NL8003186A - CEPHALOSPORIN COMPOUNDS SUITABLE FOR ORAL ADMINISTRATION. - Google Patents
CEPHALOSPORIN COMPOUNDS SUITABLE FOR ORAL ADMINISTRATION. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003186A NL8003186A NL8003186A NL8003186A NL8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- cephem
- compound
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 CEPHALOSPORIN COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 68
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFVSVLCXCDOPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 JVFVSVLCXCDOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDJRBFOXKCGFY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=NC=CS1 LSDJRBFOXKCGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGJPHUUDJCUEC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Ca] Chemical compound OC(=O)C[Ca] MJGJPHUUDJCUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GBQYEKPIKRAANB-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)OCBr GBQYEKPIKRAANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N bromomethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCBr YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical compound OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M potassium nitrite Chemical compound [K+].[O-]N=O BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N proglumide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N pyridine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1=CC=NC=C1 JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
803218/vdYeken803218 / vdYeken
Korte aanduiding: Yoor orale toediening geschikte cefalosporineverbindingen.Short designation: Suitable cephalosporin compounds for oral administration.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde nieuwe cefalo-sporine-esters, in het bijzonder acylo2^ethyl-7-/2-(2-aminothia-zool-4-yl)-3-(hydroxy- of methoxy-)imino-aceetamido7-3-Jaethyl-3-cefem-4-carboxylaten, op werkwijzen voor hun bereiding en farmaceu-5 tische samenstellingen, die deze esters als werkzaam bestanddeel bevatten.The invention relates to certain new cephalo-sporine esters, in particular acyloxyethyl-7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -3- (hydroxy- or methoxy-) imino-acetamido7- 3-Jaethyl-3-cephem-4-carboxylates, on preparation methods and pharmaceutical compositions containing these esters as active ingredient.
Met uitzondering van noodgevallen, waarin een grote dosis antibioticum zeer snel in de bloedbaan gebracht moet worden, is de bij voorkeur toegepaste toedieningswijze voor antibiotica en in 10 feite voor de meeste, zo niet alle geneesmiddelen, langs orale weg» aangezien dit mogelijk maakt om nauwkeurige doses van het geneesmiddel op eenvoudige, veilige en hygiënische wijze en bovendien zonder geschoolde medische hulp of toezicht toe te dienen. Yan de vele penicilline- en cefalosporine-antibiotica, die de laatste 15 tientallen jaren zijn ontwikkeld, waarvan sommige een uitstekende antibiotische werkzaamheid bezitten, worden echter slechts weinig op doelmatige wijze geabsorbeerd door het spijsverteringskanaal.With the exception of emergencies, where a large dose of antibiotic has to be introduced into the bloodstream very quickly, the preferred mode of administration for antibiotics and in fact for most, if not all, drugs is by the oral route, as this allows for precise doses of the medicine in a simple, safe and hygienic manner and, moreover, without qualified medical assistance or supervision. However, many penicillin and cephalosporin antibiotics, which have been developed in the last 15 decades, some of which have excellent antibiotic activity, are only little efficiently absorbed by the digestive tract.
Yan de antibiotica van het cefalosporine-type zijn in feite slechts verbindingen met een zeer speciale struktuur, zoals cefalexine of 20 soortgelijke verbindingen, in de praktijk beschikbaar voor orale toediening. Geringe absorptie na orale toediening heeft geleid tot onderzoek aan vele verbindingen, die verworpen zijn, ondanks het feit dat deze verbindingen anderzijds uitstekende eigenschappen kunnen bezitten. Sen aantal pogingen is gedaan om de absorptie door 25 het spijsverteringsstelsel te verbeteren door verestering van de 3-carbonzuurgroep van de penicillinen of de 4-carbon zuurgro ep van de cefalosporinen en tot op heden zijn een of twee penicillinever-bindingen ontwikkeld voor klinische toepassing. Yoorzover bekend, is een dergelijk resultaat niet bereikt in het geval van oefalo-30 sporineverb indingen.In fact, the cephalosporin type antibiotics are only compounds of a very special structure, such as cephalexin or similar compounds, available in practice for oral administration. Low absorption after oral administration has led to research on many compounds that have been rejected, despite the fact that these compounds may otherwise have excellent properties. A number of attempts have been made to improve absorption by the digestive system by esterification of the 3-carboxylic acid group of the penicillins or the 4-carboxylic acid group of the cephalosporins, and to date one or two penicillin compounds have been developed for clinical use. As far as is known, such a result has not been achieved in the case of exercalo-30 sporine compounds.
Ua een aanzienlijk onderzoek met betrekking tot de verbetering van de absorptie van cefalosporineverbindingen door het spijsverteringsstelsel en met betrekking tot het bereiken van hogere concentraties daarvan in het bloed na orale toediening door che-35 mische modificatie van cefalosporineverbindingen heeft men thans gevonden, dat deze eigenschappen een funktie zijn van de totale 8003186 - 2 - chemische struktuur van de verbinding en dat zelfs wanneer een type chemische modificatie (bijvoorbeeld verestering) bij een bepaalde groep cefalosporineverbindingen succesvol is gebleken, het niet mogelijk is om te voorspellen of een soortgelijke modificatie suc-5 cesvol zal zijn bij andere groepen van cefalosporineverbindingen met verschillende substituenten in andere gedeelten van het molecuul·After considerable research regarding the improvement of the absorption of cephalosporin compounds by the digestive system and the achievement of higher concentrations in the blood after oral administration by chemical modification of cephalosporin compounds, it has now been found that these properties have a function of the total 8003186-2 chemical structure of the compound and that even if a type of chemical modification (e.g. esterification) has been successful in a given group of cephalosporin compounds, it is not possible to predict whether a similar modification will be successful will be with other groups of cephalosporin compounds with different substituents in other parts of the molecule
Ben ander probleem is, dat zelfs wanneer een bepaalde chemische modificatie een cefalosporineverbinding oplevert, die door 10 het spijsverteringsstelsel geabsorbeerd kan worden, de verkregen verbinding een sterk verlaagde antibiotische werkzaamheid kan bezitten·Another problem is that even if a certain chemical modification yields a cephalosporin compound, which can be absorbed by the digestive system, the resulting compound may have a greatly reduced antibiotic activity.
Het 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyimino-aceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur en 7-/2-(2-aminothizool-4-yl)-2-metho-15 zyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur, zijn respektieve-lijk bekend uit het Belgische octrooischrift 856*045 (overeenkomende met de Japanse octrooiaanvrage no. 53-34794) en uit Tetrahedron, 34, 2733 (1978). Van beide zuren is gevonden, dat ze een uitstekende antibacteriële werkzaamheid tegen een grote groep van zowel 20 gram-positieve als gram-negatieve bacteriën bezitten* Zoals echter hierna wordt aangetoond, worden beide zuren in zeer geringe mate geabsorbeerd door het spijsverteringsstelsel en zelfs wanneer deze zuren van voldoende belang geacht zouden worden om de aanzienlijke hoeveelheid werk en enorme kosten om hen in commerciële produktie 25 en praktische toepassing te brengen, te rechtvaardigen, zou hun toepassing beperkt zijn tot het betrekkelijk begrensde gebied van parenterale toediening·The 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 7- / 2- (2-aminothizol-4-yl) -2 metho-15-zyiminoacetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, are known from Belgian patent specification 856 * 045 (corresponding to Japanese patent application no. 53-34794) and from Tetrahedron, 34, 2733 (respectively). 1978). Both acids have been found to have excellent antibacterial activity against a large group of both 20 gram positive and gram negative bacteria. * However, as shown below, both acids are absorbed to a very small extent by the digestive system and even when acids would be considered of sufficient importance to justify the considerable amount of work and enormous cost to bring them into commercial production and practical application, their application would be limited to the relatively limited area of parenteral administration ·
Men heeft nu op verrassende wijze gevonden, dat bepaalde specifieke acyloxymethylesters van deze zuren zeer goed door het 30 spijsverteringsstelsel geabsorbeerd worden* Voorts worden de esters, hoewel deze op zich een betrekkelijk geringe werkzaamheid tegen vele bacteriën bezitten, gemakkelijk door enzymen in het bloed omgezet in de oorspronkelijke zuren, die zoals reeds opgemerkt een uitstekende werkzaamheid tegen een groot aantal bacteriën bezitten. 35 Dientengevolge maakt de onderhavige uitvinding het op zeer verrassende wijze mogelijk om een zeer goede absorptie door het spijsverteringsstelsel te kombineren met een uitstekende antibacteriële 800 31 86 ï» -4 - 3 - werkzaamheid ·It has now surprisingly been found that certain specific acyloxymethyl esters of these acids are very well absorbed by the digestive system. Furthermore, although the esters themselves have relatively low activity against many bacteria, they are readily converted to blood enzymes. the original acids, which, as already noted, have excellent activity against a large number of bacteria. As a result, the present invention makes it very surprisingly possible to combine a very good digestive system absorption with an excellent antibacterial activity.
De esters volgens de uitvinding zijn verbindingen met formule 1 met syn-configuratie, waarin R1 een alkylgroep met 1-7 koolstof-atomen en R2 een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, en 5 zouten daarvan.The esters of the invention are compounds of formula 1 with syn-configuration, wherein R 1 represents an alkyl group of 1-7 carbon atoms and R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, and 5 salts thereof.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische samenstelling, die 1 of meer van de verbindingen volgens de uitvinding als werkzaam bestanddeel gemengd met een farmacologisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel bevat.The invention also relates to a pharmaceutical composition containing 1 or more of the compounds of the invention as active ingredient mixed with a pharmacologically acceptable carrier or diluent.
10 Zoals hierna nog nader zal worden beschreven kunnen de ver bindingen volgens de uitvinding bereid worden volgens een der volgende methoden: (a) reaktie van een ac:yloxymethyl-7-aminodesacetoxycefalosporanaat of een zuur additie zout daarvan met 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- 15 (hydroxy- of methoxy-)iminoazijnzuur (waarin de aminogroep en/of de hydroxygroep desgewenst beschermd zijn) of met een aktief derivaat daarvan en, indien noodzakelijk, verwijdering van de beschermende groep of groepen, (b) verestering van 7-/^-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(hydroxy- of me-20 thoxy-)iminoaceetamido7-3-iaethyl-3-cefem-4-carbonsuur met formule 2 van het formuleblad, waarin H2 de eerdergenoemde betekenissen bezit, of een aktief derivaat daarvan met een alcohol of een aktief deri- s vaat daarvan overeenkomende met de estergroep, die men op de 4-plaats wenst in te voeren, of 25 (c) omzetting van een andere acylaminogroep op de 7-plaats van de cefem-kem in de gewenste 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(hydroxy- of methoxy-)iminoaceetamido7groep·As will be further described hereinafter, the compounds of the invention may be prepared by any of the following methods: (a) reaction of an ac: yloxymethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanate or an acid addition salt thereof with 2- (2-aminothiazole) 4-yl) -2-15 (hydroxy- or methoxy-) iminoacetic acid (in which the amino group and / or the hydroxy group are optionally protected) or with an active derivative thereof and, if necessary, removal of the protecting group or groups, (b esterification of 7 - / - - (2-aminothiazol-4-yl) -2- (hydroxy- or methoxy-20-) iminoacetamido7-3-ethylethyl-3-cephem-4-carbonsure of formula 2 of the formula sheet, wherein H 2 has the aforementioned meanings, or an active derivative thereof with an alcohol or an active derivative thereof corresponding to the ester group desired to be introduced at the 4 position, or (c) conversion of another acylamino group at the 7 position of the cefem nucleus in the desired 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (hydroxy- or methoxy-) iminoacetamido7 group
In de verbindingen met formule 1 stelt R1 een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, bij voorkeur een alkylgroep met 2-5 koolstof- 30 atomen voor. Voorbeelden van dergelijke alkylgroepen zijn de ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, t-butyl-, pentyl-, neopentyl- en t- pentylgroep, waarvan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven aan de ethyl-, isopropyl-, t-butyl- en neopentylgroep.In the compounds of formula 1, R 1 represents an alkyl group of 1-7 carbon atoms, preferably an alkyl group of 2-5 carbon atoms. Examples of such alkyl groups are the ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl and t-pentyl group, with particular preference being given to the ethyl, isopropyl, t -butyl and neopentyl group.
De verbindingen met formule 1 kunnen zure additie zouten vor- saipeterzuur 35 men met bijvoorbeeld anorganische zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur/ of fosforzuur of met organische zuren zoals maleinezuur, azijnzuur, citroenzuur, malonzuur, appelzuur of melkzuur en deze zure additie-F methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur 8003186 - 4 - zouten maken eveneens deel uit van de uitvinding. De zuuradditie-zouten kunnen volgens bekende methoden uit de verbindingen met formule 1 bereid worden, bijvoorbeeld door de verbinding met formule 1 op eenvoudige wijze in aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt 5 oplosmiddel in aanraking te brengen met het gekozen zuur.The compounds of formula 1 can be acid addition salts formic acid acid with, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid / or phosphoric acid or with organic acids such as maleic acid, acetic acid, citric acid, malonic acid, malic acid or lactic acid and this acid addition F methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid 8003186-4 salts are also part of the invention. The acid addition salts can be prepared from the compounds of the formula I by known methods, for example, by contacting the compound of the formula 1 with the selected acid in a simple manner in the presence or absence of a suitable solvent.
Sijzondere voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn vermeld in de onderstaande lijst. De aan de verbindingen gegeven nummers worden later gebruikt voor hun identificatie. De verbindingen bezitten alle de syn-configuratie.Particular preferred compounds of the invention are listed in the list below. The numbers given to the compounds are later used for their identification. The connections all have the syn configuration.
10 1. ?ivaloyloxymethyl-7-^2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyimino- aceetamidpZ.3-inethyl-3-cefem-4-carboxylaat.1. livaloyloxymethyl-7- 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamid [2] -ethyl-3-cephem-4-carboxylate.
2. Isobutyryloxymethyl-7-j/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido7-3-2iethyl-3-cefem-4-oarhoxylaat.2. Isobutyryloxymethyl-7-j-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido-7-2-diethyl-3-cephem-4-aroxylate.
3-r Propionyloxymethyl-7-//2- (2-aminothiazool -4-yl)-2-methoxy- 15 iminoaceetamido/-3-methyl-3-cefem-4-carborylaat.3-Propionyloxymethyl-7 - // 2- (2-aminothiazole-4-yl) -2-methoxy-iminoacetamido / -3-methyl-3-cephem-4-carborylate.
4. 3,3“Dimethylbutyrylorymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4--carboxylaat.4. 3.3 "Dimethylbutyrylorymethyl-7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate.
5. Pivaloyloxymethyl-7-/2- (2-aminothiazool-4-yl)- 2-hydroxyimino-aceetamido7~3-Jaethyl-3-cefem-4-carboxylaat.5. Pivaloyloxymethyl-7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetamido-7-3-ethyl-3-cephem-4-carboxylate.
20 De verbindingen met formule 1 en hun zuur additiezouten wor den gemakkelijk geabsorbeerd door het spijsverteringsstelsel en bereiken snel een doelmatige concentratie in het bloed. Deze eigenschap en de antibacteriële werking van sommige van de verbindingen volgens de uitvinding worden getoond door de volgende proeven.The compounds of formula 1 and their acid addition salts are easily absorbed by the digestive system and quickly reach an effective concentration in the blood. This property and the antibacterial activity of some of the compounds of the invention are demonstrated by the following tests.
25 Mate van terugwinning uit urine.25 Degree of recovery from urine.
Bepaalde verbindingen volgens de uitvinding werden oraal in een enkele dosis van 50 mg/kg toegediend aan muizen en de door de muis geproduceerde urine werd gedurende een periode van 24 uren na de toediening verzameld. De urine werd geanalyseerd en de hoeveel-30 heid van de oorspronkelijk toegediende verbinding of de metabolische produkten daarvan in de urine werd bepaald. De resultaten zijn vermeld in tabel A als percentage van de oorspronkelijk toegediende hoeveelheid verbinding.Certain compounds of the invention were administered orally to mice in a single dose of 50 mg / kg and the urine produced by the mouse was collected over a period of 24 hours after the administration. The urine was analyzed and the amount of the originally administered compound or its metabolic products in the urine was determined. The results are reported in Table A as a percentage of the originally administered amount of compound.
Ter vergelijking werd dezelfde proef herhaald, waarbij ech-35 ter een van de volgende verbindingen werd toegediend: (a) 7-j/2-(2-Aminothiazool-4-yl )-2-methoxyiminoaceetamido7-3-me- thyl-3-cefem-4-carbonzuur met formule 2a van het formuleblad.For comparison, the same experiment was repeated, with Eh-35 ter being administered one of the following compounds: (a) 7-j / 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-3-methyl-3 -cephem-4-carboxylic acid of formula 2a of the formula sheet.
800 3 1 86 - 5 -800 3 1 86 - 5 -
* A* A
Dit is het vrije zuur overeenkomende met de verbindingen volgens de uitvinding, die vermeld zijn als verbindingen 1 t/m 4· Ter vereenvoudiging wordt dit vrije zuur hierna aangeduid als zuur (ila).This is the free acid corresponding to the compounds of the invention, which are listed as compounds 1 through 4. For simplicity, this free acid is hereinafter referred to as acid (ila).
(b) Pivaloyloxymethyl-7-^2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy- 5 iminoaceetamidoT- 3-(l-methyl-lH-1,2,3,4-tetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylaat met formule 10 van het formuleblad* Deze verbinding heeft precies dezelfde struktuur als die van verbinding no* 1 volgens de uitvinding, met uitzondering dat de methylgroep op de 3-plaats vervangen is door een l-methyl-lH-1,2,3»4-tetrazool-5-10 ylthiomethylgroep· Deze verbinding is in tabel A aangegeven als de "tetrazoolverbinding".(b) Pivaloyloxymethyl-7- 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy-5-iminoacetamido-3- (1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate of formula 10 of the formula sheet * This compound has exactly the same structure as that of compound no * 1 according to the invention, except that the methyl group in the 3-position has been replaced by an 1-methyl -1H-1,2,3 »4-Tetrazole-5-10 ylthiomethyl group · This compound is identified in Table A as the" tetrazole compound ".
(c) 7-/2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoac eetamidο/- 3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur met formule 2b van het formuleblad.(c) 7- / 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoac-edamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid of formula 2b of the formula sheet.
Deze verbinding, die hierna "zuur (ilb)" wordt genoemd, is het 15 vrije zuur, waarvan verbinding no. 5 volgens de uitvinding een ester is.This compound, hereinafter referred to as "acid (ilb)", is the free acid, of which compound No. 5 according to the invention is an ester.
De resultaten van al deze proeven zijn vermeld in tabel A.The results of all these tests are shown in Table A.
Om aan te tonen, dat de verkregen resultaten het effekt van verschillende maten van absorptie door het spijsverteringsstelsel to-20 nen werden de proeven herhaald, waarbij de verbindingen echter toegediend werden door subcutane injektie. Deze resultaten zijn eveneens vermeld in tabel A.To demonstrate that the results obtained show the effect of varying degrees of absorption by the digestive system, the experiments were repeated, however the compounds were administered by subcutaneous injection. These results are also reported in Table A.
ftnn % 1«fi - 6 -ftnn% 1 «fi - 6 -
Tabel ATable A
5 Verbinding Percentage teruggewonnen in urine oraal subcutaan 1 66,7 80,9 10 2 52,9 54,2 3 50,3 97,4 4 51,1 86,7 zuur (2a) 3,2 74,5 tetrazool- 15 verbinding 14,0 67,4 5 53,9 74,3 zuur (2b) 5,0 71,3 20 De resultaten tonen duidelijk, dat de mate van terugwinning van de verbindingen volgens de uitvinding tenminste tienmaal zo groot is als de mate van terugwinning van de vrije zuren, waarvan ze zijn afgeleid. Voorts bedraagt de mate van terugwinning van verbinding no. 1 bijna vijfmaal zoveel als die van de tetrazoolverbin-25 ding met een soortgelijke struktuur. De soortgelijke hoge mate van terugwinning, die verkregen wordt na subcutane injektie, toont dat de aanzienlijke verschillen aa orale toediening een betekenis hebben en niet het gevolg zijn van bijvoorbeeld analytische fouten of een buitengewone retentie van een van de verbindingen in het 30 lichaam.5 Compound Percentage recovered in urine oral subcutaneous 1 66.7 80.9 10 2 52.9 54.2 3 50.3 97.4 4 51.1 86.7 acid (2a) 3.2 74.5 tetrazole- 15 compound 14.0 67.4 5 53.9 74.3 acid (2b) 5.0 71.3 The results clearly show that the recovery rate of the compounds according to the invention is at least ten times that of the recovery rate. recovery of the free acids from which they are derived. Furthermore, the recovery rate of compound No. 1 is nearly five times that of the tetrazole compound of a similar structure. The similarly high degree of recovery obtained after subcutaneous injection shows that the significant differences from oral administration are significant and do not result from, for example, analytical errors or an extraordinary retention of any of the compounds in the body.
Concentraties in het_bloed.Concentrations in the blood.
Verbinding no. 1 werd oraal in een enkele dosis van 50 mg/kg toegediend aan ratten. Met tussenpozen na de toediening werd de concentratie van de verbinding in het bloed bepaald. De resultaten 35 zijn vermeld in tabel 3.Compound No. 1 was administered orally in a single dose of 50 mg / kg to rats. The concentration of the compound in the blood was determined at intervals after administration. Results 35 are shown in Table 3.
800 3 1 86 - 7 -800 3 1 86 - 7 -
Tabel 3.Table 3.
Tijd (uren Concentratie in het bloed (μ§/ιηΐ) 5 ----------------------------------------------------------------- 0,25 29,5 0,5 32,0 1 20,5 1,5 13,5 10 2 12,5 3 8,0Time (hours Concentration in the blood (μ§ / ιηΐ) 5 ------------------------------------ ----------------------------- 0.25 29.5 0.5 32.0 1 20.5 1.5 13, 5 10 2 12.5 3 8.0
De resultaten tonen, dat de verbinding een zeer hoge concentratie in het bloed, vrijwel het verkregen maximum, bereikt binnen 15 een zeer korte tijd (15 min.), doch dat aanzienlijke en doelmatige concentratie in het bloed gedurende tenminste 3 uur blijven bestaan. Minimale_remmende o oneentraties.The results show that the compound reaches a very high concentration in the blood, almost the maximum obtained, within a very short time (15 min.), But that substantial and effective concentration in the blood persists for at least 3 hours. Minimal_inhibiting o instances.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn in vitro onderzocht op hun -werkzaamheid tegen een groot aantal bacteriën. De 20 resultaten, uitgedrukt als minimale remmende concentraties ^g/ml), zijn vermeld in tabel C. Aangezien van de verbindingen volgens de uitvinding bekend is, dat ze door de aanwezigheid van enzymen in het bloed gehydrolyseerd worden onder vorming (zoals wordt aangenomen) van de vrije zuren, wordt een meer betrouwbare indicatie van 25 de werkzaamheid van de verbindingen volgens de uitvinding gegeven door het produkt van een dergelijke hydrolyse. Dientengevolge werden de verbindingen volgens de uitvinding alle behandeld met serum-enzymen en werden de produkten van deze hydrolyse eveneens onderzocht op hun werkzaamheid tegen dezelfde bacteriën. De resultaten 30 van deze proeven zijn tussenhaakjes onder de voor de oorspronkelijke verbindingen vermelde waarden aangegeven. Tevens zijn de minimale remmende concentraties van de twee vrije zuren voor dezelfde bacteriën vermeld.The compounds of the invention have been tested in vitro for their activity against a wide variety of bacteria. The results, expressed as minimal inhibitory concentrations (g / ml), are reported in Table C. Since the compounds of the invention are known to be hydrolyzed by the presence of enzymes in the blood to form (as is believed) of the free acids, a more reliable indication of the activity of the compounds of the invention is given by the product of such hydrolysis. As a result, the compounds of the invention were all treated with serum enzymes and the products of this hydrolysis were also tested for their effectiveness against the same bacteria. The results of these tests are indicated in brackets below the values stated for the original compounds. Minimum inhibitory concentrations of the two free acids for the same bacteria are also reported.
800 3 1 86 - 8 -800 3 1 86 - 8 -
Tabel CTable C
Microorganisme Verbinding no.Microorganism Connection no.
1234 zuur (2a) ^nhylococcns 200 50 100 >200 25 aureus 209P (12.5! (3.1) (12.5) (50)1234 acid (2a) ^ nhylococcns 200 50 100> 200 25 aureus 209P (12.5! (3.1) (12.5) (50)
Staphylococcus 200 100 100 >200 25 aureus 56 (25) (25) (25) (lOO)Staphylococcus 200 100 100> 200 25 aureus 56 (25) (25) (25) (100)
Escherichia 50 6.2 6.2 50 0,4 ooli ÏTIÏÏJ JO (1.5) (0.4) (0.8) (6.2)Escherichia 50 6.2 6.2 50 0.4 oil ÏTIÏÏJ JO (1.5) (0.4) (0.8) (6.2)
Escherichia 50 25 12.5 100 0*8 ooli 609-R (1.5) (0.8) (0.8) (12.5)Escherichia 50 25 12.5 100 0 * 8 Ooli 609-R (1.5) (0.8) (0.8) (12.5)
Shigella 25 6.2 6.2 25 0.4 flexneri 2a (0.8) (0.4) (0.8) (6.2)Shigella 25 6.2 6.2 25 0.4 flexneri 2a (0.8) (0.4) (0.8) (6.2)
Pseudomonas >200 >200 >200 >200 - aeruginosa 1001 (>200) (>200) (>200) (>200)Pseudomonas> 200> 200> 200> 200 - aeruginosa 1001 (> 200) (> 200) (> 200) (> 200)
Klebsiella 12.5 6.2 3.1 12.5 £0.1 pneumoniae 806 (0.4) (0.2) (0.2) (3«l)Klebsiella 12.5 6.2 3.1 12.5 £ 0.1 pneumoniae 806 (0.4) (0.2) (0.2) (3 «l)
Klebsiella 200 50 25 200 sE. 846 M-H (3.1) (1.5) (1.5) (25)Klebsiella 200 50 25 200 sE. 846 M-H (3.1) (1.5) (1.5) (25)
Proteus 6.2 1*5 1.5 6.2 ^0.1 vulgaris (0.2) (0.05] (O.l) (l.5)Proteus 6.2 1 * 5 1.5 6.2 ^ 0.1 vulgaris (0.2) (0.05] (O.l) (l.5)
Salmonella 25 12.5 6.2 25 0.2 enteritidis Gaertner (0,8) (0.4) (0.4) (3«l) 80 0 3 1 86 - 9 -Salmonella 25 12.5 6.2 25 0.2 enteritidis Gaertner (0.8) (0.4) (0.4) (3 «l) 80 0 3 1 86 - 9 -
Tabel C ^vervolg) ———————---——--------------— —-----—----———.Table C ^ continued) ———————---——--------------— —-----—----———.
Microorganisme Verbinding no, !---------------------r------------------ 5 zuur (2b)Microorganism Compound no,! --------------------- r ------------------ 5 acid (2b)
Staphylococcus 3*1 0,4 aureus 209P (θ·4)Staphylococcus 3 * 1 0.4 aureus 209P (θ · 4)
Staphylococcus 6,2 1,5 aureus 56 (3·ΐ)Staphylococcus 6.2 1.5 aureus 56 (3 ΐ)
Escherichia 100 0,8 coli IIHJ JC (0.8)Escherichia 100 0.8 coli IIHJ JC (0.8)
Escherichia 200 0,8 coli 609-H (0.8)Escherichia 200 0.8 coli 609-H (0.8)
Shigella 100 1.5 flexneri 2a (l,5)Shigella 100 1.5 flexneri 2a (l, 5)
Pseudomonas - h .">200 aeruginosa 1001 (>200)Pseudomonas - h. "> 200 aeruginosa 1001 (> 200)
Klebsiella 100 0,4 gneumoniae 806 (0.8)Klebsiella 100 0.4 gneumoniae 806 (0.8)
Klebsiella *200 sp. 846 M-E (12.5)Klebsiella * 200 sp. 846 M-E (12.5)
Proteus 100 1.5 vulgaris (l,5)Proteus 100 1.5 vulgaris (1.5)
Salmonella 200 0,8 enteritidis Gaertner (0.8) 8003 1 86 - 10 -Salmonella 200 0.8 enteritidis Gaertner (0.8) 8003 1 86 - 10 -
De gegevens in tafcel C tonen, dat de verbindingen volgens de uitvinding waardevolle antibiotica voor geneeskundige toepassing zijn. Ze kunnen in preparaten opgenomen worden met gebruikelijke farmacologisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen en toe-5 gediend worden op elke gebruikelijke wijze voor cefalosporine-anti-biotica, hoewel ze zoals in het voorafgaande is aangetoond, bijzonder geschikt zijn voor orale toediening. Voor orale toediening geschikte preparaten zijn bijvoorbeeld capsules, poeders, korrels of tabletten. De verbindingen kunnen gekombineerd worden met bij-10 voorbeeld verdunningsmiddelen, zoals zetmeel, lactose, suiker, calciumcarbonaat of calciumfosfaat, bindmiddelen, zoals arabische gom, carboxymethylcellulose of hydroxypropylcellulose, smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat of talk, of desintegratiemiddelen, bijvoorbeeld carboxymethyl-calcium, terwijl vanzelfsprekend elke 15 kombinatie van twee of meer van deze materialen toegepast kan worden. De dosis van de verbinding volgens de uitvinding varieert afhankelijk van de leeftijd, het lichaamsgewicht en de conditie van de patient, doch bedraagt voor volwassenen bij voorkeur 0,2 tot 5 S per dag, in het bijzonder 1 tot 5 g per dag, en kan toegediend wor-20 den in een enkele dosis of, bij voorkeur in drie of vier verdeelde doses. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bereid worden volgens een der onderstaande methoden.The data in table cell C show that the compounds of the invention are valuable antibiotics for medical use. They can be formulated with conventional pharmacologically acceptable carriers or diluents and administered in any conventional manner for cephalosporin antibiotics, although as shown above, they are particularly suitable for oral administration. Suitable preparations for oral administration are, for example, capsules, powders, granules or tablets. The compounds can be combined with, for example, diluents, such as starch, lactose, sugar, calcium carbonate or calcium phosphate, binders, such as gum arabic, carboxymethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose, lubricants, such as magnesium stearate or talc, or disintegrants, for example carboxymethyl calcium, while of course any combination of two or more of these materials can be used. The dose of the compound according to the invention varies depending on the age, body weight and condition of the patient, but for adults it is preferably 0.2 to 5 S per day, in particular 1 to 5 g per day, and administered in a single dose or, preferably, in three or four divided doses. The compounds of the invention can be prepared by any of the following methods.
Methode^A.Method ^ A.
Volgens deze werkwijze laat men een acyloxymethy1-7-amino-25 desacetoxycefalosporanaat met formule 3 van het formuleblad, waarin R1 de eerdergenoemde betekenissen bezit, of een zuur additiezout daarvan reageren met een carbonzuur met formule 4 van het formuleblad, waarin R3 een aminogroep of een beschermde aminogroep en E4, een methoxygroep, een hydroxylgroep of een beschermde hydroxylgroep 30 voorstelt, of een reaktief derivaat daarvan onder vorming van een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin E1, R3 en R4 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, waarna men, wanneer R3 en/ of R4 een beschermde groep voorstelt, de beschermende groep of groepen verwijdert onder vorming van de gewenste verbinding met 35 formule 1.According to this method, an acyloxymethyl-7-amino-25-desacetoxycephalosporanate of formula III, wherein R1 has the aforementioned meanings, or an acid addition salt thereof is reacted with a carboxylic acid of formula III, wherein R3 is an amino group or a protected amino group and E4, represents a methoxy group, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, or a reactive derivative thereof to form a compound of formula 5 of the formula sheet, wherein E1, R3 and R4 have the aforementioned meanings, after which when R3 and / or R4 represents a protected group, removes the protective group or groups to form the desired compound of formula 1.
Bij voorkeur toegepaste beschermende groepen voor de aminogroep R3 zijn de groepen, die gemakkelijk verwijderd kunnen worden 800 3 1 86 * % -liter verkrijging van een vrije aminogroep. Voorbeelden van geschikte beschermende groepen zijn de tritylgroep, de formylgroep, de t-bu-toxyearbonylgroep of de 2-ethoxycarbonyl-l-methylvinylgroep, die alle verwijderd kunnen worden door een zure behandeling, de 2,2,2-5 trichloorethoxycarbonylgroep, die verwijderd kan worden door reduk-tie, de 2-methylsulfonylethyloxycarbonylgroep, die verwijderd kan worden door behandeling met een base en de chlooracetylgroep, die verwijderd kan worden door behandeling met thioureum.Preferred protecting groups for the amino group R 3 are those which can be easily removed 800 3 1 86% -liter to obtain a free amino group. Examples of suitable protecting groups are the trityl group, the formyl group, the t-butoxyearbonyl group or the 2-ethoxycarbonyl-1-methyl vinyl group, all of which can be removed by an acid treatment, the 2,2,2-5 trichloroethoxycarbonyl group, which is removed can be removed by reduction, the 2-methylsulfonylethyloxycarbonyl group, which can be removed by treatment with a base, and the chloroacetyl group, which can be removed by treatment with thiourea.
Bij voorkeur toegepaste beschermende groepen voor de hydro-10 xylgroep R4 zijn de groepen, die gemakkelijk verwijderd kunnen worden ter verkrijging van een vrije hydroxylgroep. Voorbeelden van dergelijke beschermende groepen zijn de tritylgroep en de dichloor-acetylgroep, die beide verwijderd kunnen worden door behandeling met een zuur.Preferred protecting groups for the hydro-xyl group R4 are those which can be easily removed to give a free hydroxyl group. Examples of such protecting groups are the trityl group and the dichloroacetyl group, both of which can be removed by treatment with an acid.
15 Bij de acylering, waarbij *men het cefalosporanaat met for mule 3 laat reageren met het carbonzuur met formule 4» lean het zuur met formule 4 toegepast worden in de vorm van het vrije zuur of een reaktief derivaat ervan. Bij toepassing van het vrije zuur wordt de reaktie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt 20 condensatiemiddel. Voorbeelden van dergelijke condensatiemiddelen zijn di-gesubstitueerde carbodiimiden, zoals dicyclohexylcarbodi-imide, imidazoliden, zoals carbonyldiimidazool of thionyldiinida-zool, R-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoline of een Vilsmeier reagens, bereid uit dimethylformamide en bijvoorbeeld 25 fosforoxychloride of thionylchloride.In the acylation, in which the cephalosporanate of formula 3 is reacted with the carboxylic acid of formula 4, the acid of formula 4 is used in the form of the free acid or a reactive derivative thereof. When the free acid is used, the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable condensing agent. Examples of such condensing agents are di-substituted carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide, imidazolides, such as carbonyldiimidazole or thionyldiinidazole, R-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline or a Vilsmeier phosphoride or prepared from dimethylformoxychloride and thionyl chloride.
Voorbeelden van reaktieve derivaten van het zuur met formule 4 zijn het zuur halogenide, zuur anhydride, gemengde zure anhydriden, reaktieve esters, reaktieve amiden en het zuur azide. Bij voorkeur toegepaste gemengde zure anhydriden zijn gemengde anhydriden met 30 koolzure mono-(lager alkyl)esters, zoals monomethylearbonaat of monoisobutylearbonaat, of met lagere alkaancarbonzuren, zoals piva-linezuur of trichloorazijnzuur. Bij voorkeur toegepaste reaktieve esters zijn de p-nitrofenylesters, pentachloorfenylesters en R-hydroxyftaalimide-esters.Examples of reactive derivatives of the acid of the formula IV are the acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydrides, reactive esters, reactive amides and the acid azide. Preferred mixed acid anhydrides are mixed anhydrides with carbonic mono- (lower alkyl) esters, such as monomethyl carbonate or monoisobutyl carbonate, or with lower alkane carboxylic acids, such as pivinic acid or trichloroacetic acid. Preferred reactive esters are the p-nitrophenyl esters, pentachlorophenyl esters and R-hydroxyphthalimide esters.
35 Be aeyleringsreaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwe zigheid van een oplosmiddel. De aard van het oplosmiddel is niet bijzonder kritisch, mits het de reaktie niet nadelig beinvloedt.The Beylation reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The nature of the solvent is not particularly critical, provided it does not adversely affect the reaction.
fl 0 0 3 1 86 - 12 -fl 0 0 3 1 86 - 12 -
Voorbeelden van geschikte inerte organische oplosmiddelen zijn ace-ton, methylethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, ethylacetaat, chloroform, dichloormethaan, acetonitril, dimethylformamide of dimethyl-sulfoxyde. Men kan een enkel oplosmiddel of een mengsel van twee of 5 meer toepassen. Het is tevens mogelijk om gebruik te maken van een mengsel van een of meer van deze oplosmiddelen met water.Examples of suitable inert organic solvents are acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. A single solvent or a mixture of two or more may be used. It is also possible to use a mixture of one or more of these solvents with water.
Afhankelijk van de aard van het toe te passen reaktieve derivaat kan de reaktie bij voorkeur uitgevoerd worden in aanwezigheid van een base. Voorbeelden van geschikte basen zijn alkalimetaal-10 carbonaten, zoals natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat, alkalimetaal-bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat of kaliumbicarbonaat, of alifatische, aromatische of stikstof-bevattende heterocyclische basen, bijvoorbeeld triethylamine, dimethylaniline, ïf-methylpiperi-dine, N-methylpyrrolidine, pyridine, collidine of lutidine.Depending on the nature of the reactive derivative to be used, the reaction can preferably be carried out in the presence of a base. Examples of suitable bases are alkali metal carbonates, such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal bicarbonates, such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or aliphatic, aromatic or nitrogen-containing heterocyclic bases, for example triethylamine, dimethylaniline, methyl-pyrrolidine, pyrrolidine pyridine, collidine or lutidine.
15 Er is geen bijzondere beperking van de reaktietemperatuur en ter vergemakkelijking voert men de reaktie gewoonlijk bij voorkeur uit bij kamertemperatuur of onder koeling. De voor de reaktie benodigde tijd varieert binnen wijde grenzen en hangt in hoofdzaak af van de aard van de reaktiebestanddelen, de acyleringsmethode en de 20 reaktietemperatuur. De reaktie zal echter gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min. tot 50 uur.There is no particular limitation on the reaction temperature, and to facilitate the reaction, the reaction is usually carried out preferably at room temperature or under cooling. The time required for the reaction varies within wide limits and depends mainly on the nature of the reaction constituents, the acylation method and the reaction temperature. However, the reaction will usually be completed within a period of 10 minutes to 50 hours.
Na voltooiing van de reaktie kan de verbinding met formule 4 op gebruikelijke wijze uit het reaktiemengsel gewonnen worden, wanneer de reaktie bijvoorbeeld uitgevoerd wordt in aanwezigheid van 25 een met water mengbaar oplosmiddel, verwijdert men het oplosmiddel bij voorkeur door destillatie onder verminderde druk, waarna men het residu oplost in een niet met water mengbaar oplosmiddel. De verkregen oplossing wordt dan bij voorkeur gewassen met een zuur of een base en gedroogd, waarna het oplosmiddel af gedampt wordt ter 50 verkrijging van de verbinding met formule 5· Bij toepassing van een niet met water mengbaar oplosmiddel is het gewoonlijk slechts noodzakelijk om het reaktiemengsel te wassen met een zuur of een base, waarna het mengsel wordt gedroogd en het oplosmiddel wordt afgedampt. Indien noodzakelijk, kan de aldus verkregen verbinding op ge-55 bruikelijke wijze verder gezuiverd worden, bijvoorbeeld door chroma-tografie. De verbinding kan echter gewoonlijk toegepast worden zonder een tussenliggende zuivering, wanneer deze onderworpen moet 80 0 3 1 86 - 13 - worden aan een verdere reaktie of reakties ter verwijdering van "beschermende groepen.After the completion of the reaction, the compound of formula IV can be recovered from the reaction mixture in the usual manner, if, for example, the reaction is carried out in the presence of a water-miscible solvent, the solvent is preferably removed by distillation under reduced pressure and then the residue dissolves in a water-immiscible solvent. The resulting solution is then preferably washed with an acid or a base and dried, after which the solvent is evaporated to yield the compound of formula 5. When using a water-immiscible solvent, it is usually only necessary to react the reaction mixture. wash with an acid or a base, the mixture is dried and the solvent is evaporated. If necessary, the compound thus obtained can be further purified in a conventional manner, for example, by chromatography. However, the compound can usually be used without an intermediate purification, if it is to be subjected to a further reaction or reactions to remove "protecting groups."
Ter verwijdering van de beschermende groepen kunnen gebruikelijke reakties uitgevoerd worden, zoals eerder beschreven, af-5 hankelijk van de aard van de beschermende groep. Het verkregen ruwe produkt kan dan gezuiverd worden ter verkrijging van de gewenste verbinding met formule 1. Bijvoorbeeld kan de door de acylerings-reaktie verkregen verbinding met formule 5 in aanraking gebracht worden met een sterk zuur zoals trifluorazijnzuur of waterige 10 mierenzuur. Ha voltooiing van de reaktie wordt het reaktiemengsel bij voorkeur geconcentreerd door indampen onder verminderde druk en wordt het residu opgelost in een niet met water mengbaar oplosmiddel. Ha wassen van de verkregen oplossing met een base wordt het oplosmiddel af gedampt ter verkrijging van de gewenste verbinding 15 met formule 1.Conventional reactions can be carried out to remove the protecting groups, as described previously, depending on the nature of the protecting group. The crude product obtained can then be purified to obtain the desired compound of formula 1. For example, the compound of formula 5 obtained by the acylation reaction can be contacted with a strong acid such as trifluoroacetic acid or aqueous formic acid. After completion of the reaction, the reaction mixture is preferably concentrated by evaporation under reduced pressure and the residue is dissolved in a water-immiscible solvent. After washing the resulting solution with a base, the solvent is evaporated to give the desired compound of the formula 1.
Methode_B.Method_B.
Yolgens deze werkwijze laat men 7-/2- (2-arninothiazool-4-yl)-2-(hydroxy- of methoxy-)iminoaceetamido7-3-methyl-5-cefem-4-carbon-zuur of een verbinding daarvan, waarin de aminogroep en/of de hy-20 droxylgroep beschermd is, d.w.z. een verbinding met formule 6 van het formuleblad, waarin R3 en R4 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, of een reaktief derivaat daarvan reageren met een hydroxy1-verbinding met formule 7 van het formuleblad, waarin R1 de eerdergenoemde betekenissen bezit, of een reaktief derivaat daarvan, 25 waarna men, indien R3 en/of R4 een beschermde groep voorstelt, de beschermende groepen uit het verkregen produkt verwijdert.According to this method, 7- / 2- (2-arninothiazol-4-yl) -2- (hydroxy- or methoxy-) iminoacetamido7-3-methyl-5-cephem-4-carboxylic acid or a compound thereof, in which the amino group and / or the hydroxyl group is protected, ie a compound of formula 6 of the formula sheet, wherein R3 and R4 have the aforementioned meanings, or a reactive derivative thereof reacting with a hydroxy1 compound of formula 7 of the formula sheet, wherein R 1 has the aforementioned meanings, or a reactive derivative thereof, after which, if R 3 and / or R 4 represent a protected group, the protecting groups are removed from the product obtained.
Bij deze reaktie kunnen de beide uitgangsverbindingen, d.w.z. de verbindingen met formule 6 en 7 in de vrije vorm toegepast worden, doch bij voorkeur gebruikt men een of beide in de vorm van een J0 reaktief derivaat. Bij het zuur met formule 6 is de in een reaktie-ve groep om te zetten groep de 4-carbonzuur groep. Yoorbeelden van reaktieve derivaten van deze 4“carbonzuurgroep zijn zouten met metalen, zoals natrium of kalium, zouten met organische aminen, zoals triethylamine, het zuur halogenide, bijvoorbeeld het zuur chloride 35 of zuur bromide, het zuur anhydride of het gemengde zuur anhydride met een carbonaat, zoals ethylcarbonaat of isobutylcarbonaat.In this reaction, the two starting compounds, i.e. the compounds of formulas 6 and 7, may be used in the free form, but preferably one or both in the form of a J0 reactive derivative are used. In the acid of formula 6, the group to be converted into a reactive group is the 4-carboxylic acid group. Examples of reactive derivatives of this 4 "carboxylic acid group are salts with metals, such as sodium or potassium, salts with organic amines, such as triethylamine, the acid halide, for example the acid chloride 35 or acid bromide, the acid anhydride or the mixed acid anhydride with a carbonate, such as ethyl carbonate or isobutyl carbonate.
Bij de verbinding met formule 7 is het de hydroxylgroep, die 800 3 1 86 - 14 - omgezet moet worden in een reaktief derivaat. Voorbeelden van reak-tieve derivaten van deze hydroxylgroep zijn sulfonylesters, zoals methaansulfonaat of p-tolueensulfonaat, of een halogeen-gesubsjitu-èerd derivaat, waarin de hydroxylgroep vervangen is door een chloor-,/ 5 of broomatoom. Bij deze reaktie wordt bijzondere voorkeur gegeven aan een kombinatie van een alkalimetaalzout van het zuur met formule 6 met een halogeen-gesubstitueerd derivaat van de verbinding met formule 7» aangezien daardoor nevenreakties verminderd worden.In the compound of formula 7, it is the hydroxyl group, which is to be converted into a reactive derivative. Examples of reactive derivatives of this hydroxyl group are sulfonyl esters, such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate, or a halogen-substituted derivative, in which the hydroxyl group is replaced by a chlorine, 5 or bromine atom. Particular preference is given in this reaction to a combination of an alkali metal salt of the acid of the formula 6 with a halogen-substituted derivative of the compound of the formula 7 as it reduces side reactions.
Be reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van 10 een oplosmiddel. Be aard van het oplosmiddel is niet bijzonder kritisch, mits het de reaktie niet nadelig beïnvloedt. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn dimethylformamide, dimethylaceet-amide, dimethylsulfoxyde, hexamethylfosfortriamide of acetonitril.The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The nature of the solvent is not particularly critical, provided it does not adversely affect the reaction. Examples of suitable solvents are dimethylformamide, dimethyl acetamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide or acetonitrile.
Be reaktietemperatuur is eveneens niet bijzonder kritisch en de 15 reaktie wordt derhalve gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur of onder koeling, Be voor de reaktie benodigde tijd zal afhangen van de aard van de reaktiebestanddelen en de reaktietemperatuur, doch de reaktie zal gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min. tot 20 uur.The reaction temperature is also not particularly critical and the reaction is therefore usually carried out at room temperature or under cooling. The time required for the reaction will depend on the nature of the reaction constituents and the reaction temperature, but the reaction will usually be completed within a period of 10 min. To 20 hours.
20 Ha voltooiing van de reaktie kan het produkt uit het reaktie- mengsel afgescheiden worden door het reaktiemengsel te verdunnen met een niet met water mengbaar oplosmiddel, wassen van het verkre·* gen mengsel met achtereenvolgens een waterige oplossig^va^na-^ triumbisülfaat en een waterige oplossing van natrium/ en drogen van 25 het mengsel, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt ter verkrijging van het gewenste produkt. ïïanneer de aminogroep en/of de hydroxylgroep in het produkt beschermd is, kunnen de beschermende groepen verwijderd worden op de bij methode A voor de verbinding met formule 5 beschreven wijze.After completion of the reaction, the product can be separated from the reaction mixture by diluting the reaction mixture with a water-immiscible solvent, washing the resulting mixture successively with an aqueous solution of sodium bisulfate and an aqueous solution of sodium and drying the mixture, after which the solvent is evaporated to obtain the desired product. When the amino group and / or the hydroxyl group in the product is protected, the protecting groups can be removed in the manner described for Method A for the compound of Formula 5.
50 Be verkregen verbinding kan desgewenst verder gezuiverd wor den met gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld door middel van chroma'tografie.The compound obtained can be further purified, if desired, by conventional means, for example, by chromatography.
Methode C.Method C.
Tolgens deze werkwijze zet men de verbinding met formule 8 55 van het formuleblad, waarin R1 de eerdergenoemde betekenissen bezit en X een halogeenatoom, bij voorkeur een chloor- of broomatoom voorstelt, om in een hydroxyiminoverbinding met formule 9 van het 800 3 1 86 - 15 - formuleblad, waarin R1 en X de eerdergenoemde betekenissen bezitten, en laat deze hydroxyiminoverbinding dan reageren met thioureum onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt. Ter verkrijging van een verbinding met formule 1, 5 waarin R2 een methylgroep voorstelt, onderwerpt men de verbinding met formule 9 of de verbinding met formule 1, waarin R2 een hydro-xylgroep voorstelt, aan een gebruikelijke verethering.According to this process, the compound of the formula (55) of the formula sheet, in which R1 has the aforementioned meanings and X represents a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, is converted into a hydroxyimino compound of formula 9 of the 800 3 1 86-15 formula sheet, wherein R1 and X have the aforementioned meanings, and then react this hydroxyimino compound with thiourea to form a compound of formula 1, wherein R2 represents a hydrogen atom. To obtain a compound of formula 1, wherein R 2 represents a methyl group, the compound of formula 9 or the compound of formula 1, wherein R 2 represents a hydroxyl group, is subjected to a conventional etherification.
De omzetting van de verbinding met formule δ in de verbinding met formule 9 kan uitgevoerd worden onder toepassing van bekende 10 methoden voor de nitrosering van β-diketonen. Bijvoorbeeld kan de reaictie uitgevoerd worden door de verbinding met formule 8 onder zure omstandigheden te laten reageren met een nitritverbinding, bijvoorbeeld een zout van salpeterig zuur zoals natriumnitrit of kaliumnitrit, of een salpeterig zure ester, bijvoorbeeld amylnitrit 15 of butylnitrit. De reaktietemperatuur is niet kritisch en men voert de reaktie derhalve bij voorkeur bij of beneden kamertemperatuur uit. De voor de reaktie benodigde tijd zal variëren afhankelijk van de aard van het nitroseringsmiddel, doch de reaktie zal gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min. tot 5 uur. Deze nitro-20 seringsreaktie levert overwegend het sin-isomeer.The conversion of the compound of formula δ into the compound of formula 9 can be carried out using known methods for the nitrosation of β-diketones. For example, the reaction can be carried out by reacting the compound of formula 8 under acidic conditions with a nitrit compound, for example a salt of nitrous acid such as sodium nitrit or potassium nitrit, or a nitrous acid ester, for example amyl nitrit or butyl nitrit. The reaction temperature is not critical, and the reaction is therefore preferably conducted at or below room temperature. The time required for the reaction will vary depending on the nature of the nitrosating agent, but the reaction will usually be completed within a period of 10 minutes to 5 hours. This nitro-20 lilac reaction produces predominantly the sin isomer.
Ra voltooiing van de reaktie kan de verbinding met formule 9 op gebruikelijke wijze uit het reaktiemengsel gewonnen worden. Bijvoorbeeld kan de verbinding eenvoudig gewonnen worden door het oplosmiddel onder verminderde druk af te dampen. Desgewenst kan de al-25 dus verkregen verbinding verder gezuiverd worden met behulp van gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld door chromatografie.After completion of the reaction, the compound of formula 9 can be recovered from the reaction mixture in the usual manner. For example, the compound can be easily recovered by evaporating the solvent under reduced pressure. If desired, the thus obtained compound can be further purified by conventional means, for example, by chromatography.
De reaktie van de verkregen verbinding met formule 9 met thioureum is een standaardreaktie van een a-halogeenketonverbinding met thioureum en kan op eenvoudige wijze uitgevoerd worden door de 50 twee reaktiebestanddelen in een geschikt oplosmiddel met elkaar in aanraking te brengen. De aard van het toegepaste oplosmiddel is niet bijzonder kritisch, mits het de reaktie niet nadelig beïnvloedt, eenThe reaction of the resulting compound of formula 9 with thiourea is a standard reaction of an α-halo ketone compound with thiourea and can be carried out in a simple manner by contacting the two reaction components in a suitable solvent. The nature of the solvent used is not particularly critical, provided it does not adversely affect the reaction
Toorbeelden van/bijvoorkeur toegepaste oplosmiddel zijn dimethyl-formamide, aceetamide of acetonitril. De aanwezigheid van een base 55 draagt er toe bij om de reaktie te voltooien. Bij voorkeur toege-paste basen zijn alkalimetaalearbonaten of -bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat of kaliumbicarbonaato De reaktietemperatuur is 8003 1 86 - 16 - niet kritisch en aangezien de reaktie goed verloopt bij kamertemperatuur, is dit de temperatuur, waarbij men de reaktie bij voorkeur uitvoert. De voor de reaktie benodigde tijd zal afhangen van de reaktiebestanddelen en de teaktietemperatuur, doch de reaktie zal 5 gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min* tot 5 uur.Examples of preferred solvent are dimethyl formamide, acetamide or acetonitrile. The presence of a base 55 helps to complete the reaction. Preferred bases are alkali metal carbonates or bicarbonates, such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate. The reaction temperature is 8003-186-16 - not critical and since the reaction proceeds well at room temperature, this is the temperature at which the reaction is preferably conducted. The time required for the reaction will depend on the reaction components and the reaction temperature, but the reaction will usually be completed within a period of 10 min * to 5 hours.
Na voltooiing van de reaktie kan de verkregen verbinding met formule 1, waarin R2 een waterstofatoom is, met behulp van gebruikelijke middelen uit het reaktiemengsel gewonnen worden. Bijvoorbeeld wordt na voltooiing van de reaktie het reaktiemengsel ge-10 oonoentreerd door indampen onder verminderde druk en wordt het verkregen residu opgelost in een geschikt organisch oplosmiddel. Deze oplossing 7/ordt gewassen met water en gedroogd, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt ter verkrijging van het gewenste produkt.After completion of the reaction, the resulting compound of formula 1, wherein R2 is a hydrogen atom, can be recovered from the reaction mixture by conventional means. For example, after completion of the reaction, the reaction mixture is ionized by evaporation under reduced pressure and the resulting residue is dissolved in a suitable organic solvent. This solution is washed with water and dried, after which the solvent is evaporated to obtain the desired product.
Dit produkt kan verder gezuiverd worden met behulp van gebruikelij-15 ke middelen, bij voorbeeld door chromatografie.This product can be further purified by conventional means, for example, by chromatography.
Toor of na de reaktie van de verbinding met formule 9 met thioureum kan de hydroxyiminogroep met behulp van gebruikelijke middelen veretherd worden om deze om te zetten in een methoxyimino- 2 groep onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin R een 20 methylgroep voorstelt.Before or after the reaction of the compound of formula 9 with thiourea, the hydroxyimino group can be etherified by conventional means to convert it to a methoxyimino-2 group to form a compound of formula 1, wherein R represents a methyl group.
De uitvinding zal nader toegelicht worden door de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden.The invention will be further illustrated by the following non-limiting examples.
7oorbeeld_I.7oorbeeld_I.
Pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy-iminoaceet- 25 amido7-3-methyl-5-cefem-4-carboxylaat, sin-isomeer (verbinding no.l) (a) Aan een oplossing van 145 mg 2-(chlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer) in 10 ml watervrije tetra-hydrofuran voegt men 0,074 ml triethylamine en 0,068 ml isobutyl-chloorformiaat toe onder koelen met ijs en roeren. Na 1 uur roeren 50 van het mengsel voegt men 191 mg pivaloyloxymethyl-7-aminodesaceto-xycefalosporanaat-hydrochloride en 0,o74 ml triethylamine toe. Men roert het verkregen mengsel 20 uur bij kamertemperatuur, waarna men de tetrahydrofuran onder verminderde druk afdampt. Men lost het residu op in ethylacetaat en wast de verkregen oplossing aehtereen-35 volgens met verdund zoutzuur, water, een 5 gew./vol.^'s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat.. Men dampt de oplossing onder verminderde druk in.Pivaloyloxymethyl-7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-3-methyl-5-cephem-4-carboxylate, sin isomer (compound no. 1) (a) To a solution of 145 mg of 2- (chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn isomer) in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.074 ml of triethylamine and 0.068 ml of isobutyl chloroformate are added with ice-cooling and stirring. After stirring for 1 hour, the mixture is added 191 mg of pivaloyloxymethyl-7-aminodesaceto-xycephalosporanate hydrochloride and 0.074 ml of triethylamine. The resulting mixture is stirred at room temperature for 20 hours, after which time the tetrahydrofuran is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and the resulting solution of ether-35 is washed with dilute hydrochloric acid, water, 5% w / v aqueous solution of sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is evaporated reduced pressure.
8003 1 86 - 17 -8003 1 86 - 17 -
Men zuivert het residu door preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van een 20 x 20 x 0,05 cm laag silicagel (F-254> een produkt van Merck & Co.}, en ontwikkelt met een mengsel van benzeen en ethylacetaat in een volumeverhouding van 1:2. Men ver-5 krijgt 72 mg van het gewenste pivaloyloxyaethyi-7-/2-(2-chloor-aceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-5-methyl-5-ce-fem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een gele amorfe stof (2f-waarde: ongeveer 0,5)·The residue is purified by preparative thin layer chromatography using a 20 x 20 x 0.05 cm layer of silica gel (F-254> a product of Merck & Co.} and developed with a mixture of benzene and ethyl acetate in a volume ratio 1: 2. 72 mg of the desired pivaloyloxyaethyi-7- / 2- (2-chloro-acetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-5-methyl-5-ce-fem-4- are obtained carboxylate (syn isomer) in the form of a yellow amorphous substance (2f value: about 0.5)
Magnetisch kemspin-resonantiespectrum (CDCl^) $ppm: 10 1,23 (9Ξ, sinsulet); 2,17 (3H, singulet); 3,41 (2H, AB-kwartet, J=l8,0 Hz); 4,07 (3H, singulet); 4,28 (2H, singulet); 15 5,17 (1H, doublet, J=5»0 Hz); 5,90 (2H, singulet); 6,05 (1H, dubbel doublet, J=5j0 en S,0 Hz); 7,13 (lH, singalet); 8,10 (1H, doublet, £=9,0 Hz); 20 10,67 (1H, singulet).Magnetic core spin resonance spectrum (CDCl 3) $ ppm: 10 1.23 (9Ξ, sinsulet); 2.17 (3H, singlet); 3.41 (2H, AB-quartet, J = 18.0 Hz); 4.07 (3H, singlet); 4.28 (2H, singlet); 5.17 (1H, doublet, J = 5 · 0 Hz); 5.90 (2H, singlet); 6.05 (1H, doubled doublet, J = 510 and S, 0 Hz); 7.13 (1H, singal); 8.10 (1H, doublet, £ = 9.0 Hz); 10.67 (1H, singlet).
(b) Men lost 72 mg van de in trap (a) verkregen verbinding en 19 mg’ thioureum op in 2 ml dimethylaceetamide en roert de oplossing 24 uur bij kamertemperatuur. Men giet het reaktiemengsel uit in een 5 gew./vol.^’s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en extra-25 heert het verkregen mengsel met ethylacetaat. Men droogt het extract boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert door indampen onder verminderde druk. Men zuivert het residu door preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van een 20 x 10 x 0,05 cm laag silicagel (F-254, produkt van Merck & Co.) en ontwik-30 kelt met ethylacetaat, waarbij men 46 mg van het gewenste produkt in de vorm van een licht rose poeder verkrijgt. (Hf-waarde: ongeveer 0,43)·(b) 72 mg of the compound obtained in step (a) and 19 mg of thiourea are dissolved in 2 ml of dimethylacetamide and the solution is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is poured into a 5% w / v aqueous solution of sodium bicarbonate and the resulting mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue is purified by preparative thin layer chromatography using a 20 x 10 x 0.05 cm layer of silica gel (F-254, product of Merck & Co.) and developed with ethyl acetate to give 46 mg of the desired product in the form of a light pink powder. (Hf value: about 0.43)
Magnetisch kernspin-resonantiespectrum (CDC1_) 6 ppm: 1,23 (9H, singulet); 35 2,13 (3H, singulet); 3,37 (2H, breed singulet); 4,03 (3Ξ, singulet); 800 3 1 86 - 18 - 5,10 (1H, doublet, J=5,0 Hz)} 5,80 (2H, breed singulet); 5,90 (2H, singulet); 6,03 (lH, dubbel doublet, J=5,0 en 9,° Hz); 5 6,70 (lH, singulet); 8,28 (1H, doublet, J=9,0 Hz).Magnetic nuclear spin resonance spectrum (CDC1_) 6 ppm: 1.23 (9H, singlet); 2.13 (3H, singlet); 3.37 (2H, broad singlet); 4.03 (3Ξ, singlet); 800 3 1 86-18 - 5.10 (1H, doublet, J = 5.0 Hz)} 5.80 (2H, broad singlet); 5.90 (2H, singlet); 6.03 (1H, doubled doublet, J = 5.0 and 9.0 Hz); 6.70 (1H, singlet); 8.28 (1H, doublet, J = 9.0 Hz).
Toorbeeld II.Example II.
Hit voorbeeld licht een alternatieve methode voor de bereiding van het als uitgangsmateriaal in trap (b) van voorbeeld I toe-10 gepaste pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-ehlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiiainoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4~carboxylaat toe.The example illustrates an alternative method for the preparation of the pivaloyloxymethyl-7- / 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiinoinoacetamido7-3-methyl- used as starting material in step (b) of Example I. 3-cefem-4-carboxylate.
Men voegt 500 mg natrium-7-/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4-yl )-2-methozyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 230 mg broommethylpivalaat toe aan 5 ml dimethylsulfo-15 xyde en roert de oplossing 15 min. bij kamertemperatuur.500 mg of sodium 7- / 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methozyiminoacetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) and 230 mg of bromomethyl pivalate are added to 5 ml of dimethyl sulfo -15 xyde and stir the solution at room temperature for 15 min.
Men verdunt het reaktiemengsel met 20 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van kalium-bisulfaat en een 5 gew./vol.^’s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het 20 oplosmiddel onder verminderde druk af. Men zuivert het residu door preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van silica-gel zoals beschreven in trap (a) van voorbeeld I, waarbij men 250 mg pivaloyloxyme thyl-7-/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-metho-xy-iminoaceetamido7-3-fflethyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) 25 verkrijgt.The reaction mixture is diluted with 20 ml of ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of potassium bisulfate and a 5% w / v aqueous solution of sodium bicarbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by preparative thin layer chromatography using silica gel as described in step (a) of Example I, 250 mg of pivaloyloxyethyl-7- / 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2 -metho-xy-iminoacetamido7-3-phlethyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
Toorbeeld III.Example III.
Pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-^inothiazool-4-yl2-2-methoxyiminoaceet-amido7-3-Eiethyl-3-cefem-4-carboxylaat, syn-isomeer (verbinding no.l).Pivaloyloxymethyl-7- / 2- (2-inothiazol-4-yl2-2-methoxyiminoacetamido-7-3-ethyl-3-cephem-4-carboxylate, syn isomer (compound no. 1).
Men voegt 500 mg natrium-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-metho-30 xyiminoaceetamido7“3-fflethyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 220 mg broommethylpivalaat toe aan 5 ml van een mengsel van ethylacetaat en dimethylsulfoxyde in een volumeverhouding van 1:1« Men roert het mengsel 15 min. bij kamertemperatuur, verdunt met 20 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige op-35 lossing van kaliumbisulfaat en een 5 gew./vol./S’s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel af. Men zuivert het residu door 800 3 1 86 - 19 - preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van silica-gel zoals beschreven in trap (b) van voorbeeld I, waarbij men 100 mg pivaloyloxymethyl-7-/2- (2-aminothiazool-4~yl )-2-methoxyimino-aceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) verkrijgt.500 mg of sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-metho-30-xyiminoacetamido7, -3-phlethyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) and 220 mg of bromomethyl pivalate are added to 5 ml of a mixture of ethyl acetate and dimethyl sulfoxide in a volume ratio of 1: 1. The mixture is stirred at room temperature for 15 min, diluted with 20 ml of ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of potassium bisulfate and 5 wt. / vol./S's aqueous solution of sodium bicarbonate and dries over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated. The residue is purified by 800 3 1 86 - 19 preparative thin layer chromatography using silica gel as described in step (b) of Example I, 100 mg of pivaloyloxymethyl-7- / 2- (2-aminothiazole). 4-yl) -2-methoxyimino-acetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
5 Voorbeeld IY.5 Example IY.
Pivaloyloxymethyl-7-72-^2-aminothiazool-4~yl)-2-hydroxyiminoaceet- amido7“3-iaethyl-5-cöieia-4-carboxylaat_,_syn-isomeer_(verbinding_no.Pivaloyloxymethyl-7-72- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxy-iminoacetamido-7 "-3-ethyl-5-colia-4-carboxylate" syn-isomer "(compound no.
5).5).
(a) Men lost 0,55 si gedestilleerd diketeen op in 5 si methyleen-10 chloride en koelt de oplossing tot -30°C. Aan deze oplossing voegt men druppelsgewijs een oplossing van 0,36 ml broom in 5 sl methy-leenchloride bij -30°C gedurende een periode van 20 min. toe. Ha voltooiing van de toevoeging zet men het roeren 10 min. voort. Men laat de temperatuur van het mengsel dan stijgen tot 5° 0 en voegt 15 druppelsgewijs een oplossing van 1,82 g pivaloyloxymethyl-7-amino-desaeetoxycefalosporanaat-hydroehloride en 1,12 ml diethylaniline in 40 ml methyleenchloride toe. Men zet het roeren bij 5°0 gedurende 10 min. voort en dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af. Men lost het residu op in ethylacetaat en wast de verkregen oplos-20 sing achtereenvolgens met verdund zoutzuur, water, en 5 gew./vól.£*s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit het mengsel af, waarbij men een bruin amorf residu verkrijgt, dat men zuivert door kolomchromatografie met silicagel 25 onder toepassing van een mengsel van benzeen en ethylacetaat in een volumeverhouding van 1:1 als elutiemiddel, waarbij men 1,95 S piva-loyloxymethyl-7- (4-broom-3-oxobutyrylamino )-3-ineth}l_3_cef em-4-car-boxylaat in devorm van een lichte bruine stof verkrijgt.(a) 0.55 µl of distilled diketene is dissolved in 5 µl of methylene-10 chloride and the solution is cooled to -30 ° C. To this solution, a solution of 0.36 ml of bromine in 5 sl of methylene chloride is added dropwise at -30 ° C over a period of 20 min. After completion of the addition, stirring is continued for 10 minutes. The temperature of the mixture is then allowed to rise to 5 ° 0 and a solution of 1.82 g of pivaloyloxymethyl-7-amino-desaetoxycephalosporanate hydrochloride and 1.12 ml of diethylaniline in 40 ml of methylene chloride is added dropwise. Stirring is continued at 5 ° 0 for 10 minutes and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and the resulting solution is washed successively with dilute hydrochloric acid, water, and 5% w / v aqueous solution of sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure from the mixture, whereby a brown amorphous residue is obtained, which is purified by column chromatography with silica gel using a mixture of benzene and ethyl acetate in a volume ratio of 1: 1 as eluent, 1 95 S piva-loyloxymethyl-7- (4-bromo-3-oxobutyrylamino) -3-ineth} -1_cef em-4-carboxylate in the form of a light brown substance.
Dunne laag-chromatografie: 30 Drager : silicagel, ontwikkelaar : benzeen/ethylacetaat in een vol.verhouding van 1:1.Thin layer chromatography: Carrier: silica gel, developer: benzene / ethyl acetate in a 1: 1 volume ratio.
If-waarde : 0,6.If value: 0.6.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (CDCl^) Sppm: 1,23 (9Ξ, singulet); 35 2,13 (3H, singulet)? 3,40 (2Ξ, breed singulet); 3,71 (2ïï, singulet); enrm 8fi - 20 - 4,10 (2Ξ, singulet); 4,97 (1H, doublet, J=5,0 Hz); 5,60 - 6,00 (3H, multiples); 7,80 (1H, doublet, J=9,0 Hz).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3) Sppm: 1.23 (9Ξ, singlet); 35 2.13 (3H, singlet)? 3.40 (2Ξ, broad singlet); 3.71 (2ï, singlet); enrm 8fi - 20 - 4.10 (2Ξ, singlet); 4.97 (1H, doublet, J = 5.0 Hz); 5.60-6.00 (3H, multiples); 7.80 (1H, doublet, J = 9.0 Hz).
5 (b) Men lost 915 mg van de in trap (a) verkregen verbinding op in 5 ml ijsazijn. Men voegt 130 mg natriumnitrisbkristallen bij 10°C aan de oplossing toe en roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af en lost het residu op in ethylacetaat. Men wast de verkregen oplossing met 10 een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men concentreert de: oplossing door indampen onder verminderde druk en zuivert het residu door kolomchromatografie met silicagel onder toepassing van een mengsel van benzeen en ethylacetaat in een volumeverhouding van 3*1 als 15 elutiemiddel, waarbij men 770 mg pivaloyloxymethyl-7-(4-broom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtbruine amorfe stof verkrijgt. Hunne laag-chromatografie Drager ’· silicagel, 20 ontwikkelaar: benzeen/ethylacetaat in een vol.verhouding van 3*1»(B) 915 mg of the compound obtained in step (a) are dissolved in 5 ml glacial acetic acid. 130 mg of sodium nitris crystals are added to the solution at 10 ° C and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The resulting solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is concentrated by evaporation under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography with silica gel using a mixture of benzene and ethyl acetate in a volume ratio of 3 * 1 as eluent, giving 770 mg of pivaloyloxymethyl-7- (4-bromine -3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) in the form of a light brown amorphous substance. Their Low Chromatography Carrier Silica Gel, Developer: Benzene / Ethyl Acetate in a Volume Ratio of 3 * 1 »
Rf-waarde : 0,32.RF value: 0.32.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (CDCl^) Sppm: 1,27 (9H, singulet); 2,20 (3H, singulet); 25 3,45 (2H, A3-kwartet); 4,78 (2Ξ, singulet); 5,13 (1Ξ, doublet, J=5,0 Hz); 5,70 - 6,07 (3H, multiplet); 9,30 (1H, doublet, J=9,0 Hz); 30 16,20 (lH, breed singulet).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3) Sppm: 1.27 (9H, singlet); 2.20 (3H, singlet); 3.45 (2H, A3 quartet); 4.78 (2Ξ, singlet); 5.13 (1Ξ, doublet, J = 5.0 Hz); 5.70-6.07 (3H, multiplet); 9.30 (1H, doublet, J = 9.0 Hz); 30, 16.20 (1H, broad singlet).
(c) Men lost 770 mg van de in trap (b) verkregen verbinding en 112 mg thioureum op in 5 ^1 dimethylformamide en roert de oplossing 1,5 uur bij kamertemperatuur. Men voegt 125 mg1 natriumbicarbonaat aan deze oplossing toe en roert het verkregen mengsel gedurende 30 35 min. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit het mengsel af. Men voegt 40 ml water en 40 ml ethylacetaat aan het residu toe en roert het verkregen mengsel» Men scheidt de ethylacetaat-laag 800 3 t 86 - 21 - af, wast met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit de oplossing af. Men zuivert het verkregen residu door kolomchromatografie met silicagel onder toe-5 passing van een mengsel van chloroform en methanol in een volume-verhouding van 10:1, waarbij men 740 mg pivaloy 1oxymethy1-7-fê-( 2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat in de vorm van een lichtgeel poeder verkrijgt. Magnetisch kernspinresonantiespectrum (dimethylsulfoxyde) £ppm: 10 1,18 (9H, singulet); 2,08 (3H, singulet); 3,50 (2H, breed singulet); 5,13 (1H, doublet, J=5,0 Hz); 5,65 - 6,10 (3H, mtiltiplet); 15 6,63 (1H, singulet); 7,07 (2H, breed singulet); 9,43 (1Ξ, doublet, J=9>0 Hz); 11,27 (lH, singulet).(c) 770 mg of the compound obtained in step (b) and 112 mg of thiourea are dissolved in 5 µl of dimethylformamide and the solution is stirred at room temperature for 1.5 hours. 125 mg of sodium bicarbonate is added to this solution and the resulting mixture is stirred for 30 minutes. The solvent is evaporated from the mixture under reduced pressure. 40 ml of water and 40 ml of ethyl acetate are added to the residue and the resulting mixture is stirred. The ethyl acetate layer 800 is separated off from 86 to 21 -, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated from the solution under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of chloroform and methanol in a volume ratio of 10: 1 to give 740 mg of pivaloy 1oxymethyl-7-phen (2-aminothiazol-4-yl). ) -2-hydroxyiminoacetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate in the form of a pale yellow powder. Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide) .ppm: 10 1.18 (9H, singlet); 2.08 (3H, singlet); 3.50 (2H, broad singlet); 5.13 (1H, doublet, J = 5.0 Hz); 5.65-6.10 (3H, mtiltiplet); 6.63 (1H, singlet); 7.07 (2H, broad singlet); 9.43 (1Ξ, doublet, J = 9> 0 Hz); 11.27 (1H, singlet).
7oorbeeld_Y.7oorbeeld_Y.
20 Pivaloylozymethyl-7-^-( 2-amino thiazoo 1-4-yl )-2-hydroxyiminoaceet-amido7-3-methyl-3-cefem-4-oarboxylaat, syn-isomeer (verbinding_no.5)20 Pivaloylozymethyl-7 - ^ - (2-amino thiazoo 1-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido7-3-methyl-3-cephem-4-oarboxylate, syn isomer (compound_no.5)
Men lost 1,7 g 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-2-tritylhydro-xyiminoazijnzuur /"tetrahedron, 34» blz. 2233 (1978)7 °P £& 20 ml methyleenchloride. Men voegt 0,3 g dicyclohexylcarbodiimide aan de 25 oplossing toe en roert het mengsel 1 uur. Men voegt 0,8 g pivaloyl-oxymethyl-7-aminodesacetoxycefalosporanaat bij kamertemperatuur aan het mengsel toe en roert het mengsel 2 uur bij dezelfde temperatuur. Men filtreert de onopgeloste stoffen af en wast het filtraat achtereenvolgens met 1ΪΓ zoutzuur, water, een 5 ge w./vol «7^ s waterige op-30 lossing van natriumbicarbonaat en water en droogt boven watervrij natriumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit de oplossing af. Men voegt 5 ml trifluorazijnzuur aan het residu toe en roert 30 min. bij kamertemperatuur. Men verdunt het reak-tiemengsel met 50 ml diisopropylether en verzamelt de gevormde 35 neerslagen op een filter. Men lost de neerslagen op in 10 ml tetra-hydrofuran. Men voegt 5 ml van een 50 gew./vol./'s waterige mieren-zuur-oplossing toe en roert het mengsel 15 min. bij 50°C« Men dampt onn t 1 on - 22 - het oplosmiddel onder verminderde druk uit de oplossing af. Men voegt 20 ml ethylacetaat en een 5 gew./vol.fS's waterige oplossing van natriumbicarbonaat aan het residu toe en schudt,waarna men de organische laag afscheidt. Men dampt het oplosmiddel onder vermin-5 derde druk uit de oplossing af en zuivert het residu door kolom-chromatografie onder toepassing van silicagel en een mengsel van chloroform en methanol in een volumeverhouding van 10:1 als elutie-middel, waarbij men 400 mg van het gewenste pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoaceetamido7-3-methyl-3-10 cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtgeel poeder verkrijgt. Het verkregen produkt bezit dezelfde fysisch-chemische eigenschappen als het produkt van voorbeeld IV.1.7 g of 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-tritylhydroxyiminoacetic acid / tetrahedron, 34 p. 2233 (1978) & 20 ml of methylene chloride are dissolved. 0.3 g dicyclohexylcarbodiimide to the solution and stir the mixture for 1 hour 0.8 g of pivaloyl-oxymethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanate are added to the mixture at room temperature and the mixture is stirred for 2 hours at the same temperature, the solutes are filtered off and washed the filtrate successively with 1ΪΓ hydrochloric acid, water, a 5 wt / v 7 g aqueous solution of sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure. ml of trifluoroacetic acid to the residue and stirred at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture is diluted with 50 ml of diisopropyl ether and the precipitates formed are collected on a filter, the precipitates are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and 5 ml are added. of a 50 w / v / a aqueous noodle ren acid solution and the mixture is stirred at 50 ° C for 15 min. The solvent is evaporated from the solution under reduced pressure. 20 ml of ethyl acetate and a 5 w / vff's aqueous sodium bicarbonate solution are added to the residue and the mixture is shaken, and the organic layer is separated. The solvent is evaporated from the solution under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography using silica gel and a mixture of chloroform and methanol in a volume ratio of 10: 1 as eluent, 400 mg of the desired pivaloyloxymethyl-7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido7-3-methyl-3-10 cephem-4-carboxylate (syn isomer) in the form of a pale yellow powder. The product obtained has the same physicochemical properties as the product of Example IV.
Voorbeeld 71.Example 71.
P iv al oyl oxyme thy 1- 7- /2- (2-aminothiazool-4-yl)-2-“hyAroxyiminoaceet-15 amido7-5-methyl-3-oefem-4-oarbo^la.at, syn-isomeer (verbinding no.5)>P iv alloxy oxy thy 1-7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- "hydroxy-aminoacetate-15-amido7-5-methyl-3-excipient-4-arbo] laat, syn isomer (connection no.5)>
Men lost 50$ mg natrium-7-/2- (2-aminothiazool-4-yl)-2-hydro-xyiminoaceetamido7~3-methyl-5-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 220 mg broommethylpivalaat op in 5 ml van een mengsel van ethylacetaat en dimethyl sulfoxyde in een volume verhouding van 1:1 en 20 roert het mengsel 30 min, bij kamertemperatuur. Men verdunt het reaktiemengsel met 20 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder vermin-25 derde druk af en zuivert het residu door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel en een mengsel van chloroform en methanol in een volumeverhouding van 10:1 als elutiemiddel, waarbij men 150 mg van het gewenste pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)~ 2-hydroxyiminoaceetamido7-3-2iethyl-3-cefem-4-carborylaat (syn-iso-30 meer) verkrijgt.50 mg of 7-sodium 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido-7-methyl-5-cephem-4-carboxylate (syn isomer) and 220 mg of bromomethyl pivalate are dissolved in 5 ml of a mixture of ethyl acetate and dimethyl sulfoxide in a volume ratio of 1: 1 and 20 stir the mixture for 30 min, at room temperature. The reaction mixture is diluted with 20 ml of ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of potassium bisulfate and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography using silica gel and a mixture of chloroform and methanol in a volume ratio of 10: 1 as eluent, 150 mg of the desired pivaloyloxymethyl-7- / 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido-7-2-diethyl-3-cephem-4-carborylate (syn-iso-30 more).
Voorbeeld VII.Example VII.
Isobutyrylozymethyl~7-/2-(2-aminothiazool-4~yl)-2-methoxyiminoaceet-^i^7'”3“aethyl-3~cefem-4-oarboxylaat,_syn-isomeer_(yerbinding_no.2XIsobutyrylozymethyl ~ 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacet- ^ i ^ 7 '”3” aethyl-3-cephem-4-oarboxylate, syn isomer_ (yerbinding_no.2X
(a) Men roert een mengsel van 1 g 7-/2-(2-chlooraceetamidothia-35 zool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7”3-ittethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer), 31^,8 mg chloormethylisobutyraat en 244 mg kalium-fluoride in 10 ml dimethylsulfoxyde 14 uur bij kamertemperatuur, 8003186 4 * - 23 -(a) A mixture of 1 g of 7- / 2- (2-chloroacetamidothia-35-sol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido-7 ”3-ittethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer), 31 is stirred ^ 8 mg chloromethyl isobutyrate and 244 mg potassium fluoride in 10 ml dimethyl sulfoxide at room temperature for 14 hours, 8003186 4 * - 23 -
Men verdunt het reaktiemengsel met 100 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met water, een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat, een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt 5 boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af en zuivert het residu door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel (ïïakogel C-200, een produkt van ïïakojunyaku Co*, Ltd.) en een mengsel van chloroform en ethylace-taat in een volumeverhouding van Itl als elutiemiddel, waarbij men 10 J08 mg isob.utyrylo3cymethyl-7-/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4“yl)- 2-methoxyiminoaceetamido7-3-2iethyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-iso-meer) in de vorm van een gele amorfe stof verkrijgt*The reaction mixture is diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a saturated aqueous solution of potassium bisulfate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography using silica gel (Iia bullet C-200, a product of Ioakojunyaku Co *, Ltd.) and a mixture of chloroform and ethyl acetate in a volume ratio of Itl as eluent. 10 J08 mg of isob.utyrylo3cymethyl-7- / 2- (2-chloroacetamidothiazol-4'yl) -2-methoxyiminoacetamido-7-2-diethyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) of a yellow amorphous substance obtains *
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) fjppm; 1,21 (6H, doublet, J=6,5 Hz); 15 2,19 (3H singulet); 2,63 (1H, septet, J=6,5 Hz); 3,44 (2ïï, A3-kwartet, J=l8 Hz); 4,09 (3H, singulet); 4,50 (2ÏÏ, singulet); 20 5,19 (1H, doublet, J=5,0 Hz); 5,92 (2Ξ, singalet); 6,01 (lH, dubbel doublet, J=5,0 en 9,0 Hz); 7.15 (lH, singulet); 8.15 (lH, doublet, J=9»0 Hz).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3) fjppm; 1.21 (6H, doublet, J = 6.5 Hz); 2.19 (3H singlet); 2.63 (1H, septet, J = 6.5 Hz); 3.44 (2ï, A3 quartet, J = 18 Hz); 4.09 (3H, singlet); 4.50 (2I, singlet); 5.19 (1H, doublet, J = 5.0 Hz); 5.92 (2Ξ, singal); 6.01 (1H, doubled doublet, J = 5.0 and 9.0 Hz); 7.15 (1H, singlet); 8.15 (1H, doublet, J = 9 → 0 Hz).
25 (b) Men lost 308 mg van de in trap (a) verkregen verbinding en 6l mg thioureum op in 3 ml dimethylaceetamide en roert het mengsel 14 uur bij kamertemperatuur. Men giet het reaktiemengsel uit in 10 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en extraheert met 30 ml ethylacetaat. Men wast het extract achtereen-30 volgens met een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert door indampen onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel (Tfakogel C-200, produkt van 35 Wakojunyaku Co., Ltd.) en ethylacetaat als elutiemiddel, waarbij men 177 mg van de gewenste verbinding no. 2 in de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt.(B) 308 mg of the compound obtained in step (a) and 61 mg of thiourea are dissolved in 3 ml of dimethylacetamide and the mixture is stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture is poured into 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with 30 ml of ethyl acetate. The extract is washed successively with a saturated aqueous solution of potassium bisulfate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography using silica gel (Tfakogel C-200, product of Wakojunyaku Co., Ltd.) and ethyl acetate as eluent, yielding 177 mg of the desired compound No. 2 as a colorless powder. .
8003 1 86 - 24 -8003 1 86 - 24 -
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) 5ppm: 1.19 (6H, doublet, J=6,5 Hz); 2,12 (3H, singulet); 2,67 (lïï, septet, J=6,5 Hz); 5 3*41 (2H, AB-kwartet, J-17 Hz); 4.03 (3H, singulet); 5,01 (1Ξ, doublet, J=5,0 Hz); 5,65 - 6,2 (5H, multiplet); 6,58 (1H, singulet); 10 8,09 (1H, doublet, J=9,0 Hz).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3) 5ppm: 1.19 (6H, doublet, J = 6.5 Hz); 2.12 (3H, singlet); 2.67 (li, septet, J = 6.5 Hz); 5 3 * 41 (2H, AB quartet, J-17 Hz); 4.03 (3H, singlet); 5.01 (1Ξ, doublet, J = 5.0 Hz); 5.65-6.2 (5H, multiplet); 6.58 (1H, singlet); 8.09 (1H, doublet, J = 9.0 Hz).
Voorbeeld VIII.Example VIII.
Propion^loxpie th^l-T-j/S-( 2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy iminoaceet-aaido7-5-methyl-3-cefem-4-carboxylaat, syn-isomeer_(verbinding no.3).Propionic phenyl thi-T-j / S- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide 7-5-methyl-3-cephem-4-carboxylate, syn isomer (Compound No. 3).
7-^/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-metho3yiminoaceet·-15 amido7-3-m®thyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer), 194 mg broom-methylpropionaat en 122 mg kaliumfluoride in 5 ml dimethylsulfoxyde 1 uur bij kamertemperatuur. Men behandelt het reaktiemengsel als beschreven in trap (a) van voorbeeld VII, waarbij men 300 mg pro-pionyl orymethy 1-7-/^2-(2-chl ooraoeetamidothiazool-4-yl )-2-methoxy-20 iminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtgele amorfe stof verkrijgt.7 - ^ / 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-metho3yiminoacet -15 amido7-3-m®thyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer), 194 mg bromomethylpropionate and 122 mg of potassium fluoride in 5 ml of dimethyl sulfoxide for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is treated as described in step (a) of Example VII, 300 mg of propionyl orymethyl 1-7- (2- (2-chloro-acetamidothiazol-4-yl) -2-methoxy-20-iminoacetamido-7-3 -methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) in the form of a pale yellow amorphous substance.
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) 6ppm: 1.17 (3H, triplet, J=7,0 Hz); 2.19 (3Ξ, singulet); 25 2,41 (2H, kwartet, J=7»0 Hz); 3,41 (2H, AB-kwartet, J*l8 Hz); 4,05 (3H, singulet); 4,29 (2E, singulet); 5,15 (12, doublet, J=5,0 Hz); 30 5»91 (2H, singulet); 6.04 (lH, dubbel doublet, J=5»0 en 9»0 Hz); 7,10 (1H, singulet); 8.18 (lH, doublet, J=»9>0 Hz).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3) 6ppm: 1.17 (3H, triplet, J = 7.0 Hz); 2.19 (3Ξ, singlet); 2.41 (2H, quartet, J = 7 → 0 Hz); 3.41 (2H, AB quartet, J * 18 Hz); 4.05 (3H, singlet); 4.29 (2E, singlet); 5.15 (12, doublet, J = 5.0 Hz); 30 »91 (2H, singlet); 6.04 (1H, doubled doublet, J = 5 »0 and 9» 0 Hz); 7.10 (1H, singlet); 8.18 (1H, doublet, J => 9> 0 Hz).
(b) Men lost 300 mg van de in trap (a) verkregen verbinding en 35 6l mg thioureum op in 3 ml dimethylaceetamide. Men behandelt het mengsel zoals beschreven in trap (b) van voorbeeld VII, waarbij men 128 mg van gewenste verbinding no. 3 in de vorm van een kleurloos 8003 1 86 - 25 - poeder verkrijgt*(b) 300 mg of the compound obtained in step (a) and 35 mg of thiourea are dissolved in 3 ml of dimethylacetamide. The mixture is treated as described in step (b) of Example VII to obtain 128 mg of the desired compound No. 3 in the form of a colorless 8003 1 86-25 powder *
Magnetisch kernspinresonantiespeetrum (CBCl^) $ppm: 1,17 (3Ξ, triplet, J=6,5 Hz); 2,19 (3H, singulet); 5 2,41 (2H, kwartet, J=6,5 Hz); 3.30 (2ÏÏ, AB-kwartet, J«l8 Hz),· 4,02 (3H, singulet); 5,11 (1Ξ, doublet, J=5,0 Hz); 5,6 - 6,3 (5H, multiplet); 10 6,68 (1H, singulet); 8.30 (1H, doublet, J=9,0 Hz).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (CBCl 3) $ ppm: 1.17 (3Ξ, triplet, J = 6.5 Hz); 2.19 (3H, singlet); 2.41 (2H, quartet, J = 6.5 Hz); 3.30 (2II, AB quartet, J188 Hz), 4.02 (3H, singlet); 5.11 (1Ξ, doublet, J = 5.0 Hz); 5.6-6.3 (5H, multiplet); 6.68 (1H, singlet); 8.30 (1H, doublet, J = 9.0 Hz).
Toorbeeld_IX.Toorbeeld_IX.
3,3-H ime thyl butyr^l oxynie th:/l-7-^2-^2-amino thia zoo 1-4-3rl)~ 2-me thoxy-iminoaceetamido^'-3-iaethyl-3-cefein-4-carboxylaat, syn-isomeer (ver-15 binding no. 4)> (a) Men roert een mengsel van 49& natrium-7-/2-(2-chloor-aceeiamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-niethyl-3-c efem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 240 mg broommethyl-3,3-dimethyl-butyraat in 5 ml van een mengsel van dimethylsulfoxyde en acetoni-20 tril in een volumeverhouding van lil 1 uur bij kamertemperatuur.3,3-Himethyl-butyl-oxyneyl: 1-7- ^ 2- ^ 2-amino-thia zoo 1-4-3rl-2-methyl-iminoacetamido-3-ethylethyl-3-cephalin -4-carboxylate, syn isomer (compound no. 4)> (a) A mixture of 49 & sodium 7- / 2- (2-chloro-acylamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7- is stirred 3-Nonhyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) and 240 mg of bromomethyl-3,3-dimethyl-butyrate in 5 ml of a mixture of dimethyl sulfoxide and acetoni-20 in a volume ratio of 1 h at room temperature.
Men verdunt het reaktiemengsel met 50 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat, droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert door indam-25 pen onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchroma-tografie onder toepassing van silicagel en een mengsel van chloroform en ethylacetaat in een volumeverhouding van 1:1 als elutiemid-del, waarbij men 258 mg 3i3-dimethylbutyryloxymethyl-7-/2-(2-chloor-aceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7~3-methyl-5-30 cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtgele amorfe stof verkrijgt.The reaction mixture is diluted with 50 ml of ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of potassium bisulfate, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography using silica gel and a mixture of chloroform and ethyl acetate in a volume ratio of 1: 1 as eluent, giving 258 mg of 3i-dimethylbutyryloxymethyl-7- / 2- (2-chloroacetamidothiazole). -4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-3-methyl-5-30 cephem-4-carboxylate (syn isomer) in the form of a pale yellow amorphous substance.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (GDCl^) Sppra: 1.07 (93, singulet); 2,20 (2H, singulet^; 35 2,30 (3H singulet); 3,46 (2H AB-kwartet, J=17 Hz); 4.07 (3H, singulet); 800 3 1 86 - 26 - 4,31 (2Ξ, singulet); 5.20 (lH, doublet, J=5»0 Hz); 5,96 (2H, singulet); 6,09, 1H, dubbel doublet, J=5»0 en 9»° Hz); 5 7,09 (lH, singulet); 8,25 (lH, doublet, J=9»0 Hz).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (GDCl 3) Sppra: 1.07 (93, singlet); 2.20 (2H, singlet ^; 35 2.30 (3H singlet); 3.46 (2H AB quartet, J = 17 Hz); 4.07 (3H, singlet); 800 3 1 86 - 26 - 4.31 (2Ξ, singlet); 5.20 (1H, doublet, J = 5 »0 Hz); 5.96 (2H, singlet); 6.09, 1H, doubled doublet, J = 5» 0 and 9 »Hz); 7.09 (1H, singlet); 8.25 (1H, doublet, J = 9 → 0 Hz).
(b) Men lost 258 mg van de In trap (a) verkregen verbinding en 97 mg thioureum op in 2 ml dimethylaceetamide en behandelt de verkregen oplossing zoals beschreven in trap (b) van voorbeeld VII, 10 waarbij men 185 mg van de gewenste verbinding no. 4 im de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt.(b) 258 mg of the compound obtained in step (a) and 97 mg of thiourea are dissolved in 2 ml of dimethylacetamide and the resulting solution is treated as described in step (b) of Example VII, with 185 mg of the desired compound No. 4 in the form of a colorless powder.
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) $ppm: 1.07 (9H, singulet); 2.20 (233, singulet); 15 2,30 (3Ξ, singulet); 3,42 (2H, breed singalet); 4.07 (3H, singulet); 5,17 (1H, doublet, J=5,0Hz); 5,6 - 6,2 (5H, multiplet); 20 6,71 (1H, singulet); 8,41 (lïï, doublet, J=9,0 Hz).Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3) $ ppm: 1.07 (9H, singlet); 2.20 (233, singlet); 2.30 (3Ξ, singlet); 3.42 (2H, broad singlet); 4.07 (3H, singlet); 5.17 (1H, doublet, J = 5.0 Hz); 5.6-6.2 (5H, multiplet); 6.71 (1H, singlet); 8.41 (li, doublet, J = 9.0 Hz).
800 3186800 3186
Claims (13)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6829179 | 1979-06-01 | ||
| JP6829179A JPS55160782A (en) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Cephalosporin compound for oral administration |
| JP8421979A JPS568391A (en) | 1979-07-03 | 1979-07-03 | Cephalosporin compound for oral use |
| JP8421979 | 1979-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003186A true NL8003186A (en) | 1980-12-03 |
Family
ID=26409507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003186A NL8003186A (en) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | CEPHALOSPORIN COMPOUNDS SUITABLE FOR ORAL ADMINISTRATION. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3020625A1 (en) |
| ES (2) | ES492045A0 (en) |
| FR (1) | FR2457870A1 (en) |
| GB (1) | GB2051066A (en) |
| IT (1) | IT8067851A0 (en) |
| NL (1) | NL8003186A (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK379681A (en) * | 1981-07-17 | 1983-01-18 | Hoffmann La Roche | METHOD OF PREPARING CEPHALOSPORIDE DERIVATIVES |
| EP0148007A3 (en) * | 1983-12-26 | 1986-04-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cephalosporin compounds and medicaments and their production |
| US4914091A (en) * | 1984-04-02 | 1990-04-03 | American Cyanamid Company | Esters of cephalosporin derivitives |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
-
1980
- 1980-05-30 GB GB8017766A patent/GB2051066A/en not_active Withdrawn
- 1980-05-30 NL NL8003186A patent/NL8003186A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-05-30 DE DE19803020625 patent/DE3020625A1/en not_active Withdrawn
- 1980-05-30 IT IT8067851A patent/IT8067851A0/en unknown
- 1980-05-30 ES ES492045A patent/ES492045A0/en active Granted
- 1980-06-02 FR FR8012193A patent/FR2457870A1/en not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-03 ES ES499081A patent/ES8202559A1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2051066A (en) | 1981-01-14 |
| ES8105326A1 (en) | 1981-05-16 |
| ES499081A0 (en) | 1982-02-01 |
| FR2457870A1 (en) | 1980-12-26 |
| ES8202559A1 (en) | 1982-02-01 |
| DE3020625A1 (en) | 1980-12-04 |
| IT8067851A0 (en) | 1980-05-30 |
| ES492045A0 (en) | 1981-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049119B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| JPS609719B2 (en) | Cephalosporin derivatives and their production method | |
| FR2512449A1 (en) | CEPHALOSPORINE QUINOLINIUM-BETINES AND THEIR PHARMACOLIC APPLICATION | |
| FR2522659A1 (en) | NOVEL CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ANTI-BACTERIAL COMPOSITION CONTAINING SAME | |
| NO173736B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A THERAPEUTIC ACTIVE RELATION EXISTING MAINLY OF DIASTEREOMS (I) OF CEPHALOSPORINE DERIVATIVES | |
| LU82429A1 (en) | HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF OXY-IMINO-SUBSTITUTED CEPHALOSPORINS | |
| SU1598880A3 (en) | Method of producing esters of cephalosporins or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts | |
| NL8003186A (en) | CEPHALOSPORIN COMPOUNDS SUITABLE FOR ORAL ADMINISTRATION. | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0209751A2 (en) | Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| BE1007544A3 (en) | THIOALKYLTHIOCARBACEPHALOSPORINE DERIVATIVES. | |
| JPH0776226B2 (en) | New manufacturing method of cephalosporin antibiotics | |
| NO138375B (en) | ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE CEPHALOSPORINE DERIVATIVES | |
| FR2564095A1 (en) | ANTIBIOTICS OF CEPHALOSPORINE, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| EP0334281A2 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
| JPS58128387A (en) | Novel beta-lactam compound, manufacture and use | |
| BE882359A (en) | CEPHALOSPORIN TYPE ANTIBIOTICS AND PROCESS FOR THE PREPARATION | |
| EP0068403A2 (en) | Cephalosporin compound | |
| CA2013226C (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| FR2536074A1 (en) | NEW CEPHALOSPORINS, PROCESSES FOR PREPARING THEM, ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING SAME, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION, AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES | |
| LU85101A1 (en) | ANTIBIOTICS OF THE KIND OF CEPHALOSPORINS | |
| NO792036L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPORINS | |
| NO761438L (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |