NL8001893A - Door een arylgroep gesubstitueerde furanen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Door een arylgroep gesubstitueerde furanen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8001893A
NL8001893A NL8001893A NL8001893A NL8001893A NL 8001893 A NL8001893 A NL 8001893A NL 8001893 A NL8001893 A NL 8001893A NL 8001893 A NL8001893 A NL 8001893A NL 8001893 A NL8001893 A NL 8001893A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
furans
substituted
group
general formula
preparation
Prior art date
Application number
NL8001893A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Beiersdorf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf Ag filed Critical Beiersdorf Ag
Publication of NL8001893A publication Critical patent/NL8001893A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

1 JT
% Ν.Ο. 28.613 \ t
Door een arylgroep gesubstitueerde furanen en een werkwijze voor de bereiding daarvan._;_
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe,door een arylgroep gesubstitueerde furanen met de formule 1, waar-1 p in E en R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstof- of halogeenatoom, een alkyl- of acylamino-5 groep met 1 tot 4 koolstofatomen, r en S , die ge lijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een methylgroep, R^ een waterstofatoom, een dimethoxyfenylgroep of een acylaminogroep met de algemene formule 10 R6-C0ïïH- 6 voorstellen, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen voorstelt en op de fysiologisch ongevaarlijke zuur-additiezouten daarvan alsmede op een werkwijze voor de bereiding daarvan en voorts op de toepassing van de verbin-15 dingen in farmaceutische preparaten.
Toorts heeft de uitvinding betrekking op nieuwe gesub- n stitueerde furanen met de algemene formule 2, waarin R' een waterstofatoom, een benzylgroep en een rest met de formule 3 of 4 voorstelt, waarin X een chloor- of broomatoom 20 voorstelt alsmede op een werkwijze voor de bereiding daarvan en op de toepassing daarvan als tussenprodukten voor de bereiding van de aryloxy-aminopropanolen met de formule 1.
De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan hebben waardevol-25 le therapeutische eigenschappen. Zij munten uit door een β-adrenolytische en bloeddruk verlagende werking en kunnen derhalve ter behandeling van angina pectoris, hypertonie en arhytmieën worden toegepast. De dosering bij de mens is 10 - 200 mg per dag.
30 De verbindingen kunnen als zodanig of in de vorm van de zuuradditiezouten,eventueel met geschikte vaste of vloeibare farmacologisch ongevaarlijke dragers en/of gebruikelijke verdunningsmiddelen gemengd, ter verkrijging van oplossingen voor het injecteren en in het bijzonder van per-35 oraal toe te dienen farmaceutische preparaten zoals dragees, tabletten of vloeibare preparaten worden gebruikt.
80 0 1 8 93 ψ 2
Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld melksuiker (lactose), gelatine, maïszetmeel, stearinezuur, ethanol, propyleen-glycol, etheis van tetrahydrofurfurylalcohol en water.
De werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding 5 van de verbindingen met de formule 1 is gekenmerkt doordat men de nieuwe verbindingen met de formules 5 of 6 waarin Λ 2 E , E en I de vermelde betekenissen hebben met een amine met de algemene formule 7» waarin R^, R^ en R^ de vermelde betekenissen hebben omzet, De omzetting wordt in een alco-10 hol, bij voorkeur tert.butanol, met een overmaat van het amine bij temperaturen tussen 20 en 60°0 uitgevoerd. De vrije basen’worden eventueel met zuren in de overeenkomstige zuuradditiezouten omgezet. Geschikte zuren zijn bijvoorbeeld chloor- of broomwaterstofzuur, zwavel-, oxaal-, 15 fumaar- of maleïnezuur.
Als uitgangsverbindingen ter verkrijging van de verbindingen met de formules 5 en 6 zijn de nieuwe verbindin- 7 gen met de formule 2 geschikt, waarin R' een waterstofatoom voorstelt. Deze fenolen kunnen uit de overeenkomstige ben-20 zylethers worden verkregen.
De werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de 7 formule 2 waarin H' een benzylgroep voorstelt is gekenmerkt, doordat men 4--aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen met de 1 2 formule 8 waarin R en R de vermelde betekenissen hebben 25 en een benzylgroep voorstelt met diisobutylaluminiumhy-dride (DIBAH) volgens de methode van Minato en Nagasaki (Chem. Ind. 1965, 899) reduceert. De omzetting van de ben-zylethers in de fenolen wordt uitgevoerd door hydrogene-ring met waterstof bij aanwezigheid van edele metalen be-50 vattende katalysatoren zoals palladium/actieve kool.
Ί
De verbindingen met de algemene formule 2 waarin R
2 7 en R de vermelde betekenissen hebben en Rr een waterstofatoom voorstelt zijn zeer instabiele verbindingen. Zij worden derhalve direkt na de hydrogenering met epichloor-55 of epibroom-hydrien in de verbindingen met de algemene formules 5 en 6 omgezet, die als mengsels worden verkregen. Een scheiding is door kolomchromatografie mogelijk, maar in het algemeen niet vereist. De omzetting wordt met een overmaat van het epihalogeenhydrien bij aanwezigheid van 4-0 een katalytische hoeveelheid van een organische base of 800 1 8 93 3 * bij aanwezigheid van een zuur-bindend middel bijvoorbeeld 1 natriumhydroxide of kaliumcarbonaat uitgevoerd. De omzetting kan ook in geschikte oplosmiddelen zoals bijvoorbeeld alcoholen worden uitgevoerd. De omzettingen worden door 5 verwarmen op 100°C versneld.
De verbindingen met de algemene formule 8 waarin R
P 7 en R de vermelde betekenissen hebben en R' een benzyl- groep voorstelt kunnen uit de 2-halogeen-acetofenonen met de algemene formule 9 worden verkregen waarin R , R en R' 10 de vermelde betekenissen hebben en X een chloor- of broom- atoom voorstelt door deze verbindingen met het alkalime- taalzout van een 2-dialkylfosfono-azijnzuur in a-keto- acylesters met de algemene formule 10 om te zetten, waarin 12 7 8 R , R en R' de vermelde betekenissen hebben en R een me- 15 thyl- of ethylgroep voorstelt en door deze verbindingen vervolgens door intramoleculaire condensatie in de 2.5-dihy-dro-furan-2-onen met de formule 8 om te zetten. De uit-gangsverbindingen met de formule 9 kunnen volgens bekende, in de literatuur beschreven werkwijzen worden verkregen.
20 Bij voorkeur wordt het kaliumzout van 2-diethylfosfo- no-azijnzuur gebruikt, waarmede de omzetting bij kamertemperatuur kan worden uitgevoerd. De α-ketoacylesters met de formule 9 kunnen óf met kalium-tert.butylaat in dimethoxy-ethaan bij lage temperaturen óf doelmatiger door fasen-25 transferkatalyse bijvoorbeeld met benzyl-tributylammonium-bromide of tetrabutylammoniumbromide tot het butenolide worden gecycliseerd.
De volgende voorbeelden dienen ter illustratie van de uitvinding.
3Ö Voorbeeld I
3-[2-(2-Hydroxy-5-tert.butylamino-propoxy)-fenyl]-furan.
2*7 g 3-(2-ïïydroxyfenyl)-furan (voorbeeld XII) werden met 30 ml epibroomhydrien en een katalytische hoeveelheid 35 piperidine 3 uren op 100 - 110°C verhit. Na indampen w' het mengsel van de epaxy- en de broomhydrien-verbinding door hoge druk-vloeistof-chromatografie gescheiden.
Men verkreeg ha verdampen van de oplosmiddelen 3 g 3-[2-(2.3-epoxy-propoxy)-fenyl]-furan als olie, die in 40 25 ml methanol werd opgelost en na toevoeging van 20 ml 80 0 1 8 93 » 4 tert.butylamine 2 dagen bij kamertemperatuur werd geroerd. Na indampen werd de rest in dichloormethaan opgenomen, met 0,1 N HCl geëxtraheerd en de water bevattende fase werd met natriumwaterstofcarbonaat geneutraliseerd. Er werd op-5 nieuw met dichloormethaan uitgeschud, de organische fase werd boven natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De base werd vervolgens in tolueen onder toevoeging van een kleine hoeveelheid ethanol opgelost, waarna daaraan ethanol bevattend HCl werd toegevoegd. Het hydrochloride van het boven-10 genoemde furan kristalliseerde langzaam uit.
Opbrengst: 2,0 g 3-[2-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-pro-poxy)-fenyl]-furan als hydrochloride; smeltpunt 150 -153°C.
Analoog aan voorbeeld I werden de in tabel A vermelde 15 verbindingen bereid.
800 1 893 +3 5 * _p cö CÖ ® cd 4J H ® d HHCÖHHrHH H 0 0 OOHOOOO O 2 0 n k « o a w w w w 'hw
0° V CM CM O O
1 tA LA CO O- V tA V it CM IA
49 o I I i i -I I I I ii H+9 (ΜΟΟίΑΟΝΟΟσΝ CM O ¢)
oo ω CM
j23v“r"^-vOMvCM v vv CD ft
tA -Η /-N
fA M ^ H
M o IN h> o O ia M ft
Ο I Μ fA O
vA, ο o ^ inI ο o ft la O g o
Pt μ μ μ μ μ μ μ γ g g « I I ^ (C\ ΙΛ K\ KC iCi (C\
W K Μ Μ Μ M
M moooooo M MW
iH
Φ «5 g_)
tA fA fA tA tA fA tA
tA μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ _ _
pej OOOOOOO M MM
tA
Cv M
M tA O
CM ΙΛ Μ O _ _
M Μ Μ Μ Ο Ο Μ O M MM
Ö tA M
I I
LA 1A
O-
M
tA
<T tA O tA _
M MM I Μ Μ Η Μ M MM
O d O O
It II
t t t t « 14 d I -d
hrl H
Ο Φ Η Η H
ΟΦ Η H t> HHH H H
>,Q Η Η H > i> t> i> H
800 1 8 93 6
Voorbeeld XII
3-(2-Hydroxyfenyl)-furan.
a) Aan een oplossing van 39,9 g (0,15 mol) 4-(2-benzyl-oxyfenyl) -2.5-dihydro-furan-2-on in 400 ml tetrahydrofuran 5 werd bij een temperatuur van -60°C onder stikstof druppelsgewijs een 20-gew.procents oplossing van diisobutylalumi-niumbydride (DIBAH) in tolueen (250 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 30 minuten bij -60°C geroerd. Voor de ontleding van de overmaat DIBAH werden voorzichtig 10 100 ml 6 H HC1 toegevoegd, waarna het mengsel op ongeveer 5 liter ijswater werd gegoten en met chloroform werd geëxtraheerd. Ha verdampen van het oplosmiddel verkreeg men het furan in een opbrengst van het onzuivere produkt van 32,5 g. Ha filtratie door een met kiezelgel gevulde kolom en ver-15 dampen van het oplosmiddel verkreeg men 24,8 g kristallijn 3-(2-benzyloxyfenyl)-furan.
Smeltpunt 56 - 58°C.
b) 10,2 g 3-(2-benzyloxyfenyl)-furan in 50 ml van een mengsel van methanol en azijnester in een verhouding van 20 1 : 1 werden bij aanwezigheid van 1,5 g 10-gew.procents palladium op kool bij kamertemperatuur en onder zwakke overdruk met waterstof gehydrogeneerd. Ha opname van ^en equivalent waterstof werd de katalysator afgefiltreerd en het oplosmiddel werd voorzichtig bij 20°C antbrol&en. Als rest 25 werd een sterk gekleurd ontleedbaar produkt verkregen dat door het HMR-spectrum daarvan als het gewenste fenol werd gekarakteriseerd.
Analoog aan voorbeeld XII werden de volgende, in tabel B vermelde verbindingen bereid.
Tabel B (verbinding met formule 11) Voorbeeld R^_ R^_Smeltpunt. °C
XIII 4-CH3 H 59-60 XIV 4-C1 H 70-1 XV 4-n-C^H,-, H olie XVI H 5-n-C5H7 52-3 XVII H 5-NHCOOH3 184-6 XVIII 4-CH3 5-CH3 82-3 800 1 8 93 7
Voorbeeld XIX
4-(2-Benzyloxyfenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on.
Een oplossing van 160 g (0,524 mol) 2-benzyloxy-fenacylbromide in 500 ml acetonitrile werden met 147»3 g 5 (0,65 mol) van bet kaliumzout van 2-diethylfosfono-azijn- zuur 15 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het kaliumbromide door afzuigen afgefiltreerd en het oplosmiddel werd verwijderd. Vervolgens werd de rest in dichloor-methaan opgenomen, met water uitgeschud en onder vermin-10 derde druk ingedampt. Men verkreeg 220 g onzuivere a-ketol- fosfono-azijnzuurester, waaraan zonder verder zuiveren v 7 0 met daarin 1 liter 1,2-dimethoxyethaan bij 0 - 10 C/65 g kalium-tert. butylaat werden toegevoegd. Na ongeveer 1 uur was de omzetting voltooid. Er werd met verdund zoutzuur aangezuurd, 15 het mengsel werd op water gegoten en de organische fase werd afgescheiden; na verdampen van het oplosmiddel werden als rest 200 g van het butenolide als olie verkregen, dat na wrijven met ether kristallijn werd. Men verkreeg 81,4 g 4_(2-benzyloxyfenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on.
20 Smeltpunt 102 - 104°C.
Voorbeeld XX
4-(2-Hydroxy-4-chloorfenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on.
a) 76,7 g (0,45 mol) 2-Hydroxy-4-chlooracetofenon en 88,9 g (0,52 mol) benzylbromide werden in 500 ml ethanol 25 opgelost en daaraan werden bij kooktemperatuur druppelsgewijs 29»6 g (0,45 mol) KOÏÏ (85-gew.procents) in ongeveer 1 liter ethanol toegevoegd. Na 2 uren verwarmen onder terug-vloeikoeling werd het mengsel ingedampt, aan de rest werd water toegevoegd en het mengsel werd met diehloormethaan ge- 50 extraheerd. De organische fase werd een aantal, keren met 2 N NaOH en daarna met water uitgeschud. Na verdampen van het oplosmiddel verkreeg men 100 g van de benzylether in de vorm van een olie, waaruit door wrijven met n-hexaan 75 g
2-benzyloxy-4-chloor-acetofenon met een smeltpunt van 64°C
55 uitkristalliseerden.
b) Aan 68 g (0,26 mol) 2-benzyloxy-4-chloor_acetofenon in 700 ml methanol werden bij 0 - 10°C langzaam druppelsgewijs 41,7 g (0*26 mol) broom toegevoegd en vervolgens werd nog 15 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarbij kristalliseer-40 de het ^-broomacetofenon samen met het ketaalvan deze ver- 80 0 1 8 93 ö binding uit. Voor de splitsing van bet ketaal werd bet pro-dukt in 300 ml dioxan opgelost en 1 uur big’ 40°C met 300 ml 6 N HOI behandeld. Door filtratie verkreeg men 77*8 g 2-benzyloxy-4-chlo or-fenacylbromide· 5 Smeltpunt 75 - 78°C.
c) Een oplossing van 40,5 g (0,12 mol) 2-benzyloxy-4-cbloor-fenacylbromide in 400 ml acetonitrile werd met 35»7 g (0,145 mol) van bet kaliumzout van 2-diethylfosfono-azignzuur 15 uren big kamertemperatuur geroerd. Vervolgens 10 werd bet kaliumbromide door afzuigen afgefiltreerd en bet oplosmiddel werd verwig’derd. Vervolgens werd de rest in dicbloormetbaan opgenomen, met water uitgeschud en onder verminderde druk ingedampt. Men verkreeg 52,5 g onzuivere a-ketol-fosfono-azig'nzuurester die door wrig’ven met diiso-13 propyletber kristalliseerde.
Opbrengst: 45»4 g. Smeltpunt 84 - 85°C.
d) 45»4 g (0,1 mol) van de bovengenoemde fosfono-ester werden samen met 3,25 g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromi-de in 350 ml dicbloormetbaan opgelost en volgens een omzet- 20 ting in twee fasen met 7*9 g (0,12 mol) KOH (85-gew-pro-cents) in 250 ml water 1 uur big* 20°C intensief geroerd. De organische fase werd met water neutraal gewassen en ingedampt. Door wrigven met diisopropyletber verkreeg men 28 g 4-(2-benzyloxy-4-chloorfenyl)-2.5-dihydro furan-2-on.
25 Smeltpunt 117 - 122°C.
e) 17 g van de bovengenoemde benzyletber werden in 80 ml 40-gew.procents broomwaterstofzuur in igsazig’n 1 uur big kamertemperatuur geroerd. De door indampen verkregen rest werd met een mengsel van ether en diisopropyletber gewre- af— 30 ven en door afzuigen gefiltreerd.
Opbrengst: 7*5 g 4-(2-hydroxy-4-chloorfenyl)-2.5--dihydro-furan-2-on. Smeltpunt 184 - 185°C.
Analoog aan de voorbeelden XIX en XX werden de volgende verbinding bereid: 55 800 1 8 93 9
Tabel C (verbinding met formule 8) Voorbeeld E^ E^ Smeltpunt,°C
XXI 4-CHj H -CH2C6ïï5 94—9 XXII 4-n-C^Hr; H olie XXIII H 5-n-G^H^ -CHgCgH^ 99-102 XXIV H 5-EHCOCïï^ -CH2C6H5 204-5· XXV 4-CH^ 5-CHj -0H2C6H5 134-6 800 1 8 93

Claims (11)

1. Door een arylgroep gesubstitueerde furanen met de algemene formule 1, waarin 1 2 R en R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, een wa- 5 terstof- of halogeenatoom, een alkyl- of acyl amino groep met 1-4 koolstofatomen, 2 4 R^ en R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een methylgroep, bP een waterstofatoom, een dimethoxyfenylgroep of een acyl-10 aminogroep met de algemene formule R6-C0NH- 6 voorstellen, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, alsmede de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Gesubstitueerde furanen met de algemene formule 2, waarin bJ een waterstofatoom, een benzylgroep en de groep met de formule 3 of 4 voorstelt, waarin X een chloor- of broomatoom voorstelt.
3. Werkwijze voor de bereiding van door een arylgroep 20 gesubstitueerde furanen, met het kenmerk, dat men op op zichzelf bekende wijze door een arylgroep gesubstitueerde furanen met de formule 1 bereidt, waarin de substituenten de in conclusie 1 vermelde betékenissen hebben.
4. Werkwijze voor de bereiding van door een arylgroep gesubstitueerde furanen, met het kenmerk, 1 2 dat men verbindingen met de formules 5 en 6 waarin R , R en X de vermelde betekenissen hebben of een mengsel van deze verbindingen met een amine met de algemene formule 7» 2 h 5 30 waarin R , R en Br de vermelde betekenissen hebben omzet en eventueel de vrije basen met zuren in de overeenkomstige zuuradditiezouten omzet.
5. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde furanen, met het kenmerk, dat men op op zichzelf 35 bekende wijze gesubstitueerde furanen met de algemene for- n mule 2 bereidt, waarin Rr de in conclusie 2 vermelde betekenissen hebben.
6. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde furanen, met het kenmerk, dat men gesubsti-40 tueerde furanen met de algemene formule 2 bereidt, waarin 800 1 8 93 7 12 Ir een benzylgroep voorstelt en S en R de vermelde betekenissen hebben door 4--aryl-2.5-dihydrofuran-2-onen met de algemene formule 8 waarin R en R de vermelde beteke- <7 nissen hebben en R een benzylgroep voorstelt, reduceert en 5 dehydrateert.
7. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde fu- ranen, met het kenmerk, dat men gesubsti- 7 tueerde furanen met de formule 2 bereidt, waarin R' een waterstofatoom voorstelt door verbindingen met de algemene 10 formule 2, waarin R^ een benzylgroep voorstelt hydrogeneert.
8. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde furanen, met het kenmerk, dat men gesubsti- 7 tueerde furanen met de algemene formule 2, waarin R' een groep met de formule 3 of een groep met de formule 4- voor- 15 stelt, waarin X een chloor- of broomatoom voorstelt, bereidt 7 door een verbinding met de algemene formule 2, waarin R een waterstofatoom voorstelt met epichloor- of epibroomhy-drien om te zetten*
9. Werkwijze, voor de bereiding van door een arylgroep 20 gesubstitueerde furanen, met .het kenmerk, dat men door een arylgroep gesubstitueerde furanen met de formule 1 waarin de substituenten de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben bereidt onder toepassing van gesub-stitueerde furanen met de algemene formule 2, waarin R' de 25 in conclusie 2 vermelde betekenissen hebben als tussenpro-dukten.
10. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer door een arylgroep gesubstitueerde furanen met de 30 formule 1 waarin de substituenten de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben met eventueel gebruikelijke dragers en/of verdunningsmiddelen in een daartoe geschikte vorm brengt.
11. Gevormd farmaceutisch preparaat?bereid volgens de 35 werkwijze van conclusie 10. * * * * * * ,* 30 Ó 1 893
NL8001893A 1979-04-07 1980-03-31 Door een arylgroep gesubstitueerde furanen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. NL8001893A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792914166 DE2914166A1 (de) 1979-04-07 1979-04-07 Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung
DE2914166 1979-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8001893A true NL8001893A (nl) 1980-10-09

Family

ID=6067779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8001893A NL8001893A (nl) 1979-04-07 1980-03-31 Door een arylgroep gesubstitueerde furanen en een werkwijze voor de bereiding daarvan.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4265903A (nl)
JP (1) JPS55167284A (nl)
AT (1) AT374193B (nl)
AU (1) AU536861B2 (nl)
BE (1) BE882629A (nl)
CA (1) CA1152087A (nl)
DE (1) DE2914166A1 (nl)
DK (1) DK140780A (nl)
FR (1) FR2453167A1 (nl)
GB (1) GB2048259B (nl)
IT (1) IT1141266B (nl)
NL (1) NL8001893A (nl)
SE (1) SE8002545L (nl)
ZA (1) ZA801237B (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI76551C (fi) 1980-11-06 1988-11-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxifenylderivat.
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
EP2365746B1 (en) 2008-11-04 2014-07-16 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1047927A (en) * 1964-03-09 1966-11-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
US4115409A (en) * 1975-12-05 1978-09-19 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE8002545L (sv) 1980-10-08
AT374193B (de) 1984-03-26
GB2048259B (en) 1983-02-16
FR2453167B1 (nl) 1983-12-02
ATA187580A (de) 1983-08-15
DE2914166A1 (de) 1980-10-23
IT8021089A0 (it) 1980-04-01
BE882629A (fr) 1980-10-03
FR2453167A1 (fr) 1980-10-31
AU536861B2 (en) 1984-05-24
CA1152087A (en) 1983-08-16
IT1141266B (it) 1986-10-01
JPS55167284A (en) 1980-12-26
AU5709080A (en) 1980-10-09
ZA801237B (en) 1981-03-25
US4265903A (en) 1981-05-05
GB2048259A (en) 1980-12-10
DK140780A (da) 1980-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0004920B1 (de) Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69705738T2 (de) Verfahren zur herstellung von benzylethern
FR2958291A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;amino-benzofurane
NL8001893A (nl) Door een arylgroep gesubstitueerde furanen en een werkwijze voor de bereiding daarvan.
JPS6330894B2 (nl)
US7674614B2 (en) Method of optically resolving racemic alcohols with a bicyclooxaoctane or a bicycooxaoctene resolving reagents
JPH0641105A (ja) グリシド誘導体の製造方法
JPH0316944B2 (nl)
EP0086678A1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires
EP0129252A2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol
CA2015669A1 (fr) Derives du 4-phenylmethyl 1h-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0041233B1 (de) Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
HU209551B (en) Process for preparation of 4-hydroxymethyl-tetrahydropyrane
JPS5821623B2 (ja) シンキピロリルカゴウブツ ノ セイホウ
EP0061379B1 (fr) Dérivés de pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2857760B2 (ja) プロポキシニトロベンゼン類の製法
EP0030030A1 (de) Derivate des 2-Amino-äthanols, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
Kim et al. Synthesis of 2-arylbenzofuran derivatives using ω-(methylsulfinyl) acetophenones.
KR930004196B1 (ko) 2-(2-퓨릴)에탄올아민의 제조방법
FI61473C (fi) Mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol
EP0017578A1 (fr) Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques, leurs sels et esters, procédé de préparation et médicaments
FI61894B (fi) Som mellanprodukter anvaendbara 1-substituerade eller 1-osubstituerade 5-, 6-, 7- eller 8-(2,3-substituerade)-propoxi-3,4-dihydroxikarbostyrilderivat
CH544753A (fr) Nouveau procédé de préparation de pyrrolidines substituées
CN101516863A (zh) 制备取代的2-乙酰基氨基-烷氧基苯的方法
JPH0130828B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed