NL8201572A - Propenylimidazolderivaten met fungicide werking, werkwijzen voor hun bereiding en preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

c * J*‘ * \

Gist-Brocades N.V.

Fropenyllmldazolderlvaten met fungicide werking, werkwijzen voor hun bereiding en preparaten die deze verbindingen bevatten.

Aanvrager noemt als uitvinders Piet Johannes Akkerboom en Cornells van der Stelt.

5 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe propenyl- imidazolderivaten met de formule ‘v"Ox 10 \

f* I

Hf -

15 vA

waarin n 0, 1 of 2 is,

Rl een halogeenatoom, een trifluoromethylgroep of een alkyl-20 of alkoxygroep met hoogstens 6 koolstofatomen voorstelt, R2 een alkylgroep met hoogstens 6 koolstofatomen, een alkenyl-groep met 2 tot 4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen voorstelt, R3 een waterstofatoom, een alkylgroep met hoogstens 6 kool-25 stofatomen of een alkenylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen voorstelt en R4 een waterstofatoom, een alkylgroep met hoogstens 6 koolstofatomen of een nitrogroep voorstelt, en hun zuuradditie-zouten.

30 De termen "alkyl en "alkenyl” in deze beschrijving omvatten zowel rechte als vertakte groepen.

De nieuwe propenylimidazolderivaten volgens formule I en hun zuuradditiezouten zijn werkzaam tegen fungi, een 8201572 w. * - 2 - groep microorganismen die schimmels, gisten en dermatofy'ten omvat. In het bijzonder zijn zij werkzaam tegen species van de geslachten Candida en Trychophyton.

In de vorm van vrije basen of farmaceutisch aan-5 vaardbare zuuradditiezouten kunnen de verbindingen worden toegepast voor de bestrijding van door deze organismen veroorzaakte lokale en systemische aandoeningen bij mens en dier. De verbindingen volgens formule I en hun zuuradditiezouten kunnen ook worden gebruikt voor het bestrijden van fungusinfecties 10 bij land- en tuinbouwprodukten, zoals vruchten, zaden, bollen en knollen en bij voedingsmiddelen, zoals kaas en worst.

De propenylimidazolen volgens formule I en hun zuuradditiezouten vertonen ook antibacteriële werking, vooral tegen grampositieve bacteriën, zoals Bacillus subtilis en 15 verschillende species van de geslachten Staphylococcus en Streptococcus

Verbindingen volgens formule I die op grond van hun werkzaamheid de voorkeur genieten, zijn die waarin Ri chloor, η 1 of 2 en R2 alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen is en R3 en Rij. 20 beide waterstof zijn. Speciale voorkeur hebben de verbindingen waarin (Rl)n 4-chloor of 2,4-dichloor is en/of R2 n-propyl, sec-butyl, tert-butyl of cyclohexyl is.

Bijzondere voorkeur heeft de verbinding 1- 2- (4-chloorfenyl)methyl -3,3-dimethyl-l-butenyl -1H-25 imidazol en zijn zuuradditiezouten.

Verschillende verbindingen die gelijkenis in structuur vertonen met de verbindingen volgens formule I zijn reeds bekend. De Franse octrooiaanvrage 7833416 is gericht op de bereiding van verbindingen met amoebicide en antitrichomonas 30 werking met de formule

—N

35 °2Ν~ΝνΧ·"Κι

R

8201572 s - 3 - waarin R een onverzadigde, rechte of vertakte koolwaterstof-groep kan voorstellen, gesubstitueerd met een fenylgroep en waarin R]_ een alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen of een nitrogroep kan voorstellen. In de werkelijk beschreven verbin-5 dingen is R een lagere alkylgroep.

De Duitse octrooiaanvrage 2845406 heeft betrekking op verbindingen met de formule 10 N—i

O

15 Λ 4--(R) 20 waarin A een rechte of vertakte alkyleengroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt of een rechte of vertakte alkenyleen-of alkinyleengroep met 2 of 3 koolstofatomen, n een geheel 25 getal (tenminste 1) is en R een verzadigde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt of een onverzadigde alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen. De definities van de symbolen zijn verder onderworpen aan een aantal beperkingen wat betreft de mogelijke combinaties.

30 De verbindingen remmen de synthese van thromboxaan A2 en zijn daardoor werkzaam tegen thrombo-embolische aandoeningen. In de werkelijk beschreven verbindingen is de imidazolkern op 1-plaats gesubstitueerd met een benzyl- of cinnamylgroep.

35 Het Franse octrooi no. 1.486.817 heeft betrekking op verbindingen met de formule 8201572 - 4 -

\/N - Bi IV

5 · i.

Rl kan o.a. een verzadigde of onverzadigde, rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 13 koolstofatomen voorstellen, die gesub-10 stitueerd kan worden met een fenyl-, een nitrofenyl- of een alkylfenylgroep.

R2 stelt een waterstofatoom voor of een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd met een hydroxylgroep en 15 R3 stelt een waterstofatoom voor of een, eventueel met hydroxyl of chloor gesubstitueerde, ethylgroep.

De verbindingen vertonen synergistische activiteit met insecticiden van het pyrethrine_, carbamaat_ en fosfaat-type. Bij de werkelijk beschreven verbindingen zijn geen 20 fenylpropenylimidazolen.

In de Duitse octrooiaanvrage 2750030 worden analoge verbindingen met insecticide werking beschreven.

Tenslotte kan gewezen worden op de op 17 september 1980 ingediende Nederlandse octrooiaanvrage 8005204 en de 25 hierop gebaseerde, op 16 september 1981 ingediende Europese octrooiaanvrage 81201040.3, die betrekking heeft op antimyco-tica met de formule ^ U.L R,

2 V

30 ^ H

C - R.

5 3

N

/ X 35 waarin de verschillende symbolen dezelfde betekenissen hebben als in formule I.

Volgens de uitvinding kunnen de propenylimidazol- »* 8201572 - 5 - 5 % * * derivaten met formule I worden bereid door een imidazolpropa-nol met de formule

"•'XX

CH-1 R | X0H

10 °H " R3

N

» _L (t R4 P » 15 waarin de R-symbolen en n de eerder genoemde betekenissen hebben, te dehydrateren, bijvoorbeeld door behandeling met een wateronttrekkend middel, bij voorkeur thionylchloride. Bij voorkeur voert men de reactie met thionylchloride uit bij lage 20 temperatuur (bijvoorbeeld tussen -10 en +10°C) in pyridine.

De uitgangsverbindingen met formule VI kunnen worden verkregen door een benzylmagnesiumbromide met de formule 25 <v„

X

-CHg MgBr VII

30 waarin R]_ en n de hiervoor vermelde betekenissen hebben, te laten reageren met een keton met de formule 35 8201572 i \ - 6 - , \ K \ - CH - C - R» \ / i I1 2 *3 ° 5 R4 waarin R2, R3 en R4 de hiervoor vermelde betekenissen hebben en het verkregen produkt te hydrolyseren. De reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door de verbindingen te verhitten in een watervrij organisch oplosmiddel zoals diethyl 10 ether of tetrahydrofuraan en de verkregen verbinding te hydrolyseren met een verdunde ammoniumchloride_oplossing.

De bereiding van de verbindingen volgens de aanvrage wordt toegelicht door de volgende Voorbeelden. Bij de NMR-spectra diende tetramethylsilaan als interne (in CDCI3) of 15 externe (in DMSO-dg) standaard. De "chemical shifts" zijn opgegeven in ppm.

Voorbeeld 1 20 a. 2,4-Dichloorbenzylbromide

Bij een oplossing van 21,6 g (0,12 mol) 2,4 dichloorbenzylalcohol in 165 ml diethylether werd 4,5 ml (63 mmol) fosfortribromide gedruppeld. Na 30 minuten roeren bij 5°C en 30 minuten bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel 25 1 uur gerefluxt. Na afkoelen werd de organische laag afgescheiden, gewassen met water en een natriumbicarbonaatoplos-sing, gedroogd en ingedampt. Opbrengst 97% olie, die langzaam vast wordt. Smeltpunt 31-32°C. De stof werd zonder verdere zuivering gebruikt.

30 b. l-(l-lmidazolyl)-3,3-dimethylbutanon-2

Bij een mengsel van 100 g (1 mol) pinakolon, 2 g aluminiumchloride en 250 ml droge diethylether werd bij 6-10°C 52 ml broom (1 mol) gedruppeld. Na 1 uur roeren werd onder 35 koelen 250 ml water toegevoegd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met diethylether. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met water, 1M natriumbicarbonaatoplossing en pekel, gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd opgenomen in 150 ml chloroform en aan een refluxend mengsel van 100 g 8201572

--- : ’ I

t #, » - 7 - (1,47 mol) imidazol, 153 ml (1,1 mol) trie thy lamine en 300 ml chloroform toegedruppeld. Na 2 uur refluxen werd het reactiemengsel afgekoeld en geëxtraheerd met water. De verzamelde waterlagen werden lx met chloroform geëxtraheerd. De verza-5 melde chloroformlagen werden gefiltreerd, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel (9x16 cm) met 10$ methanol in ethylacetaat als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol 4:1) = 0,5· Smeltpunt 37-39°C.

10 c. 2-(2,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)-butanol-2

Bij 1 g (0,042 at) magnesium in 10 ml droge diethylether werd een oplossing van 8,64 g (0,036 mol) 2,4-15 dichloorbenzylbromide in 20 ml diethylether gedruppeld, zodanig dat de ether zacht refluxte. Na nog 45 minuten refluxen werd onder ijskoeling 23 g (18 mmol) l-(l-imidazolyl)-3,3-dimethylbutanon-2 toegevoegd. Na 1 uur refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in een verzadigde ammoniumchloride-20 oplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel (2,5x55 cm) met ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 95:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol 9:1)-0,6.

25 d. 2-(2 ^-dlchloorbenzyl)^,3-dimethyl-l-(l-lmidazolyl)-buteen-1 hydrochloride.

Bij een oplossing van 2,2 g (6,7 mmol) 2-(2,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)butanol-2 in 13 30 ml pyridine werd bij -5°C een oplossing van 2,1 ml (29 mmol) thionylchloride in 5,5 ml pyridine gedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10$ natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu 35 werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x47 cm) met ethyl-acetaat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) =0,7 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgelost in 5 8201572 - 8 - *.* * ml tolueen, waarna 0,9 ml 3,5δΜ HC1 in diethylether werd toegevoegd. Na enige tijd staan bij 5°C werden de kristallen afgefiltreerd, gewassen met tolueen en gedroogd. Smeltpunt 236-239°C. NMR (in DMS0-d6): 1,18 (singulet, 9H), 3,58 5 (singulet, 2H), 6,94-7,45 (multiplet, 6H), 9,11 (singulet, 1H).

Voorbeeld 2 10 a. N,N-diethylcyclohexylcarboxamide

Bij een oplossing van 80 ml (0,77 mol) diethylamine in 320 ml tolueen werd bij 30-40°C een oplossing van 50 g (0,34 mol) cyclohexylcarbonzuurchloride in 170 ml tolueen gedruppeld. Na 1 uur roeren werd het gevormde neerslag afge-15 filtreerd en nagewassen met tolueen. Het filtraat werd ingedampt en het residu opgeroerd met 100 ml hexaan. Na een nacht bewaren bij 5°C werd het neerslag afgefiltreerd en het filtraat ingedampt. n^3 = 1,4735· De stof werd zonder verdere zuivering gebruikt.

20 b. Acetylcyclohexaan

Bij een mengsel van 21,2 g (0,11 mol) N,N-diethyl-cyclohexylcarboxamide, 8 ml N,N,N',N'-tetramethylethyleendi-amine en 230 ml droge diethylether werd bij -40°C een 5# op-25 lossing van methyllithium in ether gedruppeld. Na 45 minuten roeren bij -40°C werd achtereenvolgens 7 ml methanol, 35 ml geconcentreerd HC1 en water toegevoegd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met diethylether. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met verdund HC1 en met een natriumblcarbo-30 naatoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd in vacuo gedestilleerd. Kookpunt 70-71°C/l8 mm, n^5 = 1Λ4497 (litt. 69°C/12 mm, n16 = 1,4565) · c. (2-(1-imidazolyl)acetyl)cyclohexaan 35 Bij een oplossing van 12,6 g (0,1 mol) acetylcyclo hexaan in 60 ml methanol werd bij 0-5° C 5,5 ml broom gedruppeld. Na 1 uur roeren bij 5-10°C werd 30 ml water toegevoegd. Na nog eens 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het 8201572 * i - 9 - reactiemengsel geneutraliseerd met een oplossing van 20 g . natriumbicarbonaat in 300 ml water en geëxtraheerd met diethylether. Het extract werd ingedampt en het residu opgenomen in methyleenchloride, 5 gedroogd en weer ingedampt. Het residu werd in 20 ml chloroform opgenomen en aan een refluxend mengsel van 9,9 g (0,146 mol) imidazol, 15,3 ml triethylamine en 30 ml chloroform toegedruppeld. Na 1 uur refluxen werd het reactiemengsel gekoeld, 2x met water gewassen en ingedampt. Het residu werd gezuiverd 10 door chromatografie over silicagel (9x15,5 cm) met ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 95:4:1 als eluens.

d. l-(4-chloorfenyl)-2-cyclohexyl-3-(l-imidazolyl)propanol-2

Bij een oplossing van 4-chloorbenzylmagnesium-15 bromide (uit 0,02 at Mg en 0,019 mol 4-chloorbenzylbromide) in 20 ml diethylether werd een oplossing van 2,4 g (12,7 mmol) (2-(l-imidazolyl)acetylcyclohexaan in 10 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 30 minuten refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in 50 ml 20$ ammoniumchlorideoplossing en geëxtra-20 heerd met methyleenchloride. Het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 20 ml ethylacetaat en ingedampt tot een iets kleiner volume. Na enig krassen begon de stof te kristalliseren. Na een nacht in de koelkast werd de vaste stof afgezo-25 gen en gedroogd. Rf (ethylacetaat/methanol 4:1) = 0,7.

e. 3-(4-chloorfenyl)-2-cyclohexyl-l-(imidazolyl)propeen-l hydrochloride.

Bij een suspensie van 1,97 g (6,2 mmol) 1—(4— 30 chloorfenyl)-2-cyclohexyl-3-(l-iniidazolyl)propanol-2 in 11 ml droge pyridine werd bij -3 a -8°0 een oplossing van 1,7 ml thionylchloride in 4 ml pyridine gedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10$ natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylace-35 taat. Het extract werd ingedampt. Door 2x indampen met tolueen werd water verwijderd en het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x48 cm) met ethylaeetaat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf 1* 8201572 - 10 - (ethylacetaat/methanol/25# ammonia 97:2:1) = 0,53 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgenomen in tolueen en met 0,8 ml 3,5δΜ HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Er ontstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer.

5 Smeltpunt 171-173°C. NMR (in DMSO-dg): 0,8-2,2 (multiplet, 11H), 3,43 + 3,49 (2 x singulet, 2H), 6,4 + 6,8 (2 x singulet, 1H), 7,29-7,63 (multiplet, 6H), 9,24 (breed singulet, 1 H).

Voorbeeld 3 10 a. 2-(3,4-dlchloorbenzyl)-3,3-dlmethyl-l-(l-lmidazolyl)-butanol-2

Bij een oplossing van 3,4-dichloorbenzylmagnesium-bromide (uit 0,062 at Mg en 0,054 mol 3,4-dichloorbenzyl-15 bromide) in 45 ml diethylether werd bij kamertemperatuur een oplossing van 4,5 g (0,027 mol) l-(l-imidazolyl)-3,3-dlmethyl-butanon-2 (zie Voorbeeld 1) in 35 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 75 minuten refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in 20/5-ige ammoniumchlorideoplossing en met methyleen-20 chloride geëxtraheerd. Het extract werd ingedampt, opgenomen in chloroform, gedroogd en weer ingedampt. Het residue werd uit 10 ml ethylacetaat omgekristalliseerd. Rf (ethylacetaat/ methanol 9:1) = 0,5.

25 b. 2-(3,^-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imldazolyl)-buteen-1 hydrochloride

Bij een suspensie van 1,9 g (5,8 mmol) 2-(3,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)butanol-2 in 11 ml droge pyridine werd bij -6 a -8°C een oplossing van 1,8 ml 30 thionylchloride in 5 ml pyridine gedruppeld. Na 90 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10# natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd over silicagel (2,5x52 cm) gechromatografeerd met 35 ethylacetaat/methanol/25# ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,74 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgenomen in tolueen en met 0,7 ml 3,58M HC1 en diethylether omgezet in i 8201572 Λ jr .- 11.- het hydrochloride. Er ontstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt l68-170°C. NMR (in DMSO-dg): 0,92 + 1,20 (2 x singulet, 9H), 3,63 + 3,68 (2 x singulet, 2H), 6,47 (singulet, 0,6H), 6,9-7,9 (multiplet, 5, 4H), 9,26 + 9,46 (2 x 5 singulet, 1H).

Voorbeeld 4 a. 2-Cyclohexyl-3-(3,4-dlchloorfenyl)-l-(l-lmldazolyl)-10 propanol-2

Bij een oplossing van 3,4-dichloorbenzylmagnesium-bromide (uit 0,0625 at Mg en 0,054 mol 3,4-dichloorbenzylbro-mide) in 40 ml diethylether werd bij kamertemperatuur een oplossing van 5,2 g (0,027 mol) (2-(l-imldazolyl)acetyl)cyclo-15 hexaan (zie Voorbeeld 2) in 35 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 105 minuten roeren bij refluxtemperatuur werd het reaetie-mengsel uitgegoten in 100 m 20% ammoniumchlorideoplossing en met methyleenchloride geëxtraheerd, het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het 20 residu werd uit 10 ml ethylacetaat omgekristalliseerd. Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,6.

b. 2-Cyclohexyl-3-(3,4-dlchloorfenyl)-1-(1-imidazolyl)propeen 1 hydrochloride 25 Bij een suspensie van 3,1 g (8,8 mmol) 2-cyclo- hexyl-3-(3,4-dichloorfenyl)-l-(l-imidazolyl)propanol-2 in 17 ml droge pyridine werd bij -4 a -10°C een oplossing van 2,7 ml thionylchloride in 7 ml pyridine gedruppeld. Na 105 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten 30 in 160 ml 10% natriumcarbonaatoplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd over silicagel (2,5x52 cm) gechromatografeerd met ethylacetaat/methanol/25/£ ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 35 0,67 werden verzameld en ingedarapt. Het residu was nog niet geheel zuiver, daar bij de bereiding van het hydrochloride een olie ontstond. De vrije base werd daarom gezuiverd over een Lobar Lichroprep Si60 kolom C van Merck met ethylacetaat/meth- 8201572 1 * - 12 - anol/25# ammonia 198:1:1 als eluens. De verkregen stof werd met 3,58M HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Smeltpunt 159-l6l°C. NMR (in DMS0-6ö): 0,8-2,3 (multiplet, 11H), 3,52 (singulet, 2H), 6,43 (singulet, 1H), 7,1-7,8 5 (multiplet, 5H), 9,15 (singulet, 1H).

i

Voorbeeld 5 a. 2-Cyclohexyl-l-(2,4-dichloorfenyl)-3-(1-imidazolyl) 10 propanol-2

Bij een oplossing van 2,4-dichloorbenzylmagnesium-bromide (uit 0,083 at Mg en 0,079 mol 2,4-dichloorbenzyl-bromide) in 65 ml diethylether werd bij kamertemperatuur een oplossing van 6,3 g (0,033 mol) (2-(l-imidazolyl)acetyl)cyclo-15 hexaan (zie Voorbeeld 2) in 35 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 20#-ige ammoniumchlorideoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu 20 werd gechromatografeerd over silicagel (9x14 cm) met ethyl-acetaat/methanol/25# ammonia 95:4:1 als eluens. De verkregen olie kristalliseerde gedeeltelijk uit bij oplossen in aceton. Hf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,5· 25 b. 2-Cyclohexyl-3-(2,4-dichloorfenyl)-1-imidazolyl)propeen-1 hydrochloride

Bij een suspensie van 3,9 g (11 mmol) 2-cyclohexyl- l-(2,4-dichloorfenyl)-3-(l-imidazolyl)propanol-2 in 20 ml pyridine werd bij -10°C een oplossing van 3,4 ml thionyl-30 chloride in 8 ml pyridine gedruppeld. Na 1 uur roeren bij 0°C werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 20# natriumcar-bonaatoplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met pekel, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x66 cm) met ethyl-35 acetaat/methanol/25# ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties - met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,69 werden verzameld en ingedampt. Het produkt werd opgenomen in tolueen en met 3,58M HC1 in diethylether in het hydrochloride 8201572 ρ, Λ - 13 - omgezet. Er onstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt 126-129°C. NMR (in DMSO-dg): 1,0-2,3 (multiplet, 11H), 3,54 (breed singulet, 2H), 6,06 + 6,84 (2 x singulet, 1H), 7,2-7,7 (multiplet, 5H), 9,15 + 9,26 (2 x singulet, 1H).

5

Voorbeeld 6 a. 1-(1-Imidazolyl)-3-methylbutanon-2

Bij een gekoelde oplossing van 86 g (1 mol) 3-10 methylbutanon-2 in 600 ml methanol werd 55 ral broom gedruppeld in vrij hoog tempo, waardoor de temperatuur opliep van -10°C naar 3°C. Na 2 uur roeren bij 10°C en 16 uur bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in een oplossing van 75 g natriumcarbonaat in 900 ml water en geëxtraheerd met 15 dlethylether. Het extract werd gewassen met 200 ml 10% kaliumcarbonaat, gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 100 ml chloroform en aan een refluxend mengsel van 100 g (1,47 mol) imidazol, 155 ml triethylamine en 290 ml chloroform toegedruppeld. Na 2 uur refluxen werd het reactie-20 mengsel afgekoeld, 2x gewassen met 250 ml water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (9x16 cm) met ethylacetaat/methanol/25# ammonia 95:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25# ammonia 8:1:1) = 0,6.

25 b. 2-(4-Chloorbenzyl)-l-(l-imidazolyl)-3-meth,ylbutanol-2

Bij een oplossing van 4-chloorbenzylmagnesiumbro-mide (uit 0,063 at Mg en 0,06 mol 4-chloorbenzylbromide) in 55 ml diethylether werd bij 5°C een oplossing van 5 g (0,033 mol) l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanon-2 in 25 ml tetrahydrofuraan 30 toegedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 200 ml 20% ammoniumchlorideoplos-sing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (7,5x16 cm) 35 met ethylacetaat/methanol/25# ammonia 95:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25# ammonia 8:1:1) = 0,7· c. 2-(4-Chloorbenzyl)-l-(l-lmidazol,yl)-3-methylbuteen-l-hydrochloride 8201572 -14-.

Bij een suspensie van 5,5 g (20 mmol) 2-(4-chloor-benzyl)-l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanol-2 in 36 ml pyridine werd bij -2 a -5°C een oplossing van 6,2 ml thionylchloride in 10 ml pyridine gedruppeld. Na 105 minuten roeren bij 0°C werd 5 het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10% natriumcarbonaat-oplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x73 cm) met ethylacetaat/methanol/25% ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf 10 (ethylacetaat/methanol/25y5 ammonia 16:1:1) = 0,7 werden verzameld en ingedampt. Het produkt werd opgenomen in tolueen en met 3,58M HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Er onstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt 103-105°C. NMR (in DMSO-dö): 0,96 + 1,11 (2 x doublet, 6H), 2,0-15 2,8 (multiplet, 1H), 3,50 (breed singulet, 2H), 7,08-7,30 (multiplet, 5H), 7,75 (multiplet, 2H), 9,38 (breed singulet, 1H) .

Voorbeeld 7 20 a. cx - [(4-Chloorfenyl)methyl3 -a-(l ,l-dimethylethyl)-lH-lmldazol-1-ethanol

Aan 4 g (0,17 at) magnesium in 150 ml droge diethylether werd onder stikstof 24 g (0,15 mol) 4-chloor-benzylchloride toegedruppeld onder refluxen. Na nog 30 minuten 25 refluxen werd 14 g (0,09 mol) l-lH-imidazol-l-yl-3,3-dimethyl- 2-butanon in 100 ml droge tetrahydrofuraan toegedruppeld, waarna het mengsel nog 2 uur gerefluxed werd. Vervolgens werd het afgekoeld en ontleed met een ammoniumchlorideoplossing. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt. Uit 30 de oplossing van het residu in diethylether kristalliseerde de gewenste stof uit. Smeltpunt 151°C.

b. 1- [2- [(4-Chloorfenyl)methyl ]-3,3-dimethyl-l-butenyl^ -1H-imidazol hydrochloride 35 Aan een oplossing van 8,5 g nr-((4-chloorfenyl)- methyl]-a-(l,l-dimethylethyl)-lH-imidazol-l-ethanol in 90 ml pyridine werd onder roeren bij 0°C 9 ml thionylchloride lang- 6201572 --15- zaam toegedruppeld. Na twee uur roeren bij kamertemperatuur werd de oplossing in ijs uitgegoten en het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. Na drogen en indampen werd de olie over een kieselgelkolom gezuiverd met ethylacetaat/chloro-5 form/25$ ammonia 50:50:1 als eluens. Er werden twee stoffen geïsoleerd, waarvan de eerste de gewenste base was. Deze werd omgezet in het hydrochloride. De stof bleek te bestaan uit een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt 146°C.

NMR: 0,89+1,17 (2 x singulet, tert-butyl); 3,60+3,65 (2 x 10 breed singulet, CH2); 6,40-7,90 (multiplet); 8,89+9,09 (2 x breed singulet, CH op 2-plaats van imidazolring).

Voorbeeld 8 a. 2—(2,4-dichloorbenzyl)-l-Cl-imidazol,yl)-3-methylbutanol-2 15 Bij een oplossing van 2,4-dichloorbenzylmagnesium- bromide (uit 0,096 at Mg en 91 mmol 2,4-dichloorbenzylbromide) in 85 ml diethylether werd onder ijskoellng een oplossing van ' 7,6 g (50 mmol) l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanon-2 (zie Voor beeld 6) in 30 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Hierbij onst-20 stond een neerslag, dat bij toevoegen van 50 ml tetrahydro-furaan oploste. Na 30 minuten refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in 300 ml 20$ ammoniumchlorideoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gewassen met ammoniumchloride-oplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu 25 werd gechromatografeerd over silicagel (7,5 x 15 cm) met ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 18:1:1) = 0,6.

b. 2-(2,4-dichloorbenzyl)-1-(1-imidazolyl)-3-methyl-buteen-l 30 hydrochloride.

Bij een suspensie van 4,2 g (13,4 mmol) 2-(2,4-dichloorbenzyl)-l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanol-2 in 25 ml pyridine werd bij -5 a -10°C een oplossing van 4,2 ml thionyl-chloride in 6,8 ml pyridine gedruppeld. Na 105 minuten roeren 35 bij 0°C werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10$ natriumcarbonaat-oplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd.

Het extract werd gedroogd en Ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5 x 70 cm) met ethylace-’taat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. De 8201572 t - 16 - fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol/25/ί ammonia 18:1:1 = 0,7 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd met 3,5 M HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Er ontstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer.

5 Smeltpunt 138-l42°C. NMR (in DMSO-dé): 1,06 + 1,10 (2 x doublet, 6H), 1,9-2,7 (multiplet, 1H), 3,57 (breed singulet, 2H), 6,11 + 6,97 (2 x singulet, 1H), 7,2-7,8 (multiplet, 6H), 9,23 + 9,37 (2 x singulet, 1H).

10 Voorbeeld 9 a. 2-(4-broombenzyl)-l-(l-imldazolyl)-3,3-dimethylbutanol-2

Bij een oplossing van 4-broombenzylmagnesiumbromide (uit 25 mat Mg en 20 mmol 4-broombenzylbromide) in 40 ml 15 diethylether werd bij 10°C een oplossing van 3 g (18 mmol) 1-(l-imidazolyl)-3,3-dimethylbutanon-2 (zie Voorbeeld 1) in 15 ml diethylether gedruppeld. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd 25 ml 20¾ ammoniumchloride-oplossing toegevoegd, waarna het reactiemengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. 20 Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd in een warm mengsel van 15 ml methyleenchloride en 25 ml ethylacetaat opgelost. De oplossing werd gedeeltelijk ingedampt en weggezet. De uitgekristalliseerde stof werd afgezogen en gedroogd. Een tweede hoeveelheid werd verkregen door chromatografie van 25 de moederloog over silicagel (3 x 50 cm) met ethylacetaat/-methanol/25$ aammonia 198:1:1, later 95:4:1, als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25^ ammonia 18:1:1) = 0,7· b. 2-(4-broombenzyl)-1-(1-imldazolyl)-3,3-dimethylbuteen-l 30 Bij een suspensie van 2,5 g (7,5 mmol) 2-(4-broom- benzyl)-l-(l-imidazolyl)-3,3-dimethylbutanol-2 in 14 ml pyridine werd bij -5 a -10°C een oplossing van 2,4 ml thionyl-chloride in 7 ml pyridine gedruppeld. Na 1 uur roeren bij 0°C werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10¾ natriumcarbo-35 naatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (3 x 50 cm) met ethylacetaat/methanol/25¾ ammonia 195:4:1, later 100:4:1, als eluens. De fracties met de 8201572 Λ Γ . - 17 - komponent met Hf (ethylacetaat/methanol/255S ammonia 38:1:1) = 0,7 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 7 ml diethylether en behandeld met 1,2 ml 3,58 DJ HC1 in diethylether. Er sloeg een wasachtige stof neer, die na decan-5 teren werd opgeroerd met ethylacetaat, hetgeen tot kristallisatie leidde. Er ontstond een mengsel van de E- eri de Z-isomeer. Smeltpunt 160-170°C. NMR (in CDCI3): 1*03 + 1,27 (2 x singulet, 9H), 3,52 + 3,62 (2 x singulet, 2H), 6,15 (breed singulet, 0,55 H), 6,7-7,6 (multiplet, 6,45H), 9,29 + 9,45 (2 10 x singulet, 1H).

De verbindingen volgens de uitvinding werden in vitro onderzocht met behulp van de gebruikelijke agarverdun-ningstest. De resultaten na twee dagen (bij proeven met 15 Candida albicans ook na vijf dagen) werden uitgedrukt als de mlnimumconcentraties die volledige grpeiremming gaven van de geteste stammen (MIC). In de volgende tabellen is een aantal resultaten weergegeven. De letters A t/m E hebben de volgende betekenissen.

20 A: 1—[2— [(4-chloorfenyl)methyll-3,3-dimethyl-l- butenyl ]-lH-imidazol hydrochloride; B: 3-(4-chloorfenyl)-2-cyclohexyl-l-(l-imidazolyl)-propeen-1 hydrochloride; C: 2-(2,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-25 imidazolyl)buteen-l hydrochloride; D: 2-(3,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)buteen-l hydrochloride; E: 2-cyclohexyl-3-(3,4-dichloorfenyl)-l-(l-imidazc£yl)propeen-l hydrochloride.

O

8201572 ,-5 «

- 18 -Tabel I

MIC50 in μg/ml A B C D E ! mico- nazol

Gramposltieve bacteriën Staphylococcus aureus A321 3 12,5 6 6 3 1,5 A2000 3 12,5 6 6 1,5 0,8 A355 3 12,5 6 6 1,5 0,8

Streptococcus pyogenes ATCC 12344 25 25 12,5 , 12,5 . 1,5 3 faecalis 180 6 25 12,5 25 3 3 faeclum A1078 3 3 1,5 3 1,5 0,8 ATCC 8043 6 25 12,5 25 12,5 6

Bacillus subtilis ATCC 6633 3 6 6 6 0,8 0,8

Trichophyton--species T. mentagrophytes R 177 0,2 25 1,5 6 >100 25 R 178 0,2 12,5 1,5 1,5 >100 0,8

Bayer A2352 0,2 25 12,5 6 >100 100

Rotta RRL305 0,2 66 6 >100 6 367-68 0,2 1,5 3),05 0,8 1,5 <0,05 asteroides 421-67 0,2 3 0,4 1,5 3 0,1 T. rubrum A8l0 0,2 1,5 $0,05 0,4 3 0,1 494-62 0,2 12,5 3 0,8 >100 3 218-65 0,05 12,5 0,2 0,8 >100 3 A2038 0,05 -- - 1,5 0,4 T. verrucosum 134-66 0,013 3 $0,05 0,2 12,5 1,5 A2922, 0,013 3 <0,05 0,2 12,5 0,8 T. equinum 182-76 0,05 12,5 6 1,5 >100 50 444-51 0,013 0,4 <0,05 <0,05 - <0,05 T. quinckeanum A2040 0,1 25 12,5 6 >100 25 T. schoenleinli 435-63 0,025 6 0,4 <0,05 >100 12,5 T. violaceum 442-62 0,003 1,5 30,05 <0,05 1,5 0,4 T. soudanense 440-63 0,003 0,2 <0,05 <0,05 0,8 <0,05 T. tonsurans 561-50 0,05 6 0,4 0,8 1,5 0,8 •i* 8201572 * ί, - 19 -

Tabel II

MIC in \ig/ml bU

t A B C D E miconazol 2dgn 5dgn 2dgn 5dgn'2dgn 5dgn 2dgn 5dgn 2dgn 5dgn 2dgn 5dgn

Candida albicans A7 36 12,5 12,5 12,5 12,5 663333 A3140 3 3 12,5 12,5 6 12,5 3 6 3 3 3 3 A3141 3 6 12,5 12,5 6 12,5 3 6 12,5 12,5 3 6 A3142 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 6 6 12,5 12,5 6 6 A3143 3 3 12,5 12,5 6 12,5 3 3 3 6 3 3 A3144 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 336633 A3145 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 366 12,5 3 3 A3165 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 666 12,5 3 3 A3166 3 6 12,5 25 6 6 6 6 12,5 12,5 6 6 A3167 336666666666 A3168 366666 12,5 12,5 12,5 25 .12,5 12,5 A3169 6 6 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 6 6 A3171 6 6 12,5 25 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 25 6 12,5 A3184 6 6 12,5 12,5 12,5 12,5 6 6 6 · 12,5 6 6 A3190 6 6 12,5 25 12,5 12,5 12,5 12,5 3 12,5 6 25 A3191 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 366633 A3192 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 666636 A3194 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 25 6 6 A3196 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 6 12,5 3.3 1,5 3 8201572 - 20 -

De uitvinding omvat farmaceutische preparaten die tenminste één propenylimidazolderivaat volgens formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan als werkzaam bestanddeel bevatten. Deze preparaten kunnen bereid 5 worden met behulp van in de farmacie gebruikelijke methoden.

De stoffen kunnen langs orale, locale, intraperito-neale, parenterale, of rectale weg toegediend worden. De orale applicatie is van bijzonder belang, omdat de stoffen volgens de uitvinding relatief goed geresorbeerd worden. Voor orale 10 toediening kunnen bijvoorbeeld tabletten of capsules gekozen worden, samengesteld volgens de voor dit soort preparaten gebruikelijke farmaceutische werkwijzen. Locaal toepasbare doseringsvormen kunnen de vorm hebben van poeders, zalven, crèmes of sprays, maar de gevonden verbindingen kunnen ook in 15 andere toedieningsvormen worden toegepast. De genoemde farmaceutische preparaten kunnen naast de actieve substantie een geschikte drager bevatten, bijvoorbeeld een dermatologische zalfbase zoals polyethyleen glycol 400 of plastibase en verder een of meer farmaceutische hulpstoffen. Het gehalte aan 20 actieve substantie in bijvoorbeeld een zalf ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 10%, geprefereerd wordt een percentage van 2%.

De uitvinding omvat ook preparaten voor de bestrijding van fungusinfecties bij land- en tuinbouwprodukten en bij voedingsmiddelen die één of meer verbindingen volgens formule 25 I of hun zuuradditiezouten bevatten.

Bij voorkeur worden vloeibare formuleringen toegepast, zoals oplossingen, Suspensies en emulsies van de actieve stof in water of een organisch oplosmiddel. De vrije basen volgens formule I kunnen worden opgelost in organische oplos-30 middelen, bijvoorbeeld in koolwaterstofmengsels als benzine, aromatische verbindingen als benzeen, ehloorwaterstoffen als chloorbenzenen, chloormethanen en chloorethanen, alcoholen als butanol en glycol of sterk polaire oplosmiddelen als dimethyl-formamide en dimethylsulfoxyde.

35 Bij voorkeur past men de verbindingen toe in de vorm van hun zuuradditiezouten, welke kunnen worden opgelost in water waaraan eventueel een oppervlakte-actieve stof is toegevoegd.

8201572 f - 21 - **·.- p*

Als voorbeelden van andere formuleringen kunnen worden genoemd stuifmiddelen, waarin de actieve stof gemengd is met een aerosol-drijfgas zoals dichloordifluormethaan of trichloor-fluormethaan, en poeders bestaande uit een mengsel van de 5 actieve stof met een vaste drager, zoals kaolien, talk of diatomeeënaarde.

De behandeling van de te beschermen produkten kan bijvoorbeeld geschieden door ze te mengen met of te dompelen in een vloeistof die een verbinding volgens formule I bevat of 10 door ze met een dergelijke vloeistof te besproeien of te borstelen. Het zal duidelijk zijn dat de hoeveelheid te gebruiken actieve stof zal afhangen van de aard van het te behandelen produkt, vooral van de totale oppervlakte.

Voorbeelden van bij voorkeur te gebruiken hoeveelheden, in 15 verhouding tot de hoeveelheid te behandelen produkt, zijn - bij zaden en granen (diameter 0,5-10 mm): 1-10.000 ppm (gewicht), in het bijzonder 10-2000 ppm; - bij bollen, knollen en aardappelen (diameter 0,5-6 cm): 0,2-1500 ppm (gewicht), in het bijzonder 2-300 ppm; 20 bij kaas: 0,5-500 mcg/cm2, in het bijzonder 2-20 mcg/cm2.

\ 8201572

Claims (13)

1. 2. Propenylimidazolderivaten volgens conclusie 1 waarin R]_ chloor, η 1 of 2 en R2 alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen is en R3 en R4 beide waterstof zijn. 30 3· Propenylimidazolderivaten volgens conclusie 2 waarin (Ri)n 4-chloor of 2,4-dichloor is en/of R2 n-propyl, sec-butyl, tert-butyl of cyclohexyl is. 4. l-[2- [(4-chloorfenyl)methyl]-3,3-dimethyl-l-butenyl]-lH-imidazol en zijn zuuradditiezouten. 35 5· Werkwijze voor de bereiding van propenylimida zolderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk dat men een imidazolpropanol met de formule 8201572 V ^ - 23 - - jk (*,.)„-f! CH- I^OH CH - 'R« I 3 N , 4- 1 10 κ4 V TSt dehydrateert.
2. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk 15 dat men de dehydratatie uitvoert door behandeling met thionyl-chloride.
3. 7· Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat men de reactie uitvoert bij lage temperatuur in pyridine.
4. 8. Tegen fungi werkzame preparaten, met het kenmerk 20 dat zij als werkzaam bestanddeel een propenylimidazolderivaat volgens één der conclusies 1 t/m 4 of een zuuraddltiezout daarvan bevatten.
5. 9. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk dat zij als werkzaam bestanddeel een propenylimidazolderivaat 25 volgens één der conclusies 1 t/m 4 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuraddltiezout daarvan bevatten.
6. 10. Werkwijze ter bestrijding van fungus-infecties, met het kenmerk dat men land- of tuinbouwprodukten of levensmiddelen behandelt met een propenylimidazolderivaat volgens 30 één der conclusies 1 t/m 4.
7. 11. Werkwijze volgens conclusie 10 voor de behandeling van zaden en granen, met het kenmerk dat men van 100 tot 1000 ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoe-veelheid te behandelen produkt.
8. 12. Werkwijze volgens conclusie 11 met het kenmerk dat men van 10 tot 2000 ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoeveelheid te behandelen produkt. 8201572 v» ¢.=. - 24 -
9. 13· Werkwijze volgens conclusie 10 voor de behandeling van bollen, aardappelen en knollen, met het kenmerk dat men van 0,2 tot 1500'ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoeveelheid te behandelen produkt.
10. 14. Werkwijze volgens conclusie 13 met het kenmerk dat men van 2 tot 300 ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoeveelheid te behandelen produkt.
11. 15. Werkwijze volgens conclusie 10 voor de behandeling van kaas, met het kenmerk dat men per cm^ produkt 0,5 tot 500 mcg actieve stof gebruikt.
12. 16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk dat men van 2-20 mcg actieve stof per cm2 gebruikt.
13. 17· Land- en tuinbpuwprodukten en levensmiddelen behandeld volgens één der conclusies 10 t/m 16. 8201572