NL9000627A

NL9000627A - PROCESS FOR PREPARING NEW THIENOTRIAZOLO-DIAZEPINES.

Info

Publication number: NL9000627A
Application number: NL9000627A
Authority: NL
Original assignee: Scras
Priority date: 1990-03-29
Filing date: 1990-03-19
Publication date: 1991-10-16
Also published as: GB2242427A; DE4010315C2; AU620230B2; GB9007001D0; GB2242427B; AU5242390A; HK131793A; DE4010315A1; CH680366A5; BE1003697A3

Description

Werkwijze ter bereiding van nieuwe thieno- triazolo-diazepines.Process for the preparation of new thienotriazolo-diazepines.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van nieuwe derivaten van thieno-triazolo-diazepine, die meer in het bijzonder van belang zijn als anti-astmatische, anti-allergische middelen en maagdarmbeschermingsmiddelen.The present invention relates to a method of preparing new derivatives of thieno-triazolodiazepine, which are more particularly of interest as anti-asthmatic, anti-allergic and gastrointestinal agents.

De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op de bereiding van thieno-triazolo-diazepinederivaten van de formule 1, waarin Y zuurstof of zwavel voorstelt en RMore particularly, the invention relates to the preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives of the formula 1, wherein Y represents oxygen or sulfur and R

- een lagere alkenylgroep tot maximaal C5, - een rechte of vertakte alkylgroep tot maximaal C2Q/ of cyclische verbinding tot maximaal C6, - een aryl of heteroaryl gesubstitueerde rechte of vertakte alkylgroep tot maximaal C5, - een fenylgroep gesubstitueerd door één of verscheidene alkylgroepen of lagere alkoxygroe-pen tot maximaal C5, een fenoxygroep, een lagere alkylsulfonylgroep tot maximaal C5, of fluor- of chlooratomen, of trifluormethylgroepen of - een gecondenseerde bicyclische rest met een heteroatoom, en - een sulfonylgroep gesubstitueerd door fenyl of door heteroaryl of door een gecondenseerde bicyclische groep, en therapeutisch aanvaardbare zouten ervan.- a lower alkenyl group up to a maximum of C5, - a straight or branched alkyl group up to a maximum of C2Q / or cyclic compound up to a maximum of C6, - an aryl or heteroaryl-substituted straight or branched alkyl group up to a maximum of C5, - a phenyl group substituted by one or several alkyl groups or lower alkoxy groups of up to C5, a phenoxy group, a lower alkyl sulfonyl group of up to C5, or fluorine or chlorine atoms, or trifluoromethyl groups, or - a condensed bicyclic radical with a heteroatom, and - a sulfonyl group substituted by phenyl or by heteroaryl or by a condensed bicyclic group, and therapeutically acceptable salts thereof.

De bekende stand van de techniek op het gebied van de uitvinding kan worden geïllustreerd door US patent 4 621 083 (of E.P. 176 927), waarin thieno-triazolo-diaze-pine met PAF-antagonistische aktiviteit worden geopenbaard.The prior art in the field of the invention can be illustrated by US patent 4 621 083 (or E.P. 176 927), which discloses thieno-triazolo-diaze-pine with PAF antagonistic activity.

Deze nieuwe verbinding biedt een PAF-antagonisti- sche aktiviteit, die tien tot duizend maal groter is dan die van één van de diazepines geopenbaard in bovengenoemd octrooischrift, en heeft ook een krachtiger effekt.This new compound offers a PAF antagonistic activity which is ten to a thousand times greater than that of any of the diazepines disclosed in the above patent, and also has a more potent effect.

Volgens de uitvinding kunnen deze verbindingen gemakkelijk worden bereid door de thieno-triazolo-diazepi-neverbinding van de formule 2Δ onder stikstofcirculatie te laten reageren met een stoechiometrisch geringe overmaat van het geschikte R - N = C = Y derivaat, waarin R en Y de eerder gegeven betekenis hebben, in een protisch oplosmiddel onder koken aan een terugvloeikoeler gedurende 0,5-24 uur, waarna men de verkregen verbinding van de formule 2B onder stikstofcirculatie in een aprotisch oplosmiddel laat reageren met een geringe stoechiometrische overmaat hydra-zinehydraat bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur gedurende 5 minuten tot ongeveer één uur, waarna men de aldus verkregen verbinding van de formule 2C onder stikstofcirculatie in een protisch oplosmiddel cycliseert met vier stoechiometrische equivalenten triethylorthoace-taat bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten tot 3 uur, waarna men kookt aan een terugvloeikoeler gedurende 0,5-5 uur.According to the invention, these compounds can be easily prepared by reacting the thieno-triazolo-diazepine-compound of the formula 2Δ under nitrogen circulation with a stoichiometrically small excess of the appropriate R - N = C = Y derivative, wherein R and Y are the earlier meaning in a protic solvent under reflux boiling for 0.5-24 hours, after which the resulting compound of formula 2B is reacted with nitrogen circulation in an aprotic solvent with a slight stoichiometric excess of hydrazine hydrate at a temperature between 0 ° C and room temperature for 5 minutes to about one hour, after which the compound of formula 2C thus obtained is cycled under nitrogen circulation in a protic solvent with four stoichiometric equivalents of triethyl orthoacetate at room temperature for 15 minutes to 3 hours and boiled at a reflux condenser for 0.5-5 hours.

De uitgangsverbinding van de formule 2A kan worden bereid als beschreven in de volgende trappen: I - (2-chloorbenzovlmethvlcvanide van de formule 3.The starting compound of the formula 2A can be prepared as described in the following steps: I - (2-chlorobenzovinylmethan vanvanide of the formula 3.

In een geschikte reactor geplaatst onder stikstofcirculatie giet men bij -70 °C 7 liter watervrij THF en 115,9 g (1,36 mol) tevoren gedroogd cyaanazijnzuur. Dan voegt men druppelsgewijs 1715 ml (2,74 mol) 1,6 M oplossing van butyllithium in hexaan toe, terwijl men de temperatuur laat stijgen van -70°C tot 0°C. Men roert het reactiemeng-sel dan gedurende één uur. Daarna koelt men het reactie-mengsel weer tot -70 °C en voegt druppelsgewijs aan de oplossing 120 g (0,685 mol) chloor-2 benzoylchloride in 1 liter watervrije THF toe. Na roeren gedurende één uur bij nog steeds -70°C, laat men de temperatuur stijgen van -70°CIn a suitable reactor placed under nitrogen circulation, 7 liters of anhydrous THF and 115.9 g (1.36 mol) of pre-dried cyanoacetic acid are poured at -70 ° C. Then 1715 ml (2.74 mol) 1.6 M solution of butyl lithium in hexane is added dropwise, while the temperature is allowed to rise from -70 ° C to 0 ° C. The reaction mixture is then stirred for one hour. The reaction mixture is then cooled again to -70 ° C and 120 g (0.685 mol) of chloro-2 benzoyl chloride in 1 liter of anhydrous THF are added dropwise to the solution. After stirring at -70 ° C for one hour, the temperature is allowed to rise from -70 ° C

tot 0°C gedurende één uur. Dan voegt men druppelsgewijs 3 liter 1 N zoutzuur toe en na roeren gedurende enkele minuten extraheert men het reactiemengsel met chloroform. Men wast de organische fase met een 10%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing, daarna met een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt, filtreert en dampt het oplosmiddel af ter verkrijging van 135 g residu. Men voert de kristallisatie uit door toevoeging van diisopropylether, en filtreert het produkt af, en wast met hexaan ter verkrijging van 97,2 g van de titelverbinding (opbrengst 79%).to 0 ° C for one hour. Then 3 liters of 1 N hydrochloric acid are added dropwise and the reaction mixture is extracted with chloroform after stirring for a few minutes. The organic phase is washed with a 10% aqueous sodium bicarbonate solution, then with a saturated sodium chloride solution, dried, filtered and the solvent is evaporated to obtain 135 g of residue. Crystallization is carried out by addition of diisopropyl ether, the product is filtered off and washed with hexane to obtain 97.2 g of the title compound (yield 79%).

II - 2-amino-3-(2-chloorbenzovl)-6-(ethoxvcarbonvl)- 4.5,6,7-tetrahvdro-pyrido r3,4-b~| thiofeen van de formule 4.II - 2-amino-3- (2-chlorobenzovl) -6- (ethoxycarbonyl) - 4,5,6,7-tetrahydro-pyrido r3,4-b ~ | thiophene of the formula 4.

In een Erlenmeyerkolf van twee liter voorzien van een roerder, giet men 85,5 g (0,501 mol) N-carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) van verbinding 3, 19,3 g (0,600 mol) zwavelbloem en 44,4 g (0,501 mol) morfoline, in 550 ml methanol. Men kookt het mengsel aan een terugvloeikoeler gedurende één uur. Na verdamping van 250 ml oplosmiddel, slaat men de gewenste verbinding neer, filtreert af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 155,4 g (85%) van de titelverbinding.Into a two liter Erlenmeyer flask equipped with a stirrer, 85.5 g (0.501 mol) of N-carbethoxy-4-piperidone, 90 g (0.501 mol) of compound 3, 19.3 g (0.600 mol) of sulfur flour and 44 .4 g (0.501 mol) morpholine, in 550 ml of methanol. The mixture is refluxed for one hour. After evaporation of 250 ml of solvent, the desired compound is precipitated, filtered, washed with ethanol, then with diethyl ether and dried to obtain 155.4 g (85%) of the title compound.

III - 2- (broomacetamido) -3- (2-chloorbenzovl) -6-(ethoxv- carbonvl)-4,5,6.7-tetrahvdro-pyrido Γ3.4-bl thiofeen van de formule 5.III - 2- (bromoacetamido) -3- (2-chlorobenzovl) -6- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrido 3,4-thiophene of formula 5.

In een reactor van vijf liter voorzien van geschikte organen en met een scheit recht er, giet men 2,5 liter chloroform en 146 g (0,400 mol) van de verbinding van de formule 4. Daarna voegt men druppelsgewijs vanuit de scheitrechter 87,7 g (0,43 mol) broomacetylbromide toe. Men roert het reactiemengsel gedurende één uur bij kamertemperatuur, wast dan met 300 ml ijswater en droogt de organische fase met watervrij magnesiumsulfaat en filtreert. Men dampt de chloroform af en behandelt het residu met ethanol. Men filtreert het verkregen neerslag af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 184,6 g (95%) van de titelverbinding.Into a five liter reactor equipped with suitable organs and with a separating straight, 2.5 liters of chloroform and 146 g (0.400 mol) of the compound of formula 4 are poured. 87.7 g are then added dropwise from the separatory funnel. (0.43 mol) bromoacetyl bromide. The reaction mixture is stirred at room temperature for one hour, then washed with 300 ml of ice water and the organic phase is dried with anhydrous magnesium sulfate and filtered. The chloroform is evaporated and the residue is treated with ethanol. The resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol, then with diethyl ether and dried to obtain 184.6 g (95%) of the title compound.

IV - _ 2- (aminoacetamido) -3- (2-chloorbenzovl) -6- (ethoxv- carbonvl)-4,5,6,7-tetrahvdro-pyrido Γ3,4-bl thiofeen van de formule 6.IV - 2- (aminoacetamido) -3- (2-chlorobenzovl) -6- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrido 3,4,4-thiophene of the formula 6.

In een reactor van vijf liter voorzien van een gasinjector giet men 174,8 g (0,36 mol) van de verbinding van de formule 5 en 3 liter THF. Men koelt de suspensie tot 0°C en voegt dan gasvormige ammoniak, tevoren gedroogd boven kaliumhydroxyde, toe. Men voegt 8 uur lang toe (60 g ammoniak kan worden geabsorbeerd). Men roert het mengsel gedurende de nacht bij 0°C, dampt dan 2 liter THF af onder verminderde druk en voegt 750 ml ethylacetaat toe. Na decantering wast men de organische fase eenmaal met 300 ml van een 10%'s natriumchlorideoplossing, driemaal met 300 ml water, en droogt met watervrij magnesiumsulfaat. Na filtratie dampt men het oplosmiddel gedeeltelijk af met een roterende verdamper. Men laat het neerslag staan gedurende de nacht in de koelkast. Na filtratie wast men het neerslag met diethylether en droogt ter verkrijging van 119 g van de titelverbinding. Men concentreert de resterende organische fase en behandelt met een mengsel van 1,5 liter diethyl-ether/THF (3/1 naar het volume) ter verkrijging van 14,6 g van de titelverbinding (totale opbrengst 88%).174.8 g (0.36 mol) of the compound of the formula 5 and 3 liters of THF are poured into a five liter reactor equipped with a gas injector. The suspension is cooled to 0 ° C and then gaseous ammonia, previously dried over potassium hydroxide, is added. It is added for 8 hours (60 g of ammonia can be absorbed). The mixture is stirred overnight at 0 ° C, then 2 liters of THF are evaporated under reduced pressure and 750 ml of ethyl acetate are added. After decantation, the organic phase is washed once with 300 ml of a 10% sodium chloride solution, three times with 300 ml of water, and dried with anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is partially evaporated with a rotary evaporator. The precipitate is left in the refrigerator overnight. After filtration, the precipitate is washed with diethyl ether and dried to give 119 g of the title compound. The remaining organic phase is concentrated and treated with a mixture of 1.5 liters of diethyl ether / THF (3/1 by volume) to give 14.6 g of the title compound (total yield 88%).

V - 5-(2-chloorfenvl)-8-tethoxvcarbonvll-6.7.8.9- tetrahvdro-3H-pvrido Γ4'.3 : 4.51 thieno r3.2-f1 1.4-diazepine-2-on van de formule 7.V - 5- (2-chlorophenyl) -8-tethoxycarbonyl-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-pvrido Γ4'.3: 4.51 thieno r3.2-f1 1,4-diazepine-2-one of formula 7.

In een reactor van twee liter voorzien van een roerder, koel- en verwarmingsorganen en geplaatst onder stikstof circulatie giet men 126,6 g (0,3 mol) van de verbinding van de formule 6 en 800 ml pyridine. Men kookt het reactiemengsel aan een terugvloeikoeler gedurende 18 uur. Nadat men heeft nagegaan of alle uitgangsmateriaal gereageerd heeft, verdampt men de pyridine gedeeltelijk in een roterende verdamper onder verminderde druk.126.6 g (0.3 mol) of the compound of the formula 6 and 800 ml of pyridine are poured into a two liter reactor equipped with a stirrer, cooling and heating elements and placed under nitrogen circulation. The reaction mixture is refluxed for 18 hours. After checking whether all the starting material has reacted, the pyridine is partially evaporated in a rotary evaporator under reduced pressure.

Men lost de verkregen (donkerbruine) olie op in l liter ethanol. Na afkoeling in een ijsbad verkrijgt men een neerslag, dat men affiltreert, wast met ethanol en diiso-propyloxyde ter verkrijging van 101,3 g (83,6%) van de titelverbinding.The resulting (dark brown) oil is dissolved in 1 liter of ethanol. After cooling in an ice bath, a precipitate is obtained, which is filtered off, washed with ethanol and diisopropyl oxide to obtain 101.3 g (83.6%) of the title compound.

VI - - 5-(2-chloorfenvl)-8-(ethoxvcarbonvl-6,7,8,9- tetrahvdro-3H-pvrido Γ4'.3Ι : 4>51 thieno T3.2-f1 l,4-diazepine-2-thion van de formule 8.VI - - 5- (2-chlorophenyl) -8- (ethoxylcarbonyl-6,7,8,9-tetrahvdro-3H-pvrido Γ4'.3Ι: 4> 51 thieno T3.2-f1 1,4-diazepine-2 -thion of the formula 8.

In een reactor van drie liter voorzien van geschikte organen giet men 93 g (0,230 mol) van de verbinding van formule 7 en 1,75 liter pyridine. Als alles is opgelost voegt men 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasulfide toe en roert het reactiemengsel gedurende drie uur bij 80-85°C. Daarna dampt men de pyridine af en behandelt het verkregen residu met ijswater. Men extraheert het mengsel dan met methyleen-chloride, droogt met watervrij magnesiumsulfaat, filtreert, verdampt en behandelt met diethylether. Dan filtreert men het verkregen produkt af en behandelt met 700 ml acetoni-tril. Men verwarmt de suspensie op 60 °C gedurende 30 minuten en laat dan afkoelen.93 g (0.230 mol) of the compound of formula 7 and 1.75 liter of pyridine are poured into a three liter reactor equipped with suitable means. When everything is dissolved, 56.3 g (0.25 mol) of phosphorus pentasulfide are added and the reaction mixture is stirred at 80-85 ° C for three hours. The pyridine is then evaporated and the residue obtained is treated with ice water. The mixture is then extracted with methylene chloride, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, evaporated and treated with diethyl ether. The product obtained is then filtered and treated with 700 ml of acetonitrile. The suspension is heated to 60 ° C for 30 minutes and then allowed to cool.

Na filtratie en wassen met acetonitril, daarna met diethylether, droogt men het residu ter verkrijging van 80,2 g (83%) van de titelverbinding.After filtration and washing with acetonitrile, then with diethyl ether, the residue is dried to give 80.2 g (83%) of the title compound.

VII - Bereiding van 5-(2-chloorfenvl)-6,7,8,9-tetrahv- dro-3H-pvrido Γ41,3*:4,51 thieno r3,2-f) 1,4- diazepine-2-thionVII - Preparation of 5- (2-chlorophenvl) -6,7,8,9-tetrahv-dro-3H-pvrido ,341.3 *: 4.51 thieno r3,2-f) 1,4-diazepine-2- thion

In een reactor van twee liter voorzien van geschikte organen giet men 71,4 g (0,17 mol) van de verbin ding van de formule 8, 116 g (1,30 mol) 85%'s kaliumhydro-xydepirien en 1 liter van een mengsel van ethanol/water (19/1 naar het volume) . Men kookt het reactiemengsel aan een terugvloeikoeler gedurende 18 uur. Na te hebben nagegaan of alle uitgangsmateriaal gereageerd heeft, dampt men ethanol af en behandelt het residu met ijswater. Men extraheert het mengsel dan tweemaal met chloroform. Men zuurt de waterige fase aan bij pH 6,5 met azijnzuur en stelt de pH dan in op 7,5 door toevoeging van natriumbicarbonaat. Men filtreert het neerslag af, wast tweemaal met water, tweemaal met ethanol en eenmaal met ether, en wast dan onder terugvloeiing met 500 ml van een mengsel van dichloormethaan/ethanol (3/1 naar het volume) gedurende 30 minuten. Na filtratie, wassen met diethylether en drogen onder verminderde druk verkrijgt men 47,3 g van de titel-verbinding (opbrengst 80%).Into a two liter reactor equipped with suitable means, 71.4 g (0.17 mol) of the compound of the formula 8 are poured, 116 g (1.30 mol) of 85% potassium hydroxide pyrene and 1 liter of a mixture of ethanol / water (19/1 by volume). The reaction mixture is refluxed for 18 hours. After checking whether all the starting material has reacted, ethanol is evaporated and the residue is treated with ice water. The mixture is then extracted twice with chloroform. The aqueous phase is acidified at pH 6.5 with acetic acid and then the pH is adjusted to 7.5 by addition of sodium bicarbonate. The precipitate is filtered off, washed twice with water, twice with ethanol and once with ether, and then refluxed with 500 ml of a dichloromethane / ethanol mixture (3/1 by volume) for 30 minutes. After filtration, washing with diethyl ether and drying under reduced pressure, 47.3 g of the title compound are obtained (yield 80%).

Men verkrijgt de uitgangsverbinding waarin Y = S door de verbinding van de formule 7 te laten reageren met een ontschermingsmiddel.The starting compound in which Y = S is obtained by reacting the compound of the formula 7 with a deprotecting agent.

VIII - Bereiding van 5-(2-chloorfenvl)-6,7,8,9-tetrahy- dropyrido Γ4',3':4,51 thieno T3,2-fl 1,4-diazepj- ne-2-on.VIII - Preparation of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrido '4 ', 3': 4.51 thieno T3,2-fl 1,4-diazepine-2-one.

In een reactor voorzien van verwarmingsorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 94,5 g (0,234 mol) van de verbinding van de formule 7, 152,1 g (2,34 mol) 90%'s kaliumhydroxydepillen en 900 ml ethyleenglycolmono-ethylether. Men verwarmt het mengsel in de loop van één uur tot terugvloeitemperatuur en kookt aan een terugvloeikoeler gedurende één uur. Men voegt de oplossing dan toe aan 1,2 kg gebroken ijs en zuurt aan met zoutzuur (d = 1,18) bij pH 5,3. Dan voegt men kaliumcarbonaat toe om de pH in te stellen op 8,3. Men extraheert de oplossing dan driemaal met 500 ml methyleenchloride. Men wast de organische fase met 450 ml van een 10%'s waterige natriumchlorideoplossing, droogt boven watervrij magnesiumsulfaat, filtreert af en verdampt. Men behandelt het verkregen residu met diisopro-pylether. Na wassen met diisopropylether en drogen verkrijgt men 55,9 g van de titelverbinding (opbrengst 72%).94.5 g (0.234 mol) of the compound of the formula 7, 152.1 g (2.34 mol) of 90% potassium hydroxide pills and 900 ml of ethylene glycol monoethyl ether are poured into a reactor equipped with heaters and placed under nitrogen circulation. The mixture is heated to reflux for one hour and refluxed for one hour. The solution is then added to 1.2 kg of crushed ice and acidified with hydrochloric acid (d = 1.18) at pH 5.3. Potassium carbonate is then added to adjust the pH to 8.3. The solution is then extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with 450 ml of a 10% aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue obtained is treated with diisopropyl ether. After washing with diisopropyl ether and drying, 55.9 g of the title compound are obtained (yield 72%).

De uitvinding zal beter worden begrepen aan de hand van de beschrijving van de volgende voorbeelden:The invention will be better understood from the description of the following examples:

Voorbeeld 1 6-(2-chloorfenyl)-9-[4-(methoxy)fenylthiocarbamoyl]- 7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [41, 3 1:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] diazepine Y = S R = 4-(methoxy)fenyl- le trap A -) B:Example 1 6- (2-chlorophenyl) -9- [4- (methoxy) phenylthiocarbamoyl] - 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41, 3 1: 4.5] thieno [ 3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] diazepine Y = SR = 4- (methoxy) phenyl step A -) B:

Bereiding van: 5-(2-chloorfenyl)-8-[(4-methoxy)fenylthio carbamoyl ]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] l,4-diazepine-2-thion.Preparation of: 5- (2-chlorophenyl) -8 - [(4-methoxy) phenylthio carbamoyl] -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3 , 2-f] 1,4-diazepine-2-thione.

In een reactor van 1 liter voorzien van roer- en koelorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 40 g (0,115 mol) 5-(2-chloorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4’,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine-2-thion (93%) en 500 ml methanol.40 g (0.115 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3 are poured into a 1 liter reactor equipped with stirrers and coolers and placed under nitrogen circulation. 4.5: thieno [3,2-f] 1,4-diazepine-2-thione (93%) and 500 ml of methanol.

Daarna voegt men 18,5 ml (0,123 mol) paramethoxy-fenylisothiocyanaat toe aan de oranje suspensie, die men kookt aan een terugvloeikoeler gedurende twee uur. Na te hebben nagegaan of alle uitgangsmateriaal gereageerd heeft, koelt men het mengsel. Na filtratie wast men het residu met ethanol daarna met diisopropyloxyde en droogt gedurende de nacht bij 65°C ter verkrijging van 49 g (83%) van de titelverbinding.Then 18.5 ml (0.123 mol) of paramethoxy-phenylisothiocyanate is added to the orange suspension, which is refluxed for two hours. After checking whether all the starting material has reacted, the mixture is cooled. After filtration, the residue is washed with ethanol then with diisopropyl oxide and dried overnight at 65 ° C to obtain 49 g (83%) of the title compound.

2e trap B -) C:2nd stage B -) C:

Bereiding van: 5-(2-chloorfenyl)-8-[4-(methoxy)fe-nylthiocarbamoyl ] -2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine.Preparation of: 5- (2-chlorophenyl) -8- [4- (methoxy) phenylthiocarbamoyl] -2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine.

In een reactor van 1 liter voorzien van roer- en koelorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 40 g (0,078 mol) 5-(2-chloorfenyl)-8-[4-(methoxy)fenylthio-carbamoy 1 ] -6,7,8,9 tetrahydro-3H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] l,4-diazepine-2 thion en 350 ml tetrahydrofuran. Daarna koelt men het mengsel tot 10°C en voegt 4,1 ml (0,081 mol) hydrazinehydraat toe in de loop van 15 minuten. Men verkrijgt dan een roodbruine oplossing met enig donker neerslag, dat men dan affiltreert. Daarna dampt men 9/10 van de tetrahydrofuran af en voegt 400 ml absolute ethanol toe aan het residu. Er treedt een neerslag op na wrijven. Men roert het mengsel op een ijsbad gedurende 1 uur. Dan filtreert men het neerslag af, wast met ethanol, daarna met diisopropyloxyde en droogt gedurende de nacht onder verminderde druk bij 65°C ter verkrijging van 29,7 g van de titelverbinding. Men concentreert de wasvloeistoffen en behandelt het verkregen residu met ethanol, filtreert af, wast met ethanol en daarna met diethylether ter verkrijging van 4,5 g van de titelverbinding (totale opbrengst 86%).40 g (0.078 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- [4- (methoxy) phenylthio-carbamoy 1] -6.7 are poured into a 1 liter reactor equipped with stirrers and coolers and placed under nitrogen circulation. 8.9 tetrahydro-3H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine-2-thione and 350 ml tetrahydrofuran. The mixture is then cooled to 10 ° C and 4.1 ml (0.081 mol) of hydrazine hydrate is added over 15 minutes. A red-brown solution with some dark precipitate is then obtained, which is then filtered off. Then 9/10 of the tetrahydrofuran is evaporated and 400 ml of absolute ethanol are added to the residue. A precipitate occurs after rubbing. The mixture is stirred on an ice bath for 1 hour. The precipitate is then filtered off, washed with ethanol, then with diisopropyl oxide and dried overnight under reduced pressure at 65 ° C to obtain 29.7 g of the title compound. The washings are concentrated and the resulting residue is treated with ethanol, filtered, washed with ethanol and then with diethyl ether to obtain 4.5 g of the title compound (total yield 86%).

3e trap C -) Titelverbinding:3rd stage C -) Title connection:

Bereiding van 6-(2-chloorfenyl)-9-[4-(methoxy)fenylthiocar-bamoyl ] -7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno .[3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine.Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -9- [4- (methoxy) phenylthiocar-bamoyl] -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine.

In een reactor van 1 liter voorzien van roer- en koelorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 25,5 g (0,05 mol) 5-(2-chloorfenyl-8-[4-(methoxy)fenylthio-carbamoyl]-2-hydrazino-6,7,8,9 tetrahydro-3H-pyrido [4', 3 ’: 4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine en 500 ml absolute ethanol. Dan voegt men 37 ml (0,20 mol) triethylorthoace-taat toe. Na 30 minuten wordt de oplossing rood en kookt men aan een terugvloeikoeler gedurende twee uur (het neerslaan begint bij 70°C) .25.5 g (0.05 mol) of 5- (2-chlorophenyl-8- [4- (methoxy) phenylthio-carbamoyl] -2-) are poured into a 1 liter reactor equipped with stirrers and coolers and placed under nitrogen circulation. hydrazino-6,7,8,9 tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine and 500 ml absolute ethanol Then 37 ml ( 0.20 mol) of triethyl orthoacetate After 30 minutes the solution turns red and is refluxed for two hours (precipitation starts at 70 ° C).

Daarna koelt men het mengsel tot 10°C en filtreert het neerslag af, wast met ethanol en daarna met diethyl-ether en droogt onder verminderde druk bij 90°C ter verkrijging van 24,6 g (92%) van de titelverbinding.The mixture is then cooled to 10 ° C and the precipitate is filtered off, washed with ethanol and then with diethyl ether and dried under reduced pressure at 90 ° C to obtain 24.6 g (92%) of the title compound.

De volgende verbindingen zijn bereid als beschreven in voorbeeld 1, waarbij Y = S; wanneer Y = o wordt de reactie ook uitgevoerd in 3 trappen onder dezelfde omstandigheden als beschreven in voorbeeld 1 maar uitgaande van 5- (2-chloorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4,,3,:4,5] thieno [3,2-f] l,4-diazepine-2 on [in plaats van 5-(2-chloorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine-2-thion] en laten reageren op het geschikte isocyanaatderivaat in plaats van het isothio-cyanaatderivaat.The following compounds were prepared as described in Example 1, where Y = S; when Y = o, the reaction is also carried out in 3 steps under the same conditions as described in Example 1 but starting from 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4, 3, : 4.5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine-2-one [instead of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine-2-thion] and reacting to the appropriate isocyanate derivative in place of the isothio-cyanate derivative.

Voorbeeld 2 6- (2-chloorfenyl)-9-(4-methoxy)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (4-methoxy)fenyl-Example 2 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-methoxy) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2- f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-methoxy) phenyl-

Voorbeeld 3 6- (2-chloorf enyl) -9-tertbutylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = tertbutyl-Example 3 6- (2-chlorophenyl) -9-tert-butylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1, 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = tertbutyl-

Voorbeeld 4 6- (2-ch-loorf enyl) -9-tertbutylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetra-hydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = tertbutyl-Example 4 6- (2-chlorophenyl) -9-tert-butylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3, 2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = tertbutyl-

Voorbeeld 5 6- (2-chloor f enyl) -9-hexadecylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetra-hydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] (thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a]) 1,4-diazepine Y = S R- = hexadecylExample 5 6- (2-chlorophenyl) -9-hexadecylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] (thieno [3, 2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a]) 1,4-diazepine Y = S R- = hexadecyl

Voorbeeld 6 6- (2-chloor f enyl) -9-isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazo-lo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = isopropyl-Example 6 6- (2-chlorophenyl) -9-isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3,2-f ] 1,2,4-triazol-[4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = isopropyl-

Voorbeeld 7 6- (2-chloorf enyl) -9-isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetra-hydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = -isopropyl-Example 7 6- (2-chlorophenyl) -9-isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3.2- f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = -isopropyl-

Voorbeeld 8 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)fenylcarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (3,4,5-trimethoxy)fenyl-Example 8 6- (2-chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxy) phenylcarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4.5] thieno [3.2- f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (3,4,5-trimethoxy) phenyl-

Voorbeeld 9 6- (2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3,4,5-trimethoxy)fenyl-Example 9 6- (2-chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxy) phenylthiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4.5] thieno [3.2- f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (3,4,5-trimethoxy) phenyl-

Voorbeeld 10 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-tertbutyl)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [41,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-tertbutyl)fenyl-Example 10 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-tert-butyl) phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [41.3 ': 4.5] thieno [3.2 -f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = OR = (4-tert-butyl) phenyl-

Voorbeeld 11 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-tertbutyl)fenylthiocarbamoyl-7,8,9, lO-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [ 4', 3 1:4,5 ] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-tertbutyl)fenyl-Example 11 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-tert-butyl) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3: 4.5] thieno [3, 2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (4-tert-butyl) phenyl-

Voorbeeld 12 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-trifluormethyl)fenylthiocarbamoyl- 1.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (2-trifluormethyl) fenyl-Example 12 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-trifluoromethyl) phenylthiocarbamoyl-1.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1, 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (2-trifluoromethyl) phenyl-

Voorbeeld 13 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-trifluormethyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3-trifluormethyl)fenyl-Example 13 6- (2-chlorophenyl) -9- (3-trifluoromethyl) phenylthiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1, 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (3-trifluoromethyl) phenyl-

Voorbeeld 14 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-trifluormethyl)fenylcarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',31:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-trifluormethyl)fenyl-Example 14 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-trifluoromethyl) phenylcarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 31: 4.5] thieno [3,2-f] 1 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = OR = (4-trifluoromethyl) phenyl-

Voorbeeld 15 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-trifluormethyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4’,3 *:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R - (4-trifluormethyl)fenyl-Example 15 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-trifluoromethyl) phenylthiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3 *: 4.5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR - (4-trifluoromethyl) phenyl-

Voorbeeld 16 6- (2—chloorfenyl)-9-(4-fluor)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyr ido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-fluor)fenyl-Example 16 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-fluoro) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4.5] thieno [3.2 -f] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (4-fluoro) phenyl-

Voorbeeld 17 6- (2-chloorfenyl) -9- (2,3-dichloor) fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (2,3-dichloor)fenyl-Example 17 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,3-dichloro) phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3, 2-f] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (2,3-dichloro) phenyl-

Voorbeeld 18 6- (2-chloorfenyl)-9-(4-fenoxy)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',31:4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (4-fenoxy)fenyl-Example 18 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-phenoxy) phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 31: 4.5] thieno [3.2 -f] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (4-phenoxy) phenyl-

Voorbeeld 19 6-(2-chloorfenyl)-9-(α-methyl)fenethylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (α-methyl)fenethyl-Example 19 6- (2-chlorophenyl) -9- (α-methyl) phenethylthiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (α-methyl) phenethyl-

Voorbeeld 20 6- (2-chloorf enyl) -9- (jS-methyl) fenethylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [41,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (/3-methyl) fenethyl-Example 20 6- (2-chlorophenyl) -9- (1S-methyl) phenethylthiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [41.3 ': 4.5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (/ 3-methyl) phenethyl-

Voorbeeld 21 6- (2-chloorfenyl)-9-(4-methylsulfonyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-methylsulfonyl)fenyl-Example 21 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-methylsulfonyl) phenylthiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (4-methylsulfonyl) phenyl-

Voorbeeld 22 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,4-diterbutyl)fenylthiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',31:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (2,4-diterbutyl)fenyl-Example 22 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,4-diterbutyl) phenylthiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4.5] thieno [3.2- f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (2,4-diterbutyl) phenyl-

Voorbeeld 23 6- (2-chloorfenyl) -9-benzylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = benzyl-Example 23 6- (2-chlorophenyl) -9-benzylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = benzyl-

Voorbeeld 24 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-furfuryl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = s R = (2-furfuryl)-Example 24 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-furfuryl) thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4.5] thieno [3.2 -f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = s R = (2-furfuryl) -

Voorbeeld 25 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-chinolyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyr ido [41,31:4,5] thieno [3,2-f ] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3-chinolyl)-Example 25 6- (2-chlorophenyl) -9- (3-quinolyl) thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41.31: 4.5] thieno [3, 2-f] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = (3-quinolyl) -

Voorbeeld 26 6-(2-chloorfenyl)-9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f ] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = cyclohexyl-Example 26 6- (2-chlorophenyl) -9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4.5] thieno [3,2-f] 1.2. 4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = cyclohexyl-

Voorbeeld 27 6- (2-chloorfenyl)-9-cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahy-dro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = cyclohexyl-Example 27 6- (2-chlorophenyl) -9-cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = OR = cyclohexyl-

Voorbeeld 28 6- (2-chloorfenyl)-9-allylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = allyl-Example 28 6- (2-chlorophenyl) -9-allylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1, 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = allyl-

Voorbeeld 29 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,4-difluör)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = 0 R = (2,4-difluor)fenyl-Example 29 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,4-difluoro) phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3,2-f] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (2,4-difluoro) phenyl-

Voorbeeld 30 6- (2-chloorfenyl) -9- (fenylsulfonyl) thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f ] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = fenylsulfonyl-Example 30 6- (2-chlorophenyl) -9- (phenylsulfonyl) thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f ] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = phenylsulfonyl-

Voorbeeld 31 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-furylsulfonyl)thiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = 2-(furyl)sulfonylExample 31 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-furylsulfonyl) thiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] 1 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = 2- (furyl) sulfonyl

Voorbeeld 32 6- (2-chloorf enyl) -9- (2-thienylsulfonyl) carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = o R = 2-(thienyl)sulfonylExample 32 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-thienylsulfonyl) carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [ 3,2-f] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = o R = 2- (thienyl) sulfonyl

Voorbeeld 33 6- (2-chloorfenyl) -9-(2-pyrrolylsulfonyl)thiocarbamoyl- 7.8.9.10- tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',31:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = 2-(pyrrolyl)sulfonylExample 33 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-pyrrolylsulfonyl) thiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4.5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR = 2- (pyrrolyl) sulfonyl

Voorbeeld 34 6 - (2-chloorfenyl) -9 - (3-pyridylsulfonyl) carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',31:4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = 3-(pyridyl)sulfonyl voorbeeld 35 6-(2-chloorfenyl) -9-(4-chinolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7/8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4^3^4,5] thieno [3,2-f]- 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = 4-(chinolyl)sulfonylExample 34 6 - (2-chlorophenyl) -9 - (3-pyridylsulfonyl) carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4.5] thieno [3, 2-f] 1.2.4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = OR = 3- (pyridyl) sulfonyl Example 35 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-quinolylsulfonyl) thiocarbamoyl- 7 / 8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ^ 3 ^ 4,5] thieno [3,2-f] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 , 4-diazepine Y = SR = 4- (quinolyl) sulfonyl

Voorbeeld 36 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-morfolinylsulfonyl)carbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [41,31:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = 4-(morfolinyl)sulfonylExample 36 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-morpholinylsulfonyl) carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41.31: 4.5] thieno [3.2 -f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = OR = 4- (morpholinyl) sulfonyl

GiftigheidToxicity

De verbindingen volgens de uitvinding zijn bij orale toediening niet giftig voor muizen in een dosis van 1 g/kg. Intraperitoneaal hebben bij muizen slechts de verbindingen "van de voorbeelden 10, 17, 18 en 33 een LD50 tussen 0,4-1 g/kg en alle andere zijn niet giftig bij 1 g/kg.The compounds of the invention when administered orally are non-toxic to mice at a dose of 1 g / kg. In mice, only the compounds "of Examples 10, 17, 18 and 33 have an LD50 between 0.4-1 g / kg and all others are non-toxic at 1 g / kg.

FarmacologiePharmacology

Er zijn verschillende farmacologische bepalingen gedaan bij deze verbindingen als volgt: 1) Inhibitie van bloedplaatnesaaaregatie geïnduceerdSeveral pharmacological determinations have been made on these compounds as follows: 1) Inhibition of platelet negation induced

door PAFby PAF

Deze proef wordt uitgevoerd volgens de methode van R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM en F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Bij deze proef gebruikt men Nieuwzeelandse mannelijke konijnen met een gemiddeld gewicht van 5 kg.This test is performed according to the method of R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM and F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. This test uses New Zealand male rabbits with an average weight of 5 kg.

De bepalingen worden gedaan op een chrono-log Coultronics agregometer, bij 57°C gekoppeld met een grafi sche recorder; de resultaten van deze bepalingen (in moleculaire concentratie) zijn opgetekend in de middenkolom van tabel I.The determinations are made on a chrono-log Coultronics agregometer, coupled at 57 ° C with a graphical recorder; the results of these determinations (in molecular concentration) are recorded in the middle column of Table I.

2) Inhibitie van de binding aan benzodiazepine- receptoren2) Inhibition of binding to benzodiazepine receptors

Het belang van de voorgaande proef hangt af van de resultaten verkregen bij dit experiment: als een verbinding volgens' de uitvinding een benzodiazepineachtige structuur heeft, is het van belang na te gaan of de specifieke benzodiazepineaktiviteit niet zal verschijnen bij de dosis, waarbij de bloedplaatjesaggregatie wordt geïnhibeerd.The importance of the previous test depends on the results obtained in this experiment: if a compound of the invention has a benzodiazepine-like structure, it is important to consider whether the specific benzodiazepine activity will not appear with the dose, whereby the platelet aggregation is inhibited.

Daarom wordt dit experiment uitgevoerd volgens de methode van MOHLER H. en RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.Therefore, this experiment is performed according to the method of MOHLER H. and RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.

Deze proef wordt uitgevoerd op rattehersenen geïncubeerd gedurende 1,5 uur bij 4°C onder toepassing van 3H-R0-15-1788 en 3H-RO-5-4864 (NEN) als tracers en R0-15-4788 en RO-5-4864 als referentieantagonisten.This test is performed on rat brains incubated for 1.5 hours at 4 ° C using 3H-R0-15-1788 and 3H-RO-5-4864 (NEN) as tracers and R0-15-4788 and RO-5- 4864 as reference antagonists.

De resultaten in moleculaire concentraties zijn opgetekend in de rechterkolom van tabel I.The results in molecular concentrations are recorded in the right column of Table I.

3) Werking op het bronchospasma geïnduceerd door de3) Action on the bronchospasm induced by the

PAFPAF

De intraveneuze injectie van PAF in verdoofde marmotten induceert een vernauwing van de longblaasjes met een leucopenie en een thrombocytopenie volgens de methode beschreven in S. DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILLAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET and B. VARGAFTIG. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127 : 83-95, 1986.The intravenous injection of PAF into anesthetized marmots induces narrowing of the alveoli with leucopenia and thrombocytopenia according to the method described in S. DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILLAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI , A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET and B. VARGAFTIG. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig. EUR. J. Pharmacol. 127: 83-95, 1986.

Mannelijke Hartley marmotten (400-450 g) (CharlesMale Hartley marmots (400-450 g) (Charles

River) verdoofd met urethaan (2 g/kg IP) , worden daarna getracheotomiseerd en onderworpen aan een geforceerde ademhaling met een ademhalingspomp: 70-80 slagen per minuut, 1 ml lucht/100 g per slag. Men brengt een catheter in de halsader voor de injecties en een andere in de halsslagader voor het afnemen van bloed. De beginweerstand wordt constant onder een druk van 10 cm water gehouden volgens de methode van Konzett en Rössler en de overmaat lucht wordt gemeten met een transductor voor bronchospasma volgens UGO BASILE samen met een registrator volgens GEMINI. De marmotten hebben een IV injectie van pancuronium (Pavulon) gekregen om hun spontane ademhaling te inhiberen.River) anesthetized with urethane (2 g / kg IP), then tracheotomized and subjected to forced breathing with a breathing pump: 70-80 strokes per minute, 1 ml air / 100 g per stroke. One catheter is inserted into the jugular vein for the injections and another into the carotid artery for blood collection. The initial resistance is kept constant under a pressure of 10 cm of water according to the method of Konzett and Rössler and the excess air is measured with a UGO BASILE bronchospasm transducer together with a GEMINI registrar. The marmots have received an IV injection of pancuronium (Pavulon) to inhibit their spontaneous breathing.

De verbinding volgens de uitvinding en de referen-tieverbinding WEB 2086 (zie bovengenoemd octrooischrift van Boehringer) zijn bereid als suspensie in gomachtig water en oraal toegediend 1 uur voor de stimulering door de PAF.The compound of the invention and the reference compound WEB 2086 (see Boehringer patent above) are prepared as a suspension in gummy water and administered orally 1 hour before stimulation by the PAF.

De longblaasjesvernauwing wordt voorbereid door de berekening van het percentage longblaasjesvernauwing A/B x 100, waarin A staat voor geïnduceerde bronchoconstrictie in mm en B voor maximum bronchoconstrictie in mm.The alveoli constriction is prepared by calculating the percentage of alveoli narrowing A / B x 100, where A stands for induced bronchoconstriction in mm and B for maximum bronchoconstriction in mm.

De resultaten staan in tabel II.The results are shown in Table II.

Presentatie - PosoloqiePresentation - Posoloqie

Bij de menselijke therapie worden de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur toegediend langs orale weg. Voorkeursvormen van toediening zijn tabletten, gelati-necapsules en dergelijke. Gebruikelijke posologie is van 50-500 mg per dag naar gelang het geval is.In human therapy, the compounds of the invention are preferably administered by the oral route. Preferred forms of administration are tablets, gelatin capsules and the like. Usual posology is from 50-500 mg per day as appropriate.

De voorkeurseenheidsdosering is 50 mg, samen met geschikte dragers en middelen.The preferred unit dose is 50 mg, along with suitable carriers and agents.

TABEL· I ATABLE I A

_ tabelI BTable I B

TABEL· ICTABLE IC

TABEL IITABLE II

Claims

A process for the preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives of the formula 1, wherein Y is oxygen or sulfur and R - a lower straight alkenyl group up to C5, - a straight or branched alkyl group up to C20, or cyclic up to C6, - an aryl or heteroaryl substituted straight alkyl group up to C5, said aryl optionally substituted with methyl, - a phenyl group substituted by one or several alkyl groups or lower alkoxy groups up to C5, a phenoxy group, a lower alkyl sulfonyl group up to C5, or fluorine or chlorine atoms, or trifluoromethyl groups, or - a condensed bicyclic radical with a heteroatom, and - a sulfonyl group substituted by phenyl or by heteroaryl or by a condensed bicyclic group, the thienotriazolodiazepine compound of formula 2A being reacted with a minor nitrogen under nitrogen circulation excess of the appropriate R - N = C = Y derivative, wherein R and Y have the meanings given previously, in a protic solvent, under reflux for 0.5-24 hours, after which, under nitrogen circulation in an aprotic solvent, the resulting compound of formula 2B is reacted with a slight stoichiometric excess of hydrazine hydrate at a temperature between 0 ° C and room temperature for 5 minutes to about one hour, then under nitrogen circulation in a protic solvent the compound of formula 2C thus obtained is reacted with four stoichiometric equivalents of triethyl orthoacetate at room temperature for 15 minutes to 3 hours and then boiled reflux for 0.5-5 hours.