NL8303314A - Geneesmiddelen voor toediening langs rectale en vaginale weg. - Google Patents

Description

f ^ * VO 5152 ! t » \ «

Geneesmiddelen voor toediening langs rectale en vaginale weg.

De uitvinding heeft betrekking op geneesmiddelen, die bestemd zijn voor toediening langs rectale en/of vaginale weg en die één of meer actieve stoffen, verdeeld in een bas is-materiaal, omvatten. In het bijzonder betreft de uitvinding geneesmiddelen, waarvan de ac-5 tieve stof door de lever snel wordt afgebroken, geïnactiveerd of uit-gescheiden.

Hoewel toediening van geneesmiddelen langs orale weg in de meeste gevallen het gemakkelijkst en het handigst is voor arts en patiënt, leidt toediening langs deze route lang niet altijd tot opti-10 male resultaten. Vele actieve stoffen in geneesmiddelen kunnen door maagsap en/of darmbacteriën geheel of gedeeltelijk worden afgebroken; diverse actieve stoffen worden slecht door het maag-darm-kanaal geabsorbeerd en het door de darm geabsorbeerde materiaal passeert via de poortader de lever, alvorens het zijn activiteit op de beoogde plaats 15 in het lichaam van de patiënt kan ontplooien. In deze lever wordt een groot aantal geneeskrachtige verbindingen snel afgebroken of anderszins geïnactiveerd, zodat slechts een fractie van het ingenomen materiaal de patiënt werkelijk ten goede komt.

Om deze bezwaren, verbonden met de toediening van ge-20 neesmiddelen langs orale weg te ondervangen, worden reeds lang andere wijzen en vormen van toediening toegepast, bijv. crèmes en zalven voor toediening langs topicale weg, injectievloeistoffen, die worden ingespoten en zetpillen respectievelijk vaginaal kogels (ovula) voor toediening langs rectale respectievelijk vaginale weg. Topicale preparaten 25 worden praktisch uitsluitend voor een plaatselijk effect gebruikt en injectievloei stoffen moeten uiterst zuiver, steriel en pyrogeenvrij worden bereid en in de meeste gevallen door een arts of verplegend personeel worden toegediend.

Voor rectale en vaginale preparaten geldt, dat de actie-30 ve stof niet als zodanig in rectum of vagina kan worden ingebracht.

Deze actieve stof wordt derhalve homogeen in een basismateriaal verdeeld, dat vervolgens tot kleinere eenheden (zetpillen respectievelijk vaginaal kogels) wordt verwerkt. Als basismateriaal worden meest vetten (cacaoboter) of hydrofiele verbindingen (polyethyleenglycolderivaten) i v -j ΰ l <t rv -¾ -2- toegepast. Beide basismaterialen hebben voor verschillende toepassingen hun specifieke bezwaren, die vooral op de verdelingscoëfficient van de actieve stof tussen bas is-materiaal en de slijmvliezen van het rectum berusten, terwijl zij het gemeenschappelijk bezwaar hebben, dat zij 5 zich met de actieve stof over een groot oppervlak uitspreiden. Dit laatste leidt er namelijk toe, dat een groot percentage van de actieve stof niet op de plaats van inbrengen, onderaan in het rectum, maar in het bovendeel van het rectum wordt opgenomen of geabsorbeerd. Dit bovendeel van het rectum wordt doorstroomd door het poortader-systeem, 10 zodat aldaar geabsorbeerde actieve stof eerst door de lever wordt getransporteerd alvorens aan het lichaam ten goede te komen. Dit gaat vaak met grote verliezen door ontleding of inactivering gepaard. Het bloed van het onderste deel van het rectum wordt door een ander bloed-vaten-systeem naar de algemene circulatie afgevoerd zonder dat er 15 lever-passage optreedt. Hoewel dit reeds lange tijd bekend is, is hiermede bij het confectioneren van zetpillen en vagi naai kogels nooit rekening gehouden.

Verder is voor vele typen geneeskrachtige verbindingen gewenst, dat ze in meerdere of mindere mate constant worden toegevoerd. 20 Tot op heden zijn echter geen rectale of vaginale toedieningsvormen voorgesteld, waarmee het afgiftepatroon nauwkeurig kan worden ingesteld, bijv. een nulde-orde afgiftepatroon (constante afgifte, d.w.z. de hoeveelheid afgegeven actieve stof verandert niet met de tijd) kan worden gerealiseerd.

25 De uitvinding verschaft nu geneesmiddelen van de in de aanhef vermelde soort, die de bovenvermelde nadelen niet hebben en gekenmerkt zijn doordat dit basismateriaal geheel of gedeeltelijk uit een niet spreidende, in meerdere of mindere mate hydrofiele hydrogel bestaat.

30 Hydrogel en zijn in water onoplosbare, meer of minder hydrofiele, meestal verknoopte systemen die een variërende hoeveelheid water kunnen opnemen of bevatten. Voorbeelden zijn dextranen; collage-nen, bijv. gelatine; cellulosederivaten zoals ethyl cellulose, hydroxy-propylcellulose, hydroxypropylmethyl cellulose en hydroxyethylmethyl-35 cellulose; acrylonitrile; acrylamide; (poly)vinylalkohol; (poly)N-vinyl-pyrrolidon; ethyleenvinylacetaat; vinylacetaat; (co)polymeren van 8303314 -* ........

-3- methacrylzuur, ethyImethacry! aat en methyImethacry!aat; positief of negatief geladen poly(elektrolyt) complexen; hydroxyacrylaten en hy-droxymethacrylaten, zoals hydroxyethylmethacrylaat, methoxyethylmetha-crylaat, methoxyethoxyethyImethacry1aat, methoxydiethoxyethyImethacry-5 laat, ethyleenglycoldimethacrylaat, tetra-ethyleenglycoldimethacrylaat, propyleenglycoImethacrylaat, 2-hydroxyethylacrylaat, hydroxypropylmetha-crylaat, glycerolmethacrylaat, hydroxyethoxyethylmethacrylaat en hy-droxydi ethoxyethylmethacrylaat.

Zeer geschikt bleek verknoopt polyhydroxyethylmethacrylaat. Een zeer 10 geschikte verknoper is ethyleenglycoldimethacrylaat.

Hydrogel en zwellen bij contact met water door een opname van een variërende hoeveelheid water op, maar gaan daarbij niet in oplossing, terwijl zij zich daarbij ook niet over de wand van rectum of vagina uitspreiden. Mede door deze opzwelling kan een in dit basisma-15 teriaal verdeelde actieve stof geleidelijk aan het omringende weefsel van de patiënt worden afgegeven, waarna hij kan worden opgenomen of geabsorbeerd. Daardoor wordt een stoot-dosis van de actieve stof vermeden, een langdurige voorziening van de patiënt met de geneeskrachtige * stof gegarandeerd en een snelle omzetting of inactivering daarvan door 20 de lever tegengegaan.

Aan het gebruik volgens de uitvinding van een niet-spreidbare, in water onoplosbare, maar door wateropname zwelbare hydrogel zijn de volgende voordelen verbanden. Allereerst kan de absorptie van de actieve stof in significante mate beperkt worden tot een bepaald 25 gebied van het rectum of de vagina, in het bijzonder het laatste deel van het rectum waardoor leverpassage in significante mate kan worden vermeden, hetgeen vooral van belang is voor actieve stoffen, die bij passeren door de lever snel omgezet of geïnactiveerd zouden worden.

Om verspreiding in het rectum of de vagina goed tegen te gaan, moet de 30 snelheid waarmee de actieve stof door de hydrogel wordt afgegeven kleiner zijn dan de snelheid waarmee die actieve stof door het rectum- of vaginaoppervlak wordt geabsorbeerd. Verder maakt de uitvinding mogelijk, dat de afgiftesnel heid en het afgiftepatroon (verloop van de afgifte in de tijd) naar behoefte worden ingesteld. In het bijzonder kan door 35 een geschikte keuze van het hydrogelmateriaal (samenstelling, hoeveelheid verknoper, polymerisatiecondities) een constante afgifte worden gerealiseerd, die voor vele stoffen gewenst is en tevens bevordert dat » «r* f f ö w <*/ i Λ

V

-4- de actieve stof op de gewenste plaats wordt geabsorbeerd.

De hydrogelen volgens de uitvinding kunnen op een eenvoudige wijze door een polymerisatie van overeenkomstige vinylmonomeren worden verkregen. Deze polymerisatie wordt meestal op een voor dit 5 soort vinylmonomeren gebruikelijke wijze uitgevoerd. Als katalysator kan daarbij een peroxyde-verbinding of een radicaal vormer zoals azo-bis-isoboterzuurnitrile worden toegepast. Naar gelang een snelle of een langzame afgifte van de actieve stof aan het lichaam van de patiënt wordt beoogd, wordt tijdens deze polymerisatie geen, weinig of vrij 10 veel van een verknopingsmiddel meegepolymeriseerd. Een goed verknopings-middel voor hydroxyethylmethacrylaat is ethyleenglycoldimethacrylaat gebleken. Dit kan in percentages van 0-15%, berekend op het uiteindelijke polymeer worden toegepast. Hoewel bij een gehalte aan verknoper van circa 9,5% de afgiftesnelheid meestal eèn minimum bereikt, wordt 15 afhankelijk van de gewenste afgiftesnelheid meestal niet meer dan 4% van dit verknopingsmiddel toegepast. De grens tussen relatief nog snel en langzaam afgevende hydrogelen ligt bij circa 2,5% verknoper voor polyhydroxyethylmethacrylaat.

Tevens kan de afgifte-snelheid van de actieve stoffen 20 worden geregeld met behulp van het watergehalte van het hydrogel en het aanbrengen van een bekleding daarop. Bij een laag watergehalte van het polymeer (voor hydroxyethylmethacrylaat < 20%) wordt de afgifte vertraagd; bij een hoog gehalte aan water (voor hydroxyethylmethacry-laat > 40¾) versneld. Om geen vreemde stoffen in te voeren kan eenvou-25 dig worden bekleed met het monomeer met een groter percentage verknoper, gevolgd door een aparte polymerisatie daarvan.

Voor het vervaardigen van de afgewerkte toedieningsvormen moet de actieve stof of de combinatie van actieve stoffen homogeen in het basismateriaal worden verdeeld. Bij voorkeur wordt daartoe een 30 mengsel van actieve stof of stoffen met de voor de hydrogel benodigde uitgangsstoffen in vloeibare vorm gemengd en gepolymeriseerd. Hierbij mogen uiteraard de polymerisatievoorwaarden geen ongunstige invloed op de actieve stoffen hebben, terwijl bovendien voor een homogene verdeling van de actieve stof of stoffen door het basismateriaal dient te 35 worden gezorgd. Ook kan men de actieve stof of stoffen in oplossing na de polymerisatie door het polymeer laten opnemen.

8303314 -5- v 5'

In principe kan iedere actieve stof of combinatie van actieve stoffen tot de onderhavige toedieningsvorm worden verwerkt en in deze vorm worden toegediend. Bijzonder gunstig is de onderhavige vorm voor actieve stoffen, die snel door de lever worden afgebroken of 5 geïnactiveerd, omdat deze na toedienining in de onderhavige vorm zeker gedeeltelijk zonder de lever te passeren worden opgenomen en de patiënt dus in een hoger percentage ten goede komen. Hieronder volgt een aantal voorbeelden van categorieën farmaca die rectaal kunnen worden toegediend: 10 a) Anti-epileptica, zoals diazepam; b) Analgetica en ontstekingsremmende middelen, die veelal maag en dunne darm irriteren; c) Hypnotica en sedativa, ter voorkoming van overdoseringen en zelfmoordpogingen; 15 d) Theofylline-derivaten ter voorkoming van astma-aanvallen tijdens de nacht; e) De volgende, snel door de lever afgebroken, geïnactiveerde en/of uitgescheiden verbindingen: lidocaïne, propranolol, alprenolol, pindolol, metoprolol, imipramine, dopamine, nortryptyline, seroto-20 nine, methyl testosteron, chloormethiazol, hydralazine, acetylsali-cylzuur, glyceroltrinitraat, isoprenaline, L-dopa, debrisoquine, dexamethason, oestrogenen, methyl-dopa, terbutaline, chloorpromazine, hydrocortison, cortison, aldosteron, progesteron, isoniazide, morfine, pentazocine, oxymorfine, pethidine, propoxyfen, etomorfine, 25 buprenorfine en nalorfine.

Uiteraard maakt de boven weergegeven opsomming geen aanspraak op volledigheid. De uitvinding is dus niet tot geneesmiddelen met één of meer van deze actieve stoffen beperkt.

De uitvinding wordt aan de hand van enkele voorbeelden 30 nader toegelicht.

Voorbeeld I

Dit voorbeeld betreft het afgiftemodel in vitro en in vivo van een hydrogel waarin als actieve stof antipyrine was opgenomen.

35 De samenstelling, die aan polymerisatie werd onderworpen, was: HEMA^ 55% EGDMA2^ 0,55% 83 0 33 14 r ,· -6- H20 15% antipyrine 29,45% 1) ΉΕΜΑ staat voor hydroxyethylmethacrylaat 2) 5 'EGDMA staat voor ethyleenglycoldimethacrylaat

Als initiator werd 1 mg azo-bis-isoboterzuurnitrile per ml van het mengsel toegepast. De polymerisatiereactie werd gedurende 12 uur bij 70°C uitgevoerd.

10 Het afgiftepatroon werd bepaald voor cylindrische pre paraten met een lengte van 30 mm en een diameter van 9,4 mm.

De afgifte in vitro werd onderzocht in 100 ml fysiologische glucose.

De afgifte in vivo werd onderzocht bij twee gezonde 15 mannelijke vrijwilligers. De toediening geschiedde rectaal.

De resultaten worden getoond in Fig. 1, waarin de cumulatieve antipyrine afgifte is uitgezet tegen de tijd.

Voorbeeld II

20 Dit voorbeeld betreft het afgiftemodel in vitro en in vivo van een hydrogel waarin als actieve stof lidocaineHCl was opgenomen. De aan polymerisatie onderworpen samenstelling was: HEMA 53,7% EGOMA 1,3% 25 H20 35% lidocaineHCl 10%

De polymerisatie geschiedde analoog aan Voorbeeld !.

Voor het bepalen van het afgiftepatroon werden cylindrische preparaten gebruikt met een lengte van 10 mm en een diameter van 30 4 mm.

Het in vitro onderzoek geschiedde analoog aan voorbeeld I. Het in vivo onderzoek werd uitgevoerd aan ratten, waar bij de toediening langs rectale weg geschiedde.

De afgifte in vitro is weergegeven in Fig. 2, terwijl 35 Fig. 3 het resultaat van het onderzoek in vivo toont; in Fig. 3 is de lidocaine concentratie in het bloed tegen de tijd uitgezet, 8303314 -7-

Zoals uit Fig. 3 blijkt, wordt ook hier de lidocaine in de loop van 3 uur afgegeven. Uit het oppervlak onder de kromme, dat een maat is voor de hoeveelheid actieve stof die de algemene circulatie bereikt, blijkt bij vergelijking met rectale toediening door middel van 5 een klassiek suppositorium, dat ongeveer 11x zo veel lidocaine de alge-mene circulatie bereikt. Hierdoor wordt aangetoond dat door toediening met behulp van de niet-desintegrerende, niet-spreidende hydrogel volgens de uitvinding effectief passage door de lever en daarmee verbonden afbraak van de actieve stof kan worden vermeden.

10 * 8303 3 1 4

Claims (8)

1. Geneesmiddelen, die bestemd zijn voor toediening langs rectale en/of vaginale weg en. die één of meer actieve stoffen, verdeeld in een basismateriaal, omvatten, met het kenmerk, 5 dat dit basismateriaal geheel of gedeeltelijk uit een niet spreidende, in meerdere of mindere mate hydrofiele hydrogel bestaat.

2. Geneesmiddelen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hydrogel een verknoopt poly-hydroxyethylmethacrylaat is.

3. Geneesmiddelen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het basismateriaal werd bereid door polymerisatie van het monomeer, zoals hydroxyethylmethacrylaat, onder toepassing van azo-bis(isoboter-zuurnitrile) als katalysator of initiator.

4. Geneesmiddelen volgens een of meer van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het basismateriaal werd gepolymeriseerd onder toepassing van ten hoogste 15¾ van een verknopingsmiddel, berekend op het gewicht van het 20 afgewerkte polymeer.

5. Geneesmiddelen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het basismateriaal, bestaande uit polyhydroxyethylmethacrylaat, voor een relatief snelle afgifte van de actieve stof onder toepassing 25 van 0-2,5¾ verknopingsmiddel werd bereid.

6. Geneesmiddelen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het basismateriaal, bestaande utt polyhydroxyethylmethacrylaat, voor een uitgesproken langzame afgifte van de actieve stof onder toe-30 passing van meer dan 2,5¾ verknopingsmiddel werd bereid.

7. Geneesmiddelen volgens conclusies 4-6, met het kenmerk, dat als verknopingsmiddel ethyleengycöldimethacrylaat werd toegepast, 8303314 -9- r

8. Geneesmiddelen volgens een of meer van de conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de actieve stof daarin een stof is, die door de lever snel afgefaro-5 ken, geTnactiveerd of uitgescheiden kan worden. &&&&& 83033 1 4