NL8900882A

NL8900882A - PEPTIDE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM.

Info

Publication number: NL8900882A
Application number: NL8900882A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-10
Publication date: 1989-11-01
Also published as: GB2224280B; GB8907902D0; IT1231943B; IT8947833A0; FR2629824A1; AU3263989A; DE3910667A1; SE8901278D0; JPH01305098A; SE8901278L; DK171489D0; GB2224280A; DK171489A; CH677795A5; BE1003200A4; ES2013431A6; FR2629824B1; LU87496A1; IL89897A0

Description

c K, ; f tc K,; f t

Peptidederivaten. werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.Peptide derivatives. methods for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.

55

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op somato-statinepeptiden, op werkwijzen voor hun bereiding, op farmaceutische preparaten die ze bevatten en op hun toepassing als geneesmiddelen.The present invention relates to somatostatin peptides, methods of their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.

10 De onderhavige uitvinding verschaft in het bijzonder een somastatinepeptide dat tenminste één rest met formule a, b of c bevat, waarin één van de substituenten Υχ en Y2 een waterstofatoom voorstelt en de andere substituent de hydroxylgroep is of 15 waarin beide een waterstofatoom zijn, elk van de indices f en g, onafhankelijk van elkaar, 0 of 1 is, één van de substituenten en X2 een waterstofatoom voorstelt en de andere een waterstofatoom of een aminogroep 20 beschermende groep is, en X2 een alkyleengroep met 2-6 kool stof atomen weergeeft, waarbij de vrije binding in elke rest a, b of c zich bij de stikstof eindstandige groep van het peptide bevindt, en de fysiologisch aanvaardbare ethers en fysiologisch hy-25 drolyseerbare en -aanvaardbare esters daarvan indien het peptide tenminste één rest met formule a of b bevat, in vrije vorm, of in de vorm van een zuuradditiezout of complex.In particular, the present invention provides a somastatin peptide containing at least one moiety of formula a, b or c, wherein one of the substituents Υχ and Y2 represents a hydrogen atom and the other substituent is the hydroxyl group or wherein both are a hydrogen atom, each of the indices f and g, independently, is 0 or 1, one of the substituents and X2 represents a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom or an amino group, and X2 represents an alkylene group with 2-6 carbon atoms wherein the free bond in any residue a, b or c is at the nitrogen terminal group of the peptide, and its physiologically acceptable ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the peptide has at least one residue of formula a or b contains, in free form, or in the form of an acid addition salt or complex.

Onder de aanduiding "somatostatinepeptiden" vallen de 30 analoga of derivaten daarvan. Met derivaten en analoga worden verstaan polypeptiden met een rechte keten, polypeptiden met een brug of cyclische polypeptiden, waarin één of een aantal aminozuureenheden zijn weggelaten en/öf zijn vervangen door één of een aantal andere aminogroep (en) en/of 35 waarin één of een aantal funktionele groepen zijn vervangen door één of een aantal andere funktionele groepen en/of één of een aantal groepen zijn vervangen door één of een aantal andere isosterische groepen. In het algemeen omvat de aan- 89 00 882:* ·) * « r - 2 - duiding alle gemodificeerde derivaten van een biologisch aktief peptide die een kwalitatief overeenkomstig effekt als dat van het niet-gemodificeerde somatostatinepeptide uitoefenen. Aanbevolen somatostatinepeptiden zijn die welke 5 bijvoorbeeld 4-9 aminozuren bevatten. Dergelijke verbindingen zijn bijvoorbeeld beschreven in de octrooischriften EP-A3-1295, EP-A2-203 031, 214 872, 215 171, 277 419 en 298 732.The term "somatostatin peptides" includes the analogs or derivatives thereof. By derivatives and analogs are meant straight chain polypeptides, bridged polypeptides or cyclic polypeptides, in which one or more amino acid units are omitted and / or replaced by one or more other amino group (s) and / or 35 in which one or a number of functional groups have been replaced by one or a number of other functional groups and / or one or a number of groups have been replaced by one or a number of other isosteric groups. In general, the designation includes all modified derivatives of a biologically active peptide which have a qualitatively similar effect to that of the unmodified somatostatin peptide. Recommended somatostatin peptides are those containing 5, for example, 4-9 amino acids. Such compounds are described, for example, in patents EP-A3-1295, EP-A2-203 031, 214 872, 215 171, 277 419 and 298 732.

Hierna worden deze verbindingen aangeduid als verbin-10 dingen volgens de uitvinding.Hereinafter, these compounds are referred to as compounds of the invention.

Onder de verbindingen volgens de uitvinding vallen eveneens die verbindingen waarin dé aminogroep aan het stik-stofuiteinde digesubstitueerd is door resten met formule a en/of b en/of c, bij voorkeur met formule a en/of b.The compounds of the invention also include those compounds in which the amino group at the nitrogen end is disubstituted by radicals of formula a and / or b and / or c, preferably of formula a and / or b.

15 In de rest met formule a is g bij voorkeur 0 of zijn g en f elk 0.In the remainder of formula a, g is preferably 0 or g and f are each 0.

In de rest met formule b is f bij voorkeur 0.In the remainder of formula b, f is preferably 0.

Elke alkyleengroep als X3 in de rest met formule c kan lineair of vertakt zijn. X3 is bij voorkeur een alky-20 leengroep met 2-4 koolstofatomen, meer in het bijzonder een lineaire alkyleengroep met 2-4 koolstofatomen.Any alkylene group as X3 in the rest of formula c can be linear or branched. X3 is preferably an alkylene group having 2-4 carbon atoms, more particularly a linear alkylene group having 2-4 carbon atoms.

Voorbeelden van groepen die de aminogroep beschermen als x-l of X2 kunnen elk van die groepen zijn die bijvoorbeeld in de peptidechemie worden toegepast en hieronder val-25 len bijvoorbeeld benzyl, acylgroepen, zoals formyl, acetyl, benzoyl, p-tolueensulfonyl of benzeensulfonyl, benzyloxycar-bonyl, gesubstitueerde benzyloxycarbonylgroepen, bijvoorbeeld in de aromatische ring door halogeen, nitro en/of lage alkyl of alkoxy gesubstitueerde groepen, cycloalifatische 30 oxycarbonylgroepen en alifatische oxycarbonylgroepen zoals de tert.-butoxycarbonylgroep of 9-fluorenylmethoxycarbonyl-groep.Examples of groups protecting the amino group as x1 or X2 may be any of those groups used in peptide chemistry, for example, including benzyl, acyl groups such as formyl, acetyl, benzoyl, p-toluenesulfonyl or benzenesulfonyl, benzyloxycar- bonyl, substituted benzyloxycarbonyl groups, for example in the aromatic ring by halogen, nitro and / or lower alkyl or alkoxy substituted groups, cycloaliphatic oxycarbonyl groups and aliphatic oxycarbonyl groups such as the tert-butoxycarbonyl group or 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.

Het verdient aanbeveling dat en X2 elk een waterstofatoom zijn.It is recommended that and X2 each be a hydrogen atom.

35 De rest met formule a is de meest aanbevolen.35 The rest with formula a is the most recommended.

Met de aanduiding "fysiologisch aanvaardbare ethers" zoals toegepast bij de verbindingen volgens de uitvinding die tenminste één rest met formule a of b bevatten, worden 8900 8827 - 3 - ethers bedoeld waarin de hydroxylgroep(en) in rest a of b is (zijn) veretherd en die in de gewenste doseringshoeveelheden niet toxisch zijn. Onder dergelijke ethers vallen lineaire, vertakte of cyclische ethers, bijvoorbeeld c·^ alkylethers, 5 zoals ethers waarin één of alle aanwezige hydroxylgroepen zijn gesubstitueerd door methyl en cyclische ethers, waarin twee vicinale hydroxylgroepen bijvoorbeeld zijn gesubstitueerd door een groep met formule VI.By the designation "physiologically acceptable ethers" as used in the compounds of the invention containing at least one radical of formula a or b is meant 8900 8827-3 ethers in which the hydroxyl group (s) in radical a or b is (are) etherified and which are non-toxic in the desired dosage amounts. Such ethers include linear, branched or cyclic ethers, eg, alkyl ethers, such as ethers in which one or all of the hydroxyl groups present are substituted by methyl and cyclic ethers, in which two vicinal hydroxyl groups are substituted, for example, by a group of formula VI.

Het de aanduiding "fysiologisch hydrolyseerbare en 10 -aanvaardbare esters", zoals toegepast bij de verbindingen volgens de uitvinding die tenminste één rest met formule a of b bevatten, worden esters bedoeld waarin één, twee of alle hydroxylgroepen in de rest a of b zijn veresterd en die onder fysiologische omstandigheden hydrolyseerbaar zijn tot 15 een zuur, dat zelf weer fysiologisch aanvaardbaar is, bijvoorbeeld in de gewenste doseringshoeveelheden niet-toxisch is. Onder dergelijke esters vallen bijvoorbeeld esters met alifatische carbonzuren met 2-8 koolstofatomen.The designation "physiologically hydrolyzable and 10 -acceptable esters" as used in the compounds of the invention containing at least one radical of formula a or b are meant esters in which one, two or all of the hydroxyl groups in the radical a or b are esterified and which are hydrolyzable under physiological conditions to an acid, which is itself again physiologically acceptable, for example, is nontoxic in the desired dosage amounts. Such esters include, for example, esters with aliphatic carboxylic acids of 2-8 carbon atoms.

In de verbindingen volgens de uitvinding kan elk van 20 de vrije hydroxylgroepen in de rest met formule a of b eveneens op glycosydische wijze zijn gebonden tot een reducerend mono-, di- of oligosaccharide of aminosuiker.In the compounds of the invention, any of the free hydroxyl groups in the moiety of formula a or b may also be glycosydically bound to a reducing mono-, di- or oligosaccharide or amino sugar.

Afhankelijk van het substitutiepatroon, kan de rest met formule a of b één of twee asymmetrische koolstofatomen 25 bevatten en dus kunnen de verbindingen volgens de uitvinding in racemische of isomere vorm of als diastereoisomeren (zonder rekening te houden met de stereochemie van de peptideke-ten) voorkomen. De racemische en diastereoisomere mengsels kunnen op een gebruikelijke wijze in de afzonderlijke isome-30 ren worden gescheiden. Ook kunnen optisch aktieve uitgangsmaterialen worden toegepast. De uitvinding omvat alle vormen.Depending on the substitution pattern, the radical of formula a or b may contain one or two asymmetric carbon atoms and thus the compounds of the invention may be in racemic or isomeric form or as diastereoisomers (without regard to the stereochemistry of the peptide chains) appearance. The racemic and diastereoisomeric mixtures can be separated into the individual isomers in a conventional manner. Optically active starting materials can also be used. The invention includes all forms.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van een zout of als complexen 35 daarvan voorkomen. Zuuradditiezouten kunnen bijvoorbeeld worden gevormd met organische zuren, waaronder polymeerzuren en anorganische zuren. Onder dergelijke zuuradditiezout-vormen vallen bijvoorbeeld de hydrochloriden en acetaten.The compounds of the invention can exist both in free form and in the form of a salt or as complexes thereof. For example, acid addition salts can be formed with organic acids, including polymeric acids and inorganic acids. Such acid addition salt forms include, for example, the hydrochlorides and acetates.

89 00 882;’ % t> - 4 -89 00 882;% t> - 4 -

Met complexen worden verbindingen van een bekend type, gevormd uit verbindingen volgens de uitvinding bij additie van anorganische materialen, bijvoorbeeld anorganische zouten of hydroxyden, zoals calcium- en zinkzouten, en/of 5 bij additie van polymere organische materialen, bedoeld.By complexes are meant compounds of a known type formed from compounds of the invention upon addition of inorganic materials, for example inorganic salts or hydroxides, such as calcium and zinc salts, and / or upon addition of polymeric organic materials.

Een groep verbindingen volgens de uitvinding is die welke tenminste één rest met formule a of b bevat.A group of compounds of the invention is that containing at least one moiety of formula a or b.

Aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding zijn die met formule I, waarin 10 Rl een rest met formule a, b of c, zoals hiervoor gedefinieerd, voorstelt, R2 een waterstofatoom, alkylgroep met 1-12 koolstof-atomen, alkanoylgroep met 1-4 koolstofatomen, Cy-io fenyl-alkylgroep of een rest met de hiervoor gedefinieerde formule 15 a, b of c weergeeft, >N-CH(Z1)-CO is a) een (L)- of (D)-fenylalaninerest die desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, of 20 b) de rest van een natuurlijk α-aminozuur of van een overeenkomstig (D)-aminozuur, die verschilt van die vermeld onder a), of van een synthetisch α-aminozuur, waarin Z1 in >N-CH(Z1)-CO- de rest van een aminozuurrest zoals gedefinieerd onder a) en b) voorstelt, 25 A' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 kool stof atomen weergeeft, Y]/ en Y2' tezamen een direkte binding vormen of waarin elk van de substituenten Y]_' en Y2', onafhankelijk van elkaar, een waterstof-30 atoom of een groep met formule 1-5 zijn, waarin Ra de methyl- of ethylgroep voorstelt,Recommended compounds of the invention are those of formula I, wherein R 1 represents a radical of formula a, b or c as defined above, R 2 represents a hydrogen atom, alkyl group of 1-12 carbon atoms, alkanoyl group of 1-4 carbon atoms, C 1-10 phenyl-alkyl group or a radical of the above defined formula represents a, b or c,> N-CH (Z1) -CO is a) a (L) or (D) -phenylalanine residue optionally substituted by halogen, NO2, NH2, OH, alkyl of 1-3 carbon atoms and / or alkoxy of 1-3 carbon atoms, or b) the remainder of a natural α-amino acid or of a corresponding (D) -amino acid different from that mentioned under a), or of a synthetic α-amino acid, in which Z1 in> N-CH (Z1) -CO- represents the residue of an amino acid residue as defined under a) and b), 25 A 'represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms, Y] / and Y2 'together form a direct bond or in which each of the substituents Y1' and Y2 'independently of one another hydrogen-30 atom or a group of formula 1-5, wherein Ra represents the methyl or ethyl group,

Rj-j een waterstofatoom, de methyl of ethylgroep weergeeft, m een geheel getal van 1-4 is, 35 n een geheel getal van 1-5 is,Rj-j represents a hydrogen atom, the methyl or ethyl group, m is an integer from 1 to 4, 35 n is an integer from 1 to 5,

Rc een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt,Rc represents an alkyl group with 1-6 carbon atoms,

Ra de substituent gehecht aan het a-koolstofatoom van een natuurlijk α-aminozuur (waaronder waterstof) is, 8900 882 ; ƒ - 5 -Ra is the substituent attached to the α-carbon atom of a natural α-amino acid (including hydrogen), 8900 882; ƒ - 5 -

Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt,Rg represents an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms,

Ra' en Rjj', onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, de methylgroep of ethylgroep voorstellen, R8 en Rg, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of 5 halogeenatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen zijn, p = 0 of 1, q = 0 of 1, en r = 0, 1 of 2, 10 B = -Phe- waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, C^-3 alkyl en/of C1-3 alko-xy, of naftylalanine, C = (L)-Trp- of -(D)Trp-, desgewenst ge-a-N-methy-leerd en waarvan de benzeenring desgewenst gesubstitueerd is 15 door halogeen, N02, NH2, OH, C1-3 alkyl en/of 01-3 alkoxy, D = -Lys-, Lys, waarbij de zijketen 0 of s op de β-plaats bevat, YF-Lys, 5F-Lys of Orn, desgewenst ge-a-N-me-thyleerd, of een 4-aminocyclohexylAla of 4-aminocyclohexyl-Gly rest, 20 E = Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile, een aminoisoboter- zuur- of aminoboterzuurrest, F een groep met formule -COOR7, -CH2OR10, VII of VIII voorstelt, waarin R7 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 kool-25 stofatomen weergeeft, R10 een waterstofatoom of de rest van een fysiologisch aanvaardbare, fysiologisch hydrolyseerbare ester weergeeft, R^l een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 kool-30 stofatomen, een fenylgroep of een C7_10 fenyl-alkylgroep voorstelt, r12 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een groep met formule -CH(R13)-X4 weergeeft, R13 CH20H, -(CH2)2-0H, -(CH2)3-OH, of -CH(CH3)0H is 35 of de substituent gehecht aan het α-koolstofatoom van een natuurlijk of synthetisch a-aminozuur (waaronder waterstof) is, en X4 een groep met formule -COOR7, -CH2OR10 of met 6900S62 : β - 6 - formule IX voorstelt, waarin R7 en R10 hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, R^4 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en 5 R^5 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 kool stofatomen, een fenylgroep of een Οη-ιο fenylalkylgroep weergeeft, en R16 een waterstofatoom of de hydroxylgroep is, onder de voorwaarde dat 10 indien R^2 een -CH(Ri3)-X4 groep voorstelt, Rn een waterstofatoom of de methylgroep is, waarin de resten B, D en E de L-configuratie bezitten en de resten op de 2- en 7-plaats en eventueel resten Y]_ 4) en Y2 4), elk onafhankelijk van elkaar, de (L)- of (D)- con-15 figuratie hebben, en de fysiologisch-aanvaardbare ethers en fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare esters daarvan indien de verbindingen met formule I tenminste één rest met formule a of b bevatten.Ra 'and Rjj', independently of each other, represent a hydrogen atom, the methyl group or ethyl group, R8 and Rg, independently of each other, are a hydrogen or halogen atom, an alkyl group of 1-3 carbon atoms or an alkoxy group of 1-3 carbon atoms , p = 0 or 1, q = 0 or 1, and r = 0, 1 or 2, B = -Phe-, the ring of which is optionally substituted by halogen, NO 2, NH 2, OH, C 1 -3 alkyl and / or C 1-3 alko-xy, or naphthylalanine, C = (L) -Trp- or - (D) Trp-, optionally aN-methylated and of which the benzene ring is optionally substituted by halogen, NO 2, NH 2, OH, C1-3 alkyl and / or 01-3 alkoxy, D = -Lys-, Lys, where the side chain contains 0 or s in the β position, YF-Lys, 5F-Lys or Orn, optionally aN- methylated, or a 4-aminocyclohexylAla or 4-aminocyclohexyl-Gly residue, 20 E = Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile, an amino isobutyric or amino butyric acid residue, F a group of formula -COOR7, -CH2OR10 , VII or VIII, wherein R7 is a hydrogen atom or an alkyl group containing 1-3 carbon-25 R10 represents a hydrogen atom or the remainder of a physiologically acceptable physiologically hydrolysable ester, R11 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1-3 carbon atoms, a phenyl group or a C7-10 phenyl alkyl group, r12 represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1-3 carbon atoms or a group of formula -CH (R13) -X4 represents R13 CH2 OH, - (CH2) 2-0H, - (CH2) 3-OH, or -CH (CH3) 0H is 35 or the substituent attached to the α-carbon atom of a natural or synthetic α-amino acid (including hydrogen), and X4 represents a group of formula -COOR7, -CH2OR10 or with 6900S62: β - 6 - formula IX, wherein R7 and R10 above have defined meanings, R ^ 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms and 5 R ^ 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1-3 carbon atoms, a phenyl group or a Οη-ιο phenylalkyl group, and R16 represents a hydrogen atom or the hydroxyl group, with the proviso that when R ^ 2 is a -CH (Ri3) -X 4 group, Rn is a hydrogen atom or the methyl group, in which the radicals B, D and E have the L-configuration and the radicals in the 2- and 7-positions and optionally radicals Y] - 4) and Y2 4), each independently, have the (L) - or (D) - configuration, and the physiologically acceptable ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the compounds of formula I contain at least one residue of formula a or b .

In de onderhavige beschrijving en conclusies wordt 20 met "halogeen" bij voorkeur fluor, chloor en broom bedoeld. Volgens de gebruikelijke praktijk hebben de aminozuurresten aangeduid door een afkorting, bijvoorbeeld -Phe-, -Cys-enz., de L-configuratie, tenzij anders is aangegeven. De uitdrukking natuurlijk aminozuur duidt op aminozuren afge-25 leid van natuurlijke bronnen of aminozuren die op een andere wijze zijn verkregen, bijvoorbeeld via een synthese of cel-cultuur.In the present description and claims, by "halogen" is preferably meant fluorine, chlorine and bromine. According to conventional practice, the amino acid residues indicated by an abbreviation, e.g. -Phe-, -Cys-etc., have the L configuration unless otherwise indicated. The term natural amino acid refers to amino acids derived from natural sources or amino acids that have been obtained in another way, for example via a synthesis or cell culture.

A' is bij voorkeur een waterstofatoom of de methylgroep, in het bijzonder een waterstofatoom.A 'is preferably a hydrogen atom or the methyl group, in particular a hydrogen atom.

30 Heeft >N-CH(Z^)-CO- de betekenis a) , dan is dit bij voorkeur een (L)- of (D) -fenylalanine, pentafluorfenyl-ala-nine of (L)- of (D) -tyrosinerest, (waarin Z·^ de benzylgroep of p-OH-benzylgroep is), vooral een (D)-fenylalaninerest.If> N-CH (Z ^) - CO- has the meaning a), then this is preferably a (L) - or (D) -phenylalanine, pentafluorophenylalanine or (L) - or (D) - tyrosine residue, (wherein Z2 is the benzyl group or p-OH-benzyl group), especially a (D) -phenylalanine residue.

Indien >N.CH(Z1)-CO- betekenis b) heeft, dan is de 35 gedefinieerde rest bij voorkeur lipofyl. Aanbevolen resten b) zijn resten waarin Z^ een alkylgroep met 3, bij voorkeur 4 of meer koolstofatomen bevat of een groep -CH2-A2 is, waarin A2 naftyl, pyridyl of 3-indolyl voorstelt.If> N.CH (Z1) -CO- has significance b), then the defined residue is preferably lipophyll. Recommended radicals b) are radicals in which Z 4 contains an alkyl group of 3, preferably 4 or more carbon atoms or a group -CH 2 -A 2, wherein A2 represents naphthyl, pyridyl or 3-indolyl.

83 0 0 882.83 0 0 882.

* -7-.* -7-.

Het verdiént het meeste aanbeveling indien >-N-CH(Zi)-CO- betekenis a) heeft.It is most recommended if> -N-CH (Zi) -CO- has meaning a).

Het verdient aanbeveling dat Y'^ en Y'2 tezamen een direkte binding vormen of waarin elk van de substituenten 5 Y'^ en Y'2, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een groep met formule 1 of 3 zijn. Het verdient nog meer aanbeveling indien Y'^ en Y'2 tezamen een direkte binding vormen.It is recommended that Y '' and Y'2 together form a direct bond or wherein each of the substituents 5 'Y' 'and Y'2, independently, is a hydrogen atom or a group of formula 1 or 3. It is even more advisable if Y '^ and Y'2 together form a direct bond.

Onder voorbeelden van B als -Phe- waarvan de ring 10 gesubstitueerd is door halogeen, kan eveneens pentafluor-alanine vallen.Examples of B as -Phe- whose ring 10 is substituted by halogen may also include pentafluoro-alanine.

In de verbindingen met formule I verdienen de volgende betekenissen bovendien aanbeveling, zowel individueel als gecombineerd of in een ondercombinatie: 15 B is Phe of Tyr; C is -(D)Trp of 5-halo-(D)Trp, in het bijzonder D-In addition, in the compounds of formula I, the following meanings are recommended, both individually and in combination or in a sub-combination: 15 B is Phe or Tyr; C is - (D) Trp or 5-halo- (D) Trp, especially D-

Trp; D is Lys of 4-aminocyclohexylalanine? E is Thr, Ser of Val, vooral Thr of Val; 20 F een groep met formule VII, in het bijzonder een groep met formule X voorstelt, waarin R^i een waterstofatoom weergeeft, R12 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, R13 is CH20H, CH(CH3)0H, CH2CH2OH, (CH2)3OH of als de substituent gehecht aan het a-koolstofatoom van een a-amino-25 zuur is isopropyl en isobutyl, een rest afgeleid van Trp, 5-fluor-Trp, /3-Nal, Ala, MeAla of Gly, bij voorkeur CH2OH of CH(CH3)OH, in het bijzonder CH(CH3)0H? X4 een groep met formule IX of CH2OR1q/ in het bijzonder CH2ORiq voorstelt, 30 R10 een waterstofatoom weergeeft en R10 als esterresidu bij voorkeur formyl, C2_i2 alkyl-carbonyl, C8_12 fenylalkylcarbonyl of benzoyl is en de groep -CH(Rj_3) —X4 bij voorkeur de L-configuratie bezit.Trp; D is Lys or 4-aminocyclohexylalanine? E is Thr, Ser or Val, especially Thr or Val; F represents a group of formula VII, in particular a group of formula X, in which R 1 represents a hydrogen atom, R 12 has a previously defined meaning, R 13 is CH 2 OH, CH (CH 3) 0 H, CH 2 CH 2 OH, (CH 2) 3 OH or when the substituent attached to the α-carbon atom of an α-amino-25 acid is isopropyl and isobutyl, a radical derived from Trp, 5-fluoro-Trp, / 3-Nal, Ala, MeAla or Gly, preferably CH 2 OH or CH (CH3) OH, especially CH (CH3) 0H? X4 represents a group of formula IX or CH2OR1q / in particular CH2ORiq, R10 represents a hydrogen atom and R10 as ester residue is preferably formyl, C2-12 alkylcarbonyl, C8-12 phenylalkylcarbonyl or benzoyl and the group -CH (R3-3) -X4 is preferably has the L configuration.

Het verdient aanbeveling dat de resten op de 2- en 7-35 plaatsen de L-configuratie hebben.It is recommended that the residues in the 2- and 7-35 locations have the L-configuration.

Individuele verbindingen met formule I zijn bijvoorbeeld 6900882.Individual compounds of formula I are, for example, 6900882.

» - 8 - I-1 a. (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol R1___^ I-1 5 b. ^~^r(D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2- 8 - I-1 a. (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol R1 ___ ^ I-1 5 b. ^ ~ ^ r (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2

Rl_^^ I IR1 _ ^^ I I

c. —(D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 r2--' 10 1-1 d. ^ —(D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 R2--- I-:-1 e. J^^r(D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 15 R2-^^^ f. ^'^'^3-(2-(Naftyl)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-c. - (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 r2 - 10 1-1 d. ^ - (D) Trp-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 R2 --- I -: - 1 e. J ^^ r (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 15 R2 - ^^^ f. ^ '^' ^ 3- (2- (Naphtyl) - (D) Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-

Val-Cys-ThrNH2 20 R2 g. ^—(D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-/J-Nal-NH2 25 h. ^"'~''~^3-(2-naftyl) -Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Val-Cys-ThrNH2 20 R2 g. ^ - (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys- / J-Nal-NH2 25 h. ^ "'~' '~ ^ 3- (2-naphthyl) -Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-

Cys-/3-Nal-NH2 r2 I--1 30 i. '~^^(D)Phe-Cys-/3-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2Cys- / 3-Nal-NH2 r2 I - 1 30 i. '~ ^^ (D) Phe-Cys- / 3-Nal- (D) Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2

Meer aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen met formule I, waarin R^ en/of R2 een rest met formule a zijn.More recommended compounds of the invention are the compounds of formula I, wherein R 1 and / or R 2 are a radical of formula a.

35 Bijzonder aanbevolen verbindingen volgens de uitvin ding zijn die welke twee resten met formule a en/of b aan de stikstofeindst.andige aminogroep bevatten, bijvoorbeeld verbindingen met formule II., waarin 89 00 882 .' * - 9 -Particularly recommended compounds of the invention are those containing two radicals of the formula a and / or b at the nitrogen-terminated amino group, for example compounds of the formula II, wherein 89 00 882. * - 9 -

Zit Ar, Υχ·, B, C, D, E, F en Y2' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en elk van de substituenten R^7 en R18 een rest met formule a of b, bij voorkeur een rest met formule a, meer aanbevelenswaardig gelijk, zijn en hun 5 fysiologische ethers en fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare esters.Sit Ar,, ·, B, C, D, E, F and Y2 'have the meanings defined above and each of the substituents R ^ 7 and R18 has a radical of formula a or b, preferably a radical of formula a, more commendably equal, and their 5 physiological ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding, welke omvat 10 a) het verwijderen van tenminste één beschermende groep van een beschermd peptide dat tenminste één rest met formule a, b of c, zoals gedefinieerd hiervoor, bevat, of b) het reductief amineren van een verbinding met formule III, waarin 15 f een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, g is 0 of 1, Y^ en Y2 een van de hiervoor gegeven betekenissen hebben en Z2 is —CHO, 20 of g is 1, Z2 is CH20H en -CY^Y^- vormt tezamen carbonyl en de vrije hydroxylgroepen ervan veretherd of veresterd kunnen zijn, of van een verbinding met formule IV, waarin 25 X*2 een aminogroep beschermde groep en X*3 een alkyleengroep met 1-5 kool stof atomen voorstellen, met een verbinding met formule V, waarin P een somatostatinepeptiderest in beschermde vorm, bijvoorbeeld 30 een verbinding met formule V' is, waarin Ζχ, Υ'χ, Y'2, A', B, C, D, E en F de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij de aanwezige vrije aminogroepen in de verbinding met formule XI zich in beschermde vormen bevinden, en, indien nodig, werkwijzestap a) uit te voeren, 35 c) het samen via een amidebinding koppelen van twee peptidefragmenten, waarvan elk tenminste één aminozuur of een derivaat daarvan in een beschermde of onbeschermde vorm bevat en tenminste één peptidefragment tenminste één rest 89 00 852.Another aspect of the present invention pertains to a method of preparing the compounds of the invention, which comprises a) removing at least one protecting group from a protected peptide containing at least one residue of formula a, b or c, as defined above, or b) reductively aminating a compound of formula III, wherein f has a previously defined meaning, g is 0 or 1, Y ^ and Y2 have any of the meanings given above and Z2 is —CHO 20 or g is 1, Z 2 is CH 2 OH and -CY ^ Y ^ - together forms carbonyl and its free hydroxyl groups may be etherified or esterified, or of a compound of formula IV, wherein X * 2 is an amino group protected and X * 3 represent an alkylene group with 1 to 5 carbon atoms, with a compound of formula V, wherein P is a somatostatin peptide residue in protected form, for example, a compound of formula V ', wherein Ζχ, Υ'χ, Y'2, A B, C, D, E and F the above g have defined meanings, wherein the free amino groups present in the compound of formula XI are in protected forms, and, if necessary, to carry out process step a), c) coupling together two peptide fragments via an amide bond, each of which contains at least one amino acid or a derivative thereof in a protected or unprotected form and at least one peptide fragment contains at least one residue 89 00 852.

- 10 - met een hiervoor gedefinieerde formule a, b of c bevat, waarbij de peptidefragmenten zodanig zijn, dat een beschermde of onbeschermde polypeptide volgorde wordt verkregen en, indien nodig, werkwijzestap a) uit te voeren, of 5 d) het verwijderen of omzetten van een funktionele groep van een onbeschermd of beschermd polypeptide in een andere funktionele groep, zodat een onbeschermd of beschermd polypeptide wordt verkregen en in het laatste geval stap a) van de werkwijze wordt uitgevoerd, 10 e) het invoeren van tenminste één desgewenst be schermde rest in een beschermd of onbeschermd peptide en indien nodig werkwijzestap a) uit te voeren, en f) het afscheiden van optisch aktieve isomeren uit een mengsel van dergelijke isomeren dat volgens de stappen 15 a) - e) wordt verkregen en een aldus verkregen verbinding in vrije vorm of in de vorm van een zout of complex te winnen.- 10 - having a predefined formula a, b or c, wherein the peptide fragments are such that a protected or unprotected polypeptide sequence is obtained and, if necessary, carry out process step a), or 5 d) removing or converting of a functional group of an unprotected or protected polypeptide in another functional group, so that an unprotected or protected polypeptide is obtained and in the latter case step a) of the method is carried out, e) entering at least one protected residue if desired in a protected or unprotected peptide and if necessary process step a) and f) separating optically active isomers from a mixture of such isomers obtained according to steps 15 a) -e) and a compound thus obtained in free in the form or in the form of a salt or complex.

De hiervoor beschreven werkwijze kan bijvoorbeeld analoog aan de in de hierna volgende voorbeelden beschreven werkwijzen worden uitgevoerd.For example, the above-described method can be carried out analogously to the methods described in the following examples.

20 De werkwij zestappen a), c), d) en e) kunnen volgens in de stand van de peptidechemie bekende methoden worden uitgevoerd.The method steps a), c), d) and e) can be carried out according to methods known in the peptide chemistry.

Desgewenst kunnen bij deze reakties beschermende groepen die geschikt zijn voor toepassing bij peptiden 25 worden gebruikt voor funktionele groepen die niet aan de reaktie deelnemen. Onder de aanduiding beschermende groep kan eveneens een polymeerhars met funktionele groepen vallen.If desired, in these reactions, protecting groups suitable for use with peptides can be used for functional groups that do not participate in the reaction. A polymeric resin with functional groups can also fall under the term protecting group.

Werkwijzestap b) kan op een gebruikelijke wijze voor 30 het reductief amineren van een aldose of ketose worden uitgevoerd. De reaktie kan bijvoorbeeld verlopen in aanwezigheid van NaBH3CN, bij voorkeur bij een zure pH, bijvoorbeeld tussen 5 en 7. De reaktietemperatuur kan bijvoorbeeld liggen tussen kamertemperatuur en 100°C. Het kan gunstig zijn de 35 reaktie in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol, dioxan of dimethylformamide, of een mengsel daarvan uit te voeren.Process step b) can be carried out in a conventional manner for the reductive amination of an aldose or ketose. The reaction can proceed, for example, in the presence of NaBH3CN, preferably at an acidic pH, for example between 5 and 7. The reaction temperature can, for example, be between room temperature and 100 ° C. It may be beneficial to conduct the reaction in an inert solvent, for example, water, an alcohol, dioxane or dimethylformamide, or a mixture thereof.

De eindprodukten kunnen volgens bekende methoden 6900882/ - 11 - worden gezuiverd.The final products can be purified by known methods 6900882/11.

De niet-gemodificeerde polypeptiden die als uitgangsmaterialen voor de werkwijzen b) of c) worden toegepast kunnen op een bekende wijze in oplossing of volgens een in 5 de vaste fase uitgevoerde werkwijze worden verkregen bijvoorbeeld zoals is beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 4 395 403 waaronder het oxyderen van een polypeptide met rechte keten ter verkrijging van een monocyclisch polypeptide. Het peptidefragment dat ten minste een rest met 10 formule a, b of c bevat, dat als uitgangsmateriaal wordt toegepast bij stap c), kan analoog aan werkwij zestap b) worden verkregen.The unmodified polypeptides used as starting materials for methods b) or c) can be obtained in a known manner in solution or by a solid phase method, for example as described in U.S. Patent 4,395,403 including oxidizing a straight chain polypeptide to obtain a monocyclic polypeptide. The peptide fragment containing at least one moiety of formula a, b or c used as starting material in step c) can be obtained analogously to process step b).

Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet in het bijzonder is beschreven, zijn de verbindingen 15 bekend of kunnen volgens uit de stand der techniek bekende methoden worden bereid en gezuiverd.Insofar as the preparation of the starting materials has not been particularly described, the compounds are known or can be prepared and purified by methods known in the art.

In de volgende voorbeelden zijn alle temperatuur in *C en waarden zijn ongecorrigeerd. De volgende afkor tingen werden gebruikt.In the following examples, all temperature are in * C and values are uncorrected. The following abbreviations were used.

20 BOC = tert.-butyloxycarbonyl DMF = dimethyl formamideBOC = tert-butyloxycarbonyl DMF = dimethyl formamide

MeOH = methanolMeOH = methanol

AcOH = azijnzuur 25AcOH = acetic acid 25

Alle peptiden worden verkregen als een polyacetaat-polyhydraat, behalve waar een andere samenstelling is vermeld, met een peptidegehalte van 70-90%. De polypeptiden bevatten, blijvens HPLC-analyse, minder dan 5% andere pep-30 tiden.All peptides are obtained as a polyacetate polyhydrate, except where a different composition is stated, with a peptide content of 70-90%. The polypeptides, by HPLC analysis, contain less than 5% of other peptides.

"F", zoals hierin toegepast, geeft de hoeveelheid polypeptide (= peptidegehalte) in de verkregen bereidings-producten aan (F = 1 komt overeen met 100%), terwijl het verschil met 100% overeenkomt met azijnzuur en water."F", as used herein, indicates the amount of polypeptide (= peptide content) in the resulting preparation products (F = 1 corresponds to 100%), while the difference of 100% corresponds to acetic acid and water.

3535

Voorbeeld 1.Example 1.

:--— 1- 2.3-dihvdroxvpropvl- (DÏ Phe-Cvs-Phe- ( pyTrp-Lvs-Thr-: --— 1- 2.3-dihvdroxvpropvl- (DÏ Phe-Cvs-Phe- (pyTrp-Lvs-Thr-

Cvk-Thr-olb 09 00 882.1 __ . . .Cvk-Thr-olb 09 00 882.1 __. . .

( - 12 -(- 12 -

Men voegde 3 ml trifluorazijnzuur (100¾) toe aan 300 mg 2,3-dihydroxy-l-propyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys (BOC) -Thr-Cys-Thr-ol en hield het verkregen reaktiemengsel op kamertemperatuur totdat al het uitgangsmateriaal was opge-5 lost (5 minuten). Na toevoegen van 20 ml diisopropylether sloeg de in de titel genoemde verbinding neer, waarna men deze affiltreerde en uitwaste met diisopropylether. De In de titel genoemde verbinding werd gezuiverd door chromatografe-ren over silicagel (elutiemiddel: een mengsel van chloro-10 form, methanol, azijnzuur en water 7:3:0,5:0,5) en werd als een wit lyofilisaat afgescheiden.3 ml of trifluoroacetic acid (100¾) were added to 300 mg of 2,3-dihydroxy-1-propyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys (BOC) -Thr-Cys-Thr-ol and kept the reaction mixture obtained at room temperature until all the starting material was dissolved (5 minutes). After adding 20 ml of diisopropyl ether, the title compound precipitated, which was filtered and washed with diisopropyl ether. The Title compound was purified by chromatography on silica gel (eluent: a mixture of chloroform, methanol, acetic acid and water 7: 3: 0.5: 0.5) and separated as a white lyophilisate.

[a]20 = - 24,5*(c= 1 in AcOH 95%), F = 0,83.[α] 20 = -24.5 * (c = 1 in AcOH 95%), F = 0.83.

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: I-1 15 a) H-DPhe-Cvs-Phe-DTm-Lvs (BOC) -Thr-Cvs-Thr-olThe starting material can be prepared as follows: I-1 15 a) H-DPhe-Cvs-Phe-DTm-Lvs (BOC) -Thr-Cvs-Thr-ol

Men druppelde bij kamertemperatuur 2,25 g di-tert.butyl -pyrocarbonaat, opgelost in 30 ml dimethylformamide, langzaam toe aan een oplossing van 10 g H-DPhe- -Phe-DTrp-Lys-Thr-Cy's-Thr-ol-acetaat in 100 ml DMF. Nadat men het 20 reactiemengsel twee uren op kamertemperatuur had gehouden verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het verkregen residu 200 ml diisopropylether toe. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, uitgewassen met diisopropylether en gedroogd. Het ruwe produkt werd gezui-25 verd door chromatograferen over silicagel (elutiemiddel: een mengsel van CH2C12 en methanol 9:1) en werd daarna als een wit, amorf poeder geïsoleerd.2.25 g of di-tert-butyl pyrocarbonate, dissolved in 30 ml of dimethylformamide, was slowly added dropwise to a solution of 10 g of H-DPhe- -Phe-DTrp-Lys-Thr-Cy's-Thr-ol acetate at room temperature. in 100 ml DMF. After the reaction mixture was kept at room temperature for two hours, the solvent was removed under reduced pressure and 200 ml of diisopropyl ether were added to the residue obtained. The precipitate formed was filtered off, washed with diisopropyl ether and dried. The crude product was purified by chromatography on silica gel (eluent: a mixture of CH 2 Cl 2 and methanol 9: 1) and then isolated as a white amorphous powder.

[a]20 = 29,8° (c = 1,28 in DMF).[α] 20 = 29.8 ° (c = 1.28 in DMF).

1- 30 b) 2.3-dihvdroxv-l-propvl-fD)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-1- 30 b) 2.3-dihvdroxv-l-propvl-fD) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-

Lvs fBOC)-Thr-Cvs-Thr-olLvs fBOC) -Thr-Cvs-Thr-ol

Methode A.Method A.

Men behandelde 0,5 g van het eindprodukt van stap a) 35 in 30 ml van een mengsel van dioxan en water (3:7) met 50 mg Na BH3CN en voegde 130 ml glyceraldehyde toe. En stelde de pH van het mengsel met 0,1 ml zoutzuur in op 7 en verhitte het mengsel zes uren op 100°C. Daarna werd het mengsel afgekoeld, bevroren en gelyofiliseerd. Vervolgens werd het resi- 8900882.’ - 13 - du opgenomen in 50 ml ethylacetaat en geschud met water. De organische fase werd gedroogd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding in amorfe vorm Werd verkregen.0.5 g of the final product of step a) 35 was treated in 30 ml of a mixture of dioxane and water (3: 7) with 50 mg Na BH3CN and 130 ml glyceraldehyde was added. And adjusted the pH of the mixture to 7 with 0.1 ml hydrochloric acid and heated the mixture at 100 ° C for six hours. The mixture was then cooled, frozen and lyophilized. Then, the residue 8900882. -13-du was taken up in 50 ml of ethyl acetate and shaken with water. The organic phase was dried and evaporated under reduced pressure to yield the title compound in amorphous form.

5 [a]|° =23,2" (C = 1,2 in DMF)5 [a] | ° = 23.2 "(C = 1.2 in DMF)

Methode B»Method B »

In plaats van een mengsel van water en dioxan kan een mengsel van methanol en water (2:1, vol./vol.) worden toege-10 past en de pH van het reaktiemengsel kan met een fosfaatbuf-fer worden ingesteld op 5. Na een reaktietijd van 4-6 uren bij 50 eC kan de in de titel genoemde verbinding als een amorf poeder, na toevoeging van water, filtreren en drogen boven P4010 worden geïsoleerd.Instead of a mixture of water and dioxane, a mixture of methanol and water (2: 1, v / v) can be used and the pH of the reaction mixture can be adjusted to 5 with a phosphate buffer. a reaction time of 4-6 hours at 50 ° C, the title compound can be isolated as an amorphous powder after addition of water, filtration and drying over P4010.

1515

Voorbeeld 2.Example 2.

t- 2.3-dihvdroxv-f 2S) -propyl- (D) Phe-Cvs-Phe- (D) Trp-Lvs-t- 2.3-dihvdroxv-f 2S) -propyl- (D) Phe-Cvs-Phe- (D) Trp-Lvs-

Thr-Cvk-Thr-ol.Thr-Cvk-Thr-ol.

De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald onder 20 toepassing van 130 mg (D)-glyceraldehyde.The procedure of Example 1 was repeated using 130 mg of (D) -glyceraldehyde.

[tt]20 = -25,1° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,86.[tt] 20 = -25.1 ° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0.86.

Voorbeeld 3.Example 3.

I- 2,3dihvdroxv- (2R1 -proovl-CD) Phe-Cvs-Phe- (D) Trp-Lvs- 25 Thr-Cvs-Thr-olI- 2,3dihvdroxv- (2R1 -proovl-CD) Phe-Cvs-Phe- (D) Trp-Lvs- 25 Thr-Cvs-Thr-ol

De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, waarbij nu echter 130 mg (L) -glyceraldehyde werden toegepast.The procedure of Example 1 was repeated, but now using 130 mg (L) -glyceraldehyde.

[a]20 e -18,4° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,90.[α] 20 e -18.4 ° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0.90.

30 Voorbeeld 4.30 Example 4.

De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, waarbij echter het glyceraldehyde werd vervangen door een equivalente hoeveelheid glycolaldehyde. De volgende verbindingen werden verkregen: 35 a) 2-hvdroxvethvl-(D)Phe-Cvs-Phe-fD)Trp-Lvs-Thr-Cys-Thr-ol [a]20 = -28,8° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,90._ b) Bis-(2-hvdroxyethvl)-fDïPhe-Cys-Phe-Γ D)Tro-Lvs-Thr-Cvs-The procedure of Example 1 was repeated, however, the glyceraldehyde was replaced by an equivalent amount of glycolaldehyde. The following compounds were obtained: 35 a) 2-Hydroxvethyl-(D) Phe-Cvs-Phe-fD) Trp-Lvs-Thr-Cys-Thr-ol [a] 20 = -28.8 ° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0.90._ b) Bis- (2-hvdroxyethvl) -fDïPhe-Cys-Phe-Γ D) Tro-Lvs-Thr-Cvs-

Thr-ol [a]20 = -21,9' (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,83.Thr-ol [α] 20 = -21.9 '(c = 1 in 95% AcOH), F = 0.83.

8900882.8900882.

» - 14 -»- 14 -

Voorbeeld 5.Example 5.

Door herhaling van de werkwijze van voorbeeld 1, echter onder toepassing van 2-methoxyaceetaldehyde, werden 5 de volgende verbindingen verkregen: I---Ί a) 2-Methoxvethvl-(D)Phe-Cvs-Phe-(DïTrp-Lvs-Thr-Cvs-Thr-ol [a]20 = -8,5° (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,76.By repeating the procedure of Example 1, but using 2-methoxyacetaldehyde, the following compounds were obtained: I --- Ί a) 2-Methoxvethvl- (D) Phe-Cvs-Phe- (DïTrp-Lvs-Thr -Cvs-Thr-ol [α] 20 = -8.5 ° (c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.76.

en _and _

I II I

10 b) Bis-(2-methoxvethvH-fDÏPhe-Cvs-Phe-f DïTrp-Lvs-Thr-Cvs-10 b) Bis- (2-methoxvethvH-fDÏPhe-Cvs-Phe-f DïTrp-Lvs-Thr-Cvs-

Thr-ol [a]20 = -5° (c = 0,5 in 95% AcOH), F - 0,79.Thr-ol [α] 20 = -5 ° (c = 0.5 in 95% AcOH), F - 0.79.

In de volgende verbindingen geeft SMS de polypepti-degroep -DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol aan.In the following compounds, SMS indicates the polypeptide group -DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol.

1515

Voorbeeld 6.Example 6.

2.3- Di-propionvloxv-(2S)-propvl-SMS2.3- Di-propionvloxv- (2S) -propvl-SMS

De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, echter onder toepassing van 2,3-di-O-propionyl-D-glyceraldehyde: 20 [a]2° = -21,7° (c = 0,9 in 95% AcOH), F = 0,88.The procedure of Example 1 was repeated, but using 2,3-di-O-propionyl-D-glyceraldehyde: [a] 2 ° = -21.7 ° (c = 0.9 in 95% AcOH), F = 0.88.

Voorbeeld 7.Example 7.

2.3- Di-hexanovloxv-(2S^-pronvl-SMS2.3- Di-hexanovloxv- (2S ^ -pronvl-SMS

De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, echter 25 onder toepassing van 2,3-di-O-hexanoyl-D-glyceraldehyde: [a]2° = -18,8“ (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,79.The procedure of Example 1 was repeated, however, using 2,3-di-O-hexanoyl-D-glyceraldehyde: [α] 2 ° = -18.8 ((c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.79.

Voorbeeld 8.Example 8.

2.3- Di-0-isopropvlideen-2.3-dihvdroxv-(2S)-propvl-SMS2.3- Di-0-isopropvlidene-2.3-dihvdroxv- (2S) -propvl-SMS

30 De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, echter onder toepassing van 2,3-di-O-isopropylideen-D-glyceralde-hyde: [a]2D° = -38° (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,76.The procedure of Example 1 was repeated, but using 2,3-di-O-isopropylidene-D-glyceraldehyde: [α] 2 D = -38 ° (c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.76.

35 Voorbeeld 9.35 Example 9.

2.3.4-Tri-hvdroxv-f2S.3RÏ-butvl-SMS2.3.4-Tri-hvdroxv-f2S.3RÏ-butvl-SMS

De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, echter onder toepassing van D(-)-erythrose: 89 00882 .' * - 15 - [α]20 = -29,2" (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,81.The procedure of Example 1 was repeated, but using D (-) erythrosis: 89 00882. * - 15 - [α] 20 = -29.2 "(c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.81.

Voorbeeld 10.Example 10.

2-Aminoethvl-SMS2-Aminoethvl-SMS

5 De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, echter onder toepassing van N-Boc-2-amino-aceetaldehyde: [a]2° = -32" (c = 0,13 in 95% AcOH), F = 0,84.The procedure of Example 1 was repeated, but using N-Boc-2-amino-acetaldehyde: [α] 20 = -32 "(c = 0.13 in 95% AcOH), F = 0.84.

Voorbeeld 11.Example 11.

10 3-Aminopropyl-SMS10 3-Aminopropyl-SMS

De werkwijze van voorbeeld 1 werd herhaald, echter onder toepassing van N-Boc-3-amino-propionaldehyde: [a]|0 = -21" (c = 0,29 in 95% AcOH), F = 0,76.The procedure of Example 1 was repeated, however, using N-Boc-3-amino-propionaldehyde: [α] D = -21 "(c = 0.29 in 95% AcOH), F = 0.76.

15 De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zouten en complexen vertonen waardevolle farmacologische eigenschappen zoals uit proeven op dieren blijkt en zijn daardoor geïndiceerd voor therapie.The compounds of the invention in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts and complexes exhibit valuable pharmacological properties as shown in animal experiments and are therefore indicated for therapy.

20 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen in het bijzonder een remming van de vrijmaking van GH, zoals bijvoorbeeld blijkt uit de verlaging van de serum GH-spiegels bij ratten.In particular, the compounds of the invention show an inhibition of GH release, as evidenced, for example, by the reduction of serum GH levels in rats.

Deze proef werd uitgevoerd op mannetjesratten. De te 25 onderzoeken verbinding werd in variërende, logaritmisch uiteenlopende doses onder toepassing van tenminste vijf ratten per dosis toegediend. Eén uur na de subcutane toediening van de te onderzoeken verbinding werd bloed onttrokken. De bepaling van de bloedserum GH-spiegel geschiedde door radio- 30 immunoassay. De verbindingen volgens de uitvinding zijn bij deze proef aktief indien ze in een dosis van 0,02 tot 100, bijvoorbeeld tot 30, /tg/kg worden toegediend.This test was performed on male rats. The compound to be tested was administered in varying, logarithmically varying doses using at least five rats per dose. Blood was drawn one hour after the subcutaneous administration of the test compound. The blood serum GH level was determined by radioimmunoassay. The compounds according to the invention are active in this test if they are administered in a dose of 0.02 to 100, for example up to 30 µg / kg.

Bovendien werd de GH-verlagende werking van de verbindingen volgens de uitvinding eveneens onderzocht na orale 35 toediening aan mannetjesratten met oestradiol implantaties.In addition, the GH-lowering activity of the compounds of the invention was also investigated after oral administration to male rats with estradiol implants.

Deze proef werd als volgt uitgevoerd:This test was performed as follows:

Een lus (lengte 50 mm φ 3 mm) van silastic met 50 mg oestradiol werd geïmplanteerd onder de dorsale huid van ge- __· · - jsk .A loop (length 50 mm φ 3 mm) of silastic with 50 mg of estradiol was implanted under the dorsal skin of gel-jsk.

8900882.8900882.

- 16 - anesthetiseerde OFA mannetj esratten met een gewicht van ongeveer 300 g. Op verschillende tijden (1 tot 6 maanden later) werden deze dieren, in gevaste toestand, herhaalde malen gebruikt voor onderzoekingen. De te onderzoeken ver-5 bindingen zijn bij deze proef aktief in doses van 10 tot 5000 μg/kg, wanneer de GH-spiegel in het bloedserum 1 en 2 uren na orale toediening door radioimmunoassay werd onderzocht.16 anesthetized OFA male rats weighing approximately 300 g. At different times (1 to 6 months later), these animals, when fasted, were used repeatedly for investigations. The compounds to be tested are active in this test at doses of 10 to 5000 µg / kg when the GH level in the blood serum is tested 1 and 2 hours after oral administration by radioimmunoassay.

Dë verbindingen volgens de uitvinding zijn dus geïn-10 diceerd voor toepassing ter behandeling van aandoeningen met een etiologie die betreft of omvat een overmaat van GH-se-cretie, bijvoorbeeld bij de behandeling van acromegalie evenals van diabetes mellitus, in het bijzonder complicaties daarvan, bijvoorbeeld angiophatie, proliferatieve retino-15 patie, symptoom van Dawn en nefropatie.Thus, the compounds of the invention are indicated for use in treating conditions with an etiology involving or comprising excess GH secretion, for example, in the treatment of acromegaly as well as diabetes mellitus, especially complications thereof, for example angiophation, proliferative retino-15 pation, symptom of Dawn and nephropathy.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen eveneens een remming van de secretie van maagzuur en exocriene en endocriene pancreatische secretie en remmen eveneens de vrijmaking van verschillende peptiden van het maag-darmstel-20 sel, zoals blijkt uit standaardproeven waarbij bijvoorbeeld gebruik gemaakt wordt van ratten met fistels in de maag of pancreas, waarbij de verbindingen oraal in een dosis van 0,01 tot 10 mg/kg aktief zijn.The compounds of the invention also exhibit an inhibition of gastric acid secretion and exocrine and endocrine pancreatic secretion, and also inhibit the release of various peptides from the gastrointestinal tract, as shown in standard experiments using, for example, fistula rats in the stomach or pancreas, the compounds being active orally at a dose of 0.01 to 10 mg / kg.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn dus 25 bovendien geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van maag-darmstoornissen, bijvoorbeeld ter behandeling van maagzweren, enterocutane en pancreaticocutane fistels, overgevoelig ingewandssyndroom, dumping syndroom, waterige diarree syndroom, acute pancreatitis en maag-darm hormoon 30 afscheidende tumoren (bijvoorbeeld vipoma's, glucagonoma's, insulinoma's, carcinoiden enz.) alsmede bloedingen in het maag-darmstelsel.Thus, the compounds of the invention are additionally indicated for use in the treatment of gastrointestinal disorders, for example, for the treatment of gastric ulcers, enterocutaneous and pancreaticocutaneous fistulas, hypersensitive bowel syndrome, dumping syndrome, aqueous diarrhea syndrome, secretive of pancreatitis and gastrointestinal hormone tumors (e.g., vipomas, glucagonomas, insulinomas, carcinoids, etc.) as well as bleeding in the gastrointestinal tract.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens doeltreffend ter remming van de vermeerdering en/of kerati-35 nisering van epidermale cellen en zijn dus geïndiceerd voor toepassing ter behandeling van dermatologische ziekten waarbij morbide proliferatie en/of keratinisering van epidermale cellen is betrokken, in het bijzonder ter behandeling van 89 00882.The compounds of the invention are also effective to inhibit the proliferation and / or keratinization of epidermal cells and are thus indicated for use in the treatment of dermatological diseases involving morbid proliferation and / or keratinization of epidermal cells, in particular for the treatment of 89 00882.

- 17 - psoriasis.- 17 - psoriasis.

Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding geïndiceerd voor toepassing ter behandeling van degeneratie-ve seniele dementie, eveneens bekend staande als seniele de-5 mentie van het Alzheimer type (SDAT).In addition, the compounds of the invention are indicated for use in treating degenerative senile dementia, also known as Alzheimer's type senile dementia (SDAT).

De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens doeltreffend ter behandeling van verschillende tumorsoorten, in het bijzonder de voor somatostatine receptor positieve tumoren, zoals blijkt uit de proliferatie proeven met vele 10 verschillende kankercellijnen en bij proeven op de tumor-groei bij naakte muizen met hormoon afhankelijke tumoren (bijvoorbeeld van de maag afhankelijke kanker van de dikke darm). De verbindingen volgens de uitvinding kunnen dus worden toegepast ter behandeling van bijvoorbeeld kankers 15 van de borsten, prostaat, dikke darm, pancreas en hersenen.The compounds of the invention are also effective in the treatment of various tumor types, in particular the somatostatin receptor positive tumors, as evidenced by the proliferation assays with many different cancer cell lines and in tumor growth assays in nude mice with hormone dependent tumors (for example, stomach-dependent colon cancer). Thus, the compounds of the invention can be used to treat, for example, cancers of the breasts, prostate, colon, pancreas and brain.

Voor alle hiervoor genoemde toepassingen ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis in het traject van ongeveer 2 pq tot ongeveer 20 mg, bij voorkeur van ongeveer 0,01 tot ongeveer 20 mg, bijvoorbeeld ongeveer 10 tot ongeveer 5000 20 pq subcutaan en van ongeveer 300 tot 20000 pq p.o. van de verbinding, geschikt in gescheiden doses tot 4 malen daags in een eenheids doseringsvorm die bijvoorbeeld ongeveer 0,5 pq tot ongeveer 10 mg, bijvoorbeeld van ongeveer 2 pq tot 10 mg, van de verbinding bevat of in een langzaam vrij komende 25 vorm toegediend.For all of the aforementioned applications, an indicated daily dose is in the range of about 2 pq to about 20 mg, preferably from about 0.01 to about 20 mg, for example about 10 to about 5000, 20 pq subcutaneously and from about 300 to 20000 pq po of the compound, suitably in separated doses up to 4 times daily in a unit dosage form containing, for example, about 0.5 pq to about 10 mg, for example from about 2 pq to 10 mg, of the compound or in a slowly released form administered.

De verbindingen van de voorbeelden 1, 4b en 10 zijn de aanbevolen verbindingen.The compounds of Examples 1, 4b and 10 are the recommended compounds.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare 30 zouten of complexen worden toegediend. Dergelijke zouten en complexen kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid en vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije verbindingen.The compounds of the invention can be administered both in free form and in the form of pharmaceutically acceptable salts or complexes. Such salts and complexes can be prepared in a conventional manner and exhibit a similar degree of activity as the free compounds.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een far-35 maceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, in vrije base vorm, en/of in de vorm van . een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of complexvorm, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdun- ----- 8900882.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the invention, in free base form, and / or in the form of. a pharmaceutically acceptable salt and / or complex form, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent 8900882.

- 18 - ningsmiddel en/of drager, bevat. Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden geformuleerd. De verbindingen kunnen volgens elke gebruikelijke weg, bijvoorbeeld parenteraal, zoals in de vorm van injecteerbare oplos-5 singen of suspensies, enteraal, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules of in een nasale of zetpilvorm, worden toegediend.- 18 - agent and / or carrier. Such preparations can be formulated in a conventional manner. The compounds can be administered by any conventional route, for example parenterally, such as in the form of injectable solutions or suspensions, enterally, preferably orally, for example in the form of tablets or capsules or in a nasal or suppository form.

In overeenstemming met het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding verder: 10 a) een somatostatine peptide dat tenminste één rest met formule a, b of c, bijvoorbeeld een verbinding met formule I of II, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of complex daarvan, voor toepassing als farmaceuticum bevat, b) een methode voor het behandelen van aandoeningen 15 met een etiologie van of gepaard gaande met overmatige GH-secretie, bijvoorbeeld diabetes mellitus, verhindering en behandeling van nefropatie, angiopatie en proliteratieve retinopatie, acromegalie, ter behandeling van maag-darm-stoornissen, bijvoorbeeld peptische zweren, enterocutane en 20 pancreaticocutane fistels, overgevoelig ingewandssyndroom, dumping syndroom, waterige diarree syndroom, bloedingen in het maag-darmstelsel, acute pancreatitis en maag-darm hormoon afscheidende tumoren, ter verhindering van dé vermeerdering en/of keratinisering van epidermale cellen, ter 25 behandeling van degeneratieve seniele dementie evenals ter behandeling van tumoren bij een patient die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld een verbinding 30 met formule I of II, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of complex daarvan, aan een dergelijke patient.In accordance with the foregoing, the present invention further provides: a) a somatostatin peptide containing at least one residue of formula a, b or c, for example a compound of formula I or II, or a pharmaceutically acceptable salt or complex thereof, for use as pharmaceutical, b) a method of treating disorders with an etiology of or associated with excessive GH secretion, for example diabetes mellitus, prevention and treatment of nephropathy, angiopathy and proliterative retinopathy, acromegaly, for the treatment of gastrointestinal disorders, for example peptic ulcers, enterocutaneous and pancreaticocutaneous fistulas, hypersensitive bowel syndrome, dumping syndrome, watery diarrhea syndrome, bleeding in the gastrointestinal tract, acute pancreatitis and gastrointestinal hormone secreting tumors, to prevent the multiplication and / or keratinization of epidermal cells, to treat degenerative senile dementia as well s for treating tumors in a patient in need of such treatment, which method comprises administering an effective amount of one or a number of compounds of the invention, for example a compound of formula I or II, and / or a pharmaceutically acceptable salt and / or complex thereof, to such a patient.

35 8900882..35 8900882 ..

Claims

A somatostatin peptide containing at least one moiety of formula a, b and / or c, wherein one of the substituents and Y2 represents a hydrogen atom and the other substituent is a hydroxyl group, or wherein both represent a hydrogen atom, each of the indices f and g is independently o or 1, one of the substituents X 1 and X 2 represents a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom or an amino group protecting group, and X 3 represents an alkylene group of 2 to 6 carbon atoms, the free bond in any residue a, b or c is placed at the nitrogen terminal group of the peptide, and its physiologically acceptable ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the peptide contains at least one residue of formula a or b, in free form or in the form of an acid addition salt or complex.

2- Aminoethyl SMS 10

2-Methoxyethyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol II Bis- (2-methoxyethyl) - (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp- Lys-Thr-Cys-Thr-ol 30 r-1 2.3-dihydroxy- (2R) -propyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol \ -1 2 -hydroxyethyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 35, -: --- i Bis- (2-hydroxyethyl) - (D) Phe-Cys-Phe - (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol * 8900882. YES - 23 - 2.3- Di-propionyloxy- (2S) -propyl-SMS 2.3- Di-hexanoyloxy- (2S) -propyl-SMS 5 2 , 3-Pi-O-isopropylidene-2,3-dihydroxy- (2S) -propyl-SMS 2,3,4-Tri-hydroxy- (2S, 3R) -butyl-SMS

2. A somatostatin peptide containing at least one moiety of formula a or b, wherein one of the substituents and Y2 represents a hydrogen atom and the other is the hydroxyl group or wherein both are a hydrogen atom, and each of the indices f and g is independent of each other, is 0 or 1, the free bond in any residue a or b is present at the nitrogen terminal group of the peptide, and its physiologically acceptable ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the peptide has at least one residue of formula a or b, in free form or in the form of an acid addition salt or complex.

3- Aminopropyl-SMS, in free form, salt form or complex form.

A somatostatin peptide according to claim 1 or 2, 35 wherein the nitrogen terminal amino group is disubstituted by said moieties.

4. A somatostatin peptide of formula I, wherein a radical of formula a, b or c, as defined 89 0 0 882? -___ '__ * - 20 - in claim 1, R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1-12 carbon atoms, an alkanoyl group of 1-4 carbon atoms, a C7-10 phenylalkyl group or a radical of formula a, b or c, 5 as defined in claim 1, represents> N-CH (Z1) -CO is a) an L- or D-phenylalanine residue, which is optionally substituted by halogen, nitro, NH 2 / hydroxyl, alkyl of 1-3 carbon atoms and / or alkoxy of 1-3 carbon atoms, 10 or b) the remainder of a natural α-amino acid or of a corresponding D-amino acid, which is different from that mentioned under a), or of a synthetic α-amino acid, wherein Z1 in > N-CH (Zi) -CO- represents the residue of an amino acid residue 15 as defined under a) and b), A 'represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms,' and Y21 together form a direct bond or wherein each of the substituents Y ^ 'and Y21, independently of one another, is a hydrogen atom or a group of formula 1-5, wherein Ra is the methyl or e thyl group, Rjj represents a hydrogen atom, the methyl or ethyl group, 25 m = an integer of 1-4, n = an integer of 1-5, Rc represents an alkyl group of 1-6 carbon atoms, R (j the substituent attached to the α-carbon of a natural α-amino acid (including hydrogen) -30, Re is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, Ra 'and Rb', independently, represent a hydrogen atom, the methyl, or ethyl group , Rg and Rg, independently of one another, represent a hydrogen or halogen atom, an alkyl group with 1-3 carbon atoms or alkoxy group with 1-3 carbon atoms, p = .0. Or 1, q = 0 or 1, and 8900882. - 21 - r = O, 1 or 2, B = -Phe-, the ring of which is optionally substituted by halogen, NO2, NH2, OH, alkyl of 1-3 carbon atoms and / or alkoxy of 1-3 carbon atoms or naphthylalanine, C is (Ii) -Trp- or - (D) Trp-, optionally aN-methylated and the benzene ring of which is optionally substituted by halogen, NO 2, NH 2, OH, alkyl of 1-3 carbon atoms and / or alkoxy of 1-3 carbon atoms, 10. is -Lys-, with the side chain of Lys 0 or S in the / 9 position T F-Lys, fiF-Lys or Orn, optionally -aN-methylated, whether it contains a 4-aminocyclohexylAla or 4-aminocyclohexylGly residue, E is Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile, an amino isobutyric acid or amino butyric acid residue, F is a group of formula -COOR7 -CH 2 OR 10 represents a group of formula VII or VIII, wherein E7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1-3 carbon atoms,

R10 is a hydrogen atom or the remainder of a physiologically acceptable physiologically hydrolyzable ester, R11 is a hydrogen atom, an alkyl group of 1-3 carbon atoms, a phenyl group or a C7-10 phenylalkyl group, R ^ 2 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 -3 carbon atoms or a group of formula -CH (Ri3) -X4, R13 is ch2oh, - (ch2) 2-oh, - (CH2) 3-0H, or -CH (CH3) 0H, or the substituent attached to the α-carbon atom of a natural or synthetic α-amino acid (including hydrogen), and

X4 represents a group of formula -COOR7, -CH2OR10 ° f of formula IX, wherein R7 and R10 have the meanings defined above, R14 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms and r15 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 -3 carbon atoms, represents a phenyl group or a C 1-4 phenylalkyl group, and 8900882. * i - 22 - R16 is a hydrogen atom or the hydroxyl group, provided that when R12 represents a _CH (R13) "X4 group, R · ^ a hydrogen atom or the methyl group, in which radicals B, D 5 and E have the L-configuration and the radicals in the 2- and 7-position and any radicals Υχ 4) and Y2 4), each independently, the L- or D configuration, and the physiologically acceptable ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof when the compounds of formula I contain at least one residue of formula a or b.

A somatostatin peptide according to claim 4 of formula II, wherein Ζχ, A ', Υχ', B, C, D, E, F and Y2 'have the meanings defined in claim 4, and RX7 and Ris each have a residue of formula a, as defined in claim 1, and its physiological ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof.

6. A somatostatin peptide selected from 20: - 1 2.3-dihydroxypropyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol I- ~ I 2.3-dihydroxy- (2S) -propyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 25 yy

A method of preparing a somatostatin peptide according to claim 1, in free form or in salt form or complex form, which method comprises a) removing at least one protecting group from a protected peptide containing at least one residue of formula a, b or c, as defined above, or b) reductively aminating either a compound of formula III, wherein either g = 0 or 1, Υχ and Y2 have any of the meanings defined above, and Z2 is -CHO, 25 either g is 1, Z 2 is CH 2 OH and -O 2 - together forms carbonyl, and the free hydroxyl groups thereof may be etherified or esterified, or a compound of formula IV, wherein 30 * represents an amino group protecting group, and X 3 * is an alkylene group with Represents 1 to 5 carbon atoms, with a compound of formula V, wherein P is a somastostatin peptide residue in protected form, and, if necessary, carrying out process step a), c) coupling together via an amide bond of two peptide fragments, each of which contains at least one amino acid or a derivative thereof in protected or unprotected form 8900882. i - 24 - and at least one peptide fragment containing at least one residue of formula a, b or c, as defined above, wherein the peptide fragments such that a protected or unprotected polypeptide sequence is obtained, and, if necessary, method step a) is carried out, or d) removing or converting a functional group of a protected or unprotected polypeptide into another functional group so that a protected or unprotected polypeptide is obtained and in the latter case step a) of the method is carried out, e) introducing at least one optionally protected residue into a protected or unprotected peptide and if necessary carrying out method step a) and f) separating optically active isomers from a mixture of such isomers obtained according to steps (a) - (e) and recovering a thus obtained no compound in free form or in the form of a salt or a complex.

8. A compound according to any one of claims 1-6, in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form or complex form for use as a pharmaceutical.

9. A pharmaceutical composition containing one or more compounds according to any one of claims 1-6 in free form, and / or in a pharmaceutically acceptable salt form and / or in a complex form, optionally together with a pharmaceutical carrier and / or diluent.

10. Compounds, pharmaceutical preparations and methods as described in the description and / or examples. 30 0_o — o — o — o — o-o — o-o — o-o — o — o-o $ 9 00 882 7