NL8901258A - New 5-halo-2'-3'-di:deoxy-cytidine derivs. - useful as anti-retro-viral agents, esp. for treating HIV infections - Google Patents

New 5-halo-2'-3'-di:deoxy-cytidine derivs. - useful as anti-retro-viral agents, esp. for treating HIV infections Download PDF

Info

Publication number
NL8901258A
NL8901258A NL8901258A NL8901258A NL8901258A NL 8901258 A NL8901258 A NL 8901258A NL 8901258 A NL8901258 A NL 8901258A NL 8901258 A NL8901258 A NL 8901258A NL 8901258 A NL8901258 A NL 8901258A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
dideoxycytidine
halo
azido
fluoro
didehydro
Prior art date
Application number
NL8901258A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Stichting Rega V Z W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stichting Rega V Z W filed Critical Stichting Rega V Z W
Priority to NL8901258A priority Critical patent/NL8901258A/en
Publication of NL8901258A publication Critical patent/NL8901258A/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

5-Halo-3'-azido -2',3'-dideroxycytidines (I), 5-halo-3'-fluoro-2',3' dideoxycytidines (II) and 5-halo-2',3' -didehydro-2',3'-dideoxycytidines (III) are new. The 5-chloro cpds. (Ia)-(IIIa) are specifically claimed. (Ia)-(IIIa) have ED50 values of 9, 14 and 15 micromolar respectively against the cytopathogenicity of HIV-1 in MT-4 cells. (Ia) and (IIa) have a better therapeutic index than 2',3'-dideoxycytidine. (Ia)-(IIIa) do not inhibit transformation of murine C3H/3T3 fibroblasts induced by Moloney murine sarcoma virus at concns. up to 1mM.

Description

5-Halogeno-2',3'-dideoxycytidinederivaten in geneesmiddelen voor het behandelen van retrovirus-infecties.5-Halogeno-2 ', 3'-dideoxycytidine derivatives in medicaments for the treatment of retrovirus infections.

De uitvinding betreft nieuwe dideoxycytidine derivaten en hun toepassing in een therapeutisch middel voor het behandelen van retrovirus-infecties zoals AIDS en met AIDS verwante ziekten.The invention relates to new dideoxycytidine derivatives and their use in a therapeutic agent for treating retrovirus infections such as AIDS and AIDS-related diseases.

AIDS of verworven immunodeficientiesyndroom is een pandemische immunosuppressieve ziekte, die het gevolg is van een uitputting aan helper T-lymfocyt cellen in het menselijk lichaam. De veroorzaker is geïdentificeerd als een retrovirus en wordt "humaan immunodeficiëntievirus" oftewel HIV genoemd. Op het moment zijn twee verschillende typen (HIV-1 en HIV-2) van dat retrovirus beschreven; beide typen kunnen AIDS of met AIDS-verwante ziekten opwekken, ofschoon HIV-1 wijder verspreid is dan HIV-2.AIDS, or acquired immunodeficiency syndrome, is a pandemic immunosuppressive disease that results from depletion of helper T lymphocyte cells in the human body. The causative agent has been identified as a retrovirus and is referred to as "human immunodeficiency virus" or HIV. Currently, two different types (HIV-1 and HIV-2) of that retrovirus have been described; both types can induce AIDS or AIDS-related diseases, although HIV-1 is more widespread than HIV-2.

Vele pogingen tot het vinden van geschikte anti-HIV middelen zijn reeds in het werk gesteld en van vele stoffen en verbindingen is gerapporteerd dat zij de replicatie van HIV (doorgaans type 1) in vitro tegengaan. Voor een overzicht zie E. De Clercq, Anticancer Res., 1_, 1023-1038 (1987).Many attempts to find suitable anti-HIV agents have already been made and many substances and compounds have been reported to inhibit the replication of HIV (usually type 1) in vitro. For review, see E. De Clercq, Anticancer Res., 1, 1023-1038 (1987).

Onder de voorgestelde anti-HIV verbindingen is 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (azidothymidine of AZT) op het moment de enige verbinding die klinisch bruikbaar is gebleken bij het behandelen van AIDS-patiënten, vergelijk Pischl et al, New Engl.J.Med. 317, 185-191 (1987).Among the proposed anti-HIV compounds, 3'-azido-2 ', 3'-dideoxythymidine (azidothymidine or AZT) is currently the only compound that has been shown to be clinically useful in treating AIDS patients, compare Pischl et al, New Engl. J. Med. 317, 185-191 (1987).

Bij proeven in vitro is naast 3'-azido-21,31-dide-oxythymidine ook 3'-fluor-2'^'-dideoxythymidine een krachtige inhibitor van de HlV-replicatie gebleken, vergelijk Balzarini et al, Biochemical Pharmacology, 37, 2847-2856 .(1988). Verder vindt men een krachtige anti-HIV werking bij 5-chloor-3’-azido- en 5-chloor-3'-fluor-derivaten van 2', 3 ' — dideoxyuridine, vergelijk Balzarini et al, Biochemical Pharm., 38, 869-894 (1989).In vitro tests, in addition to 3'-azido-21,31-dide-oxythymidine, also 3'-fluoro-2 '- dideoxythymidine, have been shown to be a potent inhibitor of HlV replication, compare Balzarini et al, Biochemical Pharmacology, 37, 2847-2856 (1988). Furthermore, a potent anti-HIV activity is found in 5-chloro-3'-azido and 5-chloro-3'-fluoro derivatives of 2 ', 3'-dideoxyuridine, compare Balzarini et al, Biochemical Pharm., 38, 869-894 (1989).

In de cytidinereeks blijkt 2',3'-dideoxycytidine een krachtige anti-HIV inhibitor te zijn, evenals het 2',3'-didehydroderivaat daarvan, terwijl de 3'-azido- en 3'-fluor-derivaten daarvan minder krachtig werkzaam zijn, vergelijk i Balzarini et al, l.c., 1988.In the cytidine series, 2 ', 3'-dideoxycytidine has been shown to be a potent anti-HIV inhibitor, as is its 2', 3'-didehydro derivative, while its 3'-azido and 3'-fluoro derivatives are less potent , compare Balzarini et al, lc, 1988.

Bij voortgezet onderzoek is thans gevonden dat 5-halogeno-3’-azido-, 5-halogeno-3'-fluor- en 5-halogeno-2',3·-didehydro-derivaten van 2 *,3'-dideoxycytidine een krachtige en selectieve anti-HIV werking hebben, welke met die van 2',3'-dideoxycytidine vergelijkbaar is. Dit betekent dat de genoemde verbindingen met voordeel kunnen worden gebruikt in farmaceutische preparaten tegen AIDS en met AIDS verwante ziekten, en in het algemeen in farmaceutische preparaten tegen retrovirus-infecties met inbegrip van hepatitis B.Further research has now found that 5-halo-3'-azido, 5-halo-3'-fluoro and 5-halo-2 ', 3 · didehydro derivatives of 2 *, 3'-dideoxycytidine have a potent and have selective anti-HIV activity comparable to that of 2 ', 3'-dideoxycytidine. This means that said compounds can be used advantageously in pharmaceutical preparations against AIDS and AIDS-related diseases, and generally in pharmaceutical preparations against retrovirus infections including hepatitis B.

De 5-halogeno-3'-azido-, 5-halogeno-3'-fluor- en 5-halogeno-2',3'-didehydro-derivaten van 2', 3'-dideoxycytidine zijn nieuwe stoffen die langs elke gebruikelijke route voor nucleoside-analogen kunnen worden gesynthetiseerd. Bij voorkeur wordt eerst een corresponderend 2',3'-dideoxyuridi-nederivaat gemaakt, dat dan met een bekende methode in een 2',3’-dideoxycytidine derivaat wordt omgezet. Het halogeen-atoom op de 5-plaats wordt bij voorkeur eerst ingevoerd als de substituent op de 3'-plaats reeds aanwezig is.The 5-halo-3'-azido, 5-halo-3'-fluoro and 5-halo-2 ', 3'-didehydro derivatives of 2', 3'-dideoxycytidine are new substances that can be taken by any usual route for nucleoside analogs can be synthesized. Preferably, a corresponding 2 ', 3'-dideoxyuridin derivative is first made, which is then converted into a 2', 3'-dideoxycytidine derivative by a known method. The halogen atom at the 5-position is preferably introduced only if the substituent at the 3 'position is already present.

Opgemerkt wordt dat onder "halogeno" zowel chloro, bromo, iodo als fluoro wordt verstaan. Momenteel geniet chloro de voorkeur.It is noted that "halogeno" includes chloro, bromo, iodo and fluoro. Chloro is currently preferred.

Thans volgen enkele' voorbeelden voor de synthese van de stoffen volgens de uitvinding.Some examples are now given for the synthesis of the substances according to the invention.

Synthese voorbeeld 1 5-chloro-31-azido-21,31-dideoxycytidine.Synthesis Example 1 5-chloro-31-azido-21,31-dideoxycytidine.

2,6 g (4,95 mmol) 5,-0-monomethoxytrityl-3,-azido-2',3,-dide-oxyuridine werd omgezet met 1,0 g (7,5 mmol) N-chloorsuccini-mide in 100 ml pyridine. Door opwerken en chromatografische zuivering werd 2,52 g (4,5 mmol, 91%) van een lichtbruin schuim verkregen, dat tezamen met watervrij pyridine werd verdampt en opgelost in 50 ml dichloorethaan-pyridine (5:1).2.6 g (4.95 mmol) of 5, O-monomethoxytrityl-3, -azido-2 ', 3, -dide-oxyuridine were reacted with 1.0 g (7.5 mmol) of N-chlorosuccinimide in 100 ml of pyridine. Work-up and chromatographic purification gave 2.52 g (4.5 mmol, 91%) of a light brown foam, which was evaporated together with anhydrous pyridine and dissolved in 50 ml of dichloroethane pyridine (5: 1).

Aan de gekoelde oplossing (0°C) werd in 20 minuten 20 ml 10%'s oplossing van trifluormethaansulfonzuuranhydride in 1,2-dichloorethaan toegedruppeld. Na drie uren bij kamertem-: peratuur was blijkens TLC (CHCl3-MeOH 95:5) het uitgangsmateriaal volledig omgezet. Het mengsel werd in 200 ml met ammoniak verzadigde methanol gegoten. De oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur doorgeroerd, waarop blijkens TLC naast het uitgangsmateriaal een nieuw produkt in nagenoeg gelijke hoeveelheden aanwezig was. Na concentratie werd het residu opgelost in ethylacetaat en gewassen met water en met pekel.20 ml of a 10% solution of trifluoromethanesulfonic anhydride in 1,2-dichloroethane were added dropwise to the cooled solution (0 ° C) over 20 minutes. After three hours at room temperature, the starting material was completely converted according to TLC (CHCl3-MeOH 95: 5). The mixture was poured into 200 ml of ammonia saturated methanol. The solution was stirred overnight at room temperature, where, according to TLC, a new product was present in substantially equal amounts in addition to the starting material. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and brine.

De organische laag werd gedroogd, drooggedampt en gezuiverd waardoor 1,00 g (1,78 mmol, 40%) teruggewonnen 5-chloro-S'-0-monomethoxytrityl-3'-azido-2',3'-dideoxyuridine en 1,26 g (2,25 mmol, 50%) S-chloro-S'-O-monomethoxytrityl-S'-azido-2',3'-dideoxycytidine als schuim werd verkregen. UV (MeOH) Λ max288 nm. hit schuim werd 30 minuten bij 60°C behandeld met 100 ml 80%'s azijnzuur. Na adsorptie op silicagel werd het mengsel gezuiverd (CHCI3 tot CHCl3-MeOH 94:6) waardoor 380 mg (1,32 mmol) van een lichtgeel schuim werd verkregen dat kristalliseerde uit MeOH-diethylether. Opbrengst 221 mg (0,77 mmol, 34%), smp.: 173-175°C (dec).The organic layer was dried, evaporated to dryness and purified to yield 1.00 g (1.78 mmol, 40%) of recovered 5-chloro-S'-O-monomethoxytrityl-3'-azido-2 ', 3'-dideoxyuridine and 1, 26 g (2.25 mmol, 50%) of S-chloro-S'-O-monomethoxytrityl-S'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine as foam were obtained. UV (MeOH) Λ max288 nm. hit foam was treated with 100 ml of 80% acetic acid at 60 ° C for 30 minutes. After adsorption on silica gel, the mixture was purified (CHCl3 to CHCl3-MeOH 94: 6) to give 380 mg (1.32 mmol) of a light yellow foam which crystallized from MeOH diethyl ether. Yield 221 mg (0.77 mmol, 34%), mp: 173-175 ° C (dec).

UV (MeOH) λ 289 ftir. (€ = 7300), λ 264 nm. max min MS, m/z 286 (S, M), 146 (46, E-+2H;, 145 (!00, B+h), 142 (9, S), 110 (27.UV (MeOH) λ 289 ftir. (€ = 7300), λ 264 nm. max min MS, m / z 286 (S, M), 146 (46, E- + 2H;, 145 (! 00, B + h), 142 (9, S), 110 (27.

B+H-Cl).B + H-Cl).

NMR (DMSO-d ) <5: 2.34 (2, H-2\ H-2"), 3.67 (a, H-5\ H-5”), 3.86 (n.NMR (DMSO-d) <5: 2.34 (2, H-2 \ H-2 "), 3.67 (a, H-5 \ H-5"), 3.86 (n.

DD

H-3'), 4.37 (c, J - 5.5Hz, H-4'), 5.32 (br, 5*-OH), 6.03 (t, .1 - 6Hz, Η—1 *), 7.20 (br) and 7.83 (br) (NH^, 8.20 (s, H-6) ppm.H-3 '), 4.37 (c, J - 5.5Hz, H-4'), 5.32 (br, 5 * -OH), 6.03 (t, .1 - 6Hz, Η — 1 *), 7.20 (br) and 7.83 (br) (NH4, 8.20 (s, H-6) ppm.

13C NMR (DMSO-d ) $ : 37.5 (C-2'), 59.5 (C-3f), 60.4 (C-5'>, 84.5 and 85.?13 C NMR (DMSO-d) $: 37.5 (C-2 '), 59.5 (C-3f), 60.4 (C-5'>, 84.5 and 85.?

OO

(C-Γ, C-4 *), 99.2 (0-5), 139.2 (C-6), 153.6 (C-2), 161.5 (C-4) ppm.(C-Γ, C-4 *), 99.2 (0-5), 139.2 (C-6), 153.6 (C-2), 161.5 (C-4) ppm.

Anal. (C H ClNfi03) C,H.N.Anal. (CH ClNfiO 3) C, H.N.

Synthese voorbeeld 2 5-chloro-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine 760 mg (2,47 mmol) 5-chloro-5'-O-acetyl-3'-fluor-2',3'-dide- oxyuridine werd opgelost in 24 ml dichloorethaan-pyridine (5:1) en gekoeld in een ijs-zoutbad. In 10 minuten werd 10 ml 10%·s oplossing van trifluormethaansulfonzuur anhydride in dichloorethaan toegedruppeld, waarna het mengsel 3 uren bij omgevingstemperatuur werd doorgeroerd. Blijkens TLC (CHCI3-MeOH 95:5) was het uitgangsmateriaal volledig omgezet. De inhoud werd uitgegoten in 100 ml met ammoniak verzadigde methanol en 15 uren doorgeroerd. Daarna waren blijkens TLC (CHCl3-MeOH 9:1) twee nucleosidische produkten aanwezig waarvan het snelst bewegende produkt gezamelijk migreerde met het gedeacyleerde uitgangsmateriaal. Door flits-chromatografische zuivering (CHCl3-MeOH 97:3 tot 9:1) werd 286 mg (1,08 mmol, 43%) S-chloro-S'-fluor^',3'-dideoxyuridine teruggewonnen en 600 mg onzuiver bruin schuim verkregen. Na intensieve zuivering werd 148 mg (0,46 mmol, 22%) van de titelverbinding geïsoleerd als een wit schuim dat kristalliseerde uit MeOH-aceton. Smp.: 179-180°C.Synthesis Example 2 5-chloro-3'-fluoro-2 ', 3'-dideoxycytidine 760 mg (2.47 mmol) 5-chloro-5'-O-acetyl-3'-fluoro-2', 3'-dide oxyuridine was dissolved in 24 ml of dichloroethane-pyridine (5: 1) and cooled in an ice-salt bath. 10 ml of a 10% solution of trifluoromethanesulfonic anhydride in dichloroethane was added dropwise over 10 minutes and the mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. TLC (CHCI3-MeOH 95: 5) shows that the starting material was completely converted. The contents were poured into 100 ml of ammonia-saturated methanol and stirred for 15 hours. Then, according to TLC (CHCl3-MeOH 9: 1), two nucleosidic products were present, the fastest moving product of which migrated together with the deacylated starting material. Flash chromatographic purification (CHCl3-MeOH 97: 3 to 9: 1) recovered 286 mg (1.08 mmol, 43%) S-chloro-S'-fluoro ^ ', 3'-dideoxyuridine and 600 mg crude brown foam obtained. After intensive purification, 148 mg (0.46 mmol, 22%) of the title compound was isolated as a white foam which crystallized from MeOH acetone. Mp: 179-180 ° C.

UV CMeOH' > na ( ε* 67Cöj, λ 265 am.UV CMeOH '> na (ε * 67Cöj, λ 265 am.

max min MS* Jtfz 26a 115, M>, I4t* «3$, E+2H), 145 (iOö. B+h), 119 (13, S), 210 (3G, B+H-Cl).max min MS * Jtfz 26a 115, M>, I4t * «3 $, E + 2H), 145 (10O. B + h), 119 (13, S), 210 (3G, B + H-Cl).

51X8 'DMS'i-d.' 4; i .?;'· 2,f.'· H-2 1 , H-2", parclfilly bidden b> , ó' 3.63 (d. J * 3.5 Hz, H-5*, H—s”), 4.20 v'lt, J = J.5 Hz, p = 27.3 Hz, >.2: (br, v’-CH), 5.29 <dd, 3 = 5.7 and 8.5 Hz, H-l*>, 7.26 (br; and 7.90 (brXM^), 8.U (s, H-6) ppft.51X8 'DMS'i-d.' 4; i.?; '· 2, f.' · H-2 1, H-2 ", parclfilly pray b>, ó '3.63 (d. J * 3.5 Hz, H-5 *, H-s”), 4.20 v'lt, J = J.5 Hz, p = 27.3 Hz,> .2: (br, v'-CH), 5.29 <dd, 3 = 5.7 and 8.5 Hz, Hl *>, 7.26 (br; and 7.90 (brXM ^), 8.U (s, H-6) ppft.

NMR (PMSu-d^J 4; 35.3 (J = 20 Hz, C-2'), 60.9 (J * 11 Hz, 5"), 85.2 (j = 23.2 Hz, 33.5 (C-Γ), 95.0 (J » 173.3 Hz, C-3’;, 99.2 (05), 139.1 (C-6), 153.5 (C-2), 161.4 (04) ppa.NMR (PMSu-d ^ J 4; 35.3 (J = 20 Hz, C-2 '), 60.9 (J * 11 Hz, 5 "), 85.2 (j = 23.2 Hz, 33.5 (C-Γ), 95.0 (J 173.3 Hz, C-3, 99.2 (05), 139.1 (C-6), 153.5 (C-2), 161.4 (04) ppa.

Anal. (C H jCIFSjOj) C.H.N.Anal. (CHHCIFSjOj) C.H.N.

Svnthesevoorbeeld 3 5-chloro-21,31-didehydro-21,31-dideoxycytidine.Synthesis Example 3 5-chloro-21,31-didehydro-21,31-dideoxycytidine.

1,46 g (5,46 mmol) 5'-O-propionyl-2’,3’-didehydro-2’,3'-dideoxyuridine werd in een opbrengst van 81% omgezet tot 5’-0-propionyl-2’,3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine met behulp van triazool en 0-chloorphenyl dichloorfosfaat, volgens de methode van Sung voor omzetting van uridine- tot cytidine derivaten. Vergelijk W.L. Sung, J. Org. Chem. 47, 3623-3628 (1982).1.46 g (5.46 mmol) 5'-O-propionyl-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyuridine was converted to 5'-0-propionyl-2 'in 81% yield. , 3'-didehydro-2 ', 3'-dideoxycytidine using triazole and 0-chlorophenyl dichlorophosphate, according to Sung's method of converting uridine to cytidine derivatives. Compare W.L. Sung, J. Org. Chem. 47, 3623-3628 (1982).

UV (MeOH)Xmax271 en 237 nm.UV (MeOH) Xmax271 and 237 nm.

Reactie met benzoëzuuranhydride in watervrij pyri-dine gaf het N-gebenzoyleerde produkt in 93% opbrengst. UV (MeOH) -λjjigx 261 en 304 nm.Reaction with benzoic anhydride in anhydrous pyridine gave the N-benzoylated product in 93% yield. UV (MeOH) -λjjigx 261 and 304 nm.

Het beschermde nucleoside-analoog werd in pyridine 30 minuten bij 100°C behandeld met 1,5 equivalenten N-chloro-succinimide. Intensieve opwerking leverde 38% van het 5-chloorprodukt naast 21% teruggewonnen materiaal.The protected nucleoside analog was treated with 1.5 equivalents of N-chloro-succinimide in pyridine at 100 ° C for 30 minutes. Intensive work-up provided 38% of the 5-chlorine product in addition to 21% recovered material.

UV (MeOH) Amax 261 en 331 nm.UV (MeOH) Amax 261 and 331 nm.

Deprotectie met methanol, verzadigd met ammoniak, leverde tenslotte 62% van het titelprodukt dat kristalliseerde uit methanol-diethylether. Smp.: 144-145°C.Deprotection with methanol, saturated with ammonia, finally gave 62% of the title product which crystallized from methanol-diethyl ether. Mp: 144-145 ° C.

UV (MeOH) λ 288 rm* ( ε·^ 6 760), λ . 267 nm.UV (MeOH) λ 288 rm * (ε · ^ 6 760), λ. 267 nm.

max min MS, m/z 24 3 (?» K; , Hi (97, B - K), MO (100, BrH-Cl), 58 (48, S-H).max min MS, m / z 24 3 (? »K;, Hi (97, B - K), MO (100, BrH-Cl), 58 (48, S-H).

NMR (DMSC-d ) 6: 3.6) (d, J « 2.6 Hz after exchatige vith 00, K-5', o i H-5r’), 4.81 Ca, H-4 ’) > 5.C7 (t, J - 5Hs, 5’-OH), 5.91 (dm, , = 5.7NMR (DMSC-d) 6: 3.6) (d, J «2.6 Hz after exchatige vith 00, K-5 ', oi H-5r'), 4.81 Ca, H-4 ')> 5.C7 (t, J - 5Hs, 5'-OH), 5.91 (dm, = 5.7

Hz, K-3 *), 6.34 (dm. y - 5.7 Hz, H-2'), 6.84 (in, Η-Γ), 7.21 (br) and ?.Ó4 (’οτ)(ΝΗ?), S,l* (s, H-6) pp®.Hz, K-3 *), 6.34 (dm.y - 5.7 Hz, H-2 '), 6.84 (in, Η-Γ), 7.21 (br) and? .Ó4 (' οτ) (ΝΗ?), S , l * (s, H-6) pp®.

13C NMfc (DMSO-d.) 6·- 61.9 (C-5'), 87.4 (04'), 90.2 (C-l'), 99.0 (C-5), fl 126.7 (05') , 134.4 (02’), 140.1 (06), 153.9 (02), 161.5 (C-4) ppm.13C NMfc (DMSO-d.) 6-61.9 (C-5 '), 87.4 (04'), 90.2 (C-1 '), 99.0 (C-5), fl 126.7 (05'), 134.4 (02 140.1 (06), 153.9 (02), 161.5 (C-4) ppm.

Anal. (C9Hi0C1N3O3) C.H.N.Anal. (C9Hi0C1N3O3) C.H.N.

Bij proeven die tot de uitvinding leidden, werd gevonden dat de verbindingen uit de synthesevoorbeelden 1, 2 en 3 in staat zijn de cytopathogeniciteit van HIV-l in MT-4 cellen te remmen in een 50% effectieve dosis (ED50) van resp. 9μΜ, 14μΜ en 15μΜ. Ze zijn nagenoeg even aktief tegen de replicatie van HIV-2, Bovendien zijn de verbindingen van synthesevoorbeeld 1 en 2 nauwelijks giftig voor de MT-4 cellen, zodat zij een hoge selectiviteitsindex hebben, evengoed of zelfs beter dan die van 2*,3’-dideoxycytidine.In experiments leading to the invention, it was found that the compounds of Synthesis Examples 1, 2 and 3 are capable of inhibiting the cytopathogenicity of HIV-1 in MT-4 cells at a 50% effective dose (ED50) of resp. 9μΜ, 14μΜ and 15μΜ. They are nearly as active against the replication of HIV-2. Moreover, the compounds of Synthesis Examples 1 and 2 are hardly toxic to the MT-4 cells, so that they have a high selectivity index, as good or even better than that of 2 *, 3 ' -dideoxycytidine.

Bij onderzoek naar het vermogen om de door Moloney murine sarcoma virus (MSV) opgewekte transformatie van murine C3H/3T3 fibroblasten tegen te gaan, bleek geen van de deriva ten uit de synthesevoorbeelden enige antivirale aktiviteit te vertonen bij concentraties tot lOOOyM. Dit in tegenstelling tot azidothymidine dat een doeltreffende inhibitor van het MSV is (ED5Q=0,027yM) en tot 2',3’-dideoxycytidine dat een ED50 van lOyM heeft. Niettemin wordt aangenomen dat de genoemde derivaten voldoende antivirale activiteit hebben tegen menselijke retrovirussen die menselijke cellen infecteren.In investigating the ability to counteract the Moloney murine sarcoma virus (MSV) induced transformation of murine C3H / 3T3 fibroblasts, none of the derivatives of the synthesis examples showed any antiviral activity at concentrations up to 100 µM. This is in contrast to azidothymidine which is an effective inhibitor of the MSV (ED5Q = 0.027yM) and to 2 ', 3'-dideoxycytidine which has an ED50 of 10yM. Nevertheless, it is believed that said derivatives have sufficient antiviral activity against human retroviruses infecting human cells.

Op grond van deze gegevens zijn de genoemde verbindingen bruikbaar in geneesmiddelen tegen AIDS en met AIDS verwante ziekten en in het algemeen in geneesmiddelen tegen retrovirusinfecties met inbegrip van hepatitis B.On the basis of this data, said compounds are useful in anti-AIDS and AIDS-related diseases and generally in anti-retroviral medicines including hepatitis B.

Therapeutische preparaten die de verbindingen volgens de uitvinding als aktief bestanddeel voor het behandelen van retrovirusinfecties zoals AIDS of met AIDS verwante ziekten in de humane praktijk bevatten, kunnen de vorm hebben van poeders, suspensies, oplossingen, sprays, emulsies, zalven of crèmes en kunnen worden gebruikt voor locale toediening voor intranasale, rectale, vaginale en ook voor orale of parenterale (intraveneuze, intradermale, intramusculaire, intrathecale etc.) toediening. Dergelijke preparaten kunnen worden bereid door de aktieve verbindingen te combineren (bijv. door mengen, oplossen etc.) met pharmaceutisch aanvaardbare excipientia van neutrale aard (zoals waterige of niet-waterige oplosmiddelen, stabilisatoren, emulgatoren, detergentia, additieven) en verder desgewenst met kleur- en geurstoffen. De concentratie van het aktieve bestanddeel in het therapeutische preparaat kan sterk variëren tussen 0,1% en 100% afhankelijk van de wijze van toediening. Verder kan de dosis van het toe te dienen aktieve bestanddeel variëren tussen 0,1 mg en 100 mg per kilogram lichaamsgewicht.Therapeutic compositions containing the compounds of the invention as an active ingredient for treating retroviral infections such as AIDS or AIDS-related diseases in human practice may take the form of powders, suspensions, solutions, sprays, emulsions, ointments or creams used for topical administration for intranasal, rectal, vaginal and also for oral or parenteral (intravenous, intradermal, intramuscular, intrathecal, etc.) administration. Such formulations can be prepared by combining the active compounds (e.g. by mixing, dissolving, etc.) with pharmaceutically acceptable excipients of a neutral nature (such as aqueous or non-aqueous solvents, stabilizers, emulsifiers, detergents, additives) and further with color if desired. - and fragrances. The concentration of the active ingredient in the therapeutic composition can vary widely between 0.1% and 100% depending on the mode of administration. Furthermore, the dose of the active ingredient to be administered may vary between 0.1 mg and 100 mg per kilogram body weight.

De anti-HIV eigenschappen van de 5-halogeno-2',3'-dideoxycytidinederivaten volgens de uitvinding worden gedocumenteerd door de volgende voorbeelden die niet in beperkende zin dienen te worden gelezen. Daarin worden 23'-dideoxycytidine en 3'azido-2',3'-dideoxythymidine ter vergelijking gebruikt.The anti-HIV properties of the 5-halogeno-2 ', 3'-dideoxycytidine derivatives of the invention are documented by the following examples which should not be read in a limiting sense. Therein, 23'-dideoxycytidine and 3'azido-2 ', 3'-dideoxythymidine are used for comparison.

De in de voorbeelden gebruikte virussen waren HIV-l en HIV-2, resp. verkregen uit de kweekvloeistof van aanhoudend met HIV-l geïnfecteerde H9 cellen en uit de kweekvloeistof van aanhoudend met HIV-2 geïnfecteerde CEM cellen. Verder werd gebruik gemaakt van Moloney murine sarcoma virus (MSV), bereid uit tumoren die opgewekt waren door infectie in vivo van drie dagen oude NMRI-muizen (vergelijk De Clercq et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 590-594, 1971).The viruses used in the examples were HIV-1 and HIV-2, respectively. obtained from the broth of persistently HIV-1 infected H9 cells and from the broth of persistently HIV-2 infected CEM cells. Furthermore, use was made of Moloney murine sarcoma virus (MSV) prepared from tumors elicited by infection in vivo from three day old NMRI mice (compare De Clercq et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 590-594, 1971).

De in de voorbeelden gebruikte cellen waren MT-4 cellen zoals beschreven door I. Miyoshi et al, Gann Monogr. 28., 219-218 (1982). Deze cellen werden gekweekt in een cul-tuurmedium bestaande uit RPMI-1640 medium, gesupplementeerd met 20 mM Hepes buffer, 10% (v/v) geïnaktiveerd foetaal kal-verserum en 2 mM glutamine. Dit RPMI-1640 medium is een standaardmedium dat anorganische zouten zoals NaCl, NaHCOs, Na2HPC>4 etc., alsmede glucose, diverse aminozuren en diverse vitaminen bevat.The cells used in the examples were MT-4 cells as described by I. Miyoshi et al, Gann Monogr. 28, 219-218 (1982). These cells were grown in a culture medium consisting of RPMI-1640 medium supplemented with 20 mM Hepes buffer, 10% (v / v) inactivated fetal calf serum and 2 mM glutamine. This RPMI-1640 medium is a standard medium containing inorganic salts such as NaCl, NaHCOs, Na2HPC> 4 etc., as well as glucose, various amino acids and various vitamins.

Vijf verschillende stoffen werden als testverbin-dingen gebruikt, nl:Five different substances were used as test compounds, namely:

AzddClCyd: 5-chloro-3'-azido-2',3'-dideoxycytidine,AzddClCyd: 5-chloro-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine,

FddClCyd: 5-chloro-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine, D4C1C: 5-chloro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine, ddCyd: 2 *,3'-dideoxycytidine,FddClCyd: 5-chloro-3'-fluoro-2 ', 3'-dideoxycytidine, D4C1C: 5-chloro-2', 3'-didehydro-2 ', 3'-dideoxycytidine, ddCyd: 2 *, 3'-dideoxycytidine ,

AzddThd: 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine.AzddThd: 3'-azido-2 ', 3'-dideoxythymidine.

Voorbeeld 1Example 1

Remming van de cytopathogene werking van HIV-l.Inhibition of the cytopathogenic activity of HIV-1.

De testverbindingen werden gewaardeerd op hun remmend effect op de cytopathogene werking van HIV-l in MT-4 cellen.The test compounds were valued for their inhibitory effect on the cytopathogenic activity of HIV-1 in MT-4 cells.

In een eerste reeks proeven werden MT-4 cellen (5xl05 cellen/ml) gesuspendeerd in een vers kweekmedium bestaande uit RPMI-1640 medium met naast de genoemde toevoegingen nog 0,075% (w/v) NaHC03, 2,5 yg/ml Fungizone (Squibb N.V.). De suspensie werd geïnfecteerd met 200 CCID50 aan HIV-l per mm celsuspensie (1 CCID50 is de infectieve dosis voor 50% van de celkweek). Onmiddellijk na het infecteren werden 100 μΐ porties van de celsuspensie in de holtes van een testplaat samengebracht met 100 μΐ porties van geschikte verdunningen van de testverbindingen. Elke holte van 200 yl bevatte zodoende 20 CCID5Q aan HIV en 5xl04 MT-4 cellen, i Na vijf dagen incuberen bij 37eC in een vochtige atmosfeer met beheersing van het CC>2-gehalte werd het aantal levensvatbare cellen geteld.In a first series of tests, MT-4 cells (5x105 cells / ml) were suspended in a fresh culture medium consisting of RPMI-1640 medium with, in addition to the aforementioned additions, 0.075% (w / v) NaHCO3, 2.5 µg / ml Fungizone ( Squibb NV). The suspension was infected with 200 CCID50 of HIV-1 per mm of cell suspension (1 CCID50 is the infectious dose for 50% of the cell culture). Immediately after infection, 100 μΐ aliquots of the cell suspension in the wells of a test plate were pooled with 100 μΐ aliquots of appropriate dilutions of the test compounds. Thus, each 200 µl well contained 20 CCID5Q of HIV and 5x10 4 MT-4 cells. After incubating for five days at 37 ° C in a humid atmosphere controlling the CC> 2 content, the number of viable cells was counted.

Een tweede reeks proeven, parallel aan de eerste, werd uitgevoerd met niet-geïnfecteerde celculturen, die in tegenwoordigheid van verschillende concentraties van de testverbindingen werden geïncubeerd. Ook hier werd na afloop het aantal levensvatbare cellen geteld. Uit de gevonden waarden werden de 50% effectieve dosis (ED50) en de 50% cytotoxische dosis {CD50) berekend, dat wil zeggen de concentraties aan testverbinding die nodig waren om het aantal levensvatbare cellen in de met virus geïnfecteerde, resp. de niet-geïnfecteerde celkweken met 50% te verminderen.A second series of tests, parallel to the first, was performed on uninfected cell cultures incubated in the presence of different concentrations of the test compounds. Here too, the number of viable cells was counted afterwards. From the values found, the 50% effective dose (ED50) and the 50% cytotoxic dose {CD50) were calculated, i.e. the concentrations of test compound required to measure the number of viable cells in the virus-infected, respectively. reduce the non-infected cell cultures by 50%.

De resultaten zijn weergegeven in tabel 1.The results are shown in Table 1.

verbinding ED50 CD50connection ED50 CD50

AzddClCyd 9 923AzddClCyd 9 923

FddClCyd 14 1000 D4C1C 15 170 ddCyd 0,27 39FddClCyd 14 1000 D4C1C 15 170 ddCyd 0.27 39

AzddThd 0,002 5,2AzddThd 0.002 5.2

Uit de tabel blijkt dat de drie verbindingen uit de synthesevoorbeelden 1-3 een waarde voor ED50 van resp. 9yM, 14yM en 15yM hebben. Twee van de drie verbindingen hebben bovendien een uiterst geringe giftigheid (hoge waarde van CD50) zodat hun therapeutische index even groot als die van ddCyd of zelfs beter zal zijn.The table shows that the three compounds from Synthesis Examples 1-3 have a value for ED50 of respectively. Have 9yM, 14yM and 15yM. In addition, two of the three compounds have extremely low toxicity (high value of CD50) so that their therapeutic index will be the same as that of ddCyd or even better.

Proeven met HIV-2 gaven een zelfde beeld te zien.Experiments with HIV-2 showed a similar picture.

Voorbeeld 2Example 2

Effect van diverse toevoegingen op de anti-HIV werking.Effect of various additives on the anti-HIV effect.

De proeven van voorbeeld 1 werden herhaald in tegenwoordigheid van diverse toevoegingen, waarna het effect van deze toevoegingen werd bepaald.The experiments of Example 1 were repeated in the presence of various additives, after which the effect of these additives was determined.

In een eerste reeks proeven werden MT-4 cellen (106 cellen per ml) gesuspendeerd in een vers kweekmedium zoals genoemd in voorbeeld l. De suspensie werd geïnfecteerd met 200 CCID50 aan HIV-1 per ml celsuspensie. Daarna werden 50μ1 porties van de geïnfecteerde celsuspensie in de holtes van een testplaat samengebracht met ΙΟΟμΙ porties van een geschikte verdunning van een testverbinding en 50μ1 porties van een medium dat bepaalde toevoegingen bevatte. Na vijf dagen incuberen bij 37°C in een vochtige atmosfeer met beheersing van het C02~gehalte werd het aantal levensvatbare cellen geteld.In a first series of tests, MT-4 cells (106 cells per ml) were suspended in a fresh culture medium as mentioned in example 1. The suspension was infected with 200 CCID50 of HIV-1 per ml of cell suspension. Then, 50μ1 portions of the infected cell suspension in the wells of a test plate were combined with ΙΟΟμΙ portions of an appropriate dilution of a test compound and 50μ1 portions of a medium containing certain additives. After five days of incubation at 37 ° C in a humid atmosphere with control of the CO2 content, the number of viable cells was counted.

Een tweede reeks proeven, parallel aan de eerste, werd uitgevoerd met niet-geïnfecteerde celculturen, ook hier werd na afloop het aantal levensvatbare cellen geteld. Uit de gevonden waarden werden de waarden van ED50 en CD50 berekend, op dezelfde wijze als in voorbeeld 1.A second series of tests, parallel to the first, was performed on uninfected cell cultures, again counting the number of viable cells afterwards. From the values found, the values of ED50 and CD50 were calculated in the same manner as in Example 1.

De gebruikte toevoegingen waren: dCyd 2’-deoxycytidine dThd 2'-deoxythymidine THU tetrahydrouridine dTHU 2'-deoxytetrahydrouridineThe additives used were: dCyd 2'-deoxycytidine dThd 2'-deoxythymidine THU tetrahydrouridine dTHU 2'-deoxytetrahydrouridine

De resultaten, tezamen met die van voorbeeld l, zijn in Tabel 2 vermeld.The results, along with those of Example 1, are reported in Table 2.

Figure NL8901258AD00111

Uit tabel 2 blijkt dat de toevoeging van 1000 pM dCyd resulteerde in een duidelijke teruggang van de anti-Hlv activiteit van de verbindingen uit de synthesevoorbeelden 1-3. Een soortgelijke teruggang trad ook op bij toevoeging van THU + dTHU en van dCyd+THU-dTHU.Table 2 shows that the addition of 1000 µM dCyd resulted in a marked decrease in the anti-Hlv activity of the compounds from Synthesis Examples 1-3. A similar decline also occurred with the addition of THU + dTHU and of dCyd + THU-dTHU.

In dit opzicht waren de verbindingen van de synthesevoorbeelden vergelijkbaar met ddCyd oftewel 2',3'-dideoxy-cytidine. Daaarentegen zijn de resultaten niet vergelijkbaar met die van azidothymidine, waar een toevoeging van dCyd of van dCyd + dThd wel een teruggang in anti-HIV activiteit tengevolge heeft, maar een toevoeging van THU+dTHU, of van THU+dTHU+dCyd geen effect heeft.In this regard, the compounds of the Synthesis Examples were similar to ddCyd or 2 ', 3'-dideoxy-cytidine. In contrast, the results are not comparable to those of azidothymidine, where an addition of dCyd or of dCyd + dThd results in a decrease in anti-HIV activity, but an addition of THU + dTHU, or of THU + dTHU + dCyd has no effect .

Verder blijkt dat de cytostatische activiteit van de verbindingen uit de synthesevoorbeelden 1 en 2 door de toevoegingen aanzienlijk worden verminderd, evenals bij 21,3'-dideoxycytidine, terwijl de verbinding van synthese-voorbeeld 3 hier een afwijkend gedrag vertoont.Furthermore, it appears that the additives significantly decrease the cytostatic activity of the compounds of Synthesis Examples 1 and 2, as well as at 21,3'-dideoxycytidine, while the compound of Synthesis Example 3 exhibits anomalous behavior here.

Voorbeeld 3Example 3

Remming van Moloney murine sarcoma virus (MSV).Inhibition of Moloney murine sarcoma virus (MSV).

De testverbindingen werden gewaardeerd op hun remmend effect op de transformatie van C3H muizenembryofibro-blasten door Moloney murine sarcoma virus (MSV).The test compounds were valued for their inhibitory effect on the transformation of C3H murine embryofibroblasts by Moloney murine sarcoma virus (MSV).

C3H cellen werden in een dosis van 20000 cellen per ml in de holtes van een testplaat met 48 holtes gebracht. Na 24 uren werden de celkweken geïnfecteerd met 80 focusvormende eenheden MSV en 120 minuten later werd het kweekmedium vervangen door 1 ml vers medium dat uiteenlopende concentraties van testverbindingen bevatte. Na zes dagen werd de transformatie van de celkweken microscopisch waargenomen.C3H cells were introduced into the wells of a 48-well test plate at a dose of 20000 cells per ml. After 24 hours, the cell cultures were infected with 80 focus-forming units of MSV and 120 minutes later, the culture medium was replaced with 1 ml of fresh medium containing varying concentrations of test compounds. After six days, transformation of the cell cultures was observed microscopically.

Uit de proeven bleek dat geen van de verbindingen uit de synthesevoorbeelden 1-3 enige antivirale werking bij concentraties tot 1000 pM vertoonde. Daarentegen werd de transformatie door AzddThd doeltreffend geremd (EDso=0,027pM) terwijl ddCyd een ED50 van 10 pM vertoonde.The tests showed that none of the compounds of Synthesis Examples 1-3 showed any antiviral activity at concentrations up to 1000 µM. In contrast, the transformation by AzddThd was effectively inhibited (ED 50 = 0.027 µM) while ddCyd exhibited an ED 50 of 10 µM.

Claims (14)

1. Verbinding gekozen uit de groep van 5-halogeno-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halogeno-3'-fluor-2', 3' -dideoxycytidine en 5-halogeno-2',3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine.1. A compound selected from the group of 5-halo-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halo-3'-fluoro-2', 3 '-dideoxycytidine and 5-halo-2', 3 "-didehydro-2", 3'-dideoxycytidine. 2. 5-chloro-3'-azido-2',3'-dideoxycytidine.2.5-chloro-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine. 3. 5-chloro-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine.3.5-chloro-3'-fluoro-2 ', 3'-dideoxycytidine. 4. 5-chloro-2',3'-didehydro-2' , 3'-dideoxycytidine.4.5-chloro-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine. 5. Farmaceutisch preparaat ten gebruike bij het behandelen van retrovirusinfecties, welk preparaat een verbinding uit de groep van 5-halogeno-31-azido-2',3'-dideoxycytidine, 5-halogeno-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine en 5-halogeno-2',3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine als actief bestanddeel bevat.A pharmaceutical composition for use in the treatment of retrovirus infections, which composition comprises a compound from the group of 5-halogeno-31-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halogeno-3'-fluoro-2', 3 ' -dideoxycytidine and 5-halo-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine as active ingredient. 6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5, welk preparaat het actieve bestanddeel in een concentratie tussen ca. 0,1 en ca. 100 gewichts% bevat.Pharmaceutical composition according to claim 5, which composition contains the active ingredient in a concentration between about 0.1 and about 100% by weight. 7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5, welk preparaat de vorm heeft van een poeder, suspensie, oplossing, spray, emulsie, zalf of crème.Pharmaceutical preparation according to claim 5, which preparation is in the form of a powder, suspension, solution, spray, emulsion, ointment or cream. 8. Farmaceutisch preparaat ten gebruike bij het behandelen van AIDS of met AIDS verwante ziekten welk preparaat een verbinding uit de groep van 5-halogeno-31-azido- 2',3'-dideoxycytidine, 5-halogeno-3'-fluor-2'r3'-dideoxycytidine en 5-halogeno-2',31-didehydro-21,3'-dideoxycytidine als actief bestanddeel bevat.A pharmaceutical composition for use in treating AIDS or AIDS-related diseases, which composition comprises a compound from the group of 5-halogeno-31-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halogeno-3'-fluoro-2 'r3'-dideoxycytidine and 5-halo-2', 31-didehydro-21,3'-dideoxycytidine as active ingredient. 9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, welk preparaat het actieve bestanddeel in een concentratie tussen ca. 0,1 en ca. 100 gewichts% bevat.A pharmaceutical composition according to claim 8, which composition contains the active ingredient in a concentration between about 0.1 and about 100% by weight. 10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, welk preparaat de vorm heeft van een poeder, suspensie, oplossing, spray, emulsie, zalf of crème.Pharmaceutical preparation according to claim 8, which preparation is in the form of a powder, suspension, solution, spray, emulsion, ointment or cream. 11. Werkwijze voor het behandelen van retrovirusinfecties, welke hierin bestaat dat men een verbinding uit de groep van 5-halogeno-3'-azido-2',3'-dideoxycytidine, 5-halo-geno-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine en 5-halogeno-2',3'-didehydro-2 ', 3 ' -dideoxycytidine toedient aan een patiënt lijdende aan een retrovirusinfectie.A method of treating retroviral infections, which consists in obtaining a compound from the group of 5-halogeno-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halo-geno-3'-fluoro-2' , 3'-dideoxycytidine and 5-halo-2 ', 3'-didehydro-2', 3 '-dideoxycytidine, administers to a patient suffering from a retroviral infection. 12. Werkwijze voor het behandelen van AIDS of een met AIDS verwante ziekte, welke hierin bestaat dat men een verbinding uit de groep van 5-halogeno-3'-azido-2',3'-dide-oxycytidine, 5-halogeno-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine en 5-halogeno-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine toedient aan een patiënt lijdende aan AIDS of een met AIDS verwante ziekte.A method of treating AIDS or an AIDS-related disease, which consists in comprising a compound from the group of 5-halogeno-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halogeno-3 '-fluoro-2', 3'-dideoxycytidine and 5-halo-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine administers to a patient suffering from AIDS or an AIDS related disease. 13. Toepassing van een verbinding gekozen uit de groep van 5-halogeno-3'-azido-2',3'-dideoxycytidine, 5-halo-geno-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine en 5-halogeno-2',3'-didehydro-2 ',3'-dideoxycytidine voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat tegen retrovirusinfekties en hepatitis B.13. Use of a compound selected from the group of 5-halo-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halo-geno-3'-fluoro-2', 3'-dideoxycytidine and 5-halo -2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine for the preparation of a pharmaceutical composition against retroviral infections and hepatitis B. 14. Toepassing van een verbinding, gekozen uit de groep van 5-halogeno-3'-azido-2',3'-dideoxycytidine, 5-halo-geno-3'-fluor-2',3'-dideoxycytidine en 5-halogeno-2',3'-didehydro-2 ',3'-dideoxycytidine voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat tegen AIDS en met AIDS verwante ziekten.Use of a compound selected from the group of 5-halo-3'-azido-2 ', 3'-dideoxycytidine, 5-halo-geno-3'-fluoro-2', 3'-dideoxycytidine and 5- halogeno-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine for the manufacture of a pharmaceutical composition against AIDS and AIDS-related diseases.
NL8901258A 1989-05-19 1989-05-19 New 5-halo-2'-3'-di:deoxy-cytidine derivs. - useful as anti-retro-viral agents, esp. for treating HIV infections NL8901258A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8901258A NL8901258A (en) 1989-05-19 1989-05-19 New 5-halo-2'-3'-di:deoxy-cytidine derivs. - useful as anti-retro-viral agents, esp. for treating HIV infections

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8901258 1989-05-19
NL8901258A NL8901258A (en) 1989-05-19 1989-05-19 New 5-halo-2'-3'-di:deoxy-cytidine derivs. - useful as anti-retro-viral agents, esp. for treating HIV infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8901258A true NL8901258A (en) 1990-12-17

Family

ID=19854678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8901258A NL8901258A (en) 1989-05-19 1989-05-19 New 5-halo-2'-3'-di:deoxy-cytidine derivs. - useful as anti-retro-viral agents, esp. for treating HIV infections

Country Status (1)

Country Link
NL (1) NL8901258A (en)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022778A1 (en) * 1995-01-27 1996-08-01 Emory University Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitor
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5852027A (en) * 1991-02-22 1998-12-22 Emory University Antiviral 1,3-dioxolane nucleoside analogues
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
WO2000043014A2 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Emory University Beta-d-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-5-fluorocytidine for use in the treatment of hiv infections
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US6908924B2 (en) 2001-12-14 2005-06-21 Pharmasset, Inc. N4-acylcytosine-1,3-dioxolane nucleosides for treatment of viral infections
US6927291B2 (en) 2001-03-01 2005-08-09 Pharmasset, Ltd. Method for the synthesis of 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
EP1731155A2 (en) * 1999-01-22 2006-12-13 Emory University Beta-D-2', 3' -Didehydro-2',3' -Dideoxy-5-Fluorocydine for use in the treatment of HIV infections
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US7160999B2 (en) 1990-02-01 2007-01-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5827727A (en) * 1990-02-01 1998-10-27 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5892025A (en) * 1990-02-01 1999-04-06 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6346627B1 (en) 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5852027A (en) * 1991-02-22 1998-12-22 Emory University Antiviral 1,3-dioxolane nucleoside analogues
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US7419966B2 (en) 1995-01-27 2008-09-02 Emory University [5-carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US6232300B1 (en) 1995-01-27 2001-05-15 Emory University Treatment of HIV by administration of β-D-2′, 3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine (D4FC)
US5905070A (en) * 1995-01-27 1999-05-18 Emory University 5--Caboxamido or 5--fluoro!-- 2', 3'--unsaturated or 3'--modified!--pyrimidine nucleosides
WO1996022778A1 (en) * 1995-01-27 1996-08-01 Emory University Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitor
JPH10512887A (en) * 1995-01-27 1998-12-08 エモリー・ユニバーシティ (5-carboxamide or 5-fluoro)-(2 ', 3'-unsaturated or 3'-modified) pyrimidine nucleoside
US6680303B2 (en) 1995-01-27 2004-01-20 Emory University 3′,5-difluoro-2′,3′-didehydropyrimidine nucleosides and methods of treatment therewith
JP2007246540A (en) * 1995-01-27 2007-09-27 Emory Univ (5-carboxamido or 5-fluoro)-(2',3'-unsaturated or 3'-modified)-pyrimidine nucleoside
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
EP1731155A2 (en) * 1999-01-22 2006-12-13 Emory University Beta-D-2', 3' -Didehydro-2',3' -Dideoxy-5-Fluorocydine for use in the treatment of HIV infections
WO2000043014A2 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Emory University Beta-d-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-5-fluorocytidine for use in the treatment of hiv infections
EP1731155A3 (en) * 1999-01-22 2007-02-21 Emory University Beta-d-2', 3' -didehydro-2', 3' -dideoxy-5-fluorocytidine for use in the treatment of hiv infections
WO2000043014A3 (en) * 1999-01-22 2000-11-30 Univ Emory Beta-d-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-5-fluorocytidine for use in the treatment of hiv infections
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6927291B2 (en) 2001-03-01 2005-08-09 Pharmasset, Ltd. Method for the synthesis of 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides
US7105527B2 (en) 2001-12-14 2006-09-12 Otto Michael J N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
US6908924B2 (en) 2001-12-14 2005-06-21 Pharmasset, Inc. N4-acylcytosine-1,3-dioxolane nucleosides for treatment of viral infections
USRE42015E1 (en) 2001-12-14 2010-12-28 Pharmasset, Inc. N4-acylcytosine-1,3-dioxolane nucleosides for treatment of viral infections
US8114997B2 (en) 2001-12-14 2012-02-14 Pharmasset, Inc. N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU615681B2 (en) Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections
EP0707481B1 (en) L-2&#39;,3&#39;-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis b (hbv) and anti-hiv agents
US5210085A (en) Method for the synthesis, compositions and use of 2&#39;-deoxy-5-fluoro-3&#39;-thiacytidine and related compounds
US4788181A (en) 5-substituted-2&#39;,3&#39;-dideoxycytidine compounds with anti-HTLV-III activity
US4963533A (en) Therapeutic application of dideoxycytidinene
US4837311A (en) Anti-retroviral compounds
NL8901258A (en) New 5-halo-2&#39;-3&#39;-di:deoxy-cytidine derivs. - useful as anti-retro-viral agents, esp. for treating HIV infections
US5132291A (en) Antivirals and methods for increasing the antiviral activity of azt
US5700937A (en) Method for the synthesis, compositions and use of 2&#39;-deoxy-5-fluoro-3&#39;-thiacytidine and related compounds
KR100272732B1 (en) Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity and pharmaceutical compositions containing them
WO2003053989A1 (en) Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals
KR0141684B1 (en) Therapeutic uses of 2&#39;,5&#39;-oligoadenylate derivatives
Kumar et al. Synthesis and biological evaluation of some cyclic phosphoramidate nucleoside derivatives
US5116822A (en) Therapeutic application of dideoxycytidinene
US5527900A (en) N3-alkyl-2&#39;,5&#39;-0-silylated-3&#39;-spiro-thymidine derivatives
RU2188203C2 (en) 2&#39;,3&#39;-didehydro-2&#39;,3&#39;-dideoxythymidine-5&#39;-[(ethoxy-carbonyl)(ethyl)phosphonate] as inhibitor of reproduction of human immunodeficiency virus
EP0311108A2 (en) Anti-HIV active 3&#39;-azido-2,6-diaminopurine-2&#39;,3&#39;-dideoxyriboside
WO1990003978A1 (en) 5-halogeno-3&#39;-fluoro-2&#39;,3&#39;-dideoxyuridine compounds and their therapeutic application
Czernecki et al. Synthesis and anti-HIV-1 activity of base modified analogues of 3′-azido-2′, 3′-dideoxythymidine (AZT)
JPH04501867A (en) 5&#39;-Alkylphosphonyl nucleosides as antiviral agents
US5358937A (en) Glycosyl phospholipid derivatives of nucleosides and their use as medicines
Revankar et al. Synthesis and broad-spectrum antiviral activity in mice of certain alkyl, alkenyl and ribofuranosyl derivatives of 7-deazaguanine
USRE33887E (en) Anti-retroviral compounds
JP3015096B2 (en) Novel purine nucleosides, production method thereof and antiviral agent using the same
JPH03209321A (en) Anti-retrovirus agent

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed