NL7906542A - 1-methyl-4-piperidinolesters, werkwijze voor de berei- ding van dergelijke esters en geneesmiddelen met als werkzaam bestanddeel een dergelijke ester. - Google Patents
1-methyl-4-piperidinolesters, werkwijze voor de berei- ding van dergelijke esters en geneesmiddelen met als werkzaam bestanddeel een dergelijke ester. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7906542A NL7906542A NL7906542A NL7906542A NL7906542A NL 7906542 A NL7906542 A NL 7906542A NL 7906542 A NL7906542 A NL 7906542A NL 7906542 A NL7906542 A NL 7906542A NL 7906542 A NL7906542 A NL 7906542A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- esters
- piperidyl
- quinolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical class CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 (8-trifluoromethyl-4-quinolyl) -amino Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRQVSZVVAKRJA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 LLRQVSZVVAKRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINGICLAECZKAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-8-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1Cl LINGICLAECZKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006384 traumatic process Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
V' N/29.2l4-Kp/vdM * 1 **» ♦
Science Union et Cie, Sociëté Franyaise de Recherche Médicale te Suresnes, Frankrijk.
l-methyl-4-piperidinolesters, werkwijze voor de bereiding van dergelijke esters en geneesmiddelen met als werkzaam bestanddeel een dergelijke ester.
De uitvinding heeft betrekking op 1-methyl-4-piperidinolesters, op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke esters, alsmede op geneesmiddelen met als werkzaam bestanddeel een dergelijke ester.
5 De uitvinding omvat l-methyl-4-piperidinolesters met formule 1 van het formuleblad, waarin R 7-chloor-4-chinolyl, 7-trifluormethyl-4-chinolyl of 8-trifluormethyl- 4-chinolyl voorstelt.
De uitvinding verschaft tevens zuuradditiezouten 10 van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad. De zuuradditiezouten zijn bij voorkeur de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten. Zuren, die gebruikt kunnen worden voor de bereiding van deze zouten, zijn bijv. zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, methaansulfon'zuur en iso-15 thioninezuur.
De uitvinding verschaft voorts een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat een chloorverbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin R de boven vermelde 20 betekenissen heeft, wordt omgezet met l-methyl-4-piperidyl- 2-aminobenzoaat met formule 3 van het formuleblad.
De uitgangsmaterialen met formule 2 van het formuleblad zijn beschreven in de literatuur „en kunnen bereid worden hetzij volgens de methode van H.R. SNYDER en medew., 25 Journal of American Chemical Society 69_, 371-374 (1947), wanneer R 7-chloor-4-chinolyl of 7-trifluormethyl-4-chinolyl is, hetzij overeenkomstig de methode die beschreven is in het Duitse Offenlegungsschrift nr. 1.815.467 en die genoemd 7906542 * s* Τ' 2 - ' is in Chemical Abstract 7_1, 9, 130 v, wanneer R 8-trifluor-methyl-4-chinolyl is.
Het l-methyl-4-piperidyl-2-aminobenzoaat met formule 2 van het formuleblad is op zichzelf een nieuw pro-5 dukt, dat bereid werd door katalytische reductie van de overeenkomstige nitroverbinding met formule 4 van het formuleblad.
Een dergelijke methode wordt bij voorkeur uitge- voerd door reductie van de stikstofverbinding onder een 2 10 waterstofdruk van ca. 8 kg/cm , in aanwezigheid van Raney- nikkel als katalysator, waarbij de reductie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijv. ethanol, bij een temperatuur tussen 20 en 80°C.
Het 2-nitrobenzoaat met formule 4 werd zelf be-15 reid overeenkomstig de methode van James A. Waters, J. Med.
Chem. 21, 628 (1978), uitgaande van 2-nitrobenzoëzuurchlori-de en l-methyl-4-piperidinol.
De volgende voorbeelden dienen ter verduidelijking van de uitvinding, waarbij de delen gewichtsdelen zijn, 20 terwijl de smeltpunten zijn bepaald op de hete plaat volgens Kofler.
VOORBEELD I
l-methyl-4-piperidyl-2-/ (7-trifluormethyl-4- chinolyl) - amino 7'-benzoaat. (Met formule 5 van 25 het formuleblad).
Aan een oplossing van 18,7 dln. l-methyl-4-piperidyl-2-aminobenzoaat in 120 dln. van een 2N zoutzuurop-lossing werden 18,5 dln. 4-chloor-7-trifluormethylchinoline, bereid volgens de methode van SNYDER H.R. en medew., J.A.C.
30 S. 69_, 371-374 (1947) , toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een uur onder terugvloeiïng verhit. Na afkoeling werd het mengsel afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.
Het ruwe produkt (27 dln.) werd behandeld met 1500 dln. water en daarna werd het geheel gefiltreerd. Na 35 alkalisch maken met 100 dln. 2N oplossing van natriumhydroxi- 7906542 3 ·,Η τ.
de werd het mengsel behandeld met 500 dln. benzeen. De organische laag werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel werd afgedampt. Na omkristalliseren uit cyclo-hexaan werden 14,5 dln. l-methyl-4-piperidyl-2-/~(7-tri-5 fluormethyl-4-chinolyl)-amino/-benzoaat verkregen met een smp. van 116°C.
VOORBEELDEN II-III
De volgende verbindingen werden bereid overeenkomstig de in voorbeeld I beschreven procedure: 10 II) l-methyl-4-piperidyl-2-/ (8-trifluormethyl- 4-chinolyl)-anu.no/-benzoaat, smp. 181-182°C, uitgaande van l-methyl-4-piperidyl-2-aminobenzoaat en 4-chloor-8-trifluor-methylchinoline, dat zelf bereid werd volgens de methode die is beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift nr.
. 15 1.815.467.
Ill) 1-methyl-4-piperidyl-2-/ (7-chloor-4-chinolyl)-amino/-benzoaat, smp. 121-122°C (ether), uitgaande van l-methyl-4-piperidyl-2-aminobenzoaat en 4,7-dichloor-chinoline, dat zelf bereid is volgens de methode van SNYDER 20 H.R. enmedew., J.A.C.S. 69, 371-374 (1947).
De verbindingen met formule 1 van het formuleblad en hun fysiologisch aanvaardbare zouten bezitten waar-devolle farmacologische en therapeutische eigenschappen, in . het bijzonder anti-inflammatore en analgetische eigenschap-25 pen.
Hun toxiciteit is laag en hun LD^-g, bepaald bij muizen langs orale toediening, bedraagt tot 1200 mg/kg, terwijl in alle gevallen deze waarde tenminste 10 keer hoger is dan de bestudeerde farmacologische activiteit.
30 De acute anti-inflammatore activiteit van de on derhavige verbindingen werd bestudeerd in ratten, overeenkomstig de methode van WINTER, C.H. en medew., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. (1962) 111, 554. De verbindingen volgens de uitvinding bleken bij toediening aan ratten bij een dosis 35 van 40 mg/kg per os een remming van de door carrageenin ge- 7906542 v> 4 .
Τ' induceerde plantardemen te geven van 34 %. Fenylbutazon, een bekend anti-inflammatoor middel, geeft bij dezelfde dosis en onder dezelfde condities een remming van 19 % van deze demen.
De acute analgetische activiteit van de onderha-5 vige verbindingen werd bestudeerd in muizen overeenkomstig de methode van HENDERSHOT, L.C. en medew., J. Pharm. Ex.
THER. (1959), 125, 237. De onderhavige verbindingen bleken bij toediening aan muizen bij een dosis van 100 mg/kg per os een remming van de pijnlijke krampen, geïnduceerd door 10 fenylbenzochinon I.P., te geven van 58,5 % 1 uur na de behandeling. Deze remming hield bij een niveau van ca. 36 % gedurende 3 uur en zelfs 6 uur na de behandeling aan.
Bij dezelfde dosis en onder dezelfde omstandigheden bleek glafenine, een bekend analgetisch middel, een 15 remming van dit pijnlijke effect van 53 % te geven 1 uur na de behandeling. Deze remming neemt tot ca. 11 % af 3 uur na de behandeling en wordt tot 0 gereduceerd na 6 uur na de behandeling. Deze resultaten tonen de significante lang aanhoudende werking van de onderhavige verbindingen, vergeleken 20 mèt glafenine.
De chronische activiteit van de onderhavige verbindingen werd aangetoond door de remmingsproef van de gra-nulomateuze reactie, geïnduceerd door geïmplanteerde katoen-pillen in de rat, overeenkomstig de methode van M&YER, R.K.
25 en medew., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1953) 84, 624. Hierbij werd waargenomen, dat de verbindingen uit voorbeeld I, te weten l-methyl-4-piperidyl-2-/ (7-trifluormethyl-4-chinolyl)-amino7-benzoaat, significant actief zijn bij een dosis van 30 mg/kg per os, terwijl glafenine zeer zwak ac-30 tief is bij 120 mg/kg per os. Bij een dosis van 60 mg/kg per os bleek de verbinding uit voorbeeld X een activiteit te hebben, die analoog is aan die van fenylbutazon.
Deze chronische activiteit werd bovendien bepaald via de remmingsproef van arthritis, geïnduceerd door 35 het hulpmiddel van Freund, overeenkomstig de methode van 7906542 5 ' i
Newbould, B.B., Brit. J.Pharmac. Chemother, (1963) 2_1, 127.
Bij toediening van de produkten aan ratten vanaf de dag nr.
14 tot de dag nr. 20 bij een dosis van 40 mg/kg per os, blijkt de verbinding van voorbeeld I een significante acti-5 viteit te bezitten, analoog aan die van fenylbutazon op de ontsteking en pijn, terwijl glafenine bij een dergelijke dosis geen significante activiteit heeft. Wanneer de produkten worden toegediend aan ratten vanaf de dag 0 tot de dag nr. 13 bij een dosis van 20 mg/kg per os, blijkt de verbin-10 ding van voorbeeld I actief te zijn, wanneer de behandeling gestaakt wordt en wel 7 dagen na de behandeling ten aanzien van ontsteking, pijn en seromucoïden, terwijl glafenine slechts een invloed heeft op de pijn en op een afname van seromucoïden.
15 Aan de andere kant blijkt aan de hand van histo- logisch onderzoek van de nieren van ratten, welke gedurende 2 dagen werden behandeld met de verbinding uit voorbeeld I, dat bij een dosis van 150 en 300 mg/kg per os, deze verbinding geen renale verandering veroorzaakte. Daarentegen bleek 20 glafenine bij dezelfde doses en onder dezelfde omstandigheden in verschillende mate gebieden te geven met zeer verwijde nefronen, die histologische tekenen van tubulöpathie vertoonden .
De boven vermelde farmacologische eigenschappen 25 en de lage toxiciteit van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad en hun fysiologisch aanvaardbare zouten zorgen ervoor, dat de onderhavige verbindingen geschikt kunnen worden toegepast voor therapeutische doeleinden, in het bijzonder bij de behandeling van acute en chronische ontste-30 king en de daarmee gepaard gaande pijn. Ze kunnen dus in het bijzonder worden toegepast voor de behandeling van reumatische klachten (poly-arthritis, spondylitis, enz.) in inflam-matore pathologie,-naast degeneratieve of traumatische processen (lombosciatica, pijnlijke schouder, postoperatieve 35 ontsteking, enz.). Bovendien vindt dit anti-inflammatore 7906542 6 .
?- effect zijn toepassing op het gebied waar klassieke medicaties gepaard gaan met een bijwerking of een toxische werking, in het bijzonder bij de renale pathologie (behandeling van glomerulitis en nefritis) en bij ulcuspathologie.
5 Voorts omvat de uitvinding farmaceutische prepa raten met als werkzaam bestanddeel een verbinding met formule 1 van het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, vermengd met een farmacologisch aanvaardbare drager, bijv. gedestilleerd water, glucose, lactose, zetmeel, 10 talk, ethylcellulose, magnesiumstearaat of cacaoboter.
De aldus verkregen farmaceutische preparaten bevinden zich bij voorkeur in een eenheidsdoseringsvorm en kunnen 50-500 mg van het werkzame bestanddeel bevatten. Ze kunnen bijv. voorkomen in de vorm van tabletten, dragees, 15 kapsules, suppositoria, injecteerbare oplossingen of zalven en kunnen oraal, rectaal, parenteraal of topisch worden toegediend in doses van 50-500 mg, 1-4 maal per dag.
20 7906542
Claims (2)
- 2. Additiezouten van verbindingen met formule 1 van het formuleblad met geschikte zuren.3. Additiezouten volgens conclusie 2, welke fysiologisch aanvaardbaar zijn. 4. l-methyl-4-piperidyl-2-/ (8-trifluormethyl- 10 4-chinolyl)-amino7“benzoaat. 5. 1-methy1-4-piperidy1-2-/ (8-trifluormethyl- 4-chinolyl)-amino/-benzoaat. 6. l-methyl-4-piperidyl-2-/ (7-chloor-4-chino-lyl)-amino/-benzoaat.7. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen, zoals beschreven in conclusie 1, met het kenmerk , dat een chloorderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen heeft, tot reactie wordt gebracht met 1-methyl-20 4-piperidyl-2-aminobenzoaat met formule 3 van het formule blad.8. Farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 1 en 3-6, vermengd met een daarvoor farmacologisch geschikte drager.9. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 8, welke zich bevinden in eenheidsdoseringsvorm, waarin het werkzame bestanddeel voorkomt in een hoeveelheid van 50-500 mg.10. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 30 9, die zich bevinden in een vorm, die geschikt is voor ora le, rectale, parenterale of topische toediening. 35 7906542 B/22»2iWp/sit Beteooi?t oötrooiaaöswasQ t*a.v· Science Sale® et Cie. Sooiété Franfaise do Recherche ifëdicele* Suraenes* Franfc rijiu FORMULEBLAD NH-R HoC —N \— o — C " % \ / n I 1 '—' o l^JJ
- 2 R — CL 1°2 hLO N V.....O * C " 4. iXJ C NH-\ 7 5 1 \=/ ΑΛ 1 / \ C—O—( N—CHo Ρ3°-^^Λ J “ \_/ O '-' 7906542
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH922978 | 1978-09-01 | ||
| CH922978 | 1978-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7906542A true NL7906542A (nl) | 1980-03-04 |
Family
ID=4349742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7906542A NL7906542A (nl) | 1978-09-01 | 1979-08-31 | 1-methyl-4-piperidinolesters, werkwijze voor de berei- ding van dergelijke esters en geneesmiddelen met als werkzaam bestanddeel een dergelijke ester. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4259335A (nl) |
| JP (1) | JPS5535087A (nl) |
| AR (1) | AR219814A1 (nl) |
| AU (1) | AU5048479A (nl) |
| BE (1) | BE878557A (nl) |
| CA (1) | CA1123830A (nl) |
| DD (1) | DD145754A5 (nl) |
| DE (1) | DE2935329A1 (nl) |
| ES (1) | ES483463A1 (nl) |
| FR (1) | FR2434808A1 (nl) |
| GB (1) | GB2031412B (nl) |
| IL (1) | IL58154A0 (nl) |
| IT (1) | IT7950135A0 (nl) |
| NL (1) | NL7906542A (nl) |
| OA (1) | OA06331A (nl) |
| PT (1) | PT70138A (nl) |
| SE (1) | SE7907251L (nl) |
| ZA (1) | ZA794631B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57155953A (en) * | 1981-03-19 | 1982-09-27 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | Preparation of frozen food having transparent ice shell |
| FR2503163A1 (fr) * | 1981-04-03 | 1982-10-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-/4-quinoleinyl-amino/2-thiophene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| NZ202320A (en) * | 1981-11-14 | 1985-05-31 | Recordati Chem Pharm | Anthraniloyloxyalkanoates and pharmaceutical compositions containing such |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131732C (nl) * | 1966-03-31 | |||
| FR6493M (nl) * | 1967-06-29 | 1968-11-25 | ||
| FR7870M (nl) * | 1968-11-08 | 1970-04-27 | ||
| US3579520A (en) * | 1969-08-21 | 1971-05-18 | Sterling Drug Inc | 4-(4-piperidinyl-methyl or -1-ethyl) amino-7-chloroquinolines |
| US3971789A (en) * | 1972-10-21 | 1976-07-27 | John Wyeth & Brother Limited | O-(4-Quinolylamino)benzamides |
| FR2233059B1 (nl) * | 1973-06-13 | 1976-09-03 | Roussel Uclaf |
-
1979
- 1979-08-01 FR FR7919760A patent/FR2434808A1/fr active Granted
- 1979-08-03 CA CA333,161A patent/CA1123830A/fr not_active Expired
- 1979-08-06 US US06/064,091 patent/US4259335A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-17 ES ES483463A patent/ES483463A1/es not_active Expired
- 1979-08-31 OA OA56890A patent/OA06331A/xx unknown
- 1979-08-31 DD DD79215307A patent/DD145754A5/de unknown
- 1979-08-31 GB GB7930274A patent/GB2031412B/en not_active Expired
- 1979-08-31 PT PT70138A patent/PT70138A/pt unknown
- 1979-08-31 IT IT7950135A patent/IT7950135A0/it unknown
- 1979-08-31 NL NL7906542A patent/NL7906542A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-08-31 JP JP11053179A patent/JPS5535087A/ja active Pending
- 1979-08-31 BE BE0/196985A patent/BE878557A/fr unknown
- 1979-08-31 DE DE19792935329 patent/DE2935329A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-31 IL IL58154A patent/IL58154A0/xx unknown
- 1979-08-31 SE SE7907251A patent/SE7907251L/ not_active Application Discontinuation
- 1979-08-31 ZA ZA00794631A patent/ZA794631B/xx unknown
- 1979-08-31 AU AU50484/79A patent/AU5048479A/en not_active Abandoned
- 1979-08-31 AR AR277918A patent/AR219814A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT70138A (fr) | 1979-09-01 |
| DD145754A5 (de) | 1981-01-07 |
| BE878557A (fr) | 1980-02-29 |
| SE7907251L (sv) | 1980-03-02 |
| FR2434808B1 (nl) | 1983-12-23 |
| AR219814A1 (es) | 1980-09-15 |
| AU5048479A (en) | 1980-03-06 |
| IL58154A0 (en) | 1979-12-30 |
| ZA794631B (en) | 1980-08-27 |
| FR2434808A1 (fr) | 1980-03-28 |
| ES483463A1 (es) | 1980-04-16 |
| DE2935329A1 (de) | 1980-03-20 |
| US4259335A (en) | 1981-03-31 |
| GB2031412A (en) | 1980-04-23 |
| IT7950135A0 (it) | 1979-08-31 |
| JPS5535087A (en) | 1980-03-11 |
| OA06331A (fr) | 1981-06-30 |
| GB2031412B (en) | 1982-09-15 |
| CA1123830A (fr) | 1982-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2513157C2 (nl) | ||
| JPH0641475B2 (ja) | 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬 | |
| US20070060544A1 (en) | 4-Nitro-2-[(4'-methoxy)-phenoxy]-methanesulfonanilide derivatives and their pharmaceutical use | |
| JPH01190688A (ja) | ピロリチジン化合物およびその用途 | |
| JPS5921850B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| US2835702A (en) | Benzene 1, 3 disulfonamides possessing diuretic properties | |
| JPS58159489A (ja) | ２，３−ジアリ−ル−５−ハロチオフエン化合物 | |
| HU181147B (en) | Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines | |
| NL7906542A (nl) | 1-methyl-4-piperidinolesters, werkwijze voor de berei- ding van dergelijke esters en geneesmiddelen met als werkzaam bestanddeel een dergelijke ester. | |
| WO2015055114A1 (zh) | 二苯乙烷衍生物及其应用 | |
| JPH01228975A (ja) | ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US3127401A (en) | Z-benzyl-j | |
| TW445261B (en) | A substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidide compound having the cellular Na<SP>+</SP>/H<SP>+</SP> exchanger inhibitory activity, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof | |
| US4301167A (en) | 2-Amino thiazoline derivatives | |
| DE2804293A1 (de) | Alpha-aryl-gamma-oxo-isovaleriansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4272529A (en) | O-Alcoxycarbonylphenyl esters of anthranilic acid with therapeutical activity, method for their preparation and related pharmaceutical composition | |
| JPH02502534A (ja) | １‐メチル‐β‐オキソ‐α‐（フェニルカルバモイル）‐２‐ピロールプロピオニトリルのトロメタミン塩 | |
| WO1994006762A1 (en) | Non-metabolizable clomiphene analogs for treatment of tamoxifen-resistant tumors | |
| US3466373A (en) | Analgesic and anti-inflammatory composition consisting essentially of 2-(2,3-xylylamino)-nicotinic acid | |
| JPH0196158A (ja) | 抗炎症剤 | |
| US3857880A (en) | Cyclopropane carboxylic acid derivatives | |
| US4038278A (en) | 4-aminopyrimidium derivatives and preparation thereof | |
| Genzer et al. | The Resolution of Parsidol | |
| US3708581A (en) | Anti-inflammatories | |
| NL8105568A (nl) | Imidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat dat deze bevat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |