NL1029045C2 - Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth. - Google Patents

Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth. Download PDF

Info

Publication number
NL1029045C2
NL1029045C2 NL1029045A NL1029045A NL1029045C2 NL 1029045 C2 NL1029045 C2 NL 1029045C2 NL 1029045 A NL1029045 A NL 1029045A NL 1029045 A NL1029045 A NL 1029045A NL 1029045 C2 NL1029045 C2 NL 1029045C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ylamino
methyl
trifluoromethylpyrimidine
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
NL1029045A
Other languages
Dutch (nl)
Other versions
NL1029045A1 (en
Inventor
Michael Joseph Luzzio
John Charles Kath
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34966230&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1029045(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1029045A1 publication Critical patent/NL1029045A1/en
Application granted granted Critical
Publication of NL1029045C2 publication Critical patent/NL1029045C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

* 5 10* 5 10

PYRIMIDINEDERIVATEN VOOR DE BEHANDELING VAN ABNORMALE CEL-GROEIPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ABNORMAL CEL GROWTH

Verwijzing naar verwante aanvragen 15 Er wordt verwezen naar Amerikaanse octrooiaanvrage serieno. 60/435.670, ingediend op 20 december 2002 (Attor-ney Docket no. PC25339) en Amerikaanse octrooiaanvrage serieno. 60/500.742, ingediend op 5 september 2003 (Attorney Docket no. PC25937).Reference to Related Applications Reference is made to U.S. Patent Application Serieno. 60 / 435,670, filed December 20, 2002 (Attorney Docket No. PC25339) and U.S. Patent Application Serieno. 60 / 500,742, filed September 5, 2003 (Attorney Docket No. PC25937).

2020

Achtergrond van de uitvindingBACKGROUND OF THE INVENTION

De onderhavige uitvinding betreft nieuwe pyrimidine-derivaten die nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei, zoals kanker, bij zoogdieren. De onderhavige 25 uitvinding betreft eveneens een werkwijze voor het gebruik van dergelijke verbindingen bij de behandeling van abnormale celgroei bij zoogdieren, in het bijzonder bij menselijke personen, en farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten.The present invention relates to novel pyrimidine derivatives that are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. The present invention also relates to a method of using such compounds in the treatment of abnormal cell growth in mammals, in particular in human subjects, and pharmaceutical compositions containing such compounds.

30 Bekend is dat een cel kankerachtig kan worden door de transformatie van een gedeelte van haar DNA in een oncogen (dat wil zeggen een gen dat, na activering, tot de vorming van maligne tumorcellen leidt). Vele oncogenen coderen voor eiwitten die afwijkende tyrosinekinasen zijn, en cel-35 transformatie kunnen veroorzaken. Ook overexpressie van een normaal proto-oncogeen tyrosinekinase kan tot prolife- 1029045 2 ratieve stoornissen leiden, die soms een maligne fenotype tot gevolg hebben.It is known that a cell can become cancerous through the transformation of a portion of its DNA into an oncogene (i.e., a gene that, upon activation, leads to the formation of malignant tumor cells). Many oncogenes encode proteins that are aberrant tyrosine kinases and can cause cell transformation. Overexpression of a normal proto-oncogenic tyrosine kinase can also lead to proliferative disorders, which sometimes result in a malignant phenotype.

Receptortyrosinekinasen zijn enzymen die zich uitstrekken over het celmembraan, en bezitten een extracellu-5 lair bindingsdomein voor groeifactoren zoals · epidermale groeifactor, een transmembraandomein, en een intracellulair gedeelte dat als een kinase voor de voor fosforylaat specifieke tyrosineresten in eiwitten, fungeert, en dus de celproliferatie beïnvloedt. Andere receptortyrosinekinasen 10 omvatten c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr en VEGFR. Het is bekend dat dergelijke kinasen vaak tot afwijkende expressie worden gebracht in algemene menselijke kankers, zoals borstkanker, gastro-intestinale kanker zoals van co-lon, rectum of maag, leukemie, en kanker van ovaria, bron-15 chi en pancreas. Ook is aangetoond dat epidermale groei-factorreceptor (EGFR), die tyrosinekinaseactiviteit bezit, gemuteerd en/of tot overexpressie is gebracht in vele menselijke kankers, zoals van hersenen, longen, schubcellen, blaas, maag, borst, hoofd en hals, slokdarm, alsmede bij 20 gynaecologische en schildkliertumoren.Receptor tyrosine kinases are enzymes that extend across the cell membrane, and have an extracellular binding domain for growth factors such as epidermal growth factor, a transmembrane domain, and an intracellular portion that acts as a kinase for the phosphorylate specific tyrosine residues in proteins, and thus the cell proliferation. Other receptor tyrosine kinases include c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr and VEGFR. It is known that such kinases are often expressed abnormally in general human cancers, such as breast cancer, gastrointestinal cancer such as colon, rectum or stomach, leukemia, and cancer of ovaries, bronchi and pancreas. It has also been shown that epidermal growth factor receptor (EGFR), which possesses tyrosine kinase activity, has been mutated and / or overexpressed in many human cancers such as brain, lungs, scale cells, bladder, stomach, breast, head and neck, esophagus, as well as in 20 gynecological and thyroid tumors.

Aldus is men gaan inzien dat remmers van receptortyrosinekinasen nuttig zijn als selectieve remmers van de groei van kankercellen bij zoogdieren. Erbstatine, een ty-rosinekinaseremmer, verzwakt bijvoorbeeld in athymische 25 naakte muizen selectief de groei van een getransplanteerd menselijk borstkliercarcinoom dat tyrosinekinase van epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tot expressie brengt, maar geen effect heeft op de groei van een ander carcinoom dat de EGF-receptor niet tot expressie brengt. Selectieve 30 remmers van bepaalde receptortyrosinekinasen zijn dus nuttig bij de behandeling van abnormale celgroei, in het bijzonder van kanker, bij zoogdieren. Behalve van receptortyrosinekinasen, zijn selectieve remmers van bepaalde non-receptortyrosinekinasen, zoals FAK (fokaal adhesiekinase) 35 lek, src, abl of serine/threoninekinasen (bijv. cyclin de-pendent kinases), nuttig bij de behandeling van abnormale 102 9 0 45 3 celgroei, met name van kanker bij zoogdieren. FAK staat ook bekend als Protein-Tyrosine Kinase 2, PTK2.Thus, it has been recognized that inhibitors of receptor tyrosine kinases are useful as selective inhibitors of mammalian cancer cell growth. For example, erbstatin, a tyrosine kinase inhibitor, in athymic nude mice selectively weakens the growth of a transplanted human mammary gland carcinoma that expresses tyrosine kinase of epidermal growth factor receptor (EGFR) but has no effect on the growth of another carcinoma that has the EGF receptor does not express. Thus, selective inhibitors of certain receptor tyrosine kinases are useful in the treatment of abnormal cell growth, in particular of cancer, in mammals. In addition to receptor tyrosine kinases, selective inhibitors of certain non-receptor tyrosine kinases, such as FAK (focal adhesion kinase), leak, src, abl, or serine / threonine kinases (e.g., cyclin-dependent kinases), are useful in the treatment of abnormal 102 9 0 45 3 cell growth, in particular of cancer in mammals. FAK is also known as Protein-Tyrosine Kinase 2, PTK2.

Overtuigende aanwijzingen doen vermoeden dat FAK, een cytoplasmisch, non-receptortyrosinekinase, een vitale rol 5 speelt bij signaaltransductieroutes in de celmatrix (Clark en Brugge, 1995, Science 268: 233-239) en de afwijkende activering ervan een verband kent met een stijging in het metastatische potentieel van tumoren (Owens et al., 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). FAK werd oorspronkelijk 10 geïdentificeerd als een 125 kDa eiwit met sterk gefosfory-leerde tyrosine in cellen die zijn getransformeerd door v-Src. FAK bleek vervolgens een tyrosinekinase dat zich op fokale adhesies bevindt, die contactpunten zijn tussen kweekcellen en hun onderliggende substraat, en plaatsen 15 met een intense fosforylering van tyrosine. FAK is gefos-foryleerd en dus geactiveerd als reactie op de binding van de extracellulaire matrix (ECM) aan integrinen. Onlangs hebben studies aangetoond dat een stijging van de mRNA-niveaus van FAK gepaard gaat met een invasieve transforma-20 tie van tumoren, en dat verzwakking van de expressie van FAK (door het gebruik van antisense-oligonucleotiden) apoptose in tumorcellen veroorzaakt (Xu et al., 1996, (Cell Growth and Diff. 7: 413-418) . Behalve dat het in de meeste weefseltypen tot expressie wordt gebracht, wordt 25 FAK in de meeste menselijke kankers in hogere concentraties aangetroffen, met name bij sterk invasieve metasta-sen.Convincing evidence suggests that FAK, a cytoplasmic, non-receptor tyrosine kinase, plays a vital role in signal transduction pathways in the cell matrix (Clark and Bruges, 1995, Science 268: 233-239) and its abnormal activation is associated with an increase in the metastatic potential of tumors (Owens et al., 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). FAK was originally identified as a 125 kDa protein with highly phosphorylated tyrosine in cells transformed by v-Src. FAK subsequently appeared to be a tyrosine kinase that is located on focal adhesions, which are contact points between culture cells and their underlying substrate, and sites with intense phosphorylation of tyrosine. FAK is phosphorylated and thus activated in response to the binding of the extracellular matrix (ECM) to integrins. Studies have recently shown that an increase in mRNA levels of FAK is accompanied by invasive transformation of tumors, and that weakening of FAK expression (through the use of antisense oligonucleotides) causes apoptosis in tumor cells (Xu et al., 1996, (Cell Growth and Diff. 7: 413-418) In addition to being expressed in most tissue types, FAK is found in higher concentrations in most human cancers, particularly in highly invasive metastases. sen.

Van diverse verbindingen, zoals styreenderivaten, is eveneens aangetoond dat deze remmende eigenschappen op ty-30 rosinekinase bezitten. Vijf Europese octrooischriften, namelijk EP 0 566 226 Al (gepubliceerd op 20 oktober 1993), EP 0 602 851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP 0 635 507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP 0 635 498 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995) en EP 0 520 722 Al (ge-35 publiceerd op 30 december 1992) noemen bepaalde bicycli-sche derivaten, met name chinazolinederivaten, als bezit- 1023045 4 ) / ι ters van eigenschappen tegen kanker die voortvloeien uit hun remmende eigenschappen op tyrosinekinase.Various compounds, such as styrene derivatives, have also been shown to possess inhibitory properties on tyrosine kinase. Five European patents, namely EP 0 566 226 A1 (published on October 20, 1993), EP 0 602 851 A1 (published on June 22, 1994), EP 0 635 507 A1 (published on January 25, 1995), EP 0 635 498 A1 ( published on January 25, 1995) and EP 0 520 722 A1 (published on December 30, 1992) mention certain bicyclic derivatives, in particular quinazoline derivatives, as possessing 1023045 4) anti-cancer properties arising from their inhibitory properties on tyrosine kinase.

Wereldoctrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) noemt ook bepaalde bis-mono- en bicyclische 5 aryl- en heteroarylverbindingen als remmers van tyrosinekinase die nuttig zijn bij het remmen van abnormale celproliferatie. Wereldoctrooiaanvrage WO96/16960 (gepubliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 10 1997), WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WOWorld patent application WO 92/20642 (published November 26, 1992) also mentions certain bis-mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds as inhibitors of tyrosine kinase that are useful in inhibiting abnormal cell proliferation. World Patent Application WO96 / 16960 (published on June 6, 1996), WO 96/09294 (published on March 6, 1996), WO 97/30034 (published on August 21, 1997), WO 98/02434 (published on January 22, 1998), WO

98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998) noemen eveneens gesubstitueerde bicyclische heteroaromatische derivaten als remmers van tyrosinekinase die voor hetzelfde doel nuttig 15 zijn. Bovendien betreft de volgende lijst van publicaties bis-mono- en bicyclische aryl- en heteroarylverbindingen die eventueel kunnen worden gebruikt als remmers van tyrosinekinase: WO 03/030909, WO 03/032997, Amerikaanse oc trooiaanvrage no. 2003/0181474, Amerikaanse octrooiaanvra-20 ge no. 2003/0162802, Amerikaans octrooischrift no. 5.863.924, WO 03/0784904, Amerikaans octrooischrift no. 4.507.146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, Amerikaanse octrooiaanvrage no. 2002/156087, WO 02/102783 en WO 03/063794.98/02437 (published January 22, 1998) and WO 98/02438 (published January 22, 1998) also mention substituted bicyclic heteroaromatic derivatives as inhibitors of tyrosine kinase that are useful for the same purpose. In addition, the following list of publications relates to bis-mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds that may optionally be used as inhibitors of tyrosine kinase: WO 03/030909, WO 03/032997, U.S. Patent Application No. 2003/0181474, U.S. Patent Application 20 No. 2003/0162802, U.S. Patent No. 5,863,924, WO 03/0784904, U.S. Patent No. 4,507,146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, U.S. Patent Application No. 2002/156087 WO 02/102783 and WO 03/063794.

25 Amerikaanse octrooiaanvrage serieno. 10/734.039, in gediend op 11 december 2003 (Attorney Docket no. PC25339A) betreft een uitgebreide klasse van nieuwe pyrimidinederi-vaten die kinaseremmers zijn, en meer in het bijzonder remmers van FAK. Bovendien noemt Amerikaanse octrooiaan-30 vrage serieno. 10/733.215, ingediend op 11 december 2003 (Attorney Docket no. PC25937A) meer in het bijzonder een subreeksvan pyrimidinederivaten, dat wil zeggen die welke een 5-aminooxindoolgroep dragen, die tyrosinekinaseremmers en meer in het bijzonder FAK-remmers zijn. Verbindingen 35 zoals deze zijn nuttig bij de behandeling van abnormale celgroei.US patent application serieno. 10 / 734,039, filed December 11, 2003 (Attorney Docket No. PC25339A) relates to an extensive class of new pyrimidine derivatives that are kinase inhibitors, and more particularly inhibitors of FAK. In addition, U.S. Patent Application Serbia No. 30. 10 / 733,215, filed December 11, 2003 (Attorney Docket No. PC25937A), more particularly a subset of pyrimidine derivatives, i.e., those bearing a 5-aminooxindole group, which are tyrosine kinase inhibitors and more particularly FAK inhibitors. Compounds such as these are useful in the treatment of abnormal cell growth.

1029045 51029045 5

Er bestaat dus een behoefte aan nieuwe selectieve remmers van bepaalde receptor- en non-receptor-tyrosinekinasen die nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei, zoals kanker, bij zoogdieren. De onder-5 havige uitvinding voorziet in nieuwe pyrimidinederivaten die kinaseremmers en remmers van het non- receptortyrosinekinase, FAK, zijn, en bovendien nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei.Thus, there is a need for new selective inhibitors of certain receptor and non-receptor tyrosine kinases that are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. The present invention provides novel pyrimidine derivatives that are kinase inhibitors and inhibitors of the non-receptor tyrosine kinase, FAK, and, moreover, are useful in the treatment of abnormal cell growth.

10 Samenvatting van de uitvindingSummary of the invention

De onderhavige uitvinding voorziet dus in een verbinding met de formule 1 15 0 0=UJli/fR' M R3<CR1R2)n 1 20 | of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat, hydraat of prodrug daarvan, 25 waarbij n een geheel getal van 1 tot 3 is, elke R1 een substituent is die onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, hydroxy, - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -0 (Ci—Cê) alkyl, -0 (C3-C7) cycloalkyl, -0 (C2-C9) heterocyclyl, 30 -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NRsR6, - NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R1-substituenten - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -O (Ci-C6) alkyl, -O(C3-C7) cycloalkyl, -0(C2~ C9) heterocyclyl, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, - 35 CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 1029045 6 waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -CN, - (Ca-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2—Cs) heterocyclyl, C02R12, -CONR5R6 en -conrV, 5 elke R2 een substituent is die onafhankelijk wordt ge kozen uit de groep die bestaat uit waterstof, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, — (C3-C7) -cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12 en -CONR5R6, waarbij de R2-substituenten - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, 10 - (C2-C6) alkynyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12 en -CONR5R€ eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF31 -N02, -CN, - (Cj-C6) alkyl, - (C2-Cö) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, 15 -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cyclo alkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en -(C2-Cö)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een 20 tot drie R12-groepen, R1 en R2 kunnen worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat een cyclische groep, -(C3-Cio) cycloalkyl of - (C2-C9) heterocyclyl, wordt gevormd, waarbij de cyclische groep eventueel gesub-25 stitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -(C2-C6)- alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-0H, -C^N-O ( (C1-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, 30 -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Re, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en -(C2-C6) alkynylresten van de cyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en de cyclische groep eventueel wordt onderbroken 35 door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- en NR12, 10 2 9 0 45 7 R3 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (a) waterstof, (b) - (C6-Cio) aryl of - (C1-C9) heteroaryl, die eventueel 5 gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, - (Ci-C6) alkyl, - (Ca—C6) alkyl-P (0) (0 (Ci-C6) alkyl) 2, - (C3-C10) cycloalkyl, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heterocyclyl, -(Ci-C9) heteroaryl, -NR5R6, -NHS02 (Ci-C6) alkyl, -NHS02 (C3-C6) - 10 cycloalkyl, -N ( (Ca-C6) alkyl) (S02) - (Ci-C6) alkyl), -N((Ci-C6)- alkyl) (S02) (C3-C6) cycloalkyl, -N((C3-C6)cycloalkyl) (S02-Ci-Ce) alkyl) , -N ( (C3-C6) cycloalkyl) (S02 (C3-C6) cycloalkyl), -0(Ci-C6) alkyl, -0-S02 (Cj-Ce) alkyl, -0-S02 (C3-C6) cycloalkyl, -(CO) (Ca-C6) alkyl, -(C0)CF3, - (CO) (C3-C10) cycloalkyl, -(CO)-15 (C6-C10) aryl, - (CO) (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) (Ci-C9) hetero aryl, - (CO) 0(Ci-C6) alkyl, - (CO) 0 (C3-Ci0) cycloalkyl, - (CO)0(C6-Cio) aryl, - (CO) 0 (C2-C9) heterocyclyl, -(CO)O(Ci- C9) heteroaryl, - (CO) (C1-C6) alkyl-0 {Ci-Ce) alkyl, -S02(Ci-C6)-alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci- 20 C6) alkyl, -S02NH (C3-Ce) cycloalkyl, -S02N ( (Ci-C6) alkyl) 2, - S02N( (Ci-Ce) alkyl) ( (C3-C6) cycloalkyl) , -S02N ( (C3-C6) cyclo alkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de -(C6-Ci0) aryl of -(Ci-C9)-heteroaryl eventueel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit 25 -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12, (c) - (C3-C10) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl en - (Ci- C6) alkyl (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, 30 - (Ci-Ce) alkyl, - (Ci-C6) alkyl-P (O) (0 (Ci-C6) alkyl) 2, - (C3-C10) cycloalkyl, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heterocyclyl, - (Ci- C9) heteroaryl, -NR5R6, -NS02 (Ci-C6) alkyl, -NHS02 (C3-C6)- cycloalkyl, -N ( (Ci-Cö) alkyl) (S02-Ci-C6) alkyl, -N((Ci-C6)-alkyl) (S02) (C3-C6) cycloalkyl, -N ( (C3—Cg) cycloalkyl) (S02-Ci- 35 Ce) alkyl), -N ( (C3-C6) cycloalkyl) (S02-C3-C6) cycloalkyl) , -O (Ci-C6) alkyl, -0-S02 (Ci-C6) alkyl, -0-S02 (C3-C6) cycloalkyl), - (CO) (Ci-C6) alkyl, -(C0)CF3, - (CO) C3-C10) cycloalkyl, -(CO)- 10 2 9 0 45 8 (C6—Cio) aryl, - (CO) (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) (C1-C9) heteroaryl, - (CO) O (Ci—Ce) alkyl, - (CO) O (C3-C10) cycloalkyl, - (CO) 0(C6-Cio) aryl, - (CO) O (C2-C9) heterocyclyl, -(CO)O(Ci-C9)heteroaryl, - (CO) (Ci-Cê) alkyl-0 (C1-C6) alkyl, -S02 (Ci-Cö) - 5 alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci- C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) cycloalkyl, -S02N ( (Ci-C6) alkyl) 2, - S02N ( (Ca—Ce) alkyl) ( (C3-C6) cycloalkyl) , -S02N ( (C3-C6) cyclo alkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (C3-C10) cycloalkyl, -(C2-C9) heterocyclyl en - (Ci~C6) alkyl (C2-C9) heterocyclyl eventu-10 eel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -S-, -0-, -N-, -NH- en -NR12, (d) - (C1-C6)alkyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die 15 bestaat uit halogeen, hydroxy, - (C1-C6) alkyl, -(Ci-Ce)alkyl-P(O) (0(C!-C6)alkyl)2, - (C3-C10)cycloalkyl, (C6- C10) aryl, (C2-Cg) heterocyclyl, - (Ci-C9) heteroaryl, -NR5R6, - NHS02 (Ci-C6) -alkyl, -NHS02 (C3-C6) cycloalkyl, -N ( (Cj-C6) alkyl) (S02-Ci-C6)-alkyl, -N ((Ci-C6) alkyl) (S02 (C3-C6) cycloal-20 kyl) , -N( (C3-C6)-cycloalkyl) (S02-Ci-C6) alkyl) , -N ((C3- C6) cycloalkyl) S02 (C3-C6) cycloalkyl) , -O(Ci-C$) alkyl, -O-S02(Ci-C6) alkyl, -0-S02 (C3-C6) cycloalkyl), - (CO) (Ci-C6) alkyl, -(CO)CF3, - (CO) C3-C10) cycloalkyl, - (CO) (C6-Ci0) aryl, -(CO)- (C2-Cg) heterocyclyl, - (CO) (Ci-Cg) heteroaryl, - (CO) O (Ci-C6)-25 alkyl, - (CO) O (C3-Ci0) cycloalkyl, - (CO) O(C6-Ci0) aryl, -(CO)O-(C2-C9) heterocyclyl, - (CO) O (Ci-Cg) heteroaryl, - (CO) (Ci-C6) -alkyl-0 (Ci-Ce) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) -cycloalkyl, -S02N( (Ci-C6)alkyl)2, -S02N ( (Ci-C6) alkyl) ((C3-C6) cyclo-30 alkyl), -S02N ( (C3-C6) cycloalkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (Ci-Cê)alkyl eventueel wordt onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12, en waarbij elk(e) R3-substituent, -rest of -element 35 (b)-(d) eventueel gesubstiteerd is met een tot drie groe pen die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN, 1029045 9 - (Ci-C6)-alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - <C2-C6) alkynyl, -(C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-C10) aryl, - (Cj-C9) heteroaryl, -O-(Ci-C6) alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, 5 -C=N-OH, -C=N-0(C!-C6 alkyl) , -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, R4 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, - (Ci~C6)alkyl, - (C3-C7) cyclo-10 alkyl en - (C2-C9) heterocyclyl, waarbij de R4-substituenten - (Ci—Ce) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-C9) heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxyl, - (Ci-Cö)alkyl, -CN, -NR5R6, 15 -OR5, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -S02NR5R6, -NR12S02R7, -S02R7 en -CONR5R8, waarbij R5 en R8 van de -CONR5R8-groep kunnen worden samengenomen met de atomen waaraan deze gebonden zijn, zodat een -(C2-C9)heterocyclyl wordt gevormd, 20 R5 en R6 elk substituenten zijn die onafhankelijk wor den gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (Ce-Cio)aryl, - (Ci~C9) heteroaryl, -COR12 en -S02R12, waarbij de R5- of R6-substituenten - (Ci-Cö) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, 25 - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-C10) aryl, - (C1-C9) heteroaryl, COR12 en -S02R12 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, -CF3, -CN, -(Ci-C$)-alkyl, -NH (Ci-Cs) alkyl, -NH (C3-C7) cycloalkyl, -NH(C2-C9)-30 heterocyclyl, -NH (C6-Cio) aryl, -NH (Ci-C9) heteroaryl, -N ( (C1-C6) alkyl) 2, -N ( (C3-C7) cycloalkyl) 2, -N ( (C2-C9) heterocyclyl) 2, -N ( (Ce-Cio) aryl) 2, -N ( (C1-C9) heteroaryl) 2, -0(Ci- Οβ) alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl, -O(C2-C9) heterocyclyl, -0(Ce-Cio)aryl, -O (Ci~C9) heteroaryl, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)-35 heterocyclyl, -C02R7, S02NR5R6, NR12S02R7, -S02R7, -CONH2, -CONHR7 en -CONR7R8, waarbij R7 en R8 van de -CONR7R8-groep kunnen worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan 1 ü 1 y υ 45 10 deze gebonden zijn, zodat een - (C2-C9) heterocyclyl wordt gevormd, R5 en R6 kunnen worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat een -(C2-5 Cg)heterocyclyl wordt gevormd, waarbij de -(C2-C9)-heterocyclylgroep eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -NO2, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-0H, 10 -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR7R8, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2-C6) alkynylresten van de - (C2-C9)heterocyclylgroep eventueel gesubstitueerd kunnen 15 zijn met een tot drie R7-groepen, en de - (C2-C9) heterocyclylgroep eventueel wordt onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit - (C=0) , -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12, R7 een substituent is die wordt gekozen uit de groep 20 die bestaat uit - (C1-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, - (C6-Cio) aryl en - (Ci-Cg) heteroaryl, waarbij de R7-substituenten - (Ci-Ce) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-Cg) heterocyclyl, - (C6-C10) aryl en - (C1-C9) heteroaryl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die on-25 afhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR122 en -0(C!-C6) alkyl, R8 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, - (Ci-Cê) alkyl, - (C3-C7) cyclo-30 alkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-Cl0) aryl en -(C1-C9)-heteroaryl, waarbij de R8-substituenten - (Ci-Cö)alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-Ci0) aryl en - {Ci—Cg) heteroaryl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 35 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R10, -CONH2, -CONHR10 en 10 2 9 0 45 11 -CONR10Rn, waarbij R10 en R11 van -CONR10Rn kunnen worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C2-C9) hetero-cyclyl wordt gevormd, R9 en R10 elk - (Ci-C6) alkyl zijn, 5 Rn waterstof of - (C1-C6) alkyl is en R12 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, - (Οχ-Οε) alkyl, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-Ci0) aryl en - (Οχ-Cg) heteroaryl, waarbij de R12-substituenten - (Οχ-Οε) alkyl, 10 - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, - (Οε-Οχο) aryl en - (C1-C9) heteroaryl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, -CF3, -CN, - (Ci-C6) alkyl, NH (Ci-C6) alkyl, -NH (C3-C7) cycloalkyl, -NH(C2-15 Cg) heterocyclyl, -NH (Οε-Οχο) aryl, -NH (C1-C9) heteroaryl, -N ((Οχ-Οε) alkyl) 2, -N ( {C3-C7) cycloalkyl) 2, -N ((C2-C9) hetero-cyclyl)2, -N ( (Ο6-Οχ0) aryl) 2, -N ( (Οχ-Cg) heteroaryl) 2, -0(0χ- C6) alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl, -O(C2-Cg) heterocyclyl, -0(C6-C10)aryl, -O (Οχ-Cg) heteroaryl, - (C3-C7) cycloalkyl, — (C2—C9) — 20 heterocyclyl, -C02R7, -CONH2, -CONHR7 en -CONR7R8, waarbij R7 en R8 van de -CONR7R8-groep kunnen worden samengenomen met de atomen waaraan deze gebonden zijn, zodat een -(C2-Cg)heterocyclyl wordt gevormd.The present invention thus provides a compound of the formula 1 = 0 / L 1 / f R 1 M R 3 <CR 1 R 2) n 1 20 | or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or prodrug thereof, wherein n is an integer from 1 to 3, each R 1 is a substituent independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy , - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -0 (C 1 -C 6) alkyl, -0 (C 3 -C 7) cycloalkyl, -0 (C 2 -C 9) heterocyclyl, -NR 5 R 6, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -SO 2 NR 8 R 6, - NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6, and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 1 substituents - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 3) alkyl C7) cycloalkyl, - (C2 -C8) heterocyclyl, -O (C1 -C6) alkyl, -O (C3 -C7) cycloalkyl, -0 (C2 -C9) heterocyclyl, -NR5 R6, -SR7, -SOR7, -S02R7 , -C02R12, - CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7 are optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of 1029045 6 hydrogen, halogen, hydroxy, -CF3, -CN , - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -conrV, Each R 2 is a substituent independently selected from the group consisting of hydrogen, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 and -CONR 5 R 6, wherein the R 2 substituents - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, 10 - (C 2 -C 6) alkynyl, - (C 3 -) C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 and -CONR 5 R 5 optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CF 31 -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with a 20 to three R 12 groups, R 1 and R 2 may be taken together with the (de) ato (o) m ( and) to which these g are bonded to form a cyclic group, - (C 3 -C 10) cycloalkyl or - (C 2 -C 9) heterocyclyl, the cyclic group optionally being substituted with one to three radicals independently selected from the group selected consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CF 3, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, - C 1 NO ((C 1 -C 6) alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 6, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl radicals of the cyclic group may be optionally substituted with one to three back groups, and the cyclic group is optionally interrupted by one to three elements selected from the group consisting of - (C = 0), -SO 2, -S-, -O-, -N-, -NH- and NR12, 10 2 9 0 45 7 R 3 is a substituent selected from the group consisting of: (a) hydrogen, (b) - (C 6 -C 10) aryl or - (C 1 -C 9) hot roaryl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 6) alkyl-P (O) (0 (C 1) -C 6) alkyl) 2 - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -NR 5 R 6, -NHSO 2 (C 1 -C 6) alkyl, - NHSO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2) - (C 1 -C 6) alkyl), -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2) (C 3 -C 6) ) cycloalkyl, -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl), -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) CF 3, - (CO) (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) -15 (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) 0 (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) 0 (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) 0 (C 6 -C 10) aryl, - (CO) 0 (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) O (C 1 -C 9) heteroaryl, - ( CO) (C 1 -C 6) alkyl-0 {C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl - SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, - SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) ((C 3 -C 6) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6, wherein the - (C 6 -C 10) aryl or - (C 1 -C 9) heteroaryl are optionally interrupted by one to three elements selected from the group consisting of -S-, -O-, - N-, -NH- and -NR 12, (c) - (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl and - (C 1 -C 6) alkyl (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with an up to three radicals independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 6) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - ( C 3 -C 10 cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -NR 5 R 6, -NSO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2) (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl), -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 -C 3 -C 6 cycloalkyl), -O (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl -0-SO 2 (C 3-C 6 cycloalkyl), - (CO) (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) CF 3, - (CO) C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) - (2) 0 45 8 (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - ( CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl-O (C 1 -C 6) ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6) -alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ( (C 1 -C 6) alkyl) 2, - SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) ((C 3 -C 6) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6, wherein the - (C 3 -) C 10) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl and - (C 1 -C 6) alkyl (C 2 -C 9) heterocyclyl are optionally interrupted by one to three elements selected from the group consisting of -S-, - O-, -N-, -NH- and -NR 12, (d) - (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one to three radicals selected from the group consisting of halogen, hydroxy, - (C1 -C6) alkyl, - (C1 -C6) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 8) heterocyclyl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -NR 5 R 6, - NHSO 2 (C 1 -C C 6) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) ) cycloalkyl), -N ((C3 -C6) cycloalkyl) (SO2 -C1 -C6 alkyl), -N ((C3 -C6) cycloalkyl) SO2 (C3 -C6) cycloalkyl), -O ( C 1 -C 6 alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl), - (CO) (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) CF 3, - (CO ) C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) - (C 2 -C 8) heterocyclyl, - (CO) (C 1 -C 6) heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) ) -25 alkyl, - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O- (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) O (C 1-6) C 9) heteroaryl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl-O (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH 2 (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) ((C 3 -C 6) cyclo-30 alkyl) , -SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6, wherein the - (C 1 -C 6) alkyl is optionally added broken by one to three elements selected from the group consisting of - (C = 0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- and -NR12, and where each (e) R 3 substituent, radical or element 35 (b) - (d) is optionally substituted with one to three groups independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CF 3, -NO 2, -CN 1029045 9 - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - <C 2 -C 6) alkynyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -O- (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -0 (C 2 -C 9) heterocyclyl, 5 -C = N-OH, -C = N -0 (C1 -C6 alkyl), -NR5 R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cyclo-alkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl, wherein the R 4 substituents - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl optionally substituted with one to three radicals that are indefinite may be selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, - (C 1 -C 6) alkyl, -CN, -NR 5 R 6, -OR 5, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - CO 2 R 12, -SO 2 NR 5 R 6, -NR 12 SO 2 R 7, -SO 2 R 7 and -CONR 5 R 8, wherein R 5 and R 8 of the -CONR 5 R 8 group can be combined with the atoms to which they are bonded to form a - (C 2 -C 9) heterocyclyl, R 5 and R 6 are each substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -COR 12 and -SO 2 R 12, wherein the R 5 or R 6 substituents - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, 25 - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -) C10) aryl, - (C1 -C9) heteroaryl, COR12 and -SO2 R12 are optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CF3, -CN, - (C1 -C8) ) -alkyl, -NH (C 1 -C 8) alkyl, -NH (C 3 -C 7) cycloalkyl, -NH (C 2 -C 9) -30 heterocyclyl, -NH (C 6 -C 10) aryl, -NH (C 1 -C 9) heteroaryl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, -N ((C 3 -C 7) cycloalkyl) 2, -N ((C 2 -C 9) heterocyclyl) 2, -N ((C 6 -C 10) aryl) 2, -N ((C 1 -C 9) heteroaryl) 2, -0 (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9) ) heterocyclyl, -0 (C 6 -C 10) aryl, -O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) -35 heterocyclyl, -CO 2 R 7, SO 2 NR 5 R 6, NR 12 SO 2 R 7, -SO 2 R 7, - CONH2, -CONHR7 and -CONR7R8, where R7 and R8 of the -CONR7R8 group can be combined with the nitrogen atom to which they are bonded so that a - (C2 -C9) heterocyclyl is formed, R5 and R 6 can be taken together with the atom (s) to which they are attached, so that a - (C 2 -C 5) heterocyclyl is formed, the - (C 2 -C 9) heterocyclyl group being optionally substituted with a up to three radicals selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CF 3, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl , -C = N-OH, 10 -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 7 R 8, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 7 R 8, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 7 R 8, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 7 R 8, and -NR 12 SO 2 R 7, (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl radicals of the - (C 2 -C 9) heterocyclyl group may be optionally substituted with one to three R 7 groups, and the - (C 2 -C 9) heterocyclyl group is optionally interrupted by one to three elements selected from the group consisting of - (C = 0), -SO 2, -S-, -O-, -N-, -NH- and -NR12, R7 is a substituent selected from the group consisting of - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl and - (C 1 -C 6) heteroaryl, wherein the R 7 - substituents - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl and - (C 1 -C 9) heteroaryl optionally substituted with one to three radicals be independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 12 2 and -O (C 1 -C 6) alkyl, R 8 and and is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl and - (C 1 -C 9) heteroaryl, wherein the R 8 substituents - - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl and - {C 1 -C 8 ) heteroaryl are optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NH 2, -NHR 9, -NR 92, OR 9, - (C3 -C7) cycloalkyl, - (C2 -C9) heterocyclyl, -C02R10, -CONH2, -CONHR10 and -CONR10Rn, where R10 and R11 of -CONR10Rn can be combined with the nitrogen atom to which they are attached such that a - (C 2 -C 9) heterocyclyl is formed, R 9 and R 10 are each - (C 1 -C 6) alkyl, R 11 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl and R 12 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, - (Οχ-Οε) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6-C 1-6 aryl and - (Οχ-C 8) heteroaryl, wherein the R 12 substituents - (Οχ-Οε) alkyl, 10 - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, - (Οε-Οχο) aryl and - (C1 -C9) heteroaryl are optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CF3, -CN, - (C1 -C6) alkyl, NH (C1 -C6) ) alkyl, -NH (C 3 -C 7) cycloalkyl, -NH (C 2-15 Cg) heterocyclyl, -NH (Οε-Οχο) aryl, -NH (C 1 -C 9) heteroaryl, -N ((Οχ-Οε) alkyl) 2, -N ({C 3 -C 7) cycloalkyl) 2, -N ((C 2 -C 9) heterocyclyl) 2, -N ((Ο 6 -C 10) aryl) 2, -N ((Οχ C 6) heteroaryl) 2, -O (C 6 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 8) heterocyclyl, -O (C 6 -C 10) aryl, -O (C 6 -C 8) heteroaryl, - (C 3 -C7) cycloalkyl, - (C2 -C9) heterocyclyl, -C02R7, -CONH2, -CONHR7 and -CONR7R8, where R7 and R8 of the -CONR7R8 group can be combined with the atoms to which they are attached, so that a - (C2 -C8) heterocyclyl is formed.

De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-25 label voorziene verbindingen die identiek zijn met die met de formule 1, behalve dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal die resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat doorgaans in de natuur wordt aangetroffen. 30 Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals resp. zoals 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Verbindingen van de 35 onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen van ande- 1029045 12 re atomen bevatten, vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn 5 opgenomen, zijn nuttig bij assays voor de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. Getritieerde, dus 3H, en koolstof-14, dus 14C-isotopen, verdienen met name de voorkeur van deze gemakkelijke bereiding en detec-teerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere iso-10 topen zoals deuterium, dus 2H, bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het resultaat zijn van een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde omstandigheden de voorkeur verdienen. Van een isotooplabel 15 voorziene verbindingen met de formule 1 van de onderhavige uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de schema's en/of in de voorbeelden en bereidingen hierna, door vervangen van een niet van een iso-20 tooplabel voorzien reagens door een gemakkelijk verkrijgbaar van een isotooplabel voorzien reagens.The present invention also encompasses isotope-labeled compounds that are identical to those of Formula 1 except that one or more atoms have been replaced by an atom having an atomic mass or mass number which is resp. that differs from the atomic mass or mass number that resp. that is usually found in nature. Examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as resp. such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 180, 170, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl. Compounds of the present invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds or of the prodrugs containing the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Certain isotope-labeled compounds of the present invention, for example those incorporating radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, are useful in drug and / or substrate distribution assays in the tissues. Tritiated, i.e., 3 H, and carbon-14, i.e., 14 C, isotopes are particularly preferred for this easy preparation and detectability. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e., 2H, may provide certain therapeutic benefits that result from greater metabolic stability, e.g., a longer in vivo half-life or lower dosing requirements, and are therefore preferred in certain circumstances. Compounds of the formula I of the present invention and prodrugs provided with an isotope label 15 can generally be prepared by performing the procedures described in the schemes and / or in the examples and preparations below, by replacing a non-standard an iso-20 label-labeled reagent by an easily available isotope-labeled reagent.

De onderhavige uitvinding betreft eveneens de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1. De zuren die worden gebruikt voor 25 het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de voornoemde baseverbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, dat wil zeggen zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de chloride-, bromi-30 de-, jodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, zure fosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat-, zure citraat-, tartraat-, bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, saccharaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat-35 en pamoaat [dus 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)]-zouten.The present invention also relates to the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula 1. The acids used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the aforementioned basic compounds of the present invention are those that form non-toxic acid addition salts, that is, say salts containing pharmacologically acceptable anions such as the chloride, bromide, iodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, citrate, acid , tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate-35 and pamoate [thus 1,1'-methylene bis ( 2-hydroxy-3-naphthoate)] salts.

1 o 2 5# ü 4 5 131 o 2 5 # ü 4 5 13

De onderhavige uitvinding betreft eveneens baseaddi-tiezouten met de formule 1. De chemische basen die als reagentia kunnen worden gebruikt voor het bereiden van farmaceutisch aanvaardbare basezouten van die verbindingen 5 met de formule 1 die een zuur karakter dragen, zijn die welke niet-toxische basezouten met dergelijke verbindingen vormen. Dergelijke niet-toxische basezouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot die welke zijn afgeleid van dergelijke farmacologisch aanvaardbare kationen zoals alkalime-10 taalkationen (bijv. kalium en natrium) en aardalkalime-taalkationen (bijv. calcium en magnesium), ammonium- of in water oplosbare amineadditiezouten zoals N-methyl-glucamine(meglumine) , en de lagere alkanolammonium- en andere basezouten van farmaceutisch aanvaardbare organische 15 aminen.The present invention also relates to basic addition salts of the formula 1. The chemical bases which can be used as reagents for the preparation of pharmaceutically acceptable base salts of those compounds of the formula 1 which have an acidic character are those which have non-toxic base salts. with such compounds. Such non-toxic base salts include, but are not limited to, those derived from such pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (e.g., potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (e.g., calcium and magnesium), ammonium or in water soluble amine addition salts such as N-methyl glucamine (meglumine), and the lower alkanolammonium and other base salts of pharmaceutically acceptable organic amines.

De frase "farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout(en)", zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, zouten van zure of basische groepen die in de verbindingen van de onderhavige uitvinding aanwezig kunnen 20 zijn. De verbindingen van de onderhavige uitvinding die een basisch karakter dragen, kunnen met diverse anorganische en organische zuren een grote verscheidenheid van zouten vormen. De zuren die kunnen worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-25 tiezouten van dergelijke basische verbindingen zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, dat wil zeggen zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, zure fosfaat-, 30 isonicotinaat-, acetaat-, lactaat-, salicylaat-, citraat-, zure citraat-, tartraat-, pantothenaat-, bitartraat-, as-corbaat-, succinaat, maleaat-, gentisinaat-, fumaraat-, gluconaat-, glucuronaat-, saccharaat-, formiaat-, ben-zoaat-, glutamaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, 35 benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat [dat wil zeggen 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)]zouten. De verbindingen van de onderhavige uitvinding die een basi- 1029045 14 sche rest bevatten, zoals een aminogroep, kunnen behalve met de hierboven genoemde zuren met diverse aminozuren farmaceutisch aanvaardbare zouten vormen.The phrase "pharmaceutically acceptable salt (s)," as used herein, includes, unless otherwise indicated, salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds of the present invention. The compounds of the present invention that are basic in nature can form a wide variety of salts with various inorganic and organic acids. The acids that can be used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds are those that form non-toxic acid addition salts, that is, salts containing pharmacologically acceptable anions, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, and the like. , nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, acid citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, as-corbate, , succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate [that that is, 1,1'-methylenebis (2-hydroxy-3-naphthoate)] salts. The compounds of the present invention containing a basic moiety, such as an amino group, can form pharmaceutically acceptable salts in addition to the above-mentioned acids with various amino acids.

De onderhavige uitvinding omsluit ook farmaceutische 5 preparaten die prodrugs van de verbindingen met de formule 1 bevatten. Verbindingen met de formule 1 met vrije amino-, amido-, hydroxy- of carbonzuurgroepen kunnen in prodrugs worden omgezet. Prodrugs omvatten verbindingen waarin een aminozuurrest, of een polypeptideketen van twee of meer 10 (bijv. twee, drie of vier) aminozuurresten door middel van peptidebindingen covalent gebonden zijn aan vrije amino-, hydroxy- of carbonzuurgroepen van verbindingen met de formule 1. De aminozuurresten omvatten de 20 in de natuur voorkomende aminozuren die gewoonlijk worden aangeduid 15 door drie lettersymbolen, maar omvatten eveneens 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, bèta-alanine, gamma-amino-boterzuur, citrulline, homocysteïne, homoserine, ornithine en methioninesulfon. Prodrugs omvatten ook verbindingen 20 waarin carbonaten, carbamaten, amiden en alkylesters door middel van de carbonylkoolstof in de zij keten van de pro-drug covalent gebonden zijn aan de bovenstaande substitu-enten met de formule 1.The present invention also encompasses pharmaceutical compositions containing prodrugs of the compounds of formula (I). Compounds of the formula I with free amino, amido, hydroxy or carboxylic acid groups can be converted to prodrugs. Prodrugs include compounds in which an amino acid residue, or a polypeptide chain of two or more (e.g. two, three or four) amino acid residues are covalently linked to free amino, hydroxy or carboxylic acid groups of compounds of formula I by peptide bonds. include the 20 naturally occurring amino acids commonly indicated by three letter symbols, but also include 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine, gamma amino butyric acid, citrulline, homocysteine, homoserine, ornithine and methionine sulfone. Prodrugs also include compounds in which carbonates, carbamates, amides and alkyl esters are covalently bonded to the above substituents of the formula I by means of the carbonyl carbon in the side chain of the prodrug.

De onderhavige uitvinding omsluit eveneens verbindin-25 gen met de formule 1 die beschermende groepen bevatten. Een deskundige zal inzien dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding ook kunnen worden bereid met bepaalde beschermende groepen die nuttig zijn voor zuivering of bewaren en voorafgaand aan toediening aan een patiënt kunnen 30 worden verwijderd. De bescherming en ontscherming van functionele groepen wordt beschreven in "Protective Groups in Organic Chemistry", onder redactie van J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), en "Protective Groups in Organic Syn-thesis", 3e editie, T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Wiley-35 Interscience (1999).The present invention also encompasses compounds of the formula 1 which contain protecting groups. One skilled in the art will recognize that the compounds of the present invention can also be prepared with certain protecting groups that are useful for purification or storage and can be removed prior to administration to a patient. The protection and deprotection of functional groups is described in "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-35 Interscience (1999).

De verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten alle stereo-isomeren (bijv. cis- en trans-isomeren) en 10 a 9 0 4 5 15 alle optische isomeren van de verbindingen met de formule 1 (bijv. R- en S-enantiomeren), alsmede de racemische, di-astereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren.The compounds of the present invention include all stereoisomers (e.g., cis and trans isomers) and all optical isomers of the compounds of formula 1 (e.g., R and S enantiomers), as well as the racemic, diastereomeric and other mixtures of such isomers.

De verbindingen, zouten en prodrugs van de onderhavi-5 ge uitvinding kunnen in verscheidene tautomere vormen bestaan, waaronder de enol- en iminevorm, en de keto- en eenaminevorm en geomtrische isomeren en mengsels daarvan. Alle dergelijke tautomere vormen zijn vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding. Tautomeren bestaan als 10 mengsels van een tautomeer stel in oplossing. In vaste vorm overheerst doorgaans een tautomeer. Hoewel slechts een tautomeer kan worden beschreven, omvat de onderhavige uitvinding alle tautomeren van de onderhavige verbindin-gen.The compounds, salts and prodrugs of the present invention may exist in various tautomeric forms, including the enol and imine form, and the keto and enamine form and geomtric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the present invention. Tautomers exist as mixtures of a tautomeric set in solution. In solid form, a tautomer usually dominates. Although only one tautomer can be described, the present invention encompasses all tautomers of the present compounds.

15 De onderhavige uitvinding omvat eveneens atroopisome- ren van de onderhavige uitvinding. Atroopisomeren betreffen verbindingen met de formule 1 die in rotationeel beperkte isomeren kunnen worden gescheiden.The present invention also includes atropic isomers of the present invention. Atropic isomers are compounds of the formula 1 which can be separated into rotationally limited isomers.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 20 olefineachtige dubbele bindingen bevatten. Wanneer dergelijke bindingen aanwezig zijn, kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding als cis- en trans-configuraties, en als mengsels daarvan bestaan.The compounds of the present invention may contain olefin-like double bonds. When such bonds are present, the compounds of the present invention may exist as cis and trans configurations, and as mixtures thereof.

Een "geschikte substituent" betekent een chemisch en 25 farmaceutisch aanvaarbare functionele groep, dus een rest die de biologische activiteit van de inventieve verbindingen niet opheft. Dergelijke geschikte substituenten kunnen door de deskundigen routinematig worden gekozen. Illustratieve voorbeelden van geschikte substituenten omvatten, 30 maar zijn niet beperkt tot, halogeengroepen, perfluoral- kylgroepen, perfluoralkoxygroepen, alkylgroepen, alkenyl-groepen, alkynylgroepen, hydroxygroepen, oxogroepen, mer-captogroepen, alkylthiogroepen, alkoxygroepen, aryl- of heteroarylgroepen, aryloxy- of heteroaryloxygroepen, 35 aralkyl- of heteroaralkylgroepen, aralkoxy- of heteroaral-koxygroepen, HO-(C=0)-groepen, aminogroepen, alkyl- en di-alkylaminogroepen, carbamoylgroepen, alkylcarbonylgroepen, 1029045 16 alkoxycarbonylgroepen, alkylaminocarbonylgroepen, dial-kylaminocarbonylgroepen, arylcarbonylgroepen, aryloxycar-bonylgroepen, alkylsulfonylgroepen, arylsulfonylgroepen en dergelijke. Deskundigen zullen inzien dat vele substituen-5 ten met extra substituenten gesubstitueerd kunnen zijn. Verdere voorbeelden van geschikte substituenten omvatten die welke worden genoemd in de definitie van de verbindingen met de formule 1, waaronder R1 tot en met R12 als hierboven worden gedefinieerd.A "suitable substituent" means a chemically and pharmaceutically acceptable functional group, i.e., a moiety that does not cancel the biological activity of the inventive compounds. Such suitable substituents can be routinely selected by those skilled in the art. Illustrative examples of suitable substituents include, but are not limited to, halogen groups, perfluoroalkyl groups, perfluoroalkoxy groups, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, hydroxy groups, oxo groups, mercapto groups, alkylthio groups, alkoxy groups, aryl or heteroaryl groups, aryloxy or heteroaryloxy groups, aralkyl or heteroaralkyl groups, aralkoxy or heteroaralkoxy groups, HO (C = O) groups, amino groups, alkyl and di-alkylamino groups, carbamoyl groups, alkylcarbonyl groups, 1029045 16 alkoxycarbonyl groups, alkylaminocarbonyl groups, dialykylyl, arylcarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonyl aryloxycarbonyl groups, alkylsulfonyl groups, arylsulfonyl groups and the like. Those skilled in the art will appreciate that many substituents may be substituted with additional substituents. Further examples of suitable substituents include those mentioned in the definition of the compounds of the formula 1, including R1 to R12 as defined above.

10 De uitdrukking "onderbroken door” heeft betrekking op verbindingen waarin een ringkoolstofatoom wordt vervangen door een element dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C=0) , -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12. Als een substituent -(C6-Cio) aryl is, zoals 1510 The term "interrupted by" refers to compounds in which a ring carbon atom is replaced by an element selected from the group consisting of - (C = 0), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- and -NR12 When a substituent is - (C 6 -C 10) aryl, such as 15

vOvO

20 kan de ring bijvoorbeeld worden onderbroken of vervangen door een stikstof-heteroatoom, zodat de volgende 25 ring:20, for example, the ring can be interrupted or replaced by a nitrogen heteroatom, so that the following ring:

JOJO

30 \ wordt gevormd, waarin een ringkoolstof is vervangen 35 door een stikstof-heteroatoom. Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen tot drie van dergelijke vervangingen of onderbrekingen bevatten.30 is formed in which a ring carbon is replaced by a nitrogen heteroatom. Compounds of the present invention can contain up to three such replacements or interruptions.

1029045 171029045 17

Zoals hierin gebruikt, kan de uitdrukking "alkyl", alsmede de alkylresten van andere hierin genoemde groepen (bijv. alkoxy) lineair of vertakt zijn (zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, secundai-5 re-butyl, tertiaire-butyl); eventueel zijn deze gesubstitueerd met een tot drie geschikte substituenten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trifluormethyl, (Ci-Cê)-alkoxy, (Cg-Cio) aryloxy, trifluormethoxy, difluorme-thoxy of (Ci-C6) alkyl. De frase "elk van de alkyl" zoals 10 hierin gebruikt, heeft betrekking op één van de voorgaande alkylresten in een groep, zoals alkoxy, alkenyl of alkyla-mino. Voorkeursalkylen omvatten (Ci-Cg)alkyl, meer voorkeur verdient (C1-C4) alkyl en de meeste voorkeur verdienen methyl en ethyl.As used herein, the term "alkyl" as well as the alkyl radicals of other groups mentioned herein (e.g., alkoxy) may be linear or branched (such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, secondary 5-butyl, tertiary-butyl); optionally substituted with one to three suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 8 -C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6) alkyl. The phrase "any of the alkyl" as used herein refers to any of the foregoing alkyl radicals in a group such as alkoxy, alkenyl or alkylamino. Preferred alkyls include (C 1 -C 8) alkyl, more preferred is (C 1 -C 4) alkyl and most preferred are methyl and ethyl.

15 Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "cy- cloalkyl" een mono-, bicyclische of tricyclische carbocy-clische ring (bijv. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclopen-tenyl, cyclohexenyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicy-20 clo[3.2.1]octanyl en bicyclo[5.2.0]nonanyl, enz.); eventueel bevat deze een of twee dubbele bindingen en eventueel is deze gesubstitueerd met een tot drie geschikte substituenten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trifluormethyl, (C1-C6) alkoxy, (C6-C10) aryloxy, trifluorme-25 thoxy, difluormethoxy of (Ci-Ce) alkyl.As used herein, the term "cycloalkyl" means a mono-, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclopenyl, cyclohexenyl, bicyclo [2.2 .1] heptanyl, bicy-20 clo [3.2.1] octanyl and bicyclo [5.2.0] nonanyl, etc.); optionally containing one or two double bonds and optionally substituted with one to three suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6) alkyl.

Zoals hierin gebruikt, omvat de uitdrukking "halogeen" fluor, chloor, broom of jood, of fluoride, chloride, bromide of jodide.As used herein, the term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine or iodine, or fluoride, chloride, bromide or iodide.

Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "alke-30 nyl" onverzadigde groepen met rechte of vertakte keten van 2 tot 6 koolstofatomen, waaronder, maar niet beperkt tot, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), iso-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl en dergelijke; eventueel zijn deze gesubstitueerd met een tot drie ge-35 schikte substituenten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trifluormethyl, (C1-C6) alkoxy, (Ce- 1 Ö 2 ^ ^ 4 !§ - 18As used herein, the term "alkenyl" means straight or branched chain unsaturated groups of 2 to 6 carbon atoms including, but not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), iso-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like; optionally these are substituted with one to three suitable substituents as defined above, such as fluorine, chlorine, trifluoromethyl, (C1 -C6) alkoxy, (C1-6) 4 - § 18

Cio)aryloxy, trifluormethoxy, dif luormethoxy of (Ci~ Cö) alkyl.C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6) alkyl.

Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "alky-nyl" koolwaterstofgroepen met rechte of vertakte keten met 5 een drievoudige binding, waaronder, maar niet beperkt tot, ethynyl, propynyl, butynyl en dergelijke; eventueel zijn deze gesubstitueerd met een tot drie geschikte substituen-ten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trif-luormethyl, (Ci-C6) alkoxy, (C6-C10) aryloxy, trifluormethoxy, 10 difluormethoxy of (C1-C6) alkyl.As used herein, the term "alkyl" refers to straight or branched chain hydrocarbon groups with a triple bond, including, but not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl and the like; optionally substituted with one to three suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6) alkyl .

Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "car-bonyl" of "(C=0)" (zoals gebruikt in frasen zoals alkyl-carbonyl, alkyl-(C=0)- of alkoxycarbonyl) de koppeling van de >C=0-rest aan een tweede rest zoals een alkyl- of ami-15 nogroep (dus een amidogroep). Alkoxycarbonylamino (dus alkoxy (0=0) -NH-) betekent een alkylcarbamaatgroep. De carbo-nylgroep wordt hierin op equivalente wijze gedefinieerd als (C=0). Alkylcarbonylamino betekent groepen zoals aceet amide.As used herein, the term "carbonyl" or "(C = 0)" (as used in phrases such as alkyl carbonyl, alkyl (C = 0) or alkoxycarbonyl) means the coupling of the> C = 0 - residue at a second residue such as an alkyl or ami group (i.e. an amido group). Alkoxycarbonylamino (i.e. alkoxy (0 = 0) -NH-) means an alkyl carbamate group. The carbonyl group is herein defined in an equivalent manner as (C = 0). Alkylcarbonylamino means groups such as acetamide.

20 Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "aryl" aromatische groepen zoals fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl en dergelijke; eventueel zijn deze gesubstitueerd met een tot drie geschikte substituenten als hierboven gedefinieerd.As used herein, the term "aryl" means aromatic groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl and the like; optionally substituted with one to three suitable substituents as defined above.

25 Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "hete- roaryl" een aromatische heterocyclische groep die doorgaans een heteroatoom in de ring bevat dat wordt gekozen uit O, S en N. Behalve het heteroatoom kan de aromatische groep eventueel tot vier N-atomen in de ring hebben.As used herein, the term "heteroaryl" means an aromatic heterocyclic group generally containing a ring heteroatom selected from O, S and N. In addition to the heteroatom, the aromatic group may optionally contain up to four N atoms in the have a ring.

30 Een heteroarylgroep omvat bijvoorbeeld pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imdazolyl, pyr-rolyl, oxazolyl (bijv. 1,3-oxazolyl, 1,2-oxazolyl), thia-zolyl (bijv. 1,2-thiazolyl, 1,3-thiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (bijv. 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-35 triazolyl), oxadiazolyl (bijv. 1,2,3-oxadiazolyl), thiadi-azolyl (bijv. 1,3,4-thiadiazolyl), chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl en dergelijke; eventueel 1029045 19 zijn deze gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituen-ten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, tri-fluormethyl, (Ci-C6) alkoxy, (C6-Ci0) aryloxy, trifluorme-thoxy, difluormethoxy of (Ci-Cg) alkyl.A heteroaryl group includes, for example, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imdazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (e.g. 1,3-oxazolyl, 1,2-oxazolyl), thiazolyl (e.g. 1,2- thiazolyl, 1,3-thiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (e.g. 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-35 triazolyl), oxadiazolyl (e.g. 1,2,3-oxadiazolyl), thiadi azolyl (e.g. 1,3,4-thiadiazolyl), quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl and the like; optionally 1029045 19 these are substituted with 1 to 3 suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1-6) C8 alkyl.

5 De uitdrukking "heterocyclisch" zoals hierin ge bruikt, betekent een cyclische groep die 1-9 koolstofato-men en 1-4 heteroatomen bevat, die worden gekozen uit N, 0, S(0)n of NR. Voorbeelden van dergelijke ringen omvatten azetidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, pyrrolidi-10 nyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidi-nyl, pyrazolidinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, oxetanyl, tetrahydro-diazinyl, oxazinyl, oxathiazinyl, indolinyl, isoindolinyl, chinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, benzoxazinyl en 15 dergelijke. Voorbeelden van de monocyclische verzadigde of gedeeltelijk verzadigde ringsystemen zijn tetrahydrofuran- 2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, imidazolidine-l-yl, imidazoli-dine-2-yl, imdazolidine-4-yl, pyrrolidine-l-yl, pyrrolidi-ne-2-yl, pyrrolidine-3-yl, piperidine-l-yl, piperidine-2-20 yl, piperidine-3-yl, piperazine-l-yl, piperazine-2-yl, pi-perazine-3-yl, 1,3-oxazolidine-3-yl, isothiazolidine, 1,3-thiazolidine-3-yl, 1,2-pyrazolidine-2-yl, 1,3-pyrazoli-dine-l-yl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazine-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazine-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, mor-25 folinyl, 1,2-tetrahydrodiazine-2-yl, 1,3-tetrahydro-diazine-l-yl, 1,4-oxazine-2-yl, 1,2,5-oxathiazine-4-yl en dergelijke; eventueel bevatten deze 1 of 2 dubbele bindingen en eventueel zijn deze gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituenten als hierboven gedefinieerd, zoals 30 fluor, chloor, trifluormethyl, (Ci-Cg) alkoxy, (C6~ Cio) aryloxy, trifluormethoxy, difluormethoxy of (Οι-Οε)-alkyl.The term "heterocyclic" as used herein means a cyclic group containing 1-9 carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, 0, S (0) n or NR. Examples of such rings include azetidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morpholinyl, oxetanyl, oxydiazolexinyl, tetrazydazolexinyl, tetrazydazolidinyl quinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, benzoxazinyl and the like. Examples of the monocyclic saturated or partially saturated ring systems are tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imdazolidin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin ne-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-20 yl, piperidin-3-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidine, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, thiomorpholinyl, 1,2 -tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, mor-folinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydro-diazin-1-yl, 1,4- oxazin-2-yl, 1,2,5-oxathiazin-4-yl and the like; optionally these contain 1 or 2 double bonds and optionally are substituted with 1 to 3 suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or ( Οι-Οε) alkyl.

Stikstofheteroatomen zoals hierin gebru.ikt, hebben betrekking op N=, >N en -NH, waarin -N= een stikstof-35 dubbele binding betekent, >N een stikstof met twee bindingen betekent en -N een stikstof met een binding betekent.Nitrogen heteroatoms as used herein refer to N =,> N and -NH, wherein -N = a nitrogen-double bond,> N means a nitrogen with two bonds and -N means a nitrogen with a bond.

1 ü 2 S 0 4 5 .1 ü 2 S 0 4 5.

20 "Uitvoeringsvorm" zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op specifieke groepen van verbindingen of toepassingen in afzonderlijke subgenera. Dergelijke subgenera zijn kenbaar aan een bepaalde substituent, zoals een spe-5 cifieke R1- of R3-groep. Andere subgenera zijn kenbaar aan combinaties van diverse substituenten, zoals alle verbindingen waarin R2 waterstof is en R1 (Ci-Ce) alkyl is."Embodiment" as used herein refers to specific groups of compounds or applications in individual subgenera. Such subgenera are known to a specific substituent, such as a specific R1 or R3 group. Other subgenera are known by combinations of various substituents, such as all compounds wherein R 2 is hydrogen and R 1 is (C 1 -C 6) alkyl.

Derhalve voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule 1, waarin R3 waterstof is.Therefore, the present invention provides a compound of formula 1 wherein R 3 is hydrogen.

10 De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin ding met de formule 1, waarbij R3 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C6-Ci0) aryl en - (Ci-C9) heteroaryl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 15 uit halogeen, hydroxy, - (Ci-Ce) alkyl, -(Ci-CeJalkyl-P(O) (0(Ci-C6)alkyl)2, - (C3-C10) cycloalkyl, (C6-Ci0) aryl, (C2-The present invention also provides a compound of the formula 1 wherein R 3 is selected from the group consisting of - (C 6 -C 10) aryl and - (C 1 -C 9) heteroaryl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 6 alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -

Cg)heterocyclyl, - (C1-C9) heteroaryl, -NR5R6, -NHS02(Ci- C6)alkyl, -NHS02 (C3-C6) cycloalkyl, -N ( (Ci-C6)alkyl) (S02-Ci-C6)alkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02) (C3-C6) cycloalkyl, -N((C3-20 C6) cycloalkyl) (S02-C!-C6) alkyl), -N ( (C3-C6) cycloalkyl) (S02- (C3-C6) cycloalkyl), -O(Ci-C6) alkyl, -0-S02 (C1-C6) alkyl, -0-S02 (C3-C6) cycloalkyl), - (CO) (Ci-C6) alkyl, -(CO)CF3, -(CO)C3- C10) cycloalkyl, - (CO) (C6-Cio) aryl, - (CO) (C2-Cg) hetero cyclyl, - (CO) (Ci-Cg) heteroaryl, - (CO) 0 (Cj-Ce)alkyl, 25 -(CO) O (C3-Ci0) cycloalkyl, - (CO) O (C6-Ci0) aryl, - (CO)O (C2-C9)- heterocyclyl, - (CO) O (C1-C9) heteroaryl, - (CO) (Cj-Ce) alkyl-0 (Ci-C6) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -S02 (C3-Ce) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) cyclo alkyl, -S02N( (Ci-C6)alkyl)2, -S02N ((Ci-C6) alkyl) ((C3-C6)-30 cycloalkyl), -S02N ( (C3-C6) cycloalkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (C6-Cio) aryl of - (C1-C9) heteroaryl eventueel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12.C 9) heterocyclyl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -NR 5 R 6, -NHSO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2) (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 3-20 C 6) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl), -N ((C 3 -) C6) cycloalkyl) (SO2 - (C3 -C6) cycloalkyl), -O (C1 -C6) alkyl, -0-SO2 (C1 -C6) alkyl, -0-SO2 (C3 -C6) cycloalkyl), - (CO ) (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) CF 3, - (CO) C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 6) hetero cyclyl, - (CO ) (C 1 -C 8) heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 9) - heterocyclyl, - (CO) O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl-O (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, -SO 2 N ((C 1 -C 6) C 6) alkyl) ((C 3 -C 6) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6, wherein the - (C 6 -C 10) aryl or - (C 1 -C 9) heteroaryl are optionally interrupted by one to three elements that become n selected from the group consisting of -S-, -O-, -N-, -NH- and -NR12.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-35 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R3 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-Cio) cycloalkyl, -(C2-C9) heterocyclyl en -Ci-C6) alkyl- (C2-C9) heterocyclyl, die 10 2 9 o 4 $ 21 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen/ hydroxy, - (Ci~C6) alkyl, - (Ci-C6) alkyl-P (0) (0 (Cj-C6) alkyl) 2, - (C3-C10) cycloalkyl, {C6-C10) aryl, (C2-C9)- 5 heterocyclyl, - (Cx-C9) heteroaryl, -NRSR6, -NS02 (C1-C6) -alkyl, -NHS02 (C3-C«) cycloalkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02-Ci-C6) -alkyl, -N ( (Ci-Cê) alkyl) (S02 (C3-C6) cycloalkyl, -N((C3-C6)-cycloalkyl) (S02-Ci~C6) alkyl) , -N ((C3-C6) cycloalkyl) (S02(C3-C6> cycloalkyl), -0 (Cx-Ce) alkyl, -O-SO2 (Cx-Cö) alkyl, -0-S02- 10 (Ci-C6) alkyl, -0-S02 (C3-C6) cycloalkyl, - (CO) Cx-C6) alkyl, -(C0)CF3, -(CO) (C3-C10) cycloalkyl, - (CO) (C6-Cao) aryl, - (CO) (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) (C1-C9) heteroaryl, -(CO)O(Ci-C6) alkyl, - (CO) 0 (C3-C10)-cycloalkyl, - (CO) 0 (C6-Ci0) aryl, -(CO) O (C2-Cg) heterocyclyl, - (CO) 0 (Cx-Cg) heteroaryl, -(C0)(Ci~ 15 C6) alkyl-0(Cx-C6) alkyl, -S02 (Cx-C6) alkyl, -S02(C3- C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH (Cx-C6) alkyl, S02NH(C3-C6) cycloalkyl, -S02N ((Ci-C6)-alkyl) 2, -S02N((Cx-Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1 wherein R 3 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl and -C 1 -C 6) alkyl - (C 2 -C 9) heterocyclyl, which are optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of halogen / hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1-6) C 6) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, {C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) -5 heterocyclyl, - (C x -C 9) heteroaryl , -NRSR 6, -NSO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl, -N ((C 1 -C 6) C 1-6 alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl), -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) > cycloalkyl), -0 (Cx-C6) alkyl, -O-SO2 (Cx-C6) alkyl, -0-SO2 -10 (C1-C6) alkyl, -0-SO2 (C3-C6) cycloalkyl, - ( CO) C 1 -C 6 alkyl, - (CO) CF 3, - (CO) (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO ) (C1 -C9) heteroary 1, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) 0 (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) 0 (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 6) heterocyclyl , - (CO) 0 (Cx-C6) heteroaryl, - (C0) (C 1-6 C6) alkyl-0 (Cx-C6) alkyl, -SO2 (Cx-C6) alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl , -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C x C 6) alkyl, SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, -SO 2 N ((C x-)

Ce) alkyl) ( (C3-C6) cycloalkyl), -S02N ((C3-C6) cycloalkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (C3-C10) cycloalkyl, - (C2-20 C9) heterocyclyl en - (Cx-C6) alkyl- (C2-C9) heterocyclyl even tueel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -(C=0), -SO2, -S-, -0-, -N-, -NH- en -NR12.C 6) alkyl) ((C 3 -C 6) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6, wherein the - (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (C 2-20 C 9) heterocyclyl and - (C x -C6) alkyl- (C2 -C9) heterocyclyl are optionally interrupted by one to three elements selected from the group consisting of - (C = 0), -SO2, -S-, -0-, -N- , -NH- and -NR12.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-25 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R - (Ci— Cö) alkyl is die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, - (C1-C6) alkyl, -(Ci-CeJalkyl-P (0) (O(Cx-Ce) alkyl)2, - (C3-C10) cycloalkyl, (C6-C10) aryl, (C2-30 Cg) heterocyclyl, - (C1-C9) heteroaryl, -NRSR6, -NHS02 (Ci-Cö)-alkyl, -NHS02 (C3-C6) cycloalkyl, -N ( (Cx-C6) alkyl) (S02-Ci-C6) -alkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02 (C3-C6) cycloalkyl, -N((C3-C6)-cycloalkyl) (S02-Ci-C6) alkyl) , -N ( (C3-C6) cycloalkyl) (S02 (C3-Ce) cycloalkyl) , -0 (C1-C6) alkyl, -0-S02 (C1-C6) alkyl, -0-S02- 35 (C3-C6) cycloalkyl), - (CO) (Cx-C6) alkyl, -(C0)CF3, -(C0)(C3- C10) cycloalkyl, - (CO) (C6-C10) aryl, - (CO) (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) (C1-C9) heteroaryl, - (CO) O (Cx-C6) alkyl,Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1 wherein R is - (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one to three radicals selected from the group consisting of halogen, hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 6 alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2-30 C 8) heterocyclyl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -NRSR 6, -NHSO 2 (C 1 -C 6) -alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) - alkyl, -N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6) alkyl), -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 - (C 3 -C 6) cycloalkyl), - (CO) (Cx -C6) alkyl, - (C0) CF3, - (C0) (C3 -C10) cycloalkyl, - (CO) (C6 -C10) aryl, - (CO) (C2 -C9) heterocyclyl, - (CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl,

10 2 9 0 4 S10 2 9 0 4 S

22 -(CO)0(C3-Cio)cycloalkyl, - (CO) O (C6-Ci0) aryl, - (CO) O (C2-C9) -heterocyclyl, - (CO) O (C1-C9) heteroaryl, - (CO) (Ci-Ce) alkyl- 0 (Ci-Ce) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -SO2CF3, -SO2NH2, -S02NH(Ci-C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) cyclo-5 alkyl, -S02N ( (Ci-C6) alkyl) 2, -S02N ( (Ci-C«) alkyl) ( (C3-C«) - cycloalkyl), -S02N ( (C3—Ce) cycloalkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (Ci-Cö) alkyl eventueel wordt onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit - (C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12.22 - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl-O (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6) cyclo-alkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) ((C 3 -C 6) -cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6, wherein the - (C 1 -C 6) alkyl is optionally interrupted by one to three elements selected from the group consisting of - (C = O), -SO 2, - S-, -O-, -N-, -NH- and -NR12.

10 Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding nog in een verbinding met de formule 2Moreover, the present invention further provides a compound of the formula 2

HH

2 20 waarbij A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: X/* */ _ I (R% R2 * ~j-(R13)m2 wherein A is selected from the group consisting of: X / * * / _I (R% R2 * ~ j- (R13) m

kV kV kVkV kV kV

X/' /,/ VX / '/, / V

1029045 23 χ/ γ _ γ ; *'ΝΟλ Χ/" γ 31 10 An’ R1-^7\/S\ R*'"/\/ Ν R’^/XX' % J X R2 ^ -/-(R,3im r2 \\ -/-Λ LJr * ** *-* i X/R‘ ! “ '^Ον 20 25 waarbij m een geheel getal van 0 tot 3 is en R13 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, - (Ci-C6) alkyl, -(C3-C7)-cycloalkyl, - <C6-C10) aryl, (Ca-C9) heteroaryl, (C2-C9)-heterocyclyl, 0-(Ci-Cg) alkyl, 0-(C3-C7) cycloalkyl, S02-(Ci- 30 C6) alkyl, S02 (C3-C7) cycloalkyl, NHS02 (Ci-C6) alkyl, N((Ci-C6)- alkyl) (S02 (Ci-C6-alkyl) ), N ((C3-C7) cycloalkyl) (S02 (Ci-C6- alkyl)), N (Ci-C6-alkyl) (S02 (C3-C7) cycloalkyl), N((C3- C7) cycloalkyl) (S02 (C3-C7) cycloalkyl), 0S02 (Ci-C6) alkyl, SO2CF3, S02NH2, S02NH(Ci-C6) alkyl, S02NH (C3-C7) cycloalkyl, 35 S02NR5R6, S02N ( (Ci-C6) alkyl) 2, CF3, CO(Ci-C6) alkyl, C0(C3- C7) cycloalkyl, C0CF3, C02 (Ci-Cö) alkyl, 1029045 24 Λ.1029045 23 χ / γ _ γ; * 'ΝΟλ Χ / "γ 31 10 An' R1- ^ 7 \ / S \ R * '" / \ / Ν R' ^ / XX '% JX R2 ^ - / - (R, 3im r2 \\ - / - M LJr * ** * - * i X / R '!' '^ Ον 20 wherein m is an integer from 0 to 3 and R13 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - <C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 9) heteroaryl, (C 2 -C 9) -heterocyclyl, 0- (C 1 -C 6) alkyl, 0 - (C 3 -C 7) cycloalkyl, SO 2 - (C 1 -C 6) alkyl, SO 2 (C 3 -C 7) cycloalkyl, NHSO 2 (C 1 -C 6) alkyl, N ((C 1 -C 6) alkyl) (SO 2 (C 1 -C 6) (alkyl)), N ((C 3 -C 7) cycloalkyl) (SO 2 (C 1 -C 6 alkyl)), N (C 1 -C 6 alkyl) (SO 2 (C 3 -C 7) cycloalkyl), N ((C 3 -C 7) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 7) cycloalkyl), 0 SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, SO 2 CF 3, SO 2 NH 2, SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl, SO 2 NH (C 3 -C 7) cycloalkyl, SO 2 NR 5 R 6, SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, CF 3, CO (C 1 -C 6) alkyl, CO (C 3 -C 7) cycloalkyl, CO 3 F 3, CO 2 (C 1 -C 6) alkyl, 1029045 24 Λ.

/ \ en / / o2s. / 5/ \ and / / o2s. / 5

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 3 10 jV-TlAnother embodiment of the present invention is a compound of the formula III 10 µV-T1

HH

3 15 waarbij B wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: Y/ /s/ \ */· γ γ3 B where B is selected from the group consisting of: Y / / s / \ * / · γ γ

Yg_^· ’ΥΥΛ γ ;</ */Yg_ ^ · "ΥΥΛ γ; </ * /

Rl'SSsf/SVsi r,'Vv^Y/\ l * |^-γ-λ * l * W -b'x f ,* ' Y Y Y YY Ύ N *{ \R15Ssf / SVsi r, 'Vv ^ Y / \ l * | ^ -γ-λ * 1 * W-b'x f, *' Y Y Y YY Ύ N * {\

ri^/y/\ κ'·^υ\ r2 /y-V<R,Yri ^ / y / \ κ '· ^ υ \ r2 / y-V <R, Y

r2 \ —/-(R-y, r! \ -/-(r”>. ( ) 1 0 2 9 0 45 25 AS ^/- X/* \ \ 1r2 \ - / - (R-y, r! \ - / - (r ”>. () 1 0 2 9 0 45 25 AS ^ / - X / * \ \ 1

r1''V^Nr1''V ^ N

R2 T —\-(R13)m R2 / \-(R13)m R2 / ^-(R13^ 5 W w wR2 T - \ - (R13) m R2 / \ - (R13) m R2 / ^ - (R13 ^ 5 W w w

Ook wordt voorzien in een verbinding met formule 4 H rP 10 °κΎ1 ΓΧA compound of formula 4 H rP 10 ° κΎ1 ΓΧ is also provided

HH

4 X5 waarbij D wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: V Ύ Y · 1 20 Y I_ v v Y .4 X5 where D is selected from the group consisting of: V Ύ Y · 1 20 Y I_ v v Y.

ΤΙ-λ. yy-1"”1- x/‘ _ γ γ 'ΤΙ-λ. yy-1 "” 1- x / "_ γ γ '

q{R2R1C)^//^Ss „(RVcK^Nq {R2R1C) ^ // ^ Ss' (RVcK ^ N

\_-/-(r«^ \srlR'x\ _- / - (r «^ \ srlR'x

Ss* Λ /* r r< A-^S ' / \ \ \ q^CK^/N ’ ^,R2R,C)\_n <(rJr1cV\ T ΕΞγ-λ \_JTΛ 1 0 2 9 o 45 - 26 */ Ύ qt^R1°\ q(R2R1C)^ J-(R13)m (Rl3)m ~\ (R,3)m ^hf X X/R4 Ρ< /R4Ss * Λ / * rr <A- ^ S '/ \ \ \ ^ ^ CK ^ / N' ^, R2R, C) \ _ n <(rJr1cV \ T ΕΞγ-λ \ _JTΛ 1 0 2 9 o 45 - 26 * / Ύ qt ^ R1 ° \ q (R2R1C) ^ J- (R13) m (R13) m ~ \ (R3) m ^ hf XX / R4 Ρ </ R4

N N ' NN N 'N

\ , \ · \ qt^R’CK^^^v. q<^RlcK^/\ q(R2R,C)·^ (R,3)m \ — <*"*» "l·^· \ 02 » , ,\ ’ \ „(RWCK^S. „(R^R’CW _ l^-Λ \-£*· V-^.\, \ · \ Qt ^ R’CK ^^^ v. q <^ RlcK ^ / \ q (R2R, C) · ^ (R, 3) m \ - <* "*» "1 · ^ · \ 02»,, \ "\" (RWCK ^ S. "(R ^ R'CW _ l ^ -Λ \ - £ * · V- ^.

y 'V 'V.y 'V' V.

(^>’3>» ζχ<κ’3>- (>Λ V(R,3>m 20 SNRt S'm, *m, ^(^> ’3>» ζχ <κ’3> - (> Λ V (R, 3> m 20 SNRt S'm, * m, ^

Cj^ y-(R,3>" Ο"'”’*’"’ 0_(R’VCj ^ y- (R, 3> "Ο" '”’ * ’” ’0_ (R’V

V/iNR4 Sj/NR4 '^NR4 '’WV / iNR 4 Sj / NR 4 "^ NR 4" W

25 \V(R,3)m <V(R’3)m <V(R’3)m Ó-(R’3)™ S02 O N £ ü2 waarin q een geheel getal uit 1 of 2 is.25 \ V (R, 3) m <V (R’3) m <V (R’3) m Ó- (R’3) ™ S02 O N £ ü2 where q is an integer from 1 or 2.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 5: 30 -touocAnother embodiment of the present invention is a compound of the formula 5:30 touoc

HH

5 1029045 27 waarbij E wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 5 R2^ CR1R2)p 10 waarbij R14 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit (Ci-Cé) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl en (C2-C9) heterocyclyl, en R15 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, (Ci-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl en (C2-C9) heterocyclyl.5 1029045 27 wherein E is selected from the group consisting of: R2, CR 1 R 2) p 10 wherein R 14 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl and (C 2 -C 9) heterocyclyl, and R15 is selected from the group consisting of hydrogen, (C1 -C6) alkyl, (C3 -C7) cycloalkyl and (C2 -C9) heterocyclyl.

15 De onderhavige uitvinding voorziet dus in een verbin- I ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit water- j stof, hydroxy en - (Ci-Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, 20 hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.The present invention thus provides a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals selected independently from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR5R6 and -CONR5R8.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een | verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-C6) alkyl is, 25 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.The present invention furthermore provides a | compound of the formula 1, wherein R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 - C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8.

30 De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit wa- 35 terstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.The present invention also provides a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8.

1029045 281029045 28

De onderhavige uitvinding beschouwt eveneens verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7) cycloalkyl en -0 (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten 5 die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, NR5R6, -0R12, - (C3-C7} cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8. In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1 10 -0 (Ci-Cö)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -0R12, - (C3-C7) -cycloalkyl, -(C2-C9)- i heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -C0NRsR8.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -0 (C 1 -C 6) alkyl, -0 (C 3 -C 7) cycloalkyl and -0 (C 2 -C 9) heterocyclyl optionally substituted with a to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7} cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8 In a preferred embodiment, R1 is -0 (C1 -C6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) - heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -C0 NR 8 R 8 R 8.

; 15 Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die ; onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (0ι-0β) alkyl, -NR5R6, 20 -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.; An embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 1 is -NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals; are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (O-0β) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - CO2R12, -CONR5R6 and -CONR5R8.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel 25 gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 j en -CONR5R8. In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1 -S02NR5R6 J 30 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat j uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.Another embodiment of the present invention is a compound of the formula 1 wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7 and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 . In a preferred embodiment, R 1 is -SO 2 NR 5 R 6 J optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NRSR 6, - OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8.

I 35 De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindin- | gen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, 1029045 29 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, -(C3-C7)- 5 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6 en -CONR5R8. In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1 -NR12SÓ2R7, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, 10 -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5R8.The present invention also provides connections gene of the formula 1, wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, 1029045 29 -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 or NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -C0 NR 8 R 6 and -CONR 5 R 8. In a preferred embodiment, R 1 is -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, 10 -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhanke-15 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R€, 20 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6)-alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.Also provided is a compound of formula 1 wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R, 20 -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups.

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of - (C2-25 C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-Ce) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, 30 - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONRsR6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen .In addition, a compound of formula 1 is provided wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 25-25 C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ( (C 1 -C 6 alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, 30 - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, - SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three Back groups.

35 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -C02R12 en -C0NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met 1029045 30 een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cyclo- 5 alkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en -(C2-Cö)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -CO 2 R 12 and -C0 NR 5 R 6, optionally substituted with 1029045 one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen , hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups.

10 Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -(Ci-Οβ)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Ci-15 Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8 en R2 is waterstof of -(Ci-C6)-alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die 20 bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, -(Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-Ce) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Re, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waar-25 bij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen.A compound of the formula 1 is also provided, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1-6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 15-15) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 and R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C2 -C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Re, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, where -25 at the R2 residues (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three back groups.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit 30 waterstof, hydroxy en - (Ci-Cê) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en 35 -CONR5Re, en R2 waterstof is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 6, and R2 is hydrogen.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (C1-C6) alkyl is, 1029045 31 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, 5 -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8 en R2 waterstof is.The present invention additionally provides a compound of formula 1 wherein R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, 1029045 31 optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy , -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 and R 2 is hydrogen.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een 10 tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 waterstof is.The present invention also provides a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with a 10 to three radicals that are are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) - heterocyclyl, - CO2 R12, -CONR5 R6 and -CONR5 R8, and R2 is hydrogen.

15 De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci-C6)alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 20 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 waterstof is.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -0 (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl and -O (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with a up to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) ) heterocyclyl, -C02 R12, -CONR5 R6 and -CONR5 R8, and R2 is hydrogen.

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die 25 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONRsR8, en R2 waterstof is.An embodiment of the present invention is a compound of the formula 1, wherein R 1 is -NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, and R 2 is hydrogen.

30 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water-35 stof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C-y-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6 en -CONR5R8, en R2 waterstof is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7 and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C 2 R 12, -C0 NR 5 R 6 and -CONR5 R8, and R2 is hydrogen.

1029045 321029045 32

De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, NHCOR12, NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden 5 gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, I hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, -(C3-C7)- j cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en | -CONRsR8, en R2 waterstof is.The present invention also provides compounds of formula 1, wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, NHCOR 12, NR 12 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NR5 R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C8) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and | -CONR 8 R 8, and R 2 is hydrogen.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 10 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl), 15 -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 waterstof 20 is.A compound of the formula II is also provided, wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R b, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, and R 1 is hydrogen.

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 25 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - {Ci—C6) alkyl, - (C2-Ce) alkenyl, - (C2-Ce) alkynyl, -C=N~ OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) -heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, - SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 30 waarbij de R2-resten - (02-0β) alkenyl en - (02-0β) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en R1 waterstof is.In addition, a compound of formula 1 is provided, wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - {C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ( (C 1 -C 6 alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, - SOR 7, -SO 2 R 7, - SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (02-0β) alkenyl and - (02-0β) alkynyl may be optionally substituted with one to three Back groups, and R 1 is hydrogen.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -35 C02R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, 1029045 33 -N02, -CN, - (Ci-Cé) alkyl, - {C2-Ct) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Cx-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) - cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 5 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6)alkenyl en - (C2-C6)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 waterstof is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -35 CO 2 R 12 and -CONR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, 1029045 33 -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - {C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C x -C 6) ) alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) -cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12 -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, and R 1 is hydrogen.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit 10 waterstof, hydroxy en - (Ci-Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelikk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-Cs) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en 15 -CONR5R8, en R2 - (Cx-C6) alkyl is.The present invention furthermore provides a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NR5 R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C5) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, and R2 is - (Cx-C6) alkyl.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (C1-C6) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 20 uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce)alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (Ci~C6) alkyl is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, -C 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, and R 2 - (C 1 -C 6) alkyl.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de 25 groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-Ce)-alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2- 30 C9) hetero-cyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 -(Cx- C6) alkyl is.The present invention also provides a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) -alkyl, -NR5 R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) hetero- cyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, and R2 is - (Cx -C6) alkyl.

De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -O(Ci-Ce)-alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die 35 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx~C6) alkyl, -NRSR6, 1029045 34 -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (Ci-C6) alkyl is.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -O (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl and -O (C 2 -C 9) heterocyclyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NRSR6, 1029045 34 -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2 -C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, and R2 is - (C1 -C6) alkyl.

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is> die 5 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (Ci-C6) alkyl is.An embodiment of the present invention is a compound of the formula 1, wherein R 1 is -NR 5 R 6> optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, and R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl.

10 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7, en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water- 15 stof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (Ci-C6) alkyl is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C 2 R 12, - CONR5 R6 and -CONR5 R8, and R2 is - (C1 -C6) alkyl.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in ver bindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, 20 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 25 -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (Ci-C6) alkyl is.The present invention also provides compounds of the formula 1 wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, and R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (C1-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water-30 stof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Cj-Ce) alkyl, — (C2—C6) — alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten 35 - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 -(Cj-C6) alkyl is.Also provided is a compound of the formula 1 wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C C6) alkyl), -NR5 R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12 , -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals 35 - - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, and R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl .

1029U4$.$ 1029U4.

3535

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of (C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 5 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ca-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 10 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en R1 - (Ci-Cê) alkyl is.In addition, a compound of the formula 1 is provided, wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ( (C 1 -C 6 alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R groups, and R 1 - (C 1 -C 6) alkyl is.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -15 CO2R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-Ce) alkynyl, -C=N-0H, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7)- 20 cycloalkyl, - (C2-C9)-heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-Cö)alkenyl en - (C2-C6)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 - (Ci-Cö) alkyl 25 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -15 CO 2 R 12 and -CONR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl ), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl, - (C2-C9) -heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12 , -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, and R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl .

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -(Cj-C6)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die 30 bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(C1-C6)-alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 is waterstof of - (Ci-Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 35 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N- 1029045 36 OH, -C=N-0 ( (Ci~C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9)-heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-Cé) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl 5 eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en η 1 is.A compound of the formula 1 is also provided, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) -alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) - heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-1029045 36 OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -) C7) cycloalkyl, - (C2 -C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, where R2 is (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl 5 may optionally be substituted with one to three Back groups, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -(Οχ-Οβ)alkyl, die eventueel gesub-10 stitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (Οχ-Οβ) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 , R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

15 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-Cö) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö)alkyl, 20 -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de 25 groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-Cg)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C«) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-Cg)- 30 heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.The present invention also provides a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 8) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 4) alkyl, -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) - heterocyclyl , -C02 R12, -CONR5 R6 and -CONR5 R8, R2 is - (C1 -C6) alkyl, and η is 1.

De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci-C6)-alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-Cg) heterocyclyl, die 35 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, 1029045 37 -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci~C6) alkyl is, en η 1 is.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -0 (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl and -O (C 2 -C 8) heterocyclyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, 1029045 37 -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, R2 is - (C1 -C6) alkyl, and η is 1.

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die 5 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.An embodiment of the present invention is a compound of the formula 1, wherein R 1 is -NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η 1 is.

10 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water-15 stof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7 and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, NH-20 COR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en 25 -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.The present invention also provides compounds of formula 1 wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, NH-20 COR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) -cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 , R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

Ook wordt voorzien in een verbinding met formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, ha-30 logeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ((Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-35 Ce) alkenyl en - (C2—Cö) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Ci-Ce) alkyl is, en η 1 is.Also provided is a compound of formula 1, wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy , -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R b, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, - NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 35 Ce) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η 1 is.

1021041 381021041 38

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 5 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl, -{C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 10 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, R1 - (C1-C€) alkyl is, en η 1 is.In addition, a compound of the formula 1 is provided, wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of from hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - {C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three Back groups, R 1 - (C 1 -C 1) ) is alkyl, and η is 1.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is 15 -C02R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, —N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2—Ce) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- 20 cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6) alkenyl en - (C2-Ce)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Ci-C$) alkyl is, 25 en η 1 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -C 2 R 12 and -CONR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl ), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk 30 worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ca-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, -{C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Cj-Cê) alkyl is, en η 1 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - {C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een 35 verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Οχ-Οβ) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten 110 2 0 ö 45 , 39 die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6)alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONRsR6 en -CONR5R8, R2 - (Ca-C6) alkyl is en η 1 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is - (Οχ-Οβ) alkyl, optionally substituted with one to three radicals 110 2 0 45 45, 39 independently selected from the group consisting of from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 - (C 1 -C 6) alkyl and η is 1.

5 De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 10 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl, -{C2-C9)- heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -C0NR5R8, R2-(Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.The present invention also provides a compound of the formula 1 wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - {C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -C0 NR 8 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen 15 met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -O(Ci-Ce)-alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -20 OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - <Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.The present invention also contemplates compounds of the formula 1 wherein R 1 is selected from -O (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl and -O (C 2 -C 9) heterocyclyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -20 OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 - C9) is heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, R2 - <C1 -C6) alkyl, and η is 1.

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die 25 onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1—C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.An embodiment of the present invention is a compound of the formula 1, wherein R 1 is -NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η 1 is.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-30 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, 35 - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -COR2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -COR 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR5 R8, R2 is - (C1 -C6) alkyl, and η is 1.

102 9 0 45 40102 9 0 45 40

De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk wor-5 den gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ca-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Οχ-Οε) alkyl is en η 1 is.The present invention also provides compounds of formula 1 wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 , R2 is - (Οχ-Οε) alkyl and η is 1.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 10 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl) , 15 -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6)-alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (C1-C6) alkyl 20 is, en η 1 is.A compound of the formula II is also provided, wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 25 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 30 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, R1 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.In addition, a compound of formula 1 is provided, wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting from hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, - SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three back groups, R 1 - (C 1 -C 6) alkyl is, and η is 1.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -35 CO2R12 en -C0NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, 1029045 41 -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2—Cö) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) - cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 5 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6)alkenyl en - (C2-C6)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (C1-C6) alkyl is, en η 1 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -35 CO 2 R 12 and -C0 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, 1029045 41 -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) ) alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12 -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and η is 1.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 10 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -(Ci- Οβ)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -{Ci-Ce)~ alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- 15 heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5R8, R2 is waterstof of - (Ci-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci—Cê) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N- 20 OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-Ce) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-25 groepen, en η 1 is.A compound of the formula II is also provided, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1-6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - {C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) - heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-20 OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) ) cycloalkyl, - (C2 -C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, where the R2 residues - (C2-) C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12-25 groups, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (Ci—Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk 30 worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and CONR 5 R 8, R 2 hydrogen is, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een 35 verbinding met de formule 1, waarbij R1 (Ca-C6) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 1 0 2 9 0 45 42 uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - {Ci—Cö)alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, CO2R12, -CONR5R6 en -CONRsR8, R2 waterstof is, en η 1 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of 1 0 2 9 0 45 42 hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - {C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen , and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin-5 ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en — (C2—C9) — heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, 10 - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.The present invention also provides a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with a to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, 10 - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen, and η is 1.

De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci- 15 C6) alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -0 (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 20 CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -0 (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl and -0 (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with a to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen, and η is 1.

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NRSR6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 25 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.An embodiment of the present invention is a compound of the formula 1, wherein R 1 is -NRSR 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen, and η is 1.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt 30 gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water- IAnother embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7 and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of consists of water I

stof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (¢3-07) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 35 -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.substance, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (¢ 3 -7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R2 is hydrogen, and η is 1.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, 10 2 9 0 45 43 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, -(C3-C7)- 5 cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.The present invention also provides compounds of formula 1 wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, - CONR5R6 and -CONR5R8, R2 is hydrogen, and η is 1.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Οχ-Οβ) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhanke-10 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water stof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Cx-Cg) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-Cs) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, 15 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - {C2—Ce) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en η 1 is.Also provided is a compound of the formula 1, wherein R 2 is hydrogen or - (Οχ-)β) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen , hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C6) alkyl), -NR5 R6, -OR12, - (C3 -C7) cycloalkyl, - (C2 -C5) heterocyclyl, -CO2 R12, -CONR5 R6, -CONR5 R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - {C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is hydrogen, and η is 1 .

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de 20 formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-25 OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6, -C0NR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12- 30 groepen, R1 waterstof is, en η 1 is.In addition, a compound of formula 1 is provided, wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-25 OH, -C = N-0 ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CNN 5 R 6, -C 0 NR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -S 2 R 7, - SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is hydrogen, and η 1 is.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -C02R12 en -C0NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit 35 de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Cx-Ce) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) ~ 1021045 · 44 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, CONR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -nr12conr5r6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-Ce) alkenyl en - (C2-Cè)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een 5 tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en η 1 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -CO 2 R 12 and -C0 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl ), -NR5 R6, -OR12, - (C3 -C7) -1021045 · 44 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, CONR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12 , -nr12conr5r6 and -NR12SO2R7, wherein the R2 radicals - (C2 -C6) alkenyl and - (C2 -C6) alkynyl may be optionally substituted with a 5 to three R12 groups, R1 is hydrogen, and η is 1.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -(Ci-Οβ) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die 10 bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Οι-Οβ)-alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) hetero- cyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 is waterstof of -(Οι-Οβ) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep 15 die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 20 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en n 2 is.A compound of the formula 1 is also provided wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1-6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Οι-ββ) -alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, R2 is hydrogen or - (Οι-ββ) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl , - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) ) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 residues - C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R groups, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit 25 waterstof, hydroxy en - (C1-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en 30 -CONRsR8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-Cö) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 35 uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, 1 0 2 9 0 45 45 -C02R12, -CONR5R6 en -CONRsR8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C 2 R 0 R 45, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de 5 groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- 10 heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.The present invention also provides a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) - heterocyclyl , -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, R2 is - (C1 -C6) alkyl, and n is 2.

De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci-C6) alkyl, -0 (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die 15 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - {C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ca-C6) alkyl is, en n 2 is.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -0 (C 1 -C 6) alkyl, -0 (C 3 -C 7) cycloalkyl and -O (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with a up to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - {C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

20 Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, -NRSR6, 25 -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.An embodiment of the present invention is a compound of the formula 1, wherein R 1 is -NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n 2 is.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel 30 gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R€, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (C1-C6) alkyl is, en n 2 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 7, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

35 De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindin gen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubsti- 1 0 2 9 0 45 46 tueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci~C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en 5 -CONR5R8, R2 - (Cx-C6) alkyl is, en n 2 is.The present invention also provides compounds of the formula 1 wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (C1-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water-10 stof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten 15 - (C2-C6)-alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitu eerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 -(Ci-Ce) alkyl is, en n 2 is.Also provided is a compound of formula 1 wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C C6) alkyl), -NR5 R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12 , -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals 15 - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 - (C 1 -C 6) alkyl is, and n is 2.

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of - (C2-20 Cg)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2~C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C*N- OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, 25 - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, R1 - (Cx~C6) alkyl is, en n 2 is.In addition, a compound of formula 1 is provided wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 2-20 C 8) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C * N-OH, -C = N-O ( (C 1 -C 6 alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, 25 - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -S 2 R 7, - SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6, and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl , and n is 2.

30 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -C02R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, 35 -NO2, -CN, - (Cx-Cg) alkyl, - (C2-Ce) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, 1029045 47 CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -so2nr5r6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en -(C2-Cg)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Ci-Ce) alkyl is, en n 2 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -CO 2 R 12 and -CONR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy , -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) ) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) -cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, 1029045 47 CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -so 2 r 7, -so 2 no 5 r 6, - NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

5 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, ha-10 logeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3- C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR3R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 3 R 8 , R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-C6) alkyl is, 15 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3—C7) cycloalkyl, - (C2-Cg)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 20 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, -C 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 - (C 1 -C 6) alkyl is, and n 2 is 20.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een 25 tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-The present invention also provides a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 8) heterocyclyl, optionally substituted with one to five to three radicals are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -)

Cg)heterocyclyl, -C02R12, -CONR3R6 en -CONR5Re, R2 -(Ci-C6)-alkyl is, en n 2 is.Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR3R6 and -CONR5Re, R2 is - (C1 -C6) alkyl, and n is 2.

30 De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci~ Cö) alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -O(C2-Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 35 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-Ce) alkyl is, en n 2 is.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -0 (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl and -O (C 2 -C 8) heterocyclyl, optionally substituted with a to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) ) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

10 2 9 0 45 4810 2 9 0 45 48

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 5 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Cj-Ce) alkyl is, en n 2 is.An embodiment of the present invention is a compound of the formula 1, wherein R 1 is -NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n 2 is.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt 10 gekozen uit -SR7, -SOR7, -SO2R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 15 en -CONR5R8, R2 - (Ci-Cg) alkyl is, en n 2 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7 and -SO 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group selected consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 , R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -CO2R12, -CONR5R6, -NHCOR12, ~NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk wor-20 den gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 -(Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.The present invention also provides compounds of formula 1 wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -NHCOR 12, NR 30 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 8) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 , R 2 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 25 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, — (C2—Ce) — alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-Cê) alkyl), 30 -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -so2nr5r6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 35 - (Ci-Cö) alkyl is, en n 2 is.A compound of formula I is also provided, wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -so2nr5r6, -NHCOR12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of - (C2- 102 9 0 45 49In addition, a compound of the formula 1 is provided, wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 2 102 9 0 45 49

Cs)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1--C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-5 OH, -C=N-0 ( (Ci~C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -COzR12, -CONR5R6, -CONR5Re, -SR7, - SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7/ waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-10 groepen, R1 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.C 8) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-5 OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5Re, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7 / where the R2 residues - (C2 -C6) alkenyl C 2 -C 6 alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12-10 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n is 2.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -C02R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit 15 de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-0H, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONRsR6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 20 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6)alkenyl en - (C2-C6)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Ci-Cö) alkyl is, en n 2 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -CO 2 R 12 and -CONR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl ), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, 20 -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is - (C 1 -C 6) alkyl, and n 2 is.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 25 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en —(Ci—A compound of formula I is also provided, wherein R1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C1 -)

Ce)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, -(Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- 30 heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 is waterstof of - (Cj-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, 35 -C=N-OH, -C«N-0( (Ci-Ce) alkyl), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 10 2 9 0 45 50 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6)alkenyl en - (C2-Cg) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en n 2 is.Ce) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) - heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals that become independent selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH , -C 4 N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7 , -SOR7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R12 groups, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een 5 verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -{Ci-Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-Cg) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-10 cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy and - (C 1 -C 6) alkyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx-C8) alkyl, -NR5 R6, -OR12, - (C3-C7) -10 cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, R2 is hydrogen, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Οχ-Οε) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten 15 die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R 1 is - (Οχ-Οε) alkyl, optionally substituted with one to three radicals, independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NR5 R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 and -CONR5R8, R2 is hydrogen, and n is 2 .

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin-20 ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-Cg)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, 25 - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2- C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.The present invention also provides a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 8) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen, and n is 2.

De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci~ 30 Οε) alkyl, -0 (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 35 -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.The present invention also contemplates compounds of formula 1 wherein R 1 is selected from -0 (C 1 -C 30) alkyl, -0 (C 3 -C 7) cycloalkyl and -O (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with a up to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (Cx -C6) alkyl, -NR5 R6, -OR12, - (C3 -C7) cycloalkyl, - (C2 -C9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8, R 2 is hydrogen, and n is 2.

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NRSR6 is, die 1 0 2 9 0 45 51 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, 5 -CONR5R6 en -C0NR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is..An embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 1 is -NRSR 6, which is optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -C0 NR 8 R 8, R 2 is hydrogen, and R 2 is hydrogen, and n 2 is ..

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -SO2R7 en -SC>2NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhanke-10 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1 wherein R 1 is selected from -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7 and -SC> 2 NR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 and -CONR5 R8, R2 is hydrogen, and n is 2.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindin-15 gen met de formule 1, waarbij R1 is -CO2R12, -C0NRsR6, - NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- 20 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.The present invention also provides compounds of the formula 1 wherein R 1 is -CO 2 R 12, -CNR 5 R 6, - NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 or -NR 12 SO 2 R 7 optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group selected consists of hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 8) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C 2 R 12, -CONR 5 R 6 and - CONR5 R8, R2 is hydrogen, and n is 2.

Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-Cê) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhanke-25 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -(C2-C6)alkenyl, - (C2"C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-Cö) alkyl) , , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, 30 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en n 2 is.Also provided is a compound of formula 1 wherein R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 "C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) ) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, 30 - NHCOR 12, -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7, wherein the R 2 radicals - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R 12 groups, R 1 is hydrogen, and n is 2.

Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de 35 formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of — (C2— C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit dé 1 0 2 § 0 45 52 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Re, -SR7, 5 -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-Ce) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, R1 waterstof is, en n 2 is.In addition, a compound of formula 1 is provided, wherein R 2 is - (C 3 -C 7) cycloalkyl or - (C 2 -C 9) heterocyclyl, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the 1 0 2 § 0 45 52 group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 6, -SR 7, 5 -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, wherein the R2 radicals - (C2 -C6) alkenyl and - (C2 -C6) alkynyl may be optionally substituted with one to three back groups, R1 hydrogen is, and n is 2.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-10 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -CO2R5 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, 15 -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6)alkenyl en - (C2-Ce) alkynyl eventueel gesubstitueerd kun-20 nen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en n 2 is.Another embodiment of the present invention is a compound of formula 1, wherein R 2 is -CO 2 R 5 and -CONR 5 R 6, optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C C6) alkyl), -NR5 R6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, - NHCOR12, -NR12 CONR5 R6 and -NR12 SO2 R7, wherein the R2 residues - - (C2 -C6) alkenyl and - (C2 -C6) alkynyl may be optionally substituted with one to three R12 groups, R1 is hydrogen, and n 2 is.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat 25 een - (Ca-Cio)cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C«) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) - 30 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2-C6)alkynylresten van de cyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.The present invention also provides a compound of the formula 1, wherein R 1 and R 2 are taken together with the atom (s) to which they are attached, so that a - (Ca-C 10) cycloalkyl is formed which optionally substituted with one to three radicals selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) ) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 4) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) -cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, where the - (C2 -C6) alkenyl- and - (C2 -C6) alkynyl radicals cyclic group may be optionally substituted with one to three R12 groups.

35 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden 10 2 9 0 45 53 zijn, zodat een - (C2-C9) heterocyclyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, 5 - (C2-C6) alkynyl, -C=N-0H, -C=N-0 ((Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2-C6) alkynylresten van de cyclische groep eventueel ge-10 substitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R1 and R2 are taken together with the atom (s) to which they are bound, so that a - (C2-) C 9) heterocyclyl is formed which is optionally substituted with one to three radicals selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl 5 - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 - C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, where - (C2 -C6) alkenyl- and - (C2-C6) alkynyl radicals of the cyclic group may optionally be substituted with one to three R 12 groups.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C3-C10)cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesub-15 stitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, 20 -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2-Cg) alkynylresten van de cyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en n 1 is.The present invention also provides a compound of formula 1, wherein R 1 and R 2 are taken together with the atom (s) to which they are attached, so that a - (C 3 -C 10) cycloalkyl is formed which optionally is substituted with one to three radicals selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, where the - (C2 -C6) alkenyl- and - (C2 -C8) alkynyl radicals the cyclic group may be optionally substituted with one to three R 12 groups, and n is 1.

25 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C2-C9) heterocyclyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die 30 worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Cj-Cg) alkyl, - (C2-Cg) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ((Ci-C6) alkyl), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 35 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en 10 2 9 0 45 54 - (C2-C6) alkynylresten van de cyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en n 1 is.The present invention furthermore provides a compound of the formula 1, wherein R1 and R2 are combined with the atom (s) to which they are bonded, so that a - (C2 -C9) heterocyclyl is formed which optionally substituted with one to three radicals selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - (C 1 -C 8) alkyl, - (C 2 -C 8) alkenyl, - (C 2 -) C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = N-O ((C 1 -C 6) alkyl), -NRSR 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR5R6, -CONR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 35 -NR12CONR5R6 and -NR12S02R7, where the - (C2 -C6) alkenyl- and (C2-) C6 alkenyl- C 6) alkynyl radicals of the cyclic group may be optionally substituted with one to three R 12 groups, and n is 1.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is R4 een substituent 5 die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-C9) heterocyclyl, waarbij de R4-substituenten {Ci—Ce) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2~C9) heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit 10 de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxyl, -(Ci-C6) alkyl, -CN, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)-cycloalkyl, -(C2- C9) heterocyclyl, -CO2R12 en -CONR5R8, met dien verstande, dat een heteroatoom van de voorgaande R4-substituenten niet gebonden kan zijn aan een sp3-kool stof atoom dat aan 15 een ander heteroatoom gebonden is, en waarbij R5 en R8 van de -CONR5R8-groep kunnen worden samengenomen met de atomen waaraan deze gebonden zijn, zodat een -(C3-C10)cycloalkyl of -(C2-C9)heterocyclyl wordt gevormd.In a preferred embodiment, R 4 is a substituent 5 selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl, wherein the R 4 substituents {C 1-6 C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl and - (C 2 -C 9) heterocyclyl are optionally substituted with one to three radicals independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, - (C 1 -C 6) alkyl, -CN, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) -cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 and -CONR 5 R 8, provided that a heteroatom of the preceding R 4 substituents cannot be bound are attached to a sp3 carbon atom bonded to another heteroatom, and wherein R5 and R8 of the -CONR5R8 group can be combined with the atoms to which they are attached, such that a - (C3 -C10) cycloalkyl or - (C2 -C9) heterocyclyl is formed.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is R4 water- 20 stof.In a further preferred embodiment, R 4 is hydrogen.

Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule 1, waarbij R5 en R6 elk substitu-enten zijn die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof en - (Ci-Ci) alkyl, die eventueel 25 gesubstitueerd is als hierboven wordt beschreven.Moreover, the present invention provides a compound of formula 1, wherein R 5 and R 6 are each substituents independently selected from the group consisting of hydrogen and - (C 1 -C 1) alkyl, optionally substituted as above described.

Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen die worden gekozen uit: 1 10 2 9 0 4? N-(1-Methyl-l-fenylethyl)-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-30 lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-amino]methylJbenzeensulfonamide, 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormetylpyrimidine-4-ylamino]methylJbenzeensulfon-amide, 35 5-{4-[3-(Trifluormethaansulfonyl)benzylamino]-5- trifluormetylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 55 5—{4—[(Piperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, (5) 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)- amino]-5-trifluormetylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-5 indool-2-on, N-(3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-10 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-piperidine-l-yl)propionitril, 5 —{4 —[3-(1,l-Dioxo-lN6-isothiazolidine-2-yl)propyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on/ 15 5-[4-(2-Methylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (10) 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpiperidine-2-ylmethyl)amino]-, 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2- on, 20 N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethylJmethaansulfon-amide, N-{4-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]butylJmethaansulfon-25 amide, 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpiperidine-4-ylmethyl)amino]-I 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2- on, N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, (15) Methaansulfonzure 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenylester 35 N-{3-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl)methaansulfonamide, 1 0 2 9 0 45 56 5-{4-[(4-Methaansulfonylmorfoline-2-ylmethyl)amino] - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5-{4-[(5-Oxomorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (20) N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- 10 amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)-methaansulfonamide, N-(4-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)-methaansulfonamide, 15 5-[4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-[(4-Trifluoracetylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, 20 5—{4 —[(l-Methaansulfonylazetidine-3-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, (25) N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- 25 methyl)fenyl)methaansulfonamide, 5-(4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(3-(2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- 30 amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-(4-[2-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-l,3-dihydro-indool-2-on, 35 5-{4-[(4-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 0 45 57 (30) (2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-carbaminezure tert-butylester, 5-[4-(3-Isopropoxypropylamino)-5-trifluormethyl-5 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(l-Methylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(Tetrahydropyran-4-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1/3-dihydroindool-2-on, 10 5-[4-(2-Ethylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on, (35) 5—{4—[(Tetrahydrofuran-2R-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylairtino}-l, 3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Tetrahydrofuran-2S-ylmethyl)amino]-5-trifluor-15 methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-20 indool-2-on, 5-{4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (40) 5-{4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5-[4-(2-Methoxy-2-methylpropylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[[endo-Bicyclo[2.2.1J hept-5-een-2-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on, 30 (3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}benzyl)fosfonzure dimethylester, 5-[4-(3-Methylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 35 (45) 5-{4-[(2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 0 45 158 N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(4-Ethaansulfonlylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3*dihydroindool-2-on, 5-(4-{[4-(Propaan-2-sulfonyl)morfoline-2-ylmethyl]-amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydro-indool-2-on, 10 5-{4-[(4-Acetylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, (50) 5-{4-[(4-Propionylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-15 on, 5-(4-{[4-(2,2-Dimethylpropionyl)morfoline-2-ylmethyl]amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-20 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}morfoline-4-carbonzure methylester, 5-{4-[(4-Methoxyacetylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5-[4- (3-Ethaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (55) 5-{4-1(4-Methaansulfonylmorfoline-2R-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 30 5-{4-[(4-Methaansulfonylmorfoline-2S-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyrimidine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5—{4—[(Pyrazine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylaminoJ-l, 3-dihydroindool-2-on·, 102 9 0 45 : 59 N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydoro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl]-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, (60) 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(4-Isobutyrylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 10 5-[4-(3,3-Dimethyl-2-oxobutylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(1,2-Dimethylpropylamino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(2-Methoxy-l-methylethylamino]-5-trifluormethyl-15 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (65) 5-{4-[2-(1,l-Dioxo-lD6-isothiazolidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, 5-[4-(3-Methylaminopropylamino)-5-trifluormethyl-20 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyridine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(6-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-25 on, 5—{4 —[3-(1,1-Dioxo-l,1,6-isothiazolidine-2-yl)-benzylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino>-1,3-dihydroindool-2-on, (70) 5-[4-(ÏR-Fenylethylamino)-5-trifluormethylpyrimi-30 dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-Isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4R-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5-(4S-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2- ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 1029045 · 60 5-[4-(2-Methylaminoethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (75) 5-[4-(lS-Fenylethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylthia2001-4-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-Propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 10 5-[4-(2-Hydroxy-l-methylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(1-Hydroxymethylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (80) 5-{4-[(5-Methaansulfonylpyridine-3-ylmethyl)amino]-5-15 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyridine-4-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, 5- [4- (1,3-Dimethylbutylamino)-5-trifluormethyl-20 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-isopropyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl)-methaansulfonamide, 5-[4-(lS-Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-25 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (85) N-Cyclohexyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyriinidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 30 5-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftaleen-l-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2S-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydro-35 indool-2-on, 5-{4-[ (3-Methylthiofeen-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 0 45 i 61 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3R-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, (90) 5-[4-(2-Hydroxy-lS-fenylethylamino)-5-trifluormethyl-5 pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-i-on, 5-[4-(2-Hydroxy-lS-methylethylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5- [4- (ÏR-Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 10 5-[4-(l-Pyrimidine-4-ylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(1, l-Dioxotetrahydro-l-thiofeen-3-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 15 (95) 5—{4 —[(lH-Imidazool-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(2-Piperidine-2-ylethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(Isobutylmethylamino)-5-trifluormethylpyrimi-20 dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-25 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, (100)5-[4-(2-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Isopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5-(4-((3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 35 5—(4—[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 0 45 62 5—{4 —[2R-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, (105)5—{4 —[2S-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-5 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, 5-[4-(3-Methylsulfanylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(lS-Hydroxymethyl-3-methylsulfanylpropylamino)-10 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(2-Hydroxy-lR-methylethylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(lR-Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-15 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2- on, (110)N-Ethyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 20 5-{4-[ (l-Methaansulfonylpyrrolidin-3R-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-indool-2-on, 5-[4-(lS-Hydroxymethylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5-[4-(3,5-Dinitrobenzylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-(2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, 30 (115)N-isopropyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, 5-[4-(2-Hydroxy-l-fenylethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5-[4-(lR-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 1029045 63 5-(4-(lS-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-((l-Methaansulfonylpiperidine-2S-ylmethyl)-amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-l,3-dihydro-5 indool-2-on, (120)5-(4-((l-Methaansulfonylpyrrolidine-2R-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2~ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, 5-[4-(Methylpyridine-2-ylmethylamino)-5-trifluor-10 methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-((3-Methaansulfonylbenzyl)methylamino]-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1, 3-dihydroindool-2-on/ N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 fenyl)methaansulfonamide, 5-[4-(Methylpyridine-3-ylmethylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-onr (125)5-(4-((l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)methyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-20 indool-2-on, 5-[4-(Methylpyridine-4-ylmethylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on, 5-(4-Cyclopentylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on/ 25 5-(4-(2,6-Dimethoxybenzylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-((1,5-Dimethyl-lH-pyrazool-3-ylmethyl)amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on en 30 (130)5-(4-(2-Imidazool-l-ylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on.Specific embodiments of the present invention are compounds selected from: N- (1-Methyl-1-phenylethyl) -3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-amino] methylbenzenesulfonamide 1,3 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methylbenzenesulfonamide, 5- {4- [3- (Trifluoromethanesulfonyl ) benzylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 55 5- {4 - [(Piperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, (5) 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-5 indole -2-one, N- (3 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methane sulfonamide, 3-Oxo-3- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-10 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -piperidine-1-yl ) propionitrile, 5 - {4 - [3- (1,1-Dioxo-1 N 6 -isothiazolidin-2-yl) propyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one / 5- [4- (2-Methylbutylami.) no) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, (10) 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylpiperidin-2-ylmethyl) amino] -, 5-trifluoromethylpyrimidine-2- ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 20 N- {2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl methanesulfone amide, N- {4- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] butyl methanesulfone-25 amide, 5- {4 - [(1-Methanesulfonyl-piperidin-4-ylmethyl) -amino] -1-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, N-Methyl-N- {2- [2- (2-oxo 2,3-dihydro-1H-indole-5-30 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} -methanesulfonamide, (15) Methanesulfonic acid 3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-) 1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl ester 35 N- {3- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl) methanesulfonamide, 1 0 2 9 0 45 56 5- {4 - [(4-Methanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl 1-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, N- (4-Fluoro-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-5 ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5- {4 - [(5-oxomorpholin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole -2-one, (20) N- (4-Methoxy-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-) ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, N- (4-Methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-) ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5- [4- (3-methanesulfonylmethylbenzylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4 - [(4 - [(4 - [(4 -Trifluoroacetylmorpholine-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylazetidin-3-ylmethyl) amino] - 5- trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindol-2-one, (25) N-Methyl-N- (4-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-) indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylam ino] - methyl) phenyl) methanesulfonamide, 5- (4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indole-2-one, N-Methyl-N- (3- (2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, 5- (4- [2- (1-Methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethyl-amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- 5- {4 - [(4 -Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, 10 2 9 0 45 57 (30) (2,2-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -carbamic acid tert-butyl ester, 5- [4- (3-Isopropoxypropylamino) -5-trifluoromethyl -5-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(1-Methylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1, 3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(Tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1 / 3-dihydroindole-2-one, 10 5- [4 - (2- Ethylbutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, (35) 5- {4 - [(Tetrahydrofuran-2R-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylairtino } -1,3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(Tetrahydrofuran-2S-ylmethyl) amino] -5-trifluoro-15-methylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4 - [(5-Methylfuran-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidine-) 2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- {4 - [(Adamantan-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl- pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, (40) 5- {4 - [(Adamantan-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1.3 -dihydroindole-2-one, 5- [4- (2-Methoxy-2-methylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4- [ [endo-Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, 30 (3 - {[2- ( 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-yla mino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} benzyl) phosphonic acid dimethyl ester, 5- [4- (3-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 35 (45) 5- {4 - [(2-Hydroxycyclohexylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 2 2 0 0 158 158 N- (4- Methoxy-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- {4 - [(4-Ethanesulfonlyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4 - {[4- (Propane-2-sulfonyl)) morpholin-2-ylmethyl] -amino} -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- 5- {4 - [(4-Acetyl-morpholin-2-ylmethyl) amino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindol-2-one, (50) 5- {4 - [(4-Propionylmorpholin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1 , 3-dihydroindole-2-15 one, 5- (4 - {[4- (2,2-Dimethylpropionyl) morpholin-2-ylmethyl] amino} -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) - 1,3-dihydroindole-2-one, 2 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-20 trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} morpholine-4 -carboxylic acid methyl ester, 5- {4 - [(4-Methoxy-acetyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (3- Ethanesulfonylbenzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, (55) 5- {4-1 (4-Methanesulfonyl-morpholin-2R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2 -ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(4-Methanesulfonyl-morpholin-2S-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2- one, 5- {4 - [(Pyrimidin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(Pyrazine-2) -methyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino-1,3-dihydroindole-2-one, 102 9 0 45: 59 N- (4-Fluoro-3 - {[2- (2-oxo -2,3-dihydoro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl] phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, (60) 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpi) peridin-3-ylmethyl) amino] -5-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(4-Isobutyryl-morpholin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine -2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (3,3-Dimethyl-2-oxobutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole -2-one, 5- [4- (1,2-Dimethylpropylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (2-Methoxy-1)] -methylethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, (65) 5- {4- [2- (1,1-Dioxo-1D6-isothiazolidine-2-) yl) ethyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- [4- (3-Methylaminopropylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(Pyridin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(6-Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-25 one, 5- {4 - [3- (1,1-Dioxo -1,1,6-isothiazolidin-2-yl) -benzylamino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino> -1,3-dihydroindole-2-one, (70) 5- [4- (1-phenylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole -2-one, 5- (4-Isopropylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4R-sec-Butylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1 1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4S-sec-Butylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 1029045 · 60 5- [4- (2-Methylaminoethylamino) ) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, (75) 5- [4- (1S-phenylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- dihydroindole-2-one, 5- 5- {4 - [(2-Methanesulfonylmethylthia2001-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4- Propylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (2-Hydroxy-1-methylethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1, 3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (1-Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihy droindol-2-one, (80) 5- {4 - [(5-Methanesulfonylpyridin-3-ylmethyl) amino] -5-15 trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- { 4 - [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydroindol-2-one, 5- [4- (1,3-Dimethylbutylamino) -5-trifluoromethyl -20-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N-isopropyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl) -methanesulfonamide, 5- [4- (1S-Hydroxymethyl-2-methyl-propylamino) -5-25 trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, ( 85) N-Cyclohexyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyriinidine-4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, 5- [4- (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene-1-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidine-2S) -ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydro-35-indol-2-one, 5- {4- [(3-Methylthiophen-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoro methyl pyrimidi ne-2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, 10 2 9 0 45 i 61 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-3R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino } -1,3-dihydro-indol-2-one, (90) 5- [4- (2-Hydroxy-1S-phenylethylamino) -5-trifluoromethyl-5-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole- 2-i-one, 5- [4- (2-Hydroxy-1S-methylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (1-R- Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (1-pyrimidine-4-ylethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (1,1-Dioxotetrahydro-1-thiophene-3-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 15 (95) 5- {4 - [(1H-Imidazol-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- ( 2-Piperidine-2-ylethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (Isobutylmethylamino) -5-trifluoromethylpyrimi-20-dine-2-ylamino] -1,3-dihydroindo ol-2-one, N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} - phenyl) methanesulfonamide, N-Ethyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-25 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl ) methanesulfonamide, (100) 5- [4- (2-Methanesulfonylbenzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N-isopropyl-N- (3 - {[2 - (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-30 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5- (4 - ((3,4,5, 6-Tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5 - (4 - [(1-) Pyrimidin-2-ylpiperidin-3-ylmethyl) amino] - 5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 2 2 0 0 62 62 5 - {4 - [2R- (1-Methanesulfonylpiperidine) -2-yl) ethyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, (105) 5 - {4 - [2S- (1-Methanesulfonylpiperidin-2-yl) ethyl 5-amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamin o} -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- [4- (3-Methylsulfanylpropylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [ 4- (1S-Hydroxymethyl-3-methylsulfanylpropylamino) -10-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (2-Hydroxy-1R-methylethylamino) -5-trifluoro -methylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (1R-Hydroxymethyl-2-methylpropylamino) -5-15 trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2 - one, (110) N-Ethyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, 5- {4- [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-3R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- [4- ( 1S-Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (3,5-Dinitrobenzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N- (2 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) with rooster sulfonamide, 30 (115) N-isopropyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} -methanesulfonamide, 5- [4- (2-Hydroxy-1-phenylethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4- (1R-Hydroxymethyl-) 3-methylbutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 1029045 63 5- (4- (1S-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2 -ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - ((1-Methanesulfonylpiperidine-2S-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-5 indole -2-one, (120) 5- (4 - ((1-Methanesulfonyl-pyrrolidin-2R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- [4- (Methylpyridin-2-ylmethylamino) -5-trifluoro-10-methylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, 5- (4 - ((3-Methanesulfonylbenzyl) methylamino) -5-tri -fluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one / N-Methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) -5-trifluo r-methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -15 phenyl) methanesulfonamide, 5- [4- (Methylpyridin-3-ylmethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one (125) 5- (4 - ((1-Methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -methyl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-20-indol-2-one, 5- [4- (Methyl-pyridin-2-yl) 4-ylmethylamino) -5-trifluoro-methylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4-Cyclopentylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2- 5- (4- (2,6-Dimethoxy-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- (4 - ((1,5-Dimethyl- 1H-pyrazol-3-ylmethyl) amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one and 30 (130) 5- (4- (2-Imidazol-1-ylethylamino) -5 -trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one.

Bepaalde voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen die worden gekozen uit: 35 (1) 5-(4-((l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-· on, 102 a u 45 64 N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[2-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, 10 (5) 5-{4-[(Bicyclo[2.2.1]hept-5-een-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(3-Methylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 15 5~{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Isopropyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-20 methaansulfonamide, N-Cyclohexyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, (10) 5-{4-[2-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-25 amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, i N-Isopropyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, 30 5-{4-[(1-Methaansulfonylpyrrolidine-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro-indool-2-on, 5-(4-Cyclopentylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 35 Ethaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-propyl}amide, 102 9 0 45 65 (15) 2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-{3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}aceetamide, N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, 5-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-Hydroxy-2-(l-methaansulfonylpiperidine-2-10 yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl}-piperidine-l-yl)propionitril, 15 (20) 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-4-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(4-Methaansulfonylmorfoline-2-ylmethyl)amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-20 on, 5-{4-[(5-Oxomorfoline-2-ylmethyl)amino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-25 indool-2-on, 5-[4-(3-Isopropoxypropylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (25) 5-{4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-30 pyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, N—{2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluor-35 methylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 102 9 0 45 66 5-{4-[(l-Hydroxytetrahydropyran-4-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5-trifluor-5 methylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-ron, (30) 5[4-(3-Methaansulfonylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-10 on, 3-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propionzure ethylester, 5-{4-[(l-Ethyl-5-oxopyrrolidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-15 on, 2,N-Dimethyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyljbutyr-amide, (35) 2-Methoxy-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-propyl}aceetamide, 5-{4-[2-(l-Acetylpiperidine-2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-*dihydroindool-2-on, 25 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-2-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(1-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-30 indool-2-on, 5-{4-[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (4 0) 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-35 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methylJbenzeensulfon-amide, 10 2 9 0 45 67 N- (3-{ [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylami.no) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)-fenyl)methaansulfonamide, 5-[4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-10 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, (45) 5—{4 —[(4-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 15 5—{4 —[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, (3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methylJbenzyl)fosfonzure dimethylester, 20 5-{4-[(Pyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-[5-Trifluormethyl-4-(2-trifluormethylbenzylamino)-pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-onf (50) 5-[4-(3-Ethaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl-25 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyrimidine-2-ylmethyl)amino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(Pyrazine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 30 N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5—{4 —[(Pyridine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 35 (55) 5-{4-[(6-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 0 45 68 5—{4—[(2-Methaansulfonylmethylthiazool-4-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, 5-{4-[(5-Methaansulfonylpyridine-3-ylmethyl)amino]-5-5 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(3-Methylthiofeen-2-ylmethyl)amino]-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(lH-Imidazool-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-10 methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, (60) N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5-[4-(2-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl-15 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N- {2— { [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylaird.no) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5-{4-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazool-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 25 (65) 5-[4-(2-Imidazool-l-ylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-(5-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 30 5-{4-[(3-Methylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-(3-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindoöl-2-on, 5—{4 —[(ïsochroman-l-ylmethyl)amino]-5-trifluor-35 methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, (70) 5-{4-[2-(Pyridine-3-yloxy)propylamino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 0 45 __________ 69 5-{4-[2-(6-Methylpyridine-2-yl)ethylamino]-5-tri-fluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxine-2-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-5 indool-2-on, 5—{4 —[2-(4-Methyl-lH-imidazool-2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-(lH-Benzoimidazool-2-yl)ethylamino]-5-10 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, (75) 5—{4—[(5-Fenyl-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 15 5—{4 —[(3-Methylimidazo[2,1-b]thiazool-6-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-2 0 methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-(2-Methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methaansulfonylamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-25 lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-amino]methyl}fenyl)methaansulfonamide en (80) N-Methyl-N-(3—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide.Certain preferred embodiments of the present invention are compounds selected from: 35 (1) 5- (4 - ((1-Methanesulfonylpiperidin-3-ylmethyl) amino) - 5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole- 2- · one, 102 au 45 64 N-Methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl } -methanesulfonamide, N-Methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-5 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, 5- {4- [2- (1-Methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethyl-amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 10 (5) 5- { 4 - [(Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(3 -Methylbutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylpiperidin-3-ylmethyl) amino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2- ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N-isopropyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -20 methanesulfonamide, N-Cyclohexyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine- 4-ylamino] propyl} methanesulfonamide, (10) 5- {4- [2- (1-Methanesulfonylpiperidin-2-yl) ethyl-25 amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro- indole-2-one, N-isopropyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} - methanesulfonamide, 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- (4-Cyclopentylamino- 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, ethanesulfonic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine -4-ylamino] -propyl} amide, 102 9 0 45 65 (15) 2,2,2-Trifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H) -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} acetamide, N-Methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-5) ylamino) -5-trifluoromethyl 1-pyrimidine-4-ylamino] ethyl} -methanesulfonamide, 5- (4-Cyclobutylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4- [2-Hydroxy-2- ( 1-methanesulfonylpiperidin-2-10 yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 3-Oxo-3- (3 - {[2- (2-oxo-2)) 1,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino) methyl} -piperidin-1-yl) propionitrile, 15 (20) 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpiperidine-4-) ylmethyl) amino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(4-Methanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-20 one, 5- {4 - [(5-Oxomorpholin-2-ylmethyl) amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-25-indol-2-one, 5- [4- (3- Isopropoxypropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, (25) 5- {4 - [(Adamantan-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoro methyl pyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, N - {2,2-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5) -ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, 5- {4 - [(1-Hydroxycyclopentylmethyl) amino] -5-trifluoro-methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2 -one, 102 9 0 45 66 5- {4 - [(1-Hydroxytetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4- [(2-Hydroxycyclohexylmethyl) amino] -5-trifluoro-5-methylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-ron, (30) 5 [4- (3-methanesulfonylpropylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine- 2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(1-Pyrimidin-2-ylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1, 3- dihydroindole-2-10 one, 3- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propionic acid ethyl ester, 5- {4 - [( 1-Ethyl-5-oxopyrrolidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-15 one, 2, N-Dimethyl-N- {2- [2- (2- 2-oxo-2,3-di hydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl-butylamide, (35) 2-Methoxy-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3) -dihydro-1H-20 indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -propyl} acetamide, 5- {4- [2- (1-Acetylpiperidin-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine- 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(1-Methanesulfonyl-piperidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole 2-one, 5- {4 - [(1-Methanesulfonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- {4- [(1-Pyrimidin-2-ylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, (4 0) 3 - {[2- (2-Oxo) -2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-35 trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methylbenzenesulfone amide, 10 2 9 0 45 67 N- (3- {[2- (2-Oxo-2) , 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methane sulfonamide, N- (4-Methoxy-3 - {[2- (2-oxo 2,3-dihydro-1H-indole-5-5 ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl) phenyl) methanesulfonamide, 5- [4- (3-methanesulfonylmethylbenzylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N-Methyl -N- (4-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) methanesulfonamide, (45) 5 - {4 - [(4-Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(5- Methylfuran-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, (3 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-) indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl-benzyl) phosphonic acid dimethyl ester, 5- {4 - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1, 3-dihydroindole-2-one, 5- [5-Trifluoromethyl-4- (2-trifluoromethylbenzylamino) -pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one (50) 5- [4- (3- Ethanesulfonylbenzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(Pyrimidine-2) -ylmethyl) amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, 5 - {4 - [(Pyrazine-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2 -ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 30 N- (4-Fluoro-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5- trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino) methyl} -phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- {4 - [(Pyridin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2 -one, 35 (55) 5- {4 - [(6-Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 2 2 0 0 68 5- {4 - [(2-Methanesulfonylmethylthiazol-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 5- {4 - [(5-Methanesulfonylpyridine) -3-ylmethyl) amino] -5-5 trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(3-Methylthiophen-2-ylmethyl) amino] -5-tri- fluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(1H-Imidazol-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoro-10-methylpyrimidine-2-ylamino) -1.3 -dihy droindol-2-one, (60) N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5- [4- (2-methanesulfonylbenzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N- {2 - {[2- ( 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methane sulfonamide, N-Methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-20 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5- {4 - [(1,5-Dimethyl-1H -pyrazol-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 25 (65) 5- [4- (2-Imidazol-1-ylethylamino) -5- trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N- (5-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) ) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5- {4 - [(3-Methylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1.3 dihydroindole-2-one, 5- (4- (3-methanesulfonylbenzylam) ino) -5-trifluoro-methylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, 5 - {4 - [(isochroman-1-ylmethyl) amino] -5-trifluoro-35-methylpyrimidine-2-ylamino ) -1,3-dihydroindole-2-one, (70) 5- {4- [2- (Pyridine-3-yloxy) propylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole- 2-one, 10 2 9 0 45 __________ 69 5- {4- [2- (6-Methylpyridin-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole- 2-one, 5- {4 - [(2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydro-5 indole-2 -one, 5 - {4 - [2- (4-Methyl-1 H -imidazol-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [2- (1H-Benzoimidazol-2-yl) ethylamino] -5-10 trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, (75) 5 - {4 - [(5-Phenyl-) 4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(3-Methylimidazo [2 1-b] thiazol-6-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydro- indole-2-one, N-Methyl-N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino ] -2 0 methyl} phenyl) methanesulfonamide, N- (2-Methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino ] methyl} phenyl) methanesulfonamide, N- (3-Methanesulfonylamino-5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-) amino] methyl} phenyl) methanesulfonamide and (80) N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide.

3030

Voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding worden gekozen uit: (1) 5-[4-(3-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 35 Ethaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-propyl}amide, 10 2 9 0 45 70 5-{4-[(Isochroman-l-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-(Pyridine-3-yloxy)propylamino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5 (5) 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methylJbenzeensulfon-amide, 5-{4-[{1-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-10 on, N- (3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-15 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[(4-Methaansulfonylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 20 (10) 5-[4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-l,3-dihydro-indool-2-on, 25 N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[2-(1-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-30 indool-2-on, 5-{4-[(4-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (15) 5-[4-(3-Isopropoxypropylamino)-5-trifluormethylpyri-35 midine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4 -[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 0 45 71 5—{4 —[(Bicyclo[2.2.1]hept-5-een-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 10 (20) 5-{4-[(6-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(5-Methaansulfonylpyridine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-15 on, 5-[4-(2-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on/ 5-{4-[(l-Pyrimidine-2-yl(piperidine-3-ylmethyl)amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-20 dihydroindool-2-on, 5—(4 —[2-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylarru.no}-1,3-dihydro-indool-2-on, (25) 5-(4-(2-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-25 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-indool-2-on, N-(2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, 30 5-(4-((l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(2-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-35 fenyl)methaansulfonamide, 102 y U 45 72 N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, (30) 5-[4-(2-Hydroxyindan-l-ylamino)-5-trifluormethyl-5 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-Hydroxy-2-(1-methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-10 dihydroindool-2-on en (33) N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide.Preferred embodiments of the present invention are selected from: (1) 5- [4- (3-Methanesulfonylbenzylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, Ethanesulfonic acid methyl {3- [ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -propyl} amide, 2 2 0 0 0 70 70 5- {4 - [(Isochroman- 1-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4- [2- (Pyridine-3-yloxy) propylamino] -5-trifluoro- methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5 (5) 3 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine -4-ylamino] methyl-benzenesulfonamide, 5- {4 - [{1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-10-one, N- ( 3 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methane sulfonamide, N-Methyl-N- {2 - [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-15 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} -methanesulfonamide 5- {4 - [(4-Methanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 20 (10) 5- [4- (3- Methanesulfonylmethylbenzylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino ] -1,3-dihydro-indol-2-one, N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine -4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, 5- {4- [2- (1-Methanesulfonylpiperidin-2-yl) ethyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole-3 2-one, 5- {4 - [(4-Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, (15) 5- [4- ( 3-Isopropoxypropylamino) -5-trifluoromethylpyri-35-midin-2-ylamino] -1,3-dihydroindol-2-one, 5- {4 - [(5-Methylfuran-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine -2-ylamino) -1,3-dihydroindol-2-one, 10 2 9 0 45 71 5- {4 - [(Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-ylmethyl) amino] -5- trifluoromethylp yrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, N- (4-Fluoro-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-5 ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpiperidine-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3- dihydroindole-2-one, 10 (20) 5- {4 - [(6-Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5— { 4 - [(5-Methanesulfonylpyridin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-15 one, 5- [4- (2-Methanesulfonylbenzylamino) -5-trifluoromethyl- pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one / 5- {4 - [(1-Pyrimidin-2-yl (piperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} - 1,3-20 dihydroindole-2-one, 5— (4 - [2- (1-Methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-yl-arru.no} -1,3-dihydro- indol-2-one, (25) 5- (4- (2- (1-Methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethyl-25-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydro- indole-2-one, N- (2 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methane sulfonamide 5- (4 - ((1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-ylmethyl) amino) -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, N-Methyl-N- (2 - ([2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -35 phenyl) methanesulfonamide, 102 Y U 45 72 N-Methyl- N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) methanesulfonamide, (30 ) 5- [4- (2-Hydroxyindan-1-ylamino) -5-trifluoromethyl-5-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [(1-Hydroxycyclopentylmethyl) amino] ] -5-trifluoro-methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4- [2-Hydroxy-2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine -2-ylamino} -1, 3-10 dihydroindole-2-one and (33) N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-) ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridine-2 yl) methanesulfonamide.

15 Bepaalde specifieke uitvoeringsvormen van de onderha vige uitvinding omvatten de volgende verbindingen: (1) N-Methyl-N-{3-[((methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino})-methyl]fenyl}methaansulfonamide, 20 N-Methyl-N-{4-methyl-3-[((methyl[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino))methyl]fenyl}methaansulfonamide, N- (5-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-25 fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, (5) N-(4-Methyl-2-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-(2-Methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 35 5-[4-(3-Methaansulfonylpropylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, _________________________ 102 9 0 45 73 N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methaansulfonylamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-5 lH-indool-5-ylamino) -5-trif luormethylpyrimicline-4-yl- amino]methyl}fenyl)methaansulfonamide, (10) N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)-methyl}fenyl)methaansulfonamide, 10 N-Methyl-N-(2-methyl-6-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl}fenyl)methaansulfonamide, 5 —{4 —[((lS,2R)-2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[((IR,2S)-2-Hydroxyindan-l-ylamino)-5-20 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (15) 5-[4-((S)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-(3-(Methaansulfonylmethylamino)-5-{[2-(2-oxo-2,3-25 dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-{3—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(3-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 35 (20) 5—{4 —[2-((S)-1-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 10 2 9 o 45 74 5—{4 —[(1-Hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[2-((R)-l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)-ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1, 3-5 dihydroindool-2-on, N-(2-Fluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, N-(4-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-10 ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, (25) N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 15 N-{2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-N-methylmethaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-20 pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(2,4-Difluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-[4-((R)-l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylamino)-5-25 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (30) N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 30 N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 5-[4-(l-Methaansulfonylpiperidine-4-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5—{4 —[Methyl-((R)-1-fenylethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 102 a ü 45 - 75 5-(4-Benzylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl-amino)-1,3-dihydroindool-2-on, (35) N-(4,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri fluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-5 pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide> 5-(4-tert-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-((IR,5S,6S)-3-Methaansulfonyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-10 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-{3-methyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-butyl}methaansulfonamide, N- (6-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-15 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, (40) 5 —{4 —[(2-Methaansulfonylpyridine-4-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 20 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuuramide, N-(3-{Methyl-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino)propyl)-methaansulfonamide, 25 N-(2-{Methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino)ethyl)-methaansulfonamide, 5-[4-(2-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 30 (45) 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaanulfonzuurdimethyl-amide, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-35 pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, 10 2 9 0 45 76Certain specific embodiments of the present invention include the following compounds: (1) N-Methyl-N- {3 - [((methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-) ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl] amino}) - methyl] phenyl} methanesulfonamide, N-methyl-N- {4-methyl-3 - [((methyl [2- (2-oxo-2,3) - dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl] amino)) methyl] phenyl} methanesulfonamide, N- (5-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3) -dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -25 phenyl) methanesulfonamide, N- (3-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, (5) N- (4-Methyl-2 - ([2- (2-oxo-2,3 -dihydro-1H-indole-5-30 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, N- (2-Methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5- [4- (3-methanesulfonylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-yl amino] -1,3-dihydroindole-2-one, 102 9 0 45 73 N-Methyl-N- (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole) -5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) methanesulfonamide, N- (3-methanesulfonylamino-5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-5H-indole) 5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimicline-4-yl-amino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, (10) N-Methyl-N- (4-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3)) -dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino) -methyl} phenyl) methanesulfonamide, 10 N-Methyl-N- (2-methyl-6 - ([2- (2-oxo 2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3-methyl-2 - {[2- (2- oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl} phenyl) methanesulfonamide, 5 - {4 - [((1S, 2R) -2-hydroxycyclohexylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [((IR, 2S) -2-Hydroxyindan-1-ylamino) -5-20 trifluoromethylpyrimidine-2 -ylamino] -1,3-dihydroindole -2-one, (15) 5- [4 - ((S) -1-Hydroxymethyl-2-phenylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N- (3- (Methanesulfonylmethylamino) -5 - {[2- (2-oxo-2,3-25-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl) phenyl) -N-methylmethanesulfonamide 5- {4 - [(1-Hydroxycyclopentylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, N-Methyl-N- {3 - {[2- ( 2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-30 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N- (3-Fluoro-2 - {[ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 35 (20) 5 - {4 - [ 2 - ((S) -1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 10 2 9 o 45 74 5- {4 - [ (1-Hydroxycyclobutylmethyl) amino] -5-trifluoro-methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, 5 - {4 - [2 - ((R) -1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluorom ethylpyrimidine-2-ylamino} -1, 3-5 dihydroindole-2-one, N- (2-Fluoro-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, N- (4-Fluoro-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-10) ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, (25) N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-) indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N- {2,2-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -N-methylmethanesulfonamide, N-Methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-) 1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -20 pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N- (2,4-Difluoro-6 - {[2- (2-oxo-2) 1,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- [4 - ((R) -1-Methanesulfonylpiperidine-3-ylamino) -5-25 trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole 1-2-one, (30) N-Methyl-N- (6-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine- 4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-methyl-N- (5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5 -trifluoromethylpyrimidin-4-ylamino] methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, 5- [4- (1-methanesulfonylpiperidine-4-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole- 2-one, 5- {4 - [Methyl - ((R) -1-phenylethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 102 a ü 45 - 75 5- (4-Benzylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl-amino) -1,3-dihydroindole-2-one, (35) N- (4,6-Dimethyl-3 - {[2- (2 -oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -5-pyridin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide> 5- (4-tert-Butylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4 - ((IR, 5S, 6S) -3-Methanesulfonyl-3-azabicyclo- [3.1.0] hex-6 -ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-10 ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N-Methyl -N- {3-methyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -butyl} methanesulfonamide, N- (6 -Methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-15 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl) pyridin-2-yl) methanesulfonamide, ( 40) 5 - {4 - [(2-Methanesulfonylpyridin-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 2- [2- (2-Oxo 2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethanesulfonic acid amide, N- (3- {Methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H)] -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl] amino) propyl) methanesulfonamide, N- (2- {Methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5) - ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl] amino) ethyl) -methanesulfonamide, 5- [4- (2-methanesulfonylmethylbenzylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 30 (45) 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethanesulfonic acid dimethyl amide, N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -35-pyrazin-2-yl) methanesulfonamide, 10 2 9 0 45 76

Ethaansulfonzuurmethyl(2—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)amide,Ethanesulfonic acid methyl (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) amide,

Ethaansulfonzuur(2—{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)amide, N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 10 (50) N-{l,l-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, N-(5,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 pyrazine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-ylmethyl)-amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylanu.no}-l, 3-dihydroindool-2-on,Ethanesulfonic acid (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, N-Ethyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] methyl} -pyridin-2-yl) methanesulfonamide, 10 ( 50) N- {1,1-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, N - (5,6-Dimethyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -15 pyrazine-2- yl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- {4 - [((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylanu.no} -1,3-dihydroindole-2-one ,

Propaan-l-sulfonzuur(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}fenyl)amide, 5—{4 —[2 —((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, 25 (55) Ethaansulfonzuurmethyl(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)amide,Propane-1-sulfonic acid (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indol-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, 5 - {4 - [2 - ((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, (55) Ethanesulfonic acid methyl (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) amide,

Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 propyl}methaansulfonamide,Trifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -30-propyl} methanesulfonamide,

Cyclopropaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide, N-Ethyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-35 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 10 2 9 0 45 77Cyclopropanesulfonic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide, N-Ethyl-N- (2 - {[ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-35 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, 10 2 9 0 45 77

Ethaansulfonzuurmethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, (60) Ethaansulfonzuurethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-amino]methyl}fenyl)amide,Ethanesulfonic acid methyl (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, (60) Ethanesulfonic acid ethyl (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -5-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl-amino] methyl} phenyl) amide,

Ethaansulfonzuurethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyljfenyl)amide, 10 Ethyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide,Ethanesulfonic acid ethyl (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl] phenyl) amide, Ethyl N- ( 5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide,

Ethaansulfonzuur(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-15 ylamino]methyl}fenyl)amide,Ethanesulfonic acid (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-15 ylamino] methyl} phenyl) amide,

Ethaansulfonzuur(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, (65) Ethaansulfonzuurmethyl(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-20 dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)fenyl)amide, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuurmethyl-amide, 25 Ethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide, C-Methaansulfonyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 propyl}methaansulfonamide,Ethanesulfonic acid (3-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, (65) Ethanesulfonic acid methyl (3-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-20 dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl) phenyl) amide, 2- [2 - (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethanesulfonic acid methyl amide, Ethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide, C-Methanesulfonyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H-) indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -30 propyl} methanesulfonamide,

Ethaansulfonzuur{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide, (70) C-Methaansulfonyl-N-(2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-35 ethylJmethaansulfonamide, 10 2 9 0 45 78 N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 5— (4 — {[1-(2,2,2-Trifluoracetyl)piperidine-3-yl-5 methyl]amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 2,2,2-Trifluorethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide, 10 N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, (75) N-Cyclopropyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 25 N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-4-yl)methaansulfonamide, (80) N-Cyclopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-30 pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, 5—{4 —[(2-Methaansulfonylmethylpyridine-3-ylmethyl)-35 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, 10 2 9 0 45 79 N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro^lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, (85) N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 10 N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-| indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, (90) N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, 25 N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl)pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -30 methyl)pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl)pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{(2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, 1 ö 2 y o 45 80 (95) N-Methyl-N-(6-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino3-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 10 N-Methyl-N-(2-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, (100)N-Methyl-N-(5-methyl-3-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 25 N-Methyl-N-(6—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, (105)N-Methyl-N-(2-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-35 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, 10 2 9 0 45 81 N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl)pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, 10 (110)N-Methyl-N-(2-methyl-5-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl)pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, 25 (115)N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide en (116)N-Methyl-N- (6-methyl-5- { [2- (2-oxo-2,'3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 methyl)pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide.Ethanesulfonic acid {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide, (70) C-Methanesulfonyl-N- (2 - [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -35-ethylmethanesulfonamide, N-Methyl-N- (4 -methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, 5 - (4 - {[1- (2,2,2-Trifluoroacetyl) piperidin-3-yl-5-methyl] -amino} -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 2.2 1,2-Trifluoroethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide, 10 N-Methyl-N- ( 4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide, (75) N- Cyclopropyl N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -15 phenyl) methanesulfonamide, N-Methyl -N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H-ind) ool-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-) 1H-indole-5-20 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyrazine-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3)) -dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo) 2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-4-yl) methanesulfonamide, (80) N-Cyclopropyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -30-pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl -3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrazine-2-yl) methanesulfonamide, 5 - {4 - [(2-Methanesulfonylmethylpyridin-3-ylmethyl) -35 amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, 2 2 0 0 7 7 79 N-Methyl-N- ( 4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indole) -5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3) -dihydro-1H-5-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, (85) N-Methyl-N- (5-methyl-3 - {[ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, 10 N-Methyl-N- (4 -methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N- Methyl N- (2-methyl-5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl} pyridine-3 -yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-) | indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-20 indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, (90) N-Methyl-N- (5-methyl-2- { [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, 25 N-Methyl-N- ( 5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl) pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N -Methyl-N- (4-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -30 methyl) pyridine- 3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino ] -methyl) pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-4 - {(2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-35-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide, 1 2 yo 45 80 (95) N-Methyl-N- (6-methyl-5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- ylamino3-methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-5-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl-pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5) -ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, 10 N-Methyl-N- (2-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-4 - {[2- (2- oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, (100) N-Methyl-N- (5-methyl -3 - ([2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl- N- (5-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-20-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyr imidine-4-ylamino] -methyl-pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-4 - ([2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) ) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole) 5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -30 methyl} pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide, (105) N-Methyl-N- (2-methyl-4 - {[2 - (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5- { [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-35 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, 10 2 9 0 45 81 N -Methyl-N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidine-4 -yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-d ihydro-1 H -5 indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl) pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2)) 1,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyrimidin-5-yl) methanesulfonamide, 10 (110) N-Methyl-N- (2-methyl-5-) ([2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- ( 4-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl) pyrimidin-5-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrazine- 2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-20 indol-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- ylamino] methyl} pyrazin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-5-yl) methanesulfonamide, 2 5 (115) N-Methyl-N- (3-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] - methyl} pyrazin-2-yl) methanesulfonamide and (116) N-Methyl-N- (6-methyl-5- {[2- (2-oxo-2, 1,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -30 methyl) pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide.

De onderhavige uitvinding betreft eveneens een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, die om-35 vat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, als hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat 1 0 2 9 0 45 82 of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei. In een uitvoeringsvorm van deze werkwijze is de abnormale celgroei kanker, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, longkanker, botkanker, pancreaskan-5 ker, huidkanker, kanker van hoofd of hals, cutaan of in-traoculair melanoom, kanker van de uterus, kanker van de ovaria, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, kanker van de uterus, carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, 10 carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina, carcinoom van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de dunne darm, kanker van het endocrien-systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bij-schildklier, kanker van de bijnier, sarcoom van zachte 15 weefsels, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocyti-sche lymfomen, kanker van de blaas, kanker van de nier of de ureter, niercelcarcinoom, carcinoom van het nierbekken, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CZS), primair 20 lymf oom van het CZS, tumoren van het ruggenmerg, glioom van de hersenstam, adenoom van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de voorgaande kankers. In een uitvoeringsvorm omvat de werkwijze het toedienen aan een zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de 25 formule 1 die effectief is in het behandelen van de vaste kankertumor. In een voorkeursuitvoeringsvorm is de vaste tumor borst-, long-, colon-, hersen-, prostaat-, maag-, pancreas-, ovarium-, huid (melanoom)-, endocrien-, baarmoeder-, testis- en blaaskanker.The present invention also relates to a method for the treatment of abnormal cell growth in a mammal, including a human subject, comprising administering to the mammal an amount of a compound of the formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, which is effective in treating abnormal cell growth. In one embodiment of this method, the abnormal cell growth is cancer, including, but not limited to, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the uterus, ovarian cancer, rectal cancer, cancer of the anal area, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, cancer of the uterus, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, carcinoma of the vulva , Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, cancer of the endocrine system, thyroid cancer, bee-thyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethra cancer , penis cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS), pri major CNS lymph uncle, spinal cord tumors, glioma of the brainstem, adenoma of the pituitary gland, or a combination of one or more of the foregoing cancers. In one embodiment, the method comprises administering to a mammal an amount of a compound of formula 1 that is effective in treating the solid cancer tumor. In a preferred embodiment, the solid tumor is breast, lung, colon, brain, prostate, stomach, pancreas, ovary, skin (melanoma), endocrine, uterus, testis, and bladder cancer.

30 In een andere uitvoeringsvorm van deze werkwijze is de abnormale celgroei een goedaardige proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige hypertrofie of restenose van de prostaat.In another embodiment of this method, abnormal cell growth is a benign proliferative disease, including, but not limited to, psoriasis, benign hypertrophy or prostate restenosis.

De onderhavige uitvinding betreft eveneens een werk-35 wijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een 1029045 ____ 83 farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei in combinatie met een anti-tumormiddel, dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit mitoseremmers, alky-5 leringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende antibiotica, remmers van de groeifactor, remmers van de celcy-clus, enzymen, topoisomeraseremmers, modificatoren van de biologische respons, antilichamen, cytotoxica, anti-hormonen en anti-androgenen.The present invention also relates to a method for the treatment of abnormal cell growth in a mammal, which comprises administering to the mammal an amount of a compound of the formula 1, or a pharmaceutically acceptable substance (a). e) salt, solvate or prodrug thereof, which is effective in treating abnormal cell growth in combination with an anti-tumor agent, selected from the group consisting of mitosis inhibitors, alkylating agents, anti-metabolites, intercalating antibiotics, inhibitors of the growth factor, cell cycle inhibitors, enzymes, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antibodies, cytotoxic agents, anti-hormones and anti-androgens.

10 De onderhavige uitvinding betreft ook een farmaceu tisch preparaat voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, dat een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, als hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaard-15 ba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei, en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. In een uitvoeringsvorm van het preparaat is de abnormale celgroei kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, longkanker, botkanker, pancre-20 askanker, huidkanker, kanker van hoofd of hals, cutaan of intraoculair melanoom, kanker van de uterus, kanker van de ovaria, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, kanker van de uterus, carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, 25 carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina, carcinoom van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de dunne darm, kanker van het endocrien-systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bij-schildklier, kanker van de bijnier, sarcoom van zachte 30 weefsels, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocyti-sche lymfomen, kanker van de blaas, kanker van de nier of de ureter, niercelcarcinoom, carcinoom van het nierbekken, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CZS), primair 35 lymf oom van het CZS, tumoren van het ruggenmerg, glioom van de hersenstam, adenoom van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de voorgaande kankers. In een 102 9 0 45 84 andere uitvoeringsvorm van het farmaceutische preparaat is de abnormale celgroei een goedaardige proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige hypertrofie of restenose van de prostaat.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of abnormal cell growth in a mammal, including a human subject, comprising an amount of a compound of the formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable 15 ba ( a) r (e) salt, solvate or prodrug thereof, which is effective in treating abnormal cell growth, and comprises a pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment of the composition, abnormal cell growth is cancer, including, but not limited to, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the uterus, cancer of the ovaries , rectal cancer, cancer of the anal area, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, cancer of the uterus, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, carcinoma of the vulva, Hodgkin's disease , esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, bee-thyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethra cancer, cancer of the urethra penis, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS), primary 35 CNS lymph uncle, spinal cord tumors, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of one or more of the foregoing cancers. In another embodiment of the pharmaceutical composition, abnormal cell growth is a benign proliferative disease, including, but not limited to, psoriasis, benign hypertrophy or prostate restenosis.

5 De onderhavige uitvinding betreft ook een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r (e) zout, solvaat of prodrug 10 daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei in combinatie met een ander anti-tumormiddel dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit mitoseremmers, alkyleringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende antibiotica, remmers van de groeifactor, remmers van de cel-15 cyclus, enzymen, topoisomeraseremmers, modificatoren van de biologische respons, antilichamen, cytotoxica, anti- hormonen en anti-androgenen. De onderhavige uitvinding beschouwt ook een farmaceutisch prepraat voor het behandelen van abnormale celgroei waarbij het preparaat omvat een 20 verbinding met de formule 1, als hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardb(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, dat effectief is in het behandelen van abnormale celgroei, en een ander anti-tumormiddel dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit mitoseremmers, 25 alkyleringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende an tibiotica, remmers van de groeifactor, remmers van de cel-cyclus, enzymen, topoisomeraseremmers, modificatoren van de biologische respons, antilichamen, cytotoxica, anti- hormonen en anti-androgenen.The present invention also relates to a method for the treatment of abnormal cell growth in a mammal, which comprises administering to the mammal an amount of a compound of the formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, which is effective in treating abnormal cell growth in combination with another anti-tumor agent selected from the group consisting of mitosis inhibitors, alkylating agents, anti-metabolites, intercalating antibiotics, inhibitors of the growth factor, inhibitors of the cell cycle, enzymes, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antibodies, cytotoxics, anti-hormones and anti-androgens. The present invention also contemplates a pharmaceutical preparation for treating abnormal cell growth wherein the composition comprises a compound of the formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, which is effective is in treating abnormal cell growth, and another anti-tumor agent selected from the group consisting of mitosis inhibitors, alkylating agents, anti-metabolites, intercalating antibiotics, inhibitors of the growth factor, inhibitors of the cell cycle, enzymes, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antibodies, cytotoxics, anti-hormones and anti-androgens.

30 De onderhavige uitvinding betreft ook een werkwijze voor de behandeling van een stoornis die verband houdt met angiogenese bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, als hier-35 boven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van de stoornis in combinatie met één of meer 85 anti-tumormiddelen als hierboven opgesomd. Dergelijke stoornissen omvatten kankerachtige tumoren zoals melanoom; oculaire stoornissen zoals maculaire degeneratie door ouderdom, verondersteld oculair histoplasmosesyndroom, en 5 neovascularisatie van het netvlies door proliferatieve di-abetische retinopathie; reumatoïde artritis; stoornissen die voortvloeien uit verlies van botweefsel, zoals osteoporose, ziekte van Paget, humorale hypercalciëmie door maligniteit, hypercalcemie uit tumoren die metastasen in 10 botweefsel vormen, en osteoporose die wordt veroorzaakt door behandeling met glucocorticoïden; coronaire resteno-se, en bepaalde microbiële infecties, waaronder die welke verband houden met microbiële pathogenen die worden gekozen uit adenovirus, hantavirussen, Borrelia burgdorferi, 15 Yersinia spp., Bordetella pertussis, en groep A Strepto-coccus.The present invention also relates to a method for the treatment of a disorder related to angiogenesis in a mammal, including a human subject, which comprises administering to the mammal an amount of a compound of the formula 1 as hereinafter defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, which is effective in treating the disorder in combination with one or more 85 anti-tumor agents as listed above. Such disorders include cancerous tumors such as melanoma; ocular disorders such as macular degeneration through old age, presumed ocular histoplasmic syndrome, and retinal neovascularization due to proliferative diabetic retinopathy; rheumatoid arthritis; disorders resulting from loss of bone tissue, such as osteoporosis, Paget's disease, humoral hypercalcaemia due to malignancy, hypercalcemia from tumors forming metastases in bone tissue, and osteoporosis caused by treatment with glucocorticoids; coronary restenosis, and certain microbial infections, including those related to microbial pathogens selected from adenovirus, hantaviruses, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, and group A Streptococcus.

De onderhavige uitvinding betreft ook een werkwijze voor (en een farmaceutisch preparaat voor) het behandelen van abnormale celgroei bij een zoogdier, die omvat een 20 hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, in combinatie met een hoeveelheid van één of meer stoffen die worden gekozen uit anti-angiogenetische middelen, remmers van de signaaltransductie en antiprolifera-25 tieve middelen, waarvan de hoeveelheden tezamen effectief zijn bij het behandelen van de abnormale celgroei.The present invention also relates to a method for (and a pharmaceutical preparation for) treating abnormal cell growth in a mammal, which comprises an amount of a compound of the formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, in combination with an amount of one or more substances selected from anti-angiogenetic agents, signal transduction inhibitors, and anti-proliferative agents, the amounts of which together are effective in treating abnormal cell growth.

Anti-angiogenetische middelen, zoals MMP-2 (matrixme-talloproteïnase 2) remmers, MMP-9 (matrix-metallo-proteïnase 9) remmers en COX-II (cyclooxygenase II) rem-30 mers kunnen samen met een verbinding met de formule 1 worden gebruikt in de werkwijzen en farmaceutische preparaten die hierin worden beschreven. Voorbeelden van nuttige COX- II-remmers omvatten CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valde-coxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) en Arcoxia (etori-35 coxib). Voorbeelden van nuttige matrixmetalloproteïnase- remmers worden beschreven in WO 96/33172 (gepubliceerd op 24 oktober 1996), WO 96/27583 (gepubliceerd op 7 maart 10 2 9 0 45 86 1996), Europese octrooiaanvrage no. 97304971.1 (ingediend op 8 juli 1997), Europese octrooiaanvrage no. 99308617.2 (ingediend op 29 oktober 1999), WO 98/07697 (gepubliceerd op 26 februari 1998), WO 98/03516 (gepubliceerd op 29 ja-5 nuari 1998), WO 98/34918 (gepubliceerd op 13 augustusAnti-angiogenetic agents such as MMP-2 (matrix metalloproteinase 2) inhibitors, MMP-9 (matrix metallo-proteinase 9) inhibitors and COX-II (cyclooxygenase II) inhibitors may be used together with a compound of the formula 1 are used in the methods and pharmaceutical compositions described herein. Examples of useful COX-II inhibitors include CELEBREX ™ (celecoxib), Bextra (valde-coxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) and Arcoxia (etori-coxib). Examples of useful matrix metalloproteinase inhibitors are described in WO 96/33172 (published on October 24, 1996), WO 96/27583 (published on March 7, 10 2 9 0 45 86 1996), European Patent Application No. 97304971.1 (filed July 8, 1997 ), European Patent Application No. 99308617.2 (filed on October 29, 1999), WO 98/07697 (published on February 26, 1998), WO 98/03516 (published on January 29, 1998), WO 98/34918 (published on 13 August

1998) , WO 98/34915 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO1998), WO 98/34915 (published on August 13, 1998), WO

98/33768 (gepubliceerd op 6 augustus 1998), WO 98/30566 (gepubliceerd op 16 juli 1998), Europese octrooi- publicatie 606.046 (gepubliceerd op 13 juli 1994), Europe- 10 se octrooipublicatie 931.788 (gepubliceerd op 28 juli98/33768 (published August 6, 1998), WO 98/30566 (published July 16, 1998), European patent publication 606,046 (published July 13, 1994), European patent publication 931,788 (published July 28, 1998)

1999) , WO 90/05719 (gepubliceerd op 31 mei 1990), WO1999), WO 90/05719 (published on May 31, 1990), WO

99/52919 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/52889 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/29667 (gepubliceerd op 17 juni 1999), PCT Internationale octrooiaanvrage 15 no. PCT/IB98 01113 (ingediend op 21 juli 1998), Europese octrooiaanvrage no. 99302232.1 (ingediend op 25 maart 1999), Britse octrooiaanvrage no. 9912961.1 (ingediend op 3 juni 1999), Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage no. 60/148.464 (ingediend op 12 augustus 1999), Amerikaans oc- 20 trooischrift 5.863.949 (gepubliceerd op 26 januari 1999), Amerikaans octrooischrift 5.861.510 (gepubliceerd op 19 januari 1999) en Europese octrooipublicatie 780.386 (gepubliceerd op 25 juni 1997), die hierin alle door referentie in hun geheel worden opgenomen. Voorkeursremmers van MMP-2 25 en MMP-9 zijn die welke weinig of geen remmende activiteit op MMP-1 hebben. Meer voorkeur verdienen die welke MMP-2 en/of MMP-9 selectief remmen ten opzichte van de andere matrix-metalloproteïnasen (dus MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 en MMP-13).99/52919 (published on October 21, 1999), WO 99/52889 (published on October 21, 1999), WO 99/29667 (published on June 17, 1999), PCT International Patent Application No. No. PCT / IB98 01113 (filed July 21, 1999) 1998), European Patent Application No. 99302232.1 (filed on March 25, 1999), UK Patent Application No. 9912961.1 (filed on June 3, 1999), U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 148,464 (filed on August 12, 1999), U.S. Patent Application 5,863,949 (published January 26, 1999), U.S. Patent 5,861,510 (published January 19, 1999) and European Patent Publication 780,386 (published June 25, 1997), all of which are incorporated herein by reference in their entirety. Preferred inhibitors of MMP-2 and MMP-9 are those that have little or no inhibitory activity on MMP-1. More preferred are those which selectively inhibit MMP-2 and / or MMP-9 relative to the other matrix metalloproteinases (i.e., MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 and MMP-13).

30 Enkele specifieke voorbeelden van MMP-remmers die nuttig zijn in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, en de verbindingen die in de volgende opsomming worden genoemd : 35 (1) 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(1-hydroxy- carbamoylcyclopentyl)amino]propionzuur 10 2 9 0 45 87 3- exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide, (2R,3R)-1-[4-(2-chloor-4-fluorbenzyloxy)benzeensul fonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carbonzuur-5 hydroxyamide, 4- [4-(4 — fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydro-pyran-4-carbonzuurhydroxyamide, (5) 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(1-hydroxy- carbamoylcyclobutyl)amino]propionzuur, 10 4-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydro- pyran-4-carbonzuurhydroxyamide, 3-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydro-pyran-3-carbonzuurhydroxyamide, (2R, 3R)-1-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzeen-15 sulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carbonzuur-hydroxyamide, 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(1-hydroxy-carbamoyl-l-methylethyl)amino]propionzuur, (10) 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(4-hydroxy-20 carbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionzuur, 3-exo-3-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide, 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide en 25 (13) 3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetra- hydrofuran-3-carbonzuurhydroxyamide, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs van de verbindingen.Some specific examples of MMP inhibitors useful in combination with the compounds of the present invention are AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, and the compounds mentioned in the following enumeration: 35 (1) 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxy-carbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid 10 2 9 0 45 87 3- exo-3- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3R) -1- [4- (2-chloro-4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid 5-hydroxyamide, 4- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid hydroxyamide, (5) 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxy-carbamoylcyclobutyl) amino] propionic acid, 4 - [4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid hydroxyamide, 3- [4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydro-pyran-3-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3R) -1- [4- (4-fluoro-2-methylbenzyloxy) benzene-sulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpip eridine-2-carboxylic acid hydroxyamide, 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxy-carbamoyl-1-methylethyl) amino] propionic acid, (10) 3 - [[4- (4-fluorophenoxy)] ) benzenesulfonyl] - (4-hydroxy-carbamoyl-tetrahydropyran-4-yl) amino] propionic acid, 3-exo-3- [4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonylamino] -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide , 3-endo-3- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide and 25 (13) 3- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetra- hydrofuran-3-carboxylic acid hydroxyamide, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of the compounds.

30 VEGF-remmers, bijvoorbeeld SU-11248, SU-5416 en SU- 6668 (Sugen Ine. uit South San Francisco, Californië, VS) kunnen ook worden gecombineerd met een verbinding met de formule 1. VEGF-remmers worden bijvoorbeeld beschreven in WO 99/24440 (gepubliceerd op 20 mei 1999), PCT Internatio-35 nale octrooiaanvrage PCT/IB99/00797 (ingediend op 3 mei 1999), in WO 95/21613 (gepubliceerd op 17 augustus 1995), WO 99/61422 (gepubliceerd op 2 december 1999), Amerikaans 1 0 2 9 0 45 j 88 i octrooischrift 5.834.504 (gepubliceerd op 10 november 1998), WO 98/50356 (gepubliceerd op 12 november 1998), Amerikaans octrooischrift 5.883.113 (gepubliceerd op 16 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.886.020 (gepubli-5 ceerd op 23 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.792.783 (gepubliceerd op 11 augustus 1998), Amerikaans octrooischrift no. US 6.653.308 (gepubliceerd op 25 november 2003), WO 99/10349 (gepubliceerd op 4 maart 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 12 september 1997), WO 97/22596 10 (gepubliceerd op 26 juni 1997), WO 98/54093 (gepubliceerd op 3 secember 1998), WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999) en WO 98/02437 (gepubliceerd op 11 januari 1998), die hierin alle door referentie in hun geheel worden opgenomen. Ande-15 re voorbeelden van enkele specifieke VEGF-remmers zijn IM862 (Cytran Ine. uit Kirkland, Washington, VS); Avasti-ne, een anti-VEGF monoklonaal antilichaam van Genentech, Ine. uit South San Francisco, Californië, VS, en angiozym, een synthetisch ribozym van Ribozyme (Boulder, Colorado, 20 VS) en Chiron (Emeryville, Californië, VS).VEGF inhibitors, for example SU-11248, SU-5416 and SU-6668 (Sugen Ine. From South San Francisco, California, USA) can also be combined with a compound of the formula 1. VEGF inhibitors are described, for example, in WO 99/24440 (published May 20, 1999), PCT International Patent Application PCT / IB99 / 00797 (filed May 3, 1999), in WO 95/21613 (published August 17, 1995), WO 99/61422 (published on 2 December 1999), U.S. Pat. No. 5,234,504 (published November 10, 1998), WO 98/50356 (published November 12, 1998), U.S. Patent No. 5,883,113 (published March 16, 1999) ), U.S. Patent No. 5,886,020 (published March 23, 1999), U.S. Patent No. 5,792,783 (published August 11, 1998), U.S. Patent No. 6,653,308 (published November 25, 2003), WO 99/ 10349 (published on March 4, 1999), WO 97/32856 (published on September 12, 1997), WO 97/22596 10 (published on June 26, 1997), WO 98/54093 (published on December 3, 1998), WO 98/02438 (published on January 22, 1998), WO 99/16755 (published on April 8, 1999) and WO 98/02437 (published on January 1998), all of which are incorporated herein by reference in their entirety. Other examples of some specific VEGF inhibitors are IM862 (Cytran Ine. From Kirkland, Washington, USA); Avastine, an anti-VEGF monoclonal antibody from Genentech, Ine. from South San Francisco, California, USA, and angiozyme, a synthetic ribozyme from Ribozyme (Boulder, Colorado, USA) and Chiron (Emeryville, California, USA).

ErbB2-receptorremmers, zoals GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) en de monoklonale antilichamen AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Ine. uit The Woodlands, Texas, VS) en 2B-1 (Chiron) kunnen worden toegediend in combinatie met een 25 verbinding met de formule 1. Dergelijke erbB2-remmers omvatten Herceptine, 2C4 en pertuzumab. Dergelijke erbB2-remmers omvatten die welke worden beschreven in WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 99/35132 (gepubliceerd 30 op 15 juli 1999), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 97/13760 (gepubliceerd op 17 april 1997), WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans octrooischrift 5.587.458 (gepubliceerd op 24 december 1996) en Amerikaans octrooischrift 5.877.305 (gepubliceerd op 2 35 maart 1999), die elk hierin door referentie in hun geheel worden opgenomen. ErB2-receptorremmers die nuttig zijn in de onderhavige uitvinding worden eveneens beschreven in 102au45 89ErbB2 receptor inhibitors, such as GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) and the monoclonal antibodies AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Ine. From The Woodlands, Texas, US) and 2B-1 (Chiron) can be administered in combination with a compound with the formula 1. Such erbB2 inhibitors include Herceptin, 2C4 and pertuzumab. Such erbB2 inhibitors include those described in WO 98/02434 (published January 22, 1998), WO 99/35146 (published July 15, 1999), WO 99/35132 (published July 30, 1999), WO 98/ 02437 (published January 22, 1998), WO 97/13760 (published April 17, 1997), WO 95/19970 (published July 27, 1995), U.S. Patent No. 5,587,458 (published December 24, 1996) and U.S. Patent No. 5,877. 305 (published on March 2, 1999), each of which is incorporated herein by reference in their entirety. ErB2 receptor inhibitors useful in the present invention are also described in 102au45 89

Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage no. 60/117.341, ingediend op 27 januari 1999, en in Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage no. 60/117.346, ingediend op 27 januari 1999, die hierin beide door referentie in hun geheel wor-5 den opgenomen. Andere erbB2-receptorremmèrs omvatten TAK-165 (Takeda) en GW-572016 (Glaxo-Wellcome).U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 117,341 filed January 27, 1999, and in U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 117,346 filed January 27, 1999, both of which are hereby incorporated by reference in their entirety. Other erbB2 receptor inhibitors include TAK-165 (Takeda) and GW-572016 (Glaxo-Wellcome).

Van diverse andere verbindingen, zoals styreenderiva-ten, is ook aangetoond dat deze remmende eigenschappen op tyrosinekinase bezitten, en sommige tyrosinekinaseremmers 10 zijn geïdentificeerd als erbB2-receptorremmers. Van recenter datum zijn vijf Europese octrooipublicaties, namelijk EP 0 566 226 Al (gepubliceerd op 20 oktober 1993) , EP 0 602 851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP 0 635 507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP 0 635 498 Al (gepu-15 bliceerd op 25 januari 1995) en EP 0 520 722 Al (gepubliceerd op 30 december 1992) die verwijzen naar bepaalde bi-cyclische derivaten, in het bijzonder chinazolinederiva-ten, als bezitters van eigenschappen tegen kanker die voortvloeien uit hun remmende eigenschappen op tyrosineki-20 nase. Ook Wereldoctrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) verwijst naar bepaalde bis-mono- en bicyclische aryl- en -heteroarylverbindingen als tyrosinekinaseremmers die nuttig zijn bij het remmen van abnormale celproliferatie. Wereldoctrooiaanvrage WO 96/16960 (gepu-25 bliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 1997), WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998) verwijzen ook naar ge-30 substitueerde bicyclische heteroaromatische derivaten als tyrosinekinaseremmers die nuttig zijn voor hetzelfde doel. Andere octrooiaanvragen die verwijzen naar anti-kankerverbindingen zijn wereldoctrooiaanvrage WO 00/44728 (gepubliceerd op 3 augustus 2000), EP 1029853A1 (gepubli-35 ceerd op 23 augustus 2000) en WO 01/98277 (gepubliceerd op 12 december 2001), die hierin alle door referentie in hun geheel worden opgenomen.Various other compounds, such as styrene derivatives, have also been shown to possess tyrosine kinase inhibitory properties, and some tyrosine kinase inhibitors have been identified as erbB2 receptor inhibitors. More recently, five European patent publications, namely EP 0 566 226 A1 (published on October 20, 1993), EP 0 602 851 A1 (published on June 22, 1994), EP 0 635 507 A1 (published on January 25, 1995), EP 0 635 498 A1 (published January 25, 1995) and EP 0 520 722 A1 (published December 30, 1992) referring to certain bi-cyclic derivatives, in particular quinazoline derivatives, as owners of anti-cancer properties that result from their inhibitory properties on tyrosine kinase. World Patent Application WO 92/20642 (published November 26, 1992) also refers to certain bis-mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds as tyrosine kinase inhibitors that are useful in inhibiting abnormal cell proliferation. World Patent Application WO 96/16960 (published on June 6, 1996), WO 96/09294 (published on March 6, 1996), WO 97/30034 (published on August 21, 1997), WO 98/02434 (published on January 22, 1998 WO 98/02437 (published January 22, 1998) and WO 98/02438 (published January 22, 1998) also refer to substituted bicyclic heteroaromatic derivatives as tyrosine kinase inhibitors useful for the same purpose. Other patent applications referring to anti-cancer compounds are World Patent Application WO 00/44728 (published August 3, 2000), EP 1029853A1 (published August 23, 2000) and WO 01/98277 (published December 12, 2001), all of which are herein be incorporated by reference in their entirety.

1029045 901029045 90

Andere proliferatieve middelen die kunnen worden gebruikt met de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten remmers van het enzym farnesyloproteïnetransfera-se en remmers van de tyrosinekinasereceptor PDGFr, met in-5 begrip van de verbindingen die worden besproken en waarop aanspraak wordt gemaakt in de volgende Amerikaanse octrooiaanvragen: 09/221946 (ingediend op 28 december 1998); 09/454058 (ingediend op 2 december 1999); 09/501163 (ingediend op 9 februari 2000); 09/539930 (ingediend op 31 10 maart 2000); 09/202796 (ingediend op 22 mei 1997); 09/384339 (ingediend op 26 augustus 1999) en 09/383755 (ingediend op 26 augustus 1999), en de verbindingen die worden besproken en waarop aanspraak wordt gemaakt in de volgende Amerikaanse voorlopige octrooiaanvragen: 15 60/168207 (ingediend op 30 november 1999); 60/170119 (ingediend op 10 december 1999); 60/177718 (ingediend op 21 januari 2000); 60/168217 (ingediend op 30 november 1999) en 60/200834 (ingediend op 1 mei 2000) . Elk van de voorgaande octrooiaanvragen en voorlopige octrooiaanvragen 20 wordt hierin opgenomen door referentie in haar geheel.Other proliferative agents that can be used with the compounds of the present invention include inhibitors of the enzyme farnesyloprotein transferase and inhibitors of the tyrosine kinase receptor PDGFr, including the compounds being discussed and claimed in the following U.S. patent applications : 09/221946 (filed December 28, 1998); 09/454058 (filed December 2, 1999); 09/501163 (filed February 9, 2000); 09/539930 (filed on March 31, 10, 2000); 09/202796 (filed May 22, 1997); 09/384339 (filed August 26, 1999) and 09/383755 (filed August 26, 1999), and the compounds being discussed and claimed in the following U.S. provisional patent applications: 60/168,207 (filed November 30, 1999 ); 60/170119 (filed December 10, 1999); 60/177718 (filed January 21, 2000); 60/168217 (filed November 30, 1999) and 60/200834 (filed May 1, 2000). Each of the foregoing patent applications and provisional patent applications 20 is incorporated herein by reference in its entirety.

Een verbinding met de formule 1 kan ook worden gebruikt met andere middelen die nuttig zijn bij het behandelen van abnormale celgroei of kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, middelen die de immuunresponsen tegen 25 tumoren kunnen versterken, zoals CTLA4 (cytotoxisch lymfo-ciet antigen 4) antilichamen, en andere middelen die CTLA4 kunnen blokkeren, en anti-proliferatieve middelen zoals andere farnesylproteïnetransferaseremmers, bijvoorbeeld de farnesylproteïnetransferaseremmers die worden beschreven 30 in de referenties die worden genoemd in het gedeelte "Achtergrond" hiervoor. Specifieke CTLA4-antilichamen die in de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten die welke worden beschreven in Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage 60/113.647 (ingediend op 23 december 1998) 35 die hierin wordt opgenomen door referentie in haar geheel.A compound of the formula I can also be used with other agents useful in treating abnormal cell growth or cancer, including, but not limited to, agents that can enhance immune responses to tumors, such as CTLA4 (cytotoxic lymphocyte antigen 4) antibodies, and other agents that can block CTLA4, and anti-proliferative agents such as other farnesyl protein transferase inhibitors, for example the farnesyl protein transferase inhibitors described in the references mentioned in the "Background" section above. Specific CTLA4 antibodies that can be used in the present invention include those described in U.S. Provisional Patent Application 60 / 113,647 (filed December 23, 1998), which is incorporated herein by reference in its entirety.

Een verbinding met de formule 1 kan worden toegepast als een enkele therapie, of er kunnen één of meer andere 102 9 0 45 91 stoffen tégen tumoren bij betrokken zijn, bijvoorbeeld die welke worden gekozen uit bijvoorbeeld mitoseremmers, bijvoorbeeld vinblastine; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cis-platine, oxaliplatine, carboplatine en cyclofosfamide; 5 anti-metabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, capecitabi-ne, cytosinearabinoside en hydroxyureum, of, bijvoorbeeld, één van de voorkeursanti-metabolieten die worden besproken in Europese octrooiaanvrage no. 239362, zoals N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-ylmethyl)-N-10 methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; remmers van de groeifactor; remmers van de celcyclus; intercalerende antibiotica, bijvoorbeeld adriamycine en bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon, en anti-hormonen, bijvoorbeeld anti-estrogenen zoals Nolvadex (tamoxifen) of, bij-15 voorbeeld, anti-androgenen zoals Casodex (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluor-methyl))propionanilide).A compound of the formula 1 can be used as a single therapy, or one or more other substances against tumors may be involved, for example those selected from, for example, mitosis inhibitors, for example vinblastine; alkylating agents, for example cis-platin, oxaliplatin, carboplatin and cyclophosphamide; 5 anti-metabolites, for example 5-fluorouracil, capecitabine, cytosine arabinoside and hydroxyurea, or, for example, one of the preferred anti-metabolites discussed in European Patent Application No. 239362, such as N- (5- [N- (3, 4-dihydro-2-methyl-4-oxo-quinazolin-6-ylmethyl) -N-10-methylamino] -2-thenoyl) -L-glutamic acid; inhibitors of the growth factor; cell cycle inhibitors; intercalating antibiotics, for example adriamycin and bleomycin; enzymes, for example interferon, and anti-hormones, for example anti-estrogens such as Nolvadex (tamoxifen) or, for example, anti-androgens such as Casodex (4'-cyano-3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2 methyl 3 '- (trifluoromethyl) propionanilide).

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen alleen of in combinatie worden gebruikt met één of meer 20 anti-kankermiddelen of middelen die dienen voor ondersteunende zorg. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt met cytotoxische middelen, bijv. één of meer die worden gekozen uit de groep die bestaat uit camptothecine, irinotecan. HC1 (Campto-25 sar), edotecarine, SU-11248, epirubicine (Ellence), doce-taxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevaci-zumab (Avastine), imatinibmesylaat (Gleevac), Erbitux, ge-fitinib (Iressa), en combinaties daarvan. De onderhavige uitvinding beschouwt ook het gebruik van de verbindingen 30 van de onderhavige uitvinding tezamen met een hormonale therapie, bijv. exemestaan (Aromasine), Lupron, anastro-zool (Arimidex), tamoxifencitraat (Nolvadex), Trelstar, en combinaties daarvan. Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding van de onderhavige uitvin-35 ding, alleen of in combinatie met één of meer producten voor ondersteunende zorg, bijv. een product dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit Filgrastim (Neupogen), 10 2 9 0 45 92 ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, of combinaties daarvan. Een dergelijke gezamenlijke behandeling kan worden gerealiseerd bij wijze van de gelijktijdige, opeenvolgende of afzonderlijke toediening van de apar-5 te bestanddelen van de behandeling.The compounds of the present invention can be used alone or in combination with one or more anti-cancer agents or agents for supportive care. The compounds of the present invention can be used, for example, with cytotoxic agents, e.g., one or more selected from the group consisting of camptothecin, irinotecan. HCl (Campto-25 sar), edotecarin, SU-11248, epirubicin (Ellence), doce-taxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevaci-zumab (Avastine), imatinib mesylate (Gleevac), Erbitux, fitinib (Iressa), and combinations thereof. The present invention also contemplates the use of the compounds of the present invention in conjunction with hormonal therapy, e.g., exemestane (Aromasine), Lupron, anastrozole (Arimidex), tamoxifen citrate (Nolvadex), Trelstar, and combinations thereof. In addition, the present invention provides a compound of the present invention, alone or in combination with one or more supportive care products, e.g., a product selected from the group consisting of Filgrastim (Neupogen), 10 2 9 0 45 92 ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, or combinations thereof. Such joint treatment can be achieved by way of the simultaneous, sequential or separate administration of the separate components of the treatment.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt met antitumormiddelen, alkyleringsmidde-len, antimetabolieten, antibiotica, uit planten afkomstige antitumormiddelen, camptothecinederivaten, tyrosinekina-10 seremmers, antilichamen, interferonen en/of modificatoren van de biologische respons. In dit opzicht is het volgende een niet-beperkende lijst van voorbeelden van secundaire middelen die met de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt.The compounds of the present invention can be used with anti-tumor agents, alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, plant-derived anti-tumor agents, camptothecin derivatives, tyrosine kinase inhibitors, antibodies, interferons, and / or modifiers of the biological response. In this regard, the following is a non-limiting list of examples of secondary agents that can be used with the compounds of the present invention.

15 - alkyleringsmiddelen omvatten, maar zijn niet be perkt tot, stikstofmosterd-N-oxide, cyclofosfa-mide, ifosfamide, melfalan, busulfan, mitobroni-tol, carboquon, thiotepa, ranimustine, nimusti-ne, temozolomide, AMD-473, altretamine, AP-5280, 20 apaziquon, brostallicine, bendamustine, carmus- tine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, KW-2170, mafosfamide en mitolactol; met platina gecoördineerde alkyleringsverbindin-gen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cis-25 platine, carboplatine, eptaplatine, lobaplatine, nedaplatine, oxaliplatine of satrplatine; Antimetabolieten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methotrexaat, 6-mercaptopurineribo-side, mercaptopurine, 5-fluoruracil (5-FU), 30 alleen of in combinatie met leucovorine, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, cytarabine, cytarabineocfosfaat, enocitabine, S-1, gemcitabine, fludarabine, 5-azacitidine, capecitabine, cladribine, clofarabine, 35 decitabine, eflornithine, ethynylcytidine, cytosinearabinoside, hydroxyureum, TS-1, melfalan, nelarabie, nolatrexed, ocfosfaat, dinatri- 10 2 9 0 45 93 umpremetrexed, pentostatine, pelitrexol, ralti-trexed, triapine, trimetrexaat, vidarabine, vin-cristine, vinorelbine, of bijvoorbeeld één van de voorkeursanti-metabolieten die worden bespro-5 ken in Europese octrooiaanvrage no. 239362, zo als N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazo-line-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur;Alkylating agents include, but are not limited to, nitrogen mustard N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, busulfan, mitobronium, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine, temozolomide, AMD-473, altretamine, AP-5280, apaziquon, brostallicine, bendamustine, carmus tine, estramustine, photemustine, gluphosphamide, ifosfamide, KW-2170, mafosfamide and mitolactol; platinum-coordinated alkylation compounds include, but are not limited to, cis-platinum, carboplatin, eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, oxaliplatin, or satrplatin; Antimetabolites include, but are not limited to, methotrexate, 6-mercaptopurine fibrosis, mercaptopurine, 5-fluorouracil (5-FU), alone or in combination with leucovorin, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, cytarabine, cytarabineocphosphate, enocitabine, enocitabine, enocitabine S-1, gemcitabine, fludarabine, 5-azacitidine, capecitabine, cladribine, clofarabine, decitabine, eflornithine, ethynylcytidine, cytosine arabinoside, hydroxyurea, TS-1, melphalan, nelarabie, nolatrexed, 45 phosphate, ocatrifetmemetrex, phosphate-3 , pentostatin, pelitrexol, raltitrexed, triapine, trimetrexate, vidarabine, vincristine, vinorelbine, or, for example, one of the preferred anti-metabolites discussed in European Patent Application No. 239362, as N- (5- [ N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-methylamino] -2-thenoyl) -L-glutamic acid;

Antibiotica omvatten, maar zijn niet beperkt 10 tot: aclarubicine, actinomycine D, amrubicine, JAntibiotics include, but are not limited to: aclarubicin, actinomycin D, amrubicin, J

i annamycine, bleomycine, daunorubicine, doxorubi-cine, elsamitrucine, epirubicine, galarubicine, idarubicine, mitomycine C, nemorubicine, neocar-zinostatine, peplomycine, pirarubicine, rebec-15 camycine, stimalamer, streptozocine, valrubicine of zinostatine;annamycin, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomycin C, nemorubicin, neocarzinostatin, peplomycin, pirarubicin, rebec-15 camycin, stocamerostatinostatinostatinostatinostatinostatinostatinin, stocamericostatinostatinin

Middelen voor hormonale therapie, bijv. exe-mestaan (Aromasine), Lupron, anastrozool (Arimi-dex) , doxercalciferol, fadrozool, formestaan, 20 anti-oestrogenen zoals tamoxifencitraat (Nolva- dex) en fulvestrant, Trelstar, toremifeen, ra-loxifeen, lasofoxifeen, letrozool (Femara) , of anti-androgenen zoals bicalutamide, flutamide, mifepriston, nilutamide, Casodex® (4'-cyano-3-25 (4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3’- (trifluormethyl)propionanilide), en combinaties daarvan;Hormonal therapy agents, eg, exemestane (Aromasine), Lupron, anastrozole (Arimi-dex), doxercalciferol, fadrozole, formestane, anti-estrogens such as tamoxifen citrate (Nolvadex) and fulvestrant, Trelstar, toremifene, ra-loxifene , lasofoxifene, letrozole (Femara), or anti-androgens such as bicalutamide, flutamide, mifepristone, nilutamide, Casodex® (4'-cyano-3-25 (4-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-3'- ( trifluoromethyl) propionanilide, and combinations thereof;

Uit planten afkomstige stoffen tegen tumoren omvatten bijvoorbeeld die welke worden gekozen uit 30 mitoseremmers, bijvoorbeeld vinblastine, doce- taxel (Taxotere) en paclitaxel;Plant-derived anti-tumor substances include, for example, those selected from mitosis inhibitors, for example vinblastine, docetaxel (Taxotere) and paclitaxel;

Cytotoxische middelen die topoisomerase remmen omvatten één of meer middelen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit aclarubicine, 35 amonafide,belotecan, camptothecine, 10-hydroxy- camptothecine, 9-aminocamptothecine, diflomote-can, irinotecan. HC1 (Camptosar), edotecarine, 102 9 0 45 94 epirubicine (Ellence), etoposide, exatecan, gi-matecan, lurtotecan, mitoxantron, pirarubicine, pixantron, rubitecan, sobuzoxaan, SN-38, taflu-poside en topotecan, en combinaties daarvan; 5 - Immunologische middelen omvatten interferonen en j , talrijke andere middelen die de immuunrespons versterken. Interferonen omvatten interferon-alfa, interferon-alfa-2a, interferon-alfa-2b, interferon-bèta, interferon-gamma-la of interfe-10 ron-gamma-nl. Andere middelen omvatten filgras- tim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukine, alemtuzumab, BAM-002, da-carbazine, daclizumab, denileukine, gemtuzumab^ ozogamicine, ibritumomab, imiquimod, lenogras-15 tim, lentinan, melanoomvaccin (Corixa), mol- gramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermi-ne, tecleukine, thymalasine, tositumomab, Viru-lizine, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovo-mab, pemtumomab, Provenge; 20 - Modificatoren van de biologische respons zijn middelen die de defensiemechanismen van levende organismen of de biologische responsen modificeren, zoals de overleving, groei of differentiatie van weefselcellen, die zodanig worden ge-25 richt dat deze een anti-tumoractiviteit hebben.Cytotoxic agents that inhibit topoisomerase include one or more agents selected from the group consisting of aclarubicin, amonaphide, belotecan, camptothecin, 10-hydroxy-camptothecin, 9-aminocamptothecin, diflomotecan, irinotecan. HCl (Camptosar), edotecarin, 102 9 0 45 94 epirubicin (Ellence), etoposide, exatecan, gi-matecan, lurtotecan, mitoxantrone, pirarubicin, pixantrone, rubitecan, sobuzoxane, SN-38, taflu-poside and topotecan, and combinations thereof ; Immunological agents include interferons and numerous other agents that enhance the immune response. Interferons include interferon-alpha, interferon-alpha-2a, interferon-alpha-2b, interferon-beta, interferon-gamma-1a, or interferon-gamma-nl. Other agents include filgrassem, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, da-carbazine, daclizumab, denileukin, gemtuzumab, ozogamicin, ibritumomab, imiquimod, lenograsan, tim lententrasan-15 melanoma vaccine (Corixa), moluccostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermine, tecleukin, thymalasin, tositumomab, Virulizine, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovo-mab, pemtumomab, Provenge; Modifiers of the biological response are agents that modify the defense mechanisms of living organisms or biological responses, such as the survival, growth or differentiation of tissue cells, that are directed to have anti-tumor activity.

Dergelijke middelen omvatten krestine, lentinan, sizofiran, picibanil of ubenimex;Such agents include krestin, lentinan, sizofiran, picibanil or ubenimex;

Andere middelen tegen kanker omvatten alitreti-noïne, ampligen, atrasentanbexaroteen, bortezo-30 mib, Bosentan, calcitriol, exisulind, finasteri- de, fotemustine, ibandronzuur, miltefosine, mi-toxantron, 1-asparaginase, procarbazine, dacar- bazine, hydroxycarbamide, pegaspargase, pento- statine, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva of 35 tretinoïne;Other anti-cancer agents include alitretinine, ampligen, atrasentanbexarotene, bortezo-mib, Bosentan, calcitriol, exisulind, finasteride, photemustine, ibandronic acid, spleen phosphine, mi-toxantrone, 1-asparaginase, procarbazine, dacarbamide, hydroxycarbazine, hydroxycarbazine pegaspargase, pentostatin, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva or tretinoin;

Andere anti-angiogene verbindingen omvatten aci-tretine, fenretinide, thalidomide, zoledronzuur, 102 9 0 45 95 angiostatine, aplidine, cilengitide, combreta-statine A-4, endostatine, halofuginon, rebi-mastat, removab, Revlimid, squalamine, ukraïne en Vitaxine; 5 - Verbindingen die met platina zijn gecoördineerd, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cisplati-ne, carboplatine, nedaplatine of oxaliplatine; Camptothecinederivatebn omvatten, maar zijn niet beperkt tot, camptothecine, 10-hydroxy-10 camptothecine, 9-aminocamptothecine, irinotecan, SN-38, edotecarine en topotecan; Tyrosinekinaseremmers zijn Iressa of SU-5416; Antilichamen omvatten Herceptine, Erbitux, Avas-tine of Rituximab; 15 - Interferonen omvatten interferon-alfa, interfe- ron-alfa-2a, interferon-alfa-2b, interferon-bèta, interferon-gamma-la of interferon-gamma-n; Modificatoren van de biologische respons zijn middelen die de defensiemechanismen van levende 20 organismen of de biologische responsen verster ken, zoals de overleving, groei of differentiatie van weefselcellen, zodat deze een anti-tumoractiviteit hebben. Dergelijke middelen omvatten krestine, lentinan, sizofiran, picibanil 25 of ubenimex enOther anti-angiogenic compounds include acetate, fenretinide, thalidomide, zoledronic acid, angiostatin, aplidine, cilengitide, combretostatin A-4, endostatin, halofuginone, rebi-mastat, removab, revlimid, squalamine, ukraine and Vitaxin; 5 - Compounds coordinated with platinum include, but are not limited to, cisplatin, carboplatin, nedaplatin or oxaliplatin; Camptothecin derivatives include, but are not limited to, camptothecin, 10-hydroxy-10 camptothecin, 9-aminocamptothecin, irinotecan, SN-38, edotecarin, and topotecan; Tyrosine kinase inhibitors are Iressa or SU-5416; Antibodies include Herceptin, Erbitux, Avascin or Rituximab; - Interferons include interferon alpha, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma la or interferon gamma n; Biological response modifiers are agents that enhance the defense mechanisms of living organisms or biological responses, such as the survival, growth, or differentiation of tissue cells so that they have anti-tumor activity. Such agents include krestin, lentinan, sizofiran, picibanil or ubenimex and

Andere antitumormiddelen omvatten mitoxantron, 1-asparaginase, procarbazine, dacarbazine, hy-droxycarbamide, pentostatine of tretinoïne.Other anti-tumor agents include mitoxantrone, 1-asparaginase, procarbazine, dacarbazine, hydroxycarbamide, pentostatin or tretinoin.

"Abnormale celgroei", zoals hierin gebruikt, bete-30 kent, tenzij anderszins wordt aangegeven, celgroei die on afhankelijk is van normale regulerende mechanismen (bijv. verlies van contactremming). Deze omvat de abnormale groei van: (1) tumorcellen (tumoren) die prolifereren door de expressie van een gemuteerd tyrosinekinase of overexpres-35 sie van een receptortyrosinekinase; (2) goedaardige en kwaadaardige cellen van andere proliferatieve ziekten waarbij afwijkende activering van tyrosinekinase optreedt; 10 2 9 0 45 96 (4) tumoren die prolifereren door receptortyrosinekinasen; (5) tumoren die prolifereren door afwijkende activering van serine/threoninekinase en (6) goedaardige en kwaadaardige cellen van andere proliferatieve ziekten waarbij af- 5 wijkende activering van serine/threoninekinase optreedt."Abnormal cell growth," as used herein, means, unless otherwise indicated, cell growth that is independent of normal regulatory mechanisms (e.g., loss of contact inhibition). This includes the abnormal growth of: (1) tumor cells (tumors) that proliferate by the expression of a mutated tyrosine kinase or over-expression of a receptor tyrosine kinase; (2) benign and malignant cells from other proliferative diseases in which abnormal activation of tyrosine kinase occurs; (2) tumors that proliferate by receptor tyrosine kinases; (5) tumors that proliferate due to abnormal activation of serine / threonine kinase and (6) benign and malignant cells of other proliferative diseases where abnormal activation of serine / threonine kinase occurs.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn krachtige remmers van de FAK-eiwittyrosinekinasen, en zijn dus alle aangepast aan therapeutisch gebruik als anti-proliferatieve middelen (bijv. tegen kanker), anti-10 tumormiddelen (bijv. effectief tegen vaste tumoren) , anti-angiogenetische middelen (stoppen of voorkomen bijv. de proliferatie van bloedvaten) bij zoogdieren, in het bijzonder bij mensen. In het bijzonder zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding nuttig bij de preventie en 15 behandeling van diverse menselijke hyperproliferatieve stoornissen zoals kwaadaardige en goedaardige tumoren van de lever, nier, blaas, borst, maag, ovaria, colon-rectum, prostaat, pancreas, long, vulva, schildklier, levercarci-nomen, sarcomen, glioblastomen, hoofd en hals, en andere 20 hyperplastische aandoeningen zoals goedaardige hyperplasie van de huid (bijv. psoriasis) en goedaardige hyperplasie van de prostaat (bijv. BPH). Bovendien is de verwachting dat een verbinding van de onderhavige uitvinding activiteit zou kunnen bezitten tegen een reeks van leukemieën en 25 lymfoïde maligniteiten.The compounds of the present invention are potent inhibitors of the FAK protein tyrosine kinases, and are thus all adapted to therapeutic use as anti-proliferative agents (e.g., anti-cancer), anti-tumor agents (e.g., effective against solid tumors), anti-tumor angiogenetic agents (stopping or preventing, for example, the proliferation of blood vessels) in mammals, in particular in humans. In particular, the compounds of the present invention are useful in the prevention and treatment of various human hyperproliferative disorders such as malignant and benign tumors of the liver, kidney, bladder, breast, stomach, ovaries, colon-rectum, prostate, pancreas, lung , vulva, thyroid gland, liver carcinomas, sarcomas, glioblastomas, head and neck, and other hyperplastic disorders such as benign skin hyperplasia (e.g. psoriasis) and benign hyperplasia of the prostate (e.g. BPH). Moreover, it is expected that a compound of the present invention might possess activity against a range of leukemias and lymphoid malignancies.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt de kanker gekozen uit longkanker, bot-kankter, pancreaskanker, maagkanker, huidkanker, kanker van hoofd of hals, cutaan of intraoculair melanoom, kanker 30 van de uterus, kanker van de ovaria, gynaecologische kanker, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, kanker van de uterus, carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina, carci-35 noom van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de dunne darm, kanker van het endocrien-systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bij- 1029ü45 97 schildklier, kanker van de bijnier, sarcoom van zachte weefsels, kanker van de urethra, kanker van de penis, schubcelcarcinoom, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocytische lymfomen, kanker van de blaas, 5 kanker van de nier of de ureter, niercelcarcinoom, kanker van het nierbekken, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CZS), primair lymfoom van het CZS, tumoren van het ruggenmerg, hersentumoren, adenoom van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de voorgaande kankers.In a preferred embodiment of the present invention, the cancer is selected from lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, skin cancer, cancer of head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the uterus, cancer of the ovaries, gynecological cancer, rectal cancer, cancer of the anal area, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, cancer of the uterus, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, carci-35 nome of the vulva, Hodgkin's disease , esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, thyroid cancer, thyroid cancer, adrenal gland, sarcoma of soft tissues, cancer of the urethra, cancer of the penis, squamous cell carcinoma, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, bladder cancer, cancer of the kidney or ureter, renal cell carcinoma, cancer of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS), primary CNS lymphoma, tumors of the spinal cord, brain tumors, adenoma of the pituitary gland, or a combination of one or more of the foregoing cancers.

10 In een uitvoeringsvorm die meer voorkeur verdient, wordt de kanker gekozen uit een vaste tumor, zoals, maar niet beperkt tot, die van borst, long, colon, hersenen, prostaat, maag, pancreas, ovarium, huid (melanoom), het endocriensysteem, uterus, testis en blaas.In a more preferred embodiment, the cancer is selected from a solid tumor, such as, but not limited to, that of breast, lung, colon, brain, prostate, stomach, pancreas, ovary, skin (melanoma), the endocrine system , uterus, testis and bladder.

15 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van bijkomende stoornissen waarbij afwijkende interacties van expressieli-gand/receptor of activering of signalering met betrekking tot diverse proteïnetyrosinekinasen zijn betrokken. Derge-20 lijke stoornissen kunnen die van neuronale, gliale, astro-cytale, hypothalamische en andere glandulaire, macrofaga-le, epitheliale, stromale en blastocoële aard omvatten waarbij afwijkende functie, expressie, activering of signalering van de erbB-tyrosinekinasen zijn betrokken. Bo-25 vendien kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding therapeutische bruikbaarheid hebben bij ontstekings-, angiogene en immunologische stoornissen waarbij zowel geïdentificeerde als vooralsnog ongeïdentificeerde tyrosine-kinasen betrokken zijn, die worden geremd door de verbin-30 dingen van de onderhavige uitvinding.The compounds of the present invention may also be useful in the treatment of additional disorders involving abnormal interactions of expression ligand / receptor or activation or signaling with regard to various protein tyrosine kinases. Such disorders may include those of neuronal, glial, astro-cytal, hypothalamic, and other glandular, macrophageal, epithelial, stromal, and blastocoal nature involving abnormal function, expression, activation, or signaling of the erbB tyrosine kinases. In addition, the compounds of the present invention may have therapeutic utility in inflammatory, angiogenic and immunologic disorders involving both identified and as yet unidentified tyrosine kinases that are inhibited by the compounds of the present invention.

Een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding richt zich op werkwijzen voor het behandelen of voorkomen van een aandoening die zich uit door een geringe soortelijke massa van het botweefsel bij een zoogdier (met inbe-35 grip van een menselijke persoon), die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid van een verbinding met de H02B Q 45 98 formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding die de geringe soortelijke massa van het botweefsel behandelt.A particular aspect of the present invention is directed to methods for treating or preventing a condition that is manifested by a low specific mass of bone tissue in a mammal (including a human subject), which comprises administering to a mammal in need of such treatment of an amount of a compound of the H02B Q 45 98 formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound that treats the low specific gravity of the bone tissue.

De onderhavige uitvinding richt zich in het bijzonder 5 op dergelijke werkwijzen waarbij de aandoening die zich uit door een geringe soortelijke massa van het botweefsel is osteoporose, broosheid, een fractuur ten gevolge van osteoporose, een botdefect, idiopathisch verlies van botweefsel op jeugdige leeftijd, alveolair verlies van bot-10 weefsel, verlies van mandibulair botweefsel, botfractuur, osteotomie, periodontitis of prosthetische ingroei.The present invention particularly focuses on such methods in which the condition expressed by a low density of the bone tissue is osteoporosis, brittleness, a fracture due to osteoporosis, a bone defect, idiopathic loss of bone tissue at an early age, alveolar loss of bone tissue, loss of mandibular bone tissue, bone fracture, osteotomy, periodontitis or prosthetic ingrowth.

Een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding richt zich op werkwijzen voor het behandelen van osteoporose bij een zoogdier (met inbegrip van een menselijke 15 persoon) die omvatten het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding die osteoporose behandelt.A particular aspect of the present invention is directed to methods of treating osteoporosis in a mammal (including a human subject) that include administering to a mammal in need of such an amount of a compound with the formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt of the compound treating osteoporosis.

20 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding richt zich op werkwijzen voor het behandelen van een botfractuur of een fractuur ten gevolge van osteoporose bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid 25 van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding die de botfractuur behandelt of de fractuur ten gevolge van osteoporose behandelt .Another aspect of the present invention is directed to methods of treating a bone fracture or fracture due to osteoporosis in a mammal, which comprises administering to a mammal in need of such an amount of a compound such treatment of the formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt of the compound that treats the bone fracture or treats the fracture due to osteoporosis.

De uitdrukking "osteoporose" omvat primaire osteopo-30 rosé, zoals seniele, post-menopausale en juveniele osteoporose, alsmede secundaire osteoporose, zoals osteoporose ten gevolge van hyperthyroïdisme of syndroom van Cushing (ten gevolge van het gebruik van corticosteroïden), acro-megalie, hypogonadisme, dysosteogenese en hypofosfatate-35 mie.The term "osteoporosis" includes primary osteopoose, such as senile, post-menopausal and juvenile osteoporosis, as well as secondary osteoporosis, such as osteoporosis due to hyperthyroidism or Cushing's syndrome (due to the use of corticosteroids), acro-megalie, hypogonadism, dysosteogenesis and hypophosphatate disease.

De uitdrukking "behandelen" betekent, zoals hierin wordt gebruikt, tenzij anderszins wordt aangegeven, het 102 9 0 45 99 terugdringen, verlichten of remmen van de voortgang van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening waarop een dergelijke uitdrukking van toepassing is, of van één of meer symptomen van de stoornis of aandoening. De uitdruk-5 king "behandeling" betekent, zoals hierin wordt gebruikt, tenzij anderszins wordt aangegeven, de daad van het behandelen, zoals "behandelen" onmiddellijk hiervoor wordt gedefinieerd.The term "treating", as used herein, unless otherwise indicated, means reducing, alleviating or inhibiting the progress of, or preventing the disorder or condition to which such an expression applies, or of one or more symptoms of the disorder or condition. The term "treatment" as used herein means, unless otherwise indicated, the act of treating, such as "treating" is immediately defined above.

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een farma-10 ceutisch preparaat dat een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, als hiervoor gedefinieerd, in associatie met een farmaceutisch aanvaardba(a)r (e) adjuvans, verdunningsmiddel of drager omvat.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as defined above, in association with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

15 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat van de onderhavige uitvinding, die omvat het mengen van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, als hiervoor 20 gedefinieerd, met een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) adjuvans, verdunningsmiddel of drager.The present invention furthermore provides a method for the preparation of a pharmaceutical preparation of the present invention, which comprises mixing a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as hereinbefore defined, with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

Voor de bovengenoemde therapeutische toepassingen zal de toegediende dosering uiteraard variëren met de gebruikte verbinding, de wijze van toediening, de gewenste behan-25 deling en de geïndiceerde stoornis. De dagelijkse dosering van de verbinding met de formule (I)/het zout/het solvaat (actief bestanddeel) kan in het bereik van 1 mg tot 1 g, en bij voorkeur van 1 mg tot 250 mg, en liever van 10 mg tot 100 mg zijn.For the aforementioned therapeutic applications, the dosage administered will of course vary with the compound used, the mode of administration, the desired treatment and the indicated disorder. The daily dosage of the compound of the formula (I) / the salt / the solvate (active ingredient) can be in the range of 1 mg to 1 g, and preferably from 1 mg to 250 mg, and more preferably from 10 mg to 100 mg.

30 De onderhavige uitvinding omsluit eveneens preparaten voor ononderbroken afgifte.The present invention also encompasses continuous release preparations.

102 9 0 45 100102 9 0 45 100

Uitvoerige beschrijving van de uitvinding De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid met behulp van de synthetische route die wordt geschetst in schema 1. De substituenten in schema 1 hebben dezelfde 5 betekenis als de substituenten die worden gedefinieerd voor de formule 1.Detailed description of the invention The compounds of the formula 1 can be prepared by the synthetic route outlined in scheme 1. The substituents in scheme 1 have the same meaning as the substituents defined for the formula 1.

nVFj h H2NYYVO αΑΑα 7 0=<ΝΥΊΐ 10nVFj h H2NYYVO αΑΑα 7 0 = <ΝΥΊΐ 10

6 π H6 π H

88

HH

R«-Nx(CR1Ra)nR» , 9 H R3<CR1R2)n 1 20R «-Nx (CR 1 R a) n R 9, 9 H R 3 <CR 1 R 2) n 1 20

Schema 1 25 De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid door uit te gaan van het 5-aminooxindool (6) en het pyri-midine (7) . Combineren van 7 met een Lewiszuur bij temperaturen die variëren van -15 tot 45°C gedurende een periode van 10-60 minuten in een inert oplosmiddel (of oplos- 30 middelmengsel), gevolgd door toevoeging van 6 en een geschikte base bezorgt na een periode van 1-24 uur het tus-senproduct 4-chloorpyrimidine (8) in hoge opbrengsten. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, THF, 1,4-dioxaan, n-BuOH, i-PrOH, 35 dichloormethaan en 1,2-dichloorethaan. Voorbeelden van geschikte basen die kunnen worden gebruikt, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) niet-nucleofiele organische ba- 10 2 9 0 45 101 sen, bijvoorbeeld triethylamine of diisopropylethylamine, (ii) anorganische basen, zoals kaliumcarbonaat of cesium-carbonaat of (iii) aan een kunsthars gebonden basen, zoals MP-carbonaat.Scheme 1 The compounds of the formula 1 can be prepared by starting from the 5-aminooxindole (6) and the pyrimidine (7). Combining 7 with a Lewis acid at temperatures ranging from -15 to 45 ° C for a period of 10-60 minutes in an inert solvent (or solvent mixture), followed by addition of 6 and providing a suitable base after a period from 1-24 hours the intermediate 4-chloropyrimidine (8) in high yields. Examples of inert solvents include, but are not limited to, THF, 1,4-dioxane, n-BuOH, i-PrOH, dichloromethane and 1,2-dichloroethane. Examples of suitable bases that may be used include, but are not limited to, (i) non-nucleophilic organic bases, for example triethylamine or diisopropylethylamine, (ii) inorganic bases such as potassium carbonate or cesium carbonate or (iii) bases bonded to a synthetic resin, such as MP carbonate.

5 Voorbeelden van Lewiszuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, halogenidezouten van magnesium, koper, zink, tin of titaan. In de volgende reactie wordt het tussenpro-duct 8 in reactie gebracht met een amine met de formule 9, hetzij onverdund, hetzij in aanwezigheid van een inert op-10 losmiddel (of oplosmiddelmengsel) bij temperaturen die uiteenlopen van 0 tot 150°C, hetgeen de verbindingen met de formule 1 bezorgt. Eventueel kan deze reactie worden gedaan in aanwezigheid van een geschikte base. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen voor deze reactie omvatten, 15 maar zijn niet beperkt tot, THF, 1,4-dioxaan, DMF, N-methylpyrrolidinon, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, DMSO of acetonitril. Geschikte basen zijn als hierboven genoemd.Examples of Lewis acids include, but are not limited to, halide salts of magnesium, copper, zinc, tin or titanium. In the following reaction, the intermediate product 8 is reacted with an amine of the formula 9, either undiluted or in the presence of an inert solvent (or solvent mixture) at temperatures ranging from 0 to 150 ° C, which the compounds of the formula 1. Optionally, this reaction can be done in the presence of a suitable base. Examples of suitable solvents for this reaction include, but are not limited to, THF, 1,4-dioxane, DMF, N-methylpyrrolidinone, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, DMSO or acetonitrile. Suitable bases are as mentioned above.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 20 synthetisch worden omgezet in andere verbindingen van de onderhavige uitvinding, waarbij technieken worden gebruikt die voor de deskundigen bekend zijn. Louter voor illustratieve doeleinden, en zonder beperking, omvatten dergelijke werkwijzen: 25 a) verwijdering van een beschermende groep door mid del van werkwijzen die worden geschetst door T.W. Greene en P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthe-sis", tweede druk, John Wiley and Sons, New York, VS, 1991; bijv. verwijdering van een beschermende BOC-groep 30 met een zuurbron zoals HC1 of trifluorazijnzuur.The compounds of the present invention can be synthetically converted to other compounds of the present invention using techniques known to those skilled in the art. Purely for illustrative purposes, and without limitation, such methods include: a) removal of a protecting group by methods outlined by T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", second edition, John Wiley and Sons, New York, USA, 1991; e.g. removal of a protective BOC group 30 with an acid source such as HCl or trifluoroacetic acid.

b) verdringing van een vertrekkende groep (haloge-nide, mesylaat, tosylaat, enz.) door functionele groepen, zoals, maar niet beperkt tot, een primair of secundair amine, thiol of alcohol, hetgeen resp. een secundair of 35 tertiair amine, thiolether of ether vormt.b) displacement of a leaving group (halogenide, mesylate, tosylate, etc.) by functional groups such as, but not limited to, a primary or secondary amine, thiol or alcohol, which is resp. a secondary or tertiary amine, thiol ether or ether.

c) behandeling van fenyl (of gesubstitueerde fenyl) carbamaten met primaire of secundaire aminen, hetgeen de 1UZÜ 0 45 .c) treatment of phenyl (or substituted phenyl) carbamates with primary or secondary amines, which is the 1 U 2 O 0 45.

102 overeenkomstige ureumverbindingen vormt; zie Thavonekham, B. et al. in Synthesis (1997), lj), blz. 1189.102 forms corresponding urea compounds; see Thavonekham, B. et al. in Synthesis (1997), 11, p. 1189.

d) reductie van propargyl- of homopropargylalcoholen of op het N-atoom met eert BOC-groep beschermde aminen in 5 de overeenkomstige E-allyl- of E-homoallylderivaten door behandeling met natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminium-hydride (Red-Al); Denmark, S.E.; Jones, T.K., J. Org. Chem., (1982) 47, 4595-4597, of Van Benthem, R.A.T.M.; Mi-chels, J.J.; Speckamp, W.N., Synlett, (1994), 368-370.d) reduction of propargyl or homopropargyl alcohols or on the N atom with BOC-protected amines in the corresponding E-allyl or E-homoallyl derivatives by treatment with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al) ; Denmark, S.E .; Jones, T. K., J. Org. Chem., (1982) 47, 4595-4597, or Van Benthem, R.A.T.M .; Mi-chels, J.J .; Speckamp, W. N., Synlett, (1994), 368-370.

10 e) reductie van alkynen in de overeenkomstige Z- alkeenderivaten door behandeling met waterstofgas en een Pd-katalaysator; Tomassy, B. et al., Synth. Commun., (1998), 28, blz. 1201.E) reduction of alkynes in the corresponding Z-olefin derivatives by treatment with hydrogen gas and a Pd catalyst; Tomassy, B. et al., Synth. Commun., (1998), 28, p. 1201.

f) behandeling van primaire en secundaire aminen met 15 een isocyanaat, zuurchloride (of een ander geactiveerd carbonzuurderivaat), alkyl-/arylchloorformiaat of sulfo-nylchloride, hetgeen het overeenkomstige ureum, amide, carbamaat of sulfonamide bezorgt.f) treatment of primary and secondary amines with an isocyanate, acid chloride (or other activated carboxylic acid derivative), alkyl / aryl chloroformate or sulfonyl chloride to provide the corresponding urea, amide, carbamate or sulfonamide.

g) reductieve aminering van een primair of secundair 20 amine met een aldehyd of keton en een geschikt reductie- middel.g) reductive amination of a primary or secondary amine with an aldehyde or ketone and a suitable reducing agent.

h) behandeling van alcoholen met een isocyanaat, zuurchloride (of een ander geactiveerd carbonzuurderivaat) , alkyl-/arylchloorformiaat of sulfonylchloride, het- 25 geen het overeenkomstige carbamaat, de overeenkomstige ester, het overeenkomstige carbonaat of de overeenkomstige sulfonzure ester bezorgt.h) treatment of alcohols with an isocyanate, acid chloride (or other activated carboxylic acid derivative), alkyl / aryl chloroformate or sulfonyl chloride, which yields the corresponding carbamate, the corresponding ester, the corresponding carbonate or the corresponding sulfonic acid ester.

De aminen met de formule 9 kunnen worden aangeschaft of direct worden gebruikt, of als alternatief door een 30 deskundige worden bereid, waarbij de gewone chemische omzettingen worden gebruikt. Arylalkylaminen of heteroa-rylalkylaminen kunnen bijvoorbeeld worden bereid uit het overeenkomstige nitril door katalytische hydrogenering met katalysatoren zoals Pd/C of Raneynikkel, of door reductie 35 met lithiumaluminiumhydride (zie Rylander, Catalytic Hy-drogenation in Organic Synthesis, Academie Press, 1979), 102 9 U 45 103 CH3 „ /r)j I , . f nh2 ch3 . H?/Pd op koolstof f _ h W so=ch3 2— --yV 'sozch3 IJ inert oplosmiddel 3The amines of the formula 9 can be purchased or used directly, or alternatively prepared by a person skilled in the art, using the usual chemical conversions. For example, arylalkylamines or heteroarylalkylamines can be prepared from the corresponding nitrile by catalytic hydrogenation with catalysts such as Pd / C or Raneynikkel, or by reduction with lithium aluminum hydride (see Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979), 102 9 U 45 103 CH 3 / l. f nh2 ch3. H 2 / Pd on carbon 2 H 2 SO 5 = CH 3 2 - Y 2 SO 3 CH 3 inert solvent 3

De nitril-uitgangsmaterialen kunnen worden aange- 10 schaft of worden bereid uit het overeenkomstige aryl-/heteroarylbromide, -jodide of -triflaat en Zn(CN)2, waar voor koppelingscondities kunnen worden aangetroffen bij Tschaen, D.M., et al., Synthetic Communications, (1994), 24, 6, bl. 887-890.The nitrile starting materials can be purchased or prepared from the corresponding aryl / heteroaryl bromide, iodide or triflate and Zn (CN) 2, where coupling conditions can be found at Tschaen, DM, et al., Synthetic Communications , (1994), 24, 6, p. 887-890.

15 ΒΓ-γ^γ^δΟ20Η3 Zn(CN)2/ Pd NC^ï^SOjCHa l[vj inert oplosmiddel (I Tj 2015-γ ^ γ ^ δΟ20Η3 Zn (CN) 2 / Pd NC ^ ^ ^ SOjCHa l [for inert solvent (I Tj 20

Als alternatief kunnen benzylaminen of heteroarylme- thylaminen worden bereid door in reactie brengen van het 25 geschikte arylalkyl- of heteroarylalkylhalogenide en het kaliumzout van (BOC)2NH (referentie) en vervolgens verwijdering van de BOC-groepen met zuur.Alternatively, benzylamines or heteroarylmethylamines can be prepared by reacting the appropriate arylalkyl or heteroarylalkyl halide and the potassium salt of (BOC) 2 NH (reference) and then removing the BOC groups with acid.

•3 0 Cl Boc..w-Boc Boc^n,Boc H Base• 3 0 Cl Boc..w-Boc Boc ^ n, Boc H Base

J[ J inert oplosmiddel Tl TJ [J inert solvent T1 T

» 35 1029045'35 1029045

Aminen, beschermde vormen van aminen, precursors van aminen en precursors van de beschermde vormen van aminen 104 met de formule 9 kunnen worden bereid door combineren van het geschikte alkyn of alkenylstannaan, alkenylboraan, al-kenylboronzuur, boronzure ester, met het geschikte aryl-of heteroarylbromide, -jodide of -triflaat met koppeiings-5 condities met Pd zoals worden aangetroffen bij Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons, 1999, en de daarin aangehaalde referenties.Amines, protected forms of amines, precursors of amines and precursors of the protected forms of amines 104 of the formula 9 can be prepared by combining the suitable alkyn or alkenylstannane, alkenylborane, alkenylboronic acid, boronic acid ester, with the suitable aryl or heteroaryl bromide, iodide or triflate with coupling conditions with Pd as found in Tsuji, J .; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons, 1999, and the references cited therein.

10 ““'NH pa inert oplosmiddel jj'^j 15 •Op geschikte wijze beschermde aminen met de formule 9 kunnen worden omgezet in · verschillende aminen met de formule 9 volgens werkwijzen die bekend zijn voor de deskundigen; voorbeelden zijn beperkt tot: 20 (a) oxidatie van een thioether tot een sulfoxide of sulfon.• Suitable amines of the formula 9 can be converted into different amines of the formula 9 according to methods known to those skilled in the art; examples are limited to: (a) oxidation of a thioether to a sulfoxide or sulfone.

„BOC Roe HN HN r\"BOC Roe HN HN r \

I e ρμι _MCPBA II e ρμι _MCPBA I

Ύ' 3 :Tnert oplosmiddel ’ 3 25 ch3 ch3 (b) N-alkylering van een sulfanilide kan worden gerealiseerd onder condities voor phase transfer, zoals be-30 schreven door Brehme, R., "Synthesis", (1976), blz. 113-114.3 '3: Third solvent' 3 ch 3 ch 3 (b) N-alkylation of a sulfanilide can be realized under conditions for phase transfer, as described by Brehme, R., "Synthesis", (1976), p. 113-114.

“YY^scviH, -ΟΓΒ'Ν30η^0 ."YY ^ scviH, -ΟΓΒ'Ν30η ^ 0.

35 Kj lnert oplosmiddel NcyyN-SOjCH3 1029045 10535 ml of solvent Ncyγ N-SO 3 CH 3 1029045 105

Zoals voor de deskundigen duidelijk is, kan de chemische transformatie voor het omzetten van een arylhaloge-nide of -triflaat of heteroarylhalogenide of -triflaat in een aromatisch of heteroaromatisch amine worden uitgevoerd 5 met behulp van condities die in algemene zin in de literatuur worden geschetst; zie Hartwig, J.F.: "Angew. Chem.As is clear to those skilled in the art, the chemical transformation for converting an aryl halide or triflate or heteroaryl halide or triflate into an aromatic or heteroaromatic amine can be carried out using conditions outlined generally in the literature; see Hartwig, J.F .: "Angew. Chem.

Int. Ed." (1998), 37, blz. 2046-2067, Wolfe, J.P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.F.; Buchwald, S.L.'"Acc. Chem. Res.", (1998), 31, blz. 805-818, Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; "J.Int. Ed. "(1998), 37, pp. 2046-2067, Wolfe, J. P.; Wagaw, S., Marcoux, J. F., Buchwald, S. L." Acc. Chem. Res. ", (1998), 31, pp. 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L .;" J.

10 Org. Chem.", (2000), 65, blz. 1144-1157, Muci, A.R.; Buchwald, S.L.; "Topics in Current Chemistry", (2002), blz. 131-209, en de daarin aangehaalde referenties. Zoals voor de deskundigen duidelijk is kunnen dezelfde chemische transformaties voor de aminering van aryl- of heteroaryl-15 groepen als alternatief worden uitgevoerd met nitril (of primaire amide)-precursors die aminen met de formule 5 na reductie van het nitril (of amide) geven. Beschermde aminen met de formule 5 kunnen verder worden omgezet in verschillende aminen met de formule 5 volgens werkwijzen die 20 bekend zijn voor de deskundigen.10 Org. Chem. ", (2000), 65, pp. 1144-1157, Muci, AR; Buchwald, SL;" Topics in Current Chemistry, "(2002), pp. 131-209, and the references cited therein. As for the It is clear to those skilled in the art that the same chemical transformations for the amination of aryl or heteroaryl groups can alternatively be carried out with nitrile (or primary amide) precursors which give amines of the formula 5 after reduction of the nitrile (or amide). of the formula 5 can be further converted to different amines of the formula 5 according to methods known to those skilled in the art.

nhnh

QmQ Μ Ν°γ^>γΟQmQ Μ Ν ° γ ^> γΟ

25 N inert oplosmiddel N25 N inert solvent N

De in vitro activiteit van de verbindingen met de 30 formule 1 kan worden vastgesteld door middel van de volgende procedure. Meer in het bijzonder voorziet de volgende assay in een werkwijze om vast te stellen of de verbindingen met de formule 1 de tyrosinekinaseactiviteit van de > katalytische constructie FAK(410-689) remmen. De assay is 35 op basis van ELISA, en meet de remming van poly-glu-tyr-fosforylering door FAK (410-689).The in vitro activity of the compounds of the formula 1 can be determined by the following procedure. More specifically, the following assay provides a method for determining whether the compounds of formula I inhibit the tyrosine kinase activity of the catalytic structure FAK (410-689). The assay is based on ELISA, and measures the inhibition of poly-gluty-phosphorylation by FAK (410-689).

Het assay-protocol bestaat uit drie gedeelten: tüz!, v 45 106 I. Zuivering en splitsing van His-FAK(410-689) II. Activering van FAK410-689 (a.k.a. FAKcd) III. ELISA van FAKcd-kinase 5 Materialen: -Ni-NTA -agarose (Qiagen) -XK-16-kolom (Amersham-Pharmacia) -300 mM imidazool -Superdex 200 HiLoad 16/60 prep grade-kolom (Amersham 10 Biotech.) -Antilichaam: anti-fosfotyrosine HRP-geconjugeerdThe assay protocol consists of three parts: tüz !, v 45 106 I. Purification and cleavage of His-FAK (410-689) II. Activation of FAK410-689 (a.k.a. FAKcd) III. ELISA from FAKcd kinase 5 Materials: -Ni-NTA-agarose (Qiagen) -XK-16 column (Amersham-Pharmacia) -300 mM imidazole -Superdex 200 HiLoad 16/60 prep grade column (Amersham 10 Biotech.) - Antibody: anti-phosphotyrosine HRP-conjugated

Py20 (Transduction labs.) -FAKc: Zelf gezuiverd en geactiveerd.Py20 (Transduction labs.) -FAKc: Self-purified and activated.

-TMB Microwell Peroxidase-substraat (Oncogene Re-15 search Products #CL07) -BSA: Sigma #A3294 -Tween-20: Sigma #P1379 -DMSO: Sigma #D-5879 -D-PBS: Gibco #14190-037.-TMB Microwell Peroxidase substrate (Oncogene Re-15 search Products # CL07) -BSA: Sigma # A3294 -Tween-20: Sigma # P1379 -DMSO: Sigma # D-5879 -D-PBS: Gibco # 14190-037.

2020

Reagentia voor zuivering: -Buffer A: 50 mM HEPES, pH = 7,0, 500 mM NaCl, 0,1 mM TCEP, 25 Complete TM protease-remmercocktailtabletten (Roche) -Buffer B: 25 mM HEPES, pH = 7,0, 400 nM NaCl, 0,1 mM TCEP.Purification reagents: - Buffer A: 50 mM HEPES, pH 7.0, 500 mM NaCl, 0.1 mM TCEP, Complete TM protease inhibitor cocktail tablets (Roche) - Buffer B: 25 mM HEPES, pH = 7.0 , 400 nM NaCl, 0.1 mM TCEP.

-Buffer C: 10 mM HEPES, pH - 7,5, 30 200 mM ammoniumsulfaat 0,1 mM TCEP.Buffer C: 10 mM HEPES, pH 7.5, 200 mM ammonium sulfate 0.1 mM TCEP.

Reagentia voor activering -FAK (410-689): 3 buizen van ingevroren volumina, 150 35 μΐ/buis, in totaal 450 μΐ van 1,48 mg/ml (660 μg) -His-Src (249-524): ~0,74 mg/ml voorraadoplossing in 10 mM HEPES, 200 mM (NH4)2S04 10 2 9 0 45 .Reagents for activation -FAK (410-689): 3 tubes of frozen volumes, 150 35 μΐ / tube, a total of 450 μΐ of 1.48 mg / ml (660 μg) -His-Src (249-524): ~ 0 74 mg / ml stock solution in 10 mM HEPES, 200 mM (NH 4) 2 SO 4 10 2 9 0 45.

107 -Src-reactiebuffer (Upstate Biotech): 100 mM Tris-HCl, pH = 7,2, 125 mM MgCl2, 25 mM MnCl2, 5 2 mM EDTA, 250 μΜ Na3V04,107 -Src reaction buffer (Upstate Biotech): 100 mM Tris-HCl, pH 7.2, 125 mM MgCl2, 25 mM MnCl2, 2 2 mM EDTA, 250 μΜ Na3 VO4,

2 mM DTT2 mM DTT

-Mn2+/ATP-cocktail (Upstate Biotech):-Mn2 + / ATP cocktail (Upstate Biotech):

75 mM MnCl2 10 500 μΜ ATP75 mM MnCl 2 10 500 μΜ ATP

20 mM MOPS, pH « 7,2 1 mM Na3V0420 mM MOPS, pH ≤ 7.2 1 mM Na 3 VO 4

25 mM -glycerolfosfaat 5 mM EGTA25 mM glycerol phosphate 5 mM EGTA

15 1 mM DTT15 1 mM DTT

-ATP: 150 mM voorraadoplossing -MgCl2: 1 M voorraadoplossing -DTT: 1M voorraadoplossing-ATP: 150 mM stock solution -MgCl2: 1 M stock solution -DTT: 1M stock solution

20 Reagentia voor FAKcd kinase ELISA20 Reagents for FAKcd kinase ELISA

-Fosforyleringsbuffer: 50 mM HEPES, pH = 7,5 125 mM NaCl, 48 mM MgCl2 25 -Wasbuffer: TBS + 0,1 % Tween-20 -Blokkeerbuffer:- Phosphorylation buffer: 50 mM HEPES, pH 7.5 125 mM NaCl, 48 mM MgCl 2 - Washing buffer: TBS + 0.1% Tween-20 - Blocking buffer:

Trisbuffer-zoutoplossing, 3 % BSA, 0,05 % Tween-20, gefiltreerd.Tris buffer salt solution, 3% BSA, 0.05% Tween-20, filtered.

30 -Plaatbekledingsbuffer: 50 mg/ml Poly-Glu-Tyr (Sigma #P0275) in fosfaat-buffer-zoutoplossing (DPBS).Plate coating buffer: 50 mg / ml Poly-Glu-Tyr (Sigma # P0275) in phosphate buffer saline (DPBS).

-ATP: 0,1 M ATP in H20 of HEPES, pH « 7.-ATP: 0.1 M ATP in H 2 O or HEPES, pH 7.

Opmerking: ATP-assaybuffer: 35 Bereid als 75 μΜ ATP in PBS, zodat 80 μΐ in 120 μΐ reactievolume = eindconcentratie ATP 50 μΜ.Note: ATP assay buffer: 35 Prepared as 75 μΜ ATP in PBS, so that 80 μΐ in 120 μΐ reaction volume = final concentration ATP 50 μΜ.

102 9 0 45 108 I. Zuivering van His-FAKcd(410-689) 1. Suspendeer opnieuw 130 g celpasta van baculovi-rus die het tot overexpressie gebrachte His-FAKcd410-689 recombinanteiwit bevat in 3 volumina (400 ml) buffer A.102 9 0 45 108 I. Purification of His-FAKcd (410-689) 1. Re-suspend 130 g of baculovirus cell paste containing the overexpressed His-FAKcd410-689 recombinant protein in 3 volumes (400 ml) of buffer A.

5 ml) buffer A.5 ml) buffer A.

2. Lyseer de cellen eenmaal in een microschudder.2. Lyse the cells once in a micro shaker.

3. Verwijder de celresten door centrifugatie gedurende 35 min bij 40 °C en 14.000 rpm in een Sorval SLA-1500-rotor.3. Remove the cell debris by centrifugation for 35 min at 40 ° C and 14,000 rpm in a Sorval SLA-1500 rotor.

10 4. Breng de supernatant over in een schone buis en voeg 6,0 ml Ni-NTA-agarose (Qiagen) toe.4. Transfer the supernatant to a clean tube and add 6.0 ml of Ni-NTA agarose (Qiagen).

5. Incubeer de suspensie gedurende 1 uur bij 40°C onder voorzichtig schommelen.5. Incubate the suspension for 1 hour at 40 ° C with gentle rocking.

6. Centrifugeer de suspensie bij 700 x g in een 15 slingerrotor.6. Centrifuge the suspension at 700 x g in a pendulum rotor.

7. Verwijder de supernatant en suspendeer de agaro-separels opnieuw in 20,0 ml buffer A.7. Remove the supernatant and resuspend the agaro separels in 20.0 ml of buffer A.

8. Breng de parels over op een XK-16-kolom (Amers-ham-Pharmacia) die is verbonden met een FPLCTM.8. Transfer the beads to an XK-16 column (Amersham-Pharmacia) connected to an FPLC ™.

20 9. Was de agaroseparels met 5 kolomvolumina buffer A en elueer de kolom met een gradiëntstap van buffer A die 300 mM imidazool bevat.9. Wash the agarose beads with 5 column volumes of buffer A and elute the column with a gradient step of buffer A containing 300 mM imidazole.

10. Wissel de buffer van de geëlueerde fracties uit met buffer B.10. Exchange the buffer of the eluted fractions with buffer B.

25 11. Voeg de fracties na bufferuitwisseling samen en voeg trombine toe in een verhouding van 1:300 (gew./gew.) en incubeer gedurende de nacht bij 13°C om de N-terminale His-tag te verwijderen (His-FAK410-698 -> FAK 410-689 (a.k.a. FAKcd)).11. After buffer exchange, pool the fractions and add thrombin in a ratio of 1: 300 (w / w) and incubate overnight at 13 ° C to remove the N-terminal His tag (His-FAK410 -698 -> FAK 410-689 (aka FAKcd)).

30 12. Voeg het reactiemengsel weer toe aan de Ni-NTA- kolom waarin men een evenwicht heeft laten instellen met buffer A en verzamel de doorgelopen vloeistof.12. Re-add the reaction mixture to the Ni-NTA column in which an equilibrium has been set with buffer A and collect the run-through liquid.

13. Concentreer de doorgelopen vloeistof tot 1,7 ml en breng rechtstreeks op een Superdex 200 HiLoad 16/60 35 prep grade-kolom waarin men een evenwicht heeft laten instellen met buffer C. Het gewenste eiwit elueert tussen 85-95 ml.13. Concentrate the liquid through to 1.7 ml and transfer directly to a Superdex 200 HiLoad 16/60 35 prep grade column in which an equilibrium has been set with buffer C. The desired protein elutes between 85-95 ml.

102 9 0 45 109 14. Verdeel het FAKcd-eiwit in kleine volumina en bewaar ingevroren bij -80°C.102 9 0 45 109 14. Divide the FAKcd protein into small volumes and store frozen at -80 ° C.

II. FAK-activering 5 1. Voeg aan 450 μΐ FAK (410-689) van 1,48 mg/ml (660 pg) het volgende toe: 30 μΐ van 0,037 mg/ml (1 μΜ) His-Src (249-524) 30 μΐ van 7,5 mM ATP 12 μΐ van 20 mM MgCl2 10 10 μΐ Mn2+/ATP-cocktail (UpState Biotech.)II. FAK activation 5 1. Add the following to 450 μΐ FAK (410-689) of 1.48 mg / ml (660 pg): 30 μΐ of 0.037 mg / ml (1 μΜ) His-Src (249-524) 30 μΐ of 7.5 mM ATP 12 μΐ of 20 mM MgCl2 10 10 μΐ Mn2 + / ATP cocktail (UpState Biotech.)

4 μΐ van 6,7 mM DTT4 μΐ of 6.7 mM DTT

60 μΐ Src-reactiebuffer (UpState Biotech.) 2. Incubeer reactiemengsel gedurende ten minste 3 uur bij kamertemperatuur.60 μΐ Src reaction buffer (UpState Biotech.) 2. Incubate reaction mixture for at least 3 hours at room temperature.

15 Op tijdstip to is nagenoeg alle FAK(410/689) enkelvou dig gefosforyleerd. De tweede fosforylering verloopt langzaam. Voeg op ti2o (t = 120 minuten) 10 μΐ van 150 mM ATP toe.At time t 0 almost all FAK (410/689) are single-phosphorylated. The second phosphorylation proceeds slowly. Add 10 μΐ of 150 mM ATP on ti2o (t = 120 minutes).

To = (Start) 90 % enkelvoudig gefosforyleerde FAK 20 (410-689) (1 P04) .T o = (Start) 90% single phosphorylated FAK 20 (410-689) (1 PO 4).

T43 = (43 min.) 65 % enkelvoudig gefosforyleerd (1 P04) , 35 % dubbel gefosforyleerd (2 P04) .T43 = (43 min.) 65% singly phosphorylated (1 PO 4), 35% doubly phosphorylated (2 PO 4).

T90 = (90 min.) 45 % 1 P04, 55 % 2 P04 Ti5o « 15 % 1 P04, 85 % 2 P04 25 T210 = <10 % 1 P04, >90 % 2 P04, ontzouten monster.T90 = (90 min.) 45% 1 PO 4, 55% 2 PO 4 Ti 5 O 15% 1 PO 4, 85% 2 PO 4 T210 = <10% 1 PO 4,> 90% 2 PO 4, desalted sample.

3. Voeg volumina van 180 μΐ van het ontzouten materiaal toe aan NiNTA-spinkolom en incubeer op spinkolom.3. Add volumes of 180 μΐ of the desalinated material to the NiNTA spin column and incubate on the spin column.

4. Draai rond bij 10.000 rpm (microfuge), gedurende 5 min., voor het isoleren en verzamelen van de doorgelopen 30 vloeistof (geactiveerde FAK (410-689)) en verwijder His-Src (ingevangen op kolom).4. Rotate at 10,000 rpm (microfuge) for 5 minutes to isolate and collect the fluid run through (activated FAK (410-689)) and remove His-Src (captured on column).

III. FAKcd-kinase ELISAIII. FAKcd kinase ELISA

1. Bekleed Nunc MaxiSorp-platen met 96 putjes met 35 Poly-Glu-Tyr (pGT) met 10 pg/putje:1. Coated 96 well Nunc MaxiSorp plates with 35 µg / well of Poly-Glu-Tyr (pGT):

Bereid 10 pg/ml pGT in PBS en verdeel in volumina van 100 μΐ/putje. Incubeer de platen gedurende de nacht bij 37°C, 102 9 0 45 110 zuig de supernatant af, was de platen driemaal met wasbuffer en schud droog voordat wordt bewaard bij 4°C.Prepare 10 pg / ml pGT in PBS and divide into volumes of 100 μΐ / well. Incubate the plates overnight at 37 ° C, 102 9 0 45 110 aspirate the supernatant, wash the plates three times with wash buffer and shake dry before storage at 4 ° C.

2. Bereid voorraadoplossingen van de verbinding van 2,5 mM in 100 % DMSO. De voorraadoplossingen worden ver- 5 volgens verdund tot 60x de eindconcentratie in 100 % DMSO, en 1:5 verdund in kinasefosforyleringsbuffer.2. Prepare stock solutions of the 2.5 mM compound in 100% DMSO. The stock solutions are then diluted to 60x the final concentration in 100% DMSO, and diluted 1: 5 in kinase phosphorylation buffer.

3. Bereid een werkoplossing van 75 μΜ ATP in kina-sefosforyleringsbuffer. Voeg aan elk putje 80 μΐ toe voor een eindconcentratie van ATP van 50 μΜ.3. Prepare a working solution of 75 μΜ ATP in kinase phosphorylation buffer. Add 80 μΐ to each well for a final ATP concentration of 50 μΜ.

10 4. Breng 10 μΐ van de verdunde verbindingen (half- logaritmische reeksverdunningen) over in elk putje van de pGT-assayplaat, met elke verbinding in drievoud op dezelfde plaat.10 4. Transfer 10 μΐ of the diluted compounds (semi-logarithmic series dilutions) to each well of the pGT assay plate, with each compound in triplicate on the same plate.

5. Verdun in ijs FAKcd-eiwit 1:1000 in kinasefosfory- 15 leringsbuffer. Verdeel in hoeveelheid van 30 μΐ per putje.5. Dilute FAKcd protein 1: 1000 in ice in kinase phosphorylation buffer. Divide in quantity of 30 μΐ per well.

6. Opmerking: de lineariteit en de juiste verdun ning dienen van tevoren voor elke partij eiwit te worden bepaald. De gekozen enzymconcentratie dient zodanig te zijn dat bij meting van het assay-signaal dit bij OD450 on- 20 geveer 0,8-1,0 zal bedragen en in het lineaire bereik van de reactiesnelheid zal liggen.6. Note: the linearity and correct dilution must be determined in advance for each batch of protein. The selected enzyme concentration should be such that when measured by the assay signal it will be about 0.8-1.0 at OD450 and will be in the linear range of the reaction rate.

7. Bereid zowel een geen-ATP-controle (ruis) als een geen-verbinding-controle (signaal).7. Prepare both a no-ATP check (noise) and a no-connection check (signal).

8. (Ruis) Een blanco rij putjes ontvangt 10 μΐ van 25 1:5 verdunde verbindingen in DMSO, 80 μΐ fosforylerings buf fer (minus ATP) en 30 μΐ FAKcd-oplossing.8. (Noise) A blank row of wells receives 10 μΐ of 25 1: 5 diluted compounds in DMSO, 80 μΐ phosphorylation buffer (minus ATP) and 30 μΐ FAKcd solution.

9. (Signaal) Controleputjes ontvangen 10 μΐ van 1:5 verdunde DMSO (minus verbinding) in kinasefosforylerings-buffer, 80 μΐ 75 μΜ ATP en 30 μΐ van 1:1000 FAKcd-enzym.9. (Signal) Control wells receive 10 μΐ of 1: 5 diluted DMSO (minus compound) in kinase phosphorylation buffer, 80 μΐ 75 μΜ ATP and 30 μΐ of 1: 1000 FAKcd enzyme.

30 10. Incubeer het reactiemengsel gedurende 15 min.10. Incubate the reaction mixture for 15 minutes.

bij kamertemperatuur onder voorzichtig schudden op een platenschudder.at room temperature with gentle shaking on a plate shaker.

11. Beëindig de reactie door af zuigen van het reactiemengsel en was driemaal met wasbuffer.11. End the reaction by aspirating the reaction mixture and wash three times with wash buffer.

35 12.Verdun fosfo-tyrosine-HRP-geconjugeerd (pY20HRP)- antilichaam tot 0,250 pg/ml (1:1000 van voorraadoplossing) 10 2 » 0 45 .12. Thin phospho-tyrosine HRP-conjugated (pY20HRP) antibody to 0.250 pg / ml (1: 1000 of stock solution) 10 2 »0 45.

111 in blokkeerbuffer. Verdeel in hoeveelheid van 100 μΐ per putje en incubeer onder schudden gedurende 30 min. bij kt.111 in blocking buffer. Divide in amount of 100 μΐ per well and incubate with shaking for 30 minutes at rt.

13. Zuig de supernatant af en was de plaat driemaal met wasbuffer.13. Aspirate the supernatant and wash the plate three times with wash buffer.

5 14. Voeg bij kamertemperatuur 100 μΐ TMB-oplossing per putje toe om de kleurontwikkeling te doen beginnen. De kleurontwikkeling wordt na ongeveer 15-30 sec beëindigd door de toevoeging van 100 μΐ 0,09M H2SO4 per putje.5 14. Add 100 μΐ TMB solution per well at room temperature to start color development. The color development is terminated after approximately 15-30 seconds by the addition of 100 μΐ 0.09 M H2 SO4 per well.

15. Het signaal wordt bepaald door meting van de ab-10 sorptie bij 450 nm op de BioRad-microplaataflezer of een microplaataflezer die kan aflezen bij OD450.15. The signal is determined by measuring the absorbance at 450 nm on the BioRad microplate reader or a microplate reader that can read at OD450.

16. Remming van de tyrosinekinaseactiviteit zou resulteren in een lager absorptiesignaal. Het signaal is in een typisch geval 0,8-1,0 OD-eenheden. De waarden worden 15 weergegeven als ICs0-waarden, met de concentratie in μΜ.16. Inhibition of tyrosine kinase activity would result in a lower absorption signal. The signal is typically 0.8-1.0 OD units. The values are displayed as IC50 values, with the concentration in μΜ.

FAK ELISA op basis van induceerbare cellen: eindprotocol Materialen:FAK ELISA based on inducible cells: final protocol Materials:

Reacti-Bind - geit-anti-konijn-platen met 96 putjes 20 (Pierce Product #1135ZZ @115,00USD) FAKpY397-konijnen-polyklonaal antilichaam (Biosource #44624 @315,00 USD)Reacti-Bind - 96-well goat anti-rabbit plates (Pierce Product # 1135ZZ @ 115.00USD) FAKpY397 rabbit polyclonal antibody (Biosource # 44624 @ 315.00 USD)

ChromePure konijnen-IgG, volledig molecuul (Jackson Laboratories #001-000-003 @60/125 mg USD) 25 UBI aFAK-kloon 2A7-muizen-monoklonaal antilichaam (Upstate #05-182 @ 289,00 USD)ChromePure rabbit IgG, full molecule (Jackson Laboratories # 001-000-003 @ 60/125 mg USD) 25 UBI aFAK clone 2A7 mouse monoclonal antibody (Upstate # 05-182 @ 289.00 USD)

Peroxidase-geconjugeerd AffiniPure geit-anti-muizen-IgG (Jackson Labs #115-035-146 @95/1,5 ml USD).Peroxidase-conjugated AffiniPure goat anti-mouse IgG (Jackson Labs # 115-035-146 @ 95 / 1.5 ml USD).

SuperBlock TBS (Pierce Product #37535ZZ @99 USD) 30 Runderserumalbumine (Sigma #A-9647 @117,95/100 g USD) TMS-peroxidasesubstraat (Oncogene Research Products #CL07-100 ml @40,00 USD)SuperBlock TBS (Pierce Product # 37535ZZ @ 99 USD) 30 Beef serum albumin (Sigma # A-9647 @ 117.95 / 100 g USD) TMS peroxidase substrate (Oncogene Research Products # CL07-100 ml @ 40.00 USD)

Na3V04, natriumorthovanadaat (Sigma #S6508 @43,95/50 g USD) 35 MTT-substraat (Sigma #M-2128 @25,95/500 mg USD) 10 2 9 0 45 112Na3 VO4, sodium orthovanadate (Sigma # S6508 @ 43.95 / 50 g USD) 35 MTT substrate (Sigma # M-2128 @ 25.95 / 500 mg USD) 10 2 9 0 45 112

Groeimedium: DMEM+10 % FBS, P/S, Glu, 750 pg/ml Zeo-cin en 50 pg/ml Hygromycin (Zeocin InVitrogen #R250-05 @ 725 USD en Hygromycon InVitrogen #R220-05 Θ 150 USD)Growth medium: DMEM + 10% FBS, P / S, Glu, 750 pg / ml Zeo-cin and 50 pg / ml Hygromycin (Zeocin InVitrogen # R250-05 @ 725 USD and Hygromycon InVitrogen # R220-05 Θ 150 USD)

Mifepriston InVitrogen #H110-01 @ 125 USD.Mifepristone InVitrogen # H110-01 @ 125 USD.

5 Pilletje van volledige TM EDTA-vrijë proteaseremmer;5 pellet of complete TM EDTA-free protease inhibitor;

Boehringer Mannheim #1873580, FAK cel-based Protocol voor selectiviteit van van ki-nase afhankelijke fosfoFAKY397.Boehringer Mannheim # 1873580, FAK cell-based Protocol for selectivity of kinase-dependent phosphoFAKY397.

10 Procedure:10 Procedure:

Er werd een induceerbare FAK cel-based assay (ELISA) voor het onderzoek van chemische stof ter indificatie van voor tyrosinekinase specifieke remmers ontwikkeld. De assay op basis van cellen maakt gebruik van het mechanisme 15 van het GeneSwitch TM-systeem (InVitrogen) voor de exogene controle van de expressie en fosforylering van FAK en de van kinase afhankelijke autofosforyleringsplaats op rest Y397 .An inducible FAK cell-based assay (ELISA) for chemical research to identify tyrosine kinase-specific inhibitors was developed. The cell-based assay uses the GeneSwitch TM system mechanism (InVitrogen) for exogenous control of FAK expression and phosphorylation and the kinase-dependent autophosphorylation site at residue Y397.

Remming van de van kinase afhankelijke autofosforyle-20 ring op Y397 resulteert in een zwakker absorptiesignaal bij OD450. Het signaal bedraagt in een typisch geval 0,9 tot 1,5 OD45o-eenheden, waarbij de ruis in het bereik van 0,08 tot 0,1 OD450-eenheden valt. De waarden worden weergegeven als ICso-eenheden, met de concentratie in pM.Inhibition of the kinase-dependent autophosphorylation ring at Y397 results in a weaker absorption signal at OD450. The signal is typically 0.9 to 1.5 OD 450 units, with the noise in the range of 0.08 to 0.1 OD 450 units. The values are given as IC 50 units, with the concentration in pM.

25 Op dag 1 laat men A431'FAKwt in Tl75-kolven groeien.On day 1, A431'FAKwt is grown in Tl75 flasks.

Ent op de dag die voorafgaat aan de FAK-cel-assay A431‘FAKwt-cellen in groeimedium in platen met 96 putjes met een U-bodem. Laat de cellen gedurende 6 tot 8 uur verblijven bij 37 °C en 5 % CO2 voorafgaand aan de FAK-30 inductie. Bereid 10 μΜ voorraadoplossing van Mifepriston in 100 % ethanol. De voorraadoplossing wordt vervolgens verdund tot lOx de eindconcentratie in groeimedium. Breng 10 pl van deze verdunning (eindconcentratie van 0,1 nM Mifepriston) in elk putje. Laat de cellen gedurende de nacht 35 (12 tot 16 uur) verblijven bij 37°C en 5 % CO2. Bereid eveneens controleputjes zonder Mifepriston-inductie van FAK-expressie en fosforylering.On the day preceding the FAK cell assay, seed A431 FAKwt cells in growth medium in 96-well plates with a U-bottom. Allow the cells to remain at 37 ° C and 5% CO2 for 6 to 8 hours prior to FAK-30 induction. Prepare 10 μΜ stock solution of Mifepriston in 100% ethanol. The stock solution is then diluted to 10x the final concentration in growth medium. Place 10 µl of this dilution (final concentration of 0.1 nM Mifepristone) in each well. Allow the cells to stay for 35 (12 to 16 hours) overnight at 37 ° C and 5% CO2. Also prepare control wells without Mifepristone induction of FAK expression and phosphorylation.

102 9 o 45 .102 9 45.

113113

Bekleed op dag 2 (een) geit-anti-konijnen-pla(a)t(en) met 3,5 pg/ml fosfospecifiek FAKpY397-polyklonaal antili-chaam dat is bereid in SuperBlock-TBS-buffer en laat de pla(a)t(en) gedurende 2 uur bij kamertemperatuur schudden 5 in een platenschudder. De controleputjes kunnen eventueel worden bekleed met 3,5 pg/ml Capture-antilichaam ter controle (volledige konijnen-IgG-moleculen) die zijn bereid in SuperBlock TBS. Was de overmaat van FAKpY397-antilichaam driemaal af met buffer. Blokkeer de met anti-10 FAKpY397 beklede pla(a)t(en) met 200 pl per putje van 3 % BSA/0,5 % Tween blokkeerbuffer gedurende 1 uur bij kamertemperatuur in de platenschudder. Bereid terwijl de pla(a)t(en) worden geblokkeerd 5 mM voorraadoplossingen van de verbindingen in 100 % DMSO. De voorraadoplossingen 15 ondergaan vervolgens een reeksverdunning tot lOOx de eind-concentratie in 100 % DMSO. Maak een 1:10-verdunning met de lOOx oplossing in groeimedium en breng 10 μΐ van de geschikte verdunningen van de verbinding in elk putje dat de door FAK geïnduceerde of de on-geïnduceerde controle A431-20 cellen bevat, gedurende 30 min bij 37°C en 5 % CO2· Bereid RIPA-lyseringsbuffer (50 mM Tris-HCl, pH = 7,4, 1 % NP-40, 0,25 % Na-desoxycholaat, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3V04, 1 mM NaF en een pilletje van volledig TM EDTA- vrije proteaseremmer per 50 ml oplossing) . Was aan het 25 eind van de 30 min. durende behandeling met verbinding de verbinding driemaal af met TBS-T-wasbuffer. Lyseer de cellen met 100 μΐ RIPA-buffer/putje.Coat day 2 goat anti-rabbit plaque (s) with 3.5 pg / ml phospho-specific FAKpY397 polyclonal antibody prepared in SuperBlock TBS buffer and release the pla (a) shake for 2 hours at room temperature in a plate shaker. The control wells may optionally be coated with 3.5 µg / ml Capture antibody for control (complete rabbit IgG molecules) prepared in SuperBlock TBS. Wash the excess of FAKpY397 antibody three times with buffer. Block the anti-FAKpY397 coated plate (s) with 200 µl per well of 3% BSA / 0.5% Tween blocking buffer in the record shaker for 1 hour at room temperature. While blocking the plate (s), prepare 5 mM stock solutions of the compounds in 100% DMSO. The stock solutions then undergo a series dilution to 100x the final concentration in 100% DMSO. Make a 1: 10 dilution with the 100x solution in growth medium and place 10 μΐ of the appropriate dilutions of the compound in each well containing the FAK-induced or uninduced control A431-20 cells for 30 minutes at 37 ° C and 5% CO2. Prepare RIPA lysis buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1% NP-40, 0.25% Na-deoxycholate, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3 VO4, 1 mM NaF and a pill of completely TM EDTA-free protease inhibitor per 50 ml of solution). At the end of the 30 minute treatment with compound, wash the compound three times with TBS-T wash buffer. Lyse the cells with 100 μΐ RIPA buffer / well.

Verwijder van de beklede plaat de blokkeerbuffer en was driemaal met TBS-T-wasbuffer. Breng met behulp van een 30 automatische microdistributeur voor 96 putjes 100 μΐ van lysaat van volledige cellen (uit stap 6) over op de met geit-anti-konijnen-FAKpY397 beklede pla(a)t(en) om fosfo-FAKY397-eiwitten in te vangen. Schud gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. Was de ongebonden eiwitten driemaal af 35 met TBS-T-wasbuffer. Bereid 0,5 pg/ml (verdunning 1:2000) van UBI aFAK-detectie-antilichaam in 3 % BSA/0,5 % Tween-blokkeerbuffer. Verdeel in 100 μΐ van de UBI aFAK- 10 2 9 0 45 114 oplossing per putje en schud gedurende 30 min bij kamertemperatuur. Was de overmaat UBI aFAK-antilichaam driemaal af met TBS-T-wasbuffer. Bereid 0,08 pg/ml (verdunning 1:5000) van secundair anti-muizen-peroxidase (anti-2MHRP) 5 geconjugeerd antilichaam. Verdeel in 100 μΐ per putje van de anti-2MHRP-oplossing en schud gedurende 30 min. bij kamertemperatuur. Was de overmaat anti-2MHRP-antilichaam driemaal af met TBS-T-wasbuffer. Voeg bij kamertemperatuur 100 μΐ TMB-substraatoplossing per putje toe om de kleur te 10 laten ontwikkelen. Beëindig de TMB-reactie met 100 μΐ TMB stopoplossing (0,09 M H2SO4) per putje en bepaal het signaal door meting van de absorptie bij 450 nm op de BioRad-microplaataflezer.Remove the blocking buffer from the coated plate and wash three times with TBS-T wash buffer. Transfer 100 μ automatische of whole cell lysate (from step 6) to the goat anti-rabbit FAKpY397 coated plate (s) using phospho FAKY397 proteins using an automatic 96-well micro-distributor to catch. Shake at room temperature for 2 hours. Wash the unbound proteins three times with TBS-T wash buffer. Prepare 0.5 µg / ml (1: 2000 dilution) of UBI aFAK detection antibody in 3% BSA / 0.5% Tween blocking buffer. Divide into 100 μΐ of the UBI aFAK solution per well and shake for 30 minutes at room temperature. Wash the excess UBI aFAK antibody three times with TBS-T wash buffer. Prepare 0.08 pg / ml (1: 5000 dilution) of secondary anti-mouse peroxidase (anti-2MHRP) conjugated antibody. Divide into 100 μΐ per well of the anti-2MHRP solution and shake for 30 minutes at room temperature. Wash the excess anti-2MHRP antibody three times with TBS-T wash buffer. Add 100 μΐ TMB substrate solution per well at room temperature to develop the color. End the TMB reaction with 100 μΐ TMB stop solution (0.09 M H 2 SO 4) per well and determine the signal by measuring the absorbance at 450 nm on the BioRad microplate reader.

15 Meer FAK-celassays worden hierin opgenomen door referentie naar Pfizer Attorney Docket no. PC11699 met de titel "IN-DUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY"More FAK cell assays are incorporated herein by reference to Pfizer Attorney Docket no. PC11699 entitled "IN-DUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY"

In een voorkeursuitvoeringsvorm hebben de verbindingen van de onderhavige uitvinding een in vitro activiteit 20 zoals vastgesteld door een kinase-assay, bijv. zoals die hierin wordt beschreven, van minder dan 500 nM. Bij voorkeur hebben de verbindingen een IC50 van minder dan 25 nM in de kinase-assay, en liever van minder dan 10 nM. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm vertonen de verbindingen 25 een IC50 in een FAK-cel-assay, bijv. zoals die hierin wordt beschreven, van minder 1 μΜ, liever van minder dan 100 nM en liefst van minder dan 25 nM.In a preferred embodiment, the compounds of the present invention have an in vitro activity as determined by a kinase assay, e.g. as described herein, of less than 500 nM. Preferably, the compounds have an IC 50 of less than 25 nM in the kinase assay, and more preferably of less than 10 nM. In another preferred embodiment, the compounds exhibit an IC 50 in a FAK cell assay, e.g., as described herein, of less than 1 μΜ, more preferably of less than 100 nM, and most preferably of less than 25 nM.

Bovendien kunnen de volgende assay(s) nog worden gebruikt voor het vaststellen van het vermogen van een ver-30 binding van de onderhavige uitvinding tot het remmen van osteoporose en/of een lage soortelijke dichtheid van bot-weefsel, zoals hiervoor wordt beschreven.In addition, the following assay (s) can still be used to assess the ability of a compound of the present invention to inhibit osteoporosis and / or a low density of bone tissue, as described above.

(1) Effect van proefverbinding op lichaamsgewicht, li-35 chaamssamenstelling en soortelijke dichtheid van botweef-sel in oudere, intacte vrouwelijke ratten die ovariectomie hebben ondergaan 1029045 115(1) Effect of test compound on body weight, body composition and specific gravity of bone tissue in older, intact female rats that have undergone ovariectomy 1029045 115

Deze assay kan worden gebruikt om de effecten te testen van een proefverbinding in een model van oudere intacte vrouwelijke ratten die ovariëctomie (OVX) hebben ondergaan .This assay can be used to test the effects of a test compound in a model of older intact female rats that have undergone ovariectomy (OVX).

55

StudieprotocolStudy protocol

Vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten ondergaan op de leeftijd van 18 maanden een schijnoperatie of OVX, terwijl bij een groep ratten op dag 0 een autopsie wordt gedaan om 10 als basislijncontroles te dienen. Een dag na de operatie worden de ratten behandeld met vehiculum of proefverbinding. Het vehiculum of de proefverbinding wordt tweemaal in de week toegediend (dinsdag en vrijdag) door subcutane injectie (s.c.), waarbij de proefverbinding wordt toege-15 diend in een gemiddelde dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag (10 mg/kg/dag),Female Sprague-Dawley rats undergo a sham operation or OVX at the age of 18 months, while an autopsy is performed on a group of rats on day 0 to serve as baseline checks. One day after surgery, the rats are treated with vehicle or test compound. The vehicle or test compound is administered twice a week (Tuesday and Friday) by subcutaneous injection (sc), the test compound being administered at an average dose of 10 mg / kg body weight per day (10 mg / kg / day) )

Alle ratten wordt een s.c. injectie van 10 mg/kg cal-ceïne (Sigma, St. Louis, MO, VS) gegeven voor een fluorescerend botlabel op dag 2 en 12 voor de autopsie. Op de dag 20 van de autopsie worden alle ratten onder anesthesie van ketamine/xylazine gewogen en ondergaan ze een röntgenab-sorptiometrie (DXA, QDR-4500/W, Hologic Ine., Waltham, MA, VS), waarbij wordt gebruikgemaakt van Rat Whole Body Scan-software voor de bepaling van de vetmassa van het lichaam. 25 Bij de ratten wordt een autopsie gedaan en bloed wordt verzameld door hartpunctie. De distale metafyse en de schachten van de dijbeenderen van elke rat worden geanalyseerd door perifere kwantitatieve gecomputeriseerde tomografie (pQCT), en het totale volume en het mineraal-30 gehalte van het trabeculaire en corticale botweefsel, en de soortelijke dichtheid ervan, worden bepaald.All rats are given an s.c. injection of 10 mg / kg calcium (Sigma, St. Louis, MO, USA) given for a fluorescent bone label on days 2 and 12 before the autopsy. On day 20 of the autopsy, all rats are weighed under ketamine / xylazine anesthesia and undergo an X-ray absorptometry (DXA, QDR-4500 / W, Hologic Ine., Waltham, MA, US) using Rat Whole Body Scan software for the determination of body fat. An autopsy is done in the rats and blood is collected by heart puncture. The distal metaphysis and the shafts of the femur of each rat are analyzed by peripheral quantitative computerized tomography (pQCT), and the total volume and mineral content of the trabecular and cortical bone tissue, and their specific density, are determined.

Peifere kwantitatieve gecomputeriseerde tomografie (pQCT)-analyse: Uitgenomen dijbeenderen worden doorgemeten met behulp van een pQCT Röntgenapparaat (Stratec XCT Re-35 search M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI, VS) met softwareversie 5.40. Een 1 millimeter (mm) dikke dwarsdoorsnede van de metafyse van het dijbeen wordt geno- 10 2 9 0 45 116 men op een plaats 5,0 mm (proximale metafyse van het dijbeen, een primaire trabeculaire plaats van botweefsel) en 13 mm (schachten van het dijbeen, een corticale plaats van het botweefsel) proximaal vanaf het distale uiteinde met 5 een voxelafmeting van 0,10 mm. Corticaal botweefsel wordt gedefinieerd en geanalyseerd met behulp van contour mode 2 en cortical mode 4. Een buitengrens van 340 mg/cm3 wordt gebruikt ter onderscheiding van de corticale mantel van zacht weefsel en een binnengrens van 529 mg/cm3 ter onder-10 scheiding van corticaal botweefsel langs het endocorticale' oppervlak. Trabeculair botweefsel wordt bepaald met behulp van peel mode 4 met een drempelwaarde van 655 mg/cm3 ter onderscheiding van (sub)corticaal botweefsel van trabeculair botweefsel. Bovendien wordt concentrisch 1 % van het 15 gedefinieerde trabeculaire botweefsel afgeschild om te waarborgen dat het (sub)corticale botweefsel van de analyse wordt uitgesloten. Het volume, de soortelijke dichtheid en het oppervlak worden voor zowel trabeculair als corticaal botweefsel bepaald (Jamsa, T. et al., Bone, 23:155-20 161, Ke, H.Z., et al., Journal of Bone and Mineral .Re search, 16:765-773, 2001).Peifere quantitative computerized tomography (pQCT) analysis: Removed femur bones are measured using a pQCT X-ray machine (Stratec XCT Re-35 search M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI, USA) with software version 5.40. A 1 millimeter (mm) thick cross-section of the thigh bone metaphysis is taken at a 5.0 mm position (proximal thigh metaphysis, a primary trabecular site of bone tissue) and 13 mm (shafts) of the femur, a cortical site of the bone tissue) proximal from the distal end with a voxel size of 0.10 mm. Cortical bone tissue is defined and analyzed using contour mode 2 and cortical mode 4. An outer limit of 340 mg / cm3 is used to distinguish the cortical mantle of soft tissue and an inner limit of 529 mg / cm3 to separate cortical bone tissue along the endocortical surface. Trabecular bone tissue is determined using peel mode 4 with a threshold value of 655 mg / cm3 to distinguish (sub) cortical bone tissue from trabecular bone tissue. Moreover, 1% of the defined trabecular bone tissue is peeled off concentrically to ensure that the (sub) cortical bone tissue is excluded from the analysis. The volume, density and surface area are determined for both trabecular and cortical bone tissue (Jamsa, T. et al., Bone, 23: 155-20 161, Ke, HZ, et al., Journal of Bone and Mineral. Re search, 16: 765-773, 2001).

Vaginale histologie: Vaginaal weefsel wordt gefixeerd en ingesloten in paraffine. Vijf micron dikke secties worden afgesneden en gekleurd met Alcian Blue. Er wordt een 25 histologisch onderzoek uitgevoerd van de dikte van het lu-minale epitheel van de vagina, alsmede van mucopolysaccha-ride (afgescheiden cellen).Vaginal histology: Vaginal tissue is fixed and enclosed in paraffin. Five micron thick sections are cut and colored with Alcian Blue. A histological examination is performed of the thickness of the luminal epithelium of the vagina, as well as of mucopolysaccharide (secreted cells).

De experimentele groepen voor het protocol zijn als volgt: 30 Groep I: BasislijncontrolesThe experimental groups for the protocol are as follows: 30 Group I: Baseline checks

Groep II: Schijnoperatie + vehiculumGroup II: Sham surgery + vehicle

Groep III: OVX + vehiculumGroup III: OVX + vehicle

Groep IV: OVX + proefverbinding in 10 mg/kg/dag (in vehiculum) 35 1 0 2 9 0 45 117 (2) Assays voor genezing van fracturen (a) Assay voor effecten op genezing van fractuur na systemische toedieningGroup IV: OVX + test compound in 10 mg / kg / day (in vehicle) 35 1 0 2 9 0 45 117 (2) Assays for healing fractures (a) Assay for effects on healing for fracture after systemic administration

Fractuurtechniek: Sprague-Dawley-ratten van 3 maanden 5 oud worden geanesthetiseerd met Ketamine. Een incisie van 1 cm lengte wordt gemaakt in het anteromediale aspect van het proximale gedeelte van het rechter scheenbeen of het rechter dijbeen. Het volgende beschrijft de operatietechniek op het scheenbeen. De incisie wordt in het botweefsel 10 gemaakt, en een gat van 1 mm wordt geboord op een afstand van 4 mm proximaal vanaf het distale aspect van de dij-beenknobbel, en 2 mm mediaal vanaf de voorste rand. Intra-medullair wordt een roestvrij stalen buis van 0,8 mm ingébracht (maximale belasting 36,3 N, maximale starheid 61,8 15 N/mm, beproefd onder dezelfde condities als de botten). Het mergkanaal wordt niet verruimd. Een gestandaardiseerde gesloten breuk wordt 2 mm boven de tibiofibulaire junctie aangebracht door op drie punten te buigen met behulp van een speciaal ontworpen instelbare tang met een stompe bek. 20 Om de schade aan het zachte weefsel te beperken zorgt men ervoor dat de fractuur zich niet verplaatst. De huid wordt gesloten met eenvezelige nylon rijgdraden. De operatie wordt uitgevoerd onder steriele omstandigheden. Van alle fracturen wordt onmiddellijk na het vastzetten een radio-25 gram gemaakt, en ratten met fracturen buiten het aangegeven gebied van de diafysen of met een hechting die zich heeft verplaatst, worden uitgesloten. De overgebleven dieren worden willekeurig onderverdeeld in de volgende groepen met 10-12 dieren voor elke subgroep per tijdstip waar-30 op de genezing van de fractuur wordt getest. De eerste groep ontvangt dagelijks voeding in de bek van vehiculum (water:100 % ethanol = 95:5) in een hoeveelheid van 1 ml/rat, terwijl de andere een dagelijkse voeding in de bek van 0,01 tot 100 mg/kg/dag van de te testen verbinding (1 35 ml/rat) gedurende 10, 20, 40 en 80 dagen ontvangen.Fracture technique: 3-month-old Sprague-Dawley rats are anesthetized with ketamine. An incision of 1 cm in length is made in the anteromedial aspect of the proximal portion of the right tibia or the right femur. The following describes the surgery technique on the tibia. The incision is made in bone tissue 10, and a 1 mm hole is drilled at a distance of 4 mm proximal from the distal aspect of the thigh-leg nodule, and 2 mm medially from the anterior edge. A 0.8 mm stainless steel tube is inserted intra-medullair (maximum load 36.3 N, maximum rigidity 61.8 15 N / mm, tested under the same conditions as the bones). The marrow canal is not being widened. A standardized closed fracture is made 2 mm above the tibiofibular junction by bending at three points using a specially designed adjustable forceps with a blunt jaw. In order to limit the damage to the soft tissue, it is ensured that the fracture does not move. The skin is closed with single-fiber nylon strings. The operation is performed under sterile conditions. A radio 25 gram is made of all fractures immediately after securing, and rats with fractures outside the indicated area of the diaphragms or with a suture that has moved are excluded. The remaining animals are randomly subdivided into the following groups with 10-12 animals for each subgroup per time point at which the healing of the fracture is tested. The first group receives a daily feed in the mouth of vehicle (water: 100% ethanol = 95: 5) in an amount of 1 ml / rat, while the other a daily feed in the mouth of 0.01 to 100 mg / kg / day of the compound to be tested (1 35 ml / rat) for 10, 20, 40 and 80 days.

Na 10, 20, 40 en 80 dagen worden 10-12 ratten uit elke groep geanesthetiseerd met Ketamine en gedood door mid- 10 2 9 0 45 118 del van uitbloeding. Beide scheen- en kuitbenen worden verwijderd door dissectie en ontdaan van alle zachte weefsels. Voor elke groep worden van 5-6 ratten de beenderen voor histologische analyse bewaard in 70 % ethanol, en 5 worden voor elke groep de beenderen van de andere 5-6 ratten bewaard in een gebufferde Ringeroplossing (+4°C, pH = 7,4) voor radiogrammen en uit te voeren biomechanische proeven.After 10, 20, 40 and 80 days, 10-12 rats from each group are anesthetized with ketamine and killed by bleeding. Both shins and calves are removed by dissection and stripped of all soft tissues. For each group the bones of 5-6 rats are stored in 70% ethanol for histological analysis, and 5 the bones of the other 5-6 rats are stored for each group in a buffered Ringer solution (+ 4 ° C, pH = 7, 4) for radiograms and to perform biomechanical tests.

10 Histologische analyse: De werkwijzen voor histologi sche analyse van botten met een fractuur zijn eerder gepubliceerd door Mosekilde en Bak (The Effects of Growth Hor-mone on Fracture Healing in Rats: A Histological Descrip-tion. Bone, 14:19-27, 1993). In kort bestek: de plaats van 15 de fractuur wordt 8 mm vanaf elke zijde van de breuklijn uitgezaagd, zonder ontkalking ingesloten in methylmetha-crylaat, en met een Reichert-Jung Polycut-microtoom worden frontale secties van 8 pm dikte afgesneden. Voor het zichtbaar maken van de cel- en weefselrespons op de gene-20 zing van de fractuur met en zonder behandeling worden de mid-frontale gedeelten (zowel het scheenbeen als het kuitbeen) gekleurd met Masson-Trichrome. Met Siriusrood gekleurde gedeelten worden gebruikt om de kenmerken van de callusstructuur te laten zien en onderscheid te maken tus-25 sen geweven botweefsel en lamellair botweefsel op de plaats van de fractuur. De volgende metingen worden uitgevoerd: (1) tussenruimte in de fractuur - gemeten als de kortste afstand tussen de corticale botuiteinden in de breuk, (2) calluslengte en callusdoorsnede, (3) totaal 30 botweefselvolume van callus, (4) botachtig weefsel per weefseloppervlak binnen het callusoppervlak, (5) fibreus weefsel in callus en (6) kraakbeenoppervlak in callus.Histological analysis: The methods for histological analysis of fractured bones have been previously published by Mosekilde and Bak (The Effects of Growth Harmonium on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993). In short: the fracture site is sawn 8 mm from each side of the fault line, without descaling enclosed in methyl methacrylate, and with a Reichert-Jung Polycut microtome, frontal sections of 8 µm thickness are cut off. To visualize the cell and tissue response to the healing of the fracture with and without treatment, the mid-frontal portions (both the tibia and the fibula) are stained with Masson-Trichrome. Sirius red-stained portions are used to show the characteristics of the callus structure and to distinguish between woven bone tissue and lamellar bone tissue at the site of the fracture. The following measurements are made: (1) gap in the fracture - measured as the shortest distance between the cortical bone ends in the fracture, (2) callus length and callus cross section, (3) total bone tissue volume of callus, (4) bone-like tissue per tissue surface within the callus surface, (5) fibrous tissue in callus and (6) cartilage surface in callus.

Biomechanische analye: De werkwijzen voor biomechani-35 sche analyse zijn eerder gepubliceerd door Bak en Andreas-sen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int., 45:292-297, 1989). In kort bestek: 10 2 9 0 45 119 van alle fracturen worden voorafgaand aan de biomechanische proef radiogrammen genomen. De mechanische eigenschappen van de genezende fracturen worden geanalyseerd door middel van een destructieve buigprocedure die op drie 5 of vier punten plaatsvindt. De maximale belasting, starheid, energie bij maximale belasting, deflectie bij maximale belasting en maximale spanning worden bepaald.Biomechanical analysis: The methods for biomechanical analysis have been previously published by Bak and Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int., 45: 292-297, 1989). In short: 10 2 9 0 45 119 of all fractures are taken radiograms prior to the biomechanical test. The mechanical properties of the healing fractures are analyzed by means of a destructive bending procedure that takes place at three 5 or four points. The maximum load, rigidity, energy at maximum load, deflection at maximum load and maximum voltage are determined.

(b) Assay voor effecten op genezing van fractuur na lokale 10 toediening(b) Assay for effects on healing of fracture after local administration

Fractuurtechniek: Vrouwelijke of mannelijke beagle- honden met een leeftijd van ongeveer 2 jaar worden onder anesthesie in de studie gebruikt. Transversale radiale fracturen worden veroorzaakt door langzame continue belas-15 ting door buiging op drie punten, zoals beschreven door Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop. Res., 3:499-507; 1985). Een draad wordt door de plaats van de breuk getrokken om een volledige 20 anatomische ontwrichting van het bot te waarborgen. Daarna wordt lokale afgifte van prostaglandineagonisten op de plaats van de breuk verkregen door de langzame afgifte van een verbinding door pilletjes-voor-langzame-afgifte of door toediening van de verbindingen in een geschikt prepa-25 raat, zoals een pasta, gel, oplossing of suspensie, gedurende 10, 15 of 20 weken.Fracture technique: Female or male beagle dogs with an age of about 2 years are used in the study under anesthesia. Transverse radial fractures are caused by slow continuous loading by bending at three points, as described by Lenehan et al. (Lenehan, TM; Balligand, M .; Nunamaker, DM; Wood, FE: Effects or EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop. Res., 3: 499-507; 1985). A wire is pulled through the site of the fracture to ensure complete anatomical dislocation of the bone. Thereafter, local release of prostaglandin agonists at the site of the fracture is achieved by the slow release of a compound by slow-release pills or by administration of the compounds in a suitable composition such as a paste, gel, solution or suspension, for 10, 15 or 20 weeks.

Histologische analyse: De werkwijzen voor de histolo-gische analyse van botweefsel met een fractuur zijn eerder 30 gepubliceerd door Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remo-deling in Dogs. J. Orthop. Res., 14:74-70, 1996) en Mose-kilde en Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture 35 Healing in Rats: A Histological Description.Bone, 14:19-27, 1993). In kort bestek: na het doden van het dier wordt de plaats van de fractuur 3 cm vanaf elke kant van de 10 2 9 0 45 120 breuklijn uitgezaagd, zonder ontkalking ingesloten in me-thylmethacrylaat, en met een Reichert-Jung Polycut-microtoom in frontale secties met een dikte van 8 pm gesneden. Voor het zichtbaar maken van de cel- en weefsel-5 respons op het genezen van de fractuur met en zonder behandeling worden de mid-frontale secties (zowel scheenbeen als kuitbeen) gekleurd met Masson-Trichrome. Met Sirius-rood gekleurde gedeelten worden gebruikt om de kenmerken van de callusstructuur te laten zien en onderscheid te ma-10 ken tussen geweven botweefsel en lamellair botweefsel op de plaats van de fractuur. De volgende metingen worden uitgevoerd: (1) tussenruimte in de fractuur - gemeten als de kortste afstand tussen de corticale botuiteinden in de breuk, (2) calluslengte en callusdoorsnede, (3) totaal 15 weefselvolume van callus, (4) botachtig weefsel per weef- seloppervlak binnen het callusoppervlak, (5) fibreus weefsel in callus, (6) kraakbeenoppervlak in callus.Histological analysis: The methods for the histological analysis of fractured bone tissue have been previously published by Peter et al. (Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, GA Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodeling in Dogs, J. Orthop. Res., 14: 74-70, 1996, and Mosecold and Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture, 35 Healing in Rats: A Histological Description .Bone, 14: 19-27, 1993). In short: after killing the animal, the fracture site is sawn 3 cm from each side of the fault line, enclosed without descaling in methyl methacrylate, and with a Reichert-Jung Polycut microtome in frontal sections with a thickness of 8 µm. To visualize the cell and tissue response to healing the fracture with and without treatment, the mid-frontal sections (both tibia and fibula) are stained with Masson-Trichrome. Sections colored with Sirius red are used to show the characteristics of the callus structure and to distinguish between woven bone tissue and lamellar bone tissue at the site of the fracture. The following measurements are made: (1) gap in the fracture - measured as the shortest distance between the cortical bone ends in the fracture, (2) callus length and callus cross-section, (3) total tissue volume of callus, (4) bone-like tissue per tissue - surface area within the callus surface, (5) fibrous tissue in callus, (6) cartilage surface in callus.

Biomechanische analyse: De werkwijzen voor biomecha-20 nische analyse zijn eerder gepubliceerd door Bak en Andre-assen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int., 45:292-297, 1989) en Peter et al.Biomechanical analysis: The methods for biomechanical analysis have been previously published by Bak and Andre-assen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int., 45: 292-297, 1989) and Peter et al.

(Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate on Frac-25 ture Healing and Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res., 14:74-70, 1996). In kort bestek: van alle fracturen worden voorafgaand aan de biomechanische proef radiogrammen genomen. De mechanische eigenschappen van de genezende fracturen worden geanalyseerd door middel van een destructieve 30 buigprocedure die op drie of vier punten plaatsvindt. De maximale belasting, starheid, energie bij maximale belasting, deflectie bij maximale belasting en maximale spanning worden bepaald.(Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, GA Effects or Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res., 14: 74- 70, 1996). In short: radiograms are taken from all fractures prior to the biomechanical test. The mechanical properties of the healing fractures are analyzed by means of a destructive bending procedure that takes place at three or four points. The maximum load, rigidity, energy at maximum load, deflection at maximum load and maximum voltage are determined.

De toediening van de verbindingen van de onderhavige 35 uitvinding (hierna de "actieve verbinding(en)") kan worden verwezenlijkt door middel van elke werkwijze die de afgifte van de verbindingen op de plaats van de werking moge- 102 ö u 45 121 lijk maakt. Deze werkwijzen omvatten orale routes, intra-duodenale routes, parenterale injectie (waaronder intraveneuze, subcutane, intramusculaire, intravasculaire of infusie), topicale en rectale toediening.The administration of the compounds of the present invention (hereinafter the "active compound (s)") can be accomplished by any method that allows the release of the compounds at the site of action. . These methods include oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion), topical and rectal administration.

5 De toegediende hoeveelheid van de actieve, verbinding zal afhankelijk zijn van de patiënt die wordt behandeld, de ernst van de stoornis of aandoening, de snelheid van de toediening, de aard van de verbinding en het oordeel van de voorschrijvende arts. Een effectieve dosering ligt ech-10 ter in het bereik van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht per dag, en bij voorkeur van ongeveer 1 tot ongeveer 35 mg/kg/dag, in enkele of verdeelde doses. Voor een menselijke persoon van 70 kg zal dit gelijkstaan met ongeveer 0,05 tot ongeveer 7 g/dag, en bij 15 voorkeur met ongeveer 0,2 tot ongeveer 2,5 g/dag. In sommige gevallen kunnen doseerniveaus beneden de ondergrens van het voornoemde bereik meer dan toereikend zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses kunnen worden gebruikt zonder enige schadelijke bijwerking te veroorza-20 ken, mits dergelijke grotere doses eerst worden onderverdeeld in verscheidene kleine doses voor toediening gedurende de dag.The amount of active compound administered will depend on the patient being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the nature of the compound, and the judgment of the prescribing physician. An effective dosage is, however, in the range of about 0.001 to about 100 mg per kg of body weight per day, and preferably from about 1 to about 35 mg / kg / day, in single or divided doses. For a 70 kg human person, this will be about 0.05 to about 7 g / day, and preferably about 0.2 to about 2.5 g / day. In some cases, dosage levels below the lower limit of the aforementioned range may be more than adequate, while in other cases even larger doses may be used without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first subdivided into several small doses for administration. during the day.

De actieve verbinding kan worden toegepast als een enkele therapie, of kan één of meer andere stoffen tegen 25 tumoren betreffen, bijvoorbeeld die welke worden gekozen uit, bijvoorbeeld, mitoseremmers, bijvoorbeeld vinblasti-ne; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cis-platine, carbo-platine en cyclofosfamide; antimetabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, cytosinearabinoside en hydroxyureum, of, 1 30 bijvoorbeeld, één van de voorkeurs-antimetabolieten die worden beschreven in Europese octrooiaanvrage no. 239362, zoals N-(5-[N-(3, 4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-yl-methyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; remmers van de groeifactor; remmers van de celcyclus; intercale-35 rende antibiotica, bijvoorbeeld adriamycine en bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon, en anti-hormonen, bijvoorbeeld anti-estrogenen zoals Nolvadex (tamoxifen) of, 10 2 9 0 45 122 bijvoorbeeld, anti-androgenen zoals Casodex (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluor-methyl)propionanilide). Een dergelijke samengevoegde behandeling kan worden gerealiseerd bij wijze van gelijktij-5 dige, opeenvolgende of afzonderlijke dosering van de aparte bestanddelen van de behandeling.The active compound can be used as a single therapy, or can relate to one or more other anti-tumor substances, for example those selected from, for example, mitosis inhibitors, for example vinblastine; alkylating agents, for example cis-platine, carbo-platine and cyclophosphamide; antimetabolites, for example 5-fluorouracil, cytosine arabinoside and hydroxyurea, or, for example, one of the preferred antimetabolites described in European patent application no. 239362, such as N- (5- [N- (3, 4-dihydro-2) -methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl-methyl) -N-methylamino] -2-thenoyl) -L-glutamic acid; inhibitors of the growth factor; cell cycle inhibitors; intercalated antibiotics, for example adriamycin and bleomycin; enzymes, for example interferon, and anti-hormones, for example anti-estrogens such as Nolvadex (tamoxifen) or, for example, anti-androgens such as Casodex (4'-cyano-3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2- hydroxy-2-methyl-3 '- (trifluoromethyl) propionanilide). Such a combined treatment can be realized by way of simultaneous, consecutive or separate dosing of the separate components of the treatment.

Het farmaceutische preparaat kan, bijvoorbeeld, in een vorm zijn die geschikt is voor orale toediening als een tablet, capsule, pil, poeder, preparaten voor ononder-10 broken afgifte, oplossing, suspensie, voor parenterale injectie als een steriele oplossing, suspensie of emulsie, voor topicale toediening als een zalf of crème of voor rectale toediening als een suppositorium. Het farmaceutische preparaat kan in doseereenheidvormen zijn die ge-15 schikt zijn voor enkelvoudige toediening van nauwkeurige doseringen. Het farmaceutische preparaat zal een gebruikelijke farmaceutische drager of excipiënt en een verbinding volgens de onderhavige uitvinding als een actief bestanddeel omvatten. Bovendien kan dit andere geneeskundige of 20 farmaceutische middelen, dragers, adjuvantia, enz. bevatten .The pharmaceutical preparation can be, for example, in a form suitable for oral administration as a tablet, capsule, pill, powder, preparations for continuous release, solution, suspension, for parenteral injection as a sterile solution, suspension or emulsion for topical administration as an ointment or cream or for rectal administration as a suppository. The pharmaceutical composition can be in unit dosage forms suitable for single administration of precise dosages. The pharmaceutical composition will comprise a conventional pharmaceutical carrier or excipient and a compound of the present invention as an active ingredient. In addition, it may contain other medical or pharmaceutical agents, carriers, adjuvants, etc.

Voorbeelden van parenterale toedieningsvormen omvatten oplossingen of suspensies van de actieve verbindingen in steriele waterige oplossingen, bijvoorbeeld waterige 25 propyleenglycol- of dextroseoplossingen. Dergelijke do-seervormen kunnen desgewenst op geschikte wijze gebufferd zijn.Examples of parenteral dosage forms include solutions or suspensions of the active compounds in sterile aqueous solutions, for example aqueous propylene glycol or dextrose solutions. Such dosage forms may be buffered in a suitable manner if desired.

Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte ver-dunningsmiddelen of vulmiddelen, water en diverse organi-30 sche oplosmiddelen. De farmaceutische preparaten kunnen desgewenst extra bestanddelen als geur- en smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënten en dergelijke bevatten. Voor orale toediening kunnen tabletten die diverse excipiënten bevatten, zoals citroenzuur, worden gebruikt tezamen met 35 diverse desintegreermiddelen zoals zetmeel, alginezuur en bepaalde complexe silicaten, en met bindmiddelen zoals sa-ccharose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen 10 2 y (j 45 123 zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk vaak zeer nuttig voor tabletteerdoeleinden. Vaste preparaten van een gelijksoortig type kunnen ook worden gebruikt in zachte en harde gevulde gelatinecapsules. Voorkeursmateri-5 alen daarvoor omvatten lactose of melksuiker en polyethy-leenglycolen met een hoog molecuulgewicht. Wanneer voor orale toediening waterige suspensies of elixirs worden gewenst, kan de actieve verbinding daarin worden gecombineerd met diverse zoet- of geur- en smaakstoffen, kleur-10 stoffen öf verven, en, desgewenst, emulgatoren of suspen-deermiddelen, alsmede verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine, of combinaties daarvan .Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or fillers, water, and various organic solvents. The pharmaceutical compositions may optionally contain additional ingredients such as fragrances and flavors, binders, excipients and the like. For oral administration, tablets containing various excipients, such as citric acid, can be used together with various disintegrating agents such as starch, alginic acid and certain complex silicates, and with binders such as sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for tableting purposes. Solid compositions of a similar type can also be used in soft and hard filled gelatin capsules. Preferred materials therefor include lactose or milk sugar and polyethylene. High molecular weight loan glycols When aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, the active compound therein may be combined with various sweetening or flavoring and flavoring agents, coloring agents or paints, and, if desired, emulsifiers or suspending agents. deers, as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, or combinations thereof.

Werkwijzen voor het bereiden van de diverse farmaceu-15 tische preparaten met een specifieke hoeveelheid actieve verbinding zijn bekend, of zullen duidelijk zijn voor de deskundigen op dit vakgebied. Zie voor voorbeelden Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., VS, 15e druk (1975).Methods for preparing the various pharmaceutical compositions with a specific amount of active compound are known, or will be apparent to those skilled in the art. For examples, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., USA, 15th edition (1975).

20 De hierna gegeven voorbeelden en bereidingen vormen een verdere toelichting en voorbeelden van de verbindingen ; van de onderhavige uitvinding en de werkwijzen voor het ! bereiden van dergelijke verbindingen. Het zal duidelijk | zijn dat de strekking van de onderhavige uitvinding op ge- 25 nerlei wijze wordt beperkt door de strekking van de volgende voorbeelden en bereidingen. In de volgende voorbeelden bestaan moleculen met een enkel chiraal centrum, tenzij anderszins wordt aangegeven, als een racemisch mengsel. Moleculen met twee of meer chirale centra, bestaan, 30 tenzij anderszins wordt aangegeven, als een racemisch mengel van diastereomeren. Enkelvoudige enantiomeren/dia-stereomeren kunnen worden verkregen door werkwijzen die voor de deskundigen op dit gebied bekend zijn.The examples and preparations given below form a further explanation and examples of the compounds; of the present invention and the methods for preparation of such compounds. It will be clear | be that the scope of the present invention is in no way limited by the scope of the following examples and preparations. In the following examples, molecules with a single chiral center exist, unless otherwise indicated, as a racemic mixture. Molecules with two or more chiral centers exist, unless otherwise indicated, as a racemic mixture of diastereomers. Single enantiomers / diastereomers can be obtained by methods known to those skilled in the art.

Wanneer in de onderstaande bereidingen en voorbeelden 35 HPLC-chromatografie wordt genoemd, zijn de algemene omstandigheden die worden gebruikt, tenzij anderszins wordt aangegeven, als volgt. De gebruikte kolom is een ZORBAX™ 10 2 9 0 45 .When HPLC chromatography is mentioned in the preparations and examples below, the general conditions used unless otherwise indicated are as follows. The column used is a ZORBAX ™ 10 2 9 0 45.

124 RXC18-kolom (gefabriceerd door Hewlett Packard) met een lengte van 150 mm en een binnendoorsnede van 4,6 mm. De monsters worden gemeten met behulp van een Hewlett Packard-1100-systeem. Er wordt gebruikgemaakt van een 5 werkwijze met een oplosmiddelgradiënt die gedurende 10 min. verloopt van 100 % ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M) tot 100 % acetonitril. Het systeem gaat vervolgens over in een wascyclus met 100 % acetonitril gedurende 1,5 min. en vervolgens 100 % bufferoplossing gedurende 3 min. 10 De stroomsnelheid gedurende deze periode is een constante van 3 ml/minuut.124 RXC18 column (manufactured by Hewlett Packard) with a length of 150 mm and an inner diameter of 4.6 mm. The samples are measured using a Hewlett Packard-1100 system. A method with a solvent gradient is used that extends from 100% ammonium acetate / acetic acid buffer (0.2 M) to 100% acetonitrile for 10 minutes. The system then changes to a wash cycle with 100% acetonitrile for 1.5 minutes and then 100% buffer solution for 3 minutes. The flow rate during this period is a constant of 3 ml / minute.

VoorbeeldenExamples

Algemene werkwijzen: 15 Bereiding van 5-nitrooxindool:General methods: Preparation of 5-nitrooxindole:

Aan een oplossing van oxindool (26 g) in 100 ml geconcentreerd zwavelzuur werd bij -15°C rokend salpeterzuur (8,4 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Er werd zorgvuldigheid betracht om de reactietemperatuur op -15°C te houden. Na-20 dat de toevoeging was voltooid, werd het reactiemengsel gedurende 30 min geroerd en vervolgens uitgegoten in ijswater. Er vormde zich een geel neerslag dat werd geïsoleerd door filtratie, hetgeen 34 g (98 %) 5-nitrooxindool bezorgde.To a solution of oxindole (26 g) in 100 ml of concentrated sulfuric acid, smoking nitric acid (8.4 ml) was added dropwise at -15 ° C. Care has been taken to maintain the reaction temperature at -15 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 30 minutes and then poured into ice water. A yellow precipitate formed which was isolated by filtration to give 34 g (98%) of 5-nitrooxindole.

2525

Bereiding van 5-aminooxindool (2):Preparation of 5-aminooxindole (2):

Aan een oplossing van 5-nitrooxindool (25 g) in 120 ml dimethylaceetamide in een Parrkolf werd 10 % Pd/C (0,5 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur gehydro-30 geneerd (40 psi H2) . De katalysator werd verwijderd door affiltreren en het filtraat verdund met ether (2 1), hetgeen 5-aminooxindool (10,5 g, 50 %) bezorgde.To a solution of 5-nitrooxindole (25 g) in 120 ml of dimethylacetamide in a Parr flask was added 10% Pd / C (0.5 g). The mixture was hydrogenated (40 psi H 2) for 16 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate diluted with ether (2 L) to give 5-aminooxindole (10.5 g, 50%).

Bereiding van 2,4-dichloor-5-trifluormethylpyrimidine (3): 35 5-Trifluormethyluracil (250 g, 1,39 mol) en fos- foroxychloride (655 ml, 6,94 mol, 5 equiv.) werden in een vierhalskolf van 3 1 gebracht die was uitgerust met een 102yÜ 45 125 mechanische roerder, een terugvloeikoeler, een druppel-trechter en een inwendig thermokoppel. De inhoud werd onder een stikstofatmosfeer gehouden terwijl vervolgens geconcentreerd fosforzuur (85 gew.%, 9,5 ml, 0,1 equiv.) in 5 een portie aan de slurrie werd toegevoegd, hetgeen in een matig exotherme reactie resulteerde. Diisopropylethylamine (245 ml, 1,39 mol, 1 equiv.) werd vervolgens gedurende 15 min. druppelsgewijs toegevoegd in een zodanige snelheid dat de binnentemperatuur van het reactiemengsel aan het 10 einde van de toevoeging 85-90°C bereikte. Aan het eind van de toevoeging van het amine was het reactiemengsel een homogene, lichtoranje oplossing. Er werd met verwarmen begonnen en de oranje oplossing werd gedurende 20 uur op 100°C gehouden, waarna HPLC-analyse van het reactiemengsel 15 aangaf dat het uitgangsmateriaal was verbruikt. De buitenverwarming werd verwijderd en de inhoud van de kolf gekoeld tot 40°C en vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een gekoeld mengsel van 3N HC1 (5 1, 10 equiv.) en di-ethylether (2 1), waarbij de temperatuur van het mengsel 20 van de afgebroken reactie tussen 10 en 15°C werd gehouden. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd eenmaal geëxtraheerd met ether (1 1) . De gecombineerde organische lagen werden gecombineerd, gewassen met water tot de wasvloeistoffen neutraal waren (5 wasbeurten van 1,5 1), ge-25 droogd met HgS04 en geconcentreerd, hetgeen 288 g (95 % opbrengst) van een lichtgele-oranje olie met een zuiverheid van 96 % (HPLC) bezorgde. Dit materiaal kon verder worden gezuiverd door middel van destillatie (k.p. « 109°C bij 79 mm Hg).Preparation of 2,4-dichloro-5-trifluoromethylpyrimidine (3): 5-Trifluoromethyluracil (250 g, 1.39 mol) and phosphorus oxychloride (655 ml, 6.94 mol, 5 equiv.) Were placed in a four-neck flask of 3 l which was equipped with a 102 ml mechanical stirrer, a reflux condenser, a dropping funnel and an internal thermocouple. The contents were kept under a nitrogen atmosphere while subsequently concentrated phosphoric acid (85% by weight, 9.5 ml, 0.1 equiv.) Was added to the slurry in one portion, resulting in a moderately exothermic reaction. Diisopropylethylamine (245 ml, 1.39 mol, 1 equiv.) Was then added dropwise for 15 minutes at such a rate that the inside temperature of the reaction mixture reached 85-90 ° C at the end of the addition. At the end of the amine addition, the reaction mixture was a homogeneous, light orange solution. Heating was started and the orange solution was kept at 100 ° C for 20 hours, after which HPLC analysis of the reaction mixture indicated that the starting material had been consumed. The outer heating was removed and the contents of the flask cooled to 40 ° C and then added dropwise to a cooled mixture of 3N HCl (5 L, 10 equiv.) And diethyl ether (2 L), the temperature of the mixture being 20 of the terminated reaction was kept between 10 and 15 ° C. The layers were separated and the aqueous layer was extracted once with ether (1 L). The combined organic layers were combined, washed with water until the washings were neutral (5 washes of 1.5 L), dried with HgSO 4 and concentrated to give 288 g (95% yield) of a light yellow-orange oil with a purity of 96% (HPLC). This material could be further purified by distillation (b.p. «109 ° C at 79 mm Hg).

3030

Bereiding van 5-(4-chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2- ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on (4):Preparation of 5- (4-chloro-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one (4):

Aan een oplossing van 5-trifluormethyl-2,4- dichloorpyrimidine (214,8 g; 0,921 mol) in 1:1 = DCE/tBuOH 35 (1,240 1) werd een 1M oplossing van zinkchloride in ether (1 eq.; 0,921 1) toegevoegd. Na 0,5 uur werd 5- aminooxindool (124 g; 0,837 mol) toegevoegd, gevolgd door 10 2 9 0 45 .To a solution of 5-trifluoromethyl-2,4-dichloropyrimidine (214.8 g; 0.921 mol) in 1: 1 = DCE / tBuOH 35 (1.240 L) was added a 1M solution of zinc chloride in ether (1 eq .; 0.921 L ) added. After 0.5 hours, 5-aminooxindole (124 g; 0.837 mol) was added, followed by 10 2 9 0 45.

126 triethylamine (129,4 ml; 0,921 mol), waarbij de temperatuur op 25°C werd gehouden. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren bij kamertemperatuur, vervolgens werd het geconcentreerd en het product in methanol fijnge-5 wreven tot een gele, vaste stof (224,3 g; 82 %).126 triethylamine (129.4 ml; 0.921 mol), the temperature being kept at 25 ° C. The reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature, then it was concentrated and the product was triturated in methanol to give a yellow solid (224.3 g; 82%).

1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 3,29 (s, 2H) , 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (br s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,49 (s, 1H) .1 H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ: 3.29 (s, 2H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz) ), 7.51 (br s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 177,0, 161,3, 158,7 (br) , 10 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (k, J = 268 Hz), 121,0, 118,7, 111,2 (k, J = 32 Hz), 109,6, 36,7.13 C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ: 177.0, 161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (k, J = 268) Hz), 121.0, 118.7, 111.2 (k, J = 32 Hz), 109.6, 36.7.

HPLC, ret. tijd: 5,759 min.HPLC, ret. time: 5.759 min.

LRMS (M+) : 329, 1, 331,1.LRMS (M +): 329, 1, 331.1.

15 Voorbeeld 1 5-[4-(R)-1-Fenylethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on n'^Y'CFs 20 η-ν^Λ·ηExample 1 5- [4- (R) -1-Phenylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one n '^ Y'CFs 20 η-ν ^ Λ · η

\—N\ —N

cf ‘Hcf "H

2525

Aan een oplossing van 1:1-DCE/t-BuOH-alcohol (1:1-verhouding, 4 ml) en 5-(4-chloor-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on (0,15 g; 0,456 30 mmol) werden (R)-(+)-alfa-fenethylamine (0,071 ml; 0,547 inmol) en diisopropylethylamine (0,081 ml; 0, 456 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 16 uur geroerd onder stikstof en verhit tot 80°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd ver-35 dund met ~10 ml van een l:l-mengsel van dichloormethaan en methanol, waarna de toevoeging van 0,5 g MP-carbonaat volgde. Het ontstane mengsel werd geroerd, gefiltreerd, 10 2 y u 4$ .To a solution of 1: 1-DCE / t-BuOH alcohol (1: 1 ratio, 4 ml) and 5- (4-chloro-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole- 2-one (0.15 g; 0.456 mmol) were added (R) - (+) - alpha-phenethylamine (0.071 ml; 0.547 inmol) and diisopropylethylamine (0.081 ml; 0.456 mmol). The resulting solution was stirred under nitrogen for 16 hours and heated to 80 ° C. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with ~ 10 ml of a 1: 1 mixture of dichloromethane and methanol, followed by the addition of 0.5 g of MP carbonate. The resulting mixture was stirred, filtered, 2 .mu.m.

127 geconcentreerd en gezuiverd door chromatografie over sili-cagel (97:2,8:0,3-verhouding van chloroform/metha-nol/geconcentreerde ammoniumhydroxide). De gewenste titel-verbindingen werden verkregen als een witte, vaste stof 5 (0,021 g; 11 %), HPLC: ret. tijd: 6,46 min.127 concentrated and purified by chromatography on silica gel (97: 2.8: 0.3 ratio of chloroform / methanol / concentrated ammonium hydroxide). The desired title compounds were obtained as a white solid (0.021 g; 11%), HPLC: ret. time: 6.46 min.

LRMS (M+) : 413,4.LRMS (M +): 413.4.

De volgende verbindingen van de onderhavige uitvinding werden bereid door verhitten van chloorpyrimidine (4) 10 met een geschikt amine als in voorbeeld 1. De in deze reacties gebruikte aminen werden commercieel verkregen en gebruikt zoals deze werden ontvangen, of als alternatief bereid door middel van gebruikelijke synthetische werkwijzen voor aminen die voor de deskundigen op dit gebied be-15 kend zijn. Tenzij anderszins wordt vermeld, werden de verbindingen met chirale centra als racemische mengsels bereid .The following compounds of the present invention were prepared by heating chloropyrimidine (4) with a suitable amine as in Example 1. The amines used in these reactions were obtained commercially and used as received, or alternatively prepared by conventional synthetic methods for amines that are known to those skilled in the art. Unless otherwise stated, the compounds with chiral centers were prepared as racemic mixtures.

20 25 1029045 12820 25 1029045 128

Tabel 1: Verbindingen bereid door middel van de werkwijze van voorbeeld 1: HPLC [iMS^Table 1: Compounds prepared by the method of Example 1: HPLC [iMS ^

Naam van verbinding retentie- Gegevens tijd (M+H) __(min)__ N-(1-Methyl-l-fenylethyl)-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,46 597,5 methylpyrimidine-4-ylamino]methylJbenzeen- sulfonamide___.__ 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,87 479,1 amino]methyl}benzeensulfonamide 5-{4-[3-(Trifluormethaansulfonyl)benzyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 6,35 532,1 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Piperidine-3-ylmethyl)amino]-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3- 3,74 407,3 dihydroindool-2-on_________' 5—{4 —[(1-Methaansulfonylpiperidine-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,21 485,2 ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ N-(3-{[2-(2-Oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- 5,22 493,3 ylamino]methyl)fenyl)methaansulfonamide___ 3-CXO-3-(3-{[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 4,92 474,3 dine-4-ylamino]methyl)piperidine-l-yl)pro- pionitril___ 5— {4— [3- (1, l-Dioxo-lN6-isothiazolidine-2- yl)propylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,89 471,1 2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Methylbutylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2- 6,53 380,3 on___ 10 2 9 0 45 129 5—{4 — [ (l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,17 485,3 ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino))-5-trifluormethylpyrimidine-4- 4,38 431,2 ylamino]ethyl}methaansulfonamide_ N-{4-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,78 459,3 amino]butyl}methaansulfonamide_ _ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-4-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,22 485,3 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 4,81 445,1 dine-4-ylamino]ethyl}methaansulfonamide___Name of compound retention - Data time (M + H) __ (min) __ N- (1-Methyl-1-phenylethyl) -3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole) 5-ylamino) -5-trifluoro-6,46 597.5 methylpyrimidine-4-ylamino] methylbenzenesulfonamide 3 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) - amino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-4.87 479.1 amino] methyl} benzenesulfonamide 5- {4- [3- (trifluoromethanesulfonyl) benzyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-6.35 532.1 amino} - !, 3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Piperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1.3-3.74 407 1,3 dihydroindole-2-one 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-5.21 485.2 ylamino) -1.3-dihydroindole-2 -on N N - (3 - {[2- (2-Oxo-2, 3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- 5.22 493.3 ylamino] methyl) phenyl) methanesulfonamide 3-CXO-3- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 4.92 474.3 dine-4-ylamino] methyl piperidin-1-yl) propriitri 1 - 5 - {4 - [3- (1,1-Dioxo-1 N 6 -isothiazolidin-2-yl) propylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-4.89 471.1 2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2- 5- [4- (2-Methylbutylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2- 6,53 380,3 (1-Methanesulfonyl-piperidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2- 5.17 485.3 ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one N- {2- [2- (2-Oxo -2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4- 4.38 431.2 ylamino] ethyl} methanesulfonamide N- {4- [2- (2-Oxo-2,3) -dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl-4.78 459.3 amino] butyl} methanesulfonamide 5- {4 - [(1-Methanesulfonyl-piperidin-4-yl-methyl) ) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5,22,485.3 ylamino} -!, 3-dihydroindole-2-one N-Methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro) -1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 4.81 445.1 dine-4-ylamino] ethyl} methanesulfonamide

Methaansulfonzure 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpy- 5,67 494,1 rimidine-4-ylamino]methyl}fenylester N-{3-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,58 445,1 amino]propyl}methaansulfonamide_ 5-{4-[ (4-Methaansulfonylmorfoline-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,87 487,2 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,29 511,1 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide_ _ 5—{4 — £(5-Oxomorfoline-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 4,12 423,3 dihydroindool-2-on___ N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,38 523,2 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon-amide_ 10 2 9 0 45 130 N-(4-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,30 507,2 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ 5-[4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5, 14 492,2 dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(4-Trifluoracetylmorfoline-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,64 505,1 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(l-Methaansulfonylazetidine-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,76 457,2 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,66 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- methaansulfonamide___ 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,97 471,2 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-in- dool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,02 459,2 dine-4-ylamino]propylJmethaansulfonamide 5-{4-[2-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,71 499,4 ylamino)-!, 3-dihydroindool-2-on____ 5—{4 —[(4-Methaansulfonylpyridine-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,68 479,1 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ {2,2-Dimethyl-2-[2-oxo-2,3-dihydro-lH-in- dool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 7,01 495,0 dine-4-ylamino]propyl}carbaminezure tert- butylester___ 5-[4- (3-Isopropoxypropylamino)-5-yltri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-di- 6,27 410,4 hydroindool-2-on___ 102 9 0 45 131 5-{4-[(l-Methylpiperidine-3-ylmethyl) - amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 3,71 421,0 amino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Tetrahydropyran-4-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,16 408,3 dihydroindool-2-on_ 5-[4-(2-Ethylbutylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2- 6,95 394,3 on___ 5-{4-[(Tetrahydrofuran-2R-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 5,30 394,3 dihydroindool-2-on 5-{4- [ (Tetrahydrofuran-2S-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,30 394,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4- [ (5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5, 98 404,2 dihydroindool-2-on 5-{4 - [ (l-Methaansulfonylpyrrolidine-2- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,08 471,3 2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on_ _ 5-{4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 7,89 458,3 dihydroindool-2-on 5-{4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,20 473,3 dihydroindool-2-on___ 5- {4- (2-Methoxy-2-methylpropylairu.no] -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,87 396,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(endo-Bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 6,74 416,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ (3—{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-ami- 5,03 522,2 no]-methylJbenzyl)fosforzure dimethylester 10 2 9 0 4§ 132 5- [ 4- (3-Methylbutylami.no) -5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2- 6,87 380,2 on_____ 5-{4- [ (2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 6,66 422,2 dihydroindool-2-on___ N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,69 537,2 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methyl-Methanesulfonic acid 3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpy-5.67 494.1 rimidine-4-ylamino] methyl} phenyl ester N- {3 - [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl-4,58 445,1 amino] propyl} methanesulfonamide-5- {4- [(4-Methanesulfonyl-morpholin-2-yl-methyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2- 4.87 487.2 ylamino} -, 3-dihydroindole-2-one N- (4-Fluoro-3 - {[ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.29 511.1dine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 5 - {4 - (5-Oxomorpholin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,13,12,442.3 dihydroindole-2-one N- (4-Methoxy-3 - {[2 - (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.38 523.2 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 2 2 9 0 45 130 N- (4-Methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.30 507.2 dine-4-ylamino] methyl } phenyl) methanesulfonamide 5- [4- (3-methanesulfonylmethylbenzy] lamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5, 14 492.2 dihydroindole-2-one 5 - {4 - [(4-Trifluoroacetylmorpholine-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine -2- 5.64 505.1 ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(1-Methanesulfonylazetidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4.76 457.2 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one N-methyl-N- (4-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) ) -5-trifluoro-6,66 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4.97 471.2 ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) ) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.02 459.2 dine-4-ylamino] propylmethanesulfonamide 5- {4- [2- (1-methanesulfonylpiperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.71 499 1,4-ylamino) - !, 3-dihydroindole-2-one ____ 5 - {4 - [(4-Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2 - 4 68,479.1 ylamino} - 3-dihydroindole-2-one {2,2-Dimethyl-2- [2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5- trifluoromethylpyrimi- 7.01 495.0 dine-4-ylamino] propyl} carbamic acid tert-butyl ester 5- [4- (3-Isopropoxypropylamino) -5-yltrifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-di-6, 27 410.4 hydroindole-2-one 102 9 0 45 131 5- {4 - [(1-Methylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-3,71 421,0 amino} - 1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-5,16 408,3 dihydroindole-2-one_ 5 - [4- (2-Ethyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2- 6,95 394,3% 5- {4 - [(Tetrahydrofuran-2R-ylmethyl) amino ] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3,3,30,394.3 dihydroindole-2-one 5- {4- [(Tetrahydrofuran-2S-ylmethyl) amino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1.3-5.30 394.3 dihydroindole-2-one 5- {4- [(5-Methylfuran-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-5, 98 404.2 d ihydroindole-2-one 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-5,08,471.3-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Adamantan-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino} -1, 3- 7.89 458.3 dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Adamantan-2-ylmethyl) ) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,20 473,3 dihydroindole-2-one 5- {4- (2-Methoxy-2-methylpropylairu.no] -5-trifluoromethylpyrimidine-2 -ylamino] -1,3-5,87 396,3 dihydroindole-2-one 5- {4 - [(endo-Bicyclo [2,2,1] hept-5-en-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 6,74 416,3 ylamino} - 3-dihydroindole-2-one (3 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)] - amino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-amino-5,03,522,2-no-methylbenzyl) phosphoric acid dimethyl ester 10 2 9 0 4§ 132 5- [4- (3-Methylbutylamino) -5-trifluoromethyl - pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2- 6,87 380,2 on_____ 5- {4- [(2-Hydroxycyclohexylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3- 6.66 422.2 dihy droindol-2-one N- (4-Methoxy-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.69 537.2 dinine- 4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methyl

Methaansulfonamide___ 5-{4- [ (4-Ethaansulfonylmorfoline-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,11 501,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-(4-{ [4-(Propaan-2-sulfonyl)morfoline-2- ylmethyl]amino)-5-trifluormethylpyrimidine- 5,35 515,2 2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 5—{4 — [ (4-Acetylmorfoline-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,43 451,2 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4 - [ (4-(Propionylmorfoline-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,74 465,2 i amino)-1,3-dihydroindool-2-on __ 5— (4—{ [4— (2,2-Dimethylpropionyl)morfoline- 2-ylmethyl]amino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,43 493,2 dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 5,04 467,2 amino]methyl}morfoline-4-carbon2ure methyl- ester___ 5-{4-[(4-Methoxyacetylmorfoline-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,44 481,2 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(3-Ethaansulfonylbenzylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,36 492,3 dihydroindool-2-on_ 10 2 9 0 45 133 5-{4-[(4-Methaansulfonylmorfoline-2R-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,84 487,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(4-Methaansulfonylmorfoline-2S-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,86 487,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on 5-{4-[(Pyrimidine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 4,53 402,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Pyrazine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3- 4,42 402,1 dihydroindool-2-on___ N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,55 523,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methyl- methaansulfonamide___ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,17 485,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(4-Isobutyrylmorfoline-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,03 479,2 amino}-1,3-dihydroindool-2-on____ 5-[4-(3,3-Dimethyl-2-oxobutylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,00 408,2 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(1,2-Dimethylpropylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,65 380,3 indool-2-on___ 5-[4- (2-Methoxy-l-methylethylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,57 382,3 dihydroindool-2-on_ _ 5-{4-[2-(1,l-Dioxo-lD6-isothiazolidine-2- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,59 457,3 2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4- (3-Methylaminopropylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 3,47 381,3 indool-2-on _ 10 2 9 0 45 134 5-{4-[(Pyridine-3-ylmethyl)amino]-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 4,62 401,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4- [ (6-Methaansulfonylpyridine-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,89 479,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4 - [3-(1,1-Dioxo-l, |,6-isothiazolidine-2- yl)benzylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,45 519,2 2-ylamino}-1,3-dihydrolndool-2-on___ 5-[4- (ÏR-Fenylethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroin- 6,42 414,4 dool-2-on____ 5-(4-Isopropylamino-5-trifluormethylpyri- 5,84 352,2 midine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5- (4R-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyri- 6,22 366,2 midine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-(4S-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyri- 6,23 366,2 midine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Methylaminoethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,29 367,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(lS-Fenylethylamino-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2- 6,42 414,3 on___ 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylthiazool-4- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,72 499,3 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-(4-Propylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,91 352,2 midine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4- (2-Hydroxy-l-methylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 4,49 368,2 dihydroindool-2-on___ 5-[4- (1-Hydroxymethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,85 382,2 dihydroindool-2-on 10 2 9 0 45 135 5-{4-[(5-Methaansulfonylpyridine-3- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,55 479,4 2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on___ 5-{4- [ (Pyridine-4-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 4, 49 401,2 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(1,3-Dimethylbutylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,99 394,3 indool-2-on___ N-Isopropyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,12 487,3 dine-4-ylamino]propylJmethaansulfonamide 5-[4-(lS-Hydroxymethyl-2-ethylpropylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,23 396,3 dihydroindool-2-on___ N-Cyclohexyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 6,24 527,2 dine-4-ylamino]propyl}methaansulfonamide___ 5-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftaleen-l-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 440,4 7,17 amino]-1,3-dihydroindool-2-on __ 5—{4 — t(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2S- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,07 471,2 2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(3-Methylthiofeen-2S-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 6,18 420,4 dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3R- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,95 471,2 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Hydroxy-lS-fenylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,28 430,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Hydroxy-lS-methylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,49 368,3 dihydroindool-2-on 1 0 2 9 0 45 , 136 5-[4-(ÏR-Hydroxymethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,85 382,2 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(l-Pyrimidine-4-ylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,84 416,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(1,l-Dioxotetrahydro-l-thiofeen-3- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,67 426,3 amino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(lH-Imidazool-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,27 390,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Piperidine-2-ylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,79 421,4 dihydroindool-2-on_____ 5- [4- (Isobutylmethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,82 380,3 indool-2-on___ N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,49 507,4 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide_^____ N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,67 521,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ 5-[4-(2-Methaansulfonylbenzylamino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,47 478,2 dihydroindool-2-on___ N-Isopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,81 535,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)fenylmethaan- sulfonamide___ 5—{4 — [ (3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyri- dinyl-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl- 5,79 484,3 pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2- on_ _ 1 0 2 9 0 45 137 5—{4—[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 6,17 485,3 2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2R-(l-Methaansulfonylpiperidine-2- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,70 499,4 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on 5-{4- [2S—(l-Methaansulfonylpiperidine-2- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,70 499,4 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-[3-Methylsulfanylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,83 398,2 dihydroindool-2-on___ 5-[4- (lS-Hydroxymethyl-3-methylsulfanyl- propylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,02 428,2 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Hydroxy-lR-methylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,49 368,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(lR-Hydroxymethyl-2-methylpropyl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,23 396,4 amino] -1,3-dihydroindool-2-on____ N-Ethyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,31 473,3 dine-4-ylamino]propyl}methaansulfonamide___ 5-{4-f(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3R- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,94 471,4 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5- [4- (lS-Hydroxymethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,86 382,3 dihydroindool-2-on _ 5-[4-(3,5-Dinitrobenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroin- 6,04 490,1 dool-2-on_ _ N—(2—{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- 5,84 493,1 ylamino]methyl}fenyl)methaansulfonamide 1 w 'i. u 45 .Methanesulfonamide 5- {4- [(4-Ethanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2- 5.11501.3 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one 5- (4- {[4- (Propane-2-sulfonyl) morpholin-2-ylmethyl] amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-5.35 515.2-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [ (4-Acetylmorpholine-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-4.43 451.2 amino} -, 3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(4- (Propionylmorpholine) -2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-4.74 465.2 amino) -1,3-dihydroindole-2-one 5 - (4 - {[4 - (2.2 -Dimethylpropionyl) morpholin-2-ylmethyl] amino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.43 493.2 dine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 2 - {[2- (2-Oxo-2) 1,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl-5.04 467.2 amino] methyl} morpholine-4-carbonyl-methyl ester-5- {4 - [(4 -Methoxyacetyl-morpholin-2-yl-methyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2- 4,44,481,21 ylamino} - 3-dihydroindole-2-one 5- [4- (3-Ethanesulfonylbenzylamino) -5- trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,36 492,3 dihydroindole-2-one 10 2 9 0 45 133 5- {4 - [(4-Methanesulfonyl-morpholin-2 R-yl-methyl) amino] -5- trifluoromethylpyrimidine-2- 4.84 487.3 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one 5- 5 - {4 - [(4-Methanesulfonyl-morpholin-2S-yl-methyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-4, 86 487.3 ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Pyrimidin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-4,53,402, 3 dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Pyrazine-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3,42,402,12 dihydroindole-2-one N- (4 -Fluor-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.55 523.3 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) - N-methyl methanesulfonamide 5- {4 - [(1-Methanesulfonylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.17 485.3 ylamino} -1, 3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [(4-Isobutyryl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl-5,03,479.2 amino} -1,3-dihydroindole-2-one ____ 5- [4- ( 3,3-Dimethyl-2-oxobutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1.3-6.00 408.2 dihydroindole-2-one 5- [4- (1,2-Dimethylpropylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-6,65 380,3 indole-2-one 5- [4- (2-Methoxy-1-methylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2 -ylamino] -1,3-5,57 382,3 dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (1,1-Dioxo-1,6-isothiazolidin-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine- 4,59 457,3 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (3-Methylaminopropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-3, 47 381.3 indole-2-one 10 2 9 0 45 134 5- {4 - [(Pyridin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-4,62 401.3 dihydroindole-2-one 5- {4- [(6-Methanesulfonylpyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4.89 479.3 ylamino} -1.3-dihydroindole-2 -on-5- {4 - [3- (1,1-Dioxo-1,6-isothiazolidin-2-yl) benzylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-5.45 519.2 2-ylamino} -1.3 dihydrolndole-2-one 5- [4- (1-phenylethylamin) o) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-6,42 414,4 dool-2-one ____ 5- (4-Isopropylamino-5-trifluoromethylpyri-5,84 352.2 midin) 2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- (4R-sec-Butylamino-5-trifluoromethylpyri-6.22 366.2 midin-2-ylamino) -1.3-dihydroindole-2-one 5 - (4S-sec-Butylamino-5-trifluoromethylpyri-6.23 366.2 midin-2-ylamino) -1.3-dihydroindole-2-one 5- [4- (2-Methylaminoethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2 -ylamino] -1,3-3,29 367.3 dihydroindole-2-one 5- [4- (1S-phenylethylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-6, 42 414.3 5- {4 - [(2-Methanesulfonylmethylthiazol-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-4,72 499.3 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- ( 4-Propylamino) -5-trifluoromethylpyri-5,91 352,2 midin-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (2-Hydroxy-1-methylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine- 2-ylamino] -1,3,4,449 368,2 dihydroindole-2-one 5- [4- (1-Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-yla mino] -1,3- 4,85 382,2 dihydroindole-2-one 10 2 9 0 45 135 5- {4 - [(5-Methanesulfonylpyridin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-4,55 479 1,4-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-4,449,401, 2 dihydroindole-2-one 5- [4- (1,3-Dimethylbutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-6,99 394,3 indole-2-one N-isopropyl -N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.12 487.3 dine-4-ylamino] propylmethanesulfonamide 5- [4 - (1 S-Hydroxymethyl-2-ethyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,23 396,3 dihydroindole-2-one N-Cyclohexyl-N- {3- [2- (2- oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 6.24 527.2 dine-4-ylamino] propyl} methanesulfonamide 5- [4- (1,2,3,4-) Tetrahydronaphthalene-1-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl-440,4 7.17 amino] -1,3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - t (1-Methanesulfonylpyrrolidine-2S-ylmethyl) amino] -5-trifl methyl methyl pyrimidine - 5.07 471.2 2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(3-Methylthiophene-2S-ylmethyl) amino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1. 3- 6.18 420.4 dihydroindole-2-one 5- 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-3R-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-4.95 471.2 2-ylamino} -1.3 -dihydroindole-2-one 5- [4- (2-Hydroxy-1S-phenylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,28 430,3 dihydroindole-2-one 5- [4- (2-Hydroxy-1S-methylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-4,49 368,3 dihydroindole-2-one 1 0 2 9 0 45, 136 5- [4- (ÏR-) Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 4,85 382,2 dihydroindole-2-one 5- [4- (1-pyrimidine-4-ylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 4,84 416,3 dihydroindole-2-one 5- [4- (1,1-Dioxotetrahydro-1-thiophene-3-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-4,67,426, 3 amino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(1H-Imidazol-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1, 3- 3.27 390.3 dihydroindole-2-one 5- [4- (2-Piperidine-2-ylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1.3- 3.79 421.4 dihydroindole-2 -on _____ 5- [4- (Isobutylmethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-6.82 380.3 indole-2-one N-Methyl-N- (3 - {[ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.49 507.4 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide N-Ethyl -N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.67 521.3 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 5- [4- (2-Methanesulfonyl-benzylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,47 478.2 dihydroindole-2-one-N-isopropyl-N- (3 - {[2 - (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.81 535.3 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) phenylmethane-sulfonamide-5 - {4 - [ (3,4,5,6-Tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl-5.79 484.3 pyrimidine-2-ylamino} -1.3 dihydroindole-2-one 1 0 2 9 0 45 137 5 - {4 - [(1 -Pyrimidin-2-ylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-6,117,485.3-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2R- (1-Methanesulfonylpiperidine) -2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-5,70 499,4 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2S - (1-Methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino ] -5-trifluoromethylpyrimidine-5,70 499,4 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- [3-methylsulfanylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 5.83 398.2 dihydroindole-2-one 5- [4- (1S-Hydroxymethyl-3-methylsulfanyl-propylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5,02 428.2 ylamino] -1,3-dihydroindole-2 -on 5- 5- [4- (2-Hydroxy-1 R-methylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 4,49 368,3 dihydroindole-2-one 5- [4- (1R-Hydroxymethyl -2-methylpropyl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-5.23 396.4 amino] -1.3-dihydroindole-2-one ____ N-Ethyl-N- {3- [2- (2-oxo) -2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.31 473.3 dine-4-ylamino] propyl} methanesulfonamide 5- {4-f (1-Methanesulfonylpyrrolidin-3R-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-4,94,441.4 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (1S - Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 4,86 382,3 dihydroindole-2-one 5- [4- (3,5-Dinitrobenzylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2- ylamino] -1,3-dihydro-6,04 490.1 dool-2-one-N- (2 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4- 5.84 493.1 ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 1 w 'i. u 45.

138 N-Isopropyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,37 473,3 dine-4-ylamino]ethyl}methaansulfonamide___ 5-[4-(2-Hydroxy-l-fenylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,29 430,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(lR-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,59 410,4 dihydroindool-2-on___ 5- [4-(lS-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 5,59 410,4 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[ (l-Methaansulfonylpiperidine-2S-yl- raethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,16 485,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2R- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,08 471,3 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Methylpyridine-2-ylmethylamino)-5- tri£luormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,37 415,3 dihydroindool-2-on___ 5—{4 — [ (3-Methaansulfonylbenzyl)methyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,66 492,3 amino}-1,3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,63 507,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ 5-[4-(Methylpyridine-3-ylmethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,25 415,4 dihydroindool-2-on___ 5 — {4 —[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-yl- methyl)methylamino]-5-trifluormethylpyri- 5,69 499,4 roidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on _ 5-[4-(Methylpyridine-4-ylmethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,12 415,3 dihydroindool-2-on_ _ 1 0 2 9 0 45 139 5- (4-Cyclopentylamino)-5-trifluormethylpy- 6,47 378,3 rimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 5-[4-(2,6-Dimethoxybenzylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,78 460,3 indool-2-on_ 5-{4-[ (1,5-Dimethyl-lH-pyrazool-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,99 418,3 ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on 5-[4-(2-Imidazool-lH-ylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,58 404,2 dihydroindool-2-on_ 5-{4-[(Pyridine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 4,95 401,4 dihydroindool-2-on_ 5-[5-Trifluormethyl-4-(2-trifluormethyl- benzylamino)pyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,57 468,2 dihydroindool-2-on 5-{4-[(3-Methylpyridine-2-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,07 415,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(3-Methaansulfonylbenzylamino)-5-yl- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,16 478,2 dihydroindool-2-on_ _ 5-{4-[2-(l-Acetylpiperidine-2-)ethylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,22 463,4 dihydroindool-2-on_ 5-{4- [2-(l-Propionylpiperidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,65 477,4 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on_ _ 5-{4-[2-(1-Cyclopropaancarbonylpiperidine- 2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 5,86 489,4 dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 5-{4 - [2-{l-Isobutyrylpiperidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 6,07 491,3 ylamino]-l,3-dihydroindool-2-on 10 2 9 0 45 140 5—{4 —[2-(l-Butyrylpiperidine-2-yl)ethylami- no]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}- 5,99 491,4 1.3- dihydrolndool-2-on___ 5—{4—[2-(l-Methoxyacetylpiperidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,19 493,4 ylarriino) -1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(l-Cyclobutaancarbonylpiperidine-2- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 6,31 503,4 2-ylann.no) -1,3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,47 423,3 midine-4-ylamino] propyl} aceetamide____ N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- midine-4-ylamino]propyl}propionamide__4,89__437, 45138 N-Isopropyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.37 473.3 dine-4-ylamino] ethyl } methanesulfonamide 5- [4- (2-Hydroxy-1-phenylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,29 430,3 dihydroindole-2-one 5- [4- (1R-Hydroxymethyl -3-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,59,410.4 dihydroindole-2-one 5- [4- (1S-Hydroxymethyl-3-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2 -ylamino] -1,3,59,459,4 dihydroindole-2-one 5- {4- [(1-Methanesulfonylpiperidin-2S-yl-ethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.16 485, 3 ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [(1-Methanesulfonylpyrrolidin-2R-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-5,08 471.3 2-ylamino} -1,3- dihydroindole-2-one 5- [4- (Methylpyridin-2-ylmethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,37 415.3 dihydroindole-2-one 5- 5 {4 - [ (3-Methanesulfonylbenzyl) methyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-5.66 492.3 amino} -1.3-dihydroi ndole-2-one N-Methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5,63 507.3 dinine- 4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 5- [4- (Methylpyridin-3-ylmethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,25 415.4 dihydroindole-2-one 5 - 5 - {4 - [(1-Methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -methylamino] -5-trifluoromethyl-pyri-5.69 499.4-roidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one-5- [4- (Methylpyridin-4-ylmethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,12 415,3 dihydroindole-2-one-1 0 2 9 0 45 139 5- (4-Cyclopentylamino) -5- trifluoromethylpy-6.47 378.3 rimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (2,6-Dimethoxybenzylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1, 3-dihydro-6.78 460.3 indole-2-one 5- {4- [(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4.99 418.3 ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (2-Imidazole-1H-ylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-3,58 404.2 dihydroindole -2-on_ 5- {4- [ (Pyridin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3- 4,95 401,4 dihydroindole-2-one 5- [5-trifluoromethyl-4- (2-trifluoromethyl-benzylamino)] pyrimidine-2-ylamino] -1,3-6,57 468.2 dihydroindole-2-one 5- {4 - [(3-Methylpyridin-2-ylmethyl) amino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1 3- 6,07 415.3 dihydroindole-2-one 5- [4- (3-Methanesulfonylbenzylamino) -5-yl-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 5,16 478,2 dihydroindole-2- 5- {4- [2- (1-Acetylpiperidine-2-) ethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-5,22 463.4 dihydroindole-2-one_ 5- {4- [2- (1-Propionyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2- 5.65 477.4 ylamino} -1.3-dihydroindole-2-one-5- {4- [2- ( 1-Cyclopropanecarbonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimi- 5,86 489,4dine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [2- {1-Isobutyrylpiperidine- 2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 6,07 491.3 ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 10 2 9 0 45 140 5 - {4 - [2- (1-Butyrylpiperid ine-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} - 5.99 491.4 1,3-dihydrolndol-2-one 5 - {4 - [2- (1-Methoxy-acetyl-piperidin-2-yl) - ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5,19,493,4 ylarriino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (1-Cyclobutanecarbonylpiperidin-2-yl) ethylamino] -5- trifluoromethylpyrimidine-6,31 503,4 2-ylanno) -1,3-dihydroindole-2-one N-Methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole) -5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.47 423.3 midin-4-ylamino] propyl} acetamide N-Methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-) indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} propionamide 4.89.437.45

Cyclopropaancarbonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,07 449,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl)- amide___ N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,24 451,3 midine-4-ylamino]propyl}isobutyramide___ N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,25 451,4 midine-4-ylamino]propyl)butyramide___ 2-Methoxy-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,47 453,3 methylpyrimidine-4-ylamino]propyl)- aceetamide___Cyclopropanecarboxylic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-tri-5,07 449.3 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl) -amide N-Methyl-N - {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.24 451.3 midin-4-ylamino] propyl} isobutyramide N-N-methyl- N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.25 451.4 midin-4-ylamino] propyl) butyramide 2-methoxy -N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-4.47 453.3 methylpyrimidine-4-ylamino] propyl ) - acetamide___

Cyclobutaancarbonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,48 463,4 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}- amide___ 2,2,N-Trimethyl-N-{3-[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,80 465,3 midine-4-ylamino]propyl}propionamide 10 2 9 0 45 141 2,N-Dimethyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,55 465,3 dine-4-ylamino]propyl}butyramide___ N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,38 485,3 midine-4-ylamino] propyl }benzamide_ _Cyclobutanecarboxylic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-5.48 463.4 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -amide-2,2-N -Trimethyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.80 465.3 midin-4-ylamino] propyl} propionamide 10 2 9 0 45 141 2, N-Dimethyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.55 465.3 dine-4-ylamino] propyl} butyramide N-Methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.38 485, 3 midin-4-ylamino] propyl} benzamide

Isoxazool-5-carbonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,91 476,2 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}- amide___Isoxazole-5-carboxylic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-4.91 476.2 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide___

Morfoline-4-carbonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,78 494,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}- amide___Morpholine-4-carboxylic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-4,78,494.3 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -amide___

Ethaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,29 473,3 methylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide___Ethanesulfonic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5.29 473.3 methylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide ___

Propaan-l-sulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,71 487,3 methylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide _ 1.1.3- Trimethyl-3-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,53 488,3 midine-4-ylamino]propyl}sulfonylureum___ 2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,80 477,2 methylpyrimidine-4-ylamino]propyl}aceet- amide_ _ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,23 409,2 midine-4-ylamino] ethyl} aceetamide_ _ N-Methyl-N-{2-[2-{2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,61 423,2 midine-4-ylamino]ethyl}propionamide___Propane-1-sulfonic acid methyl {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5.71 487.3 methylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide 1.1.3-Trimethyl-3- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.53 488.3 midin-4-ylamino ] propyl} sulfonylurea 2,2,2-Trifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5, 80 477.2 methyl pyrimidine-4-ylamino] propyl} acetamide-N-Methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5- trifluoromethylpyri-4.23 409.2 midin-4-ylamino] ethyl} acetamide-N-Methyl-N- {2- [2- {2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyri-4.61 423.2 midin-4-ylamino] ethyl} propionamide

Cyclopropaancarbonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,77 435,2 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide 1029041 - 142 N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,94 437,2 midine-4-ylamino]ethyl)isobutyramide___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,95 437,2 midine-4-ylamino]ethylJbutyramide 2-Methoxy-N-methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2, 3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,21 439,2 methylpyrimidine-4-ylamino]ethyl)aceetamide___Cyclopropanecarboxylic acid methyl {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-4,77,435.2 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide 1029041 - 142 N-Methyl -N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.94 437.2 midin-4-ylamino] ethyl) isobutyramide Methyl N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.95 437.2 midin-4-ylamino] ethylbutyramide 2-Methoxy -N-methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-4.21 439.2 methylpyrimidine-4-ylamino] ethyl ) acetamide ___

Cyclobutaancarbonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,17 449,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide___ 2,2,N-Trimethyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,57 451,4 midine-4-ylamino]ethyl}propionamide___ 2,N-Dimethyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,26 451,4 midine-4-ylamino3ethyl}butyramide___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,80 471,3 midine-4-ylamino]ethyl}benzamide___Cyclobutanecarboxylic acid methyl {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-5.17 449.3 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide 2.2, N- Trimethyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.57 451.4 midin-4-ylamino] ethyl} propionamide ___ 2 , N-Dimethyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.26 451.4 midin-4-ylamino-ethyl} butyramide ___ N-Methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.80 471.3 midin-4-ylamino] ethyl} benzamide___

Isoxazool-5-carbonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,51 462,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide __Isoxazole-5-carboxylic acid methyl {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-4,51 462.3 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide __

Morfoline-4-carbonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,41 480,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,77 445,1 midine-4-ylamino3 ethyl}methaansulfonamide___Morpholine 4-carboxylic acid methyl {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-4,41 480,3 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide N- N- Methyl N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.77 445.1 midin-4-ylamino3 ethyl} methanesulfonamide

Ethaansulfonzuurmethyl{2-I2-(2-oxo-2, 3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,03 459,2 methylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide_ _Ethanesulfonic acid methyl {2-I- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5,03,459.2 methylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide

Propaan-l-sulfonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,44 473,3Propane-1-sulfonic acid methyl {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-5.44 473.3

Ifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide 10 2 9 0 45 .Ifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide 10 2 9 0 45.

143 1,1,3-Trimethyl-3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethyl- 5,49 474,2 pyrimidine-4-ylamino]ethyl}sulfonylureum 2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,49 463,2 methylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}aceetamide___ 5-[4-(2-Hydroxyethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 4,05 354,3 indool-2-on___ 5-(4-Cyclopropylamino-5-trifluormethylpy- 5,41 350,3 rimidine-2-ylainino) -1,3-dihydroindool-2-on___ 5-(4-Cyclobutylainino-5-trifluormethylpy- 6,01 364,3 rimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 5-[4-(1,4-Dimethylpentylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylaminoJ-1,3-dihydro- 7,45 408,4 indool-2-on___ 5-[4-(3-Imidazool-l-ylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidlne-2-ylamino]-1,3- 3,77 418,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Fenoxyethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,34 430,3 indool-2-on 5-[4-(1-Cyclohexylethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 7,61 420,4 indool-2-on_ _ 5- [4-(l-Hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,64 410,4 amino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4- (1-Methoxymethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5, 96 396,3 dihydroindool-2-on_ 5-[4-(Indan-2-ylamino)-5-trifluormethylpy- 6,78 426,4 rimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on 5- [4- (1,2,3,4-Tetrahydronaftaleen-l-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 7,16 440,3 amino]-1,3-dihydroindool-2-on_ 1 0 2 9 0 45 144 5-(4-Cycloheptylamino-5-trifluormethylpy- 7,21 406,3 rimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(2-Oxoimidazolidine-l-yl)ethyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,04 422,3 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 4- [2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 5,65 424,2 amino]boterzure ethylester____ 5- [4-(2-Hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,72 384,2 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,09 396,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Isochroman-l-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,36 456,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(4-Hydroxy-l,1-dioxotetrahydro-l- thiofeen-3-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,42 442,2 midine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5- [4-{2-Methoxy-l-methylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,58 382,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(trans-4-Methylsulfanyltetrahydro- furan-3-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,37 426,3 dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[trans-2-(Pyrimidine-2-ylsulfanyl)- cyclopentylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 6,32 488,3 dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Indan-l-ylamino)-5-trifluormethyl-py- 6,86 426,3 rimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(2-Hydroxyethylsulfanyl)ethyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,66 414,3 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(Pyridine-3-yloxy)propylamino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 5,20 445,3 dihydroindool-2-on_ _ 10 2 9 0 4?; .143 1,1,3-Trimethyl-3- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-5.49 474.2 pyrimidine-4 -ylamino] ethyl} sulfonylurea 2,2,2-Trifluoro-N-methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro- 5.49 463.2 methyl pyrimidine-4-ylamino] ethyl} acetamide 5- [4- (2-Hydroxyethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-4,05 354.3 indole -2-one 5- (4-Cyclopropylamino-5-trifluoromethylpy-5.41 350.3 rimidine-2-ylainino) -1.3-dihydroindole-2-one 5- (4-Cyclobutylainino-5-trifluoromethylpy-6, 01 364.3 Rimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (1,4-Dimethylpentylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-7 45 408.4 indole-2-one 5- [4- (3-Imidazol-1-yl-propylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino] -1,3-3,77 418.3 dihydroindole-2-one 5 - [4- (2-Phenoxyethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-6,34 430,3 indole-2-one 5- [4- (1-Cyclohexylethylamino) -5 -trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydro-7,61 420, 4 indole-2-one 5- [4- (1-Hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-5.64 410.4 amino] -1,3-dihydroindole-2 -on 5- 5- [4- (1-Methoxymethylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 5, 96 396.3 dihydroindole-2-one 5- [4- (Indan-2-ylamino) - 5-trifluoromethylpy-6.78 426.4 rimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl-amino) -5 -trifluoromethylpyrimidin-2-yl-7.16 440.3 amino] -1,3-dihydroindole-2-one 1 0 2 9 0 45 144 5- (4-Cycloheptylamino-5-trifluoromethylpy-7.21 406.3 rimidine -2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (2-Oxoimidazolidin-1-yl) ethyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-4,04 422, 3 amino} - !, 3-dihydroindole-2-one 4- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-5.65 424 , 2 amino] butyric ethyl ester____ 5- [4- (2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-3,72 384,2 dihydroindole-2-one 5- [4- (3-Hydroxy-2,2-dimethylpropylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,09 396,3 dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Isochroman-1-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1 3-6.36 456.3 dihydroindole-2-one 5- [4- (4-Hydroxy-1,1-dioxotetrahydro-1-thiophene-3-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.42 442.2 midin -2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- {2-Methoxy-1-methylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1.3-5.58 382.3 dihydroindole -2-one 5- [4- (trans-4-methylsulfanyl-tetrahydrofuran-3-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.37 426.3 dine-2-ylamino] -1.3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [trans-2- (Pyrimidine-2-ylsulfanyl) -cyclopentylamino] -5-trifluoromethylpyrimi- 6.32 488.3 dine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4 - (Indan-1-ylamino) -5-trifluoromethyl-py-6.86 426.3 rimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (2-Hydroxyethylsulfanyl)] ethyl amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4,66 414,3 ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (Pyridine-3-yloxy) propylamino] -5-trifluoromethylpyrimi dine-2-ylamino] -1, 3, 5.20, 445.3 dihydroindole-2-one; .

145 5-{4- [2- (6-Methylpyridine-2-yl)ethyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,00 429,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[ (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxine-2- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,01 458,2 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-t(l-Methyl-lH-pyrazool-4-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,60 404,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4- [ (4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazool-2- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,93 461,2 2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(l-Fenyl-3-[1,2, 4]triazool-l-yl- propylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,24 495,2 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-(4-Isobutylamino-5-trifluormethylpyrimi- dine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on__6,12__366, 4 5-[4-(2-Cyclohexyl-l-hydroxymethylethyl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 6,41 450,4 amino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 2-[2-(2-Oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 5,26 396,3 amino]propionzure methylester___ 5-(4-Cyclohexylamino-5-trifluormethylpyri- midine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on__6, 82__392,3 5-[4-(3-Hydroxypropylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 4,24 368,3 indool-2-on___ 5-{4-[2-(4-Methyl-lH-imidazool-2-yl)ethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 3,54 418,3 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Tetrahydrofuran-3-ylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,89 380,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Dicyclopropylmethylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,59 404,3 dihydroindool-2-on___________ 102 9 0 45 146 5-{4-[2-(5-Methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)- ethylamino]-5-trifluonnethylpyrimidine-2- 4,00 419,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Ethylsulfanylethylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,99 > 398,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Fenoxypropylamino)-5-trifluor- methylpyriraidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6, 57 444,2 indool-2-on___ 5-{4-[(l-Ethyl-5-oxopyrrolidine-3-ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,57 435,2 amino}-!, 3-dihydroindool-2-on____ 5—(4 — {[1-(2-Methoxyethyl)-5-oxopyrrolidine- 3-ylmethyl]-amino}-5-trifluormethylpyrimi- 4,44 465,2 dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 5-[4-(Benzhydrylamino)-5-trifluormethylpy- 7,26 476,2 rimidine-2-ylaminoj-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(l-Methyl-lH-pyrazool-4-yl)ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,90 418,3 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5— < 4 —[(4-Methyl-lH-imidazool-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 3,40 404,2 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5 —{4 —[(5-Cyclopropyl-lH-pyrazool-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,00 430,2 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(4-Methylthiazool-5-yl)ethylamino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,18 435,2 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(lH-Benzoimidazool-2-yl)ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,39 454,2 amino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(5-Methyl[1,3,4]oxadiazool-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,25 406,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 10 2 9 0 45 147 5—{4 —[(5-Fenyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,92 467,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4 -[(lH-Indool-2-ylmethyl)amino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 6,10 439,3 dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazool-4-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,77 418,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Benzothiazool-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-l, 3- 5,77 457,2 dihydroindool-2-on____ 5-{4-[(3-Methylisoxazool-5-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,02 405,3 dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(4-Methylthiazool-2-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 5, 12 421,2 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[1-(4-Methylthiazool-2-yl)ethylamino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,62 435,2 dihydroindool-2-on____ 5-{5-Trifluormethyl-4-[(1,3,5-trimethyl-lH- pyrazool-4-ylmethyl)amino]pyrimidine-2- 4,95 432,2 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on____ 5—{4—[1-(2-Methylthiazool-4-yl)ethylamino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 5,69 435,3 dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(3-Methylimidazo[2,1-b]thiazool-6- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,03 460,3 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on ___ 5-{4-[1-(5-Methyl-4H-[1,2,4]triazool-3- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,20 419,3 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4—[1—(3,5-Dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,02 432,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on 10 2 9 0 45 148 ι j ___ 5-{4- [2-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazool-4-yl) - ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,85 432,4 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(4,6-Dimethylpyrimidine~2-yl)- ethylamino]-5-trif luormethylpyriinidine-2- 5, 17 444,4 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[2-(4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochina- zoline-2-yl)ethylamino]-5-trifluormethyl- 5,88 484,4 pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2- on___ 5-[4-(2-Thiazool-4-ylethylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,18 421,3 dihydroindool-2-on___ 5-(4-Dimethylamino-5-trifluormethylpyrimi- 5,60 338,3 dine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on______ 5—{4 —[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 6,17 485,4 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Indan-l-ylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2- 6, 85 426,3 on___ N-Methyl-N-{3-[({methyl[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,08 521,3 methylpyrimidine-4-yl]amino})methyl]fenyl}- methaansulfonamide____ N-Methyl-N-{4-methyl-3-t({methyl[2-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 6,24 535,8 fluormethylpyrimidine-4-yl]amino})methyl]- fenyl}methaansulfonamide___ N-(5-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 6,23 507,2 ne-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ N-(3-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 6,28 507,2 ne-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ 10 2 9 0 45 149 N-(4-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyriraidi- 6,12 507,3 ne-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ N-(2-Methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 5,71 507,3 ne-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ 5-[4-(3-Methaansulfonylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 4,42 430,4 dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,95 521,2 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- methaansulfonamide___ N-(3-Methaansulfonylamino-5-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,85 586,2 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,87 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,86 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indopl-5-ylamino)-5-trifluor- 5,97 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl)fenyl)- methaansulfonamide_ _ 5-{4-[ {(IS,2R)-2-Hydroxycyclohexylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,56 422,3 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4- ( (IR,2S)-2-Hydroxyindan-l-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,66 442,4 dihydroindool-2-on_ 10 2 9 0 45 150 5-[4- ( (S)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethylami- no)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]- 5,54 444,3 1,3-dihydroindool-2-on N-(3- (Methaansulfonylmethylamino)-5-{[2-(2- oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- 5,36 614,2 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- fenyl)-N-methylmethaansulfonamide___ 5—{4—[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyriinidine-2-ylamino}-l, 3- 5,2 408,2 dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(3-{[2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,26 508,2 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide___ N-(3-Fluor-2-{[2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- 5,86 525,2 ylamino]methyl}fenyl)-N-methylmethaansul- j fonamide___ 5-{4- [2-((S)-1-Methaansulfonylpyrrolidine- 2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 5,32 485,4 dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(1-Hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 4,91 394,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-{(R)-1-Methaansulfonylpyrrolidine- 2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 5,32 485,4 dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ N-(2-Fluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,92 525,2 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methyl- methaansulfonamide___ N-(4-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,78 525,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methyl-methaansulfonamide 1 0 2 9 0 45 151 N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,17 508,1 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide___ N-{2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,7 487,3 dine-4-ylamino]propyl}-N-methylmethaan- sulfonamide___ N-Methyl-N-(6—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,61 508,2 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide____ N-(2,4-Difluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,98 543,2 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methyl- methaansulfonamide___ 5-[4-((R)-l-Methaansulfonylpiperidine-3- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,24 471,3 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,58 522,2 methylpyrimidine-4-ylamino]methylJpyridine- 2-yl)methaansulfonamide __ N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,79 508,2 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-3-yl)- methaansulfonamide___ 5-[4-(l-Methaansulfonylpiperidine-4- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,26 471,2 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on 5—{4 —[Methyl-((R)-1-fenylethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 7,23 428,3 dihydroindool-2-on___ 5-(4-Benzylamino-5-trifluormethylpyrimi- 6,05 400,3 dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 102 9 0 45 152 N-(4,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethyl- 6,1 536,3 pyrimidine-4-ylamino]methyl]pyridine-2-yl)- N-methylmethaansulfonamide___ 5-(4-tert-Butylamino-5-trifluormethylpyri- 6,49 366,2 midine-2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-((IR,5S,6S)-3-Methaansulfonyl-3-aza- bicyclo[3,1,0]hex-6-ylamino)-5-trifluor- 4,99 469,3 methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- indool-2-on___ N-Methyl-N-(3-methyl-3-[2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,7 487,2 midine-4-ylamino3butyl}methaansulfonamide___ N-(6-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,27 508,2 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide___ 5-{4- [ (2-Methaansulfonylpyridine-4-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,79 479 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,19 417,1 amino]ethaansulfonzuuramide___ N-(3-{Methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,07 459,3 dine-4-yl]amino}propyl)methaansulfonamide___ N-(2-{Methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 4,89 445,3 dine-4-yl]amino}ethyl)methaansulfonamide 5-[4-(2-Methaansulfonylmethylbenzylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,38 492,3 dihydroindool-2-on___ 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 5,09 445,2 amino]ethaansulfonzuurdimethylamide I_I__ 102 9 0 45 153 N-Methyl-N-(3-{[2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,49 509,2 dine-4-ylamino]methyl}pyrazine-2-yl)- methaansulf onamide____145 5- {4- [2- (6-Methylpyridin-2-yl) ethyl-amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.00 429.3 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one 5- {5- 4- [(2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-5,01 458,2 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- {5- 4-t (1-Methyl-1 H -pyrazol-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4.60 404.3 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one 5- {4- [ (4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-5,93 461,2 2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (1-) Phenyl 3- [1,2,4] triazol-1-yl-propylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.24 495.2 ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- (4-Isobutylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one-6,12__366, 4 5- [4- (2-Cyclohexyl-1-hydroxymethylethyl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-yl- 6,41 450,4 amino] -1,3-dihydroindole-2-one 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl - 5.26 396.3 amino] propionic acid methyl ester 5- (4-Cy clohexylamino-5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one-6, 82,392.3 5- [4- (3-Hydroxypropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1, 3-dihydro-4.24 368.3 indole-2-one 5- {4- [2- (4-Methyl-1 H -imidazol-2-yl) ethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl- 3.54 418.3 amino} - !, 3-dihydroindole-2-one 5- [4- (Tetrahydrofuran-3-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3- 4.89 380 1,3 dihydroindole-2-one 5- [4- (Dicyclopropylmethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-6,59 404.3 dihydroindole-2-one __________ 102 9 0 45 146 5- { 4- [2- (5-Methyl-4 H- [1,2,4] triazol-3-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4.00 419.3 ylamino} -1.3-dihydroindole- 2-one 5- [4- (2-Ethylsulfanylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1.3- 5.99> 398.3 dihydroindole-2-one 5- [4- (2-Phenoxypropylamino) ) -5-trifluoromethyl-pyriraidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-6, 57 444.2 indole-2-one 5- {4 - [(1-Ethyl-5-oxopyrrolidin-3-ylmethyl) amino ] -5-trifluoromethylpyrimidin e-2-yl-4,57 435.2 amino} - !, 3-dihydroindole-2-one ____ 5 - (4 - {[1- (2-Methoxyethyl) -5-oxopyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -5-trifluoromethylpyrimi- 4.44 465.2 dine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (Benzhydrylamino) -5-trifluoromethylpy- 7.26 476.2 rimidine-2- ylamino-1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (1-Methyl-1 H -pyrazol-4-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-4.90 418.3 amino } - !, 3-dihydroindole-2-one 5 - <4 - [(4-Methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-3.40 404.2 amino} - 3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.00 430.2 ylamino} -! 1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (4-Methylthiazol-5-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-5,18 435,2 dihydroindole-2 -on 5- 5- {4- [2- (1H-Benzoimidazol-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidin-2-yl-4.39 454.2 amino} -1.3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(5-Methyl [1,3,4] oxadiazol-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethyl 1-pyrimidine-2- 4.25 406.3 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one 10 2 9 0 45 147 5- {4 - [(5-Phenyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4,92,497.3 ylamino} - 3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(1H-Indol-2-ylmethyl) amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-6,10 439.3 dihydroindole-2-one 5 - {4 - [(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4,77 418,3 ylamino} -, 3-dihydroindole-2-one 5- {4 - [(Benzothiazol-2-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] - 1,2,77,757,2 dihydroindole-2-one ____ 5- {4 - [(3-Methylisoxazol-5-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1.3-5.02 405 1,3 dihydroindole-2-one 5 - {4 - [(4-Methylthiazol-2-ylmethyl) amino] 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3,5,112,442,2 dihydroindole-2-one 5 - {4- [1- (4-Methylthiazol-2-yl) ethylamino] - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-5,62 435.2 dihydroindole-2-one ____ 5- {5-Trifluoromethyl- 4 - [(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) amino] pyrimidine-2- 4.95 432.2 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one ____ 5 - {4 - [1- (2-Methylthiazol-4-yl) ethylamino] - 5-trifluoromethylpyrimidine- 2-ylamino} -1, 3- 5,69 435.3 dihydroindole-2-one 5 - {4 - [(3-Methylimidazo [2,1-b] thiazol-6-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine- 5,03 460.3 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- {4- [1- (5-Methyl-4 H- [1,2,4] triazol-3-yl) ethylamino ] -5-trifluoromethylpyrimidine-4,20 419,3 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [1 - (3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) - ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5,02 432,3 ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 10 2 9 0 45 148 5- {4- [2- (3,5-Dimethyl -1H-pyrazol-4-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4.85 432.4 ylamino} - !, 3-dihydroindole-2-one 5- {4- [2- (4,6- Dimethylpyrimidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyriinidine-2-5, 17 444.4 ylamino} -1, 3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [2- (4-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethyl-5,88 484,4 pyrimidine 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one-5- [4- (2-Thiazole-4-ylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1.3- 5.18 421.3 dihydroindole-2-one 5- (4-Dimethylamino-5-trifluoromethylpyrimi- 5.60 338.3 dine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one ______ 5 - {4 - [(1-Pyrimidine-2 -ylpiperidin-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-6,117,485.4 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- (Indan-1-ylamino) -5-trifluoromethyl - pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-6, 85 426.3-N-methyl-N- {3 - [({methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-) 1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-6,08 521,3 methylpyrimidin-4-yl] amino}) methyl] phenyl} methanesulfonamide N-Methyl-N- {4-methyl-3-t ({ methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-tri-6.24 535.8 fluoromethylpyrimidin-4-yl] amino}) methyl] phenyl} methanesulfonamide N - (5-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidi-6.23 507.2 ne-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide N- (3-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indo) ol-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-6,28,507.2-ne-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 11- (2-methyl-2 - {[2- (4-Methyl-2 - {[2- ( 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyriamine-6,12,507.3 ne-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide N- (2-Methyl-6) - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidi 5.71 507.3 ne-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide 5- [4- (3-Methanesulfonylpropylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3,42,442 dihydroindole-2-one N-Methyl-N- (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5.95 521.2 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide N- (3-methanesulfonylamino-5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-4.85 586.2 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide N-methyl -N- (4-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5.87 521.3 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide N-Meth yl-N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5.86 521.3 methylpyrimidine-4-ylamino ] methyl} phenyl) methanesulfonamide N-methyl-N- (3-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indopl-5-ylamino) -5-trifluoro-5, 97 521.3 methyl pyrimidine-4-ylamino] methyl) phenyl) methanesulfonamide 5- {4- [{(IS, 2 R) -2-Hydroxycyclohexylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.56 422.3 ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4- ((IR, 2S) -2-Hydroxyindan-1-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5,66 442 1,4 dihydroindole-2-one 10 2 9 0 45 150 5- [4- ((S) -1-Hydroxymethyl-2-phenylethylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] - 5.54 444.3 1,3-dihydroindole-2-one N- (3- (Methanesulfonylmethylamino) -5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-5.36 614, 2 trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methylmethanesulfonamide 5- {4 - [(1-Hydroxycyclopentylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyriinidine-2-ylamino} -1,2,2,2408.2 dihydroindole -2-one ___ N-Methyl-N- (3- {[2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.26 508.2 dine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) - methanesulfonamide N- ( 3-Fluoro-2 - {[2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- 5.86 525.2 ylamino] methyl} phenyl) -N-methylmethane sulfate fonamide-5- {4- [2 - ((S) -1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimi- 5.32 485.4 dine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2 -on ___ 5- {4 - [(1-Hydroxycyclobutylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1, 3- 4.91 394.3 dihydroindole-2-one 5- {4- [2 - {( R) -1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimi- 5.32 485.4 dine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one N- (2-Fluoro-6- { [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.92 525.2 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide-N - (4-Fluoro-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.78 525.3 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide 1 0 2 9 0 45 1 51 N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.17 508.1 dine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide N- {2,2-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi-5, 7 487.3 dine-4-ylamino] propyl} -N-methylmethane-sulfonamide-N-methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.61 508.2 dine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) - methanesulfonamide____ N- (2,4-difluoro-6 - {[2- (2-oxo-2,3) -dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.98 543.2 dine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide 5- [4 - ((R) -1-) Methanesulfonylpiperidine-3-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.24 471.3 ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one N-Methyl-N- (6-methyl-3 - {[2- (2 -oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5.58 522.2 methylpyrimidin-4-ylamino] methylpyridin-2-yl) methanesulfonamide N-Methyl-N- (5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.79 508 1,2-midin-4-ylamino] methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide 5- [4- (1-methanesulfonylpiperidine-4-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 5.26 471.2 ylamino] -1, 3-dihydroindole-2-one 5 - {4 - [Methyl - ((R) -1-phenylethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-7,23 428.3 dihydroindole-2- 5- (4-Benzylamino-5-trifluoromethylpyrimi- 6.05 400.3 dine-2-ylamino) -1.3-dihydroindole-2-one 102 9 0 45 152 N- (4,6-Dimethyl-3- {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-6.1536.3 pyrimidin-4-ylamino] methyl] pyridin-2-yl) - N -methylmethanesulfonamide 5- (4-tert-Butylamino-5-trifluoromethylpyri-6.49 366.2 midin-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one 5- [4 - ((IR, 5S, 6S) -3-Methanesulfonyl-3-aza-bicyclo [3,1,0] hex-6-ylamino) -5-trifluoro-4,99 469,3 methylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2 -on-N-Methyl-N- (3-methyl-3- [2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5,7 487.2 midin-4-ylamino-3-butyl } methanesulfonamide N- (6-Methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydr) o-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.27 508.2 dine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide 5- {4- [(2-Methanesulfonylpyridine-4-) yl-methyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2- 4,79 479 ylamino} -1,2-dihydroindole-2-one 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5) -yl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-4.19 417.1 amino] ethanesulfonic acid amide N- (3- {Methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-) ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.07 459.3 din-4-yl] amino} propyl) methanesulfonamide N- (2- {Methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5) -ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 4.89 445.3 din-4-yl] amino} ethyl) methanesulfonamide 5- [4- (2-Methanesulfonylmethylbenzylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-5 38 492.3 dihydroindole-2-one 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl-5,09,445, 2 amino] ethanesulfonic acid dimethylamide I-102 9 0 45 153 N-Methyl-N- (3 - {[2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.49 509.2 dine -4-ylamino] methyl} pyrazine-2-yl) - methanesulfonamide____

Ethaansulfonzuurmethyl(2—{[2-(2-oxo-2, 3- dihydro-lH-ïndool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,96 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- amide_____Ethanesulfonic acid methyl (2 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5,96 521.3 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide_____

Ethaansulfonzuur(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 6,23 507,2 midine-4-ylamino]methyl} fenyl) amide__.__ N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,54 522,2 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide___ N-{1,l-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,18 473,1 dine-4-ylaminoj propyl}methaansulfonamide___ N-(5,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 6,31 537,1 midine-4-ylamino]methyl}pyrazine-2-yl)-N- me thylme thaansul f onamide____ 5—{4 —[((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,62 487,2 2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on___Ethanesulfonic acid (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-6.23 507.2 midin-4-ylamino] methyl} phenyl) amide. N-Ethyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimi- 5.54 522.2 dine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide N- {1,1-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine, 18 473.1 dine-4-ylamino-propyl} methanesulfonamide N- (5,6-Dimethyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri - 6.31 537.1 midin-4-ylamino] methyl} pyrazin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide____ 5 - {4 - [((R) -4-Methanesulfonylmorpholine-3-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-4,62 487.2 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one

Propaan-l-sulfonzuur(2 —{(2-(2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,6 521,2 thylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenylamide___ 5—{4 —[2-((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,99 501,1 2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on___Propane-1-sulfonic acid (2 - {(2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromale-6,6 521,2-thylpyrimidine-4-ylamino) methyl} phenylamide 5 - {4 - [2 - ((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-yl) ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-4.99 501.1 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2- on___

Ethaansulfonzuurmethyl(3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,64 522,2 methylpyrimidine-4-ylamino]methylJpyridine- 2-yl)amide___ 1029045 154Ethanesulfonic acid methyl (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5,64 522.2 methylpyrimidine-4-ylamino] methylpyridin-2-yl) amide _ 1029045 154

Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,42 513,3 methylpyrimidine-4-ylamino]propylJmethaan- sulfonamideTrifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-6.42 513.3 methylpyrimidine-4-ylamino] propyl methane sulfonamide

Cyclopropaansulfonzuurmethyl-{3-[2-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,5 485,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl} - amide___ N-Ethyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-in- dool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 5,94 521,2 ne-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide_________Cyclopropanesulfonic acid methyl- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-tri-5.5 485.3 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -amide-N- Ethyl N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidi- 5.94 521.2 ne-4-ylamino] methyl } phenyl) methanesulfonic amide_________

Ethaansulfonzuurmethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- fenyl) amide______Ethanesulfonic acid methyl (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide______

Ethaansulfonzuurethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,22 535 thylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide___Ethanesulfonic acid ethyl (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-2,22,535 thylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide

Ethaansulfonzuurethyl(5-methyl-2-{[2-(2- oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- 6,55 549 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- fenyl) amide____ N-Ethyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,27 535,1 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- methaansulfonamide___Ethanesulfonic acid ethyl (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-6,55 549 trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide____ N-Ethyl-N- (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-6.27 535.1 methylpyrimidine-4 -ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide

Ethaansulfonzuur(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,59 521,1 thylpyrimidine-4-ylamino]methyl]fenyl)amide___Ethanesulfonic acid (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-6,59,521,1thylpyrimidine-4-ylamino] methyl] phenyl) amide ___

Ethaansulfonzuur(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2, 3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,7 521,3 thylpyrimidine-4-ylamino]methyl]fenyl)amide___Ethanesulfonic acid (3-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-6,7,521,3-thylpyrimidine-4-ylamino] methyl] phenyl) amide ___

Ethaansulfonzuurmethyl(3-methyl-2-{[2-(2- oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- 6,33 535,2 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- fenyl)amide___ 102 9 O 45 155 2-[2-(2-Oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,6 431,1 amino]ethaansulfonzuurmethylamide___Ethanesulfonic acid methyl (3-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-6.33 535.2 trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl ) amide 102 9 O 45 155 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1 H -indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl-4.6 431.1 amino] ethanesulfonic acid methylamide

Ethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethyl- 4,87 459,1 pyrimidine-4-ylamino]propyl}amide___ C-Methaansulfonyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,84 523 methylpyrimidine-4-ylamino]propyl}methaan- sulfonamide___Ethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-4.87 459.1 pyrimidine-4-ylamino] propyl} amide C-methanesulfonyl- N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-4.84 523 methylpyrimidine-4-ylamino] propyl} methane sulfonamide

Ethaansulfonzuur{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethyl- 4,65 445,2 pyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide___ C-Methaansulfonyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,62 509 methylpyrimidine-4-ylamino]ethylJmethaan- sulfonamide___ N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,63 522,1 methylpyrimidine-4-ylamino]methylJpyridine- 2- yl)methaansulfonamide___ 5—(4 —{[1-(2,2,2-Trifluoracetyl)piperidine- 3- ylmethyl]amino)-5-trifluormethylpyri- 6,04 503,1 midine-4-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 2,2,2-Trifluorethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indool-5-ylanu.no)-5-tri- 5,56 513,2 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}- amide___ N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,21 509,3 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide___ N-Cyclopropyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,01 533,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)-methaansulfonamide 10 2 9 0 45 .Ethanesulfonic acid {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-4.65 445.2 pyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide C-methanesulfonyl- N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-4.62 509 methylpyrimidine-4-ylamino] ethylmethane-sulfonamide-N-methyl-N - (4-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5,63 522,1 methylpyrimidine-4-ylamino] methylpyridine- 2-yl) methanesulfonamide 5 - (4 - {[1- (2,2,2-Trifluoroacetyl) piperidin-3-ylmethyl] amino) -5-trifluoromethylpyri-6,04,503.1 midin-4-ylamino) -1 1,3-dihydroindole-2-one 2,2,2-trifluoroethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylanu.no) -5-tri-5.56 513.2 fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -amide-N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri- 5.21 509.3 midin-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide N-Cyclopropyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indole) 5-ylamino) -5-trifluoro-6,01 533.3 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl phenyl) methanesulfonamide.

156 N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,95 509,2 midine-4-ylamino]methyl}pyrimidine-4-yl)- methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,3 509,4 midine-4-ylamino]methyl}pyrazine-2-yl)- methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,54 508,3 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-3-yl)- methaansulfonamide__^__ N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,55 508,4 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-4-yl)- methaansulfonamide___ N-Cyclopropyl-N-(3—{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,6 534,1 methylpyrimidine-4-ylamino]methylJpyridine- 2-yl)methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,93 523,4 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyrazine- 2-yl)methaansulfonamide___ 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylpyridine-3- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyri- 5,4 493,2 midine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,77 508,2 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-3-yl)- methaansulfonamide___ ★ ★ ★156 N-Methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4.95 509.2 midin-4-ylamino] methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide N-methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5.3) 509.4 midin-4-ylamino] methyl} pyrazin-2-yl) methanesulfonamide N-methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino)] ) -5-trifluoromethylpyri-5,54,508.3 midin-4-ylamino] methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide N-methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-5,55,508.4 midin-4-ylamino] methyl} pyridin-4-yl) methanesulfonamide N-Cyclopropyl-N- (3 - {[ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5,6 534,1 methylpyrimidine-4-ylamino] methylpyridin-2-yl) methanesulfonamide N-Methyl-N - (6-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoro-5,93 523,4 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyrazin-2-yl) methanesulfonamide 5- {4 - [(2-Methanesulfonylmethylpyridin-3-ylmethyl) amino ] -5-trifluoromethylpyri-5,4 493,2 midin-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one-N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyri-4,77,508.2 midin-4-ylamino] methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide ★★★

De onderhavige uitvinding wordt niet in haar strek-5 king beperkt door de specifieke uitvoeringsvormen die hierin worden beschreven. Uit de voorgaande beschrijving 10 2 9 0 45 157 en de begeleidende figuren zullen de diverse modificaties van de onderhavige uitvinding, behalve die hierin worden beschreven, inderdaad duidelijk worden voor de deskundigen op dit vakgebied. Dergelijke modificaties worden beschouwd 5 als te vallen binnen de strekking van de aangehechte conclusies .The present invention is not limited in its scope by the specific embodiments described herein. From the foregoing description and the accompanying figures, the various modifications of the present invention, except those described herein, will indeed become apparent to those skilled in the art. Such modifications are considered to fall within the scope of the appended claims.

Alle octrooischriften, aanvragen, publicaties, proef-werkwijzen, literatuur en andere materialen die hierin worden aangehaald, worden hierin opgenomen door referentie 10 in hun geheel.All patents, applications, publications, test methods, literature, and other materials cited herein are incorporated herein by reference 10 in their entirety.

102 9 0 45 ,102 9 0 45,

Claims (18)

5 105 10 1. Verbinding die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: N-Methyl-N-{3-[({methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-15 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylJ amino})-methyl]fenyl}methaansulfonamide, N-Methyl-N-{4-methyl-3-[({methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino})methyl]fenyl}methaansulfonamide,A compound selected from the group consisting of: N-Methyl-N- {3 - [({methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-15 indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-amino}) - methyl] phenyl} methanesulfonamide, N-Methyl-N- {4-methyl-3 - [({methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-) indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl] amino}) methyl] phenyl} methanesulfonamide, 20 N-(5-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-25 fenyl)methaansulfonamide, N-(4-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-(2-Methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5- [4-(3-Methaansulfonylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methaansulfonylamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-amino]methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2;3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide,N- (5-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -phenyl) methanesulfonamide, N - (3-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -25 phenyl) methanesulfonamide, N- (4-Methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -phenyl) methanesulfonamide, N- (2 -Methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-30 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -phenyl) methanesulfonamide, 5- [4- (3-Methanesulfonylpropylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N-Methyl-N- (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2)) 1,3-dihydro-1H-35 indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, N- (3-methanesulfonylamino-5 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl-amino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (4-methyl-2 - {[2- (2-oxo) -2,3-dihydro-1H-5 indole-5-ylamino) -5-trifluorom thylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2; 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) methanesulfonamide, 10 N-Methyl-N-(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, 5-{4-t((IS,2R)-2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5-tri fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool- 2 -15 on, 5-{4-[((IR,2S)-2-Hydroxyindan-1-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-((S)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-5-tri-20 fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-(3-(Methaansulfonylmethylamino)-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluor-25 methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(3-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[2-((S)-1-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)-ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindoo1-2-on, 35 5-{4-[(1-Hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5-trifluor methylpyr imidine -2-ylamino}-1,3 -dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-((R)-l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)-ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami.no} -1,3-dihydroindool-2-on, N-(2-Fluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, N-(4-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide,N-Methyl-N- (3-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl ) methanesulfonamide, 5- {4-t ((IS, 2R) -2-Hydroxycyclohexylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-15-one, 5- {4- [ ((IR, 2S) -2-Hydroxyindan-1-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- [4 - ((S) -1-Hydroxymethyl-2) -phenylethylamino) -5-tri-20-fluoromethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, N- (3- (Methanesulfonylmethylamino) -5 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- {4 - [(1-Hydroxycyclopentylmethyl) amino] -5-trifluoro-25-methylpyrimidine-2 -ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine -4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N- (3-Fluoro-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-30 ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-meth ylmethanesulfonamide, 5- {4- [2 - ((S) -1-Methanesulfonylpyrrolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindol-2-one, 35 5- { 4 - [(1-Hydroxycyclobutylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine -2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4- [2 - ((R) -1-Methanesulfonylpyrrolidine-2) -yl) -ethylamino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, N- (2-Fluoro-6 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1H-indole-5-5 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methyl methanesulfonamide, N- (4-Fluoro-2 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 10 N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2 -yl)methaansulfonamide, N-{2,2-Dimethyl-3 -[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)- 5 -tri fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl} -N-15 methylmethaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(2,4-Difluor-6-{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-[4-((R)-1-Methaansulfonylpiperidine-3-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on,N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyridine-2-yl ) methanesulfonamide, N- {2,2-Dimethyl-3 - [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) - 5-tri fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -N -15 methyl methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridine- 2-yl) methanesulfonamide, N- (2,4-Difluoro-6 - {[2 - (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-20 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -phenyl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- [4 - ((R) -1-Methanesulfonylpiperidine-3-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 25 N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-30 pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 5-[4-(1-Methaansulfonylpiperidine-4-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[Methyl-((R)-1-fenylethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5-(4-Benzylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- amino)-1,3-dihydroindool-2-on, N-(4,6-Dimethyl-3 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-(4-tert-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-5 ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4 -((IR,5S,6S)-3-Methaansulfonyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-{3-methyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-10 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-butyl}methaansulfonamide, N- (6-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 15 5-{4-[(2-Methaansulfonylpyridine-4-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuuramide,N-Methyl-N- (6-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridine -2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -30 pyridin-3-yl) methanesulfonamide, 5- [4- (1-Methanesulfonylpiperidine-4-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 5- {4 - [Methyl - ((R) -1-phenylethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 5- (4-Benzylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2) -ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, N- (4,6-Dimethyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyridin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- (4-tert-Butylamino-5-trifluoromethylpyrimidine-2-5 ylamino) -1,3-dihydroindole-2- one, 5- [4 - ((IR, 5S, 6S) -3-Methanesulfonyl-3-azabicyclo- [3.1.0] hex-6-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole -2-one, N-Methyl-N- {3-methyl-3- [2- (2-oxo-2,3-d ihydro-1 H -10 indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -butyl} methanesulfonamide, N- (6-Methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H) -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyridin-2-yl) methanesulfonamide, 5- {4 - [(2-Methanesulfonylpyridin-4-ylmethyl) amino] -5-trifluoromethylpyrimidine- 2-ylamino} -1,3-dihydroindole-2-one, 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethanesulfonic acid amide, 20 N- (3-{Methyl-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino}propyl)-methaansu1fonamide, N-(2-(Methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]aminojethyl)-25 methaansulfonamide, 5-[4-(2-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 2- [2-(2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaanulfonzuurdimethyl-30 amide, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyra z i ne-2-y1)methaansulfonamide, Ethaansulfonzuurmethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuur(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)amide, N-Ethyl-N-(3 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-5 amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N- {l,l-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide,N- (3- {Methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl] amino} propyl) -methanesulfonamide, N- ( 2- (Methyl [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl] amino] ethyl) -25 methanesulfonamide, 5- [4- (2-Methanesulfonylmethylbenzylamino) ) -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindole-2-one, 2- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5- trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethanesulfonic acid dimethyl-amide, N-Methyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine- 4-ylamino] methyl} pyrazin-2-yl) methanesulfonamide, Ethanesulfonic acid methyl (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-35 indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine- 4-ylamino] methyl} phenyl) amide, Ethanesulfonic acid (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro---indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} - phenyl) amide, N-Ethyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indol-5-yl-5 amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) metha ansulfonamide, N- {1,1-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -methanesulfonamide, 10 N-(5,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4- [ ((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-15 dihydroindool-2-on, Propaan-1-sulfonzuur(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)amide, 5-{4-[2-((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-yl)ethyl-20 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, (55) Ethaansulfonzuurmethyl(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)amide,N- (5,6-Dimethyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyrazine-2 -yl) -N-methylmethanesulfonamide, 5- {4- [((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-15 dihydroindole-2-one , Propane-1-sulfonic acid (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} phenyl) amide, 5- {4- [2 - ((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-yl) -ethyl-20 amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one, (55) Ethanesulfonic acid methyl (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) amide, 25 Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-propyl}methaansulfonamide, Cyclopropaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-30 ylamino]propyl}amide, N-Ethyl-N-(2-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, Ethaansulfonzuurmethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-35 dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuurethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-1ri fluormethylpyrimidine-4-yl-amino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuurethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-5 dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl}-fenyl)methaansulfonamide,Trifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -propyl} methanesulfonamide, Cyclopropanesulfonic acid methyl { 3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-30 ylamino] propyl} amide, N-Ethyl-N- (2 - {[2 - (2-OXO-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, Ethanesulfonic acid methyl (5-methyl-2 - {[2- (2 -oxo-2,3-35 dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, Ethanesulfonic acid ethyl (2 - {[2- (2-oxo-2,3-) dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-1ri fluoromethylpyrimidin-4-yl-amino] methyl} phenyl) amide, Ethanesulfonic acid ethyl (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-5) dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, Ethyl N- (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro) -ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino) methyl} phenyl) methanesulfonamide, 10 Ethaansulfonzuur(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- 1H-indool-5-ylamino)-5-1ri fluormethylpyrimidine-4-y1amino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuur(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4 -15 ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuurmethyl(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-tri-20 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuurmethyl-amide, Ethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propy1}amide,Ethanesulfonic acid (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-1ri fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, Ethanesulfonic acid ( 3-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4 -15 ylamino] methyl} phenyl) amide, Ethanesulfonic acid methyl (3-methyl -2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) amide, 2- [2- (2-Oxo -2,3-dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-tri-20-fluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethanesulfonic acid methyl amide, Ethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H) -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide, 25 C-Methaansulfonyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-propy1}methaansulfonamide, Ethaansulfonzuur{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyljamide, 30 C-Methaansulfonyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-ethyl}methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-3 -{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-35 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 5-(4-{[1-(2,2,2-Trifluoracetyl)piperidine-3-yl-methyl]amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2 -on, 2,2,2-Trifluorethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-5 dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide,C-Methanesulfonyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -propyl} methanesulfonamide, Ethanesulfonic acid {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] ethyljamide, C-methanesulfonyl-N- {2- [2- (2-oxo) -2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -ethyl} methanesulfonamide, N-Methyl-N- (4-methyl-3 - {[2 - (2-oxo -2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -35 methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, 5- (4 - {[1- (2,2, 2-Trifluoroacetyl) piperidin-3-yl-methyl] amino} -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindole-2-one, 2,2,2-Trifluoroethanesulfonic acid {3- [2- (2- oxo-2,3-5 dihydro-ΙΗ-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} amide, N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide, 10 N-Cyclopropyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyra zine-2-yl)methaansulf onami de, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-4-yl)methaansulfonamide,N-Cyclopropyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} phenyl) methanesulfonamide, N -Methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -15 pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyrazine-2 -yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-20 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl } -pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3 - {[2 - (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino ] methyl} pyridin-4-yl methanesulfonamide, 25 N-Cyclopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylpyridine-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-35 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide,N-Cyclopropyl-N- (3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl ) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -30 methyl} pyrazin-2-yl) methanesulfonamide, 5- {4 - [(2-Methanesulfonylmethylpyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole-2-one, N-Methyl-N- (4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-35 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyridin-3-yl ) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl } pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-5-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine -4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (4-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-) ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide , 10 N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide,N-Methyl-N- (2-methyl-5 - {[2- (2-OXO-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridine -3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- ylamino] -15 methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-) Indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2)) 1,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, 25 N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-3 0 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-4-yl)methaansulfonamide,N-Methyl-N- (4-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridine -3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- ylamino] -03 methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-4 - {[2- (2-OXO-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) ) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H) -35 indol-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methylpyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-2 - {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-4 - {[2- ( 2-oxo-2,3-dihydro-1 H -5 indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2-methyl- 3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylami no] -methyl} pyridin-4-yl) methanesulfonamide, 10 N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyridine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide,N-Methyl-N- (6-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridine -2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- ylamino] -15 methyl} pyridin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino)) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-) Indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro) -1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, 25 N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- i ndoo1-5-y1amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-i ndoo1-5-y1amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-3 0 methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-4- { [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyriraidine-4-ylamino]-methylJpyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide,N-Methyl-N- (6-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2-methyl-4 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl-amino) -5-trifluoromethylpyrimidine-) 4-ylamino] -03 methyl} pyridin-3-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) - 5-trifluoromethylpyrimidin-4-ylamino] methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-35) indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (6-methyl-4- {[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyriraidin-4-ylamino] -methyl-pyridin-3-yl) -methanesulfonamide, N-Methyl-N- (4 - {[2 - (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-5-5 ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyrimidin-5-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2-methyl-5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -me thyl} pyrimidin-4-yl) methanesulfonamide, 10 N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methylJpyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyrazine-2-yl)methaansulfonamide en 25 N-Methyl-N-(6-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide.N-Methyl-N - (4-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyrimidine -5-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4- ylamino] -15 methylpyrazine-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (5-methyl-3 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5 -trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrazine-2-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (2-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-20 indole) -5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidin-5-yl) methanesulfonamide, N-Methyl-N- (3-methyl-6 - {[2- (2-oxo-2,3) -dihydro-1H-indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl-pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide and N-methyl-N- (6-methyl-5 - {[2- (2- oxo-2,3-dihydro-1 H -indole-5-ylamino) -5-trifluoromethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyrimidine-4-yl) methanesulfonamide.
NL1029045A 2004-05-14 2005-05-13 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth. NL1029045C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57131204P 2004-05-14 2004-05-14
US57131204 2004-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029045A1 NL1029045A1 (en) 2005-11-15
NL1029045C2 true NL1029045C2 (en) 2006-06-02

Family

ID=34966230

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029045A NL1029045C2 (en) 2004-05-14 2005-05-13 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
NL1031845A NL1031845C2 (en) 2004-05-14 2006-05-19 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1031845A NL1031845C2 (en) 2004-05-14 2006-05-19 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1751143A1 (en)
JP (1) JP4099212B2 (en)
KR (1) KR100886990B1 (en)
CN (2) CN102127058A (en)
AP (1) AP2241A (en)
AR (1) AR049097A1 (en)
AU (2) AU2005243397A1 (en)
BR (1) BRPI0511138A (en)
CA (1) CA2566707A1 (en)
CR (1) CR8749A (en)
EA (1) EA200601796A1 (en)
EC (1) ECSP066997A (en)
GE (1) GEP20104875B (en)
GT (1) GT200500113A (en)
IL (1) IL178828A0 (en)
MA (1) MA28583B1 (en)
MX (1) MXPA06011890A (en)
NL (2) NL1029045C2 (en)
NO (1) NO20064576L (en)
NZ (1) NZ550448A (en)
PA (1) PA8632601A1 (en)
PE (1) PE20060240A1 (en)
TN (1) TNSN06370A1 (en)
TW (1) TWI303635B (en)
UY (1) UY28894A1 (en)
WO (1) WO2005111023A1 (en)
ZA (1) ZA200608394B (en)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2566531A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
AU2006327871A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MX2009011090A (en) * 2007-04-18 2009-11-02 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
KR20100049068A (en) * 2007-07-17 2010-05-11 리겔 파마슈티칼스, 인크. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
WO2009071535A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
CA2723961C (en) * 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8410126B2 (en) * 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
JP5539518B2 (en) 2009-08-14 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
WO2014174745A1 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 国立大学法人京都大学 Eg5 INHIBITOR
CN109608444B (en) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 Isoindolinone-containing ERK inhibitor and preparation method and application thereof
CN111732548B (en) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-carbamyl aromatic ring-2-aminopyrimidine derivatives and medical application thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
AR042586A1 (en) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3- (4-AMIDOPIRROL-2-ILMETILIDEN) -2-INDOLINONE AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASE; YOUR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS; A METHOD FOR THE MODULATION OF THE CATALYTIC ACTIVITY OF PROTEINQUINASE; A METHOD TO TREAT OR PREVENT AN AFFECTION RELATED TO PROTEINQUINASE
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004056807A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
AP2241A (en) 2011-06-01
PA8632601A1 (en) 2006-06-02
EA200601796A1 (en) 2007-04-27
NL1031845A1 (en) 2006-07-31
ECSP066997A (en) 2007-02-28
CA2566707A1 (en) 2005-11-24
PE20060240A1 (en) 2006-04-01
GT200500113A (en) 2006-01-10
UY28894A1 (en) 2005-12-30
JP2007537234A (en) 2007-12-20
KR100886990B1 (en) 2009-03-04
JP4099212B2 (en) 2008-06-11
GEP20104875B (en) 2010-01-11
NO20064576L (en) 2006-11-07
MXPA06011890A (en) 2006-12-14
ZA200608394B (en) 2008-05-28
AP2006003790A0 (en) 2006-10-31
NZ550448A (en) 2010-11-26
MA28583B1 (en) 2007-05-02
AR049097A1 (en) 2006-06-28
NL1029045A1 (en) 2005-11-15
CR8749A (en) 2006-12-05
TWI303635B (en) 2008-12-01
NL1031845C2 (en) 2006-11-23
CN1953974A (en) 2007-04-25
CN102127058A (en) 2011-07-20
TNSN06370A1 (en) 2008-02-22
AU2005243397A1 (en) 2005-11-24
KR20070012477A (en) 2007-01-25
WO2005111023A1 (en) 2005-11-24
BRPI0511138A (en) 2007-11-27
TW200539871A (en) 2005-12-16
AU2009238255A1 (en) 2009-12-03
EP1751143A1 (en) 2007-02-14
IL178828A0 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029045C2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
US7109337B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2003285614B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NL2000375C2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
US7145008B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7208499B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200413330A (en) Compounds for the treatment of abnormal cell growth
US20060205945A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NO334841B1 (en) Pyrimidine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising such and such compounds for the treatment of abnormal cell growth
MX2008007036A (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060124

PD2B A search report has been drawn up