DE3910667A1 - Peptide derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betriff Peptidderivate, ihre Herstellung, ihre Anwendung als Pharmazeutika und pharmazeutische Präparate, welche sie enthalten.The present invention relates to peptide derivatives, their preparation, their application as pharmaceuticals and pharmaceutical Preparations containing them.
Gegenstand der Erfindung sind Somatostatinpeptide, die mindestens einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) enthaltenThe invention relates to somatostatin peptides that at least contain a radical of formula (a), (b) or (c)
worin
Y₁ für Wasserstoff
Y₂ für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
f und g unabhängig voneinander 0 oder 1 sind
X₁ Wasserstoff
X₂ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, und
X₃ C2-6Alkylen bedeuten,
wobei die freie Valenz im Rest (a), (b) oder (c) an der
N-terminale Aminogruppe des Peptids gebunden ist,
und die physiologisch annehmbare Aether und physiologisch hydrolisierbare
und annehmbare Ester davon wenn das Peptid mindestens
einen Rest der Formel (a) oder (b) enthält,
in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes oder
Komplexes.wherein
Y₁ for hydrogen
Y₂ represents hydrogen or hydroxy,
f and g are independently 0 or 1
X₁ hydrogen
X₂ is hydrogen or an amino protecting group, and
X₃ is C 2-6 alkylene,
where the free valence in residue (a), (b) or (c) is bound to the N-terminal amino group of the peptide,
and the physiologically acceptable ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the peptide contains at least one radical of the formula (a) or (b),
in free form or in the form of an acid addition salt or complex.
Der Ausdruck Somatostatinpeptide beinhaltet auch Analogon und Derivate des natürlichen Somatostatintetradecapeptids. Unter Analogon und Derivate werden geradkettige oder zyklische, von dem natürlichen Somatostatin abgeleitete Polypeptide verstanden, bei denen eine oder mehrere Aminosäureeinheiten fehlen und/oder durch einen oder mehrere Aminosäurereste ersetzt sind und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt sind und/oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isosterische Gruppen ersetzt sind. Im allgemeinen werden hiervon alle modifizierten Derivate biologisch aktiver Peptide umfaßt, die über eine qualitativ ähnliche Wirksamkeit wie das nicht modifizierte Somatostatinpeptid verfügen. Bevorzugte Somatostatinpeptide sind solche die beispielsweise von 4 bis 9 Aminosäure enthalten. Solche Verbindungen und ihre Herstellung sind bekannt und beispielsweise in den Europäischen Patentanmeldungen EP-A3-1295; EP-A2-215 171; 203 031; 214 872; 277 419 und 298 732 beschrieben.The term somatostatin peptides also includes analogue and Derivatives of the natural somatostatine tetradecapeptide. Under Analogue and derivatives become straight chain or cyclic, from which understood natural somatostatin-derived polypeptides which lack one or more amino acid units and / or through one or more amino acid residues are replaced and / or one or more functional groups by one or more others functional groups are replaced and / or several groups by one or more other isosteric groups have been replaced. in the in general, all modified derivatives are biological active peptides, which has a qualitatively similar efficacy like the unmodified somatostatin peptide. Preferred somatostatin peptides are those, for example, from Contain 4 to 9 amino acids. Such connections and their manufacture are known and for example in the European Patent applications EP-A3-1295; EP-A2-215 171; 203 031; 214 872; 277,419 and 298,732.
Im folgenden werden diese Somatostatinpeptide als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet.These somatostatin peptides are used as Connections called.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Verbindungen worin die N-terminale Aminogruppe durch Reste der Formel (a) und/oder (b) und/oder (c) disubstituiert ist, vorzugsweise der Formel (a) und/oder (b).The compounds of the invention also include compounds wherein the N-terminal amino group is represented by radicals of the formula (a) and / or (b) and / or (c) is disubstituted, preferably the Formula (a) and / or (b).
In dem Rest der Formel (a) steht g vorzugsweise für 0 oder g und f stehen beide für 0.In the rest of the formula (a), g is preferably 0 or g and f is both 0.
In dem Rest der Formel (b) ist f vorzugsweise 0. In the rest of formula (b), f is preferably 0.
In dem Rest (c) kann das Alkylen als X₃ geradkettig oder verzweigt sein. X₃ ist vorzugsweise C2-4Alkylen, besonders geradkettiges C2-4Alkylen.In the rest (c), the alkylene as X₃ can be straight-chain or branched. X₃ is preferably C 2-4 alkylene, especially straight chain C 2-4 alkylene.
Als Beispiele von Aminoschutzgruppen für X₂ können solche genannt werden wie üblicherweise in der Peptidchemie verwendet, z. B. Benzyl, Acyl wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Benzoyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzolsulfonyl, Benzyloxycarbonyl wie beispielsweise substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. im aromatischen Ring durch Halogen, Nitro und/oder niederen Alkyl oder Alkoxy substituiert, cycloaliphatisches Oxycarbonyl oder aliphatisches Oxycarbonyl wie tert.-Butoxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl.As examples of amino protecting groups for X₂ such can be mentioned are used as usual in peptide chemistry, e.g. B. Benzyl, acyl such as formyl, acetyl, benzoyl, p-toluenesulfonyl or benzenesulfonyl, benzyloxycarbonyl such as, for example substituted benzyloxycarbonyl, e.g. B. in aromatic Ring through halogen, nitro and / or lower alkyl or Alkoxy substituted, cycloaliphatic oxycarbonyl or aliphatic Oxycarbonyl such as tert-butoxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl.
In dem Rest der Formel (c) stehen X₁ und X₂ vorzugsweise für Wasserstoff.In the rest of formula (c) X₁ and X₂ are preferably Hydrogen.
Der Rest der Formel (a) ist ganz bevorzugt.The rest of formula (a) is very preferred.
Unter dem Ausdruck "physiologisch annehmbare Aether" wie für die erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt, die mindestens einen Rest der Formel (a) oder (b) enthalten, werden Aether verstanden, worin die Hydroxygruppen des Rests (a) oder (b) veraethert sind und die zu keinen Nebeneffekten bei einer gewünschten Dosishöhe führen. Solche umfassen geradkettige, verzweigte oder zyklische Aether wie beispielsweise C1-4Alkylaether, z. B. Verbindungen, worin die im Rest (a) oder (b) anwesenden OH-Gruppen methyliert, oder zyklische Aether worin 2 benachbarte OH-Gruppen durch z. B.The expression "physiologically acceptable ether" as used for the compounds according to the invention which contain at least one radical of the formula (a) or (b) is understood to mean ethers in which the hydroxyl groups of the radical (a) or (b) are etherified and the lead to no side effects at a desired dose level. Such include straight chain, branched or cyclic ethers such as C 1-4 alkyl ethers, e.g. B. Compounds in which the OH groups present in the rest (a) or (b) are methylated, or cyclic ethers in which 2 adjacent OH groups by z. B.
substituiert sind. are substituted.
Unter dem Ausdruck "physiologisch-hydrolysierbar und annehmbare Ester" wie für die erfindungsgemäße Verbindungen angewandt, die mindestens einen Rest der Formel (a) oder (b) enthalten, werden Ester verstanden, worin die Hydroxygruppen des Rests (a) oder (b) verestert sind und die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind, wobei eine Säure erhalten wird, welche zu keinen ungewünschten Nebeneffekten bei einer gewünschten Dosishöhe führt. Diese Ester können z. B. durch Acylierung von freien Hydroxygruppen in dem Rest (a) oder (b) abgeleitet sein. Geeignete Ester umfassen z. B. Ester mit Carbonsäuren, die 2 bis 8 C-Atome enthalten.Under the expression "physiologically hydrolyzable and acceptable Ester "as applied to the compounds of the invention, the contain at least one radical of formula (a) or (b) Understood esters, in which the hydroxyl groups of the radical (a) or (b) are esterified and hydrolyzable under physiological conditions are, whereby an acid is obtained, which none undesirable side effects at a desired dose level leads. These esters can e.g. B. by acylation of free Hydroxy groups in the residue (a) or (b) can be derived. Suitable Esters include e.g. B. esters with carboxylic acids, the 2 to Contain 8 carbon atoms.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch solche, worin irgendeine der freien Hydroxygruppen im Rest der Formel (a) oder (b) glykosilisch an ein reduzierendes Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid oder einem Aminozucker gebunden sein können.The compounds according to the invention also include those in which any of the free hydroxy groups in the rest of formula (a) or (b) glycosilic to a reducing monosaccharide, disaccharide or oligosaccharide or an aminosugar.
Je nach Substitution, können die Reste der Formel (a) oder (b) ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend optische Isomerie aufweisen. Es ist zu verstehen, daß die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen isomeren Formen als auch die Mischungen, z. B. razemische und diastereoisomere Verbindungen, umfaßt.Depending on the substitution, the radicals of the formula (a) or (b) contain one or two asymmetric carbon atoms and thus the compounds according to the invention can be correspondingly optical Show isomerism. It is understood that the present Invention both the individual isomeric forms and the Mixtures, e.g. B. racemic and diastereoisomeric compounds, includes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform vorliegen. Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiel für Säureadditionssalze seien die Hydrochloride und Acetate genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z. B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen. The compounds according to the invention can be in free form or in a pharmaceutically acceptable salt or complex form. As acid addition salts come those with organic Acids, polymeric acids or inorganic acids in question. As Examples of acid addition salts are the hydrochlorides and Called Acetate. Complexes include those known per se To understand compounds when adding inorganic Substances such as salts or hydroxides (e.g. Ca, Zn salts) and / or with the addition of polymeric organic substances.
Eine Klasse von Verbindungen gemäß Erfindung betrifft diejenigen die mindestens einen Rest der Formel (a) oder (b) enthalten.One class of compounds according to the invention relates to those which contain at least one radical of the formula (a) or (b).
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel (I)Preferred compounds according to the invention are those of Formula (I)
worin
R₁ für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) wie
oben definiert,
R₂ für Wasserstoff, C1-12Alkyl, C1-4Alkanoyl,
C7-10Phenylalkyl oder einen Rest der Formel (a),
(b) oder (c) wie oben definiert,
<N-CH(Z₁)-CO fürwherein
R₁ for a radical of the formula (a), (b) or (c) as defined above,
R₂ is hydrogen, C 1-12 alkyl, C 1-4 alkanoyl, C 7-10 phenylalkyl or a radical of the formula (a), (b) or (c) as defined above,
<N-CH (Z₁) -CO for
- a) einen gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalaninrest odera) optionally with halogen, NO₂, NH₂, OH, alkyl with 1 up to 3 carbon atoms and / or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms (L) - or (D) -phenylalanine residue or
- b) den Rest einer anderen als unter i) angegebenen natürlichen lipophilen a-Aminosäure, einer entsprechenden (D)-Aminosäue oder einer synthetischen Aminosäure steht,b) the rest of a natural lipophilic a- amino acid other than that specified under i), a corresponding (D) -amino acid or a synthetic amino acid,
wobei
Z₁ in <N-CH(Z₁)-CO- den Rest eines unter i) oder ii)
definierten Aminosäurerests vorstellt,
A′ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
Y′₁ und Y′₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für
in which
Z 1 in <N-CH (Z 1) -CO- represents the residue of an amino acid residue defined under i) or ii),
A 'for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms
Y'₁ and Y'₂ independently of one another for hydrogen or for
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4
Ra CH₃ oder C₂H₅ und
Rb H, CH₃ oder C₂H₅ bedeutet, oderwhere m is an integer from 1 to 4
R a CH₃ or C₂H₅ and
R b is H, CH₃ or C₂H₅, or
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oderwherein n is an integer from 1 to 5, or
3) -CO-NHRc 3) -CO-NHR c
worin Rc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oderwherein R c is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or
worin Rd den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen
oder synthetischen a-Aminosäure (inkl. Wasserstoff)
und
Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet,wherein R d is the residue of a natural or synthetic a- amino acid (incl. hydrogen) on the α- C atom and
R e represents an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms,
worin R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff, CH₃
oder C₂H₅
R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3
C-Atomen
p 0 oder 1,
q 0 oder 1 und
r 0, 1 oder 2 bedeuten,
oder Y′₁ und Y′₂ zusammen für eine Bindung stehen,
B für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl
mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes
Phe, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin
C für gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, NO₂, NH₂, OH,
Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen
substituiertes L- oder D-Trp, wobei die α-Aminogruppe durch
Methyl substituiert sein kann
D für Lys, Lys worin die Seitenkette ein O oder S in β-Stellung
enthält, γ F-Lys, δ F-Lys oder Orn, wobei die α-Aminogruppe
durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla
oder 4-AminocyclohexylGly
E für Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Aminobuttersäure- oder Aminoisobuttersäurerestwherein R ' a and R' b are independently hydrogen, CH₃ or C₂H₅
R₈ and R₉ independently of one another hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 3 C atoms or alkoxy with 1 to 3 C atoms
p 0 or 1,
q 0 or 1 and
r is 0, 1 or 2,
or Y′₁ and Y′₂ together represent a bond,
B for Phe or in the phenyl radical substituted by halogen, NO₂, NH₂, OH, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms, or 3- (2-naphthyl) alanine
C for L- or D-Trp optionally substituted in the benzene ring by halogen, NO₂, NH₂, OH, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms, it being possible for the α- amino group to be substituted by methyl
D for Lys, Lys in which the side chain contains an O or S in the β position, γ F-Lys, δ F-Lys or Orn, where the α- amino group can be substituted by methyl, or 4-aminocyclohexylAla or 4-aminocyclohexylGly
E for Thr, Ser, Val, Phe, Ile, aminobutyric acid or aminoisobutyric acid residue
R₇ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R₁₀ für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren,
physiologisch hydrolysierbaren Esters
R₁₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder
Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R₁₂ für
-CH(R₁₃)-X₄ steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
R₁₂ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oderR₇ for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms
R₁₀ for hydrogen or the rest of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester
R₁₁ represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 C atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 C atoms, but if R₁₂ represents -CH (R₁₃) -X₄, only hydrogen or methyl
R₁₂ for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or
R₁₃ für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH₂OH, HO-CH₂-CH₂, HO(CH₂)₃ oder -CH(CH₃)OH Rest,R₁₃ for the residue of a natural or synthetic amino acid (including hydrogen) on the α- C atom or for a CH₂OH, HO-CH₂-CH₂, HO (CH₂) ₃ or -CH (CH₃) OH residue,
R₁₄ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R₁₅ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder
Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und
R₁₆ für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,R₁₄ for hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms
R₁₅ for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, and
R₁₆ represent hydrogen or hydroxy,
wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den
Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y′₁4) und Y′₂4) in D- oder
L-Form vorliegen können,
und die physiologisch annehmbare Aether und die physiologisch-
hydrolysierbare und -annehmbare Ester davon wenn die Verbindungen
der Formel I mindestens einen Rest der Formel (a) oder (b) enthalten,
sowie die Salze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.where the radicals B, D and E in L-form and the radicals in positions 2 and 7 and the radicals Y'₁4) and Y'₂4) can be in D- or L-form,
and the physiologically acceptable ethers and the physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the compounds of the formula I contain at least one radical of the formula (a) or (b),
as well as the salts and complexes of these polypeptide derivatives.
In der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen steht "Halogen" vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Brom. In the present description and the claims "Halogen" preferably for fluorine, chlorine or bromine.
A′ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, besonders Wasserstoff.A 'is preferably hydrogen or methyl, especially Hydrogen.
Falls <N-CH(Z₁)-CO- die Bedeutung a) hat, steht dieser Rest vorzugsweise für einen (L)- oder (D)-Phenylalanin-, Pentafluorophenylalanin- oder einen (L)- oder (D)-Tyrosinrest (wobei Z₁ Benzyl oder p-OH-Benzyl bedeutet), besonders für den (D)-Phenylalaninrest.If <N-CH (Z₁) -CO- has the meaning a), this radical is preferably for a (L) - or (D) -phenylalanine, pentafluorophenylalanine or a (L) - or (D) -tyrosine residue (where Z₁ Benzyl or p-OH-benzyl means), especially for the (D) -phenylalanine residue.
Falls <N-CH(Z₁)-CO- die Bedeutung b) hat, ist dieser Rest vorzugsweise lipophil. Folglich sind solche Reste bevorzugt, worin Z₁ für Alkyl mit 3, vorzugsweise 4, oder mehr C-Atomen oder für einen Rest -CH₂-A₂ steht, worin A₂ Naphtyl, Pyridyl oder 3-Indolyl bedeutet.If <N-CH (Z₁) -CO- has the meaning b), this radical is preferred lipophilic. Accordingly, those residues are preferred in which Z₁ for alkyl with 3, preferably 4 or more carbon atoms or for is a radical -CH₂-A₂, wherein A₂ is naphthyl, pyridyl or 3-indolyl means.
Der <N-CH(Z₁)CO-Rest steht besonders bevorzugt für die unter a) definierten Reste.The <N-CH (Z₁) CO radical is particularly preferably for the under a) defined residues.
Y′₁ und Y′₂ stehen vorzugsweise zusammen für eine Bindung oder bedeuten vorzugsweise, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest der Formel (1) oder (3). Ganz bevorzugt stehen Y′₁ und Y′₂ für eine Bindung.Y'₁ and Y'₂ are preferably together for a bond or are preferably, independently of one another, hydrogen or a radical of the formula (1) or (3). Y'₁ and are very preferably Y'₂ for a bond.
Wenn B im Ring durch Halogen substituiertes Phe bedeutet, wird auch darunter Pentafluoroalanin verstanden.If B in the ring means Phe substituted by halogen, then also understood to include pentafluoroalanine.
Die folgenden Bedeutungen sind bevorzugt, entweder einzeln, zusammen oder in jeder Kombination oder Unter-Kombination:The following meanings are preferred, either individually, together or in any combination or sub-combination:
B ist vorzugsweise Phe oder Tyr.
C ist vorzugsweise (D)-Trp, oder 5-Halo-(D)Trp, besonders
D-Trp.
D ist vorzugsweise Lys oder 4-Aminocyclohexylalanin, besonders
Lys.
E ist vorzugsweise Thr, Ser oder Val, besonders Thr oder Val.B is preferably Phe or Tyr.
C is preferably (D) -Trp, or 5-halo- (D) Trp, especially D-Trp.
D is preferably Lys or 4-aminocyclohexylalanine, especially Lys.
E is preferably Thr, Ser or Val, especially Thr or Val.
besonders eine Gruppe der Formelespecially a group of the formula
worin R₁₁ für Wasserstoff, R₁₂ wie oben definiert ist, R₁₃ -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OH, (CH₂)₃OH oder als einen in α gebundenen Rest einer α-Aminosäure für i-Propyl, i-Butyl oder einen Rest abgeleitet von Trp, 5-FluoroTrp, 3-(2-naphthyl)- Alanin, Ala, MeAla oder Gly, besonders CH₂OH oder CH(CH₃)OH, ganz besonders CH(CH₃)OH, undwherein R₁₁ is hydrogen, R₁₂ is as defined above, R₁₃ -CH₂OH, -CH (CH₃) OH, CH₂CH₂OH, (CH₂) ₃OH or as an α- bonded radical of an α- amino acid for i-propyl, i-butyl or a radical derived from Trp, 5-FluoroTrp, 3- (2-naphthyl) alanine, Ala, MeAla or Gly, especially CH₂OH or CH (CH₃) OH, very particularly CH (CH₃) OH, and
und
R₁₀ für Wasserstoff oder, als Rest eines physiologisch annehmbaren,
physiologisch hydrolysierbaren Esters, vorzugsweise
für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkylcarbonyl
mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl steht, wobei die
Gruppe -CH(R₁₃)-X₄ vorzugsweise die L-Konfiguration hat.and
R₁₀ represents hydrogen or, as the residue of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester, preferably HCO, alkylcarbonyl having 2 to 12 carbon atoms, phenylalkylcarbonyl having 8 to 12 carbon atoms or benzoyl, the group -CH (R₁₃) -X₄ preferably has the L configuration.
Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die (L)-Konfiguration.The residues in positions 2 and 7 preferably have the (L) configuration.
Weiter bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel (I) worin R₁ und/oder R₂ einen Rest der Formel (a) bedeuten.Further preferred compounds are those of the formula (I) in which R₁ and / or R₂ represent a radical of formula (a).
Ganz bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche die zwei Reste der Formel (a) und/oder (b) an der N-terminalen Aminogruppe besitzen, beispielsweise Verbindungen der Formel IIVery preferred compounds according to the invention are those two residues of formula (a) and / or (b) at the N-terminal Have amino group, for example compounds of formula II
worin
Z₁, A′, Y′₁, Y′₂, B, C, D, E und F die oben angegebenen Bedeutungen
haben
und R₁₇ und R₁₈ unabhängig voneinander einen Rest der Formel (a)
oder (b) bedeuten, vorzugsweise einen Rest der Formel (a),
und ihre physiologisch annehmbare Aether oder physiologisch-
hydrolysierbare und -annehmbare Ester.wherein
Z₁, A ', Y'₁, Y'₂, B, C, D, E and F have the meanings given above
and R₁₇ and R₁₈ independently of one another represent a radical of the formula (a) or (b), preferably a radical of the formula (a),
and their physiologically acceptable ethers or physiologically hydrolyzable and acceptable esters.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispielsweise können die Verbindungen hergestellt werden, indem manThe present invention includes methods of making compounds of the invention. For example, the connections be made by
- a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten mit mindestens einem Rest der Formel (a), (b) oder (c) substituierten Polypeptid vorhanden ist, entfernt odera) at least one protecting group in a protected with at least one radical of formula (a), (b) or (c) substituted Polypeptide is present, removed or
-
b) eine Verbindung der Formel III
worin
entweder
g 0 oder 1 ist,
Y₁ und Y₂ eine der oben angegebenen Bedeutung haben, und
Z₂ für -CHO steht, oder
g für 1,
Z₂ für CH₂OH und -CY₁Y₂ zusammen für Carbonyl stehen,
wobei die freien Hydroxygruppen veraethert oder verestert sein können,
oder eine Verbindung der Formel IVX′₁-NH-X′₃-CHO (IV)worin
X′₁ eine Aminoschutzgruppe, und
X′₃ C1-5Alkylen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel V reduktiv aminiert,P-NH₂ (V)worin P ein Somatostatinpeptidrest in geschützter Form ist, z. B. eine Verbindung der Formel V′ worin Z₁, Y′₁, Y′₂, A′, B, C, D, E und F die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei der Rest in geschützter Form vorliegt,
und anschließend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird; b) a compound of formula III wherein either
g is 0 or 1,
Y₁ and Y₂ have one of the meanings given above, and
Z₂ stands for -CHO, or
g for 1,
Z₂ for CH₂OH and -CY₁Y₂ together represent carbonyl,
the free hydroxyl groups can be etherified or esterified,
or a compound of formula IVX'₁-NH-X'₃-CHO (IV) wherein
X'₁ an amino protecting group, and
X′₃ is C 1-5 alkylene,
reductively aminated with a compound of formula V, P-NH₂ (V) wherein P is a somatostatin peptide residue in protected form, e.g. B. a compound of formula V ' wherein Z₁, Y'₁, Y'₂, A ', B, C, D, E and F have the meanings given above, the rest is in a protected form,
and then, if appropriate, process step a) is carried out; - c) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form und eine Einheit einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, daß die erfindungsgemäße Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschließend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oderc) two peptide units, each of which has at least one amino acid or an amino alcohol in protected or unprotected Form and one unit a residue of formula (a), (b) or (c) contains, through an amide bond with each other linked, the peptide binding taking place in the manner is that the amino acid sequence according to the invention prepared and then, if necessary, the process stage a) is executed, or
- d) eine funktionelle Gruppe eines ungeschützten oder geschützten Polypeptides in eine andere funktionelle Gruppe überführt, wobei ein ungeschütztes oder geschütztes Somatostatinpeptid erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird,d) a functional group of an unprotected or protected Polypeptides transferred to another functional group, being an unprotected or protected somatostatin peptide is obtained and in the latter case process step a) is performed,
- e) mindestens eine gegebenenfalls geschützte Gruppe in ein ungeschütztes oder geschütztes Polypeptid einführt, wobei anschließend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird,e) at least one possibly protected group in an unprotected or introduces protected polypeptide, followed by if necessary, process stage a) is carried out becomes,
- f) optisch aktive Isomere, ausgehend von Mischungen von solchen Isomeren, welche gemäß Verfahrensstufe a), bis e) erhalten sind, trenntf) optically active isomers, starting from mixtures of such Isomers which are obtained according to process stage a) to e) are separating
wobei die Verbindungen in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden können.the compounds in free form, salt form or as complexes can be obtained.
Es handelt sich hierbei um in der Peptidchemie an sich bekannte Methoden; sie können analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.These are known per se in peptide chemistry Methods; they can be analogous to those in the examples below described procedures are carried out.
Gewünschtenfalls können in diesen Umsetzungen Schutzgruppen wie üblich in der Peptidchemie zum Schutz von funktionellen Gruppen die in der Umsetzung nicht teilnehmen eingesetzt werden. Solche Schutzgruppen beinhalten auch polymere Harze mit funktionellen Gruppen.If desired, protective groups such as Common in peptide chemistry to protect functional groups that are not used in the implementation. Such Protecting groups also include polymeric resins with functional ones Groups.
Die reduktive Aminierungsstufe b) kann in üblicher Weise wie für eine Aldose oder Ketose durchgeführt werden. Die reduktive Aminierung läßt sich beispielsweise mit NaBH₃CN bewerkstelligen. Hierbei ist ein saurer pH-Wert, beispielsweise von 5-7 bevorzugt. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur bis 100°C betragen. Die Umsetzung kann auch vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise wie Wasser, ein Alkohol, Dioxan oder Dimethylformamid durchgeführt werden.The reductive amination step b) can be carried out in the usual manner as for an aldose or ketosis can be performed. The reductive Amination can be accomplished, for example, with NaBH₃CN. An acidic pH, for example of 5-7, is preferred. The temperature can range from room temperature to 100 ° C be. The reaction can also be advantageous in the presence of a inert solvent, such as water, an alcohol, Dioxane or dimethylformamide can be carried out.
Das Endprodukt kann in üblicher Weise gereinigt werden.The end product can be cleaned in the usual way.
Die unmodifizierten Polypeptide, die als Ausgangsprodukte in Stufe b) oder c) eingesetzt werden, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise in Lösung oder durch Solid Phase, z. B. wie im US Patent 43 95 403 beschrieben auch die Oxydationsstufe eines geradkettigen Polypeptids in ein verbrückten Peptid. Die Peptideinheiten, die mindestens einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) enthalten und als Ausgangsprodukt in Stufe (c) eingesetzt werden, können analog zu der Herstellungsstufe b) hergestellt werden.The unmodified polypeptides that are used as starting materials in Stage b) or c) can be used, according to known Methods are prepared, for example in solution or by Solid phase, e.g. B. as described in US Patent 43 95 403 also Oxidation stage of a straight-chain polypeptide into a bridged one Peptide. The peptide units that have at least one residue of the formula (a), (b) or (c) and as the starting product in Stage (c) can be used analogously to the manufacturing stage b) are produced.
Insofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht besonders beschrieben wird, sind die Verbindungen bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, z. B. analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt und gereinigt werden.Insofar as the production of the starting products is not particularly described the connections are known or can according to known methods, e.g. B. analogous to that in the following Processes described examples prepared and cleaned will.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind die [α] D -Werte unkorrigiert. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and the [ α ] D values are uncorrected. The following abbreviations are used:
BOC = tert. Butyloxycarbonyl
DMF = Dimethylformamid
AcOH = Essigsäure
MeOH = Methanol
Thr-ol = Threoninolrest = CH₃-CHOH-CH(CH₂OH)-NH-
TFA = TrifluoressigsäureBOC = tert. Butyloxycarbonyl
DMF = dimethylformamide
AcOH = acetic acid
MeOH = methanol
Thr-ol = threoninol residue = CH₃-CHOH-CH (CH₂OH) -NH-
TFA = trifluoroacetic acid
Alle Peptide werden als Polyacetate-polyhydrate erhalten mit einem Peptidgehalt von 70 bis 90%.All peptides are obtained as polyacetate polyhydrates with a peptide content of 70 to 90%.
Die HPLC-Analyse ergibt, daß die Polypeptide weniger als 5% an anderen Peptiden enthalten.The HPLC analysis shows that the polypeptides are less than 5% other peptides.
Der in den nachfolgenden Beispielen angeführte Faktor "F" gibt den Peptidgehalt in den erhaltenen Produkten an (F = l kommt mit einem 100%igen Peptidgehalt überein). Die Differenz zu 100% [(1-F)×100] besteht aus Essigsäure und Wasser.The factor "F" given in the following examples gives the peptide content in the products obtained (F = 1 comes with 100% peptide content). The difference to 100% [(1-F) × 100] consists of acetic acid and water.
3 ml Trifluoressigsäure (100%) werden3 ml of trifluoroacetic acid (100%)
zugegeben
und die Mischung wird bei Raumtemperatur behalten bis alle Ausgangsprodukte
gelöst sind (ca. 5 Minuten). Nach der Zugabe von
20 ml Diisopropylaether, fällt die Titelverbindung aus. Es wird
filtriert und mit Diisopropylaether gewaschen. Die Titelverbindung
wird mittels Kieselgelchromatographie (CHCl₃/MeOH/AcOH/H₂O
7/3/0,5/0,5) gereinigt und als weißes Lyophilisat erhalten.
[α] = 24,5° (c = 1 in AcOH 95%) F = 0,83added and the mixture is kept at room temperature until all starting products are dissolved (about 5 minutes). After the addition of 20 ml of diisopropyl ether, the title compound precipitates. It is filtered and washed with diisopropyl ether. The title compound is purified by means of silica gel chromatography (CHCl₃ / MeOH / AcOH / H₂O 7/3 / 0.5 / 0.5) and obtained as a white lyophilisate.
[ α ] = 24.5 ° (c = 1 in AcOH 95%) F = 0.83
Die Ausgangsprodukte werden wie folgt erhalten:The starting products are obtained as follows:
2,25 g Di-tert.-Butylpyrocarbonat, gelöst in 30 ml DMF werden langsam, tropfenweise, bei Raumtemperatur einer Lösung von2.25 g of di-tert-butyl pyrocarbonate, dissolved in 30 ml of DMF slowly, drop by drop, at room temperature a solution of
in 100 ml
DMF zugegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird das
Lösungsmittel unter Vacuo abgedampft, und 200 ml Diisopropylaether
werden dem Rückstand zugegeben. Der gebildete Niederschlag
wird filtriert, mit Diisopropylaether gewaschen und
getrocknet. Das rohe Produkt wird mittels Kieselgelchromatographie
(CH₂Cl₂/MeOH 9/1) gereinigt und als weißes amorphes
Puder erhalten.
[a] = 29,8° (c = 1,28 in DMF)
added in 100 ml DMF. After two hours at room temperature the solvent is evaporated under vacuum and 200 ml of diisopropyl ether are added to the residue. The precipitate formed is filtered, washed with diisopropyl ether and dried. The crude product is purified by means of silica gel chromatography (CH₂Cl₂ / MeOH 9/1) and obtained as a white amorphous powder.
[ a ] = 29.8 ° (c = 1.28 in DMF)
0,5 g des in Stufe a) erhaltenen Produkts, in 30 ml Dioxan/H₂O
3:7 werden mit 50 mg NaBH₃CN und 130 mg Glyzeraldehyd behandelt.
Der pH der Mischung wird auf 7 mit 0,1 ml HCl eingestellt
und die Mischung auf 100°C während 6 Stunden behandelt.
Nachträglich wird die Mischung gekühlt, gefroren und liophilisiert.
Der Rückstand wird in 50 ml Aethylazetat aufgenommen
und mit Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird
getrocknet und in Vacuo verdampft. Die Titelverbindung wird
als amorphes Produkt erhalten.
[α] = 23,2° (c = 1,2 in DMF)0.5 g of the product obtained in stage a), in 30 ml of dioxane / H₂O 3: 7 are treated with 50 mg of NaBH₃CN and 130 mg of glyceraldehyde. The pH of the mixture is adjusted to 7 with 0.1 ml of HCl and the mixture is treated at 100 ° C. for 6 hours. The mixture is subsequently cooled, frozen and liophilized. The residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and shaken with water. The organic phase is dried and evaporated in vacuo. The title compound is obtained as an amorphous product.
[ α ] = 23.2 ° (c = 1.2 in DMF)
Anstatt einer Mischung Dioxan/Wasser kann eine Mischung Methanol/Wasser (2/1 V/V) verwendet und die Reaktionsmischung auf pH 5 mit einem Phosphatpuffer eingestellt werden. Nach 4 bis 6 Stunden bei 50°C, anschließend Zugabe von Wasser, Filtration und über P₄O₁₀ Trocknung, wird die Titelverbindung b) als ein amorphes Puder isoliert.Instead of a mixture of dioxane / water, a mixture can Methanol / water (2/1 V / V) used and the reaction mixture be adjusted to pH 5 with a phosphate buffer. After 4 up to 6 hours at 50 ° C, then adding water, Filtration and drying over P₄O₁₀, the title compound b) isolated as an amorphous powder.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von 130 mg
(D)-Glyzeraldehyd, die Titelverbindung.
[α] = -25,1° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,86.
Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from 130 mg (D) -glyceraldehyde.
[ α ] = -25.1 ° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0.86.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von 130 mg
(L)-Glyzeraldehyd, die Titelverbindung.
[α] = -18,4° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,90.Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from 130 mg (L) -glyceraldehyde.
[ α ] = -18.4 ° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0.90.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von Glycolaldehyd in entsprechender Menge folgende Verbindungen:Analogously to Example 1, starting from glycolaldehyde in appropriate amount of the following compounds:
[α] = -28,8° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,90.[ α ] = -28.8 ° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0.90.
[α] = -21,9° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0,83.[ α ] = -21.9 ° (c = 1 in 95% AcOH), F = 0.83.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von 2-Methoxyacetaldehyd in entsprechender Menge folgende Verbindungen:Analogously to Example 1, 2-methoxyacetaldehyde is obtained the following compounds in appropriate quantities:
[α] = -8,5° (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,76
und
[ α ] = -8.5 ° (c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.76
and
[α] = -5° (c = 0,5 in 95% AcOH), F = 0,79.[ α ] = -5 ° (c = 0.5 in 95% AcOH), F = 0.79.
In den nachfolgenden Beispielen, hat der Ausdruck SMS folgende Bedeutung:In the examples below, the expression SMS has the following Importance:
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von 2,3-Di-O-
propionyl-(D)-Glyceraldehyd die Titelverbindung.
[α] = -21,7° (c = 0,9 in 95% AcOH), F = 0,88.Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from 2,3-di-O-propionyl- (D) -glyceraldehyde.
[ α ] = -21.7 ° (c = 0.9 in 95% AcOH), F = 0.88.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von 2,3-Di-O-hexanoyl-
(D)-Glyceraldehyd die Titelverbindung.
[α] = -18,8° (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,79.Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from 2,3-di-O-hexanoyl- (D) -glyceraldehyde.
[ α ] = -18.8 ° (c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.79.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von 2,3-Di-O-iso
propyliden-(D)-Glyceraldehyd die Titelverbindung.
[α] = -38° (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,76.
Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from 2,3-di-O-isopropylidene (D) -glyceraldehyde.
[ α ] = -38 ° (c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.76.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von D-(-)-Erythrose
die Titelverbindung.
[α] = -29,2° (c = 0,25 in 95% AcOH), F = 0,81.Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from D - (-) - erythrose.
[ α ] = -29.2 ° (c = 0.25 in 95% AcOH), F = 0.81.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von N-Boc-2-Aminoacetylaldehyd
die Titelverbindung.
[α] = -32° (c = 0,13 in 95% AcOH), F = 0,84.Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from N-Boc-2-aminoacetylaldehyde.
[ α ] = -32 ° (c = 0.13 in 95% AcOH), F = 0.84.
Analog zum Beispiel 1 erhält man ausgehend von N-Boc-3-Aminopropionaldehyd
die Titelverbindung.
[a] = -21° (c = 0,29 in 95% AcOH), F = 0,76.Analogously to Example 1, the title compound is obtained starting from N-Boc-3-aminopropionaldehyde.
[ a ] = -21 ° (c = 0.29 in 95% AcOH), F = 0.76.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Tierversuch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf und eignen sich daher als therapeutische Mittel. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung der GH-Sekretion, die z. B. durch die Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann.The compounds according to the invention have valuable results in animal experiments pharmacodynamic properties and are therefore suitable as a therapeutic agent. In particular, they cause an inhibition the GH secretion z. B. by reducing the GH content can be detected in the serum of the rat.
Diese Hemmung der GH-Sekretion kann wie folgt bestimmt werden:This inhibition of GH secretion can be determined as follows:
Männlichen Ratten wird eine Stunde nach s. c. Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen Blut entnommen. Die Bestimmung des GH-Spiegels in Serum erfolgt mittel Radioimmunoversuch (RIA). Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aktiv in Dosen von 0,02 bis 100 µg/kg s. c.Male rats are given an hour after s. c. Administration of the to testing compound in several logarithmically graded doses Blood drawn. The GH level in serum is determined medium radioimmunoassay (RIA). In these experiments they are Compounds according to the invention active in doses of 0.02 to 100 µg / kg s. c.
Weiter wurde die GH-senkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auch nach oraler Applikation an männlichen Ratten mit Oestradiolimplantaten untersucht. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:The GH-lowering effect of the compound according to the invention also became apparent also after oral application on male rats Oestradiol implants examined. This test is as follows carried out:
Männlichen OFA Ratten im Gewicht von ca. 300 g wird in Aethernarkose ein Schlauch (Länge 50 mm, ⌀ 3 mm) aus Silastic mit 50 mg Oestradiol unter die Rückenhaut implantiert. Zu verschiedenen Zeiten (1 bis 6 Monate später) werden diese Tiere wiederholt für Versuche verwendet. Die Verabreichung der Testsubstanz erfolgt oral, wobei die Tiere ca. 16 Stunden vor dem Versuch ohne Futter gehalten werden. Der GH-Spiegel im Blutserum wird 1 und 2 Stunden nach oraler Verabreichung durch RIA bestimmt. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aktiv in Dosen von 10 bis 5000 µg/kg peroral.Male OFA rats weighing approx. 300 g are subjected to ether anesthesia a tube (length 50 mm, ⌀ 3 mm) made of Silastic with 50 mg Oestradiol implanted under the dorsal skin. To different Times (1 to 6 months later) these animals are repeated for Attempts used. The test substance is administered orally, the animals about 16 hours before the experiment without food being held. The GH level in the blood serum is 1 and 2 hours determined by oral administration by RIA. In these attempts the compounds of the invention are active in cans from 10 to 5000 µg / kg orally.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden deshalb Verwendung für alle Indikationen, bei welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist. Im Vordergrund steht die Verwendung bei der Akromegalie, sowie beim Diabetes mellitus, besonders die Komplikationen davon, z. B. Angiopathie, proliferative Retinopathie, Dämmerungsstörungen und Nierenleiden.The compounds of the invention are therefore used for all indications in which an inhibition of GH secretion is desired. The focus is on use in acromegaly, as well as diabetes mellitus, especially the complications of which, e.g. B. angiopathy, proliferative retinopathy, Twilight disorders and kidney problems.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die Magen- und Pankreassekretion und auch die Sekretion von verschiedenen Peptiden des Magen-Darmtrakts, wie aus Standardversuchen an Ratten mit Magen- und Pankreasfistel hervorgeht. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aktiv in Dosen von 0.1 bis 10 mg/kg peroral.The compounds of the invention also inhibit gastric and Pancreatic secretion and also the secretion of various Peptides of the gastrointestinal tract, as from standard experiments Rats with gastric and pancreatic fistula emerges. In these attempts the compounds of the invention are active in cans from 0.1 to 10 mg / kg orally.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, wie zur Behandlung von Magengeschwüren, Pankreasfisteln, Darmentzündung, Dumping- Syndrom, aktuter Pankreatitis und von gastro-intestinale Hormone abscheidenden Tumoren (z. B. Vipomas, Glucagonomas, Insulinomas usw.) sowie von gastro-intestinalen Blutungen.The compounds of the invention are therefore also suitable for Treatment of gastrointestinal disorders, such as for the treatment of Gastric ulcers, pancreatic fistulas, intestinal inflammation, dumping Syndrome, acute pancreatitis and gastrointestinal hormones secreting tumors (e.g. vipomas, glucagonomas, insulinomas etc.) and gastrointestinal bleeding.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen und eignen sich daher auch zur Behandlung dermatologischer Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen, und zwar insbesondere zur Behandlung von Psoriasis.The compounds of the invention also inhibit proliferation and / or keratinization of epidermal cells and are therefore suitable also for the treatment of dermatological diseases with a pathological proliferation and / or keratinization of epidermal Cells are related, especially for the treatment of Psoriasis.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung einer degenerativen senilen Demenz unter Einschluß der senilen Demenz des Alzheimer-Typs (SDAT) angewandt werden.The compounds according to the invention can also be used for treatment a degenerative senile dementia including the senile dementia of the Alzheimer type (SDAT).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von verschiedenen Tumoren, besonders Tumoren mit Somatostatinrezeptoren, wie aus Proliferationsversuchen mit verschiedenen Krebszellinien und in Tumorwachstumversuchen in der nackten Maus mit hormonabhängigen Tumoren (z. B. Magen-abhängiger Dickdarmkrebs) hervorgeht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden deshalb Verwendung bei der Behandlung von z. B. Brust-, Prostata-, Dickdarm-, Pankreas- und Hirnkrebs.The compounds of the invention are also useful in the Treatment of various tumors, especially tumors with Somatostatin receptors, as from proliferation experiments with various Cancer cell lines and tumor growth attempts in the bare mouse with hormone-dependent tumors (e.g. stomach-dependent Colon cancer). The compounds of the invention are therefore used in the treatment of z. B. breast, Prostate, colon, pancreatic and brain cancer.
Bei all diesen Indikationen sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Tagesdosis von etwa 2 µg bis 20 mg, vorzugsweise von ca. 0,01 bis 20 mg, z. B. von etwa 10 bis 5000 µg s. c. und von etwa 300 µg bis 20 mg p. o., verwendet werden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen auch in unterteilten Dosen bis 4-mal täglich in Einheitsdosierungsform oder auch in Retardform verabreicht werden. Solche Einheitsdosen können etwa 0.5 µg bis 10 mg, z. B. von ca. 2 µg bis 10 mg, des jeweiligen Wirkstoffs enthalten.The compounds according to the invention are intended for all of these indications in a daily dose of about 2 µg to 20 mg, preferably from about 0.01 to 20 mg, e.g. B. from about 10 to 5000 µg s. c. and from about 300 µg to 20 mg p. o., can be used. If desired the compounds can also be divided into doses up to 4 times a day in unit dosage form or in extended release form be administered. Such unit doses can be about 0.5 µg up to 10 mg, e.g. B. from about 2 ug to 10 mg, of the respective active ingredient contain.
Die Verbindungen der Beispiele 1, 4b und 10 sind bevorzugt.The compounds of Examples 1, 4b and 10 are preferred.
Die Erfindung betrifft auch die erfindungsgemäßen Polypeptide in freier Form oder als pharmazeutisch geeignete Salze oder Komplexe zur Verwendung als Pharmazeutikum.The invention also relates to the polypeptides according to the invention in free form or as pharmaceutically acceptable salts or complexes for use as a pharmaceutical.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Diese enthalten die genannten Verbindungen oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze oder Komplexe z. B. in Mischung mit einem flüssigen oder festen Trägermaterial. Sie können z. B. in einer Kapsel zusammen mit den üblichen Trägerstoffen verabreicht werden. Diese Präparate können auf übliche Weise hergestellt werden und sollen z. B. für Injektion, Suppositorien oder nasale, besonders jedoch für orale Verabreichung, z. B. wie Tabletten oder Kapsel, geeignet sein. Es können auch Depotpräparate verwendet werden.The invention also includes pharmaceutical preparations which contain compounds of the invention. These contain the mentioned compounds or their pharmacologically acceptable Salts or complexes e.g. B. mixed with a liquid or solid carrier material. You can e.g. B. together in a capsule can be administered with the usual carriers. These Preparations can and should be produced in the usual way e.g. B. for injection, suppositories or nasal, but especially for oral administration, e.g. B. like tablets or capsules be. Depot preparations can also be used.
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von Störungen, welche mit einer überschüssigen GH-Sekretion zusammenhängen, von gastro-intestinalen Störungen, von dermatologischen Krankheiten, die mit einer krankhaften Profileration und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen, von degenerativer seniler Demenz und von Tumoren bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge von einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Komplex davon, an den genannten Patienten umfaßt.The invention also relates to a method for the treatment of Disorders associated with excess GH secretion gastrointestinal disorders, dermatological disorders Diseases with pathological profiling and / or Keratinization related to epidermal cells, degenerative senile dementia and tumors in a patient who such treatment is required, which requires the administration of a effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt or complex thereof to which mentioned patient includes.
Claims (8)
Y₁ für Wasserstoff
Y₂ für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
f und g unabhängig voneinander 0 oder 1 sind
X₁ Wasserstoff
X₂ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, und
X₃ C2-6Alkylen bedeuten,
wobei die freie Valenz im Rest (a), (b) oder (c) an der N-terminale Aminogruppe des Peptids gebunden ist,
und die physiologisch annehmbare Aether und physiologisch hydrolisierbare und annehmbare Ester davon wenn das Peptid mindestens einen Rest der Formel (a) oder (b) enthält,
in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes oder Komplexes.1. A somatostatin peptide, characterized in that it contains at least one radical of the formula (a), (b) or (c) wherein
Y₁ for hydrogen
Y₂ represents hydrogen or hydroxy,
f and g are independently 0 or 1
X₁ hydrogen
X₂ is hydrogen or an amino protecting group, and
X₃ is C 2-6 alkylene,
where the free valence in residue (a), (b) or (c) is bound to the N-terminal amino group of the peptide,
and the physiologically acceptable ethers and physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the peptide contains at least one radical of the formula (a) or (b),
in free form or in the form of an acid addition salt or complex.
R₁ für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) wie oben definiert,
R₂ für Wasserstoff, C1-12Alkyl, C1-4Alkanoyl, C7-10Phenylalkyl oder einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) wie oben definiert,
<N-CH(Z₁)-CO für
- a) einen gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalaninrest oder
- b) den Rest einer anderen als unter i) angegebenen natürlichen lipophilen α-Aminosäure, einer entsprechenden (D)-Aminosäure oder einer synthetischen Aminosäure steht,
R₁ for a radical of the formula (a), (b) or (c) as defined above,
R₂ is hydrogen, C 1-12 alkyl, C 1-4 alkanoyl, C 7-10 phenylalkyl or a radical of the formula (a), (b) or (c) as defined above,
<N-CH (Z₁) -CO for
- a) an optionally substituted by halogen, NO₂, NH₂, OH, alkyl having 1 to 3 carbon atoms and / or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms (L) - or (D) -phenylalanine or
- b) the rest of a natural lipophilic α- amino acid other than that specified under i), a corresponding (D) -amino acid or a synthetic amino acid,
Z₁ in <N-CH(Z₁)-CO- den Rest eines unter i) oder ii) definierten Aminosäurerests vorstellt,
A′ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
Y′₁ und Y′₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4
Ra CH₃ oder C₂H₅ und
Rb H, CH₃ oder C₂H₅ bedeutet, oder worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder3) -CO-NHRcworin Rc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder worin Rd den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (inkl. Wasserstoff) und
Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, worin R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff, CH₃ oder C₂H₅
R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen
p 0 oder 1,
q 0 oder 1 und
r 0, 1 oder 2 bedeuten,
oder Y′₁ und Y′₂ zusammen für eine Bindung stehen,
B für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin
C für gegebenenfalls in Benzolring durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann
D für Lys, Lys worin die Seitenkette ein O oder S in β-Stellung enthält, γ F-Lys, δ F-Lys oder Orn, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly
E für Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Aminobuttersäure- oder Aminoisobuttersäurerest R₇ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R₁₀ für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
R₁₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₄ steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
R₁₂ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder R₁₃ für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH₂OH, HO-CH₂-CH₂, HO(CH₂)₃ oder -CH(CH₃)OH Rest, R₁₄ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R₁₅ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und
R₁₆ für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,
wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y′₁4) und Y′₂4) in D- oder L-Form vorliegen können,
und die physiologisch annehmbare Aether und die physiologisch- hydrolysierbare und -annehmbare Ester davon wenn die Verbindungen der Formel I mindestens einen Rest der Formel (a) oder (b) enthalten,
sowie die Salze und Komplexe dieser Polypeptidderivate. in which
Z 1 in <N-CH (Z 1) -CO- represents the residue of an amino acid residue defined under i) or ii),
A 'for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms
Y'₁ and Y'₂ independently of one another for hydrogen or for where m is an integer from 1 to 4
R a CH₃ or C₂H₅ and
R b is H, CH₃ or C₂H₅, or where n is an integer from 1 to 5, or 3) -CO-NHR c where R c is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or wherein R d is the residue of a natural or synthetic α- amino acid (including hydrogen) located on the α- C atom and
R e represents an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, wherein R ' a and R' b are independently hydrogen, CH₃ or C₂H₅
R₈ and R₉ independently of one another hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 3 C atoms or alkoxy with 1 to 3 C atoms
p 0 or 1,
q 0 or 1 and
r is 0, 1 or 2,
or Y′₁ and Y′₂ together represent a bond,
B for Phe or in the phenyl radical substituted by halogen, NO₂, NH₂, OH, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms, or 3- (2-naphthyl) alanine
C for L- or D-Trp optionally substituted in the benzene ring by halogen, NO₂, NH₂, OH, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms, it being possible for the a -amino group to be substituted by methyl
D for Lys, Lys in which the side chain contains an O or S in the β position, γ F-Lys, δ F-Lys or Orn, where the α- amino group can be substituted by methyl, or 4-aminocyclohexylAla or 4-aminocyclohexylGly
E for Thr, Ser, Val, Phe, Ile, aminobutyric acid or aminoisobutyric acid residue R₇ for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms
R₁₀ for hydrogen or the rest of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester
R₁₁ represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 C atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 C atoms, but if R₁₂ represents -CH (R₁₃) -X₄, only hydrogen or methyl
R₁₂ for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or R₁₃ for the residue of a natural or synthetic amino acid (including hydrogen) on the α- C atom or for a CH₂OH, HO-CH₂-CH₂, HO (CH₂) ₃ or -CH (CH₃) OH residue, R₁₄ for hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms
R₁₅ for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, and
R₁₆ represent hydrogen or hydroxy,
where the radicals B, D and E in L-form and the radicals in positions 2 and 7 and the radicals Y'₁4) and Y'₂4) can be in D- or L-form,
and the physiologically acceptable ethers and the physiologically hydrolyzable and acceptable esters thereof if the compounds of the formula I contain at least one radical of the formula (a) or (b),
as well as the salts and complexes of these polypeptide derivatives.
- a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten mit mindestens einem Rest der Formel (a), (b) oder (c) substituierten Polypeptid vorhanden ist, entfernt oder
- b) eine Verbindung der Formel III
worin
entweder
g 0 oder 1 ist,
Y₁ und Y₂ eine der oben angegebenen Bedeutung haben, und
Z₂ für -CHO steht, oder
g für 1,
Z₂ für CH₂OH und -CY₁Y₂ zusammen für Carbonyl stehen,
wobei die freien Hydroxygruppen veraethert oder verestert sein können,
oder eine Verbindung der Formel IVX′₁-NH-X′₃-CHO (IV)worin
X′₁ eine Aminoschutzgruppe, und
X′₃ C1-5Alkylen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel V reduktiv aminiert,P-NH₂ (V)worin P ein Somatostatinpeptidrest in geschützter Form ist,
und anschließend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird; - c) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form und eine Einheit einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, daß die erfindungsgemäße Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschließend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder
- d) eine funktionelle Gruppe eines ungeschützten oder geschützten Polypeptids in eine andere funktionelle Gruppe überführt, wobei ein ungeschütztes oder geschütztes Somatostatinpeptid erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird,
- e) mindestens eine gegebenenfalls geschützte Gruppe in ein ungeschütztes oder geschütztes Polypeptid einführt, wobei anschließend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird,
- f) optisch aktive Isomere, ausgehend von Mischungen von solchen Isomeren, welche gemäß Verfahrensstufe a), bis e) erhalten sind, trennt
- a) at least one protective group which is present in a protected polypeptide which is substituted by at least one radical of the formula (a), (b) or (c) is removed or
- b) a compound of formula III wherein either
g is 0 or 1,
Y₁ and Y₂ have one of the meanings given above, and
Z₂ stands for -CHO, or
g for 1,
Z₂ for CH₂OH and -CY₁Y₂ together represent carbonyl,
the free hydroxyl groups can be etherified or esterified,
or a compound of formula IVX'₁-NH-X'₃-CHO (IV) wherein
X'₁ an amino protecting group, and
X′₃ is C 1-5 alkylene,
reductively aminated with a compound of formula V, P-NH₂ (V) where P is a somatostatin peptide residue in protected form,
and then, if appropriate, process step a) is carried out; - c) two peptide units, each of which contains at least one amino acid or an amino alcohol in protected or unprotected form and one unit contains a radical of the formula (a), (b) or (c), are linked to one another by an amide bond, the peptide bond in the It should be done in such a way that the amino acid sequence according to the invention is produced and process step a) is then carried out, if appropriate, or
- d) converting a functional group of an unprotected or protected polypeptide into another functional group, an unprotected or protected somatostatin peptide being obtained and, in the latter case, process step a) being carried out,
- e) introducing at least one optionally protected group into an unprotected or protected polypeptide, process step a) then optionally being carried out,
- f) separates optically active isomers, starting from mixtures of those isomers which are obtained in process step a) to e)
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