NL2001199C2

NL2001199C2 - Hollow structures with a shell of colloidal particles.

Info

Publication number: NL2001199C2
Application number: NL2001199A
Authority: NL
Inventors: Albert Thijs Poortinga
Original assignee: Friesland Brands Bv
Priority date: 2008-01-18
Filing date: 2008-01-18
Publication date: 2009-07-21
Also published as: WO2009091255A1; EP2244587A1

Description

P83633NL00P83633NL00

Titel: holle structuren met een schil van colloïdale deeltjesTitle: hollow structures with a shell of colloidal particles

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een hol lichaam, bijvoorbeeld een microcapsule of een buisvormige structuur. De uitvinding heeft tevens betrekking op een hol lichaam.The invention relates to a method for preparing a hollow body, for example a microcapsule or a tubular structure. The invention also relates to a hollow body.

Holle lichamen, zoals microcapsules, vinden toepassing in tal van 5 gebieden. Zo kunnen bijvoorbeeld deeltjes van een actieve stof, zoals een geneesmiddel of een nutriënt, omgeven zijn door een beschermende laag (zoals door middel van inkapseling) om de actieve stof te beschermen tegen ongewenste effecten van de omgeving en/of de omgeving te beschermen tegen de actieve stof.Hollow bodies, such as microcapsules, find application in numerous areas. For example, particles of an active substance, such as a drug or a nutrient, may be surrounded by a protective layer (such as by encapsulation) to protect the active substance against undesired effects of the environment and / or to protect the environment against the active substance.

10 Een bijzondere vorm van holle lichamen zijn zogenaamde colloïdosomen, lichamen die een schil bevatten die is opgebouwd uit colloïdale deeltjes, welke schil een interne fase omsluit, bijvoorbeeld een vloeistoffase die een actieve stof bevat.A special form of hollow bodies are so-called colloidosomes, bodies containing a shell made up of colloidal particles, which shell encloses an internal phase, for example a liquid phase containing an active substance.

In WO 02/47665 wordt de bereiding van colloïdosomen beschreven 15 met behulp van een emulsie van het water-in-olie type of het olie-in-water type. Om met water gevulde colloïdosomen te verkrijgen worden colloïdale deeltjes opgelost in een hydrofobe continue fase (zoals tolueen), waarna water wordt toegevoegd als discontinue fase. De voorbeelden maken alle gebruik van een synthetisch polymeer, zoals polystyreen of 20 polymethylmethacrylaat. Na het laten aggregeren van de deeltjes kan desgewenst de hydrofobe continue fase na het vormen van de colloïdosomen worden vervangen door water. Hierbij moet worden voorkomen dat de colloïdosomen stuk gaan ten gevolge van grote krachten die worden uitgeoefend op de colloïdosomen, bijvoorbeeld ten gevolge van de 25 oppervlaktespanning. Hiertoe worden de colloïdosomen eerst gewassen met octanol en vervolgens toegevoegd aan een waterige oplossing van een 2 oppervlakte actieve stof. Om de colloidosomen intact te houden, worden de deeltjes doorgaans stevig aan elkaar gebonden, bijvoorbeeld door sinteren.In WO 02/47665 the preparation of colloidosomes is described using an emulsion of the water-in-oil type or the oil-in-water type. To obtain water-filled colloidosomes, colloidal particles are dissolved in a hydrophobic continuous phase (such as toluene), after which water is added as a discontinuous phase. The examples all use a synthetic polymer, such as polystyrene or polymethyl methacrylate. After allowing the particles to aggregate, the hydrophobic continuous phase can be replaced with water after the formation of the colloidosomes. The colloidosomes must be prevented from breaking down as a result of large forces exerted on the colloidosomes, for example as a result of the surface tension. To this end, the colloidosomes are first washed with octanol and then added to an aqueous solution of a surfactant. In order to keep the colloidosomes intact, the particles are usually firmly bound to each other, for example by sintering.

Het is een doel van de uitvinding te voorzien in een nieuwe werkwijze voor het bereiden van een hol lichaam, zoals een capsule of een 5 buisvormig lichaam.It is an object of the invention to provide a new method for preparing a hollow body, such as a capsule or a tubular body.

Het is in het bijzonder een doel van de uitvinding te voorzien in een nieuwe werkwijze voor het bereiden van holle lichamen, welke een waterige fase omvatten althans in hoofdzaak omgeven door een schil, welke lichamen gesuspendeerd zijn in een waterige fase, welke werkwijze minder 10 omslachtig is dan bovengenoemde werkwijze.It is in particular an object of the invention to provide a new method for preparing hollow bodies which comprise an aqueous phase, at least substantially surrounded by a shell, which bodies are suspended in an aqueous phase, which method is less cumbersome is then the above method.

Het is voorts een doel te voorzien in nieuwe holle lichamen, in het bijzonder holle lichaam die ook geschikt zijn voor toepassing in een voedingsmiddel en/of voor een medische toepassing.It is furthermore an object to provide new hollow bodies, in particular hollow bodies, which are also suitable for use in a foodstuff and / or for a medical application.

Een of meer andere doelen die middels de uitvinding kunnen 15 worden gerealiseerd volgen uit de beschrijving hierna.One or more other objects that can be achieved by means of the invention follow from the description below.

Er is nu gevonden dat een of meer doelen gerealiseerd kunnen worden door holle lichamen te bereiden op een specifieke wijze.It has now been found that one or more goals can be achieved by preparing hollow bodies in a specific manner.

Derhalve heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een hol lichaam, omvattende 20 het bereiden van een suspensie omvattende een waterige discontinue fase, een waterige continue fase en colloïdale deeltjes en het aggregeren van colloïdale deeltjes op een grensvlak tussen continue en discontinue fase onder vorming van het holle lichaam.The present invention therefore relates to a method for preparing a hollow body, comprising preparing a suspension comprising an aqueous discontinuous phase, an aqueous continuous phase and colloidal particles and aggregating colloidal particles at an interface between continuous and discontinuous phase forming the hollow body.

Een werkwijze volgens de uitvinding is in het bijzonder geschikt 25 voor het vervaardigen van een hol lichaam met een bepaalde vorm, met een bepaalde samenstelling van de omhullende fase (schil) van het lichaam welke een ruimte (holte) omgeeft die een waterige fase bevat, en/of bepaalde eigenschappen, zoals permeabiliteit, mechanische sterkte en/of elasticiteit van de schil.A method according to the invention is particularly suitable for the manufacture of a hollow body with a specific shape, with a specific composition of the enveloping phase (shell) of the body which surrounds a space (cavity) containing an aqueous phase, and / or certain properties, such as permeability, mechanical strength and / or elasticity of the shell.

33

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol lichaam, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft, waarbij de omhullende 5 fase ten minste een bestanddeel omvat gekozen uit de groep van triglyceriden, eiwitten, prokariotische cellen, eukariotische cellen, monoglyceriden en diglyceriden.In one embodiment the invention relates to a hollow body comprising an enveloping phase which comprises aggregated and optionally fused colloidal particles, which enveloping phase at least substantially comprises an aqueous liquid, wherein the enveloping phase comprises at least one component selected from the group of triglycerides, proteins, prokariotic cells, eukariotic cells, monoglycerides and diglycerides.

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol lichaam, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en 10 eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat, waarbij de structuur een althans in hoofdzaak buisvormig is.In one embodiment the invention relates to a hollow body, comprising an enveloping phase which comprises aggregated and possibly collapsed colloidal particles, the structure being at least substantially tubular.

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol lichaam, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat, welke omhullende fase 15 althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft, waarbij de omhullende fase althans in hoofdzaak vrij is van macroporiën (poriën met een diameter groter dan 50 nm), bij voorkeur althans in hoofdzaak vrij van macroporiën en van mesoporiën (poriën met een diameter in het bereik van 2-50 nm).In one embodiment the invention relates to a hollow body, comprising an enveloping phase which comprises aggregated and possibly collapsed colloidal particles, which enveloping phase at least substantially surrounds an aqueous liquid, wherein the enveloping phase is at least substantially free of macropores (pores) with a diameter greater than 50 nm), preferably at least substantially free of macropores and mesopores (pores with a diameter in the range of 2-50 nm).

In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een hol 20 lichaam geschikt voor toepassing in een voedingsmiddel, omvattende een omhullende fase welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft.In one embodiment the invention relates to a hollow body suitable for use in a foodstuff, comprising an enveloping phase which comprises aggregated and optionally fused colloidal particles, which enveloping phase at least substantially surrounds an aqueous liquid.

Verrassenderwijs is het mogelijk gebleken zonder gebruik te 25 hoeven maken van een meerfase vloeistofsysteem van een hydrofiele fase en een hydrofobe fase holle lichamen te maken met een schil die althans in hoofdzaak is gevormd uit colloïdale deeltjes, welke deeltjes eventueel geheel of gedeeltelijk samengevloeid kunnen zijn. Dit is van voordeel met betrekking tot de eenvoud waarmee de deeltjes kunnen worden bereid, 30 d.w.z. desgewenst zonder gebruikmaking van een later te verwijderen 4 organische vloeistof. Omdat er tijdens een werkwijze volgens de uitvinding gebruik gemaakt kan worden van uitsluitend waterige vloeistoffasen, werken in het algemeen kleinere krachten op de holle lichamen, dan in een werkwijze waarbij gebruik wordt gemaakt van een meerfase systeem dat 5 een waterige fase (of althans een hydrofiele fase) en een organische (hydrofobe fase omvat). Hierdoor is de kans op het stuk gaan van de lichamen bij de bereiding kleiner (onder overigens dezelfde condities) en/of hoeft de schil van colloïdale deeltjes slechts een relatief geringe sterkte te hebben. Dit betekent dat gebruik gemaakt kan worden van een breder 10 bereik aan deeltjes, waaronder bijvoorbeeld vetdeeltjes, en een breder bereik aan manieren om de deeltjes te aggregeren, bijvoorbeeld gebruik makend van vrij zwakke krachten.Surprisingly, it has been found possible without having to use a multi-phase fluid system of a hydrophilic phase and to make a hydrophobic phase hollow bodies with a shell which is at least substantially formed from colloidal particles, which particles may optionally be wholly or partially fused together. This is advantageous with regard to the simplicity with which the particles can be prepared, i.e. if desired without using an organic liquid to be removed later. Because use can only be made of aqueous liquid phases during a method according to the invention, smaller forces generally act on the hollow bodies than in a method using a multi-phase system comprising an aqueous phase (or at least a hydrophilic phase) and an organic (hydrophobic phase). As a result, the chance of the bodies breaking during preparation is smaller (under otherwise the same conditions) and / or the shell of colloidal particles need only have a relatively low strength. This means that use can be made of a wider range of particles, including, for example, fat particles, and a wider range of ways of aggregating the particles, for example using relatively weak forces.

Met "althans in hoofdzaak" wordt in het algemeen bedoeld voor meer dan 50 % tot maximaal 100 %, in het bijzonder voor ten minste 75 %, 15 meer in het bijzonder voor ten minste 90 %. Met "althans in hoofdzaak omgeven" wordt in het bijzonder bedoeld: voor 90% -100 %van het oppervlak, meer in het bijzonder voor ten minste dan 95 %, zoals ten minste 99 % van het oppervlak.By "at least substantially" is generally meant more than 50% to a maximum of 100%, in particular at least 75%, more in particular at least 90%. By "at least substantially surrounded" is meant in particular: for 90% -100% of the surface, more in particular for at least 95%, such as at least 99% of the surface.

Met “een waterige fase” wordt hierin bedoeld water of een 20 vloeistof die althans in hoofdzaak uit water bestaat, d.w.z. voor meer dan 50 tot 100 gew. %, in het bijzonder voor ten minste 75 gew. %, meer in het bijzonder voor ten minste 95 gew. %, zoals voor ten minste 99 gew. %. Het restant van de vloeistof omvat gewoonlijk een of meer met water mengbare oplosmiddelen zoals een of meer oplosmiddelen gekozen uit de groep van 25 met water mengbare ketonen (bijvoorbeeld aceton) en met water mengbare alcoholen, in het bijzonder methanol, ethanol, propanol, glycerol, inclusief mengsels daarvan.By "an aqueous phase" is meant herein water or a liquid that consists at least substantially of water, i.e. for more than 50 to 100 wt. %, in particular for at least 75 wt. %, more in particular for at least 95 wt. %, such as for at least 99 wt. %. The remainder of the liquid usually comprises one or more water-miscible solvents such as one or more solvents selected from the group of water-miscible ketones (e.g. acetone) and water-miscible alcohols, in particular methanol, ethanol, propanol, glycerol, including mixtures thereof.

Doordat een werkwijze volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd onder milde condities, bijvoorbeeld zonder gebruik te maken van 30 een (hydrofoob) organisch oplosmiddel en/of zonder te hoeven verwarmen of 5 koelen, biedt de uitvinding ook de mogelijkheid, lichamen te bereiden met een omhullende fase van een materiaal dat gevoelig is voor extreme condities, bijvoorbeeld doordat het niet bestand is tegen of althans nadelig beïnvloed wordt door een (hydrofoob) organisch oplosmiddel of een extreme 5 temperatuur. Milde condities bieden ook de mogelijkheid een of meer actieve bestanddelen (welke aanwezig kunnen zijn in de discontinue fase) te encapsuleren, welke bijvoorbeeld hittegevoelig zijn of welke nadelig beïnvloed worden door een (hydrofoob) organisch oplosmiddel.Because a method according to the invention can be carried out under mild conditions, for instance without using a (hydrophobic) organic solvent and / or without having to heat or cool, the invention also offers the possibility of preparing bodies with an envelope phase of a material that is sensitive to extreme conditions, for example because it is not resistant to or at least adversely affected by a (hydrophobic) organic solvent or an extreme temperature. Mild conditions also offer the possibility of encapsulating one or more active components (which may be present in the discontinuous phase), which are for example heat sensitive or which are adversely affected by a (hydrophobic) organic solvent.

De uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het bereiden van 10 lichamen met een “schil-rond-een-kern”-morfologie, met de discontinue fase als kern en de omhullende fase als schil. De schil omvat bij voorkeur maximaal 50 % van het volume van het lichaam, bij grote voorkeur maximaal 10 % van het volume van het lichaam, bijvoorbeeld ten minste 0,1 %, ten minste 0,5 % of ten minste 1,0 % van het volume van het lichaam.The invention is particularly suitable for preparing bodies with a "shell-around-a-core" morphology, with the discontinuous phase as the core and the enveloping phase as the shell. The shell preferably comprises at most 50% of the volume of the body, more preferably at most 10% of the volume of the body, for example at least 0.1%, at least 0.5% or at least 1.0% of the volume of the body.

15 De uitvinders hebben tevens gevonden dat een werkwijze volgens de uitvinding ook uitermate geschikt is voor het bereiden van lichamen met een niet-sferische vorm. Er is gevonden dat bijvoorbeeld buisachtige structuren kunnen worden gemaakt in de continue fase welke voldoende stabiel zijn om aggregatie van colloïdale deeltjes op het grensvlak te 20 bewerkstelligen (waarbij de structuur gefixeerd wordt), voordat de structuren voldoende tijd hebben om te relaxeren in een bolvormige structuur of op te breken in kleinere bolvormige druppels.The inventors have also found that a method according to the invention is also extremely suitable for preparing bodies with a non-spherical shape. It has been found that, for example, tubular structures can be made in the continuous phase that are sufficiently stable to effect aggregation of colloidal particles at the interface (thereby fixing the structure) before the structures have sufficient time to relax in a spherical structure or to break up into smaller spherical drops.

De deeltjesgrootte van de colloïdale deeltjes kan binnen brede grenzen worden gekozen, afhankelijk van factoren zoals een gewenste 25 laagdikte, porositeit e.d. Gewoonlijk bedraagt de oppervlakte gemiddelde deeltjesgrootte, bepaalbaar middels lichtverstrooiing ten minste 0,05 pm, in het bijzonder ten minste 0,1 pm. De bovengrens is afhankelijk van de gewenste schildikte is gewoonlijk maximaal enige 10-tallen pm,bijvoorbeeld 6 maximaal 50 μιη, in het bijzonder maximaal 10 μιη, meer in het bijzonder maximaal 5 μιη.The particle size of the colloidal particles can be selected within wide limits, depending on factors such as a desired layer thickness, porosity, etc. Usually the surface average particle size, detectable by light scattering, is at least 0.05 µm, in particular at least 0.1 µm . The upper limit depends on the desired shell thickness is usually a maximum of a few tens of µm, for example 6 a maximum of 50 μιη, in particular a maximum of 10 μιη, more in particular a maximum of 5 μιη.

De colloïdale deeltjes kunnen in het bijzonder een of meer van de volgende bestanddelen bevatten: triglyceriden, in het bijzonder triglyceriden 5 die bij 20 °C althans in hoofdzaak vast zijn (vetten), diglyceriden, monoglyceriden; prokariotische cellen, in het bijzonder probiotische bacteriën, zoals Lactobacilli of Bifidobacteria; eukariotische cellen, bijvoorbeeld endotheelcellen; eiwitten, zoals melkeiwitten, in het bijzonder wei-ewit of caseïne; koolhydraten, en anorganische oxidedeeltjes, in het 10 bijzonder (slecht in water oplosbare) calcium zouten of kwarts. Desgewenst kunnen de deeltjes voorzien zijn van een middel dat de hydrofiliciteit of hydrofobiciteit van de deeltjes beïnvloedt of van een middel dat aggregatie van de deeltjes vergemakkelijkt. De colloïdale deeltjes zijn gewoonlijk vormvast bij 20 °C (d.w.z. niet vloeibaar), bijvoorbeeld in een vaste 15 aggregatietoestand of gegeleerd. Indien de deeltjes elkaar elektrostatisch afstoten, dan kan een geschikt tegenion worden toegevoegd om aggregatie te bewerkstelligen of te vergemakkelijken. Bijvoorbeeld bij deeltjes die een caseinaat bevatten (bijvoorbeeld met caseinaat gestabiliseerde vethoudende deeltjes), kan calcium worden toegevoegd om de deeltjes te laten 20 aggregeren.The colloidal particles can in particular contain one or more of the following components: triglycerides, in particular triglycerides that are at least substantially solid at 20 ° C (fats), diglycerides, monoglycerides; prokariotic cells, in particular probiotic bacteria, such as Lactobacilli or Bifidobacteria; eukariotic cells, for example endothelial cells; proteins, such as milk proteins, in particular whey or casein; carbohydrates, and inorganic oxide particles, in particular (poorly water-soluble) calcium salts or quartz. If desired, the particles may be provided with an agent that influences the hydrophilicity or hydrophobicity of the particles or with an agent that facilitates aggregation of the particles. The colloidal particles are usually dimensionally stable at 20 ° C (i.e. not liquid), for example in a solid aggregation state or gelled. If the particles electrostatically repel each other, a suitable counter ion can be added to effect or facilitate aggregation. For example, with particles containing a caseinate (e.g., caseinate-stabilized fat-containing particles), calcium can be added to cause the particles to aggregate.

Bij voorkeur zijn de colloïdale deeltjes geschikt voor toepassing in een voedingsmiddel of een medische toepassing.The colloidal particles are preferably suitable for use in a foodstuff or a medical application.

De bereiding van de suspensie is gebaseerd op het principe dat waterige oplossingen van twee of meer typen polymeren of van een polymeer 25 en een bepaald ander additief (polymeer/additief A respectievelijk polymeer/additief B) kunnen ontmengen als genoemde additieven in een bepaalde concentratie aanwezig zijn. Hierbij ontstaan ten minste twee fasen, waarbij polymeer/additief A voornamelijk in de ene fase terecht komt en polymeer/additief B in de andere. Op deze wijze kan een emulsie 30 ontstaan waarin de ene fase als kleine druppels is gedispergeerd in de 7 andere fase. De continue en de gedispergeerde fase bevatten hierbij althans in hoofdzaak dezelfde vloeistof, de drijvende kracht achter de instandhouding van de emulsie zijn de polymeren of het polymeer en het andere ontmengende additief. In het geval water het oplosmiddel is, spreekt 5 men wel van een water-in-water emulsie.The preparation of the suspension is based on the principle that aqueous solutions of two or more types of polymers or of a polymer and a certain other additive (polymer / additive A or polymer / additive B, respectively) can separate if said additives are present in a certain concentration to be. This results in at least two phases, whereby polymer / additive A mainly ends up in one phase and polymer / additive B in the other. In this way an emulsion 30 can arise in which one phase is dispersed as small drops in the other phase. The continuous and dispersed phase herein contain at least substantially the same liquid, the driving force behind the maintenance of the emulsion being the polymers or the polymer and the other detoxifying additive. In the case that water is the solvent, one speaks of a water-in-water emulsion.

Op zich zijn geschikte combinaties van additieven A en B die kunnen ontmengen bekend, zie bijvoorbeeld Y. Guan et al. in Pure & Appli. Chem., vol 67, No 6, pp 955-962 (1995), waarin toepassing van diverse combinaties van ontmengende polymeren en combinaties van een polymeer 10 een zout wordt beschreven om twee-fase waterig systeem te verkrijgen.Suitable combinations of additives A and B that can separate are known per se, see for example Y. Guan et al. In Pure & Appli. Chem., Vol. 67, No. 6, pp. 955-962 (1995), wherein use of various combinations of blending polymers and combinations of a polymer 10 is described a salt to obtain two-phase aqueous system.

Middels de uitvinding is het verrassenderwijs mogelijk gebleken condities zodanig te kiezen dat colloïdale deeltjes, welke althans in hoofdzaak niet in de continue fase en niet in de discontinue fase oplossen, preferentieel op of nabij het grensvlak tussen de continue en de discontinue 15 fase aggregeren. Dit kan empirisch worden bepaald op grond van algemene vakkennis en hetgeen hierin beschreven is.By means of the invention it has surprisingly proved to be possible to choose conditions such that colloidal particles, which at least substantially do not dissolve in the continuous phase and not in the discontinuous phase, preferentially aggregate at or near the interface between the continuous and the discontinuous phase. This can be determined empirically on the basis of general professional knowledge and what is described herein.

Additief A en additief B zijn verschillend van elkaar. Met name kunnen additief A en/of B gekozen worden uit biopolymeren, in het bijzonder uit de groep van polypeptiden, eiwitten daaronder inbegrepen, en 20 polysacchariden, inclusief derivaten daarvan. Meer in het bijzonder kan additie A en/of B gekozen worden uit de groep van wei-eiwitten (zoals beta-lactoglobulinen, alfa-lactalbumine, imunoglobulinen), caseïne, kippeneiwit, sojaeiwit, lupinebooneiwit, kokosmelkeiwit, dextraan (in het bijzonder ongederivatiseerd dextraan), caseinaat, alginaat, maltodextrine, zetmeel, 25 pectine, cellulose, arabische gom, johannesbroodpitmeel, carageenan, fenegriek gom, guar gom, tara gom, cassia gom. Geschikte derivaten omvatten in het bijzonder zoals alkylcellulosea, meer in het bijzonder methyl cellulose, en alkoxy pectines, bijvoorbeeld methoxy pectine.Additive A and additive B are different from each other. In particular, additives A and / or B can be selected from biopolymers, in particular from the group of polypeptides, including proteins, and polysaccharides, including derivatives thereof. More in particular, addition A and / or B can be selected from the group of whey proteins (such as beta-lactoglobulins, alpha-lactalbumin, imunoglobulins), casein, chicken protein, soy protein, lupine bean protein, coconut milk protein, dextran (in particular non-derivatized dextran caseinate, alginate, maltodextrin, starch, pectin, cellulose, gum arabic, locust bean gum, carageenan, fenugreek gum, guar gum, tara gum, cassia gum. Suitable derivatives include in particular such as alkyl cellulose, more particularly methyl cellulose, and alkoxy pectins, for example methoxy pectin.

De additieven A en B kunnen van een verschillende of dezelfde 30 klasse zijn. Voorbeelden van verschillende klassen zijn in het bijzonder de 8 klasse van polypeptiden, eiwitten daaronder inbegrepen, en de klasse van polysacchariden. Goede resultaten zijn behaald met een werkwijze waarin additieven A en B van dezelfde klasse zijn, zoals beide van de klasse van polysacchariden. Bijzonder geschikt is een combinatie van een dextraan en 5 een alkylcellulose, zoals methylcellylose; een combinatie van een maltodextrine en een alkylcellulose, zoals methyl cellulose; een combinatie van een dextraan en een maltodextrine; of een combinatie van een maltodextrine en een alkylcellulose. Van een dergelijk combinatie is gevonden dat bijvoorbeeld vetdeeltjes, monoglyceridedeeltjes, silicadeeltjes 10 (quartzdeeltjes), eiwitdeeltjes (wei-eiwit), of probiotica zich concentreren op het grensvlak tussen beide waterige fasen. Afhankelijk van de hoeveelheden van beide additieven kan het additief althans in hoofdzaak in de continue fase of althans in hoofdzaak in de discontinue fase terechtkomen.The additives A and B can be of a different or the same class. Examples of different classes are in particular the class of polypeptides, including proteins, and the class of polysaccharides. Good results have been achieved with a process in which additives A and B are of the same class, such as both of the polysaccharide class. A combination of a dextran and an alkylcellulose, such as methylcellulose, is particularly suitable; a combination of a maltodextrin and an alkyl cellulose, such as methyl cellulose; a combination of a dextran and a maltodextrin; or a combination of a maltodextrin and an alkyl cellulose. From such a combination it has been found that, for example, fat particles, monoglyceride particles, silica particles (quartz particles), protein particles (whey protein), or probiotics, concentrate on the interface between the two aqueous phases. Depending on the quantities of both additives, the additive can at least substantially end up in the continuous phase or at least substantially in the discontinuous phase.

15 Althans indien het gewenst is het additief voor de discontinue fase te fixeren, is althans het polymeer voor de eerste fase (polymeer A) bij voorkeur verknoopbaar. Bepaalde polymeren, zoals zwavelhoudende eiwitten kunnen worden verknoopt door middel van verhitting (waarbij zwavelbruggen voor de verknoping zorgen), zoals bijvoorbeeld wei-eiwitten 20 als beta-lactoglobuline en alfa-lactalbumine, soja-eiwit en kippeneiwit.At least if it is desired to fix the additive for the discontinuous phase, at least the polymer for the first phase (polymer A) is preferably crosslinkable. Certain polymers, such as sulfur-containing proteins, can be cross-linked by heating (with sulfur bridges providing cross-linking), such as, for example, whey proteins such as beta-lactoglobulin and alpha-lactalbumin, soy protein and chicken protein.

Bepaalde koolhydraten, zoals alginaten, pectine, e.d., kunnen worden verknoopt door toevoeging van kationen zoals calcium. Een aantal polymeren kan worden verknoopt door aanzuren of onder inwerking van een enzym. Een enzym zoals een transglutaminase is bijvoorbeeld zeer geschikt 25 om een eiwit onder milde condities te verknopen. Chemische verknopingsreacties (door reactie met een verknopingsmiddel) zijn ook mogelijk. In een uitvoeringsvorm waarin additief A gefixeerd wordt, wordt het additief dat althans in hoofdzaak bestemd is voor de continue fase (additief B) bij voorkeur zodanig gekozen dat het althans onder de condities 9 waaronder het additief A voor de discontinue fase, desgewenst gefixeerd wordt, althans in hoofdzaak niet gefixeerd wordt.Certain carbohydrates, such as alginates, pectin, and the like, can be cross-linked by the addition of cations such as calcium. A number of polymers can be cross-linked by acidification or under the action of an enzyme. For example, an enzyme such as a transglutaminase is very suitable for cross-linking a protein under mild conditions. Chemical cross-linking reactions (by reaction with a cross-linking agent) are also possible. In an embodiment in which additive A is fixed, the additive that is at least mainly intended for the continuous phase (additive B) is preferably chosen such that it is fixed at least under the conditions under which additive A for the discontinuous phase is fixed, if desired, is at least substantially not fixed.

De volumeverhouding tussen de continue fase en de discontinue fase kan binnen brede grenzen gekozen worden, gewoonlijk is het volume 5 van de continue fase ten minste ongeveer even groot als van de discontinue fase, al kan het althans in een aantal uitvoeringsvormen lager zijn. De verhouding continue fase tot discontinue fase kan bijvoorbeeld ten minste 40:60, in het bijzonder ten minste 50:50, ten minste 70:30 of ten minste 80:20 bedragen. De verhouding continue fase tot discontinue fase is 10 gewoonlijk maximaal 99:1, in het bijzonder maximaal 95:5, meer in het bijzonder maximaal 90:10 of maximaal 80:20.The volume ratio between the continuous phase and the discontinuous phase can be chosen within wide limits, usually the volume of the continuous phase is at least about the same as that of the discontinuous phase, although it may be lower in at least some embodiments. The ratio of continuous phase to discontinuous phase can be, for example, at least 40:60, in particular at least 50:50, at least 70:30 or at least 80:20. The ratio of continuous phase to discontinuous phase is usually a maximum of 99: 1, in particular a maximum of 95: 5, more in particular a maximum of 90:10 or a maximum of 80:20.

Geschikte concentraties voor additief A en additief B kunnen afhankelijk van de gekozen polymeren empirisch bepaald worden.Suitable concentrations for additive A and additive B can be determined empirically depending on the selected polymers.

Zeer geschikt voor de bereiding van de emulsie is een werkwijze 15 waarbij een oplossing wordt bereid die polymeer A bevat en een oplossing die polymeer B of ander ontmengend additief B bevat. Vervolgens worden beide oplossingen samengevoegd, waarna ontmenging onder vorming van de emulsie optreedt. Een bijzonder geschikte wijze om de oplossingen samen te voegen is injecteren van de ene oplossing in de andere oplossing.Very suitable for the preparation of the emulsion is a process in which a solution is prepared which contains polymer A and a solution which contains polymer B or other demixing additive B. Both solutions are then combined, after which demixing occurs with the formation of the emulsion. A particularly suitable way of combining the solutions is to inject one solution into the other solution.

20 Bij voorkeur wordt een oplossing bereid van additief A en een oplossing van additief B, waarbij de oplosmiddelen in genoemde oplossingen dezelfde zijn of althans in afwezigheid van de polymeren A en B in elkaar oplosbaar of volledig mengbaar bij de temperatuur waarbij de suspensie wordt bereid.Preferably a solution is prepared from additive A and a solution from additive B, wherein the solvents in said solutions are the same or at least in the absence of the polymers A and B soluble in each other or completely miscible at the temperature at which the suspension is prepared.

25 De concentraties van de additieven A en B worden bij voorkeur zodanig gekozen dat de oplosmiddelen bij het aggregeren van de colloïdale deeltjes ontmengd blijven, waarbij de gewichtsconcentratie van het additief A (Ca) hoger en de gewichtsconcentratie van het additief B (Cb) lager is dan de respectievelijke concentraties in de continue fase.The concentrations of the additives A and B are preferably chosen such that the solvents remain segregated when aggregating the colloidal particles, the weight concentration of the additive A (Ca) being higher and the weight concentration of the additive B (Cb) being lower then the respective concentrations in the continuous phase.

1010

In de regel is een concentratie, op basis van gewicht, geschikt die zodanig is dat Ca in de eerste fase 2-50 maal hoger is dan in de continue fase en/of Cb in de eerste fase 2-50 maal lager is dan in de continue fase. Aldus is het mogelijk een meerfasensysteem te bereiden waarbij er geen of 5 nauwelijks uitwisseling van additieven A en B is tussen de verschillende fasen.As a rule, a concentration based on weight is suitable such that Ca in the first phase is 2-50 times higher than in the continuous phase and / or Cb in the first phase is 2-50 times lower than in the continuous phase. It is thus possible to prepare a multi-phase system in which there is little or no exchange of additives A and B between the different phases.

Eventueel kan de waarde van de pH worden ingesteld om de fasescheiding te vergemakkelijken. Het kan met name van voordeel zijn, als een polypeptide of een ander amfoteer polymeer wordt toegepast, om de pH 10 in te stellen op een waarde rond het iso-elektrisch punt van het amfotere polymeer.Optionally, the pH value can be adjusted to facilitate phase separation. It may be particularly advantageous if a polypeptide or other amphoteric polymer is used to adjust the pH to a value around the isoelectric point of the amphoteric polymer.

Althans in een aantal uitvoeringsvormen kunnen condities zodanig gekozen worden dat aggregatie spontaan optreedt. Bijvoorbeeld in werkwijze waarin een tweefase systeem wordt gebruikt met een fase van 15 dextran opgelost in water en een fase van methylcellulose opgelost in water worden, kunnen deeltjes die uit vet bestaan (bijvoorbeeld melkvetdeeltjes) bij kamertemperatuur aggregeren, zonder een aggregatiebevorderend middel te hoeven toevoegen.At least in a number of embodiments, conditions can be chosen such that aggregation occurs spontaneously. For example, in a method in which a two-phase system is used with a phase of dextran dissolved in water and a phase of methyl cellulose dissolved in water, particles consisting of fat (for example milk fat particles) can aggregate at room temperature, without having to add an aggregation-promoting agent.

Aggregatie van de colloïdale deeltjes, onder vorming van een 20 omhulling rond althans een deel van de discontinue fase kan worden bewerkstelligd met behulp van een aggregatiebevorderend middel. Geschikte aggregatiebevorderende middelen voor een bepaald type deeltje zijn op zich bekend.Aggregation of the colloidal particles, with the formation of an envelope around at least a part of the discontinuous phase, can be effected with the aid of an aggregation-promoting agent. Suitable aggregation-promoting agents for a particular particle type are known per se.

In een uitvoeringsvorm worden colloïdale deeltjes, bijvoorbeeld 25 eiwithoudende deeltjes, zoals eiwithoudende vetdeeltjes, geaggregeerd met behulp van een calciumzout, zoals calcium chloride. Het eiwit kan bijvoorbeeld een caseinaat zijn. Een dergelijk eiwit kan bijvoorbeeld aanwezig zijn op het deeltjesoppervlak, waarbij het eiwit dient om de dispersie van de deeltjes te stabiliseren (voorafgaand aan aggregatie).In one embodiment, colloidal particles, for example protein-containing particles, such as protein-containing fat particles, are aggregated with the aid of a calcium salt, such as calcium chloride. The protein may, for example, be a caseinate. Such a protein may, for example, be present on the particle surface, the protein serving to stabilize the dispersion of the particles (prior to aggregation).

1111

In een uitvoeringsvorm worden colloïdale deeltjes, bijvoorbeeld vetdeeltjes of eiwithoudende deeltjes, geaggregeerd met behulp van een pH verlaging onder toevoeging van een zuur, zoals glucono-5-lactaat.In one embodiment, colloidal particles, for example fat particles or protein-containing particles, are aggregated with the aid of a pH reduction with the addition of an acid, such as glucono-5-lactate.

Andere middelen die althans in een aantal uitvoeringsvormen 5 geschikt zijn om aggregatie te bewerkstelligen of te bevorderen zijn bijvoorbeeld ethanol of polymeren die leiden tot zogenaamde depletie flocculatie.Other means that are suitable, at least in a number of embodiments, to effect or promote aggregation are, for example, ethanol or polymers that lead to so-called depletion flocculation.

Voor deeltjes met een oppervlaktelading is een werkwijze zeer geschikte waarbij aggregatie plaats vindt met behulp van complex 10 coacervatie. Dit kan bijvoorbeeld door alginaat of een ander geladen polymeer toe te voegen aan de suspensie onder pH-condities waarbij het toegevoegde polymeer een tegengestelde lading heeft aan de lading van de colloïdale deeltjes. In het geval van toevoegen van alginaat aan een neutrale suspensie die bijvoorbeeld vetdeeltjes of eiwithoudende deeltjes 15 bevat,zal verlaging van de pH, met behulp van een zuur, zoals glucono-δ-lactaat, leiden tot het aggregeren van de deeltjes doordat het tegengesteld geladen alginaat op de tegen elkaar aan gelegen deeltjes adsorbeert waardoor deze aan elkaar ‘plakken’.For particles with a surface charge, a method is very suitable in which aggregation takes place with the aid of complex coacervation. This can be done, for example, by adding alginate or another charged polymer to the suspension under pH conditions where the added polymer has an opposite charge to the charge of the colloidal particles. In the case of adding alginate to a neutral suspension containing, for example, fat particles or protein-containing particles, lowering the pH with the aid of an acid, such as glucono-δ-lactate, will lead to the aggregation of the particles due to the fact that they are oppositely charged adsorbs alginate on the adjacent particles, causing them to 'stick' together.

Gewoonlijk wordt een aggregatiebevorderend middel zodanig 20 toegevoegd dat de vloeistoffasen niet geleert. Doorgaans wordt het aggregatiemiddel langzaam toegevoegd, of wordt een middel gebruikt dat de aggregatie met enige vertraging laat plaatsvinden, zodat aggregatie en menging niet gelijktijdig plaatsvinden omdat dit kan leiden tot beschadiging van de holle lichamen. Glucono-5-lactaat is een voorbeeld van een dergelijk 25 aggregatiemiddel. Het geleidelijk onder een CO2 druk brengen van de suspensie is ook een mogelijkheid om aggregatie langzaam te laten plaatsvinden in een uitvoeringsvorm waarin aggregatie bevorderd wordt door een pH verlaging.Usually an aggregation-promoting agent is added such that the liquid phases do not gel. Typically, the aggregating agent is added slowly, or an agent is used that allows the aggregation to take place with some delay, so that aggregation and mixing do not occur simultaneously because this can lead to damage to the hollow bodies. Glucono-5-lactate is an example of such an aggregating agent. Gradually bringing the suspension under a CO2 pressure is also a possibility of allowing aggregation to take place slowly in an embodiment in which aggregation is promoted by a pH reduction.

1212

Na aggregatie kunnen de lichamen desgewenst worden gescheiden van de continue fase, zonder dat de colloïdale deeltjes chemisch verbonden (bijvoorbeeld verknoopt) of door sinteren versmolten hoeven te worden, al is dit in principe wel mogelijk. Geschikte scheidingsmethoden 5 zijn op zich bekend. Tot de mogelijkheden behoren bijvoorbeeld filtreren, decanteren en sproeidrogen.After aggregation, the bodies can, if desired, be separated from the continuous phase, without the colloidal particles having to be chemically linked (for example cross-linked) or fused by sintering, although this is in principle possible. Suitable separation methods are known per se. Possibilities include filtering, decanting and spray drying.

Verrassenderwijs is het mogelijk na aggregatie de lichamen zodanig te verdunnen met een waterige vloeistof dat de fase-scheidende additieven A en B weer in een enkele fase zouden oplossen, terwijl de 10 lichamen althans in hoofdzaak intact blijven, ondanks de ontwikkeling van grensvlakspanningen tijdens een dergelijke verdunning.Surprisingly, after aggregation, it is possible to dilute the bodies with an aqueous liquid such that the phase-separating additives A and B would again dissolve in a single phase, while the bodies remain at least substantially intact, despite the development of interfacial stresses during such an dilution.

Althans in een aantal uitvoeringsvormen is de aggregatie van de colloïdale deeltjes reversibel. Bijvoorbeeld, in een uitvoeringsvorm waarin gebruik is gemaakt van aggregatie met behulp van een metaalion, zoals 15 calcium, kan de-aggregatie worden bewerkstelligd door een chelator voor het metaalion, bijvoorbeeld EDTA. In een uitvoeringsvorm waarin aggregaten zijn gevormd onder invloed van een zuur, kan een verhoging van de pH, bijvoorbeeld naar pH 10, leiden tot destabilisatie van de aggregaten. Een dergelijke eigenschap kan gewenst zijn voor het bewerkstelligen van 20 een gecontroleerde afgifte.At least in some embodiments, the aggregation of the colloidal particles is reversible. For example, in an embodiment in which use is made of aggregation using a metal ion, such as calcium, de-aggregation can be effected by a chelator for the metal ion, for example EDTA. In an embodiment in which aggregates are formed under the influence of an acid, an increase in pH, for example to pH 10, can lead to destabilization of the aggregates. Such a property may be desirable for effecting a controlled release.

De morfologie van de lichamen kan althans in hoofdzaak balvormig (bolvormig of ellepsoidaal) of althans in hoofdzaak buisvormig zijn. Voor de bereiding van een in wezen bolvormig lichaam wordt vermoed dat het gewenst is colloïdale deeltjes te gebruiken met een hoge mate van 25 monodispersiteit, niet of slechts voorzichtig te roeren of anderszins het reactiemengsel te bewegen, en/of een discontinue fase te gebruiken die althans gedeeltelijk geleerd is of althans visceuzer dan de continue fase. Door een bepaalde afschuifsnelheid op te leggen aan de fase-gescheiden suspensie kunnen de lichamen een meer langgerekt karakter krijgen, zodat 30 er meer ellipsoïdale lichamen of zelfs althans in hoofdzaak buisvormig 13 lichamen gevormd worden. Het verkrijgen van buisvormige lichamen kan worden vergemakkelijkt door een viskeuzere disperse fase (discontine fase) te kiezen.The morphology of the bodies can be at least substantially ball-shaped (spherical or elpsoidal) or at least substantially tubular. For the preparation of a substantially spherical body, it is suspected that it is desirable to use colloidal particles with a high degree of monodispersity, not to stir or only to gently stir or otherwise to move the reaction mixture, and / or to use a discontinuous phase which at least partially learned or at least more viscous than the continuous phase. By imposing a certain shear rate on the phase-separated suspension, the bodies can acquire a more elongated character, so that more ellipsoidal bodies or even at least substantially tubular bodies are formed. Obtaining tubular bodies can be facilitated by choosing a more viscous disperse phase (discontine phase).

De uitvinding heeft tevens betrekking op een hol lichaam, in het 5 bijzonder een hol lichaam verkrijgbaar middels een werkwijze volgens de uitvinding. Een hol lichaam volgens de uitvinding omvat een omhullende fase (schil) welke geaggregeerde en eventueel samengevloeide colloïdale deeltjes omvat welke omhullende fase althans in hoofdzaak een waterige vloeistof omgeeft.The invention also relates to a hollow body, in particular a hollow body obtainable by a method according to the invention. A hollow body according to the invention comprises an enveloping phase (shell) which comprises aggregated and optionally fused colloidal particles, which enveloping phase at least substantially surrounds an aqueous liquid.

10 De afmeting van het lichaam kan binnen brede grenzen worden gekozen. Het lichaam kan in het bijzonder een hol microdeeltje zijn. Gewoonlijk bedraagt de aantalgemiddelde diameter van de lichamen zoals bepaalbaar middels microscopie, ten minste 1 pm, hij voorkeur ten minste 5 pm. De aantalgemiddelde diameter bedraagt bij voorkeur maximaal 100 pm, 15 in het bijzonder maximaal 50 pm.The size of the body can be chosen within wide limits. The body can in particular be a hollow microparticle. Usually, the number-average diameter of the bodies as detectable by microscopy is at least 1 µm, preferably at least 5 µm. The number average diameter is preferably at most 100 µm, in particular at most 50 µm.

De laagdikte van de schil wordt medebepaald door de grootte van de colloïdale deeltjes en het gemiddeld aantal lagen waarin de deeltjes zich öphopen aan het grensvlak, tijdens de bereiding. Gewoonlijk bedraagt de laagdikte van de schil ten minste 0,1 pm, in het bijzonder ten minste 0,2 20 pm. Gewoonlijk bedraagt de laagdikte van de schil maximaal 10 pm, bij voorkeur maximaal 5 pm.The layer thickness of the shell is partly determined by the size of the colloidal particles and the average number of layers in which the particles accumulate at the interface during preparation. The layer thickness of the shell is usually at least 0.1 µm, in particular at least 0.2 µm. The layer thickness of the shell is usually at most 10 µm, preferably at most 5 µm.

Middels de uitvinding is het mogelijk te voorzien in een lichaam met een poreuze of een niet-poreuze omhullende fase. Een poreuze schil kan microporiën, mesoporiën en/of macroporiën omvatten. Een lage porositeit 25 kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door colloïdale deeltjes, bijvoorbeeld vethoudende deeltjes, te laten samenvloeien (coalesceren) na of tijdens de aggregatie, door gebruik te maken van polydisperse colloïdale deeltjessamenstellingen, waarbij relatief kleine deeltjes de interstitiële 14 ruimte tussen relatief grote deeltjes (gedeeltelijk) opvullen) of door het gebruik van een afdichtend middel.The invention makes it possible to provide a body with a porous or a non-porous envelope phase. A porous shell may include micropores, mesopores and / or macropores. A low porosity can be achieved, for example, by colloidal particles, for example fat-containing particles, merging (coalescence) after or during aggregation, by using polydisperse colloidal particle compositions, wherein relatively small particles are the interstitial space between relatively large particles ( partially) or by the use of a sealant.

Desgewenst kan het lichaam een actieve stof, bijvoorbeeld een nutriënt of een geneesmiddel bevatten. Deze stof kan zijn opgelost in de 5 vloeistof voor de discontinue fase, voorafgaand aan de bereiding van de deeltjes, of de deeltjes (indien voldoende permeabel voor de actieve stof) kunnen in een later stadium zijn geladen met de deeltjes, bijvoorbeeld met behulp van een diffusieproces.If desired, the body can contain an active substance, for example a nutrient or a medicine. This substance may be dissolved in the liquid for the discontinuous phase, prior to the preparation of the particles, or the particles (if sufficiently permeable to the active substance) may be charged with the particles at a later stage, for example with the aid of a diffusion process.

Na consumptie kan de actieve stof met een gecontroleerde 10 snelheid vrijkomen, bijvoorbeeld in het maag-darmkanaal. Afgiftesnelheid kan worden ingesteld aan de hand van porositeit en afbraaksnelheid van de onhullende fase in het maag-darmkanaal. De afbraaksnelheid kan worden beïnvloed door bijvoorbeeld de aard van de colloïde deeltjes.After consumption, the active substance can be released at a controlled rate, for example in the gastrointestinal tract. Release rate can be adjusted based on porosity and degradation rate of the envelope phase in the gastrointestinal tract. The degradation rate can be influenced by, for example, the nature of the colloid particles.

In een uitvoeringsvorm bestaat de omhullende fase van de holle 15 lichamen althans in hoofdzaak uit een of meer triglyceriden, bij voorkeur in hoofdzaak uit vet. Dergelijke lichamen, met name holle microdeeltjes met een triglyceridehoudende omliggende fase, zijn bijvoorbeeld geschikt als vetvervanger in een levensmiddel. Deze deeltjes kunnen een volvette indruk geven aan het levensmiddel doordat althans in hoofdzaak een uit 20 triglyceride bestaand buitenoppervlak hebben, terwijl ze slechts voor een beperkt deel bijdragen aan het werkelijk vetgehalte doordat de kernen van de deeltjes in hoofdzaak vetvrij zijn (nl. een waterige fase bevatten).In an embodiment the enveloping phase of the hollow bodies consists at least substantially of one or more triglycerides, preferably substantially of fat. Such bodies, in particular hollow microparticles with a triglyceride-containing surrounding phase, are suitable, for example, as a fat substitute in a foodstuff. These particles can give the food a full-fat impression in that at least substantially an outer surface consisting of triglyceride has an outer surface, while they only contribute to a limited part to the actual fat content because the nuclei of the particles are substantially fat-free (namely an aqueous phase contain).

Lichamen middels de uitvinding kunnen in wezen bolvormig of ellipsoïde zijn.Bodies by the invention can be essentially spherical or ellipsoidal.

25 In een uitvoeringsvorm heeft een lichaam volgens de uitvinding een uitgerekte geometrie, bijvoorbeeld een in wezen buisvormige geometrie. Een dergelijk lichaam zou bijvoorbeeld toepassing kunnen vinden als een (dun) filtermembraan of in de productie van een bloedvat, bijvoorbeeld door endotheelcellen te gebruiken als colloïdale deeltjes. Een dergelijk lichaam 15 heeft in een bijzondere uitvoeringsvorm een interne diameter in het bereik van 1-100 μιη, meer in het bijzonder van 1-50 μιη of van 1-10 μιη.In one embodiment, a body according to the invention has an elongated geometry, for example an essentially tubular geometry. Such a body could, for example, find application as a (thin) filter membrane or in the production of a blood vessel, for example by using endothelial cells as colloidal particles. In a special embodiment, such a body 15 has an internal diameter in the range of 1-100 μιη, more in particular of 1-50 μιη or of 1-10 μιη.

De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van een aantal voorbeelden.The invention will now be explained with reference to a number of examples.

55

Voorbeeld 1 10 vol.% van een 20 gew.% dextranoplossing (D5376, Sigma-Aldrich, MW ongeveer 2 000 000 g/mol) in water werd toegevoegd aan 90 10 vol. % van een 4 gew. % methylcelluloseoplossing (Methocel A15LV, AKZO-Nobel) {indien bekend MW noemen} in water. Hieraan werd 2 gew.%Example 1 10% by volume of a 20% by weight dextran solution (D5376, Sigma-Aldrich, MW about 2,000,000 g / mol) in water was added to 90% by volume. % of a 4 wt. % methylcellulose solution (Methocel A15LV, AKZO-Nobel) {if known, call MW} in water. This was 2% by weight

Grassa 78 (Kievit, Nederland) toegevoegd (Grassa 78 is een poeder dat 78 gew.% vet, 6% caseinaat en 16% lactose bevat, verkregen door een caseinaat gestabiliseerde hoog vet emulsie te sproeidrogen). Het mengsel werd 15 gevortext. Hierna bleken de vetdruppels uit het crema poeder te zijn geadsorbeerd op het oppervlak van de druppels dextran oplossing:Grassa 78 (Kievit, the Netherlands) added (Grassa 78 is a powder containing 78% by weight fat, 6% caseinate and 16% lactose, obtained by spray drying a caseinate stabilized high fat emulsion). The mixture was vortexed. After this, the fat droplets from the crema powder were found to be adsorbed on the surface of the drops of dextran solution:

De vetdruppels werden vervolgens geaggregeerd door 1 gew.% CaCb toe te voegen. Toen de oplossing vervolgens 5x werd verdund met een 1 gew% CaCk oplossing in gedemineraliseerd water, waarbij de dextran en 20 methylcellulose concentraties zo laag werden dat het dextran en de methylcellulose weer gaan mengen waarbij de dextran druppels oplossen in de continue fase met intact laten van de schil van aan elkaar gehechte vetdruppels.The fat droplets were then aggregated by adding 1 wt% CaCb. When the solution was then diluted 5x with a 1 wt% CaCk solution in demineralized water, the dextran and methylcellulose concentrations becoming so low that the dextran and the methylcellulose start to mix again with the dextran drops dissolving in the continuous phase while leaving intact the peel of adhered fat drops.

Toen 5 gew. % EDTA (een calcium binder) werd toegevoegd en de 25 pH werd verhoogd tot rond de 7 of daarboven (zodat het EDTA actief wordt) vielen de deeltjes schillen weer uit elkaar.Then 5 wt. % EDTA (a calcium binder) was added and the pH was raised to around 7 or above (so that the EDTA becomes active) the particles of shells fell apart again.

Voorbeeld 2 16Example 2 16

Een suspensie werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld 1. In plaats van CaCh werd 1 gew. % glucono-5-lactaat (GDL) toegevoegd om aggregatie te bewerkstelligen waardoor de pH langzaam in een aantal minuten daalde tot 3-4.A suspension was prepared as described in Example 1. Instead of CaCl 2, 1 wt. % glucono-5-lactate (GDL) added to effect aggregation whereby the pH dropped slowly to 3-4 in a few minutes.

5 Desgewenst werd 10 vol.% van een 0.5 gew.% alginaat oplossing toegevoegd om de schil verder te verstevigen, alvorens na 10 minuten wachten de oplossing lOx te verdunnen met een 1% GDL oplossing.If desired, 10% by volume of a 0.5% by weight alginate solution was added to further strengthen the shell, before after 10 minutes of waiting, the solution was diluted 10x with a 1% GDL solution.

Voorbeeld 3-10 10Example 3-10 10

Twee-fasesystemen (water/water) werden gemaakt door een eerste oplossing van een eerste polymeer (fase 1) in water in contact te brengen met een tweede oplossing van een tweede polymeer in water (fase 2) waarbij in ieder van de systemen colloïdale deeltjes zich concentreerden 15 op het grensvlak tussen beide water-fasen.Two-phase systems (water / water) were made by contacting a first solution of a first polymer (phase 1) in water with a second solution of a second polymer in water (phase 2) with colloidal particles in each of the systems focused on the interface between the two water phases.

'Voorbeeld Fase 1 Fase 2 deeltjes ”3 10 vol % 90~vöT%MC^~(4 Vet3 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 4 90 vol % 10 vol % MC2 (4 Vet3 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 5 50 vol % MD64 50 vol % MC2 (4 Vet3 (20 gew. %) gew. %) ~6 50 vol % MD64 50 vol % Vet3 (20 gew. %) dextran1 (20 gew. %) η ~7 10 vol % 90 vol % MC2 (4 Wei-eiwit5 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 8 10 vol % 90 vol % MCZ (4 Quartz6 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 9 10 vol % 90 vol % MC2 (4 Monoglyceride7 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 10 90 vol % 10 vol % MC2 (4 probiotica8 dextran1 (20 gew. %) gew. %) 1 als in Voorbeeld 1 2 methyl cellulose, als in Voorbeeld 1 3 Vana Grassa 78 (Friesland Foods Kievit, the Netherlands), containing 78 % emulsified fat with a volume-based average particle size of 0.39 pm (d50), 5 6 % caseinate, and 16 % lactose.Example Phase 1 Phase 2 particles 3 10 vol% 90% for% MC 2 (4 Fat 3 dextran 1 (20% wt) wt%) 4 90 vol% 10 vol% MC 2 (4 Fat 3 dextran 1 (20 wt%) ) wt%) 5 50 vol% MD64 50 vol% MC2 (4 Fat3 (20 wt%) wt%) ~ 6 50 vol% MD64 50 vol% Fat3 (20 wt%) dextran1 (20 wt%) η ~ 7 10 vol% 90 vol% MC2 (4 Whey protein 5 dextran1 (20 wt%) wt%) 8 10 vol% 90 vol% MCZ (4 Quartz6 dextran1 (20 wt%) wt%) 9 10 % by volume 90% by volume MC2 (4 Monoglyceride7 dextran1 (20% by weight)% by weight) 10 90% by volume 10% by volume MC2 (4 probiotics8 dextran1 (20% by weight)% by weight) 1 as in Example 1 2 methyl cellulose , as in Example 1 3 Vana Grassa 78 (Friesland Foods Kievit, the Netherlands), containing 78% emulsified fat with a volume-based average particle size of 0.39 µm (d50), 6% caseinate, and 16% lactose.

4maltodextrin (6DE, Avebe, the Netherlands) 5Hiprotal 835 MP, Friesland Foods DOMO, particle size 1 pm (deeltjes op grensvlak en in fase 2) 6 referentiedeeltjes van Europese Gemeenschap bureau van referentie met 10 een volumegemiddelde deeltjesgrootte van 1,1 pm (d50) 7 emulsie bereid met ultraturrax 10 % van Dimodan U/J (onverzadigde gedestilleerde monoglyceriden van Danisco) in een 1 % natrium caseinaatoplossing bij 60 °C. druppelgrootte 0.2 pm (d50) 8 Lactobaccillus paracasei CRL 431 (Chr. Hanssen, at least 3xl010 CFU/g 15 dried bacteria embedded in maltodextrin matrix)4maltodextrin (6DE, Avebe, the Netherlands) 5Hiprotal 835 MP, Friesland Foods DOMO, particle size 1 pm (particles on the interface and in phase 2) 6 reference particles of the European Community office of reference with 10 a volume average particle size of 1.1 pm (d50 ) 7 emulsion prepared with ultraturrax 10% of Dimodan U / J (unsaturated distilled monoglycerides from Danisco) in a 1% sodium caseinate solution at 60 ° C. droplet size 0.2 µm (d50) 8 Lactobaccillus paracasei CRL 431 (Chr. Hanssen, at least 3x1010 CFU / g 15 three bacteria embedded in maltodextrin matrix)

Voorbeeld 11 18Example 11 18

Een 35 gew. % dextran oplossing in water en eenlO gew. % methylcellulose oplossing in water (in een verhouding van 1:10) werden bereid. Een hogere polymeerconcentratie werd gebruikt dan in de 5 voorgaande voorbeelden om de relaxatie en/of het uit elkaar vallen van uitgestrekte structuren te verder vertragen. Aan de methylcelluloseoplossing werden 2 gew% vetdeeltjes toegevoegd (Vana Grassa 78). De dextranoplossing werd vervolgens met een spuit (injectienaald met interne diameter van 1 mm) geïnjecteerd in de 10 methylcellulosefase, terwijl de naald langzaam door de methylcellulosefase werd getrokken. Aldus werden uitgerekte structuren verkregen welke bedekt waren met deeltjes.A 35 wt. % dextran aqueous solution and 10 wt. % methylcellulose solution in water (in a ratio of 1:10) were prepared. A higher polymer concentration was used than in the previous examples to further delay the relaxation and / or the disintegration of extended structures. 2% by weight of fat particles were added to the methylcellulose solution (Vana Grassa 78). The dextran solution was then injected into the methylcellulose phase with a syringe (1 mm internal diameter injection needle) while the needle was slowly pulled through the methylcellulose phase. Stretched structures were thus obtained which were covered with particles.

1515

Claims

A method for preparing a hollow body, comprising preparing a suspension comprising an aqueous discontinuous phase, an aqueous continuous phase and colloidal particles and aggregating colloidal particles on an interface between continuous and discontinuous phase to form the hollow body.

The method of claim 1, wherein the colloidal particles comprise particles selected from the group of fat particles, mono- and diglyceride particles, prokariotic cells (such as probiotic bacteria), eukariotic cells (such as endothelial cells) and protein particles (such as milk protein particles).

Method according to claim 1 or 2, wherein the discontinuous phase contains a polymer A and the continuous phase comprises a polymer B, different from polymer A, wherein polymer A and polymer B are selected from the group of biopolymers, in particular from the group of proteins and polysaccharides, more in particular from the group of whey proteins (such as beta-lactoglobulins, alpha-lactalbumin, imunoglobulins), casein, dextran, caseinate, alginate, maltodextrin, starch, pectin, cellulose, including derivatives thereof .

4. A method according to any one of the preceding claims, wherein the aggregation takes place with the aid of an electrolyte (such as calcium chloride) or an acid.

Method according to one of the preceding claims, wherein the aggregation takes place with the aid of coacervation.

A method according to any one of the preceding claims, comprising isolating the shaped bodies.

A hollow body, obtainable by a method according to any of the preceding claims, comprising an enveloping phase which comprises aggregated and optionally collapsed colloidal particles which 2001199 enveloping phase at least substantially comprises an aqueous liquid, wherein the enveloping phase comprises at least one component selected from the group of triglycerides, proteins, prokariotic cells, eukariotic cells, monoglycerides and diglycerides.

A hollow body, obtainable by a method according to any of claims 1-6, comprising an enveloping phase which comprises aggregated and optionally fused colloidal particles, wherein the structure is at least substantially tubular.

A hollow body obtainable by a method according to any of claims 1-6, comprising an enveloping phase which comprises aggregated and optionally fused colloidal particles, which enveloping phase at least substantially surrounds an aqueous liquid, wherein the enveloping phase is at least substantially is free of macropores, preferably at least substantially free of macropores and of mesopores.

A hollow body suitable for use in a foodstuff obtainable by a method according to any one of claims 1-6, comprising an enveloping phase which comprises aggregated and optionally fused colloidal particles which enveloping phase at least substantially surrounds an aqueous liquid.

The hollow body of any one of claims 7-10, wherein the enveloping phase has an average thickness in the range of 0.1-10 µm.

A hollow body according to any of claims 7 to 11, having a number average diameter in the range of 1-100 µm.

13. Suspension comprising hollow bodies prepared according to any of claims 1-6 or hollow bodies according to any of claims 7-12, suspended in aqueous continuous phase.

A foodstuff comprising hollow bodies prepared according to any of claims 1-6, hollow bodies according to any of claims 7-11 or a suspension according to claim 13.,>

The food of claim 14, wherein the food is selected from the group of dairy products, beverages, pastries, and desserts.

Foodstuff according to claim 15, selected from the group of cheese, yogurt, whipped cream, mousses, desserts, dairy drinks, ice cream, cappuccino foam, toppings and cream bases.

The use of a hollow body according to any of claims 7 to 11, wherein the enveloping phase comprises fat, as a fat substitute in a foodstuff. 10 2-0 0 119®