NL2001199C2 - Holle structuren met een schil van colloïdale deeltjes. - Google Patents

Description

P83633NL00

Titel: holle structuren met een schil van colloïdale deeltjes

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een hol lichaam, bijvoorbeeld een microcapsule of een buisvormige structuur. De uitvinding heeft tevens betrekking op een hol lichaam.

Holle lichamen, zoals microcapsules, vinden toepassing in tal van 5 gebieden. Zo kunnen bijvoorbeeld deeltjes van een actieve stof, zoals een geneesmiddel of een nutriënt, omgeven zijn door een beschermende laag (zoals door middel van inkapseling) om de actieve stof te beschermen tegen ongewenste effecten van de omgeving en/of de omgeving te beschermen tegen de actieve stof.

10 Een bijzondere vorm van holle lichamen zijn zogenaamde colloïdosomen, lichamen die een schil bevatten die is opgebouwd uit colloïdale deeltjes, welke schil een interne fase omsluit, bijvoorbeeld een vloeistoffase die een actieve stof bevat.

In WO 02/47665 wordt de bereiding van colloïdosomen beschreven 15 met behulp van een emulsie van het water-in-olie type of het olie-in-water type. Om met water gevulde colloïdosomen te verkrijgen worden colloïdale deeltjes opgelost in een hydrofobe continue fase (zoals tolueen), waarna water wordt toegevoegd als discontinue fase. De voorbeelden maken alle gebruik van een synthetisch polymeer, zoals polystyreen of 20 polymethylmethacrylaat. Na het laten aggregeren van de deeltjes kan desgewenst de hydrofobe continue fase na het vormen van de colloïdosomen worden vervangen door water. Hierbij moet worden voorkomen dat de colloïdosomen stuk gaan ten gevolge van grote krachten die worden uitgeoefend op de colloïdosomen, bijvoorbeeld ten gevolge van de 25 oppervlaktespanning. Hiertoe worden de colloïdosomen eerst gewassen met octanol en vervolgens toegevoegd aan een waterige oplossing van een 2 oppervlakte actieve stof. Om de colloidosomen intact te houden, worden de deeltjes doorgaans stevig aan elkaar gebonden, bijvoorbeeld door sinteren.

Het is een doel van de uitvinding te voorzien in een nieuwe werkwijze voor het bereiden van een hol lichaam, zoals een capsule of een 5 buisvormig lichaam.

Het is in het bijzonder een doel van de uitvinding te voorzien in een nieuwe werkwijze voor het bereiden van holle lichamen, welke een waterige fase omvatten althans in hoofdzaak omgeven door een schil, welke lichamen gesuspendeerd zijn in een waterige fase, welke werkwijze minder 10 omslachtig is dan bovengenoemde werkwijze.

Het is voorts een doel te voorzien in nieuwe holle lichamen, in het bijzonder holle lichaam die ook geschikt zijn voor toepassing in een voedingsmiddel en/of voor een medische toepassing.

Een of meer andere doelen die middels de uitvinding kunnen 15 worden gerealiseerd volgen uit de beschrijving hierna.

Er is nu gevonden dat een of meer doelen gerealiseerd kunnen worden door holle lichamen te bereiden op een specifieke wijze.

Derhalve heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een hol lichaam, omvattende 20 het bereiden van een suspensie omvattende een waterige discontinue fase, een waterige continue fase en colloïdale deeltjes en het aggregeren van colloïdale deeltjes op een grensvlak tussen continue en discontinue fase onder vorming van het holle lichaam.

Een werkwijze volgens de uitvinding is in het bijzonder geschikt 25 voor het vervaardigen van een hol lichaam met een bepaalde vorm, met een bepaalde samenstelling van de omhullende fase (schil) van het lichaam welke een ruimte (holte) omgeeft die een waterige fase bevat, en/of bepaalde eigenschappen, zoals permeabiliteit, mechanische sterkte en/of elasticiteit van de schil.

3

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol lichaam, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft, waarbij de omhullende 5 fase ten minste een bestanddeel omvat gekozen uit de groep van triglyceriden, eiwitten, prokariotische cellen, eukariotische cellen, monoglyceriden en diglyceriden.

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol lichaam, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en 10 eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat, waarbij de structuur een althans in hoofdzaak buisvormig is.

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol lichaam, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat, welke omhullende fase 15 althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft, waarbij de omhullende fase althans in hoofdzaak vrij is van macroporiën (poriën met een diameter groter dan 50 nm), bij voorkeur althans in hoofdzaak vrij van macroporiën en van mesoporiën (poriën met een diameter in het bereik van 2-50 nm).

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol 20 lichaam geschikt voor toepassing in een voedingsmiddel, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft.

Verrassenderwijs is het mogelijk gebleken zonder gebruik te 25 hoeven maken van een meerfase vloeistofsysteem van een hydrofiele fase en een hydrofobe fase holle lichamen te maken met een schil die althans in hoofdzaak is gevormd uit colloïdale deeltjes, welke deeltjes eventueel geheel of gedeeltelijk samengevloeid kunnen zijn. Dit is van voordeel met betrekking tot de eenvoud waarmee de deeltjes kunnen worden bereid, 30 d.w.z. desgewenst zonder gebruikmaking van een later te verwijderen 4 organische vloeistof. Omdat er tijdens een werkwijze volgens de uitvinding gebruik gemaakt kan worden van uitsluitend waterige vloeistoffasen, werken in het algemeen kleinere krachten op de holle lichamen, dan in een werkwijze waarbij gebruik wordt gemaakt van een meerfase systeem dat 5 een waterige fase (of althans een hydrofiele fase) en een organische (hydrofobe fase omvat). Hierdoor is de kans op het stuk gaan van de lichamen bij de bereiding kleiner (onder overigens dezelfde condities) en/of hoeft de schil van colloïdale deeltjes slechts een relatief geringe sterkte te hebben. Dit betekent dat gebruik gemaakt kan worden van een breder 10 bereik aan deeltjes, waaronder bijvoorbeeld vetdeeltjes, en een breder bereik aan manieren om de deeltjes te aggregeren, bijvoorbeeld gebruik makend van vrij zwakke krachten.

Met "althans in hoofdzaak" wordt in het algemeen bedoeld voor meer dan 50 % tot maximaal 100 %, in het bijzonder voor ten minste 75 %, 15 meer in het bijzonder voor ten minste 90 %. Met "althans in hoofdzaak omgeven" wordt in het bijzonder bedoeld: voor 90% -100 %van het oppervlak, meer in het bijzonder voor ten minste dan 95 %, zoals ten minste 99 % van het oppervlak.

Met “een waterige fase” wordt hierin bedoeld water of een 20 vloeistof die althans in hoofdzaak uit water bestaat, d.w.z. voor meer dan 50 tot 100 gew. %, in het bijzonder voor ten minste 75 gew. %, meer in het bijzonder voor ten minste 95 gew. %, zoals voor ten minste 99 gew. %. Het restant van de vloeistof omvat gewoonlijk een of meer met water mengbare oplosmiddelen zoals een of meer oplosmiddelen gekozen uit de groep van 25 met water mengbare ketonen (bijvoorbeeld aceton) en met water mengbare alcoholen, in het bijzonder methanol, ethanol, propanol, glycerol, inclusief mengsels daarvan.

Doordat een werkwijze volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd onder milde condities, bijvoorbeeld zonder gebruik te maken van 30 een (hydrofoob) organisch oplosmiddel en/of zonder te hoeven verwarmen of 5 koelen, biedt de uitvinding ook de mogelijkheid, lichamen te bereiden met een omhullende fase van een materiaal dat gevoelig is voor extreme condities, bijvoorbeeld doordat het niet bestand is tegen of althans nadelig beïnvloed wordt door een (hydrofoob) organisch oplosmiddel of een extreme 5 temperatuur. Milde condities bieden ook de mogelijkheid een of meer actieve bestanddelen (welke aanwezig kunnen zijn in de discontinue fase) te encapsuleren, welke bijvoorbeeld hittegevoelig zijn of welke nadelig beïnvloed worden door een (hydrofoob) organisch oplosmiddel.

De uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het bereiden van 10 lichamen met een “schil-rond-een-kern”-morfologie, met de discontinue fase als kern en de omhullende fase als schil. De schil omvat bij voorkeur maximaal 50 % van het volume van het lichaam, bij grote voorkeur maximaal 10 % van het volume van het lichaam, bijvoorbeeld ten minste 0,1 %, ten minste 0,5 % of ten minste 1,0 % van het volume van het lichaam.

15 De uitvinders hebben tevens gevonden dat een werkwijze volgens de uitvinding ook uitermate geschikt is voor het bereiden van lichamen met een niet-sferische vorm. Er is gevonden dat bijvoorbeeld buisachtige structuren kunnen worden gemaakt in de continue fase welke voldoende stabiel zijn om aggregatie van colloïdale deeltjes op het grensvlak te 20 bewerkstelligen (waarbij de structuur gefixeerd wordt), voordat de structuren voldoende tijd hebben om te relaxeren in een bolvormige structuur of op te breken in kleinere bolvormige druppels.

De deeltjesgrootte van de colloïdale deeltjes kan binnen brede grenzen worden gekozen, afhankelijk van factoren zoals een gewenste 25 laagdikte, porositeit e.d. Gewoonlijk bedraagt de oppervlakte gemiddelde deeltjesgrootte, bepaalbaar middels lichtverstrooiing ten minste 0,05 pm, in het bijzonder ten minste 0,1 pm. De bovengrens is afhankelijk van de gewenste schildikte is gewoonlijk maximaal enige 10-tallen pm,bijvoorbeeld 6 maximaal 50 μιη, in het bijzonder maximaal 10 μιη, meer in het bijzonder maximaal 5 μιη.

De colloïdale deeltjes kunnen in het bijzonder een of meer van de volgende bestanddelen bevatten: triglyceriden, in het bijzonder triglyceriden 5 die bij 20 °C althans in hoofdzaak vast zijn (vetten), diglyceriden, monoglyceriden; prokariotische cellen, in het bijzonder probiotische bacteriën, zoals Lactobacilli of Bifidobacteria; eukariotische cellen, bijvoorbeeld endotheelcellen; eiwitten, zoals melkeiwitten, in het bijzonder wei-ewit of caseïne; koolhydraten, en anorganische oxidedeeltjes, in het 10 bijzonder (slecht in water oplosbare) calcium zouten of kwarts. Desgewenst kunnen de deeltjes voorzien zijn van een middel dat de hydrofiliciteit of hydrofobiciteit van de deeltjes beïnvloedt of van een middel dat aggregatie van de deeltjes vergemakkelijkt. De colloïdale deeltjes zijn gewoonlijk vormvast bij 20 °C (d.w.z. niet vloeibaar), bijvoorbeeld in een vaste 15 aggregatietoestand of gegeleerd. Indien de deeltjes elkaar elektrostatisch afstoten, dan kan een geschikt tegenion worden toegevoegd om aggregatie te bewerkstelligen of te vergemakkelijken. Bijvoorbeeld bij deeltjes die een caseinaat bevatten (bijvoorbeeld met caseinaat gestabiliseerde vethoudende deeltjes), kan calcium worden toegevoegd om de deeltjes te laten 20 aggregeren.

Bij voorkeur zijn de colloïdale deeltjes geschikt voor toepassing in een voedingsmiddel of een medische toepassing.

De bereiding van de suspensie is gebaseerd op het principe dat waterige oplossingen van twee of meer typen polymeren of van een polymeer 25 en een bepaald ander additief (polymeer/additief A respectievelijk polymeer/additief B) kunnen ontmengen als genoemde additieven in een bepaalde concentratie aanwezig zijn. Hierbij ontstaan ten minste twee fasen, waarbij polymeer/additief A voornamelijk in de ene fase terecht komt en polymeer/additief B in de andere. Op deze wijze kan een emulsie 30 ontstaan waarin de ene fase als kleine druppels is gedispergeerd in de 7 andere fase. De continue en de gedispergeerde fase bevatten hierbij althans in hoofdzaak dezelfde vloeistof, de drijvende kracht achter de instandhouding van de emulsie zijn de polymeren of het polymeer en het andere ontmengende additief. In het geval water het oplosmiddel is, spreekt 5 men wel van een water-in-water emulsie.

Op zich zijn geschikte combinaties van additieven A en B die kunnen ontmengen bekend, zie bijvoorbeeld Y. Guan et al. in Pure & Appli. Chem., vol 67, No 6, pp 955-962 (1995), waarin toepassing van diverse combinaties van ontmengende polymeren en combinaties van een polymeer 10 een zout wordt beschreven om twee-fase waterig systeem te verkrijgen.

Middels de uitvinding is het verrassenderwijs mogelijk gebleken condities zodanig te kiezen dat colloïdale deeltjes, welke althans in hoofdzaak niet in de continue fase en niet in de discontinue fase oplossen, preferentieel op of nabij het grensvlak tussen de continue en de discontinue 15 fase aggregeren. Dit kan empirisch worden bepaald op grond van algemene vakkennis en hetgeen hierin beschreven is.

Additief A en additief B zijn verschillend van elkaar. Met name kunnen additief A en/of B gekozen worden uit biopolymeren, in het bijzonder uit de groep van polypeptiden, eiwitten daaronder inbegrepen, en 20 polysacchariden, inclusief derivaten daarvan. Meer in het bijzonder kan additie A en/of B gekozen worden uit de groep van wei-eiwitten (zoals beta-lactoglobulinen, alfa-lactalbumine, imunoglobulinen), caseïne, kippeneiwit, sojaeiwit, lupinebooneiwit, kokosmelkeiwit, dextraan (in het bijzonder ongederivatiseerd dextraan), caseinaat, alginaat, maltodextrine, zetmeel, 25 pectine, cellulose, arabische gom, johannesbroodpitmeel, carageenan, fenegriek gom, guar gom, tara gom, cassia gom. Geschikte derivaten omvatten in het bijzonder zoals alkylcellulosea, meer in het bijzonder methyl cellulose, en alkoxy pectines, bijvoorbeeld methoxy pectine.

De additieven A en B kunnen van een verschillende of dezelfde 30 klasse zijn. Voorbeelden van verschillende klassen zijn in het bijzonder de 8 klasse van polypeptiden, eiwitten daaronder inbegrepen, en de klasse van polysacchariden. Goede resultaten zijn behaald met een werkwijze waarin additieven A en B van dezelfde klasse zijn, zoals beide van de klasse van polysacchariden. Bijzonder geschikt is een combinatie van een dextraan en 5 een alkylcellulose, zoals methylcellylose; een combinatie van een maltodextrine en een alkylcellulose, zoals methyl cellulose; een combinatie van een dextraan en een maltodextrine; of een combinatie van een maltodextrine en een alkylcellulose. Van een dergelijk combinatie is gevonden dat bijvoorbeeld vetdeeltjes, monoglyceridedeeltjes, silicadeeltjes 10 (quartzdeeltjes), eiwitdeeltjes (wei-eiwit), of probiotica zich concentreren op het grensvlak tussen beide waterige fasen. Afhankelijk van de hoeveelheden van beide additieven kan het additief althans in hoofdzaak in de continue fase of althans in hoofdzaak in de discontinue fase terechtkomen.

15 Althans indien het gewenst is het additief voor de discontinue fase te fixeren, is althans het polymeer voor de eerste fase (polymeer A) bij voorkeur verknoopbaar. Bepaalde polymeren, zoals zwavelhoudende eiwitten kunnen worden verknoopt door middel van verhitting (waarbij zwavelbruggen voor de verknoping zorgen), zoals bijvoorbeeld wei-eiwitten 20 als beta-lactoglobuline en alfa-lactalbumine, soja-eiwit en kippeneiwit.

Bepaalde koolhydraten, zoals alginaten, pectine, e.d., kunnen worden verknoopt door toevoeging van kationen zoals calcium. Een aantal polymeren kan worden verknoopt door aanzuren of onder inwerking van een enzym. Een enzym zoals een transglutaminase is bijvoorbeeld zeer geschikt 25 om een eiwit onder milde condities te verknopen. Chemische verknopingsreacties (door reactie met een verknopingsmiddel) zijn ook mogelijk. In een uitvoeringsvorm waarin additief A gefixeerd wordt, wordt het additief dat althans in hoofdzaak bestemd is voor de continue fase (additief B) bij voorkeur zodanig gekozen dat het althans onder de condities 9 waaronder het additief A voor de discontinue fase, desgewenst gefixeerd wordt, althans in hoofdzaak niet gefixeerd wordt.

De volumeverhouding tussen de continue fase en de discontinue fase kan binnen brede grenzen gekozen worden, gewoonlijk is het volume 5 van de continue fase ten minste ongeveer even groot als van de discontinue fase, al kan het althans in een aantal uitvoeringsvormen lager zijn. De verhouding continue fase tot discontinue fase kan bijvoorbeeld ten minste 40:60, in het bijzonder ten minste 50:50, ten minste 70:30 of ten minste 80:20 bedragen. De verhouding continue fase tot discontinue fase is 10 gewoonlijk maximaal 99:1, in het bijzonder maximaal 95:5, meer in het bijzonder maximaal 90:10 of maximaal 80:20.

Geschikte concentraties voor additief A en additief B kunnen afhankelijk van de gekozen polymeren empirisch bepaald worden.

Zeer geschikt voor de bereiding van de emulsie is een werkwijze 15 waarbij een oplossing wordt bereid die polymeer A bevat en een oplossing die polymeer B of ander ontmengend additief B bevat. Vervolgens worden beide oplossingen samengevoegd, waarna ontmenging onder vorming van de emulsie optreedt. Een bijzonder geschikte wijze om de oplossingen samen te voegen is injecteren van de ene oplossing in de andere oplossing.

20 Bij voorkeur wordt een oplossing bereid van additief A en een oplossing van additief B, waarbij de oplosmiddelen in genoemde oplossingen dezelfde zijn of althans in afwezigheid van de polymeren A en B in elkaar oplosbaar of volledig mengbaar bij de temperatuur waarbij de suspensie wordt bereid.

25 De concentraties van de additieven A en B worden bij voorkeur zodanig gekozen dat de oplosmiddelen bij het aggregeren van de colloïdale deeltjes ontmengd blijven, waarbij de gewichtsconcentratie van het additief A (Ca) hoger en de gewichtsconcentratie van het additief B (Cb) lager is dan de respectievelijke concentraties in de continue fase.

10

In de regel is een concentratie, op basis van gewicht, geschikt die zodanig is dat Ca in de eerste fase 2-50 maal hoger is dan in de continue fase en/of Cb in de eerste fase 2-50 maal lager is dan in de continue fase. Aldus is het mogelijk een meerfasensysteem te bereiden waarbij er geen of 5 nauwelijks uitwisseling van additieven A en B is tussen de verschillende fasen.

Eventueel kan de waarde van de pH worden ingesteld om de fasescheiding te vergemakkelijken. Het kan met name van voordeel zijn, als een polypeptide of een ander amfoteer polymeer wordt toegepast, om de pH 10 in te stellen op een waarde rond het iso-elektrisch punt van het amfotere polymeer.

Althans in een aantal uitvoeringsvormen kunnen condities zodanig gekozen worden dat aggregatie spontaan optreedt. Bijvoorbeeld in werkwijze waarin een tweefase systeem wordt gebruikt met een fase van 15 dextran opgelost in water en een fase van methylcellulose opgelost in water worden, kunnen deeltjes die uit vet bestaan (bijvoorbeeld melkvetdeeltjes) bij kamertemperatuur aggregeren, zonder een aggregatiebevorderend middel te hoeven toevoegen.

Aggregatie van de colloïdale deeltjes, onder vorming van een 20 omhulling rond althans een deel van de discontinue fase kan worden bewerkstelligd met behulp van een aggregatiebevorderend middel. Geschikte aggregatiebevorderende middelen voor een bepaald type deeltje zijn op zich bekend.

In een uitvoeringsvorm worden colloïdale deeltjes, bijvoorbeeld 25 eiwithoudende deeltjes, zoals eiwithoudende vetdeeltjes, geaggregeerd met behulp van een calciumzout, zoals calcium chloride. Het eiwit kan bijvoorbeeld een caseinaat zijn. Een dergelijk eiwit kan bijvoorbeeld aanwezig zijn op het deeltjesoppervlak, waarbij het eiwit dient om de dispersie van de deeltjes te stabiliseren (voorafgaand aan aggregatie).

11

In een uitvoeringsvorm worden colloïdale deeltjes, bijvoorbeeld vetdeeltjes of eiwithoudende deeltjes, geaggregeerd met behulp van een pH verlaging onder toevoeging van een zuur, zoals glucono-5-lactaat.

Andere middelen die althans in een aantal uitvoeringsvormen 5 geschikt zijn om aggregatie te bewerkstelligen of te bevorderen zijn bijvoorbeeld ethanol of polymeren die leiden tot zogenaamde depletie flocculatie.

Voor deeltjes met een oppervlaktelading is een werkwijze zeer geschikte waarbij aggregatie plaats vindt met behulp van complex 10 coacervatie. Dit kan bijvoorbeeld door alginaat of een ander geladen polymeer toe te voegen aan de suspensie onder pH-condities waarbij het toegevoegde polymeer een tegengestelde lading heeft aan de lading van de colloïdale deeltjes. In het geval van toevoegen van alginaat aan een neutrale suspensie die bijvoorbeeld vetdeeltjes of eiwithoudende deeltjes 15 bevat,zal verlaging van de pH, met behulp van een zuur, zoals glucono-δ-lactaat, leiden tot het aggregeren van de deeltjes doordat het tegengesteld geladen alginaat op de tegen elkaar aan gelegen deeltjes adsorbeert waardoor deze aan elkaar ‘plakken’.

Gewoonlijk wordt een aggregatiebevorderend middel zodanig 20 toegevoegd dat de vloeistoffasen niet geleert. Doorgaans wordt het aggregatiemiddel langzaam toegevoegd, of wordt een middel gebruikt dat de aggregatie met enige vertraging laat plaatsvinden, zodat aggregatie en menging niet gelijktijdig plaatsvinden omdat dit kan leiden tot beschadiging van de holle lichamen. Glucono-5-lactaat is een voorbeeld van een dergelijk 25 aggregatiemiddel. Het geleidelijk onder een CO2 druk brengen van de suspensie is ook een mogelijkheid om aggregatie langzaam te laten plaatsvinden in een uitvoeringsvorm waarin aggregatie bevorderd wordt door een pH verlaging.

12

Na aggregatie kunnen de lichamen desgewenst worden gescheiden van de continue fase, zonder dat de colloïdale deeltjes chemisch verbonden (bijvoorbeeld verknoopt) of door sinteren versmolten hoeven te worden, al is dit in principe wel mogelijk. Geschikte scheidingsmethoden 5 zijn op zich bekend. Tot de mogelijkheden behoren bijvoorbeeld filtreren, decanteren en sproeidrogen.

Verrassenderwijs is het mogelijk na aggregatie de lichamen zodanig te verdunnen met een waterige vloeistof dat de fase-scheidende additieven A en B weer in een enkele fase zouden oplossen, terwijl de 10 lichamen althans in hoofdzaak intact blijven, ondanks de ontwikkeling van grensvlakspanningen tijdens een dergelijke verdunning.

Althans in een aantal uitvoeringsvormen is de aggregatie van de colloïdale deeltjes reversibel. Bijvoorbeeld, in een uitvoeringsvorm waarin gebruik is gemaakt van aggregatie met behulp van een metaalion, zoals 15 calcium, kan de-aggregatie worden bewerkstelligd door een chelator voor het metaalion, bijvoorbeeld EDTA. In een uitvoeringsvorm waarin aggregaten zijn gevormd onder invloed van een zuur, kan een verhoging van de pH, bijvoorbeeld naar pH 10, leiden tot destabilisatie van de aggregaten. Een dergelijke eigenschap kan gewenst zijn voor het bewerkstelligen van 20 een gecontroleerde afgifte.

De morfologie van de lichamen kan althans in hoofdzaak balvormig (bolvormig of ellepsoidaal) of althans in hoofdzaak buisvormig zijn. Voor de bereiding van een in wezen bolvormig lichaam wordt vermoed dat het gewenst is colloïdale deeltjes te gebruiken met een hoge mate van 25 monodispersiteit, niet of slechts voorzichtig te roeren of anderszins het reactiemengsel te bewegen, en/of een discontinue fase te gebruiken die althans gedeeltelijk geleerd is of althans visceuzer dan de continue fase. Door een bepaalde afschuifsnelheid op te leggen aan de fase-gescheiden suspensie kunnen de lichamen een meer langgerekt karakter krijgen, zodat 30 er meer ellipsoïdale lichamen of zelfs althans in hoofdzaak buisvormig 13 lichamen gevormd worden. Het verkrijgen van buisvormige lichamen kan worden vergemakkelijkt door een viskeuzere disperse fase (discontine fase) te kiezen.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een hol lichaam, in het 5 bijzonder een hol lichaam verkrijgbaar middels een werkwijze volgens de uitvinding. Een hol lichaam volgens de uitvinding omvat een omhullende fase (schil) welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft.

10 De afmeting van het lichaam kan binnen brede grenzen worden gekozen. Het lichaam kan in het bijzonder een hol microdeeltje zijn. Gewoonlijk bedraagt de aantalgemiddelde diameter van de lichamen zoals bepaalbaar middels microscopie, ten minste 1 pm, hij voorkeur ten minste 5 pm. De aantalgemiddelde diameter bedraagt bij voorkeur maximaal 100 pm, 15 in het bijzonder maximaal 50 pm.

De laagdikte van de schil wordt medebepaald door de grootte van de colloïdale deeltjes en het gemiddeld aantal lagen waarin de deeltjes zich öphopen aan het grensvlak, tijdens de bereiding. Gewoonlijk bedraagt de laagdikte van de schil ten minste 0,1 pm, in het bijzonder ten minste 0,2 20 pm. Gewoonlijk bedraagt de laagdikte van de schil maximaal 10 pm, bij voorkeur maximaal 5 pm.

Middels de uitvinding is het mogelijk te voorzien in een lichaam met een poreuze of een niet-poreuze omhullende fase. Een poreuze schil kan microporiën, mesoporiën en/of macroporiën omvatten. Een lage porositeit 25 kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door colloïdale deeltjes, bijvoorbeeld vethoudende deeltjes, te laten samenvloeien (coalesceren) na of tijdens de aggregatie, door gebruik te maken van polydisperse colloïdale deeltjessamenstellingen, waarbij relatief kleine deeltjes de interstitiële 14 ruimte tussen relatief grote deeltjes (gedeeltelijk) opvullen) of door het gebruik van een afdichtend middel.

Desgewenst kan het lichaam een actieve stof, bijvoorbeeld een nutriënt of een geneesmiddel bevatten. Deze stof kan zijn opgelost in de 5 vloeistof voor de discontinue fase, voorafgaand aan de bereiding van de deeltjes, of de deeltjes (indien voldoende permeabel voor de actieve stof) kunnen in een later stadium zijn geladen met de deeltjes, bijvoorbeeld met behulp van een diffusieproces.

Na consumptie kan de actieve stof met een gecontroleerde 10 snelheid vrijkomen, bijvoorbeeld in het maag-darmkanaal. Afgiftesnelheid kan worden ingesteld aan de hand van porositeit en afbraaksnelheid van de onhullende fase in het maag-darmkanaal. De afbraaksnelheid kan worden beïnvloed door bijvoorbeeld de aard van de colloïde deeltjes.

In een uitvoeringsvorm bestaat de omhullende fase van de holle 15 lichamen althans in hoofdzaak uit een of meer triglyceriden, bij voorkeur in hoofdzaak uit vet. Dergelijke lichamen, met name holle microdeeltjes met een triglyceridehoudende omliggende fase, zijn bijvoorbeeld geschikt als vetvervanger in een levensmiddel. Deze deeltjes kunnen een volvette indruk geven aan het levensmiddel doordat althans in hoofdzaak een uit 20 triglyceride bestaand buitenoppervlak hebben, terwijl ze slechts voor een beperkt deel bijdragen aan het werkelijk vetgehalte doordat de kernen van de deeltjes in hoofdzaak vetvrij zijn (nl. een waterige fase bevatten).

Lichamen middels de uitvinding kunnen in wezen bolvormig of ellipsoïde zijn.

25 In een uitvoeringsvorm heeft een lichaam volgens de uitvinding een uitgerekte geometrie, bijvoorbeeld een in wezen buisvormige geometrie. Een dergelijk lichaam zou bijvoorbeeld toepassing kunnen vinden als een (dun) filtermembraan of in de productie van een bloedvat, bijvoorbeeld door endotheelcellen te gebruiken als colloïdale deeltjes. Een dergelijk lichaam 15 heeft in een bijzondere uitvoeringsvorm een interne diameter in het bereik van 1-100 μιη, meer in het bijzonder van 1-50 μιη of van 1-10 μιη.

De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van een aantal voorbeelden.

5

Voorbeeld 1 10 vol.% van een 20 gew.% dextranoplossing (D5376, Sigma-Aldrich, MW ongeveer 2 000 000 g/mol) in water werd toegevoegd aan 90 10 vol. % van een 4 gew. % methylcelluloseoplossing (Methocel A15LV, AKZO-Nobel) {indien bekend MW noemen} in water. Hieraan werd 2 gew.%

Grassa 78 (Kievit, Nederland) toegevoegd (Grassa 78 is een poeder dat 78 gew.% vet, 6% caseinaat en 16% lactose bevat, verkregen door een caseinaat gestabiliseerde hoog vet emulsie te sproeidrogen). Het mengsel werd 15 gevortext. Hierna bleken de vetdruppels uit het crema poeder te zijn geadsorbeerd op het oppervlak van de druppels dextran oplossing:

De vetdruppels werden vervolgens geaggregeerd door 1 gew.% CaCb toe te voegen. Toen de oplossing vervolgens 5x werd verdund met een 1 gew% CaCk oplossing in gedemineraliseerd water, waarbij de dextran en 20 methylcellulose concentraties zo laag werden dat het dextran en de methylcellulose weer gaan mengen waarbij de dextran druppels oplossen in de continue fase met intact laten van de schil van aan elkaar gehechte vetdruppels.

Toen 5 gew. % EDTA (een calcium binder) werd toegevoegd en de 25 pH werd verhoogd tot rond de 7 of daarboven (zodat het EDTA actief wordt) vielen de deeltjes schillen weer uit elkaar.

Voorbeeld 2 16

Een suspensie werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld 1. In plaats van CaCh werd 1 gew. % glucono-5-lactaat (GDL) toegevoegd om aggregatie te bewerkstelligen waardoor de pH langzaam in een aantal minuten daalde tot 3-4.

5 Desgewenst werd 10 vol.% van een 0.5 gew.% alginaat oplossing toegevoegd om de schil verder te verstevigen, alvorens na 10 minuten wachten de oplossing lOx te verdunnen met een 1% GDL oplossing.

Voorbeeld 3-10 10

Twee-fasesystemen (water/water) werden gemaakt door een eerste oplossing van een eerste polymeer (fase 1) in water in contact te brengen met een tweede oplossing van een tweede polymeer in water (fase 2) waarbij in ieder van de systemen colloïdale deeltjes zich concentreerden 15 op het grensvlak tussen beide water-fasen.

'Voorbeeld Fase 1 Fase 2 deeltjes ”3 10 vol % 90~vöT%MC^~(4 Vet3 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 4 90 vol % 10 vol % MC2 (4 Vet3 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 5 50 vol % MD64 50 vol % MC2 (4 Vet3 (20 gew. %) gew. %) ~6 50 vol % MD64 50 vol % Vet3 (20 gew. %) dextran1 (20 gew. %) η ~7 10 vol % 90 vol % MC2 (4 Wei-eiwit5 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 8 10 vol % 90 vol % MCZ (4 Quartz6 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 9 10 vol % 90 vol % MC2 (4 Monoglyceride7 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 10 90 vol % 10 vol % MC2 (4 probiotica8 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 1 als in Voorbeeld 1 2 methyl cellulose, als in Voorbeeld 1 3 Vana Grassa 78 (Friesland Foods Kievit, the Netherlands), containing 78 % emulsified fat with a volume-based average particle size of 0.39 pm (d50), 5 6 % caseinate, and 16 % lactose.

4maltodextrin (6DE, Avebe, the Netherlands) 5Hiprotal 835 MP, Friesland Foods DOMO, particle size 1 pm (deeltjes op grensvlak en in fase 2) 6 referentiedeeltjes van Europese Gemeenschap bureau van referentie met 10 een volumegemiddelde deeltjesgrootte van 1,1 pm (d50) 7 emulsie bereid met ultraturrax 10 % van Dimodan U/J (onverzadigde gedestilleerde monoglyceriden van Danisco) in een 1 % natrium caseinaatoplossing bij 60 °C. druppelgrootte 0.2 pm (d50) 8 Lactobaccillus paracasei CRL 431 (Chr. Hanssen, at least 3xl010 CFU/g 15 dried bacteria embedded in maltodextrin matrix)

Voorbeeld 11 18

Een 35 gew. % dextran oplossing in water en eenlO gew. % methylcellulose oplossing in water (in een verhouding van 1:10) werden bereid. Een hogere polymeerconcentratie werd gebruikt dan in de 5 voorgaande voorbeelden om de relaxatie en/of het uit elkaar vallen van uitgestrekte structuren te verder vertragen. Aan de methylcelluloseoplossing werden 2 gew% vetdeeltjes toegevoegd (Vana Grassa 78). De dextranoplossing werd vervolgens met een spuit (injectienaald met interne diameter van 1 mm) geïnjecteerd in de 10 methylcellulosefase, terwijl de naald langzaam door de methylcellulosefase werd getrokken. Aldus werden uitgerekte structuren verkregen welke bedekt waren met deeltjes.

15

Claims (17)

1. Werkwijze voor het bereiden van een hol lichaam, omvattende het bereiden van een suspensie omvattende een waterige discontinue fase, een waterige continue fase en colloïdale deeltjes en het aggregeren van colloïdale deeltjes op een grensvlak tussen continue en discontinue fase 5 onder vorming van het holle lichaam.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de colloïdale deeltjes deeltjes omvatten gekozen uit de groep van vetdeeltjes, mono- en diglyceride deeltjes, prokariotische cellen (zoals probiotische bacteriën), eukariotische cellen (zoals endotheelcellen) en eiwitdeeltjes (zoals melkeiwitdeeltjes).

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij de discontinue fase een polymeer A bevat en de continue fase een polymeer B omvat, verschillend van polymeer A, waarbij polymeer A en polymeer B gekozen zijn uit de groep van biopolymeren, in het bijzonder uit de groep van eiwitten en polysacchariden, meer in het bijzonder uit de groep van wei-eiwitten (zoals 15 beta-lactoglobulinen, alfa-lactalbumine, imunoglobulinen), caseïne, dextraan, caseinaat, alginaat, maltodextrine, zetmeel, pectine, cellulose, inclusief derivaten daarvan.

4. Werkwijze volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het aggregeren plaatsvindt met behulp van een elektrolyt (zoals calcium 20 chloride) of een zuur.

5. Werkwijze volgens een van de voorgaande conclusies waarbij het aggregeren plaatsvindt met behulp van coacervatie.

6. Werkwijze volgens een van de voorgaande conclusies, omvattende het isoleren van de gevormde lichamen.

7. Hol lichaam, verkrijgbaar middels een werkwijze volgens een van de voorgaande conclusies, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke 2001199 omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft, waarbij de omhullende fase ten minste een bestanddeel omvat gekozen uit de groep van triglyceriden, eiwitten, prokariotische cellen, eukariotische cellen, monoglyceriden en diglyceriden.

8. Hol lichaam, verkrijgbaar middels een werkwijze volgens een van de conclusies 1-6, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat, waarbij de structuur een althans in hoofdzaak buisvormig is.

9. Hol lichaam, verkrijgbaar middels een werkwijze volgens een van 10 de conclusies 1-6, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat, welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft, waarbij de omhullende fase althans in hoofdzaak vrij is van macroporiën, bij voorkeur althans in hoofdzaak vrij van macroporiën en van mesoporiën.

10. Hol lichaam geschikt voor toepassing in een voedingsmiddel, verkrijgbaar middels een werkwijze volgens een van de conclusies 1-6, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft.

11. Hol lichaam volgens een van de conclusies 7-10, waarbij de omhullende fase een gemiddelde dikte heeft in het bereik van 0,1-10 pm.

12. Hol lichaam volgens een van de conclusies 7-11, met een aantal gemiddelde diameter in het bereik van 1-100 pm.

13. Suspensie, omvattende holle lichamen bereid volgens een van de 25 conclusies 1-6 of holle lichamen volgens een van de conclusies 7-12, gesuspendeerd in waterige continue fase.

14. Levensmiddel omvattende holle lichamen bereidbaar volgens een van de conclusies 1-6, holle lichamen volgens een van de conclusies 7-11 of een suspensie volgens conclusie 13. ., >

15. Levensmiddel volgens conclusie 14, waarin het levensmiddel wordt gekozen uit de groep van zuivelproducten, dranken, gebak en desserts.

16. Levensmiddel volgens conclusie 15, gekozen uit de groep van kaas, yoghurt, slagroom, mousses, desserts, zuiveldranken, ijs, cappuccinoschuim, 5 toppings en crèmebases.

17. Toepassing van een hol lichaam volgens een van de conclusies conclusie 7-11, waarbij de omhullende fase vet omvat, als vetvervangend middel in een levensmiddel. 10 2-0 0 119®