NL2002385C2

NL2002385C2 - METHOD OF STERILIZING A SUBSTANCE, TRANSFERRING THEM FROM A SOLID STATE AND A SUBSTANCE OBTAINED THEREOF, AND AN APPARATUS FOR PERFORMING THE METHOD OF A FILLING DEVICE.

Info

Publication number: NL2002385C2
Application number: NL2002385A
Authority: NL
Inventors: Cornelis Karel Wilhelmus Veldhuizen
Original assignee: Ceba Beheer B V
Priority date: 2008-12-30
Filing date: 2008-12-30
Publication date: 2010-07-01

Description

Werkwijze voor het steriliseren van een stof, het uit oplossing in vaste toestand overbrengen ervan en een daarmee verkregen stof, alsmede een inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze met een vulinrichtingMethod for sterilizing a substance, transferring it from a solid state solution and a substance obtained therefrom, and a device for carrying out the method with a filling device

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het steriliseren van een stof, in het bijzonder een in superkritisch C02 (sc.C02) oplosbare stof. Tevens heeft de uitvinding betrekking op de verdere stap van het af-5 scheiden van de stof van het sc.C02 en het in de vaste toestand overbrengen ervan. Ook heeft de uitvinding betrekking op een met de werkwijze verkregen stof. Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze.The present invention relates to a method for sterilizing a substance, in particular a supercritical CO2 (sc.CO2) soluble substance. The invention also relates to the further step of separating the substance from the sc.CO 2 and transferring it in the solid state. The invention also relates to a substance obtained with the method. Finally, the invention relates to a device for performing the method.

10 De oplosbaarheid van stoffen of verbindingen in sc.C02 kan op verschillende manieren worden bepaald. Een oplosbaarheid van de verbinding in hexaan is veelal een aanwijzing van de oplosbaarheid ervan in sc.C02. Dit vanwege het feit dat die vaak sterk overeenkomstig is aan de oplosbaar-15 heid van die stof in sc.C02. Tevens bestaan er mathematische modellen voor het berekenen van de oplosbaarheid in sc.C02, zoals door Heidi L. Engelhardt et al. beschreven in Prediction of Supercritical Carbon Dioxide Solubility of Organic Compounds from Molecular Structure, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 20 37(3), 478-484. Tenslotte beschrijven R. Marentis et al inThe solubility of substances or compounds in sc.CO 2 can be determined in various ways. A solubility of the compound in hexane is often an indication of its solubility in sc.CO 2. This is due to the fact that it is often very similar to the solubility of that substance in sc.CO 2. There are also mathematical models for calculating solubility in sc.C02, as described by Heidi L. Engelhardt et al. In Prediction or Supercritical Carbon Dioxide Solubility or Organic Compounds from Molecular Structure, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 37 (3), 478-484. Finally, R. Marentis et al

Processing pharmaceuticals with supercritical fluids, 4th Brazilian Meeting on Supercritical Fluids EBFS 2001, verbindingen die een goede oplosbaarheid vertonen in sc.C02.Processing pharmaceuticals with supercritical fluids, 4th Brazilian Meeting on Supercritical Fluids EBFS 2001, compounds that show good solubility in sc.C02.

Ook is het in de techniek bekend om stoffen in op-25 lossing in een autoclaaf te steriliseren met stoom (121 °C, 1 atm. overdruk, verzadigde stoom, gedurende ten minste 15 minuten) . Dit gebeurt in het algemeen door een hoge temperatuur aan te leggen op de te steriliseren stof, veelal hoger dan 121 °C gedurende ten minste dertig minuten. Een andere metho-30 de is filtratie door een filter met een poriediameter van 0,22 μιη of kleiner.It is also known in the art to autoclave dissolved substances in solution with steam (121 ° C, 1 atm. Overpressure, saturated steam, for at least 15 minutes). This is generally done by applying a high temperature to the substance to be sterilized, often higher than 121 ° C for at least thirty minutes. Another method is filtration through a filter with a pore diameter of 0.22 μιη or less.

In de praktijk is het moeilijk gebleken om met name geneeskrachtige stoffen of verbindingen te steriliseren. Het 2 onderwerpen van dergelijke stoffen aan een hoge temperatuur kan in veel gevallen leiden tot afbraak van de verbinding (thermolabiliteit). Oplossen van de verbinding in waterig milieu kan leiden tot hydrolyse. Hierdoor kan de geneeskrachti-5 ge werkzaamheid verminderen of geheel verdwijnen. In het geval van stoffen die in een opgeloste toestand worden gesteriliseerd en aansluitend moeten worden gedroogd wordt het nadeel verkregen dat de tijdsduur die vereist is voor het uitvoeren van de droging veelal zeer lang duurt, vooral wanneer 10 het een thermolabiele verbinding betreft, zoals hiervoor genoemd. Als voorbeeld wordt gewezen op artesunaat, dat 96 uur moet drogen aan de (steriele) lucht.In practice, it has proved difficult to sterilize in particular medicinal substances or compounds. Submitting such substances to a high temperature can in many cases lead to degradation of the compound (thermal stability). Dissolving the compound in an aqueous environment can lead to hydrolysis. As a result, the therapeutic efficacy may decrease or disappear completely. In the case of substances which are sterilized in a dissolved state and subsequently have to be dried, the disadvantage is obtained that the time required for carrying out the drying usually lasts very long, especially when it concerns a thermolabile compound, as mentioned above . As an example, reference is made to artesunate, which has to dry for 96 hours in the (sterile) air.

Er is daarom behoefte aan een verbeterde werkwijze voor het steriliseren van een verbinding.There is therefore a need for an improved method for sterilizing a compound.

15 In het bijzonder is er behoefte aan een verbeterde werkwijze die eenvoudig in korte tijd kan worden uitgevoerd.In particular, there is a need for an improved method that can easily be carried out in a short time.

Voorts is er behoefte aan een verbeterde werkwijze die eenvoudig kan worden uitgevoerd.Furthermore, there is a need for an improved method that can be easily carried out.

In het bijzonder is er ook behoefte aan een verbe-20 terde werkwijze waarbij de verbinding in een in hoofdzaak continue bedrijf kan worden gesteriliseerd en afgevuld in een verpakking.In particular, there is also a need for an improved method wherein the connection can be sterilized and filled into a package in a substantially continuous operation.

Ook is er behoefte aan een verbeterde werkwijze waarbij eventuele restanten van gedode micro-organismen (py-25 rogene stoffen) van de verbinding worden afgescheiden en een in hoofdzaak steriele oplossing voor afvulling in een verpakking gereed is.There is also a need for an improved method in which any residues of killed microorganisms (pyrogenic substances) are separated from the compound and a substantially sterile solution is ready for filling in a package.

De uitvinding heeft tot doel een verbeterde werkwijze te verschaffen die aan ten minste één van de hiervoor ge-30 noemde, in de techniek gewenste behoeftes voldoet.The invention has for its object to provide an improved method which satisfies at least one of the aforementioned requirements desired in the art.

In het bijzonder verschaft de uitvinding dit doel door middel van een werkwijze die de stappen omvat zoals die staan vermeld in conclusie 1. Hiermee wordt het voordeel verkregen dat een verbinding in zeer korte tijd wordt gesterili-35 seerd, waarna de oplossing gereed is voor afvulling in een verpakking.In particular, the invention provides this object by means of a method comprising the steps as stated in claim 1. Hereby the advantage is obtained that a connection is sterilized in a very short time, after which the solution is ready for filling. in a package.

Derhalve voorziet de uitvinding tevens in een werkwijze die de additionele stap omvat van het in een verpakking 3 afvullen van de gesteriliseerde oplossing, het verdampen en uit die verpakking verwijderen van het C02. Hierdoor zal de verbinding in zeer fijn verdeelde vorm in de verpakking achterblijven. De verbinding dient bij de verdampingsomstandig-5 heden van het C02 niet gasvormig te zijn. Bij voorkeur is de verbinding bij die verdampingsomstandigheden vast.The invention therefore also provides a method which comprises the additional step of filling the sterilized solution in a package 3, evaporating it and removing the CO2 from that package. As a result, the connection will remain in the package in a very finely divided form. The compound should not be gaseous under the evaporation conditions of the CO2. Preferably, the compound is solid at those evaporation conditions.

De verdamping van het C02 en de winning van de verbinding kan op geschikte wijze plaatsvinden volgens de RESS methode (Rapid Expansion in a Supercritical Solution).The evaporation of the CO2 and the recovery of the compound can suitably take place according to the RESS method (Rapid Expansion in a Supercritical Solution).

10 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de ver binding bij de RESS methode in gekristalliseerde toestand verkregen. De stof kan dan eenvoudig kristallografisch of anderszins worden geanalyseerd. Echter, ook een amorfe toestand is in vele gevallen geschikt voor verdere bewerking, bijvoor-15 beeld oplossen in een daarvoor geschikt fluïdum, zoals water of een waterige zoutoplossing, of compressie tot een tablet.According to a preferred embodiment, the compound is obtained in the crystallized state in the RESS method. The substance can then easily be analyzed crystallographically or otherwise. However, also an amorphous state is in many cases suitable for further processing, for example dissolving in a suitable fluid, such as water or an aqueous saline solution, or compression to a tablet.

Wanneer een geneesmiddel wordt onderworpen aan de werkwijze volgens de uitvinding heeft het de voorkeur om ook die stoffen in het sc.C02 op te lossen die in combinatie met 20 het geneesmiddel worden toegediend aan een ontvanger, in het bijzonder farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen. Dergelijke hulpstoffen dienen bij voorkeur een zodanige oplosbaarheid in sc.C02 te vertonen ten opzichte van de farmaceutisch actieve stof, dat de verhouding in de oplossing in hoofdzaak gelijk 25 kan worden gemaakt aan de verhouding in een van de verbindingen te vervaardigen medicijn. Bijvoorbeeld kan een combinatie van natriumbicarbonaat en glucose en/of natriumbicarbonaat en natriumchloride (d.w.z. een fysiologische zoutoplossing) met een farmaceutisch actieve verbinding in sc.C02 worden opgelost 30 en aan de werkwijze volgens de uitvinding worden onderworpen om een farmaceutisch preparaat te vervaardigen waaruit een te injecteren medicijn kan worden gevormd, bijvoorbeeld door gesteriliseerd water aan het preparaat toe te voegen. Dat heeft als voordeel dat het farmaceutisch preparaat in gedroogde 35 vorm kan worden opgeslagen. In het bijzonder en bij voorkeur is de houder een glazen vial, zoals algemeen bekend voor het houden van injectievloeistoffen.When a drug is subjected to the method according to the invention, it is preferable to also dissolve those substances in the sc.CO 2 which are administered in combination with the drug to a recipient, in particular pharmaceutically acceptable excipients. Such auxiliaries should preferably exhibit such a solubility in sc.CO 2 with respect to the pharmaceutically active substance that the ratio in the solution can be made substantially equal to the ratio in a drug to be produced from the compounds. For example, a combination of sodium bicarbonate and glucose and / or sodium bicarbonate and sodium chloride (ie a physiological saline solution) with a pharmaceutically active compound can be dissolved in sc.CO 2 and subjected to the process of the invention to produce a pharmaceutical composition from which an injecting medication can be formed, for example, by adding sterilized water to the preparation. This has the advantage that the pharmaceutical preparation can be stored in dried form. In particular and preferably the container is a glass vial, as is generally known for holding injection liquids.

44

Het is binnen de uitvinding zeer geschikt gebleken om artesunaat te onderwerpen aan de werkwijze volgens de uitvinding. De verbinding wordt in zeer fijn verdeelde vorm en geheel gesteriliseerd verkregen. De vaste artesunaat kan zeer 5 snel, in hoofdzaak instantaan, worden opgelost na toevoeging van water, bijvoorbeeld bij kamertemperatuur.It has been found very suitable within the invention to subject artesunate to the method according to the invention. The compound is obtained in a very finely divided form and completely sterilized. The solid artesunate can be dissolved very quickly, substantially instantaneously, after adding water, for example at room temperature.

Een dergelijke houder bezit bij voorkeur een eerste voorziening om de oplossing daarin te brengen en een tweede voorziening om verdampt C02 uit de houder te verwijderen. Bij 10 voorkeur zijn de eerste en tweede voorziening afzonderlijke voorzieningen, zodanig dat het uit de houder verwijderen van verdampt C02 in hoofdzaak gelijktijdig met het inbrengen van de oplossing kan geschieden. Eventueel kunnen de beide voorzieningen een enkele voorziening vormen, waarbij de verdam-15 ping van het C02 en de verwijdering ervan uit de houder plaatsvinden na het volledig inbrengen van de oplossing in de houder.Such a container preferably has a first provision for introducing the solution therein and a second provision for removing evaporated CO2 from the container. The first and second provisions are preferably separate provisions such that the removal of evaporated CO2 from the container can take place substantially simultaneously with the introduction of the solution. The two provisions can optionally form a single provision, wherein the evaporation of the CO2 and its removal from the container take place after the solution has been fully introduced into the container.

De inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding, omvat in eerste instantie ten minste 20 een drukvat met toevoermiddelen voor het toevoeren van C02 en een in sc.C02 op te lossen en oplosbare verbinding, alsmede compressiemiddelen voor het onder superkritische druk brengen en/of houden van de inhoud van het drukvat. Tevens omvat de inrichting een filter voor het filtreren van de superkriti-25 sche oplossing. Met een dergelijke combinatie van middelen kan de werkwijze op geschikte wijze worden uitgevoerd. Hierbij hoeft er bij het vullen van het drukvat geen volledige steriliteit in acht te worden gehouden.The device for carrying out the method according to the invention comprises in the first instance at least a pressure vessel with feed means for supplying CO 2 and a sc.CO 2 to be dissolved and soluble, as well as compression means for bringing supercritical pressure and / or keeping the contents of the pressure vessel. The device also comprises a filter for filtering the supercritical solution. With such a combination of means, the method can be suitably carried out. Complete sterility does not have to be taken into account when filling the pressure vessel.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de in-30 richting tevens een vulinrichting voor het in een houder brengen van de gefiltreerde superkritische oplossing. Deze vulinrichting dient steriel bedreven te worden om te voorkomen dat verontreinigingen uit de omgeving in de houder terecht komen.According to a preferred embodiment, the device also comprises a filling device for placing the filtered supercritical solution in a container. This filling device must be operated in a sterile manner to prevent contaminants from entering the container into the environment.

35 De figuur toont een schematische weergave van een vulinrichting 1 volgens de uitvinding die geschikt kan worden toegepast voor het afvullen van een met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen gesteriliseerde verbinding in een 5 houder 2. De vulinrichting 1 omvat een holle naald 3 met een open uiteinde (een vulnaald 3) waar doorheen de steriele oplossing in de houder 2 kan worden gebracht. Deze vulnaald 3 kan in hoofdzaak overeenkomstig een bekende naald voor het 5 afvullen van ampullen zijn uitgevoerd. De vulnaald 3 wordt door een rubberelastische afsluiting 4 of dergelijke gestoken. De afsluiting 4 is, zoals in de techniek gebruikelijk, van een zodanige consistentie dat een daarin gestoken naald aan zijn omtrek 5 volledig door het materiaal van die afslui-10 ting 4 wordt omsloten. De inhoud van de houder 2 kan niet uit de houder ontwijken vanwege het ontbreken van een ontwij-kingspad tussen de vulinrichting 1 en het materiaal 4. Volgens de uitvinding is een additionele voorziening verschaft aan de vulinrichting 1. De vulinrichting 1 volgens de figuren 15 omvat een naald 3 met een toevoeropening 6 en een uitvoerope-ning. De uitvoeropening 7 is bij voorkeur ten minste gedeeltelijk coaxiaal ten opzichte van de toevoeropening 6 gelegen. In het bijzonder is een in de toevoeropening 6 uitmondend toevoerkanaal 8 ten minste gedeeltelijk coaxiaal ten opzichte 20 van een in de uitvoeropening 7 uitmondend uitvoerkanaal 9 gelegen. Bij voorkeur is de uitvoeropening 7 ten minste gedeeltelijk coaxiaal om de vulnaald 3 heen voorzien, waar doorheen ten minste een deel van de inhoud van de houder 1 kan ontwijken. Volgens de uitvinding wordt de steriele oplossing van 25 verbinding en C02 in de houder gevoerd volgens de pijl A, waarna door een drukverlaging in de houder het C02 zal overgaan in de gasfase en uit de houder zal ontwijken door de coaxiaal om de vulnaald 3 gelegen uitvoer 7 volgens de pijlen B.The figure shows a schematic representation of a filling device 1 according to the invention which can suitably be used for filling a sterilized connection obtained with the method according to the invention into a holder 2. The filling device 1 comprises a hollow needle 3 with an open end (a filling needle 3) through which the sterile solution can be introduced into the container 2. This filling needle 3 can be designed substantially in accordance with a known needle for filling ampoules. The filling needle 3 is inserted through a rubber-elastic closure 4 or the like. The closure 4 is, as is customary in the art, of such a consistency that a needle inserted therein is completely enclosed at its circumference 5 by the material of said closure 4. The contents of the container 2 cannot escape from the container due to the absence of an evasion path between the filling device 1 and the material 4. According to the invention, an additional provision is provided to the filling device 1. The filling device 1 according to the figures 15 comprises a needle 3 with a supply opening 6 and an output opening. The outlet opening 7 is preferably at least partially coaxial with respect to the inlet opening 6. In particular, a supply channel 8 opening into the supply opening 6 is at least partially coaxial with respect to an output channel 9 opening into the output opening 7. The outlet opening 7 is preferably provided at least partially coaxially around the filling needle 3, through which at least a part of the contents of the container 1 can escape. According to the invention, the sterile solution of compound and CO2 is fed into the holder according to arrow A, after which a pressure reduction in the holder will cause the CO2 to pass into the gas phase and to escape from the holder through the outlet coaxially surrounding the filling needle 3. 7 according to the arrows B.

30 Als alternatieve uitvoeringsvorm kan, in plaats van de in de figuren getoonde gecombineerde vulinrichting 1, worden voorzien in een vulnaald voor het in de houder brengen van de steriele oplossing en een afzonderlijke uitvoer voor het uit de houder doen ontwijken van ten minste een deel van 35 de inhoud van die houder. De werking is in dat geval in hoofdzaak identiek aan de hiervoor onder verwijzing naar de figuren beschreven werkwijze. Ten minste een deel van het in de gasvormige toestand overgegane C02 kan via de afzonderlijke 6 uitvoer uit de houder ontwijken. Nog weer een andere uitvoeringsvorm voorziet in een vulinrichting waarbij een vulnaald, voor het in de houder brengen van de steriele oplossing, direct aanliggend aan een uitvoer, voor het uit de houder doen 5 ontwijken van ten minste een deel van de inhoud van die houder, is voorzien. De uitvoer en de vulnaald zijn in dat geval naast elkaar gelegen, in plaats van coaxiaal zoals in de figuren is getoond. De uitvoer kan in hoofdzaak gelijkvormig aan de vulnaald zijn uitgevoerd, bijvoorbeeld als een bekende 10 naald voor het afvullen van ampullen, maar deze kan een andere vorm hebben. Al deze uitvoeringsvormen vallen onder de bescherm! ngs omvang van de hierna volgende conclusies.As an alternative embodiment, instead of the combined filling device 1 shown in the figures, a filling needle can be provided for introducing the sterile solution into the container and a separate outlet for evading at least a part of the container from the container. 35 the content of that holder. The operation in that case is substantially identical to the method described above with reference to the figures. At least a part of the CO2 passed into the gaseous state can escape from the holder via the separate outlet. Yet another embodiment provides a filling device in which a filling needle, for introducing the sterile solution directly into contact with an outlet, for evading at least a part of the contents of said container from the container, is provided. In that case, the outlet and the filling needle are located side by side, instead of coaxially as shown in the figures. The output can be designed substantially similar to the filling needle, for example as a known needle for filling ampoules, but it can have a different shape. All these embodiments are covered by the protection! in accordance with the scope of the following claims.

Voorafgaand aan of na het afvullen van de steriele oplossing van een verbinding in C02 in de houder kan bijvoor-15 beeld een steriele fysiologische zoutoplossing of een oplossing van natriumbicarbonaat en glucose in de houder worden gebracht, om een oplossing van de verbinding in een dergelijke oplossing te verschaffen.Prior to or after filling the sterile solution of a compound in CO2 into the container, for example, a sterile physiological saline solution or a solution of sodium bicarbonate and glucose can be introduced into the container to dissolve a solution of the compound in such a solution to provide.

Tenslotte heeft het de voorkeur dat de inrichting 20 tevens een voorziening omvat om het verdampte C02 af te voeren. Bijvoorbeeld kan het verdampte C02 worden toegepast voor het steriel maken en/of houden van de vulinrichting.Finally, it is preferred that the device 20 also comprises a provision for discharging the evaporated CO2. For example, the vaporized CO2 can be used to sterilize and / or keep the filling device.

Claims

A method for sterilizing a compound, comprising the step of providing the compound, dissolving it in sc.CO 2 and subjecting the solution to filtration through a filter with a pore size 5 of less than or equal to 0, 22 μπι.

A method according to claim 1, wherein it also comprises the steps of introducing filtered solution into a substantially closed container and evaporating and removing CO 2 from the container.

The method of claim 2, wherein it comprises the step of transferring at least a portion of the dissolved compound to the solid form during the vaporization of CO2.

The method of claim 1, wherein the compound exhibits solubility in hexane.

The method of claim 1, wherein the compound is selected from a group of compounds with pharmaceutically active activity, e.g. artesunate.

The method of claim 1, wherein the compound comprises at least one of an olefin, alkane, aromatic, ketone, and alcohol group.

7. A method according to claim 1, wherein the compound to be sterilized is a mixture of said compound and impurities from a manufacturing method of said compound, for example water or biological impurities.

The method of claim 7, wherein the contaminants comprise microbiological contaminants.

9. A method according to claim 5, wherein the solution also comprises dissolved pharmaceutically acceptable excipients.

Sterilized compound obtained by a method according to any one of claims 1 to 8.

11. Pharmaceutical preparation as sterilized compound, obtained with the method according to claim 9.

A device for carrying out a method according to one or more of claims 1-9, wherein it comprises: a pressure vessel with feed means for supplying CO 2 and a sc.CO 2 dissolvable and soluble compound; compression means for bringing and / or keeping the contents of the pressure vessel under supercritical pressure; and a filter for filtering the supercritical solution.

13. Device as claimed in claim 12, wherein it also comprises: a filling device for placing the filtered supercritical solution in a container.

Device as claimed in claim 13, wherein it also comprises: a provision for discharging the evaporated CO2.

15. Holder for a sterilized connection according to claim 10 or 11, comprising a first provision for introducing a filtered solution into the container as obtained according to one of claims 1-8, and a second provision for withdrawing from the container removal of evaporated CO2.

16. Container according to claim 15, for a sterilized connection, wherein the provisions are formed as: - at least two separate provisions, or - a joint provision.

17. Filling device for use in a device according to claim 13, wherein it comprises a needle with a supply opening and an output opening.

18. Filling device according to claim 17, wherein a supply channel leading into the supply opening is located at least partially coaxially with respect to an output channel leading into the outlet opening 30.

19. Filling device for use in a device according to claim 13, wherein it comprises a filling needle for introducing the sterile solution into the container and a separate outlet for escaping at least a part of the contents of said container from the container .