NL8005566A - Hydroxyaminomethylderivaten van benzoyl-digesubstitueerde alfa-fenoxy-alkanoylesters. - Google Patents

Description

* X

J

ί VO 1016 * i

Hydroxyaminomethylderivaten van benzoyl-digesubstitueerde oi-fenoxy-alKanoylesters.

De uitvinding betreft verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R CH-NR-R-, waarin R_ en R_ waterstof, £ b b 3 o alKyl of alkyleen met 4-5 koolstofatomen zijn, R2 waterstof, halogeen, halogeenalkyl, alkyl, alkoxy, alkylthio of CHJ\IR_R.,, waarin Δ 3 0 5 R5 en Rg de boven weergegeven betekenissen bezitten, Rg hydroxy, alkoxy, vertakt alkoxy, adamantyloxy , morfolino, amino of door alkyl of alkyleen met 4-5 koolstofatomen gesubstitueerd amino, R^ _ waterstof of alkyl en en X2 waterstof, alkyl, halogeen of indien gesubstitueerd aan naburige koolstofatomen van de benzeenring, een 10 1.3-butadiënyleenbrug voorstellen, met dien verstande, dat X^ en X2 niet gelijktijdig waterstof zijn, alsmede de farmaceutisch geschikte zouten daarvan.

Deze verbindingen zijn bruikbaar voor het bevorderen van de diurese bij warmbloedige dieren.

15 De verbindingen met de formule 1 kunnen voorts worden geklas- sificeerd als verbindingen met de formule 2, waarin R2 waterstof, halogeen, halogeenalkyl, alkyl, alkoxy of alkylthio, Rg hydroxyl, alkoxy, vertakt alkoxy, adamantyloxy, morfolino, amino of door alkyl of alkyleen met 4-5 koolstofatomen gesubstitueerd amino, R^ 20 waterstof of alkyl, Rg en Rg waterstof, alkyl of alkyleen met 4 of 5 koolstofatomen en X^ en X2 waterstof, alkyl, halogeen of indien gesubstitueerd aan naburige koolstofatomen van de benzeenring, ene 1.3-butadiënyleenbrug voorstellen, waarbij X^ en X2 niet gelijktijdig waterstof voorstellenj alsmede met de formule 3, waarin Rg hy-25 droxyl, alkoxy, vertakt alkoxy, adamantyloxy, morfolino, amino of met alkyl of alkyleen met 4 of 5 koolstofatomen gesubstitueerd amino, R^ waterstof of alkyl, Rg en Rg waterstof, alkyl of alkyleen met 4 af 5 koolstofatomen, en X^ en X2 waterstof, alkyl, halogeen, of indien gesubstitueerd op naburige koolstofatomen van de benzeen- 8005566 - 2 - ring een 1.3-butadiënyleenbrug voorstellen, waarbij X1 en X2 niet gelijktijdig waterstof zijn.

De uitdrukking "alkyl” betreft rechte of vertakte alkylgroe-pen met 1-6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopro-5 pyl, n-butyl, sec-butyl, 2-methylhexyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2.2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2.2-dimethylpropyl, n-hexyl en dergelijke.

De uitdrukking "alkoxy" betreft rechte of vertakte alkoxy-groepen met alkylgröepen met 1-6 koolstofatomen gehecht aan het 10 zuurstofatoom.

De uitdrukking "halogeen" betreft chloor, broom, fluor of jodium.

Het "farmaceutisch geschikte zouten" worden niet-giftige zuuradditiezouten bedoeld van de verbindingen als beschreven, welke 15 zouten gewoonlijk worden bereid door omzetting van de vrije base met een passend organisch of anorganisch zuur. Representatieve zouten omvatten de hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, bisulfaten, acetaten, oxalaten, valeraten, oleaten, palmitaten, stearaten, lau-raten, boraten, benzoaten, lactaten, fosfaten, tosylaten, citraten, 20 maleaten, fumaraten, succinaten, tartraten, napsylaten en overeen komstige zouten. Tevens omvat de uitvinding de metaalzouten van de genoemde verbindingen zoals de natrium- of kaliumzouten van het zuur.

De onderhavige verbindingen kunnen oraal of parenteraal aan 25 warmbloedige dieren worden toegediend. Ze worden gewoonlijk toege diend met een farmaceutische drager. Het een drager \tfordt elk medium bedoeld, dat geschikt is voor het bereiden van een doseringseen-heid, zoals een tabletmedium of een farmaceutisch geschikt medium of oplosmiddel, als gewoonlijk wordt gebruikt bij het bereiden van 30 intraveneuze of intramusculaire oplossingen.

Een farmaceutisch preparaat met daarin de onderhavige verbindingen kan aan warmbloedige dieren worden toegediend in de vorm van parenterale of orale doseringsvormen. Voor orale toediening gebruikt men hoeveelheden van 0,1 - 200 mg/kg per dag per patiënt, waarbij 35 een totale dosis van ca. 3 g per dag een passende dosis is voor gro- 8005566 I \ - 3 - tere dieren, zoals mensen. Het gehele doseringstraject verhoogt de totale urine-excretie tot het 2- tot 10-voudige bij de meeste dieren. Uit deze cijfers blijkt, dat de nieuwe diuretische verbindingen bijzonder effectief zijn voor het verhogen van de urine-excre-5 tie bij de meeste dieren.

Voor alle doseringsvormen kunnen de onderhavige verbindingen worden aangebracht in capsules, verwerkt tot pillen, ouweltjes of tabletten op een gebruikelijke wijze, en wel tezamen met de bekende en gebruikelijke farmaceutische dragerstoffen. Tabletten kunnen wor-10 den vervaardigd voor onmiddellijke afgifte van de actieve stof of ze kunnen een beschermlaag krijgen, waardoor de actieve stof langzaam over een periode* van verscheidene uren in het darmkanaal wordt afgegeven.

Om de wijze, waarop de onderhavige verbindingen kunnen wor-15 den bereid en hun eigenschappen weer te geven, zijn de volgende voorbeelden verstrekt, welke evenwel niet bedoeld zijn de uitvinding op enigerlei wijze te beperken.

Het volgende is een algemene methode voor het bereiden van mono- en bis-dialkylaminomethylderivaten van 2.3-dichloor-4-C4’-hy-20 droxybenzoy1]fenoxyazijnzuur.

2.3-dichloor-4-C4'-hydroxybenzoyl3fenoxyazijnzuur, bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.058.559, wordt gesus- 3 pendeerd in ethanol (1 dm per mol zuur}. 2 mol van een secundair amine wordt aan deze suspensie in eenmaal toegevoegd. Het reactie-25 mengsel wordt hierna geroerd tot een oplossing is ontstaan, waaraan een mengsel wordt toegevoegd van 1 mol formaldehyde en 2 mol secundair amine indien een monoprodukt wordt gewenst. 2,5 mol formaldehyde en 3 mol secundair amine worden toegevoegd indien een bis-produkt wordt gewenst. Het reactiemengsel wordt hierna IS - 24 uren 30 gekookt en daarna afgekoeld, waarna het produkt is ontstaan. Indien dit produkt niet neerslaat wordt de reactieoplosêing in vaeuo geconcentreerd tot een glas. Dit glas wordt in water opgenomen, tot ca. pH 4 aangezuurd, waarna een vaste stof bij staan ontstaat. Dit onzuivere vaste materiaal wordt herkristalliseerd uit een passend 35 oplosmiddel tot het gewenste produkt.

8005566 - 4 -

Voorbeeld I

2.3- dichloor-4- (4 ’ -hydroxybenzoyDf enoxyazijnzuurethy lester.

85,33 g CO,25 mol] 2.3-dichloor-4-(4,-hydroxybenzoyl)-fenoxy- 3 azijnzuur, 34,5 g CO,75 mol] ethanol en 100 cm ethyleendichloride 3 5 -werden onder toevoeging van 3,5 om zwavelzuur als Katalysator ge mengd en onder roeren 1 nacht gekookt volgens de procedure van J.A.C.S. 7Ό, 3135 C194Θ]. Het zuur ging daarbij geleidelijk in oplossing. De reactielaag werd afgekoeld, afgescheiden en de organische laag achtereenvolgens met water, tweemaal met een KHCOg-oplos-10 sing en uiteindelijk weer met water gewassen. Na drogen werd het ethyleendichloride-extract drooggedampt waarbij een olie ontstond die stolde tot 86 g ruwe ester bij aanwrijven met pentaan en filtreren; smeltpunt 127 - 129°C Copbrengst 93%]. Dit materiaal werd bij de volgende experimenten zonder verdere zuivering gebruikt.

15 Voorbeeld II

2.3- dichloor-4-/* (3'-chloor-4'-hydroxy]benzoylJ7~fonoxyazijnzuur-ethylester.

3

Een mengsel van 50 cm ethyleendichloride en 9,2 g (0,025 mol] 2.3-dichloor-4-(4,-hydroxybenzoyl]fenoxyethylester werd behan-20 deld met 2,5 g (0*03 mol] 30^012- Dit mengsel werd op een stoombad 6 uren gekookt. Het oplosmiddel werd verdreven en een wit vast materiaal verkregen. Dit werd met ether verzameld tot 8,5 g vast materiaal met een smeltpunt van 135 - 140°C. Herkristalliseren uit tolueen met actieve kool leverde 4,5 g produkt met een smeltpunt 25 van 152 - 155°C.

Analyse: berekend voor C^H^dgOg = 403,65; C 50,59, H 3,24, Cl 26,35%; gevonden : C 50,55, H 3,12, Cl 25,80%.

Voorbeeld III

30 2.3-dichloor-4-£ (3'-chloor-4'-hydroxy]benzoyl_7fenoxyazijn2uur.

Een oplossing van 10,09 g (0,025 mol] 2.3-dichloor-4-£"(3'- 3 chloor-4'-hydroxy)benzoyl_7fenaxyazijnzuurethylester in 37,5 cm 3 2 N natronloog (3 g in 37,5 cm H^O] werd geroerd en 5 kwartier op 90 - 98°C verwarmd. De oplossing werd vervolgens afgekoeld op ca.

35 50°C en aangezuurd met 6 N zoutzuur. Hierbij sloeg een wit neerslag 8005566 c * * - 5 - neer, dat werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd tot 9,0 g produkt met een smeltpunt 104 - 111°C Conti.). Herkristalli-seren uit heet azijnzuur en toevoeging van water tot het troebe-lingspunt leverde na koelen een produkt met een smeltpunt van 190 -5 191aC, 8,69 g, 92,5%.

Voorbeeld IV

2.3- dichlaor-4-(4'-methoxybenzoyl)fenaxy-oc-methylazijnzuurethyl-ester.

Een oplossing van 9,96 g (0,055 mol) 2-broompropionzuurethyl' 3 10 ester in 12 cm aceton werd in 2 uren toegevoegd aan een geroerd en kokend mengsel van 14,85 g (0,05 mol) 2.3-dichlaar-4-(4'-methoxy~ benzoyl)fenol en 7,60 g (0,055 mol) poedervormig watervrij kalium- 3 carbonaat in 200 cm aceton. Na de toevoeging werd het mengsel nog 20 uren gekookt en het hete mengsel gefiltreerd. Het filtraat werd 3 15 in vacuo drooggedampt en het residu opgenomen in 250 cm chloroform.

Deze chloroformoplossing werd gewassen met 10%'s waterig kaliumcar-bonaat, met water, gedroogd met watervrij natriumcarbonaat en in vacua drooggedampt tot het gewenste produkt.

Voorbeeld V

20 2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoyl)fenoxy-oC-methylazijnzuur.

Een mengsel van 19,34 g 2.3-dichloar-4-C4’-methoxybenzoyl)- 3 fenoxy-°£-methylazijnzuurethylester en 330 cm 48%'s waterstofbro-mide werd snel geroerd en 21,5 uren gekookt. Dit mengsel werd ver- 3 volgens gekoeld in een ijsbad en verdund met 415 cm water onder 25 roeren. Het gevormde produkt werd afgefiltreerd en met ijswater ge wassen; Smp. 208 - 212°C.

Voorbeeld VI

2.3- dichloar-4-/"(3’-dimethylaminomethy1-4’-hydroxy)benzoylJ7fenoxy-azijnzuurethylester.hydrochloride.

30 Een suspensie van 2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoyl)fenoxy- azijnzuur (34 g, 0,1 mol) werd in oplossing gebracht door een toe- 3 voeging van 20 cm 40%'s waterig dimethylamine (0,2 mol). De verkregen oplossing werd druppelsgewijze begiftigd met een mengsel van 3 3 20 cm dimethylamine en 10 cm 37%'s formaldehyde. De reactieoplos-35 sing werd 1 nacht gekookt. Het mengsel werd hierna geconcentreerd 8005566 -6-.

tot een glas. Dit glas werd in DMF opgenomen zonder dat enig pro-dtikt neersloeg. De DMF werd in vacuo afgedestilleerd en het residu . opgenomen in water. Uit deze wateroplossing sloeg een vaal wit materiaal neer. Opbrengst aan onzuiver vast materiaal 22,5 g, Smp.

5 250 - 254°C Conti.). Dit onzuivers produkt werd aangewreven met heet DMF en afgekoeld. Het produkt werd vervolgens in vacuo gedroogd tot 17 g met een smeltpunt van 265 - 268°C Conti.). Dit materiaal werd in de ethylester omgezet door te suspenderen in 300 3 3 cm ethanol en 20 cm (een overmaat) thionylchloride druppelsgewijs 10 toe te voegen. Na 1 nacht koken werd de verkregen oplossing in vacuo geconcentreerd tot een vast materiaal dat uit ethanol herkristalli-seerde tot 19,0 g van’een produkt met een smeltpunt van 186 - 188°C; opbrengst 41¾ van de theoretische waarde.

Analyse: 15 berekend voor C-nH_„ClQN0_ = 462,761: C 51,92, H 4,79, N 3,02%; 20 22 3 5 gevonden : C 51,67, H 5,00, N 3,01%.

Voorbeeld VII

2.3-dichloor-4-/“(3’-dimethylaminomethy1-4'-hydroxy)benzoy1 _7fenoxy-azijnzuur.

20 Aan een oplossing van ethyl 2.3-dichloor-4-ZT(3’-dimethylami- nomethy 1-4’-hydroxy) benzoy l^fenoxyacetaat-hydrochloride (13 g, 3 0,028 mol) in 150 cm mierezuur van 88% werd 6,0 g (0,061 mol) me-thaansulfonzuur toegevoegd. De verkregen oplossing werd 16 uren op een stoombad verwarmd. Deze oplossing werd hierna geconcentreerd tot 25 een glas. Dit glas werd in water opgenomen en behandeld met een 2%’s natriumbicarbonaatoplossing tot de oplossing troebel werd. Staan leverde een wit vast materiaal in een opbrengst van 10,5 g (91%) met een smeltpunt van 268 - 270°C (anti.).

Analyse: 30 berekend, voor C^H^C^NOj. = 398,25: C 54,29, H 4,30, N 3,52%; gevonden : C 54,55, H 4,30, N 3,56%.

Voorbeeld VIII

Ethyl-2.3-dichloor-4-/T(3'-diëthylaminomethy1-4'-hydroxy)benzoy1^7-fenoxyacetaat.

35 Een oplossing van 18,1 g (0,03 mol) ethyl-2.3-dichloor-4-(4'- 8005566 - 7 - hydroxybenzoyDfenoxyacetaat en 4,3 g (0,033 mol] N-ethoxymethyl-diëthylamina in 40 om 1.2-dimethoxyethaan Cmonoglyme] werd 4 uren gekookt. Na afloop hiervan werd het reactiemengsel geconcentreerd en de verkregen gom in ether opgenomen en gefiltreerd. De ether-5 oplossing werd behandeld met etherisch HC1 en na filtreren en dro gen 14 g van een licht hygroscopisch hydrochloridezout verkregen.

Dit produkt werd herkristalliseerd uit een acetonitrile-ethermeng-selj Smp. 115 - 120°C.

Analyse: 10 berekend voor ^22¾ 51¾^ 5’C 53,84, H 5,34, N 2,85%j gevonden : C 53,35, H 5,54, N 3,05%.

Voorbeeld IX

Ethyl-2.3-diohloor-4-[ \C3’-(1-pyrrolidinylmethyl]-4'-hydroxy}-ben-zoy1jfen oxyacet aat-hydrochlori de.

15 Aan een geroerde oplossing van 11,07 g (0,03 mol] 2.3-di- 3 chloor-4-(4'-hydroxybenzoyl]fenoxyazijnzuurethylester in 50 cm ethanol, gekoeld in een ijsbad, werd druppelsgewijze een tevoren 3 bereide oplossing (verkregen door langzaam toevoegen van 2,5 cm (0,033 mol] 37%’s formaldehyde aan een geroerde oplossing van 2,14g 3 20 (0,03 mol) pyrrolidine in 10 cm ethanol, gekoeld in een ijsbad] toegevoegd. Na deze toevoeging werd het mengsel 4έ uur gekookt en in vacuo drooggedampt. Het residu werd met ether geëxtraheerd. Het etherextract werd in vacuo drooggedampt en het residu gezuiverd door chromatografie over een Florisil-kolom (100 - 200 mesh] en geëlu-25 eerd met chloroform alsmede gekalibreerde chloroform-ethanolmeng- sels. Het produkt werd geïsoleerd in de vorm van het hydrochloride met een smeltpunt van 149 - 152°C (uit ethanol/ether].

Analyse: berekend voor C-_H„oCl_N0c.HCl: C 54,06, H 4,95, N 2,87%: 22 23 2 5 30 gevonden : C 54,18, H 5,31, N 2,84%.

Voorbeeld X

Ethyl-2.3-dichloor-4-Z* (3,-piperidinomethyl-4'-hydroxy]-benzoyl_7-fenoxyacetaat-hydrochloride.

3

Een 37%’s formaldehydeoplossing (2,5 cm , 0,33 mol] werd 35 toegevoegd aan een oplossing van 2,55 g (0,03 mol] piperidine in 40 8005566 - 8 -3 cm ethanol. Aan deze oplossing werd 11,07 g (0,03 mol) ethy1-2.3- 3 dichloor-4-(4’-hydroxybenzoyl)fenoxyacetaat en 20 cm ethanol toegevoegd. Het mengsel werd 13 uren gekookt en in vacuo drooggedampt. Het residu werd met ether geëxtraheerd. Het etherextract werd droog-5 gedampt en het residu chromatografisch gezuiverd over een Florisil- kolom van 100 - 200 mesh en geëlueerd met gekalibreerde chloroform/ ethanolmengsels. Het produkt werd geïsoleerd in de vorm van het hydrochloride met een smeltpunt van 109 - 111°C Conti.).(uit etha-nol/ather).

10 Analyse: berekend voor C^H^C^NOg.HCl: C 54,94, H 5,21, N 2,79%; gevonden : C 54,97, H 5,86, N 2,43%.

Voorbeeld XI

2.3-dichloor-4-£* (4.l'-hydroxy-31 -morfolinomethyl) benzoyl J7fenoxy-15 azijnzuur.

3

Een mengsel van 0,1 mol morfoline (9,0 cm ) en 0,05 mol of 3 1,5 g paraformaldehyde werd in 100 cm cyclohexaan en tertrbutanol (1 : 1) gesuspendeerd. Dit mengsel werd 2 uren verwarmd en het gevormde water afgevoerd via een Dean-Stark opvanger. Het mengsel 20 werd vervolgens behandeld met 17 g (0,05 mol) 2.3-dichloor-4-(4’- 3 hydroxybenzoyDfenoxyazijnzuur, opgelost in 50 cm DMF. Na 16 uren koken werden de oplosmiddelen in vacuo verdreven en een vast materiaal verkregen. Dit neerslag werd met behulp van ethanol verzameld waarbij 7,5 g van een wit tot taankleurig materiaal met een smelt-25 punt van 263 - 265°C (ontl.) werd verkregen. Een tweede hoeveelheid vast materiaal werd verkregen door de moederloog droog te dampen.

Het residu werd in water opgenomen en met 1 N zoutzuur geneutraliseerd tot 4,5 g van een wit materiaal met een smeltpunt van 259 - 260°C (ontl.). De twee fracties werden gecombineerd en herkristalli-30 seerd uit een minimale hoeveelheid DMF (250 cm ) en toevoeging van water tot het troebelingspunt. De opbrengst aan vast materiaal bedroeg 9,0 g; het smeltpunt 274 - 276°C (ontl.). De opbrengst bedroeg 41% van de theorie.

Analyse: 8005566 - 9 - berekend voor *-20^19C^2N06 = c 54,56, H 4,35, N 3,18%; gevonden '· C 54,33, H 4,07, N 3,71%.

Voorbeeld XII

Ethyl-2.3-dichloor-4-/*(4’-hydroxy-3'-thiomorfolinomethyl)benzoylJ7' 5 fenoxyacetaat, S.S.-dioxyde.

11,1 g (0,03 mol) ethyl-2.3-dichloor-4-(4’-hydraxybenzoyl)- fenoxyacetaat, 4,056 g (0,03 mol) thiomorfolinesulfon, 2,5 g 3 (0,033 mol) 37%’s formaline en 60 cm 3A alcohol werden 20 uren gekookt en daarna weggezet om af te koelen. Daarbij scheidde zich 10 een gom af, die met ether werd aangewreven en 7 g kleurloos vast materiaal opleverde; dit werd zacht bij 160°C en smolt bij 173 - 3 177°C. Dit vaste materiaal werd opgenomen in 100 crn kakende aceton 3 en gefiltreerd, waarna werd geconcentreerd tot'50 cm en ether werd toegevoegd tot troebeling. Dit leverde 6 g produkt met een smelt-15 punt van 184 - 185°C.

Analyse: berekend voor C22H23C12N07S: C 50,78, H 5,23, N 2,69%; gevonden : C 50,50, H 4,71, N 3,14%.

Voorbeeld XIII

20 Ethyl-2.3-dichloor-4-Z"(4'-hydroxy-3'-morfolinomethyl)benzoyl _7~ fenoxyacetaat-hydrochloride.

Een suspensie van 2.3-dichloor-4-£" C4’-hydroxy-3’-morfolinomethyl) benzoyl _7fenoxyazijnzuur (0,02 mol, 9,0 g) in ethanol werd 3 druppelsgewijze begiftigd met 10 cm thionylchloride. De verkregen 25 oplossing werd 2 uren gekookt, 1 nacht weggezet voor afkoelen en in vacuo geconcentreerd tot een glas. Dit glas kon niet in een vast materiaal worden omgezet. De opbrengst aan glas bedroeg 9,3 g, de opbrengst was 93% van de theorie.

Analyse: 30 berekend voor C22H24C13N08 = 504,798: C 52,35, H 4,79, N 2,77%; gevonden : C 52,22, H 4,90, N 2,89%.

Voorbeeld XIV

2.3-dichloor-4-Z"(4’-hydroxy-3'-sarcosylmethyl)benzoyl _7~fenoxy-azijnzuur.

35 Een mengsel van 19,6 g (0,22 mol) sarcosine, 3,3 g (0,11 mol) 8005566 - 10 - 3 paraformaldehyde en 100 cm cyclohexaan/tert-butanol werd gekookt. Aan dit mengsel werd vervolgens 17 g (0,05 mol] 2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoylifenoxyazijnzuur, opgelost in 50 cm DMFi toegevoegd. Het reactiemengsel werd 16 uren gekookt en de oplosmiddelen in va-5 cuo verdreven waarbij een gom ontstond. Deze gom werd in water op genomen en de oplossing met 6 N zoutzuur aangezuurd waardoor een vast materiaal neersloeg. Dit neerslag kristalliseerde niet uit enig passend oplosmiddel. De opbrengst aan neerslag bedroeg 3,5 g (16%3; het smeltpunt was 230 - 235°C (ontl.3. Vanwege zijn onoplos-10 baarheid werd deze verbinding in de volgende trap in zijn diëthyl- esterhydrochloridezout omgezet.

Voorbeeld XV

Ethy1-2.3-dichloor-4-/"(3'-ethylsarcosylmethyl-4 *-hydroxy 3 benzoyl_7-fenoxyacetaat-hydrochloride.

15 Een suspensie van 3,5 g (0,008 mol3 2.3-dichloor-4-Z“(4'-hy- 3 droxy-S’-sarcosylmethyDbenzoyl^fenoxyazijnzuur in 100 cm ethanol 3 werd druppelsgewijze begiftigd met 10 cm thionylchloride. Dit mengsel werd 16 uren gekookt, afgekoeld, in vacuo geconcentreerd tot een glas, dat bij drogen in vacuo gedurende de nacht bij 80°C een 20 vast materiaal opleverde. De opbrengst bedroeg 3,6 g, het smeltpunt was 198 - 201°C (ontl.3. Het vasts materiaal werd herkristalliseerd door het op te lossen in ethanol, te concentreren tot een glas en dit aan te wrijven met warm ethylacetaat; aldus verkreeg men 3,0 g produkt met een smeltpunt van 200 - 202°C (ontl.3.

25 Analyse: berekend voor C23H2BC13N07 = 534,825i C 51,65, H 4,90, N 2,62%; gevonden : C 51,76, H 4,93, N 2,66%.

Voorbeeld XVI

2.3-dichloor-4-^T(3'-chloor-5'-dimethylaminomethy1-4’-hydroxy 3-ben-30 zoyl_7fenoxyazijnzuur.

3

Een mengsel van 0,05 mol (1,5 g3 paraformaldehyde en 20 cm 3 (0,2 mal3 40%’s waterig dimethylamine alsmede 50 cm elk van tert-butanol en cyclohexaan werd gekookt en het daarbij gevormde water verwijderd met een Dean-Stark opvanger. De verkregen oplossing werd 35 behandeld met 8,0 g (0,02 mol} 2.3-dichloor-4-^’O’-chloor-A’-hydro- 8005566 3 - 11 - xy]benzoyl_7fenoxyazijnzuur in 50 cm DUF. Dit mengsel werd 1 nacht gekookt. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd tot een vast materiaal. Dit materiaal werd met behulp van ethanol verzameld in de vorm van 3,0 g produkt met een smeltpunt van 225 - 228°C Conti.].

5 Een tweede opbrengst werd verkregen uit de ethanolmoederloog; op brengst 5,0 g met Smp. 75 - 100°C Conti.]. De tweede opbrengst werd in water opgelost en verwarmd tot een troebele oplossing. Aan deze oplossing werd ijsazijn toegevoegd. Een wit vast materiaal sloeg daarbij neer. Dit materiaal werd verzameld en met·ethanol en uitein-10 delijk met ether gewassen tot 4,0 g produkt met een smeltpunt van 221 - 223°C Conti.]. Dit vaste materiaal werd herkristalliseerd ddor oplossen in een 2%'s waterige KHCOg-oplossing en neer te slaan door het toevoegen van ijsazijn. Het neerslag smolt bij 223 - 225°C Conti.] en men verkreeg het in een opbrengst van 2,7 g.

15 Analyse: berekend voor CiaH16Cl3N05 = 432,69: C 49,97, H 3,73, N 3,23%; gevonden : C 49,64, H 3,79, N 3,20%.

Voorbeeld XVII

Ethyl-2.3-dichloor-4-Z" C3'-chloor-5'-dimethylaminomethyl-4'-hydroxy-20 benzoylJ7fenoxyacetaat-hydrochloride.

Aan een mengsel van 3 g 2.3-dichloor-4-ZTC3’-chloor-5’-dime- 3 thylaminomethyl-4'-hydroxy]benzoyl_7fenoxyazijnzuur in 50 cm etha- 3 nol werd druppelsgewijze 6 cm Covermaat] thionylchloride toegevoegd. Na afloop van deze toevoeging werd het mengsel op een stoom-25 bad verwarmd tot een oplossing. Het oplosmiddel werd hierna in va cuo afgedestilleerd en een wit vast materiaal verkregen. Dit werd herkristalliseerd uit aceton/ether (1 : 1] tot een produkt met een smeltpunt van 178 - 179,5°C Conti.].

• Analyse: 30 berekend voor C^H^Cl^Og =497,206: C 48,31, H 4,26, N 2,82%; gevonden : C 48,63, H 4,38, N 2,92%.

Voorbeeld XVIII

2.3-dichloor-4-1 C3*.5’-bis-(dimethylaminomethyl]-4'-hydroxy_/ben- j 1 zoylifenoxyazijnzuur-dihydrochloride.

* 3 35 Een oplossing van 40 cm CO,4 mol] 40%'s waterig dimethyl- 8005566 - 12 -3 amine en 20 cm (0,2 mol) 37%'s formaldehydeoplossing werd behandeld met 17 g 2.3-dichloor-4-(4'-hydroxybenzoyl)fenoxyazijnzuur (0,05 mol). Het mengsel werd op een stoombad verwarmd tot een licht amberkleurige oplossing. Deze oplossing werd 1 nacht op een stoombad 5 verwarmd. De amberkleurige oplossing werd in vacuo geconcentreerd 3 en azeotropisch gedestilleerd met 50 cm tolueen tot een grijsbruin vast materiaal. Dit onzuivere materiaal werd met hete ethanol aangewreven en opgevangen op een Buchner-trechter in de vorm van een geel vast materiaal. Dit werd aan de lucht gedroogd tot 23,5 g met 10 een smeltpunt van 165 - 170°C (ontl.). Herkristalliseren eerst uit DMF en vervolgens uit ethanol/water (1 : 1) en uiteindelijk wederom uit DMF leverde 13,6 g met een smeltpunt van 215 - 217°C (ontl.). Analyse: berekend voor ^21^24^2^2^l'S^^ = 411,457: C 52,29, H 5,64, .

15 N 5,60%; gevonden : C 52,07, H 5,53, N 5,95%.

2 g van de aldus verkregen base werd als volgt in het dihy-drochloridezout omgezet. De base werd opgelost in ijsazijn en een 20 overmaat etherisch zoutzuur toegevoegd. De kolf werd vervolgens op een stoombad verwarmd om de overmaat HC1 te verdrijven, waarna het dihydrochloridezout neersloeg bij toevoeging van ether. Dit leverde een gom op, die in acetonitrile werd opgenomen en bij koelen een wit neerslag opleverde met een smeltpunt van 221 - 223°C (ontl.).

25 De opbrengst bedroeg 2,3 g.

Analyse: berekend voor C^H^Cl^üg = 528,263: C 47,75, H 4,96, N 5,30,

Cl 26,85%; gevonden : C 47,89, H 5,09, N 5,19, 30 Cl 27,11%.

Voorbeeld XIX

Ethyl-2.3-dichloor-4-| £ 3’.5’-bis-(dimethylaminomethyl)-4’-hydro-) l xy_7benzoyl,fenoxyacetaat-dihydrochloride.

J r 2.3-dichloor-4-f £ 3’.5/-bis-(dimethylaminomethyl)-4,-hy- 1 * 35 droxy.Jbenzoyl.fenoxyazijnzuur (54 g, 0,13 mol) werd in een drie- 3 halsrondbodemkolf van 1 dm gebracht, die voorzien was van een me- 8005566 - 13 - chanische roerder, een toevoertrechter en een terugvloeiKoeler. In 3 deze Kolf werd voorts 500 cm absolute ethanol gebracht. De geroer- 3 de suspensie werd begiftigd met 50 cm (0,7 mol) thionylohloride en wel in een langzame stroom gedurende 15 minuten. De reactie-5 warmte deed het mengsel koken, en dit koken werd nog 2s uur voort- gezet door te verwarmen met een stoombad. Het mengsel werd vervolgens met een ijsbad afgekoeld waardoor een neerslag ontstond, dat werd opgevangen en eerst met ethanol en vervolgens met ethylether werd gewassen. Aldus verkreeg men witte vaste plaatjes die in vacuo XQ werden gedroogd tot 59 g (32%) produkt met een smeltpunt van 208 - o "3 210°C (ontl.). Herkristalliseren uit 1 dm ethanol met daarin 10 3 cm thionylohloride (tweemaal) leverde een produkt met een smeltpunt van 222 - 224°C (ontl.). De uiteindelijke-opbrengst aan gezuiverd produkt bedroeg 23,5 g (33%).

15 Analyse: berekend voor ^23^8^2^2^5* 556,32: C 49,66, H 5,44, N 5,05%; gevonden : C 49,74, H 5,58, N 5,08%.

Voorbeeld XX

Ethyl-2.3-dichloor-4-[ £ 3'.5’-bis-(dimorfolinomethyl)-4'-hydroxyJ7~

1 L

20 benzoyl.fenoxyacetaat-dihydrochloride.

3

Een mengsel van 36 cm (0,4 mol) morfoline en 6,6 g (0,22 3 mol) paraformaldehyde in een oplossing van 100 cm cyclohexaan en 3 100 cm tert-butanol werd op een oliebad gekookt. Het gevormde water werd verwijderd via een Dean-Stark opvanger. Nadat de theoreti-25 sche hoeveelheid water was verwijderd (na ca. 2 uren) liet men de kolf afkoelen en werd een oplossing van 17 g (0,05 mol) 2.3-di-chloor-4-^ £"4'-hydroxyjbenzoyljfenoxyazijnzuur in 50 cm DMF toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 nacht gekookt. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld met een ijsbad en daarbij 12,0 g (44%) produkt 30 met een smeltpunt van 175 - 185°C (ontl.) verkregen. Dit produkt werd herkristalliseerd uit absolute ethanol tot 9 g produkt met een smeltpunt van 188 - 191°C (ontl.). Dit produkt werd in ethanol ge- 3 suspendeerd en 10 cm (een overmaat) thionylohloride druppelsgewijs onder roeren toegevoegd. De oplossing werd 4 uren gekookt, afgekoeld 35 en in vacuo geconcentreerd tot een glas. Dit glas kon men niet doen 8005566 - 14 -

Kristalliseren. De opbrengst aan glas bedroeg 10 g (93%].

Analyse: berekend voor C^H^Cl^N^ 640,39: C 50,64, H 5,35, N 4,38%; gevonden : C 50,45, H 5,50, N 4,27%.

5 Voorbeeld XXI

2.3- dichloor-4-[ Γ3’.5’-bis-(pyrrolidinylmethyl]-4’-hydroxyJ7- ) 1 benzoyl.fenoxyazij nzuur.

* 3 7.5 cm (0,1 mol] van een 37%'s formaldehydeoplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 17,05 g 10 (0,05 mol] 2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoyl]fenoxyazijnzuur en 3 14,22 g (0,2 mol] pyrrolidine in 80 cm ethanol. Dit mengsel werd 3 geroerd en 6 uren gekookt en nog meer (3,75 cm'] van de 37%’s formaldehydeoplossing druppelsgewijs toegevoegd, waarna het mengsel nog I83 uur werd gekookt. Na droogdampen in vacuo werd het residu met - 15 ether aangewreven en herkristalliseerd uit 2-butanon/ethanol; Smp.

233 - 236°C.

Voorbeeld XXII

Ethyl-2.3-dichloor-4-[/* 3’.5’-bis-(1-pyrrolidinylmethyl]-4’-hydrc-xyJ7benzoyljfenoxyacetaat-dihydrochloride.

20 5,71 g (0,048 mol] thionylchloride werd druppelsgewijs toe gevoegd aan een geroerde suspensie van 4,85 g (0,0096 mol] 2.3-di- chloor-4-3’.5’-bis-(1-pyrrolidinylmethy1]-4’-hydroxy_7benzoyl|- 3 fenoxyazijnzuur in 100 cm ethanol, en afgekoeld in een ijsbad. Na dat alles was toegevoegd werd het mengsel 3 uren gekookt en vervol-25 gens in vacuo drooggedampt. Het residu werd met ether aangewreven en herkristalliseerd uit ethanol; Smp. produkt 171 - 173°C (anti.].

Analyse: berekend voor C„7H„_Cl_N-0c.2HCl : C 53,30, H 5,63, N 4,61%; 27 32 225 gevonden : C 52,70, H 5,75, N 4,48%.

30 Voorbeeld XXIII

2.3- dichloor-4- ^3^51 -bis Cpiperidinomethyl]-4’-hydroxy_7benzoylj- fenoxyazijnzuur.

3 7.5 cm (0,1 mol] van een 37%’s formaldehydeoplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 17,05 g 35 (0,05 mol] 2.3-dichloor-4-(4'-hydroxybenzoyl]fenoxyazijnzuur en 8005566 -15-.

3 17,03 g (0,2 mol] piperidine in 80 cm ethanol. Oit mengsel werd o 3 2i uur op 95 - 100 C verwarmd en hierna nog 3,75 cni van de 37%'s formaldehydeoplossing toegevoegd en het mengsel 15 uren op 96°C gehouden. Na droogdampen in vacuo werd het verkregen residu aangewre-5 ven met ether en herkristalliseerd uit dimethylformamide; Smp. pro- dukt 201 - 205°C.

Voorbeeld XXIV

Ethy1-2.3-dichloor-4-3'.5’-bis(piperidinomethyl)-4'-hydroxyJ7ben-zoyljfenoxyacetaat-dihydrochloride.

10 9,64 g (0,061 mol) thionylchloride werd druppelsgewijs toe- gevoegd aan een geroerde suspensie van 3,70 g (0,0162 mol) 2.3-di-chloor-4- Lf 3’.5'^bis(piperidinomethyl)-4’-hydroxy_7-benzoy11fenoxy- 1/ 3 ‘ azijnzuur in 150 cm ethanol, terwijl werd gekoeld met een ijsbad. Het mengsel werd hierna 3½ uur gekookt en in vacuo drooggedampt.

15 Het residu werd aangewreven met ether en herkristalliseerd uit etha nol,· Smp. 165 - 188°C Conti.).

Analyse: berekend voor c2gH3gCl2N205.2HCl: C 54,72, H 6,02, N 4,40%; gevonden : C 53,99, H 6,06, N 4,35%.

20 Voorbeeld XXV

Ethy1-2.3-dichloor-4- Lf* 3’.5 *-bis(thiomorfolinomethyl)-4’-hydroxy_7-

i L

benzoylj fenoxyacetaat-S.S.S'.S'-tetraoxyde.

Een mengsel van 8,1 g (0,06 mol) thiomorfolinesulfon en 1,8 g (0,06 mol) formaline (5 g van een 37%'s oplossing) werden onder 25 koelen gemengd, waarbij een tussentijds methylolprodukt werd ge vormd. Aan dit mengsel werd 5,55 g (0,15 mol) Z~2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoyl)-fenoxy_7azijnzuurethylester in 30 cm 3A alcohol toegevoegd. Dit mengsel werd 23 uren gekookt. Het reactiemengsel werd heet gefiltreerd en het verkregen vaste materiaal goed gewas-30 sen met een 50/50 mengsel van alcohol en ether en tenslotte met ether. Aldus werd 8,5 g met een smeltpunt van 228 - 230°C verkregen (opbrengst 81%). Dit basische mannich-pradukt werd uit 2-btitanon herkristalliseerd; Smp. 228 - 230°C.

Analyse: 35 berekend voor ^27^32^2^2^9^25 ^ H 4,86, N 4,22%; gevonden : C 48,74, H 5,02, N 4,05%.

8005566 - 16 -

Voorbeeld XXVI

Esters van 2.3-dichloor-4-|z"3’.5’-bis(dimethylaminamethyl)-4'-hy-droxy_7benzoyl,fenoxyazijnzuur.

* 3

Deze esters werden als volgt bereid: 0,63 cm thionylchlori-5 de werd toegevoegd aan een suspensie van 2.3-dichloor-4-/'3’.5,-bis- (dimethylaminomethyl)-4’-hydraxybenzoylJ7-fenoxyazijnzuur, 2 g, in 3 15 cm watervrij dimethylformamide en wel onder roeren en onder een stikstofatmosfeer. Het vaste materiaal ging daarbij in oplossing. Na 5 minuten werd de alcohol (hieronder gespecificeerd) toe-10 gevoegd. De oplossing werd hierop afgekoeld en in vacuo geconcen treerd tot een wit vast materiaal. Dit materiaal werd opgelost in een methanol/dichloórmethaan/geconcentreerde ammonia-oplossing in de verhoudingen 20/80/1. Daarbij vormde zich een wit neerslag van ammoniumchloride. De oplossing werd via 10 g silicagel van 80 -15 230 mesh gefiltreerd onder toepassing van dezelfde oplosmiddelver- houding als eluaat. Het oplosmiddel werd hierop in vacuo verdreven waarbij een gom overbleef. Deze gom werd in methyleenchloride opgelost en behandeld met watervrij waterstofchloridegas onder koelen.

Het verkregen witte vaste materiaal werd afgefiltreerd. Dit materi-20 aal werd in vacuo gedroogd waarbij het zuivere ester-dihydrochloride- zout werd verkregen.

Alcohol Gebruikte Opbrengst Smeltpunt hoeveelheid octanol 2,77 cm3 1,151 g/40,9% 205-206°C ontl.

O

25 benzylalcohol 1,83 cm 0,928 g/33,9% 202-204°C ontl.

Λ n-pentanol 1,90 cm 0,950 g/36% 210-212°C ontl.

2.2-dimethylpropano1 1,547 g 0,910 g/34,6% 226-228°C ontl.

q cyclohexylmethanol 2,16 cm 2,250 g/81,9% 230-231°C ontl.

benzhydrol 3,2353 g 0,897 g/29,4% 206-207°C ontl.

30 Elementairanalyse: Octylester berekend voor C^H^Cl^Og: C 54,38, H 6,61,‘n 4,37, Cl 22,14%; gevonden : C 54,62, H 6,81, N 4,37, Cl 22,50%.

Elementairanalyse: Benzylester berekend voor C28H32C*4N2°5! C 54'38, H 5'22' N 4»53» 22,93%; 35 gevonden : C 54,00, H 5,35, N 4,44, Cl 24,30%.

8005566 r - 17 -

Elementairanalyse: n-pentylester berekend voor a,eHeeCl.N_0.i C 52,19, H 6,06, N 4,68, Cl 23,70%; gevonden : C 52,37, H 6,28, N 4,76, Cl 23,92%;

Elementairanalyse: 2.2-dimethylpropylester 5 berekend voor C26H36C14N2°5! C 52,19, H 6,06, N 4,68, Cl 23,70%; gevonden : C 52,07, H 6,31, N 4,82, Cl 23,53%.

Elementairanalyse: cyclohexylmethylester berekend voor C^HggCl N 0 .s^O: C 53,09, H 6,21, N 4,42, Cl 22,39% gevonden : C 52,73, H 6,12, N 4,43, Cl 21,77% 10 Elementairanalyse: benzhydrylester berekend voor C^H^Cl^Og: C 58,80, H 5,23, N 4,03, Cl 20,42%; gevonden ' ' : C 58,84, H 5,34, N 3,96, Cl 22,02%.

Voorbeeld XXVII

ffethy1-2.3-dichloor-4- 3'.5'-bisCdimethylaminomethy13-4'-hydroxy_7 ) 1 15 fenoxy^cetaat-dihydrochloride.

2,6 cm^ thionylchloride werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 8 g 2.3-dichloor-4-[if3'.5’-bis(dime- ) 1 3 thylaminomethy1]-4’-hydroxy^benzoyl.fenoxyazijnzuur in 1 cm wa-

3 J

tervrij dimethylformamide en 60 cm methanol en wel onder een stik-20 stofatmosfeer. Het mengsel werd 6 uren gekookt en de verkregen op lossing afgekoeld, waarna het oplosmiddel in vacuo werd verdreven en een wit vast materiaal werd verkregen. Dit materiaal werd uit methanol herkristalliseerd tot 2,75 g ¢28,9%] van de zuivere methyl-ester-dihydrochloride met Smp. 214 - 215°C.

25 Analyse: berekend voor C„oH-qC1.N_0c: C 48,73, H 5,20, N 5,17, Cl 26,15%; gevonden : C 48,83, H 5,39, N 5,24, Cl 26,36%.

Voorbeeld XXVIII

Ethyl-2.3-dichloor-4-\C3’.5’-bis(dimethylaminomethyl)-4'-hydroxyJ7-) 1 30 benzoyl.. fenoxyacetaat-dihydrochloride.

J 3 50 cm thionylchloride werd in de loop van 15 minuten toegevoegd aan een geroerde suspensie van 2,3-dichloor-4-[/"3'.5'-bis-Cdimethylaminomethyl]-4’-hydroxy_7benzoyl..fenoxy azijnzuur f54 g] 3 i in 500 cm absolute ethanol. Deze toevoeging bracht de oplossing 35 aan de kook. Het koken werd volgehouden door nog lè uur van buiten- 8005566 -18- af te verwarmen. Het mengsel werd hierna afgekoeld in een ijsbad en gefiltreerd. Het opgetreden neerslag werd gewassen met koude etha- 3 nol en diëthylether. Het onzuivere neerslag werd tweemaal uit 1 dm 3 ethanol met daarin 10 cm thionylchloride herkristalliseerd tot 5 23,5 g (33%) van de zuivere ethylesterdihydrochloride met Smp.

222 - 224°C.

Analyse: berekend voor ^23^28^4^21½: C 49,66, H 5,44, N 5,05%j gevonden : C 49,74, Η 5,6Θ, N 5,08%.

10 Voorbeeld XXIX

Isopropyl-2.3-dichloor-4-[ZT3’.5’-bis(dimethylaminomethyl)-4'-hy-) ; · 1 droxy^/benzoyl.fenoxyacetaat-dihydrochloride.

3 ‘ 10 cm thionylchloride werd toegevoegd aan een mengsel van 3,8 g 2.3-dichloor-4-|z‘3'.5’-bis(dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy^?- ) 3 15 benzoyljfenoxyazijnzuur en 200 cm isopropanol. Dit mengsel werd 2 uren gekookt en 20 cm^ methylformamide toegevoegd. Na nog 1 nacht koken werd de oplossing met een ijsbad gekoeld en gefiltreerd waarbij 3,8 g vast materiaal werd verkregen. Dit materiaal werd herkris- 3 talliseerd door de kristallen in 50 cm warm dimethylformamide op 3 3 20 te lossen, 50 cm isopropanol toe te voegen, te koelen en 50 cm diëthylether toe te voegen. Filtreren van het koude mengsel leverde 2,5 g (52,5%) van de zuivere isopropylester-hydrochloride met Smp.

212 - 213°C.

Analyse: 25 berekend voor C^H^C^N^: C 50,54, H 5,66, N 4,91%; gevonden : C 50,49, H 5,88, N 4,95%.

Voorbeeld XXX

Adamantyl-2.3-dichloor-4-3'.5'-bis(dimethylaminomethyl)-4’-hy-] L

droxyJ7benzoyl.fenoxyacetaat-dihydrochloride.

30 0,95 cm3 thionylchloride werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van 3 g 2.3-dichloor-4-|z’3’.5'-bis(dimethylamino-methyl)-4'-hydroxy_7benzoyl,fenoxyazijnzuur en 4,013 g 1-adamanta- 3

nol in 23 cm dimethylformamide onder roeren en onder stikstofatmos-feer. De suspensie werd op 70¾verwarmd, waardoor de vaste stoffen 35 in oplossing gingen. Het mengsel werd hierna nog 6 uren op 70 +_ 3°C

8005566 - 19 - verwarmd, op Kamertemperatuur afgekoeld an in vacuo geconcentreerd tot een wit vast materiaal. Dit materiaal werd in water opgenomen en met diëthylether geëxtraheerd. De waterlaag werd basisch gemaakt tot pH 10 met geconcentreerde ammonia. De basische oplossing werd 5 vervolgens met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaan- extracten werden met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in 3 vacuo geconcentreerd tot een gom. Deze gom werd in 25 cm dichloormethaan opgelost. De oplossing werd vervolgens afgekoeld in een ijs-bad en met droog waterstofchloridegas behandeld. Een wit vast mate-10 riaal werd daarbij gevormd, dat vervolgens in oplossing ging. Deze oplossing werd tot droog geconcentreerd en leverde daarbij 0,928 g van de adamantylestêr-dihydrochloride in de vorm van een wit poeder met Smp. 243 - 244°C Conti.J.

Analyse: 15 berekend voor ^32^40^4^2^5'^ 55,45, H 6,15, N 4,17, Cl 21,12% gevonden : C 55,43, H 6,09, N 4,06, Cl 21,67%.

De aminomethylderivaten van 4-(hydroxybenzoyl)-fenoxyazijn-zuur werden als volgt bereid:

Deze verbindingen worden verkregen door een reactie van 4-20 ChydroxybenzoyDfenoxyazijnzuur met 2-chloor-N-(hydroxymethyl)aceet- amide of een ander amidoalkyleringsmiddel bij aanwezigheid van azijnzuur en zwavelzuur, of methaansulfonzuur waardoor een amido-alkylprodukt wordt gevormd gevolgd door hydrolyse van de amidogroep ter vorming van de esters.

25 Voorbeeld XXXI

Ethyl-2.3-dichloar-4-^ C 3'-aminamethyl-4'-hydroxy)benzoyl_7fenoxy-acetaat-hydrochloride.

2,72 g 2-chloor-N-(hydroxymethyl)aceetamide [0,022 mol) werd in kleine hoeveelheden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 30 6,82 g (0,02 mol) 2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoylJfenoxyazijnzuur in 135 cm3 azijnzuur en 15 cm3 geconcentreerd zwavelzuur van 57°C.

Het mengsel werd een half uur bij 57°C verwarmd, daarna op kamertemperatuur afgekoeld, 3 uren daarop gehouden en daarna in ijswater uitgegoten. Hierbij werd een rubberachtige vaste stof afgescheiden 3 3 35 welke met 50 cm ethanol en 10 cm geconcentreerd waterstofchloride 8005565 - 20 - 6 uren werd gekookt . Na droogdampen in vaouo werd het residu uit ethanol en ether herkristalliseerd. Na 1 nacht koelen scheidde zich een kristallijn materiaal af, dat kon worden afgefiltreerd. Aan het filtraat werd nog meer ether toegevoegd en het mengsel enige dagen 5 in een koude ruimte weggezet. Het vaste materiaal werd hierop gewon nen en uit ethanol en ether herkristalliseerd. Smp. 200 - 210°C. Analyse: berekend voor C^gH^C^NOcj.HCl: C 49,73, H 4,17, N 3,22%; gevonden : C 49,50, H 4,31, N 3,18%.

10 Voorbeeld XXXII

Ethy1-2.3-dichloor-4-3’.5'-bis(aminomethy1)-4’-hydroxy _7benzoy1j-fenoxyaoetaat-dihydrochloride.

5,44 g 2-chloor-N-(hydroxymethylJaceetamide (0,044 mol) werd in kleine hoeveelheden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 15 6,82 g (0,02 mol) 2.3-dichloar-4-(4,-hydroxybenzoyl)fenoxyazijnzuur 3 3 o in 135 cm azijnzuur en 15 cm geconcentreerd zwavelzuur van 57 C.

Na een half uur roeren bij 57°C en 3 uren bij kamertemperatuur werd het mengsel uitgegoten in ijswater. Het gomvormige vaste materiaal 3 3 werd afgescheiden en gekookt met 100 cm ethanol en 20 cm geconcen-20 treerd zoutzuur en wel gedurende 10 uren. Na droogdampen in vacuo werd het residu tweemaal uit ethanol en ether herkristalliseerd.

Smp. 225 - 230°C (ontl.).

Analyse: berekend voor cigH20Cl2N205.2HCl: C 45,62, H 4,43, N 5,60%; 25 gevonden : C 45,92, H 4,48, N 5,58%.

Voorbeeld XXXIII

Ethyl-2.3-dichloor-4~Z” (3'-aminomethy1-4'-hydroxy-5’-chloor)benzoyl7 fenoxyacetaat-hydrochloride.

2,59 g 2-chloor-N-(hydroxymethyl)aceetamide (0,021 mol) werd 30 in kleine hoeveelheden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 7,51 g (0,02 mol) 2.3-dichloor-4-(3'-chloor-4'-hydroxybenzoyl)feno-xyazijnzuur in 35 cm13 methaansulfonzuur van 40 - 50°C. Nadat alles was toegevoegd werd het mengsel geroerd en 3,75 uur in een oliebad van 95°C verwarmd. Bij afkoelen werd het mengsel uitgegoten in wa-35 ter waarna het verkregen vaste materiaal werd afgefiltreerd en met 8005566 t -21-.

water gewassen. Dit onzuivere produkt werd geroerd en gekookt met 3 3 75 cm ethanol en 15 cm geconcentreerd zoutzuur en dit gebeurde tijdens 5 uren. Het verkregen vaste materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal uit ethanol herkristalliseerd; Smp. 224 - 226°C.

5 Analyse: berekend voor C. Ji.cCl_NDc.HCl: C 46,08, H 3,65, N 2,99%; 18 15 3 5 gevonden : C 45,90, H 3,69, N 2,99%.

Voorbeeld XXXIV

2.3-dichloar-4- [z“3’-(2-chloaraceetamido)methyl1-4'-hydroxy J7benzo-10 yl^fenoxyazijnzuur.

5,44 g 2-chloor-N-(hydroxymethyl)aceetamide (0,044 mol) werd in kleine hoeveelheden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 13,64 g (0,04 mol) 2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoyDfenoxyazijnzuur in 120 cm geconcentreerd zwavelzuur en afgekoeld in een ijsbad. Het 15 mengsel werd 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd en uitgegoten in 3 1„ dm ijswater. Het daarbij opgetreden onzuivere produkt werd afge-filtreerd, met ijswater gewassen en gebruikt bij het volgende experiment.

Voorbeeld XXXV

20 Ethyl-2.3-dichloor-4-Z* (3'-aminomethyl-4,-hydroxy-5'-jood)benzoyl_7- fenoxyacetaat-hydrochloride.

Een oplossing van 3,57 g (0,022 mol) jodiummonochloride in 3 10 cm azijnzuur werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 8,92 g (0,02 mol) onzuiver 2.3-dichloor-4-[/^3^(2- 25 chlooraceetamido)methyl-4'-hydroxy_7benzoyl.-fenoxyazijnzuur in 100 3 o ^ o

crn azijnzuur van 75 - 80aC. Dit mengsel werd 20 uren bij 75 - 80 C

geroerd en in vacuo drooggedampt. Het residu werd na aanwrijven met 3 3 water geroerd en met 100 cm ethanol en 20 cm geconcentreerd zoutzuur 7 uren gekookt. Na afkoelen werd het verkregen produkt afgefil-30 treerd en uit ethanol herkristalliseerd; Smp. 215 - 218°C (ontl.).

Analyse: berekend voor C.QHieClnIN0e.HCl: C 38,56, H 3,06, N 2,50%; io lb 2 b gevonden : C 38,33, H 3,03, N 2,54%.

Voorbeeld XXXVI

35 Ethyl-2.3-dichloor-4-^'" (3' -aminomethyl-4’ -hydroxy) benzoyl_7fenoxy- , -methylacetaat.

8 η n r k a β - 22 - 11,lig 2-chloor-N-(hydroxymethyl)acestamide (0,09 mol] werd in kleine hoeveelheden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 15,89 g (0,045 mol) 2.3-dichloor-4-(4’-hydroxybenzoyl]-fenoxy-0d- 3 3 methylazijnzuur in 270 cm azijnzuur en 30 cm geconcentreerd zwa-5 velzuur van 45 - 50°C. Dit mengsel werd een half uur bij 45°C en 3 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en uitgegoten in I3 dm ijswater. Het gevormde gomvormige vaste materiaal werd afgescheiden en 3 3 gekookt met 200 cm ethanol en 40 cm geconcentreerd zoutzuur en wel gedurende 18 uren. Na droogdampen in vacuo werd het residu uit 10 ethanol en ether herkristalliseerd. Na 1 nacht koelen werd het vas te materiaal afgefiltreerd. Aan het filtraat werd nog wat ether toegevoegd en de oplossing koud bewaard. Deze oplossing werd gedecanteerd en in vacuo drooggedampt. Het residu werd met een kaliumbicar-bonaatoplossing geneutraliseerd en met methyleenchloride geëxtra-15 heerd. De verkregen extracten werd met water gewassen, met natrium' sulfaat gedroogd en drooggedampt. Het residu werd uit ethanol herkristalliseerd} Smp. 122 - 124°C.

Analyse: berekend voor C^gH^gCl^NOg! C 55,35, H 4,85, N 3,40%; 20 gevonden : C 55,57, H 4,58, N 3,53%.

Voorbeeld XXXVII

2.3-dichloor-4-/"(3'-aminomethy1-4'-hydroxy]benzoyl_7fenoxyazijn-zuur-hydrochloride.

5,44 g 2-chloor-N-(hydroxymethyl]aceetamide (0,044 mol] werd 25 bij kleine hoeveelheden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 13,64 g (0,04 mol] 2.3-dichloor-4-(4'-hydroxybenzoyI]fenoxyazijnzuur 3 in 60 cm methaansulfonzuur en daarbij afgekoeld in een ijsbad.

Het mengsel werd 24 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna uit gegoten in ijswater. Het opgetreden neerslag werd afgefiltreerd, •3 30 goed met water gewassen en gehydrolyseerd door 10 uren met 125 cm 10%’s zoutzuur te verhitten. Na afkoelen werd het onzuivere produkt opgevangen en herkristalliseerd uit 2 N zoutzuur: Smp. 237 - 240°C (ontl.3.

Analyse: 35 berekend voor CieH,,Cl_NQ_.HCl: C 47,25, H 3,47, N 3,44%; io lo L· 3 gevonden : C 47,49, H 3,51, N 3,35%.

8005566 - 23 -

Voorbeeld XXXVIII

Ethyl-2.3-dimethyl-4-/”(3'-aminomethy1-4’-hydroxy)benzoyl_7fenoxy-acetaat-hydrochloride, 1,23 g 2-chloor-N-(hydroxymethyl)aceetamide CO,01 mol) werd 5 portiesgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,0 g CO,01 mol) 2.3-dimethyl-4-(4,-hydroxybenzoyl)fenoxyazijnzuur in 3 35 cm geconcentreerd zwavelzuur, onder Koelen met een ijsbad. Het mengsel- werd 2 uren bij de ijsbadtemperatuur geroerd, daarna 25 uren bij Kamertemperatuur en tenslotte in ijswater uitgegoten. Het 10 gevormde neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en her-

Kristalliseerd uit 1 : 1 water/azijnzuur. 1,24 g van het geamido- 3 3 alKyleerde produKt werd geKooKt met 15 cm ethanol en 3 cm geconcentreerd zoutzuur gedurende 17 uren. Het mengsel werd hierna in vacuo drooggedampt en het residu tweemaal herKristalliseerd uit 15 ethanol en ether tot het zuivere produKt met een smeltpunt van 204 - 207°C Conti.).

Analyse: bereKend voor ^gH^NOg.HCl: C 60,99, H 6,14, N 3,56%; gevonden : C 60,29, H 6,19, N 3,54%.

20 Voorbeeld XXXVIII

2.3-dichloor-4-£· C3'-aminomethyl-4·-hydroxy-5'-methyl)benzoy1_7-fenoxyacetaat-hydrochloride.

1,48 g 2-chloor-N-Chydroxymethyl)aceetamide (0,012 mol) werd in Kleine hoeveelheden toegevoegd aan 2.3-dichloor-4-/“(4’-hydroxy-25 3'-methyl)benzoyl_7fenoxyazijnzuur in 25 cm geconcentreerd zwavel zuur onder Koelen met een ijsbad. Het mengsel werd nog 17 uren bij Kamertemperatuur nageroerd en in ijswater uitgegoten. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en gehydrolyseerd 3 door 21 uren te verwarmen met 30 cm 10%'s zoutzuur. Na afKoelen 3o op Kamertemperatuur werd het produKt opgevangeni opbrengst 3,54 g.

De ethylester werd verKregen door waterstofchloride door een geroerde suspensie van dit zuur (3,54 g) onder 3 uren KoKen te leiden.

Na afKoelen werd de ethylesterhydrochloride afgefiltreerd en herKristalliseerd uit ethanol. Smp. 231 - 233°C Conti.).

35 Analyse: 8005566 - 24 - berekend voor C^gH^gCl^NOg.HCl: C 50,85, H 4,49, N 3,12%j gevonden : C 50,72, H 4,51, N 3,11%.

De diuretische activiteit van de onderhavige verbindingen 5 werd bepaald bij normotensieve ratten. Bij deze proef werden manne lijke normotensieve ratten CSprague-Dawley] met een gewicht van 275 - 375 g gebruikt. Groepen van acht ratten werden voor elk dosisniveau gebruikt.

De proefverbinding of de controle (suspensievehiculum) werd 10 oraal via een sonde taegediend aan elk dier en onmiddellijk daarop werd elk dier via een orale katheter met een 0,9%'s keukenzoutoplos-sing (Sal) belast tót'5% van het lichaamsgewicht van het proefdier. De dieren werden vervolgens in afzonderlijke kooien van roestvrij staal ondergebracht. Geen verder voedsel of water werd aan de 15 ratten gedurende de proef toegediend. Het urinevolume werd gemeten en opgetekend, terwijl monsters werden getrokken op intervallen van 2 uren en 6 uren na de toediening. Wanneer dosis trajectonder-zaekingen werden verricht werd het urinevolume afgelezen en opgetekend 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 24 uren na de toediening.

20 Elk proefverbinding, controle of dosis van de proefverbin- ding werd onderzocht bij acht dieren. Als een controle werd het suspensiemedium gegeven (0,5% methylcellulose] in een volume van 3 2 cm per kg lichaamsgewicht.

De geneesmiddelen werden opgelost of gesuspendeerd in 0,5% 3 25 methylcellulose,zodanig, dat de passende dosis aanwezig is in 2 cm per kg lichaamsgewicht. Voor routine screenproeven werd een dosis van 100 mg per kg peroraal toegepast.

Voor het gemak zijn de onderzochte verbindingen in tabel A

geïdentificeerd met het urinevolume dat werd verkregen bij elk do- 30 sisniveau van de toegepaste verbinding in tabel B.

Verbinding met de formule 4, waarin R. » CHnN-R -R_ JL £. b b 8005566 - 25 - Ν Η H i—i i—I !—1 _I r—I ι—i (—i r—l ιΗ i—! r-Ί xuuuuuuuuuu u u u

pH rHi-HrHiHrSr-'lr-I rH rM iH r—i rH (—I

XUUUUUUUUUU U U CJ

CD

cn co co co co co co XX XX X'-' r-, x -> xxuu u u u u

Oo oc

CD CO CO CO CO CO CO

< ir xxxxx x xxuu UU Uw w u ^ r-l CD X CD I—· <3"

X XXXXXXXXXX X X X

-P

Z3 _ o cocnininininininin n XXX XX XXX X ι CMCMCMCMCMCMCNCM r-l xuuxuuxuuu U X X u oaaaaaaaoo a o a x ><

CM CM

XX CM

CM CM U U X

XX II U

' W- -0Ö-6

XX^-wUXXXU Y Q u CO

S' V_ in co a ms a: a: \ /

rl CM

CEC t I ! i x I I x 1 I I I I X

U

CD

SO ,H

C t—ι

ι-I CC

X C

•Η I

n L y y y y v* γ v

(Dr-tCM-CO^-tncar^cOODO iH CM CO CQ

> r-l r-l Ι-i «Η 2 8005566 - 26 -

j—1 !—! (—i I—! I—I I—i rH rH rH < I rH

UCJCJUOCJUCJ uu u

rH

u

rH rH rH rH (H r-I rH rH rH i—i rH rH

CJ U U CJ CJ CJ CJ CJ U CJ CJ u in

X

CM

U

a a * cj

m m m I

XXX CM

n /*» η Πί n n CM CM CM X r-% a a u u ^

oooQ 00 R

^ 'Ss. a ° ° a

,-1 O Q

an in in tn rH X X x cn

Q CM CM CM X

^ / · w —/ w- / '—' cj cj Cj U w v*^ u

CD

> ‘-' <

rHXXXX X XXX X X X X

ID XI ID H

m in in in in in in min in

XXXXX X X XX X

CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

cj cj cj cj a xux u a a a aaaa a aao a o a a

CM

X CM

U X

I U

CM Zv X S \ 2 i Cj /\m “O1 1 Λ 111 ^ -CM x r x cr ό u cj

I I I I I III I I I I

X X X X XX X X X

M"incnr% as cdoi-h cm cn sr in

rH rH rH rH rH H CM CM CM CM CM CM

8005566 - 27 - cn

i—4rHrHrHrHrHrHr-H tH r-j iH Γ* fltJUU

cjcjcjcjuuucj u a u u auuu cn r-trNr-IrHi-HiHnHr-l. fH r-J p-i rH Γ"! F"! U 5

ÜUÜÜÜÜUU U U CJ U UCJUU

cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn /—* X X 31 X X X X x x X _____ X CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ xxxx no

rH

o > m η π π n co n J) cn cn cn cn w wUUUUUUU u 5 a 5 xxxx < t—i ffl cn £ xxuxxxxx = X X X xxxx .. J ® ;§> $ o L j χ”δ 5 % X ^ V ly< s J J.

8SS8SS55 δ δ χΝ ά è8S8

1 I I U

a o a a

CM IN N N Μ N IN CN CM CN

XXXXXX X X X X

CJ U CJ CJ CJ CJ CJ U CJ CJ

Z Z 2 Z Z Z X X x, 2

CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN

/—S /—» i—» <—» <—* i-"* C-' cn cn cn in cn m cn cn cn cn H 5 δ 5 5 5 δ 5 5 5 5 χ% r f w w v-rf V—* W W 1 U i. i,

I I I I I I I I I I · 1 I I I I

X XXXXXX X X X x * * * * iDNioiOricMcn cn eg £ 2S22 CNCNCNCNcncncncn cn cn cn cn cn cn τ 8005566 - 28 - r—i ιΉ α u ιΗ γ-4

CJ U X X

/S

ω γΗ Ο >

U

a >

XX

< r“l m η

(D

1- XX

m in X X CM CM CJ CJ

a a

U H I I

X X CM CD M- "3· 8005566

- 29 -Tabel B

Verbin- Dosis Route Belasting Tijd Volume ding mg/Kg uren 1 30 PO SAL 5% 0-2 4,47/ 0-6 3,23/ 0-24 1,58/ 2 100 PO SAL 5% 0-2 4,42/0,00x 0-6 3,29/0,OOx 0-24 2,15/0,OOx 2-5 2,00/0,00x 6-24 1,05/0,61 30 PO SAL 5% 0-2 5,05/0,00x 0-6 3,47/0,OOx 0-24 2,15/0,OOx 2-6 1,66 Ό,ΟΙχ 6-24 0,88/0,04x 10 PO SAL 5¾ 0-2 4,81/0,00x 0-6 3,25/0,0Qx 0-24 1,93/Ο,ΟΟχ 2-6 l,46/0,03x 6-24 0,65/0,OOx 3 PO SAL 5% 0-2 4,68/0,OOx 0-6 3,22/0,OOx 0-24 1,86/0,OOx 2-6 l,53/0,02x 6-24 0,54/0,OOx 1 PO SAL 5% 0-2 4,11/0,OOx 0-6 2,78/0,OOx 0-24 1,57/0,OOx 2-6 1,27/0,22 6-24 · O,39/0,OOx x statistisch significante p-waarden (0,05 of minder] 8005566 - 30 -

Tabel B (vervolg] 0,30 PO SAL 5% 0-2 2,41/O,O0x 0-6 2,06/0,00x 0-24 1,27/0,01x 2-6 0,51/0,00x 6-24 0,51/0,00x 0,10 PO SAL 5% 0-2 1,11/0,58 3 100 PO SAL 5% 0-2 7,20/0,00x 0-6 3,34/0,OOx' 2-6 1,12/0,46 100 PO SAL 5% 0-2 5,51/0,OOx ' ; 0-6 3,40/0,OOx 0-24 l,79/0,Q2x 2-6 ......O ,ΑΙ/Q, OOx 30 PO SAL 5% 0-2 4,64/0,OOx 0-6 2,92/0,OOx 0-24 1,57/0,OOx 2-6 l,43/0,Q3x 6-24 O,41/0,OOx 10 PO SAL 5¾ 0-2 3,23/0,OOx 0-6 2,31/0,OOx 0-24 1,28/0,OOx 2-6 1,52/0,06 6-24 O,40/0,OOx 3 PO SAL 5% 0-2 l,84/0,03x 0-6 1,57/0,OOx 0-24 1,10/0,18 2-6 1,33/0,08 6-24 O,71/0,OOx 1 PO SAL 5% 0-2 0,60/0,11 0-6 ' 0,89/0,34 0-24 0,96/0,58 2-6 1,14/0,41 6-24 1,03/0,81 8005566 - 31 -

Tabel B [vervolg) 4 100 IV SAL 5% 0-2 6,16/Ο,ΟΟχ 0-6 3,79/0,00x 2-6 2,15/Ο,ΟΟχ 100 PO SAL 5% 0-2 1,17/0,60 0-6 0,99/0,96 2-6 0,83/0,39 5 100 PO SAL 5% 0-2 1,64/0,13 0-6 1,29/0,07 2-6 1,16/0,33 S 100 PO SAL 5% 0-2 4,05/0,00x 0-6 3,03/0,00x 2-6 1,89/Ο,ΟΟχ 30 PO SAL 5% 0-2 ' 5,02/0,00x 0-6 2,75/Ο,ΟΟχ 0-24 l,52/0,00x 2-6 1,08/0,60 6-24 0,32/0,0Οχ 10 PO SAL 5% 0-2 3,22/Ο,ΟΟχ 0-6 1,83/Ο,ΟΟχ 0-24 1,13/0,04χ 2-6 0,80/0,11 6-24 0,46/0,00χ 3 PO SAL 5% 0-2 1,78/0,01χ 0-6 1,41/Ο,ΟΙχ 0-24 1,03/0,62 2-6 1,14/0,32 6-24 0,67/0,01χ 1 PO SAL 5% 0-2 0,77/0,30 0-6 0,99/0,92 7 1 PO SAL 5% 0-24 ' 0,98/0,74 2-6 1,15/0,37 100 PO SAL 5% 0-2 1,33/0,53 0-6 1,52/0,02x 2-6 1,61/Ο,ΟΟχ 8 100 PO SAL 5% 0-2 1,48/0,20 8 0 0 5 5 6 6 0-6 l,45/0,03x - 32 -

Tabel B [vervolg] 2-6 1,44/Q,03x 3 100 PO SAL 5% 0-2 4,76/0,OOx 0-6 3,11/0,OOx 2-6 1,90/0,OOx 300 PO SAL 5% 0-2 6,59/0,OOx 0-6 4,07/0,OOx 0-24 2,38/0,OOx 2-6 2,74/0,OOx 6-24 1,11/0,20 100 PO SAL 5% 0-2 7,57/0,OOx 0-6 4,22/0,OOx 0-24 2,17/0,OOx 2-6 2,45/0,OOx 6-24 O,64/0,OOx 30 PO SAL 5¾ 0-2 6,71/0,OOx 0-6 3,60/0,OOx 0-24 1,81/0,OOx 2-6 1,96/0,OOx 6-24 0,48/0,OOx 10 PO SAL 5% 0-2 4,62/0,OOx 0-6 2,54/0,OOx 0-24 1,36/0,OOx 2-6 l,43/0,05x 6-24 O,49/0,OOx 3 PO SAL 5% 0-2 3,56/0,OOx 0-6 1,92/0,OOx 0-24 1,ll/0,04x 2-6 1,05/0,74 6-24 O,50/0,OOx 10 100 PO SAL 5% 0-2 '0,71/0,07 0-6 0,67/0,02x 2-6 0,65/0,05x 11 100 PO SAL 5% 0-2 0,62/0,03x Λ Λ Λ 0-6 0,63/0,OOx 8 Ο Ο J 5 6 6 2-6 0,64/0,03χ - 33 -

Tabel B Cvervolg) 12 100 PO SAL 5% 0-2 1,19/0,36 0-6 1,23/0,06 2-6 1,26/0,09 13 100 PO SAL 5% 0-2 0,91/0,66 0-6 0,85/0,20 2-6 0,81/0,35 14 100 PO SAL 5¾ 0-2 1,09/0,73 0-6 1,16/0,41 2-6 1,19/0,42 15 100 PO SAL 5% 0-2 1,38/0,41 ‘ ‘ 0-6 1,23/0,17 2-6 1,15/0,48 16 100 PO SAL 5% 0-2 5,71/0,00x 0-6 3,43/0,00x 2-6 l,86/0,00x 300 PO SAL 5% 0-2 5,59/Ο,ΟΟχ 0-6 3,36/Ο,ΟΟχ 0-24 1,89/Ο,ΟΟχ 2-6 1,74/Ο,ΟΟχ 6-24 1,74/0,01χ 100 PO SAL 5% 0-2 5,58/Ο,ΟΟχ 0-5 3,11/Ο,ΟΟχ 0-24 1,71/Ο,ΟΟχ 2-6 1,33/0,05χ 6-24 0,47/0,00χ 30 PO SAL 5% 0-2 3,30/0,00χ 0-6 2,22/Ο,ΟΟχ 0-24 1,26/Ο,ΟΟχ 2-S 1,43/0,03χ 6-24 ' 0,42/0,00χ 10 PO SAL 5% 0-2 1,34/0,45 0-6 1,48/0,01χ 0-24 1,11/0,13 8 0 0 5 5 6 6 2-6 6-24 0,77/0,09 - 34 -

Tabel B (vervolg) 3 PO SAL 5% 0-2 1,00/0,99 0-6 1,04/0,76 0-24 1,06/0,36 2-6 1,07/0,66 6-24 1,08/0,53 17 100 PO SAL 5% 0-2 4,33/0,00x 0-6 3,06/0,OOx 2-6 l,96/0,00x 18 . 100 PO SAL 5% 0-2 0,63/0,35 0-6 1,00/0,99 : ’ 2-6 1,08/0,69 19 100 PO SAL 5% 0-2 0,72/0,13 0-6 0,76/0,13 2-6 0,84/0,36 20 100 PO SAL 5% 0-2 5,26/0,00x 0-6 3,39/0,00x 2-6 1,99/Ο,ΟΟχ 21 100 PO SAL 5% 0-2 0,96/0,82 0-6 1,35/Q,02x 2-6 l,64/0,01x 22 100 PO SAL 5% 0-2 0,90/0,56 0-6 l,31/0,00x 2-6 l,61/Q,Q0x 23 100 PO SAL 5% 0-2 0,97/0,83 0-6 l,23/0,02x 2-6 l,43/0,04x 24 100 PO SAL 5% 0-2 0,81/0,23 0-6 0,98/0,88 2-6 1,13/0,62 25 100 PO SAL 5% 0-2 ' 0,50/0,00x 0-6 0,80/0,12 2-6 1,06/0,75 26 100 PO SAL 5% 0-2 5,07/0,00x ~ Λ Λ r- - « „ 0-6 3,68/0, OOx 8 0 0 5 5 6 6 2-5 2,23/0,OOx - 35 -'

Tabel B Cvervolg] 27 100 PO SAL 5% 0-2 4,94/0,OOx 0-6 3,63/0,OOx 2-6 2,26/0,OOx 28 100 PO SAL 5% 0-2 3,49/0,OOx 0-6 2,10/0,OOx 2-6 0,92/0,63 30 PO SAL 5% 0-2 l,59/0,02x 0-6 l,45/0,01x 2-6 1,35/0,10 29 100 PO SAL 5% 0-2 6,19/0,00x ' ' 0-6 3,28/0,OOx 2-6 l,53/0,01x 300 PO SAL 5% 0-2 5,09/0,OOx 0-6 3,57/0,OOx 0-24 2,12/0,OOx 2-6 2,22/0,OOx 6-24 0,89/0,47 100 PO SAL 5% 0-2 5,72/0,OOx 0-6 3,53/0,OOx 0-24 1,78/0,OOx 2-6 1,55/0,06 6-24 O,31/0,OOx 30 PO SAL 5% 0-2 4,07/0,OOx 0-6 2,71/0,OOx 0-24 1,42/0,OOx 2-6 1,49/0,09 6-24 O,32/0,OOx 10 PO SAL 5% 0-2 2,22/Q,01x 0-6 2,04/0,OOx 0-24 ' l,21/0,04x 2-6 1,87/0,02x 6-24 0,51/0,OOx 3 PO SAL 5% 0-2 1,06/0,86 0-6 l,42/0,05x 8 0 0 5 5 6 6 0-24 1,05/0,57 - 36 -

Tabel B (vervolg] 2-6 l,74/0,02x 6-24 0,74/0,0lx 30 100 PO SAL 5% 0-2 8,21/Ο,ΟΟχ 0-6 4,57/0,00x 2-6 2,23/0,00x 30 PO SAL 5% 0-2 5,19/Ο,ΟΟχ 0-6 3,12/Ο,ΟΟχ 0-24 1,39/Ο,ΟΟχ 2-6 1,48/0,07 6-24 0,30/0,00χ 10 ΡΟ · SAL 5% 0-2 3,04/0,00χ 0-6 2,26/0,00χ 0-24 1,10/0,16 2-6 1,64/Ο,ΟΟχ 6-24 0,38/0,00χ 3 PO SAL 5% 0-2 1,46/0,13 0-6 1,37/0,02χ 0-24 0,94/0,39 2-6 1,29/0,12 6-24 0,67/0,00χ 1 PO SAL 5% 0-2 1,27/0,50 0-6 1,25/0,30 0-24 1,02/0,80 2-6 1,24/0,25 6-24 0,88/0,22 31 100 PO SAL 5% 0-2 8,75/Ο,ΟΟχ 0-6 4,28/Ο,ΟΟχ 2-6 1,87/0,01χ 30 PO SAL 5% 0-2 5,34/Ο,ΟΟχ Q-6 ' 3,28/Ο,ΟΟχ 0-24 1,42/Ο,ΟΟχ 2-6 1,88/0,04χ 6-24 0,31/0,00χ 10 PO SAL 5% 0-2 3,52/Ο,ΟΟχ 8005566 - 37 -

Tabel B (vervolg] 0-6 2,11/0,ΟΟχ 0-24 1,17/0,01χ 2-6 1,16/0,35 6-24 0,60/0,Q0x 3 PO SAL 5% 0-2 1,77/Ο,ΟΙχ 0-6 1,66/Ο,ΟΟχ 0-24 1,20/0,ΟΟχ 2-6 1,59/Ο,ΟΙχ 6-24 0,92/0,29 1 PO SAL 5% 0-2 1,43/0,25 0-6 1,56/0,02χ .0-24 1,12/0,04χ 2-6 1,65/Ο,ΟΟχ 6-24 0,86/0,15 100 PO SAL 5% 0-2 8,31/0,00χ 0-6 4,22/0,ΟΟχ 2-6 2,01/0,ΟΟχ 32 30 PO SAL 5% 0-2 7,15/0,ΟΟχ 0-6 3,48/0,ΟΟχ 0-24 1,49/0,ΟΟχ 2-6 1,00/0,99 6-24 Ο,30/0,ΟΟχ 10 PO SAL 5% 0-2 4,53/0,ΟΟχ 0-6 2,25/0,ΟΟχ 0-24 1,13/0,04χ 2-6 Ο,70/0,Ο1χ 6-24 Ο,46/0,ΟΟχ 3 PO SAL 5% 0-2 1,68/0,04χ 0-6 1,51/0,01χ 0-24 ' 1,12/0,14 2-6 1,38/0,Ο3χ 6-24 0,89/0,37 1 PO SAL 5% 0-2 1,08/0,75 0-6 1,23/0,16 8 Ο ϋ 5 5 6 6 - 38 -

Tabel B [vervolg] 0-24 1,11/0,08 2-6 1,34/0,06 6-24 1,04/0,62 33 100 PO SAL 5% 0-2 10,40/0,00x 0-6 4,13/0,00x 2-6 0,84/0,35 30 PO SAL 5% 0-2 5,62/Ο,ΟΟχ 0-6 3,12/0,00x 0-24 1,35/0,00x 2-6 1,14/0,45 6-24 0,23/0,OOx 10 PO SAL 5% 0-2 3,45/0,OOx __0-6 1,35/0,OOx 0-24 1,02/0,82 2-6 0,76/0,17 6-24 O,43/0,OOx 3 PO SAL 5% 0-2 ' 1,92/0,OOx 0-6 1,71/0,OOx 0-24 1,09/0,21 2-6 l,54/0,01x 6-24 O,70/0,OOx 1 PO SAL 5% 0-2 1,15/0,50 0-6 1,16/0,29 0-24 0,99/0,91 2-6 1,16/0,46 6-24 0,89/0,14 34 100 PO SAL 5% 0-2 6,11/0,OOx 0-6 3,65/0,OOx 2-6 1,52/0,04x 35 100 PO SAL 5% 0-2 9,06/0,OOx 0-6 3,08/0,OOx 2-6 Q,80/0,02x 3B 100 PO SAL 5% 0-2 5,16/0,OOx 0-6 3,07/0,OOx 8 0 0 5 5 6 6 2's i·1"0·43 - 39 --Tabel B [vervolg] 300 P0 SAL 5¾ 0-2 3,98/0,ΟΟχ 0-6 2,83/0,ΟΟχ 0-24 1,73/0,ΟΟχ 2-6 1,83/Ο,ΟΟχ 6-24 0,80/0,03χ 100 PO SAL 5% 0-2 4,51/0,ΟΟχ 0-6 2,61/0,00χ 0-24 1,36/Ο,ΟΟχ 2-6 0,96/0,59 6-24 0,31/0,00χ 30 PQ ’ SAL 5% 0-2 3,03/0,00χ 0-6 1,81/0,01χ 0-24 1,00/0,99 2-6 0,75/0,13 6-24 0,32/0,00χ 10 PO SAL 5% 0-2 1,10/0,60 0-6 1,25/0,05χ 0-24 1,04/0,33 2-6 1,38/0,01χ 6-24 0,86/0,05χ 3 PO SAL 5% 0-2 0,81/0,29 0-6 0,98/0,79 0-24 1,00/0,99 2-6 1,13/0,08 6-24 1,02/0,82 37 30 PO SAL 5¾ 0-2 4,49/Ο,ΟΟχ 0-6 2,63/0,ΟΟχ 2-6 1,46/0,ΟΟχ 30 PO SAL 5% 0-2 5,67/0,ΟΟχ 0-6 ’ 3,32/0,ΟΟχ 0-24 1,65/Ο,ΟΙχ 2-6 1,95/0,ΟΟχ 6-24 0,35/0,01χ 10 PO SAL 5% 0-2 2,96/0,ΟΟχ 8 0 0 5 5 6 6 0-6 2·30/0·00χ - 40 -

Tabel B (vervolg) 0-24 1,38/0,09 2-6 1,92/0,OOx 6-24 0,65/0,15 3 PO SAL 5% 0-2 l,87/0,01x 0-6 1,98/0,OOx 0-24 1,20/0,34 2-6 2,04/0,OOx 6-24 0,60/0,09 1 PO SAL 5% 0-2 2,13/0,01x 0-6 1,75/0,Olx ; · 0-24 1,30/0,17 2-6 1,52/0,08 6-24 0,95/0,82 8005566

Claims (19)

1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R, CHnNR_R„, waarin Rc en Re waterstof, alkyl of een alkyleengroep 1 z b o b o met 4 of 5 koolstofatomen, R2 waterstof, halogeen, halogeenalkyl, alkyl, alkoxy, alkylthio of CH2NR5Rg, waarin Rg en Rg de boven weer-5 gegeven betekenissen bezitten, Rg hydroxy, alkoxy, vertakt alkoxy, adamantyloxy, morfolino, amino of met alkyl of alkyleen met 4 of 5 koolstofatomen gesubstitueerd amino, R^ waterstof of alkyl en en X2 waterstof, alkyl, halogeen of indien gesubstitueerd aan naburige koolstofatomen van de benzeenring ook een 1.3-butadiënyleenbrug 10 voorstellen, met dien verstande, dat X^ en X2 niet gelijktijdig waterstof voorstellen, alsmede zouten daarvan.

2. Verbindingen met de formule 3, waarin Rg hydroxyl, alkoxy, vertakt alkoxy, adamantyloxy, morfolino, amino of met alkyl of alkyleen met 4 of 5 koolstofatomen gesubstitueerd amino, R^ water- 15 stof of alkyl, Rg en Rg waterstof, alkyl of alkyleen met 4 of 5 koolstofatomen en X^ en X2 waterstof, alkyl, halogeen of indien gesubstitueerd aan naburige koolstofatomen van -de benzeenring, een 1.3-butadiënyleenbrug voorstellen, met dien verstande, dat X^ en X2 niet beide waterstof zijn, alsmede de zouten daarvan.

3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Rg ethoxy of isopro- poxy, R4 waterstof, Rg en Rg beide methyl en X^ en X2 elk chloor voorstellen.

4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg ethoxy, R^ waterstof, Rgen Rg beide waterstof en X^ en X2 beide 25 chloor voorstellen.

5 Rg elk waterstof en X^ en Xg beide chloor voorstellen.

5. Verbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin R2 waterstof, halogeen, halogeenalkyl, alkyl, alkoxy of alkylthio, Rg hydroxy, alkoxy, vertakt alkoxy, adamantyloxy, morfolino, amino, 30 of met alkyl of alkyleen met 4 of 5 koolstofatomen gesubstitueerd amino, R^ waterstof of alkyl, Rg en Rg waterstof, alkyl of alkyleen met 4 of 5 koolstofatomen en X^ en X2 waterstof, alkyl, halogeen of indien gesubstitueerd aan naburige koolstofatomen van de 8005566 - 42 - benzeenring, een butadiënyleenbrug voorstellen, met dien verstande, dat en Xg niet beide waterstof zijn.

6. Verbinding volgens conclusie 5, met het Kenmerk, dat R2 waterstof, R3 ethoxy, isopropoxy of hydroxy, R^ is waterstof, Rg en

7. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rg waterstof, R3 ethoxy, R4 waterstof, Rg en Rg elk waterstof en X^^ en Xg elk methyl voorstellen."

8. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rg me- 10 thyl, R3 ethoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk waterstof en X1 en Xg chloor voorstellen.

9. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rg wa terstof, Rg ethoxy, waterstof, Rg en Rg elk methyl en X^ en Xg elk chloor voorstellen. —-

10. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R2 chloor, R3 ethoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk waterstof en X^ en X2 elk chloor voorstellen.

11. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R2 jodium, Rg ethoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk waterstof en X^ en X2 20 elk chloor voorstellen.

12. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R2 waterstof, Rg ethoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk waterstof en X^ en X2 elk chloor voorstellen.

13. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R2 wa- 25 terstof, R^ hydroxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk waterstof en X^ en X2 elk chloor voorstellen.

14. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rg waterstof, Rg ethoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk ethyl en X^ en Xg elk chloor voorstellen.

15. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rg chloor, Rg ethoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk methyl en X^ en X2 elk chloor voorstellen.

16. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg me-thoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk methyl en X^ en Xg elk chloor 35 voorstellen.

17. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg oc- 8005566 - 43 - tyloxy, waterstof, Rg en Rg elK methyl en en X2 elR chloor voorstellen.

18. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk., dat Rg pen-toxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk methyl en X^ en X2 sik chloor 5 voorstellen.

19. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg iso-butoxy, R^ waterstof, Rg en Rg elk methyl en X^ en Xj elk chloor voorstellen. 8005566