NL9001090A - PREPARATION METHOD FOR THIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINE DERIVATIVES. - Google Patents
PREPARATION METHOD FOR THIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9001090A NL9001090A NL9001090A NL9001090A NL9001090A NL 9001090 A NL9001090 A NL 9001090A NL 9001090 A NL9001090 A NL 9001090A NL 9001090 A NL9001090 A NL 9001090A NL 9001090 A NL9001090 A NL 9001090A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- thieno
- diazepine
- formula
- tetrahydro
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Bereidingswerkwijze voor thieno-triazolo-diazepine- derivatenPreparation method for thieno-triazolo-diazepine derivatives
De uitvinding heeft betrekking op een bereidingswijze voor nieuwe derivaten van thieno-triazolo-diazepine, die bijzonder belangrijk zijn als anti-ischemische, anti-astmatische en anti-allergische middelen en als maag-darm-beschermers. De verbindingen volgens de uitvinding zijn meer in het bijzonder van belang voor de behandeling van ischemia.The invention relates to a preparation method for new derivatives of thieno-triazolo-diazepine, which are particularly important as anti-ischemic, anti-asthmatic and anti-allergic agents and as gastrointestinal protectors. The compounds of the invention are more particularly important for the treatment of ischemia.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een bereidingswijze voor thieno-triazoLo-diazepine-deri-vaten van de algemene formule A, waarin Y een zuurstof of zwavelatoom voorstelt en R een rechte of vertakte alkyl-groep met 1-20 koolstofatomen; een fenylgroep, al of niet gesubstitueerd door een rechte of vertakte alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-5 koolstof-atomen, een halogeenatoom, trifluormethylgroep of een eventueel gesubstitueerde fenoxygroep; of een furan- of thiofeenring, en op therapeutische zouten ervan.More particularly, the invention relates to a preparation method for thieno-triazo-10-diazepine derivatives of the general formula A, wherein Y represents an oxygen or sulfur atom and R represents a straight or branched chain alkyl group of 1-20 carbon atoms; a phenyl group substituted or unsubstituted by a straight or branched chain alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group of 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom, trifluoromethyl group or an optionally substituted phenoxy group; or a furan or thiophene ring, and on therapeutic salts thereof.
Volgens de uitvinding kunnen deze verbindingen gemakkelijk worden bereid door de thieno-triazolo-diazepine verbinding van de formule B te behandelen met een stoechio-metrische hoeveelheid RSC^COOH derivaat C, waarin R de eerder gegeven betekenis heeft, in een aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid van een geringe stoechiometrische overmaat di-e cyclohexylcarbodiimide bij een temperatuur van 0 - 60°C, waarna men de verkregen verbinding van de formule D laat.', reageren met drie - vijf stoechiometrische equivalenten hydrazinehydraat in een protisch oplosmiddel bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 50°C, waarna men de aldus verkregen verbinding van de formule E, waarin Y = O tenslotte cycliseert in een protisch oplosmiddel met één - drie stoechiometrische equivalenten triorthoacetaat bij een temperatuur van kamertemperatuur tot de terugvloeitemperatuur van het verkregen mengsel ter verkrijging van het thieno-tria-zolo-diazepinederivaat van de algemene formule A, waarin Y zuurstof is, waarna men eventueel een sulfureringsreactie-trap (D—**D') uitvoert door het thieno-diazepinederivaat van de formule D te laten reageren met 3-5 stoechiometriscte equivalenten fosforpentasulfide in een aprotisch oplosmiddel bij een temperatuur van 10°C tot de terugvbeitemperatuur van het reactiemengsel om het overeenkomstige thieno-triazo-lo-diazepinederivaat E, waarin Y zwavel is, te verkrijgen.According to the invention, these compounds can be easily prepared by treating the thieno-triazolo-diazepine compound of the formula B with a stoichiometric amount of RSC-COOH derivative C, wherein R has the meaning previously given, in an aprotic solvent in the presence of a slight stoichiometric excess of di-e cyclohexylcarbodiimide at a temperature of 0-60 ° C, after which the resulting compound of the formula D. is allowed to react with three to five stoichiometric equivalents of hydrazine hydrate in a protic solvent at a temperature from room temperature to 50 ° C, after which the thus obtained compound of formula E, wherein Y = O is finally cycled in a protic solvent with one to three stoichiometric equivalents of triorthoacetate at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the obtained mixture to obtain the thienotria -zolo-diazepine derivative of the general formula A, wherein Y is oxygen f, optionally, a sulfuration reaction step (D - ** D ') is performed by reacting the thienodiazepine derivative of the formula D with 3-5 stoichiometric equivalents of phosphorus pentasulfide in an aprotic solvent at a temperature of 10 ° C to the backbiting temperature of the reaction mixture to obtain the corresponding thieno-triazolodiazepine derivative E, wherein Y is sulfur.
De reactie is weergegeven op bijgaand Schema X.The response is shown in accompanying Schedule X.
Men voert de reacties ter bereiding van het thieno-triazolo-diazepine volgens de uitvinding bij voorkeur uit iireen droeg en watervrij medium.The reactions for the preparation of the thieno-triazolodiazepine according to the invention are preferably carried out from iirene bore and anhydrous medium.
De bekende stand van de techniek voor deze uitvinding kan worden geïllustreerd door Amerikaanse octrooi-schrift 4 621 083 (of E.P. 176 927), waarin een thieno-triazolo-diazepine met PAF-antagonistische activiteit wordt geopenbaard.The prior art for this invention can be illustrated by U.S. Patent 4,621,083 (or E.P. 176 927), which discloses a thieno-triazolodiazepine with PAF antagonistic activity.
Deze nieuwe verbindingen hebben echter een PAF-antagonistische activiteit die 10 tot 1000 maal groter is dan die van de diazepines geopenbaard in het bovengenoemd octrooischrift en zijn ook veel effectiever.However, these new compounds have a PAF antagonistic activity that is 10 to 1000 times greater than that of the diazepines disclosed in the above patent and are also much more effective.
Het verkrijgen van de uitgangsverbinding B wordt beschreven in de volgende reeks van preparatieve voorbeelden I - VI, zoals weergegeven op bijgaand schema Y.Obtaining the starting compound B is described in the following series of preparative examples I-VI, as shown in the accompanying scheme Y.
I - (2-chloorbenzovlmethvlcvanide van de formule I.I - (2-chlorobenzovinylmethanovanide of the formula I.
In een geschikte reactor geplaatst onder stikstof-circulatie giet men bij -70 °C 7 liter watervrij THF en 115,9 g (1,36 mol) tevoren gedroogd cyaanazijnzuur. Dan voegt men druppelsgewijs 1715 ml (2,74 mol) 1,6 M oplossing van butyllithium in hexaan toe, terwijl men de temperatuur laat stijgen van -70°C tot 0°C. Men roert het reactiemeng-sel dan gedurende één uur. Daarna koelt men het reactie-mengsel weer tot -70°C en voegt druppelsgewijs aan de oplossing 120 g (0,685 mol) chloor-2 benzoylchloride in 1 liter watervrije THF toe. Na roeren gedurende één uur bij nog steeds -70°C, laat men de temperatuur stijgen van -70°C tot 0°C gedurende één uur. Dan voegt men druppelsgewijs 3 liter 1 N zoutzuur toe en na roeren gedurende enkele minuten extraheert men het reactiemengsel met chloroform. Men wast de organische fase met een 10%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing, daarna met een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt, filtreert en dampt het oplosmiddel af ter verkrijging van 135 g residu. Men voert de kristallisatie uit door toevoeging van diisopropylether, en filtreert het produkt af, en wast met hexaan ter verkrijging van 97,2 g van de titelverbinding (opbrengst 79%).In a suitable reactor placed under nitrogen circulation, 7 liters of anhydrous THF and 115.9 g (1.36 mol) of pre-dried cyanoacetic acid are poured at -70 ° C. Then 1715 ml (2.74 mol) 1.6 M solution of butyl lithium in hexane is added dropwise, while the temperature is allowed to rise from -70 ° C to 0 ° C. The reaction mixture is then stirred for one hour. The reaction mixture is then cooled again to -70 ° C and 120 g (0.685 mol) of chloro-2 benzoyl chloride in 1 liter of anhydrous THF are added dropwise to the solution. After stirring at -70 ° C for one hour, the temperature is allowed to rise from -70 ° C to 0 ° C for one hour. Then 3 liters of 1 N hydrochloric acid are added dropwise and the reaction mixture is extracted with chloroform after stirring for a few minutes. The organic phase is washed with a 10% aqueous sodium bicarbonate solution, then with a saturated sodium chloride solution, dried, filtered and the solvent is evaporated to obtain 135 g of residue. Crystallization is carried out by addition of diisopropyl ether, the product is filtered off and washed with hexane to obtain 97.2 g of the title compound (yield 79%).
II - 2-amino-3-(2-chloorbenzovl)-6-(ethoxvcarbonvl)- 4,5,6,7-tetrahvdro-pvrido T3.4-b1 thiofeen van de formule 2 - > In een Erlenmeyerkolf van twee liter voorzien van een roerder, giet men 85,5 g (0,501 mol) N-carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) van verbinding 3, 19,3 g (0,600 mol) zwavelbloem en 44,4 g (0,501 mol) morfoline, in 550 ml methanol. Men kookt het mengsel aan een terugvloeikoeler gedurende één uur. Na verdamping van 250 ml oplosmiddel, slaat men de gewenste verbinding neer, filtreert af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 155,4 g (85%) van de titelverbinding.II - 2-amino-3- (2-chlorobenzovl) -6- (ethoxycarbonyl) - 4,5,6,7-tetrahydro-pvrido T3.4-b1 thiophene of the formula 2 -> Provide a two liter Erlenmeyer flask from a stirrer, 85.5 g (0.501 mol) of N-carbethoxy-4-piperidone, 90 g (0.501 mol) of compound 3, 19.3 g (0.600 mol) of sulfur flour and 44.4 g (0.501 mol) are poured morpholine, in 550 ml of methanol. The mixture is refluxed for one hour. After evaporation of 250 ml of solvent, the desired compound is precipitated, filtered, washed with ethanol, then with diethyl ether and dried to obtain 155.4 g (85%) of the title compound.
III - 2-(broomacetamido) -3- (2-chloorbenzovl) -6- (ethoxv- carbonvl)-4,5,6,7-tetrahvdro-pvrido Γ3,4-bl thiofeen van de formule 3·III - 2- (bromoacetamido) -3- (2-chlorobenzovl) -6- (ethoxyl carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-prido Γ3,4-bl thiophene of the formula 3 ·
In een reactor van vijf liter voorzien van geschikte organen en met een scheitrechter, giet men 2,5 liter chloroform en 146 g (0,400 mol) van de verbinding van de formule 3. Daarna voegt men druppelsgewijs vanuit de scheitrechter 87,7 g (0,43 mol) broomacetylbromide toe. Men roert het reactiemengsel gedurende één uur bij kamertemperatuur, wast dan met 300 ml ijswater en droogt de organische fase met watervrij magnesiumsulfaat en filtreert. Men dampt de chloroform af en behandelt het residu met ethanol. Men filtreert het verkregen neerslag af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 184,6 g (95%) van de titelverbinding.In a five liter reactor equipped with suitable means and with a separating funnel, 2.5 liters of chloroform and 146 g (0.400 mol) of the compound of the formula 3 are poured. 87.7 g (0) are then added dropwise from the separating funnel. 43 mol) bromoacetyl bromide. The reaction mixture is stirred at room temperature for one hour, then washed with 300 ml of ice water and the organic phase is dried with anhydrous magnesium sulfate and filtered. The chloroform is evaporated and the residue is treated with ethanol. The resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol, then with diethyl ether and dried to obtain 184.6 g (95%) of the title compound.
IV - 2 - (aminoacetamido) -3· (2-chloorbenzovl) -6- (ethoxv- carbonvl)-4,5,6,7-tetrahvdro-pvrido Γ3,4-bl thiofeen van de formule 4.IV - 2 - (aminoacetamido) -3- (2-chlorobenzovl) -6- (ethoxylcarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-prido Γ3,4-bl thiophene of formula 4.
In een reactor van vijf liter voorzien van een gasinjector giet men 174,8 g (0,36 mol) van de verbinding van de formule en 3 liter THF. Men koelt de suspensie tot 0°C en voegt dan gasvormige ammoniak, tevoren gedroogd boven kaliumhydroxyde, toe. Men voegt 8 uur lang toe (60 g ammoniak kan worden geabsorbeerd). Men roert het mengsel gedurende de nacht bij 0°C, dampt dan 2 liter THF af onder verminderde druk en voegt 750 ml ethylacetaat toe. Na decantering wast men de organische fase eenmaal met 300 ml van een 10%'s natriumchlorideoplossing, driemaal met 300 ml water, en droogt met watervrij magnesiumsulfaat. Na filtratie dampt men het oplosmiddel gedeeltelijk af met een roterende verdamper. Men laat het neerslag staan gedurende de nacht in de koelkast. Na filtratie wast men het neerslag met diethylether en droogt ter verkrijging van 119 g van de titelverbinding. Men concentreert de resterende organische fase en behandelt met een mengsel van 1,5 liter diethyl-ether/THF (3/1 naar het volume) ter verkrijging van 14,6 g van de titelverbinding (totale opbrengst 88%).174.8 g (0.36 mol) of the compound of the formula and 3 liters of THF are poured into a five liter reactor equipped with a gas injector. The suspension is cooled to 0 ° C and then gaseous ammonia, previously dried over potassium hydroxide, is added. It is added for 8 hours (60 g of ammonia can be absorbed). The mixture is stirred overnight at 0 ° C, then 2 liters of THF are evaporated under reduced pressure and 750 ml of ethyl acetate are added. After decantation, the organic phase is washed once with 300 ml of a 10% sodium chloride solution, three times with 300 ml of water, and dried with anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is partially evaporated with a rotary evaporator. The precipitate is left in the refrigerator overnight. After filtration, the precipitate is washed with diethyl ether and dried to give 119 g of the title compound. The remaining organic phase is concentrated and treated with a mixture of 1.5 liters of diethyl ether / THF (3/1 by volume) to give 14.6 g of the title compound (total yield 88%).
V - 5-(2-chloorfenvi)-8-(ethoxvcarbonvll-6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrido Γ4',3 ; 4.51 thieno T3.2-f1 l,4-diazepine-2-on van de formule 5.V - 5- (2-chlorophenvi) -8- (ethoxycarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido Γ4 ', 3; 4.51 thieno T3.2-f1 1,4-diazepine-2-one of the formula 5.
In een reactor van twee liter voorzien van een roerder, koel- en verwarmingsorganen en geplaatst onder stikstof circulatie giet men 126,6 g (0,3 mol) van de verbinding van de formule 4 en 800 ml pyridine. Men kookt het reactiemengsel aan een terugvloeikoeler gedurende 18 uur. Nadat men heeft nagegaan of alle uitgangsmateriaal gereageerd heeft, verdampt men de pyridine gedeeltelijk in een roterende verdamper onder verminderde druk.126.6 g (0.3 mol) of the compound of formula 4 and 800 ml of pyridine are poured into a two liter reactor equipped with a stirrer, cooling and heating elements and placed under nitrogen circulation. The reaction mixture is refluxed for 18 hours. After checking whether all the starting material has reacted, the pyridine is partially evaporated in a rotary evaporator under reduced pressure.
Men lost de verkregen (donkerbruine) olie op in 1 liter ethanol. Na afkoeling in een ijsbad verkrijgt men een neerslag, dat men affiltreert, wast met ethanol en diiso— propyloxyde ter verkrijging van 101,3 g (83,6%) van de titelverbinding.The resulting (dark brown) oil is dissolved in 1 liter of ethanol. After cooling in an ice bath, a precipitate is obtained, which is filtered off, washed with ethanol and diisopropyloxide to obtain 101.3 g (83.6%) of the title compound.
VI - 5-(2-chloorfenyl) - 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /41,3':4,5_/ thieno /3,2-f / 1,4-diazepine - 2-on vanVI - 5- (2-chlorophenyl) - 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 41,3 ': 4.5 / thieno / 3.2-f / 1,4-diazepine-2-one from
de formule Bthe formula B
In een reactor voorzien van verwarmingsorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 94,5 g (0,234 mol) van de verbinding van de formule 5, 152,1 g (2,34 mol) pilvormig (90%) kaliumhydroxyde en 900 ml ethyleenglycol-monoethylether. Men verwarmt het mengsel in de loop van een uur tot de terugvloeitemperatuur en houdt hier nog een uur op. Men voegt de oplossing dan toe aan 1,2 kg vergruisd ijs en zuurt aan met (d = 1,18) zoutzuur tót pH 5,3. Dan voegt men kaliumcarbonaat toe om de pH in te stellen op 8,3. Men extraheert de oplossing dan drie maal met 500 ml methyleen-chloride. Men wast de organische fase met 450 ml van een 10%'s waterige natriumchlorideoplossing, droogt boven water-vrij magnesiumsulfaat, filtreert en verdampt. Men behandelt het verkregen residu met diisopropylether. Na wassen met diisopropylether en drogen verkrijgt men 55,9 g van de titelverbinding (opbrengst 72%).In a reactor equipped with heaters and placed under nitrogen circulation, 94.5 g (0.234 mol) of the compound of the formula 5, 152.1 g (2.34 mol) of pill (90%) potassium hydroxide and 900 ml of ethylene glycol monoethyl ether are poured . The mixture is heated to reflux over an hour and left to stand for another hour. The solution is then added to 1.2 kg of crushed ice and acidified with (d = 1.18) hydrochloric acid to pH 5.3. Potassium carbonate is then added to adjust the pH to 8.3. The solution is then extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with 450 ml of a 10% aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue obtained is treated with diisopropyl ether. After washing with diisopropyl ether and drying, 55.9 g of the title compound are obtained (yield 72%).
Tweede volgorde van preparatieve voorbeelden (van 7 tot 8): bereiding van isopropylthioazijnzuur (R-S-CE^CC^H derivaat, waarin R = isopropyl) .Second order of preparative examples (from 7 to 8): preparation of isopropylthioacetic acid (R-S-CE ^ CC ^ H derivative, wherein R = isopropyl).
VII - Ethyl-isopropylthioacetaatVII - Ethyl Isopropyl Thioacetate
In een reactor van 1 liter, voorzien van geschikte organen, giet men 300 ml methanol en 25,4 g (0,333 mol) isopropylthiol.300 ml of methanol and 25.4 g (0.333 mol) of isopropylthiol are poured into a 1 liter reactor equipped with suitable means.
Dan voegt men druppelsgewijs bij kamertemperatuur 57,3 g (0,333 mol) ethylbroomacetaat toe en roert het mengsel gedurende vier uur steeds bij kamertemperatuur. Dan giet men druppelsgewijs 135 ml 2,5 N natriumhydroxydeoplos-sing toe zonder dat de pH een waarde bereikt boven 7-7,5. Daarna roert men het mengsel gedurende de nacht en dampt de methanol dan af. Men behandelt het residu met 100 ml water en extraheert het verkregen mengsel met 350 ml diethylether. Men wast de organische fase een maal met een 5%'s natriumhydroxydeoplossing, daarna drie maal met water en droogt met watervrij magnesiumsulfaat. Na affiltrer en en verdampen op een roterende verdamper, verkrijgt men 46 g van de titelverbinding (opbrengst 84%).57.3 g (0.333 mol) of ethyl bromoacetate are then added dropwise at room temperature and the mixture is stirred at room temperature for four hours. Then 135 ml of 2.5 N sodium hydroxide solution is poured in dropwise without the pH reaching a value above 7-7.5. The mixture is then stirred overnight and the methanol is then evaporated. The residue is treated with 100 ml of water and the resulting mixture is extracted with 350 ml of diethyl ether. The organic phase is washed once with a 5% sodium hydroxide solution, then three times with water and dried with anhydrous magnesium sulfate. After filtering and evaporating on a rotary evaporator, 46 g of the title compound are obtained (yield 84%).
VIII - IsopropylthioazijnzuurVIII - Isopropylthioacetic acid
In een reactor van 2 liter voorzien van geschikte organen giet men 40 g (0,246 mol) ethylisopropylthioace-taat en 380 ml methanol. Dan voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 20,7 g (0,369 mol) kaliumhydroxyde in 380 ml water. De temperatuur stijgt en men houdt deze gedurende twee uur op 35 - 38°C. Dan dampt men de methanol af en behandelt het verkregen residu met ongeveer 500 ml ijswater. Men zuurt de oplossing dan aan tot pH 3 door toevoegen van een 10%'s zoutzuuroplossing. Men filtreert het neerslag af, wast met water tot neutraal en droogt. Men kristalliseert de aldus verkregen verbinding uit 200 ml van een mengsel van diisopropylacetaat/diisopropylether (4/6 naar het volume). Men filtreert de oplossing heet af en laat uitkristalliseren. Na affiltreren en wassen met diisopropyloxyde verkrijgt men 26,7 g van de titel-verbinding (opbrengst 80,5%).40 g (0.246 mol) of ethyl isopropylthioacetate and 380 ml of methanol are poured into a 2 liter reactor equipped with suitable means. A solution of 20.7 g (0.369 mol) of potassium hydroxide in 380 ml of water is then added dropwise. The temperature rises and is kept at 35-38 ° C for two hours. The methanol is then evaporated and the residue obtained is treated with about 500 ml of ice water. The solution is then acidified to pH 3 by adding a 10% hydrochloric acid solution. The precipitate is filtered off, washed with water until neutral and dried. The compound thus obtained is crystallized from 200 ml of a mixture of diisopropyl acetate / diisopropyl ether (4/6 by volume). The solution is filtered hot and allowed to crystallize. After filtration and washing with diisopropyl oxide, 26.7 g of the title compound are obtained (yield 80.5%).
De uitvinding zal beter worden begrepen aan de hand van de beschrijving van de volgende voorbeelden.The invention will be better understood from the description of the following examples.
Voorbeeld 1 6-(2-chloorfenyl)-9-(isopropyl-thiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4,,3,:4,5_7 thieno /3,2-f_/ 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = isopropyl van de formule 6Example 1 6- (2-chlorophenyl) -9- (isopropyl-thiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4, 3: 4.5_7 thieno / 3 1,2-f / 1,2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = isopropyl of the formula 6
Ie trap B + C—^ D:1st stage B + C— ^ D:
Bereiding van 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropyl-thiomethyl-carbonyl )-6,7, 8, 9-tetrahydro-3H-pyrido /4,,3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,4-diazepine-2-onPreparation of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropyl-thiomethyl-carbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4,3 ': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,4-diazepine-2-one
In een reactor van twee liter voorzien van geschikte organen giet men 49,9 g (0,150 mol) 5-(2-chloorfenyl)-6,7, 8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f / 1,4-diazepine-2-on en 250 ml dichloorethaan. Men koelt de suspensie tot 5°C. Dan voegt men er gelijktijdig 34 g (1,65 mol) carbodicyclohexylimide, 400 ml dichloorethaan, 20,1 g (0,150 mol) isopropylthio azijnzuur en 400 ml dichloorethaan aan toe, terwijl men de temperatuur op 10°C houdt. Men laat het mengsel 30 minuten staan in een ijsbad, brengt dan op kamertemperatuur en verwarmt tot 50°C onder homogeniseren. Daarna roert men het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur en verdampt de dichloorethaan.49.9 g (0.150 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4, are poured into a two liter reactor equipped with suitable means. 5-7 thieno / 3,2-f / 1,4-diazepine-2-one and 250 ml of dichloroethane. The suspension is cooled to 5 ° C. Then 34 g (1.65 mol) of carbodicyclohexylimide, 400 ml of dichloroethane, 20.1 g (0.150 mol) of isopropylthio acetic acid and 400 ml of dichloroethane are added simultaneously while keeping the temperature at 10 ° C. The mixture is left in an ice bath for 30 minutes, then brought to room temperature and heated to 50 ° C with homogenization. The mixture is then stirred at room temperature overnight and the dichloroethane evaporated.
Men behandelt het verkregen residu met 600 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Dan voegt men 150 ml water toe en roert het mengsel gedurende twee uur. Men filtreert het gevormde dicyclohexylureum af en wast de oplossing met Ν,Ν-dimethylformamide. Men verdampt het Ν,Ν-dimethylformamide weer gedeeltelijk. Men behandelt het verkregen residu met ijswater en er ontstaat een neerslag. Men voegt dan 0,150 mol azijnzuur toe en roert het mengsel.The residue obtained is treated with 600 ml of Ν, Ν-dimethylformamide. Then 150 ml of water are added and the mixture is stirred for two hours. The dicyclohexylurea formed is filtered off and the solution is washed with Ν, Ν-dimethylformamide. The Ν, Ν-dimethylformamide is again partially evaporated. The resulting residue is treated with ice water and a precipitate is formed. 0.150 mol of acetic acid is then added and the mixture is stirred.
Men filtreert het neerslag af, wast met een 10%'s waterige azijnzuuroplossing,met water en daarna met een 10%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing, droogt onder verminderde druk en behandelt dan met 600 ml kokende ethyl-acetaat. Men koelt de oplossing en laat staan gedurende drie uur in een koelkast. Na affiltreren, wassen met ethyl-acetaat en daarna met diethylether en drogen, verkrijgt men 45,7 g van de titelverbinding (opbrengst 68%).The precipitate is filtered off, washed with a 10% aqueous acetic acid solution, with water and then with a 10% aqueous sodium bicarbonate solution, dried under reduced pressure and then treated with 600 ml of boiling ethyl acetate. The solution is cooled and left in a refrigerator for three hours. After filtration, washing with ethyl acetate and then with diethyl ether and drying, 45.7 g of the title compound are obtained (yield 68%).
2e trap D —> E:2nd stage D -> E:
Bereiding van 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropyl-thiomethyl-carbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4'3': 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,4-diazepinePreparation of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropyl-thiomethyl-carbonyl) -2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4'3 ': 4.5-7 thieno / 3, 2-f-7 1,4-diazepine
In een reactor van twee liter voorzien van geschikte organen en geplaatst onder stikstofcirculatie, giet men 42,5 g (0,095 mol) 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropyl-thiomethyl-carbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,4-diazepine-2-on, 1 liter methanol en 19,06 g (0,376 mol) hydrazine hydraat. Men laat de suspensie staan gedurende 90 minuten' bij kamertemperatuur (25°C). De aan- wezigheid van uitgangsmateriaal wordt bewezen door CCM-analyse. Men verwarmt het mengsel tot 40°C gedurende 30 minuten en houdt_hét daarna op kamertemperatuurrgédureride een uur om de reactie te voltooien.42.5 g (0.095 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropyl-thiomethyl-carbonyl) -6,7,8,9 are poured into a two liter reactor equipped with suitable means and placed under nitrogen circulation. -tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3.2-f7 1,4-diazepine-2-one, 1 liter methanol and 19.06 g (0.376 mol) hydrazine hydrate. The suspension is left to stand at room temperature (25 ° C) for 90 minutes. The presence of starting material is proven by CCM analysis. The mixture is heated to 40 ° C for 30 minutes and then kept at room temperature for one hour to complete the reaction.
Men filtreert het mengsel af en verkrijgt dan 36,4 g van de titelverbinding na wassen met methanol en met diethyl-ether (opbrengst 83%).The mixture is filtered and then 36.4 g of the title compound are obtained after washing with methanol and with diethyl ether (yield 83%).
3e trap E —►A: Titelverbinding3rd stage E —►A: Title connection
Bereiding van 6-(2-chloorfenyl)-9-(isopropyl-thiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_/ thieno /3,2-f _7 1,2,4-triazolo /4,3-a_/ 1,4-diazepinePreparation of 6- (2-chlorophenyl) -9- (isopropyl-thiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_ / thieno / 3,2-f-1,2,4-triazolo / 4,3-a / 1,4-diazepine
In een reactor van 1 liter voorzien van koelorganen en onder stikstofcirculatie giet men 32,4 g (0,070 mol) 5- (2-chloorfenyl-8-(isopropyl-thiomethyl-thiocarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,4-diazepine, 600 ml methanol en 45 g (0,28 mol) triethylorthoacetaat. Men kookt de suspensie aan een terug-vloeikoeler gedurende 90 minuten: na 15 minuten verkrijgt men een oplossing en er treedt een neerslag op na 45 minuten. Alle uitgangsmateriaal reageert. Men koelt het mengsel dan en filtreert het mengsel af, wast met methanol en daarna met diethylether. Na drogen bij kamertemperatuur en daarna bij 110°C gedurende de nacht onder verminderde druk, verkrijgt men 30,3 g van de titelverbinding (opbrengst 89%). Voorbeeld 2 6- (2-chloorfenyl)-9-(isopropylthiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1,4-diazepine (Y = S R = isopropyl) van de formule 6'32.4 g (0.070 mol) of 5- (2-chlorophenyl-8- (isopropyl-thiomethyl-thiocarbonyl) -2-hydrazino-6,7,8,9) are poured into a 1 liter reactor equipped with cooling means and under nitrogen circulation. -tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3,2-f7 1,4-diazepine, 600 ml methanol and 45 g (0.28 mol) triethyl orthoacetate The suspension is boiled - liquid cooler for 90 minutes: a solution is obtained after 15 minutes and a precipitate occurs after 45 minutes All starting material is reacted The mixture is then cooled and the mixture is filtered off, washed with methanol and then with diethyl ether After drying at room temperature and then at 110 ° C overnight under reduced pressure, 30.3 g of the title compound (yield 89%) are obtained Example 2 6- (2-chlorophenyl) -9- (isopropylthiomethyl-thiocarbonyl) -7.8, 9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine (Y = SR = isopropyl) of the formula 6 '
Ie trap A —^B:1st stage A - ^ B:
Bereiding van 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropyl-thiomethyl-car- bonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,4-diazepine-2-onPreparation of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropyl-thiomethyl-carbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3.2 f-7 1,4-diazepine-2-one
Deze reactie wordt in details beschreven in het voorbeeld 1 (eerste trap).This reaction is described in detail in Example 1 (first stage).
2e trap D —>D' :2nd stage D -> D ':
Bereiding van 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropylthiomethyl thio-carbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,4-diazepine-2-thionPreparation of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethyl thio-carbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1 , 4-diazepine-2-thione
In een reactor van vijf liter voorzien van geschikte organen en werkend onder stikstof, giet men 40,3 g (0,090 mol) 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropylthiomethylcarbonyl)-6,7, 8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_/ 1,4-diazepine-2-on en 1,25 lrl, 2-dimethoxyethaan. Men verwarmt de suspensie tot 60°C en voegt daarna 87,1 g (0,392 mol) fosforpentasulfide en 65,4 g (0,785 mol) natriumbicarbonaat toe in de loop van 15 minuten. Daarna handhaaft men de temperatuur op 70°C gedurende 90 minuten. Omdat CCM analyse sporen toont van tussenproducten, kookt men het mengsel dan gedurende 30 minuten aan een terugvloeikoeler om de reactie te voltooien. Daarna koelt men het mengsel tot 15°C en voegt 2,5 1 ijswater toe. Men giet het mengsel dan in een beker van 5 liter, waaraan men een 0,4 M natriumbicarbonaatoplossing toevoegt tot pH 8. Men roert het mengsel gedurende 30 minuten en filtreert hë; neerslag af, wast met water met methanol en daarna met diethylether en behandelt met 1 1 dichloormethaan. Men filtreert een onoplosbare stof af. Daarna wast men het mengsel met 300 ml dichloormethaan en dampt de dichloormethaan af. Men behandelt het verkregen residu met acetonitril en laat dan staan gedurende de nacht in een ijskast.In a five liter reactor equipped with suitable means and operating under nitrogen, 40.3 g (0.090 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylcarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H are poured pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3,2-f / 1,4-diazepine-2-one and 1.25 µl, 2-dimethoxyethane. The suspension is heated to 60 ° C and then 87.1 g (0.392 mol) of phosphorus pentasulfide and 65.4 g (0.785 mol) of sodium bicarbonate are added over 15 minutes. The temperature is then maintained at 70 ° C for 90 minutes. Since CCM analysis shows traces of intermediates, the mixture is then refluxed for 30 minutes to complete the reaction. The mixture is then cooled to 15 ° C and 2.5 l of ice water is added. The mixture is then poured into a 5-liter beaker, to which a 0.4 M sodium bicarbonate solution is added to pH 8. The mixture is stirred for 30 minutes and filtered; precipitate, wash with water with methanol and then with diethyl ether and treat with 1 L of dichloromethane. An insoluble material is filtered off. The mixture is then washed with 300 ml of dichloromethane and the dichloromethane is evaporated. The resulting residue is treated with acetonitrile and then left in a refrigerator overnight.
Na affiltreren, wassen met acetonitril en daarna met diethylether en drogen verkrijgt men 28,1 g van de titel-verbinding (opbrengst 65%).After filtration, washing with acetonitrile and then with diethyl ether and drying, 28.1 g of the title compound are obtained (yield 65%).
3e trap D' —♦ E:3rd stage D '- ♦ E:
Bereiding van 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropyl-thiomethyl thiocarbonylH2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3': 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,4-diazepinePreparation of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropyl-thiomethyl thiocarbonylH2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,4-diazepine
In een reactor van twee liter voorzien van geschikte organen en werkend onder stikstof giet men 19,7 g (0,041 mol) 5-(2-chloorfenyl)-8-(isopropyl-thiomethyl-thio-carbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3': 4,5_7 thieno /3,2-f_/ 1,4-diazepine-2-thion, 500 ml methanol en 8,22 g (0,162 mol) hydrazine hydraat. Men laat de suspensie 90 minuten staan bij kamertemperatuur (25°C). De aanwezigheid van uitgangsmateriaal wordt bewezen door CCM analyse. Men verwarmt het mengsel nog tot 40°C gedurende 30 minuten en houdt daarna op kamertemperatuur gedurende een uur om de reactie te voltooien. Men filtreert het mengsel en verkrijgt 16,4 g van de titelverbinding na wassen met methanol en met diethylether (opbrengst 84%).19.7 g (0.041 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropyl-thiomethyl-thio-carbonyl) -6,7,8, are poured into a two liter reactor equipped with suitable means and operating under nitrogen. 9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3.2-f / 1,4-diazepine-2-thione, 500 ml methanol and 8.22 g (0.162 mol) hydrazine hydrate. The suspension is left to stand at room temperature (25 ° C) for 90 minutes. The presence of starting material is proven by CCM analysis. The mixture is further heated to 40 ° C for 30 minutes and then kept at room temperature for one hour to complete the reaction. The mixture is filtered and 16.4 g of the title compound are obtained after washing with methanol and with diethyl ether (yield 84%).
4e trap E —^ A:4th stage E - ^ A:
Bereiding van 6-(2-chloorfenyl)-9-(isopropyl-thiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_/ thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1.4- diazepinePreparation of 6- (2-chlorophenyl) -9- (isopropyl-thiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_ / thieno / 3,2-f-1,2,4,4-triazolo / 4,3-a-1,4-diazepine
In een reactor van 1 liter voorzien van koelorganen en onder stikstof giet men 12 g (0,025 mol) 5-(2-chloorfe-nyl ) -8-(dsopropyl-thiomethyl-thiocarbonyl ) -2-hydrazino-6,7 , 8,9-tetrahydro-3H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1.4- diazepine, 250 ml methanol en 16,1 g (0,100 mol) triethylorthoacetaat.12 g (0.025 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (dsopropyl-thiomethyl-thiocarbonyl) -2-hydrazino-6,7, 8 are poured into a 1 liter reactor equipped with cooling means and under nitrogen. 9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3,2-f 1,4-diazepine, 250 ml methanol and 16.1 g (0.100 mol) triethyl orthoacetate.
Men kookt de suspensie aan een terugvloeikoeler gedurende 90 minuten: na 15 minuten verkrijgt men een oplossing en er treedt een neerslag op na 45 minuten*The suspension is refluxed for 90 minutes: after 15 minutes a solution is obtained and a precipitate occurs after 45 minutes *
Alle uitgangsmateriaal heeft gereageerd. Men koelt het mengsel dan en filtreert het neerslag af, wast met methanol en dan met diethylether. Na drogen bij kamertemperatuur en daarna bij 110°C gedurende de nacht onder verminderde druk verkrLjj-t mei 11,1 g van de titelverbinding (opbrengst 88%) .All starting material has responded. The mixture is then cooled and the precipitate is filtered off, washed with methanol and then with diethyl ether. After drying at room temperature and then at 110 ° C overnight under reduced pressure, 11.1 g of the title compound are obtained (yield 88%).
De volgende voorbeelden zijn bereid als beschreven in voorbeeld 1, waarin Y = 0 en als beschreven in voorbeeld 2, waarin Y = S uitgaande van het geschikte R-S-CE^CC^H derivaat.The following examples were prepared as described in Example 1, wherein Y = 0, and as described in Example 2, wherein Y = S starting from the appropriate R-S-CE ^ CC ^ H derivative.
Voorbeeld 3 6-(2-chloorfenyl)-9-(t.butylthiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-p.yrido /4',3':4,5_/ thieno /3,2-f_/ 1.2.4- triazolo /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = t.butyl.Example 3 6- (2-chlorophenyl) -9- (t-butylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-p-yrido / 4 ', 4.5' / thieno / 3,2-f / 1,2,4-triazolo / 4,3-a-7 1,4-diazepine Y = O R = t-butyl.
Voorbeeld 4 6-(2-chloorfenyl)-9-(t.butylthiomethyl-thiocarbonyl)-7,8, 9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4\3':4,5_7 thieno /3,2—f_/ 1,2,4-triazolo /4,3—a_/ 1,4-diazepine Y = S R = t.butyl.Example 4 6- (2-chlorophenyl) -9- (t-butylthiomethyl-thiocarbonyl) -7.8, 9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 \ 3 ': 4.5-7 thieno / 3.2— f / 1,2,4-triazolo / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = SR = t-butyl.
Voorbeeld 5 6-(2-chloorfenyl)-9-(hexadecylthiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5 7 thieno /3,2-f_7 1.2.4- triazolo /4,3-a_/ 1,4-diazepine Y = O R = hexadecyl.Example 5 6- (2-chlorophenyl) -9- (hexadecylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5 7 thieno / 3, 2-f-1.2.4-triazolo / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = OR = hexadecyl.
Voorbeeld 6 6-(2-chloorfenyl)-9-(hexadecylthiomethyl-thiocarbonyl)7,8, 9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1,4-diazepine Voorbeeld 7 6-(2-chloorfenyl)-9-(fenyl-thiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-£_7 (1,2,4-triazoló /4,3-a_/ 1,4-diazepine Y = O R = fenyl Voorbeeld 8 6-(2-chloorfenyl)-9-(fenyl-thiomethyl-thiocarbonyl)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4', 3':4,5_7 thieno /3,2-f_/ 1,2,4-triazolo /4,3-a_/ 1,4-diazepine Y = S R = fenylExample 6 6- (2-chlorophenyl) -9- (hexadecylthiomethyl-thiocarbonyl) 7.8, 9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3,2-f_7 1 2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Example 7 6- (2-chlorophenyl) -9- (phenyl-thiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl -4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3.2- £ _7 (1,2,4-triazol / 4,3-α / 1,4-diazepine Y = OR = phenyl Example 8 6 - (2-chlorophenyl) -9- (phenyl-thiomethyl-thiocarbonyl) - 7.8.9.10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3,2-f / 1, 2,4-triazolo / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = SR = phenyl
Voorbeeld 9 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-methoxyfenylthiomethyl-carbonyl)-7,8 ,9, 10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazoió /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 4-methoxyfenyl Voorbeeld 10 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-methoxyfenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /41,3': 4,5_7thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = S R = 4-methoxyfenyl Voorbeeld 11 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4-dimethoxyfenylthiomethyl-carbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolö /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = O R = 3,4-dimethoxyfenyl Voorbeeld 12 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4-dimethoxyfenylthiomethyl-thiocarbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1.,2,4-triazolö /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = S R = 3,4-dimethoxyfenyl Voorbeeld 13 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxyfenylthiomethyl-carbonyl )7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /41,31 : 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolè /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 3,4,5-trimethoxyfenyl Voorbeeld 14 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxyfenylthiomethyl-thiocarbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazold /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = S R = 3,4,5-trimethoxyfenyl Voorbeeld 15 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,3,4-trimethoxyfenylthiomethyl-carbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazdo /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 2,3,4-trimethoxyfenyl Voorbeeld 16 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,3,4-trimethoxyfenylthiomethyl-thiocarbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_J 1,2,4-triazd.o /4,3-a 7 1.4- diazepine Y = S R = 2,3,4-trimethoxyfenyl Voorbeeld 17 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-t.butylfenylthiomethyl-carbonyl)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolô /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 4-t.butylfenyl Voorbeeld 18 6-(2-chloorfenyl)-9.(4-t.butylfenylthiomethyl-thiocarbonyl)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4’,31 : 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = S R = 4-t.butylfenyl Voorbeeld 19 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-trifluormethylfenylthiomethylcarbonyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4,,3,:4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolô /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = 0 R = 2-trifluormethylfenyl Voorbeeld 20 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-trifluormethylfenylthiomethyl-thiocarbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolô /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = S R = 2-trifluormethylfenyl Voorbeeld 21 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-trifluormethylfenylthiomethyl-carbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolô /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = 0 R = 3-trifluormethylfenyl Voorbeeld 22 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-trifluormethylfenylthiomethyl-thiocarbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3*:4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = S R = 3-trifluormethylfenyl Voorbeeld 23 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-trifluormethylfenylthiomethyl- carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,3-f_/ 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = 0 R = 4-trifluormethylfenyl Voorbeeld 24 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-trifluormethyIfenylthiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10-tetranhydro-l-methyl-4H-pyrido /4,,3,:4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazoM /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = S R = 4-trifluormethylfenyl Voorbeeld 25 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-fluorfenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazoM /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 4-fluorfenyl Voorbeeld 26 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-fluorfenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4^3^4,5^7 thieno /3,2-f _7 1,2,4-triazoló. /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = S R = 4-fluorfenyl Voorbeeld 27 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,3-dichloorfenylthiomethyl-carbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4,,3,:4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazoló /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = 0 R = 2,3-dichloorfenyl Voorbeeld 28 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,3-dichloorfenylthiomethyl-thiocarbonyl )-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1.4- diazepine Y = S R = 2,3-dichloorfenyl Voorbeeld 29 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-fenoxyfenylthiomethyl-carbonyl) 7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 4-fenoxyfenylExample 9 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-methoxyphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3 1,2-f-7 1,2,4-triazoio / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = O R = 4-methoxyphenyl Example 10 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-methoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl) - 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 41,3 ': 4,5-thieno / 3,2-f-1,2,4,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 4-methoxyphenyl Example 11 6- (2-chlorophenyl) -9- (3,4-dimethoxyphenylthiomethyl-carbonyl) - 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3 ': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazol / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = OR = 3,4-dimethoxyphenyl Example 12 6- (2-chlorophenyl) - 9- (3,4-dimethoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1., 2 , 4-triazol / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 3,4-dimethoxyphenyl Example 13 6- (2-chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxyphenylthiomethyl-carbonyl) 7.8 9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 41,31: 4.5-7 thieno / 3,2-f 1,2,4-triazole / 4,3- a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 3,4,5-trimethoxyphenyl Example 14 6- (2-chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3,2-f 1,2,4-triazol / 4,3-α7 1,4-diazepine Y = SR = 3, 4,5-trimethoxyphenyl Example 15 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,3,4-trimethoxyphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3 ': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazdo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 2,3,4-trimethoxyphenyl Example 16 6- (2- chlorophenyl) -9- (2,3,4-trimethoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3.2- f_J 1,2,4-triazd.o / 4,3-a 7 1,4-diazepine Y = SR = 2,3,4-trimethoxyphenyl Example 17 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-t-butylphenylthiomethyl-) carbonyl) - 7.8.9.10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazolô / 4,3-a_7 1,4- diazepine Y = 0 R = 4-t.butylphenyl Example 18 6- (2-chlorophenyl) -9. (4-t.butylphenylthiomethyl-thiocarbonyl) - 7.8.9.10-tetrahyd ro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 31: 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 4-t-butylphenyl Example 19 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-trifluoromethylphenylthiomethylcarbonyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4, 3: 4.5-7 thieno / 3.2-f_7 1.2 , 4-triazol / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 2-trifluoromethylphenyl Example 20 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-trifluoromethylphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazol / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 2-trifluoromethylphenyl Example 21 6- (2-chlorophenyl) -9- (3-trifluoromethylphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3.2 -f_7 1,2,4-triazol / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = O R = 3-trifluoromethylphenyl Example 22 6- (2-chlorophenyl) -9- (3-trifluoromethylphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8, 9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3 *: 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 3-Trifluoromethylphenyl Example Id 23 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-trifluoromethylphenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3 1,3-f / 1,2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 4-trifluoromethylphenyl Example 24 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-trifluoromethylphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7 8,9,10-tetranhydro-1-methyl-4H-pyrido / 4,3: 4,5-7 thieno / 3,2-f 1,2 1,2,4-triazoM / 4,3-a 1,4-diazepine Y = SR = 4-Trifluoromethylphenyl Example 25 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-fluorophenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4,5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazoM / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 4-fluorophenyl Example 26 6- (2-chlorophenyl) -9- (4 -Fluorophenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ^ 3 ^ 4,5 ^ 7 thieno / 3,2-f 1,2,4-triazol. / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 4-fluorophenyl Example 27 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,3-dichlorophenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido / 4,3: 4,5-thieno / 3,2-f-1,2,4,4-triazol / 4,3-a-7 1,4-diazepine Y = O R = 2,3-dichlorophenyl Example 28 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,3-dichlorophenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3 1,2-f-7 1,2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 2,3-dichlorophenyl Example 29 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-phenoxyphenylthiomethyl-carbonyl) 7, 8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 4-phenoxyphenyl
Voorbeeld 30 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-fenoxyfenylthiomethyl-thiocarbonyl)-7/8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5^7 thieno /3,2-f _7 1,2,4-triazo-lö /4,3-a_7 lr 4-diazepine Y = S R = 4-fenoxyfenyl Voorbeeld 31 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-furyl-thiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazodö /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 2-furyl Voorbeeld 32 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-furyl-thiomethyl-thiocarbonyl)-7, 8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3': 4,5_7thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolö /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = S R = 2-furyl Voorbeeld 33 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-thienyl-thiomethyl-carbonyl)-7, 8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4',3':4,5_7 thieno /3,2-f_7 1,2,4-triazolo /4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 2-thienyl Voorbeeld 34 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-thienyl-thiomethyl-thiocarbonyl)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido /4^3^4,5_7 thieno /3,2-f_/ 1,2,4-triazolö /4,3-a_/ 1,4-diazepine Y = S R = 2-thienylExample 30 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-phenoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7 / 8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5 ^ 7 thieno / 3,2-f-7 1,2,4-triazo-10 / 4,3-a_7 lr 4-diazepine Y = SR = 4-phenoxyphenyl Example 31 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-furyl- thiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5-7 thieno / 3,2-f 1,2,4-triazodo / 4,3 -a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 2-furyl Example 32 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-furyl-thiomethyl-thiocarbonyl) -7, 8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H -pyrido / 4 ', 3': 4,5_thieno / 3,2-f_7 1,2,4-triazol / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = SR = 2-furyl Example 33 6- (2- chlorophenyl) -9- (2-thienyl-thiomethyl-carbonyl) -7, 8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.5_7 thieno / 3,2-f_7 1,2 , 4-triazolo / 4,3-a_7 1,4-diazepine Y = 0 R = 2-thienyl Example 34 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-thienyl-thiomethyl-thiocarbonyl) - 7.8.9.10-tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido / 4 ^ 3 ^ 4,5_7 thieno / 3,2-f / 1,2,4-triazol / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = SR = 2-thienyl
GiftigheidToxicity
De verbindingen volgens de uitvinding zijn niet giftig voor muizen in een dosis van 1 g/kg langs intraperitoneale of orale weg.The compounds of the invention are non-toxic to mice at a dose of 1 g / kg by the intraperitoneal or oral route.
FarmacologiePharmacology
Er zijn verschillende farmacologische bepalingen gedaan bij deze verbindingen, die samengevat zijn als volgt:Several pharmacological determinations have been made on these compounds, which are summarized as follows:
D Inhibitie van bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door PAFD Inhibition of platelet aggregation induced by PAF
Deze proef wordt uitgevoerd volgens de methode van R. KONLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM en F.This test is carried out according to the method of R. KONLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM and F.
MUSTARD, lab. invest. 48, 98, 1980. Bij deze proef gebruikt men konijnen uit Nieuw Zeeland (mannelijke Nieuwzeelandse konijnen met een gemiddeld gewicht van 5 kg).MUSTARD, lab. invest. 48, 98, 1980. Rabbits from New Zealand (male New Zealand rabbits with an average weight of 5 kg) are used in this test.
De bepalingen worden gedaan op een chrono-log Coultronics agregometer bij 57°C, gekoppeld meteen grafische recorder; de resultaten van deze bepalingen (in moleculaire concentratie) zijn opgetekend in de middelste kolom van tabel I.The determinations are made on a chrono-log Coultronics agregometer at 57 ° C, coupled with a graphic recorder; the results of these determinations (in molecular concentration) are recorded in the middle column of Table I.
2 ) Inhibitie van de binding aan benzodiazepine- receptoren2) Inhibition of binding to benzodiazepine receptors
Het belang van de voorgaande proef hangt af van de resultaten verkregen bij deze proefneming: als een verbinding volgens de uitvinding een benzodiazepineachtige structuur heeft, is het van belang na te gaan of de specifieke benzodiazepineaktiviteit niet zal optreden bij de dosis, waarbij bloedplaatjesaggregatie wordt geinhibeerd.The importance of the previous experiment depends on the results obtained in this experiment: if a compound of the invention has a benzodiazepine-like structure, it is important to consider whether the specific benzodiazepine activity will not occur with the dose, inhibiting platelet aggregation.
Daarom wordt deze proefneming uitgevoerd volgens de methode van MOHLER H. en RICHARD J.G. ,agonist and antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.Therefore, this experiment is performed according to the method of MOHLER H. and RICHARD J.G. , agonist and antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Deze proef wordt uitgevoerd op rattehersenen ge-ïncubeerd gedurende 1,5 uur bij 4°C onder toepassing van ^H-RO-15-1788 en ^H-RO-5-4864 (NEN) als tracers en RO-15-4788 en RO-5-4864 als referentieantagonisten.This test is performed on rat brains incubated for 1.5 hours at 4 ° C using H-RO-15-1788 and H-RO-5-4864 (NEN) as tracers and RO-15-4788 and RO-5-4864 as reference antagonists.
De resultaten in moleculaire concentratie staan in de rechterkolom van tabel 1.The results in molecular concentration are shown in the right column of Table 1.
3) Globale ischemie bij woestijnratten3) Global ischemia in gerbils
Bij deez proef verdooft men mannelijke woestijnratten met brietal in een dosis van 35 mg/kg intraperitoneaal; daarna klemt men beide slagaders af gedurende 10 minuten, en maakt daarna weer vrij. Behandelde dieren ontvangen elk 10 mg/kg van de verbindingen van één van de voorbeelden.In this test, male gerbil rats are anesthetized at a dose of 35 mg / kg intraperitoneally; then both arteries are clamped for 10 minutes, and then cleared again. Treated animals each receive 10 mg / kg of the compounds of one of the examples.
Eén week later doodt men de dieren en neemt beide hippocampi weg, weegt deze en vriest in bij -80°C.One week later the animals are killed and both hippocampi are taken out, weighed and frozen at -80 ° C.
Na verbrijzelen met 1 ml TRIS-HC1 buffer pH 7,4 gedurende 30 seconden, neemt men evenredige delen van elk 50 microliter van dit preparaat en incubeert deze in elk 1 ml TRIS-HC1 buffer die 3H-PK 11195 bij 2 nM (90 Ci/mmol, MENE, Duitsland) bevatten gedurende 1 uur bij 25°C. Voor elk preparaat doet men 3 bepalingen. De dichtheid van omega 3 plaatsen (gemarkeerd door de specifieke H PK 11195 markering) worden uitgedrukt in f-molen van PK 11195/mg van verse weefsels en omgezet in een percentage bescherming in vergelijking met de blanco.After crushing with 1 ml TRIS-HCl buffer pH 7.4 for 30 seconds, proportional parts of each 50 microliters of this preparation are taken and incubated in each 1 ml TRIS-HCl buffer containing 3H-PK 11195 at 2 nM (90 Ci / mmol, MENE, Germany) for 1 hour at 25 ° C. 3 determinations are made for each preparation. The densities of omega 3 sites (marked by the specific H PK 11195 marker) are expressed in f-moles of PK 11195 / mg of fresh tissues and converted to a percentage of protection compared to the blank.
De resultaten van deze proef zijn weergegeven in de volgende tabel II.The results of this test are shown in the following Table II.
Presentatie - PosologiePresentation - Posology
In de menselijke therapie worden de verbindingen volgens de uitvinding toegediend langs orale weg. Voor-keursvormen van toediening zijn onder andere tabletten, gelatinecapsules en dergelijke. Gebruikelijke posologie is van 50 - 500 mg per dag naar gelang het geval is. De voorkeurseenheidsdosis is 50 mg, samen met geschikte dragers en middelen. Zij worden toegediend langs orale weg. Gebruikelijke posologie is van 5 - 100 mg per dag naar gelang het geval is. Eenheidsdoseringen zijn van 1-20 mg.In human therapy, the compounds of the invention are administered orally. Preferred forms of administration include tablets, gelatin capsules and the like. Usual posology is from 50 - 500 mg per day as appropriate. The preferred unit dose is 50 mg, along with suitable carriers and agents. They are administered orally. Usual posology is from 5 - 100 mg per day as appropriate. Unit dosages are from 1-20 mg.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9010402 | 1990-05-09 | ||
| GB9010402A GB2243829B (en) | 1990-05-09 | 1990-05-09 | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001090A true NL9001090A (en) | 1991-12-02 |
Family
ID=10675701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001090A NL9001090A (en) | 1990-05-09 | 1990-05-07 | PREPARATION METHOD FOR THIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINE DERIVATIVES. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06102665B2 (en) |
| AT (1) | AT394563B (en) |
| AU (1) | AU620513B2 (en) |
| BE (1) | BE1004123A3 (en) |
| CH (1) | CH681010A5 (en) |
| DE (1) | DE4015136A1 (en) |
| FR (1) | FR2661911B1 (en) |
| GB (1) | GB2243829B (en) |
| HK (1) | HK131893A (en) |
| LU (1) | LU87734A1 (en) |
| NL (1) | NL9001090A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95708C (en) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogous process for preparing a 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutically acceptable salt |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435973A1 (en) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIAZEPINE WITH PAF-ANTAGONISTIC EFFECT |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5028603A (en) * | 1987-06-08 | 1991-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| FI95708C (en) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogous process for preparing a 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutically acceptable salt |
| GB8911030D0 (en) * | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Scras | Hetrazepine derivatives |
-
1990
- 1990-04-25 AT AT0095790A patent/AT394563B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 CH CH1521/90A patent/CH681010A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 BE BE9000480A patent/BE1004123A3/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 NL NL9001090A patent/NL9001090A/en not_active Application Discontinuation
- 1990-05-09 GB GB9010402A patent/GB2243829B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-10 LU LU87734A patent/LU87734A1/en unknown
- 1990-05-11 DE DE4015136A patent/DE4015136A1/en not_active Withdrawn
- 1990-05-11 FR FR9005882A patent/FR2661911B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 JP JP12018990A patent/JPH06102665B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 AU AU54930/90A patent/AU620513B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-12-02 HK HK1318/93A patent/HK131893A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1004123A3 (en) | 1992-09-29 |
| HK131893A (en) | 1993-12-10 |
| DE4015136A1 (en) | 1991-11-14 |
| AU620513B2 (en) | 1992-02-20 |
| GB2243829B (en) | 1993-08-11 |
| GB9010402D0 (en) | 1990-06-27 |
| JPH0426691A (en) | 1992-01-29 |
| GB2243829A (en) | 1991-11-13 |
| AT394563B (en) | 1992-05-11 |
| FR2661911A1 (en) | 1991-11-15 |
| ATA95790A (en) | 1991-10-15 |
| LU87734A1 (en) | 1990-09-19 |
| FR2661911B1 (en) | 1992-07-31 |
| AU5493090A (en) | 1991-12-05 |
| CH681010A5 (en) | 1992-12-31 |
| JPH06102665B2 (en) | 1994-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95036C (en) | Process for the preparation of thieno-triazolidodiazepine derivatives | |
| NL9001089A (en) | THIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING THEM AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS, CONTAINING THEM. | |
| NL9000625A (en) | SULPHONYL DERIVATIVES OF THIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINES, METHOD FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE. | |
| NL9001090A (en) | PREPARATION METHOD FOR THIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINE DERIVATIVES. | |
| FI93120C (en) | Process for the preparation of thieno-triazolidodiazepine derivatives | |
| NL9000627A (en) | PROCESS FOR PREPARING NEW THIENOTRIAZOLO-DIAZEPINES. | |
| Geies | A CONVENIENT SYNTHESIS OF DITHIENO [2, 3-b][2, 3-h] QUINOLINES AND PYRIMIDO [4′, 5′: 4, 5] THIENO [2, 3-b] THIENO [2, 3-h] QUINOLINES | |
| NO173504B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE TIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINE DERIVATIVES | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| Pongo et al. | On triazoles. XXXIII. The reaction of potassium triazolyldithiocarbonates with dihaloalkanes | |
| IT9020277A1 (en) | PREPARATION PROCEDURE OF TIENO-TRIAZOLE-DIAZEPINE DERIVATIVES | |
| Mahmoud et al. | Heterocyclic Sulfonesiv: A Novel Synthesis of Pyrrole and Fused Heterocyclic Sulfones | |
| PT94009B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINE DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |