NL2002385C2 - Werkwijze voor het steriliseren van een stof, het uit oplossing in vaste toestand overbrengen ervan en een daarmee verkregen stof, alsmede een inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze met een vulinrichting. - Google Patents

Description

Werkwijze voor het steriliseren van een stof, het uit oplossing in vaste toestand overbrengen ervan en een daarmee verkregen stof, alsmede een inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze met een vulinrichting

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het steriliseren van een stof, in het bijzonder een in superkritisch C02 (sc.C02) oplosbare stof. Tevens heeft de uitvinding betrekking op de verdere stap van het af-5 scheiden van de stof van het sc.C02 en het in de vaste toestand overbrengen ervan. Ook heeft de uitvinding betrekking op een met de werkwijze verkregen stof. Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze.

10 De oplosbaarheid van stoffen of verbindingen in sc.C02 kan op verschillende manieren worden bepaald. Een oplosbaarheid van de verbinding in hexaan is veelal een aanwijzing van de oplosbaarheid ervan in sc.C02. Dit vanwege het feit dat die vaak sterk overeenkomstig is aan de oplosbaar-15 heid van die stof in sc.C02. Tevens bestaan er mathematische modellen voor het berekenen van de oplosbaarheid in sc.C02, zoals door Heidi L. Engelhardt et al. beschreven in Prediction of Supercritical Carbon Dioxide Solubility of Organic Compounds from Molecular Structure, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 20 37(3), 478-484. Tenslotte beschrijven R. Marentis et al in

Processing pharmaceuticals with supercritical fluids, 4th Brazilian Meeting on Supercritical Fluids EBFS 2001, verbindingen die een goede oplosbaarheid vertonen in sc.C02.

Ook is het in de techniek bekend om stoffen in op-25 lossing in een autoclaaf te steriliseren met stoom (121 °C, 1 atm. overdruk, verzadigde stoom, gedurende ten minste 15 minuten) . Dit gebeurt in het algemeen door een hoge temperatuur aan te leggen op de te steriliseren stof, veelal hoger dan 121 °C gedurende ten minste dertig minuten. Een andere metho-30 de is filtratie door een filter met een poriediameter van 0,22 μιη of kleiner.

In de praktijk is het moeilijk gebleken om met name geneeskrachtige stoffen of verbindingen te steriliseren. Het 2 onderwerpen van dergelijke stoffen aan een hoge temperatuur kan in veel gevallen leiden tot afbraak van de verbinding (thermolabiliteit). Oplossen van de verbinding in waterig milieu kan leiden tot hydrolyse. Hierdoor kan de geneeskrachti-5 ge werkzaamheid verminderen of geheel verdwijnen. In het geval van stoffen die in een opgeloste toestand worden gesteriliseerd en aansluitend moeten worden gedroogd wordt het nadeel verkregen dat de tijdsduur die vereist is voor het uitvoeren van de droging veelal zeer lang duurt, vooral wanneer 10 het een thermolabiele verbinding betreft, zoals hiervoor genoemd. Als voorbeeld wordt gewezen op artesunaat, dat 96 uur moet drogen aan de (steriele) lucht.

Er is daarom behoefte aan een verbeterde werkwijze voor het steriliseren van een verbinding.

15 In het bijzonder is er behoefte aan een verbeterde werkwijze die eenvoudig in korte tijd kan worden uitgevoerd.

Voorts is er behoefte aan een verbeterde werkwijze die eenvoudig kan worden uitgevoerd.

In het bijzonder is er ook behoefte aan een verbe-20 terde werkwijze waarbij de verbinding in een in hoofdzaak continue bedrijf kan worden gesteriliseerd en afgevuld in een verpakking.

Ook is er behoefte aan een verbeterde werkwijze waarbij eventuele restanten van gedode micro-organismen (py-25 rogene stoffen) van de verbinding worden afgescheiden en een in hoofdzaak steriele oplossing voor afvulling in een verpakking gereed is.

De uitvinding heeft tot doel een verbeterde werkwijze te verschaffen die aan ten minste één van de hiervoor ge-30 noemde, in de techniek gewenste behoeftes voldoet.

In het bijzonder verschaft de uitvinding dit doel door middel van een werkwijze die de stappen omvat zoals die staan vermeld in conclusie 1. Hiermee wordt het voordeel verkregen dat een verbinding in zeer korte tijd wordt gesterili-35 seerd, waarna de oplossing gereed is voor afvulling in een verpakking.

Derhalve voorziet de uitvinding tevens in een werkwijze die de additionele stap omvat van het in een verpakking 3 afvullen van de gesteriliseerde oplossing, het verdampen en uit die verpakking verwijderen van het C02. Hierdoor zal de verbinding in zeer fijn verdeelde vorm in de verpakking achterblijven. De verbinding dient bij de verdampingsomstandig-5 heden van het C02 niet gasvormig te zijn. Bij voorkeur is de verbinding bij die verdampingsomstandigheden vast.

De verdamping van het C02 en de winning van de verbinding kan op geschikte wijze plaatsvinden volgens de RESS methode (Rapid Expansion in a Supercritical Solution).

10 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de ver binding bij de RESS methode in gekristalliseerde toestand verkregen. De stof kan dan eenvoudig kristallografisch of anderszins worden geanalyseerd. Echter, ook een amorfe toestand is in vele gevallen geschikt voor verdere bewerking, bijvoor-15 beeld oplossen in een daarvoor geschikt fluïdum, zoals water of een waterige zoutoplossing, of compressie tot een tablet.

Wanneer een geneesmiddel wordt onderworpen aan de werkwijze volgens de uitvinding heeft het de voorkeur om ook die stoffen in het sc.C02 op te lossen die in combinatie met 20 het geneesmiddel worden toegediend aan een ontvanger, in het bijzonder farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen. Dergelijke hulpstoffen dienen bij voorkeur een zodanige oplosbaarheid in sc.C02 te vertonen ten opzichte van de farmaceutisch actieve stof, dat de verhouding in de oplossing in hoofdzaak gelijk 25 kan worden gemaakt aan de verhouding in een van de verbindingen te vervaardigen medicijn. Bijvoorbeeld kan een combinatie van natriumbicarbonaat en glucose en/of natriumbicarbonaat en natriumchloride (d.w.z. een fysiologische zoutoplossing) met een farmaceutisch actieve verbinding in sc.C02 worden opgelost 30 en aan de werkwijze volgens de uitvinding worden onderworpen om een farmaceutisch preparaat te vervaardigen waaruit een te injecteren medicijn kan worden gevormd, bijvoorbeeld door gesteriliseerd water aan het preparaat toe te voegen. Dat heeft als voordeel dat het farmaceutisch preparaat in gedroogde 35 vorm kan worden opgeslagen. In het bijzonder en bij voorkeur is de houder een glazen vial, zoals algemeen bekend voor het houden van injectievloeistoffen.

4

Het is binnen de uitvinding zeer geschikt gebleken om artesunaat te onderwerpen aan de werkwijze volgens de uitvinding. De verbinding wordt in zeer fijn verdeelde vorm en geheel gesteriliseerd verkregen. De vaste artesunaat kan zeer 5 snel, in hoofdzaak instantaan, worden opgelost na toevoeging van water, bijvoorbeeld bij kamertemperatuur.

Een dergelijke houder bezit bij voorkeur een eerste voorziening om de oplossing daarin te brengen en een tweede voorziening om verdampt C02 uit de houder te verwijderen. Bij 10 voorkeur zijn de eerste en tweede voorziening afzonderlijke voorzieningen, zodanig dat het uit de houder verwijderen van verdampt C02 in hoofdzaak gelijktijdig met het inbrengen van de oplossing kan geschieden. Eventueel kunnen de beide voorzieningen een enkele voorziening vormen, waarbij de verdam-15 ping van het C02 en de verwijdering ervan uit de houder plaatsvinden na het volledig inbrengen van de oplossing in de houder.

De inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding, omvat in eerste instantie ten minste 20 een drukvat met toevoermiddelen voor het toevoeren van C02 en een in sc.C02 op te lossen en oplosbare verbinding, alsmede compressiemiddelen voor het onder superkritische druk brengen en/of houden van de inhoud van het drukvat. Tevens omvat de inrichting een filter voor het filtreren van de superkriti-25 sche oplossing. Met een dergelijke combinatie van middelen kan de werkwijze op geschikte wijze worden uitgevoerd. Hierbij hoeft er bij het vullen van het drukvat geen volledige steriliteit in acht te worden gehouden.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de in-30 richting tevens een vulinrichting voor het in een houder brengen van de gefiltreerde superkritische oplossing. Deze vulinrichting dient steriel bedreven te worden om te voorkomen dat verontreinigingen uit de omgeving in de houder terecht komen.

35 De figuur toont een schematische weergave van een vulinrichting 1 volgens de uitvinding die geschikt kan worden toegepast voor het afvullen van een met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen gesteriliseerde verbinding in een 5 houder 2. De vulinrichting 1 omvat een holle naald 3 met een open uiteinde (een vulnaald 3) waar doorheen de steriele oplossing in de houder 2 kan worden gebracht. Deze vulnaald 3 kan in hoofdzaak overeenkomstig een bekende naald voor het 5 afvullen van ampullen zijn uitgevoerd. De vulnaald 3 wordt door een rubberelastische afsluiting 4 of dergelijke gestoken. De afsluiting 4 is, zoals in de techniek gebruikelijk, van een zodanige consistentie dat een daarin gestoken naald aan zijn omtrek 5 volledig door het materiaal van die afslui-10 ting 4 wordt omsloten. De inhoud van de houder 2 kan niet uit de houder ontwijken vanwege het ontbreken van een ontwij-kingspad tussen de vulinrichting 1 en het materiaal 4. Volgens de uitvinding is een additionele voorziening verschaft aan de vulinrichting 1. De vulinrichting 1 volgens de figuren 15 omvat een naald 3 met een toevoeropening 6 en een uitvoerope-ning. De uitvoeropening 7 is bij voorkeur ten minste gedeeltelijk coaxiaal ten opzichte van de toevoeropening 6 gelegen. In het bijzonder is een in de toevoeropening 6 uitmondend toevoerkanaal 8 ten minste gedeeltelijk coaxiaal ten opzichte 20 van een in de uitvoeropening 7 uitmondend uitvoerkanaal 9 gelegen. Bij voorkeur is de uitvoeropening 7 ten minste gedeeltelijk coaxiaal om de vulnaald 3 heen voorzien, waar doorheen ten minste een deel van de inhoud van de houder 1 kan ontwijken. Volgens de uitvinding wordt de steriele oplossing van 25 verbinding en C02 in de houder gevoerd volgens de pijl A, waarna door een drukverlaging in de houder het C02 zal overgaan in de gasfase en uit de houder zal ontwijken door de coaxiaal om de vulnaald 3 gelegen uitvoer 7 volgens de pijlen B.

30 Als alternatieve uitvoeringsvorm kan, in plaats van de in de figuren getoonde gecombineerde vulinrichting 1, worden voorzien in een vulnaald voor het in de houder brengen van de steriele oplossing en een afzonderlijke uitvoer voor het uit de houder doen ontwijken van ten minste een deel van 35 de inhoud van die houder. De werking is in dat geval in hoofdzaak identiek aan de hiervoor onder verwijzing naar de figuren beschreven werkwijze. Ten minste een deel van het in de gasvormige toestand overgegane C02 kan via de afzonderlijke 6 uitvoer uit de houder ontwijken. Nog weer een andere uitvoeringsvorm voorziet in een vulinrichting waarbij een vulnaald, voor het in de houder brengen van de steriele oplossing, direct aanliggend aan een uitvoer, voor het uit de houder doen 5 ontwijken van ten minste een deel van de inhoud van die houder, is voorzien. De uitvoer en de vulnaald zijn in dat geval naast elkaar gelegen, in plaats van coaxiaal zoals in de figuren is getoond. De uitvoer kan in hoofdzaak gelijkvormig aan de vulnaald zijn uitgevoerd, bijvoorbeeld als een bekende 10 naald voor het afvullen van ampullen, maar deze kan een andere vorm hebben. Al deze uitvoeringsvormen vallen onder de bescherm! ngs omvang van de hierna volgende conclusies.

Voorafgaand aan of na het afvullen van de steriele oplossing van een verbinding in C02 in de houder kan bijvoor-15 beeld een steriele fysiologische zoutoplossing of een oplossing van natriumbicarbonaat en glucose in de houder worden gebracht, om een oplossing van de verbinding in een dergelijke oplossing te verschaffen.

Tenslotte heeft het de voorkeur dat de inrichting 20 tevens een voorziening omvat om het verdampte C02 af te voeren. Bijvoorbeeld kan het verdampte C02 worden toegepast voor het steriel maken en/of houden van de vulinrichting.

Claims (19)

1. Werkwijze voor het steriliseren van een verbinding, omvattende de stap van het verschaffen van de verbinding, het oplossen ervan in sc.C02 en het onderwerpen van de oplossing aan filtratie door een filter met een porieafmeting 5 van kleiner dan of gelijk aan 0,22 μπι.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij deze tevens de stappen omvat van het in een in hoofdzaak gesloten houder brengen van gefiltreerde oplossing en het verdampen en uit de houder verwijderen van C02.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarbij deze de stap omvat van het tijdens het verdampen van C02 in de vaste vorm overbrengen van ten minste een deel van de opgeloste verbinding.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbin-15 ding een oplosbaarheid vertoont in hexaan.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding wordt gekozen uit een groep van verbindingen met farm-ceutisch actieve werkzaamheid, bijvoorbeeld artesunaat.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbin-20 ding ten minste één van een alkeen-, alkaan-, aromatische, keton- en alcoholgroep omvat.

7. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de te steriliseren verbinding een mengsel is van die verbinding en uit een vervaardigingswerkwijze van die verbinding afkomstige 25 verontreinigingen, bijvoorbeeld water of biologische verontreinigingen.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de verontreinigingen microbiologische verontreinigingen omvatten.

9. Werkwijze volgens conclusie 5, waarbij de oplos-30 sing tevens opgeloste farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen omvat.

10. Gesteriliseerde verbinding, verkregen met een werkwijze volgens één der conclusies 1 tot en met 8.

11. Farmaceutisch preparaat als gesteriliseerde ver-35 binding, verkregen met de werkwijze volgens conclusie 9.

12. Inrichting voor het uitvoeren van een werkwijze volgens één of meer der conclusies 1-9, waarbij deze omvat: een drukvat met toevoermiddelen voor het toevoeren van C02 en een in sc.C02 op te lossen en oplosbare verbinding; compres- 5 siemiddelen voor het onder superkritische druk brengen en/of houden van de inhoud van het drukvat; en een filter voor het filtreren van de superkritische oplossing.

13. Inrichting volgens conclusie 12, waarbij deze tevens omvat: een vulinrichting voor het in een houder bren- 10 gen van de gefiltreerde superkritische oplossing.

14. Inrichting volgens conclusie 13, waarbij deze tevens omvat: een voorziening om het verdampte C02 af te voeren.

15. Houder, voor een gesteriliseerde verbinding vol-15 gens conclusie 10 of 11, omvattende een eerste voorziening voor het in de houder brengen van een gefiltreerde oplossing zoals verkregen volgens één der conclusies 1-8, en een tweede voorziening voor het uit de houder verwijderen van verdampt C02.

16. Houder volgens conclusie 15, voor een gesterili seerde verbinding, waarbij de voorzieningen zijn gevormd als: - ten minste twee afzonderlijke voorzieningen, of - een gezamenlijke voorziening.

17. Vulinrichting voor toepassing in een inrichting 25 volgens conclusie 13, waarbij deze een naald met een toevoer- opening en een uitvoeropening omvat.

18. Vulinrichting volgens conclusie 17, waarbij een in de toevoeropening uitmondend toevoerkanaal ten minste gedeeltelijk coaxiaal ten opzichte van een in de uitvoeropening 30 uitmondend uitvoerkanaal is gelegen.

19. Vulinrichting voor toepassing in een inrichting volgens conclusie 13, waarbij deze een vulnaald voor het in de houder brengen van de steriele oplossing en een afzonderlijke uitvoer voor het uit de houder doen ontwijken van ten 35 minste een deel van de inhoud van die houder omvat.