NO115390B

NO115390B -

Info

Publication number: NO115390B
Application number: NO15849765A
Authority: NO
Inventors: E Cragoe
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1964-06-16
Filing date: 1965-06-15
Publication date: 1968-09-30
Also published as: GB1108575A; GB1108576A; SE318866B; DE1293750B; BR6570310D0; ES314458A1; NL6507709A; CH462143A; FR1472941A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte [(2-methylenalkanoyl)-fenoxyj-eddiksyrer. Process for the preparation of therapeutically active substituted [(2-methylenealkanoyl)-phenoxyj-acetic acids.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte [(2-methylenalkanoyl) -f enoxy] -eddliksyrer, som The present invention relates to a new process for the production of substituted [(2-methylenealkanoyl)-phenoxy]-acetic acids, which

har diuretiske, natriuretiske og kloruretiske have diuretic, natriuretic and chloruretic properties

egenskaper og som derfor er nyttige for behandling av mange lidelser som skyldes en for stor properties and which are therefore useful for the treatment of many disorders which are due to a too large

tilbakeholdelse av elektrolytter, som f. eks. ved retention of electrolytes, such as by

behandling av hypertensjon, vatersott og andre treatment of hypertension, dropsy and others

tilstander som skyldes elektrolytt- og væskere-tensjon. conditions due to electrolyte and fluid retention.

Farmakologiske studier av produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser at de kan bevirke Pharmacological studies of the products manufactured according to the invention show that they can have an effect

en utskillelse av mere elektrolytt enn det som a secretion of more electrolyte than that

kan bevirkes av kjente diuretiske midler. Mens can be caused by known diuretics. While

således de fleste av de kjente diuretiske midler thus most of the known diuretics

når en terskel- eller toppverdi for mengden av when a threshold or peak value for the amount of

elektrolytt som de kan bringe til å utskilles, kan electrolyte that they can cause to be secreted, can

forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bevirke en betrakteligøkning i denne toppverdi. the compounds produced according to the invention cause a considerable increase in this peak value.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles en terapeutisk aktiv forbindelse av formelen: hvor R er lavere alkyl, og X<2>er halogen og X<3>er lavere alkyl eller omvendt, ved at en forbindelse av formel: hvor R, X- og X<3>er som ovenfor angitt, og Y er en av de hydrolyserbare grupper hydrocarbyloxy-carbonyl, carbamoyl, N-substituert carbamoyl eller cyano, hydrolyseres. In the present method, a therapeutically active compound of the formula is prepared: where R is lower alkyl, and X<2> is halogen and X<3> is lower alkyl or vice versa, in that a compound of formula: where R, X- and X< 3> is as indicated above, and Y is one of the hydrolyzable groups hydrocarbyloxy-carbonyl, carbamoyl, N-substituted carbamoyl or cyano, is hydrolyzed.

Hydrolysen kan utføres i vann alene, for-trinnsvis under omrøring, eller organiske oppløs-ningsmidler kan anvendes. Det har imidlertid vist seg at reaksjonen foregår mest fordelaktig ved anvendelse av organiske oppløsningsmidler, og for dette formål anvendes ethanol med særlig gode resultater. Det har også vist seg at hydrolyse foregår i såvel svakt basiske oppløsninger som i oppløsninger inneholdende små mengder syre, f. eks. en 5 %-ig svovelsyreoppløsning, men reaksjonen foregår imidlertid mest fordelaktig i nærvær av en svak base, og til dette formål fore-trekkes det å anvende en vandig oppløsning av natriumbicarbonat. Temperaturer og reaksjons-tider er ikke kritiske, og det har vist seg at fremgangsmåten kan utføres ved værelsetemperatur eller ved oppvarmning som f. eks. på dampbad, og i varierende tider som kreves for å sikre full-stendig reaksjon. The hydrolysis can be carried out in water alone, preferably with stirring, or organic solvents can be used. However, it has been shown that the reaction takes place most advantageously when organic solvents are used, and for this purpose ethanol is used with particularly good results. It has also been shown that hydrolysis takes place in weakly basic solutions as well as in solutions containing small amounts of acid, e.g. a 5% sulfuric acid solution, but the reaction takes place most advantageously in the presence of a weak base, and for this purpose it is preferred to use an aqueous solution of sodium bicarbonate. Temperatures and reaction times are not critical, and it has been shown that the method can be carried out at room temperature or by heating such as e.g. on a steam bath, and for varying times as required to ensure complete reaction.

En foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen består i hydrolysen av et [4-(2-methylenalkanoyl)-f enoxy]- acetamid, en ester av en [4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-eddiksyre eller et [4- (2-methylenalkanoyl) -f enoxy] -acetonitril, i nærvær av en svak base for ved syring å få det tilsvarende [4- (2-methylenalkanoyl) -f enoxy] - eddiksyreprodukt. De følgende ligninger belyser reaks j onen: A preferred embodiment of the invention consists in the hydrolysis of a [4-(2-methylenealkanoyl)-phenoxy]-acetamide, an ester of a [4-(2-methylenealkanoyl)-phenoxy]-acetic acid or a [4-(2- methylenealkanoyl)-phenoxy]-acetonitrile, in the presence of a weak base to obtain on acidification the corresponding [4-(2-methylenealkanoyl)-phenoxy]-acetic acid product. The following equations illustrate the reaction:

hvor R<2>er en hydrocarbylgruppe, dvs. en énverdig organisk gruppe bestående bare av carbon og hydrogen, såsom alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, aralkyl, f. eks. methyl, ethyl, propyl, pentyl, hexyl, etc, allyl, 2-butenyl, etc, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, etc, cyclopentenyl, cylohexenyl, etc, fenyl, p-tolyl, etc, benzyl, fenylethyl, etc, og hvor R<3>er hydrogen, hydrocarbyl, dvs. en hvilket som helst av de organiske grupper betegnet med R<2>, eller sam-men kan R<3->gruppene være forenet med det ni-trogenatom til hvilket de er bundet under dan-nelse av en av de heterocycliske grupper 1-pyr- where R<2> is a hydrocarbyl group, i.e. a monovalent organic group consisting only of carbon and hydrogen, such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, aralkyl, e.g. methyl, ethyl, propyl, pentyl, hexyl, etc, allyl, 2-butenyl, etc, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, etc, cyclopentenyl, cylohexenyl, etc, phenyl, p-tolyl, etc, benzyl, phenylethyl, etc, and where R<3> is hydrogen, hydrocarbyl, i.e. any of the organic groups denoted by R<2>, or together the R<3> groups can be united with the nitrogen atom to which they are bound to form one of the heterocyclic groups 1-pyr-

rolidinyl, piperidino eller morfolino, R, X<2>og X<3>er som ovenfor angitt, f. eks. methyl, ethyl, iso-propyl, etc, og H+ er en kation som fåes ved til-setningen til reaksjonsblandingen av en organisk eller uorganisk syre, f. eks. saltsyre, etc. rolidinyl, piperidino or morpholino, R, X<2> and X<3> are as indicated above, e.g. methyl, ethyl, iso-propyl, etc., and H+ is a cation obtained by the addition of an organic or inorganic acid to the reaction mixture, e.g. hydrochloric acid, etc.

Ester-, amid- og nitril-utgangsmaterialene i ovenstående syntese kan fremstilles ved konven-sjonelle fremgangsmåter, som f. eks. ved omsetning av et alkalimetallsalt, f. eks. natrium- eller kaliumsaltet av en (2-methylenalkanoyl)-fenol med et 2-bromacetamid, en ester av bromeddik-syre eller kloracetonitril, i henhold til de følgen-de ligninger: The ester, amide and nitrile starting materials in the above synthesis can be prepared by conventional methods, such as e.g. by reacting an alkali metal salt, e.g. the sodium or potassium salt of a (2-methylenealkanoyl)-phenol with a 2-bromoacetamide, an ester of bromoacetic acid or chloroacetonitrile, according to the following equations:

hvor R, R2, R3, X<2>og X<3>er som ovenfor angitt. where R, R2, R3, X<2> and X<3> are as indicated above.

Natrium- og kalium-(2-methylenalkanoyl)-fenolatene angitt som utgangsmaterialer i lig-ningene 1, 2 og 3 ovenfor, kan fremstilles fra de tilsvarende (2-methylenalkanoyl) -f enol-f orløp-ere ved behandling av disse med et natrium- eller kaliumalkoxyd. (2-methylenalkanoyl)-f enol-utgangsmaterialene fremstilles ved flere metoder. The sodium and potassium (2-methylenealkanoyl)-phenolates indicated as starting materials in equations 1, 2 and 3 above can be prepared from the corresponding (2-methylenealkanoyl)-phenol precursors by treating these with a sodium or potassium alkoxide. The (2-methylenealkanoyl)-phenol starting materials are prepared by several methods.

(2-methylenalkanoyl) -f enolene fremstilles f. eks. bekvemt fra de tilsvarende Mannich-forbindelser (III og IV nedenfor) som i sin tur fremstilles ved omsetning av en alkanoylfenol (II) med formaldehyd eller paraformaldehyd og syreaddisjonssaltet av et sekundært amin, som f. eks. syreaddisjonssaltet av et di-lavere alkylamin, piperidin eller morfolin, og de således dannede Mannich-aminer (III) overføres så direkte til de tilsvarende (2-methylenalkanoyl) -fenol-deriva-ter (VI), ved spaltning som f. eks. ved oppvarmning av Mannich-saltene til temperaturer over værelse temperatur. Denne reaksjon utføres mest The (2-methylenealkanoyl)-phenols are prepared, e.g. conveniently from the corresponding Mannich compounds (III and IV below) which in turn are prepared by reacting an alkanoylphenol (II) with formaldehyde or paraformaldehyde and the acid addition salt of a secondary amine, such as e.g. the acid addition salt of a di-lower alkylamine, piperidine or morpholine, and the thus formed Mannich amines (III) are then transferred directly to the corresponding (2-methylenealkanoyl)-phenol derivatives (VI), by cleavage as e.g. by heating the Mannich salts to temperatures above room temperature. This reaction is carried out most

fordelaktig i nærvær av et oppløsningsmiddel med høy dielektrisitetskonstant, f. eks. dimethyl-formamid. Vanligvis behandles imidlertid saltet av Mannich-aminet (III) med en svak base, såsom natriumbicarbonat, for å få den tilsvarendevlannich-base (IV) og den svake base som således dannes, spaltes så til den ønskede (2-methylenalkanoyl)-f enol (VI). Noen av Mannich-basene spaltes ved værelsetemperatur, men i alminnelighet frembringes spaltningen ved opphetning. Det har også vist seg at det noen ganger er fordelaktig å behandle Mannich-basen (IV) med et passende kvaterneringsmiddel, som f. eks. et al-kylhalogenid, for å danne det tilsvarende kvar-tære ammoniumsalt (V), som så behandles med en base, f. eks. en vandig oppløsning av natriumbicarbonat. Etter spaltningen som således inn-trer, behandles det dannede produkt med en egnet syre, f. eks. saltsyre, for å få den ønskede (2-methylenalkanoyl)-fenol (VI). Følgende lig-ning belyser visse prosesser: advantageous in the presence of a solvent with a high dielectric constant, e.g. dimethyl formamide. Usually, however, the salt of the Mannich amine (III) is treated with a weak base, such as sodium bicarbonate, to give the corresponding Mannich base (IV) and the weak base thus formed is then cleaved to the desired (2-methylenealkanoyl)-phenol (WE). Some of the Mannich bases are split at room temperature, but generally the split is produced by heating. It has also been found that it is sometimes advantageous to treat the Mannich base (IV) with a suitable quaternizing agent, such as e.g. and an alkyl halide, to form the corresponding quaternary ammonium salt (V), which is then treated with a base, e.g. an aqueous solution of sodium bicarbonate. After the cleavage that thus occurs, the product formed is treated with a suitable acid, e.g. hydrochloric acid, to obtain the desired (2-methylenealkanoyl)-phenol (VI). The following equation illustrates certain processes:

hvor R, X, H+ og m er som ovenfor angitt, R<4>Y er et hydrocarbylhalogenid, dvs. halogenidderi-vatet av et énverdig organisk radikal bestående bare av carbon og hydrogen, f. eks. methylbro-mid, methyljodid, etc, R<4>er hydrocarbyl, f. eks. lavere alkyl, etc, Y— er anionen avledet av et hydrocarbylhalogenid, f. eks. en bromidion, en where R, X, H+ and m are as indicated above, R<4>Y is a hydrocarbyl halide, i.e. the halide derivative of a monovalent organic radical consisting only of carbon and hydrogen, e.g. methyl bromide, methyl iodide, etc, R<4> is hydrocarbyl, e.g. lower alkyl, etc, Y— is the anion derived from a hydrocarbyl halide, e.g. a bromide ion, a

f. eks. di-lavere-alkylamin, piperidin eller morfolin, HA er en organisk eller uorganisk syre som er i stand til å danne salter med aminer, f. eks. saltsyre, etc, og x er tallet 1 eller et tall større enn 1. e.g. di-lower alkylamine, piperidine or morpholine, HA is an organic or inorganic acid capable of forming salts with amines, e.g. hydrochloric acid, etc, and x is the number 1 or a number greater than 1.

Forskjellige fremgangsmåter kan anvendes for å fremstille alkanoylfenolreaktantene beskrevet ovenfor som forbindelser II og VII. En fremgangsmåte innbefatter Friedel-Crafts-reaksjonen av en passende kjernesubstituert eller kjer-ne-usubstituert fenolether, såsom en anisol eller fenetol, med et alkanoylhalogenid i nærvær av et metallhalogenid, fulgt av hydrolyse av det således dannede forestrede alkanofenon-mellom-produkt til den ønskede alkanoylfenol. Egnede metallhalogenider som kan anvendes ved fremgangsmåten, innbefatter f. eks. vannfritt alu-miniumklorid. etc. Skjønt denne fremgangsmåte kan anvendes for å fremstille enten 2- eller 4-substituerte alkanoylfenol-reaktanter, hender det hyppig at Friedel-Crafts-reaksjonen gir en blanding av 2- og 4-isomerene av alkanoylfenol-etherreaktanten, og dette er særlig tilfellet når fenoletheren som anvendes som utgangsmateria-le, inneholder en substituent i 3-stillingen på benzenringen, f. eks. fenoletherreaktanten er 3-kloranisol, 3-methylanisol, etc. Når en slik blanding fåes, gjøres der vanligvis intet forsøk på å skille de isomere alkoxyalkanofenoner, i stedet hydrolyseres blandingen for å danne de tilsvarende alkanoylfenoler og de således dannede isomere alkanoylfenolforbindelser skilles så lett ved destillasjon. Various methods can be used to prepare the alkanoylphenol reactants described above as compounds II and VII. One method involves the Friedel-Crafts reaction of an appropriate core-substituted or core-unsubstituted phenol ether, such as an anisole or phenetol, with an alkanoyl halide in the presence of a metal halide, followed by hydrolysis of the esterified alkanophenone intermediate thus formed to the desired alkanoylphenol. Suitable metal halides which can be used in the method include, e.g. anhydrous aluminum chloride. etc. Although this method can be used to prepare either 2- or 4-substituted alkanoylphenol reactants, it frequently happens that the Friedel-Crafts reaction gives a mixture of the 2- and 4-isomers of the alkanoylphenol ether reactant, and this is particularly the case when the phenol ether used as starting material contains a substituent in the 3-position on the benzene ring, e.g. the phenol ether reactant is 3-chloroanisole, 3-methylanisole, etc. When such a mixture is obtained, no attempt is usually made to separate the isomeric alkoxyalkanophenones, instead the mixture is hydrolyzed to form the corresponding alkanoylphenols and the isomeric alkanoylphenol compounds thus formed are then easily separated by distillation.

Alkanoylfenol-utgangsmaterialene kan også fremstilles ved Fries-omordningen, som innbefatter å behandle en fenol med et alkanoylhalogenid for å danne den tilsvarende fenolester, etterfulgt av opphetning av esteren med alumi-niumklorid for å bevirke en kjerneomordning som gir den ønskede substituerte alkanoylfenol. The alkanoylphenol starting materials can also be prepared by the Fries rearrangement, which involves treating a phenol with an alkanoyl halide to form the corresponding phenolic ester, followed by heating the ester with aluminum chloride to effect a nuclear rearrangement to give the desired substituted alkanoylphenol.

Nok en fremgangsmåte ved fremstilling av alkanoylfenol-utgangsmaterialene innbefatter omsetningen av et av Grignard-reagensene: hvor R og R<1>som ovenfor angitt og X<5>er halogen, f. eks. klor, brom, etc, med en passende for-myl-substituert fenolether av formelen: Yet another process in the preparation of the alkanoylphenol starting materials involves the reaction of one of the Grignard reagents: where R and R<1> as indicated above and X<5> is halogen, e.g. chlorine, bromine, etc, with a suitable for-myl-substituted phenol ether of the formula:

hvor X<2>og X<3>er som ovenfor angitt, og R<5>er lavere alkyl, såsom methyl, ethyl, etc. Det således erholdte alkoxysubstituerte benzylalkohol-mel-lomprodukt oxyderes så til det tilsvarende ke-tonderivat, og ethergruppen spaltes på konven-sjonell måte for å få den ønskede alkanoylfenol. Oxydasjonsmidler egnet for anvendelse ved fremgangsmåten innbefatter f. eks. natriumdikromat-dihydrat, etc. where X<2> and X<3> are as indicated above, and R<5> is lower alkyl, such as methyl, ethyl, etc. The thus obtained alkoxy-substituted benzyl alcohol intermediate is then oxidized to the corresponding ketone derivative, and the ether group is cleaved in a conventional manner to obtain the desired alkanoylphenol. Oxidizing agents suitable for use in the method include e.g. sodium dichromate dihydrate, etc.

(2-methylenalkanoyl) -f enol-reaktantene (2-methylenealkanoyl)-phenol reactants

fåes i alminnelighet som krystallinske faste stof-fer, som eventuelt kan renses ved omkrystallisa-sjon fra et passende oppløsningsmiddel, såsom hexan eller en blanding av hexan og benzen. are generally obtained as crystalline solids, which can optionally be purified by recrystallization from a suitable solvent, such as hexane or a mixture of hexane and benzene.

Det følgende eksempel illustrerer foreliggende fremgangsmåte. The following example illustrates the present method.

Eksempel: 2- klor- 3- methyl- 4- ( 2- methylenbutyryl) - Example: 2- chloro- 3- methyl- 4- ( 2- methylenebutyryl) -

fenoxy- eddiksyre.phenoxy-acetic acid.

Trinn A: 2- klor- 3- methyl- anisol.Step A: 2-chloro-3-methyl-anisole.

En 5-liter, 4-halset, rundbunnet kolbe for-synes med rører, termometer, tilbakeløpskjøler og to dråpetrakter. 349,3 g (2,45 mol) 2-klor-3-methyl-fenol og 245 ml (2,45 mol) ION natriumhydroxyd tilsettes. Temperaturen stiger til 55° C. Blandingen oppvarmes så til 80—85° C på dampbad og 613 ml (6,15 mol) ION natriumhydroxyd anbringes i den ene dråpetrakt og 814 ml (1083 g, 8,58 mol) dimethylsulfat i den annen. Basen og dimethylsulfatet tilsettes så samtidig dråpevis i løpet av 3,5 timer under omrøring. Oppvarmning og omrøring fortsettes så i 1 time. Blandingen avkjøles og 2 400 ml vann tilsettes. Oljen som utskilles, størkner snart. Det faste stoff oppsamles ved filtrering og oppløses i 1 000 ml ether. Filtratet ekstraheres med 600 ml ether, og de to etheroppløsninger forenes og tørres over vannfritt natriumsulfat. Etheren fordampes, og den dannede 2-klor-3-methylfenol tørres i vakuum-eksikator over fosforpentoxyd. A 5-litre, 4-necked, round-bottomed flask is fitted with a stirrer, thermometer, reflux condenser and two dropping funnels. 349.3 g (2.45 mol) of 2-chloro-3-methyl-phenol and 245 ml (2.45 mol) of ION sodium hydroxide are added. The temperature rises to 55° C. The mixture is then heated to 80-85° C on a steam bath and 613 ml (6.15 mol) ION sodium hydroxide is placed in one dropping funnel and 814 ml (1083 g, 8.58 mol) dimethyl sulfate in the other . The base and the dimethylsulphate are then added simultaneously dropwise over the course of 3.5 hours with stirring. Heating and stirring are then continued for 1 hour. The mixture is cooled and 2,400 ml of water is added. The oil that is secreted soon solidifies. The solid is collected by filtration and dissolved in 1,000 ml of ether. The filtrate is extracted with 600 ml of ether, and the two ether solutions are combined and dried over anhydrous sodium sulphate. The ether is evaporated, and the 2-chloro-3-methylphenol formed is dried in a vacuum desiccator over phosphorus pentoxide.

Trinn B: 2- klor- 3- methyl- 4- butyrylfenol. Step B: 2-chloro-3-methyl-4-butyrylphenol.

128,0 g (1,2 mol) butyrylklorid, 173,8 g (1,11 mol) 2-klor-3-methyl-anisol fremstilt som beskrevet i trinn A, og 400 ml carbondisulfid ble anbrakt i en 4-halset kolbe forsynt med meka-nisk rører, termometer, tilbakeløpskjøler (beskyttet med et calsiumkloridrør) og en Gooch-hylse som holder en 250 ml Erlenmeyer-kolbe inneholdende 160 g (1,2 mol) vannfritt alumlnium-klorid. Mens reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad tilsettes aluminiumkloridet i små porsjo-ner under omrøring med en slik hastighet at temperaturen av reaks jonsblandingen ikke over-stiger 20—25° C. Isbadet fjernes og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 1 time, derpå i et vannbad ved 55° C i 45 minutter og holdes så ved værelsetemperatur over natten. 128.0 g (1.2 mol) of butyryl chloride, 173.8 g (1.11 mol) of 2-chloro-3-methyl-anisole prepared as described in step A, and 400 ml of carbon disulfide were placed in a 4-necked flask fitted with a mechanical stirrer, thermometer, reflux condenser (protected by a calcium chloride tube) and a Gooch sleeve holding a 250 ml Erlenmeyer flask containing 160 g (1.2 mol) of anhydrous aluminum chloride. While the reaction mixture is cooling in an ice bath, the aluminum chloride is added in small portions while stirring at such a rate that the temperature of the reaction mixture does not exceed 20-25° C. The ice bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then in a water bath at 55° C for 45 minutes and then kept at room temperature overnight.

400 ml n-heptan og 160 g (1,2 mol) alumini-umklorid tilsettes så. Kjøleren innstilles på destillasjon, blandingen omrøres og oppvarmes i et vannbad oppvarmet ved hjelp av et dampbad og carbondisulfidet destilleres av. En annen porsjon på 400 ml heptan tilsettes, kjøleren stilles på til-bakeløp, reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes i et bad ved 80° C i 3 timer og får så av-kjøle. Hexanet dekanteres og residuet hydrolyseres ved sakte tilsetning av en oppløsning av 120 ml konsentrert saltsyre i 1500 ml vann. Det brune faste stoff som utskilles, oppsamles ved suge-filtrering, vaskes godt med vann og oppløses i ether. Etheroppløsningen ekstraheres to ganger med tilsammen 2 liter 5 %-ig natriumhydroxyd. Natriumhydroxydekstraktet omrøres med avfarvende kull (2—3 teskjeer) og filtreres ved sug-ning gjennom et lag diatomé jord. Ved syring utskilles et lysebrunt farvet fast stoff. Dette oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres ved 100° C i 3 timer. 400 ml of n-heptane and 160 g (1.2 mol) of aluminum chloride are then added. The condenser is set to distillation, the mixture is stirred and heated in a water bath heated by means of a steam bath and the carbon disulphide is distilled off. Another portion of 400 ml of heptane is added, the cooler is set to reflux, the reaction mixture is stirred and heated in a bath at 80° C. for 3 hours and then allowed to cool. The hexane is decanted and the residue is hydrolysed by slowly adding a solution of 120 ml of concentrated hydrochloric acid in 1500 ml of water. The brown solid that separates is collected by suction filtration, washed well with water and dissolved in ether. The ether solution is extracted twice with a total of 2 liters of 5% sodium hydroxide. The sodium hydroxide extract is stirred with decolorizing charcoal (2-3 teaspoons) and filtered by suction through a layer of diatomaceous earth. During acidification, a light brown colored solid is separated. This is collected by filtration, washed with water and dried at 100° C for 3 hours.

Det tørrede faste stoff oppløses i 1 liter varm benzen og uoppløselig stoff fjernes ved filtrering. Ved avkjøling utskilles et svakt farvet fast stoff. Dette oppløses i 750 ml varm benzen, oppløsnin-gen får avkjøle til værelsetemperatur og kjøles så til 10° C i kjøleskap. Produktet oppsamles ved filtrering. Produktet taes opp i 1 500 ml varm benzen, behandles med avfarvende kull og filtreres. Ved avkjøling utskilles et hvitt fast stoff som identifiseres som 2-klor-3-methyl-4-butyrylfenol. The dried solid is dissolved in 1 liter of hot benzene and insoluble matter is removed by filtration. On cooling, a weakly colored solid is separated. This is dissolved in 750 ml of hot benzene, the solution is allowed to cool to room temperature and then cooled to 10° C in a refrigerator. The product is collected by filtration. The product is taken up in 1,500 ml of hot benzene, treated with decolorizing charcoal and filtered. On cooling, a white solid is separated which is identified as 2-chloro-3-methyl-4-butyrylphenol.

42,53 g (0,2 mol) 2-klor-3-methyl-4-butyrylfenol, 12,01 g (0,4 mol) paraformaldehyd, 32,62 g (0,4 mol) dimethylamin-hydroklorid, 1 ml konsentrert saltsyre og 46 ml absolutt ethanol ble forenet og oppvarmet under tilbakeløp beskyttet mot fuktighet !i< 3 timer. 42.53 g (0.2 mol) 2-chloro-3-methyl-4-butyrylphenol, 12.01 g (0.4 mol) paraformaldehyde, 32.62 g (0.4 mol) dimethylamine hydrochloride, 1 ml concentrated hydrochloric acid and 46 ml of absolute ethanol were combined and heated under reflux protected from moisture for 3 hours.

Etter henstand over natten ved værelsetemperatur ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under nedsatt trykk til en viskøs olje. Den gjen-værende olje ble triturert med 150 ml vann og filtrert for å fjerne et hvitt fast stoff som viser seg å være utgangsfenolen. Det vandige filtrat ekstraheres med ether og konsentreres så til tørr-het under nedsatt trykk, hvorved man får 2-klor-3-methyl-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-fenol-hydroklorid, et hvitt fast stoff. After standing overnight at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to a viscous oil. The remaining oil was triturated with 150 ml of water and filtered to remove a white solid which proved to be the starting phenol. The aqueous filtrate is extracted with ether and then concentrated to dryness under reduced pressure to give 2-chloro-3-methyl-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenol hydrochloride, a white solid.

Trinn D: 2- klor- 3- methyl- 4-( 2- methylenbutyryl)- f enol. Step D: 2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenol.

0,94 g (0,00306 mol) 2-klor-3-methyl-4-[2-(dimethylaminomethyl) -butyryl] -fenol-hydroklorid oppløses i 25 ml vann, og oppløsningen gjøres basisk ved tilsetning av mettet natrium-bicarbonatoppløsning. Den farveløse oppløsning oppvarmes på dampbad (80—90° C) i 30 minut- 0.94 g (0.00306 mol) of 2-chloro-3-methyl-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenol hydrochloride is dissolved in 25 ml of water, and the solution is made basic by the addition of saturated sodium bicarbonate solution . The colorless solution is heated in a steam bath (80-90° C) for 30 minutes

ter, avkjøles og syres mot Congo-rødt papir ved tilsetning av 6N saltsyre. Det dannede halvfaste materiale ekstraheres med ether og de forenede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsul- ter, cooled and acidified against Congo red paper by the addition of 6N hydrochloric acid. The semi-solid material formed is extracted with ether and the combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate.

fat. Etheren fordampes under nedsatt trykk hvorved man får 2-klor-3-methyl-4-(2-methylenbutyryl)-f enol som et hvitt fast stoff. barrel. The ether is evaporated under reduced pressure whereby 2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenol is obtained as a white solid.

Trinn E: Methyl-[ 2- klor- 3- methyl- 4-( 2-methylenbutyryl)- fenoxy]- acetat. Step E: Methyl-[2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenoxy]-acetate.

18,0 g (0,08 mol) 2-klor-3-methyl-4- (2-methylenbutyryl) -fenol oppløses i 50 ml absolutt methanol og behandles med en oppløsning av 1,84 g (0,08 mol) natriium oppløst i 200 ml absolutt methanol. 13,5 g (0,088 mol) methylbromacetat tilsettes, og den dannede oppløsning omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer og kokes under til-bakeløp i 1,25 timer. Hele reaksjonen utføres i en atmosfære av tørr nitrogen. 18.0 g (0.08 mol) of 2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenol are dissolved in 50 ml of absolute methanol and treated with a solution of 1.84 g (0.08 mol) of sodium dissolved in 200 ml of absolute methanol. 13.5 g (0.088 mol) of methyl bromoacetate are added, and the resulting solution is stirred at room temperature for 2 hours and refluxed for 1.25 hours. The entire reaction is carried out in an atmosphere of dry nitrogen.

Flyktige materialer fjernes ved destillasjonVolatile materials are removed by distillation

ved nedsatt trykk. Fraksjonert destillasjon av residuet gir methyl-[2-klor-3-methyl-(2-methylenbutyryl)-f enoxy]-acetat. at reduced pressure. Fractional distillation of the residue gives methyl-[2-chloro-3-methyl-(2-methylenebutyryl)-phenoxy]-acetate.

Trinn F: [ 2- klor- 3- methyl- 4-( 2- methylenbutyryl) - f enoxy]- eddiksyre. Step F: [2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenoxy]-acetic acid.

2,97 g (0,01 mol) methyl- [2-klor-3-methyl-4- (2-methylenbutyryl) -fenoxy] -acetat oppløses 2.97 g (0.01 mol) methyl-[2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenoxy]-acetate is dissolved

i 100 ml ethanol og behandles med en oppløsning av 1,68 g (0,02 mol) natriumbicarbonat i 200 ml vann. Oppløsningen som fåes ved oppvarmning, oppvarmes på dampbad under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres så under nedsatt trykk til et volum på 75 ml, og det avkjølte residuum ekstraheres med ether for å fjerne eventuelt uomsatt methyl-[2-klor-3-methyl-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-acetat. Den vandige oppløsning syres mot Congo-rødt papir ved tilsetning av 6N saltsyre hvorved man får [2-klor-3-methyl-4-(2-methylenbutyryl)-f enoxy]-eddiksyre som et hvitt fast stoff. in 100 ml ethanol and treated with a solution of 1.68 g (0.02 mol) sodium bicarbonate in 200 ml water. The solution obtained by heating is heated on a steam bath with stirring for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure to a volume of 75 ml, and the cooled residue is extracted with ether to remove any unreacted methyl-[2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenoxy]-acetate. The aqueous solution is acidified against Congo red paper by the addition of 6N hydrochloric acid, whereby [2-chloro-3-methyl-4-(2-methylenebutyryl)-phenoxy]-acetic acid is obtained as a white solid.

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i ek-semplet og istedenfor 2-klor-3-methylforbindel-sene å anvende 2-methyl-3-klorforbindelsene, fåes den tilsvarende 2-methyl-3-klor-4-(2-methylenbutyryl) -fenoxy] -eddiksyre. By following the procedure described in the example and using the 2-methyl-3-chloro compounds instead of the 2-chloro-3-methyl compounds, the corresponding 2-methyl-3-chloro-4-(2-methylenebutyryl)-phenoxy is obtained ] -acetic acid.

For å påvise den terapeutiske effekt ble følgende forsøk utført: In order to demonstrate the therapeutic effect, the following experiments were carried out:

Hunn-hunder av blandet rase i postabsorp-Mixed-breed female dogs in postabsorptive

tiv tilstand ble gitt 500 ml vann oralt og 3,0 g creatinin subcutant. En infusjon av isotonisk fosfatpuffer inneholdende mannitol ble gitt i en mengde på 3,0 ml/min., og etter 20 minutter ble urinblæren tømt med kateter og gjentatte 10-minutters urinprøver ble tatt, idet veneblod-prøver ble tatt ved midtpunktet av hver periode. Etter denne kontrollperiode ble materialet som skulle undersøkes, injisert intravenøst med en jegynnelsesdose (priming dose P) og en ytterlige- tive condition was given 500 ml of water orally and 3.0 g of creatinine subcutaneously. An infusion of isotonic phosphate buffer containing mannitol was given at a rate of 3.0 ml/min, and after 20 minutes the bladder was emptied by catheter and repeated 10-minute urine samples were collected, venous blood samples being taken at the midpoint of each period . After this control period, the material to be examined was injected intravenously with a priming dose (priming dose P) and an additional

re mengde av forsøksforbindelsen ble inkorporert i infusjonen (I) i de angitte mengder. Etter en 20-minutters likevektsinnstillingsperiode ble gjentatte 10-minutters oppsamlinger av urin og blodprøver tatt. Økningen i natriumutskillelse bevirket av forsøksforbindelsen er angitt i den følgende tabell. Tabellen viser økningen i natriumutskillelse i mikroekvivalenter pr. minutt for hunder ved de angitte doseringsmengder. re amount of the test compound was incorporated into the infusion (I) in the amounts indicated. After a 20-min equilibration period, repeated 10-min collections of urine and blood samples were taken. The increase in sodium excretion caused by the test compound is indicated in the following table. The table shows the increase in sodium excretion in microequivalents per minute for dogs at the indicated dosage amounts.

Claims

Procedure for the preparation of a therapeutically active compound of the formula:

where R is lower alkyl, and X1' is halogen and X<3> is lower alkyl, or vice versa, character i-. cert in that a compound of formula:

where R, X <2> and X <3> are as indicated above, and Y is one of the hydrolyzable groups hydrocarbyloxy-carbonyl, carbamoyl, N-substituted carbamoyl or cyano, is hydrolyzed.