JP2007537234A - Pyrimidine derivatives for treating abnormal cell proliferation - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（I）の化合物（R1〜R4は明細書中に定めたものである）に関する。これらの新規ピリミジン誘導体は、哺乳類において異常な細胞増殖、たとえば癌を処置するために有用である。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける異常な細胞増殖の処置にそれらの化合物を使用する方法、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。

Figure 2007537234
The present invention relates to compounds of formula (I), wherein R 1 to R 4 are as defined in the specification. These novel pyrimidine derivatives are useful for treating abnormal cell proliferation, such as cancer, in mammals. The invention also relates to methods of using these compounds for the treatment of abnormal cell growth in mammals, particularly humans, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
Figure 2007537234

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

関連出願の引照
米国特許出願No. 60/435,670、2002年12月20日出願(Attorney Docket No. PC25339)、および米国特許出願No. 60/500,742、2003年9月5日出願(Attorney Docket No. PC25937)を援用する。 Reference to related applications U.S. Patent Application No. 60 / 435,670, filed December 20, 2002 (Attorney Docket No.PC25339), and U.S. Patent Application No. 60 / 500,742, filed September 5, 2003 (Attorney Docket No. PC25937).

発明の背景
本発明は、哺乳類において異常な細胞増殖、たとえば癌を処置するのに有用な新規ピリミジン誘導体に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける異常な細胞増殖の処置にそれらの化合物を使用する方法、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION This invention relates to novel pyrimidine derivatives useful for treating abnormal cell proliferation, such as cancer, in mammals. The invention also relates to methods of using these compounds for the treatment of abnormal cell growth in mammals, particularly humans, and pharmaceutical compositions containing these compounds.

細胞のDNAの一部がトランスフォーメーションして癌遺伝子（すなわち、活性化されると悪性腫瘍細胞を形成する遺伝子）になることにより細胞が癌化する可能性があることは知られている。多くの癌遺伝子が、細胞をトランスフォーメーションする可能性のある異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子性チロシンキナーゼの過剰発現も増殖性障害をもたらし、時には悪性表現型を生じる。   It is known that a part of a cell's DNA may be transformed into an oncogene (ie, a gene that forms a malignant tumor cell when activated), thereby causing the cell to become cancerous. Many oncogenes encode proteins that are aberrant tyrosine kinases that can transform cells. Alternatively, overexpression of normal proto-oncogene tyrosine kinases also results in proliferative disorders and sometimes a malignant phenotype.

受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通する酵素であり、上皮増殖因子などの増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能することにより細胞増殖に影響を与える細胞内部分をもつ。他の受容体型チロシンキナーゼには、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr、およびVEGFRが含まれる。一般的なヒト癌、たとえば胸部癌、消化器癌、たとえば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌において、それらのキナーゼがしばしば異常発現することが知られている。チロシンキナーゼ活性をもつ上皮増殖因子受容体(EGFR)が、多くのヒト癌、たとえば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、胸部、頭頚部、食道、婦人科および甲状腺の腫瘍において変異および／または過剰発現することも示されている。   Receptor-type tyrosine kinase is an enzyme that penetrates the cell membrane, and functions as an extracellular binding domain for growth factors such as epidermal growth factor, a transmembrane domain, and a kinase that phosphorylates specific tyrosine residues. Has an influencing intracellular part. Other receptor tyrosine kinases include c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, and VEGFR. It is known that these kinases are often aberrantly expressed in common human cancers such as breast cancer, digestive cancer such as colon cancer, rectal cancer or stomach cancer, leukemia, and ovarian cancer, bronchial cancer or pancreatic cancer . Epidermal growth factor receptor (EGFR) with tyrosine kinase activity is mutated and / or in many human cancers such as brain, lung, squamous cell, bladder, stomach, breast, head and neck, esophagus, gynecological and thyroid tumors It has also been shown to be overexpressed.

したがって、受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用であると認識されている。たとえばチロシンキナーゼ阻害薬エルブスタチン（erbstatin）は、無胸腺ヌードマウスにおいて移植された上皮増殖因子受容体型チロシンキナーゼ(EGFR)を発現するヒト乳癌の増殖を選択的に減衰させるが、EGF受容体を発現しない他の癌の増殖には効果がない。このように、特定の受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳類における異常な細胞増殖、特に癌の処置に有用である。受容体型チロシンキナーゼのほかに、特定の非受容体型チロシンキナーゼ、たとえばFAK（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）、lck、src、ablまたはセリン／トレオニンキナーゼ（たとえばサイクリン依存性キナーゼ）の選択的阻害薬も、哺乳類における異常な細胞増殖、特に癌の処置に有用である。FAKは、プロテイン-チロシンキナーゼ2、PTK2としても知られる。   Accordingly, it has been recognized that inhibitors of receptor tyrosine kinases are useful as selective inhibitors of the growth of mammalian cancer cells. For example, the tyrosine kinase inhibitor erbstatin selectively attenuates the growth of human breast cancer expressing epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR), but expresses EGF receptor in athymic nude mice Not effective for the growth of other cancers. Thus, certain receptor tyrosine kinase inhibitors are useful for the treatment of abnormal cell proliferation, particularly cancer, in mammals. In addition to receptor tyrosine kinases, there are also selective inhibitors of certain non-receptor tyrosine kinases such as FAK (focal adhesion kinase), lck, src, abl or serine / threonine kinases (eg cyclin dependent kinases), Useful for the treatment of abnormal cell growth in mammals, particularly cancer. FAK is also known as protein-tyrosine kinase 2, PTK2.

説得力のある証拠から、細胞質-非受容体型チロシンキナーゼFAKは細胞-マトリックス信号伝達経路において重要な役割を果たし(Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239)、その異常な活性化は腫瘍の転移ポテンシャル増大に関連することが示唆される(Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755)。FAKは当初、v-Srcで形質転換した細胞において、高度にチロシンリン酸化された125 kDaタンパク質として同定された。その後、FAKはフォーカルアドヒージョンに局在化するチロシンキナーゼであることが見いだされた。ここは、培養細胞とそれらの下にある基層の接触点であり、かつ強力なチロシンリン酸化部位である。FAKはインテグリンへの細胞外マトリックス(ECM)の結合に応答してリン酸化され、これにより活性化される。最近、FAK mRNAレベルの上昇に伴って腫瘍の侵襲性トランスフォーメーションが起き、FAK発現の減衰により腫瘍細胞におけるアポトーシスが誘導されることが、研究（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による）により証明された(Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418)。FAKは、大部分の組織タイプに発現するほか、大部分のヒト癌、特に高侵襲性転移において、高レベルでみられる。 Persuasive evidence indicates that the cytoplasm-non-receptor tyrosine kinase FAK plays an important role in the cell-matrix signaling pathway (Clark and Brugge 1995, Science 268 : 233-239) and its abnormal activation is It is suggested to be related to increased metastatic potential (Owens et al. 1995, Cancer Research 55 : 2752-2755). FAK was initially identified as a highly tyrosine phosphorylated 125 kDa protein in cells transformed with v-Src. Later, FAK was found to be a tyrosine kinase that localizes to focal adhesions. This is the contact point between the cultured cells and the underlying layer, and a strong tyrosine phosphorylation site. FAK is phosphorylated in response to extracellular matrix (ECM) binding to integrins and is thereby activated. Recently, studies (using antisense oligonucleotides) demonstrated that tumor invasive transformation occurs with increasing FAK mRNA levels and that FAK expression induces apoptosis in tumor cells (by using antisense oligonucleotides) ( Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7 : 413-418). In addition to being expressed in most tissue types, FAK is found at high levels in most human cancers, particularly in highly invasive metastases.

多様な化合物、たとえばスチレン誘導体もチロシンキナーゼ阻害特性をもつことが示された。5つの欧州特許公報、すなわちEP 0 566 226 A1 (1993年10月20日公開)、EP 0 602 851 A1 (1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1 (1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1 (1995年1月25日公開)、および EP 0 520 722 A1 (1992年12月30日公開)は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が抗癌特性をもち、それはそれらのチロシンキナーゼ阻害特性から生じると述べている。   Various compounds, such as styrene derivatives, have also been shown to have tyrosine kinase inhibitory properties. Five European patent publications: EP 0 566 226 A1 (published 20 October 1993), EP 0 602 851 A1 (published 22 June 1994), EP 0 635 507 A1 (published 25 January 1995) ), EP 0 635 498 A1 (published 25 January 1995), and EP 0 520 722 A1 (published 30 December 1992), certain bicyclic derivatives, especially quinazoline derivatives, have anti-cancer properties. States that it arises from their tyrosine kinase inhibitory properties.

国際特許出願WO 92/20642 (1992年11月26日公開)も、特定のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物が異常な細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害薬であると述べている。国際特許出願WO 96/16960 (1996年6月6日公開)、WO 96/09294 (1996年3月6日公開)、WO 97/30034 (1997年8月21日公開)、WO 98/02434 (1998年1月22日公開)、WO 98/02437 (1998年1月22日公開)、およびWO 98/02438 (1998年1月22日公開)も、置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体が同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害薬であると述べている。さらに、下記リストの公報は、場合によりチロシンキナーゼ阻害薬として使用できる単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関する：WO 03/030909、WO 03/032997、米国特許出願No. 2003/0181474、米国特許出願No. 2003/0162802、米国特許出願、USP No. 5,863,924、WO 03/078404、USPNo. 4,507146、WO 99/41253、WO 01/72744、WO 02/48133、米国特許出願No. 2002/156087、WO 02/102783、およびWO 03/063794。   International patent application WO 92/20642 (published Nov. 26, 1992) also states that certain bis monocyclic and bicyclic aryl and heteroaryl compounds are useful tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting abnormal cell growth. Says. International patent applications WO 96/16960 (published June 6, 1996), WO 96/09294 (published March 6, 1996), WO 97/30034 (published August 21, 1997), WO 98/02434 ( (Published January 22, 1998), WO 98/02437 (published January 22, 1998), and WO 98/02438 (published January 22, 1998) are also substituted bicyclic heteroaromatic derivatives. It is said to be a tyrosine kinase inhibitor useful for the same purpose. Furthermore, the publications listed below relate to monocyclic and bicyclic aryl and heteroaryl compounds that can optionally be used as tyrosine kinase inhibitors: WO 03/030909, WO 03/032997, US Patent Application No. 2003/0181474, US Patent Application No. 2003/0162802, US Patent Application, USP No. 5,863,924, WO 03/078404, USP No. 4,507146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, US Patent Application No. 2002 / 156087, WO 02/102783, and WO 03/063794.

米国特許出願No. 10/734,039、2003年12月11日出願(Attorney Docket No. PC25339A)は、キナーゼ阻害薬、より具体的にはFAK阻害薬である広範なクラスの新規ピリミジン誘導体に関する。さらに、より具体的には米国特許出願No. 10/733,215、2003年12月11日出願(Attorney Docket No. PC25937A)は、キナーゼ阻害薬、FAK阻害薬である一組のピリミジン誘導体、すなわち5-アミノオキシインドールをもつものに関する。このような化合物は、異常な細胞増殖の処置に有用である。   US Patent Application No. 10 / 734,039, filed December 11, 2003 (Attorney Docket No. PC25339A) relates to a broad class of novel pyrimidine derivatives that are kinase inhibitors, more specifically FAK inhibitors. Furthermore, more specifically, U.S. Patent Application No. 10 / 733,215, filed December 11, 2003 (Attorney Docket No. PC25937A) is a set of pyrimidine derivatives that are kinase inhibitors, FAK inhibitors, namely 5- It relates to those having aminooxyindole. Such compounds are useful for the treatment of abnormal cell proliferation.

したがって、哺乳類における異常な細胞増殖、たとえば癌の処置に有用な、特定の受容体型および非受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害薬がさらに求められている。本発明は、キナーゼ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼFAK阻害薬であり、異常な細胞増殖の処置に有用である、新規なピリミジン誘導体を提供する。   Accordingly, there is a further need for selective inhibitors of specific receptor-type and non-receptor-type tyrosine kinases that are useful in the treatment of abnormal cell proliferation in mammals, such as cancer. The present invention provides a novel pyrimidine derivative that is a kinase inhibitor, a non-receptor tyrosine kinase FAK inhibitor, and useful for the treatment of abnormal cell proliferation.

発明の概要
本発明は、式１の化合物： SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a compound of formula 1:

Figure 2007537234
Figure 2007537234

またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する：
式中：
nは、1〜3の整数であり；
R1は、それぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される置換基であり；これらのR1置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6および-NR12SO2R7は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R2は、それぞれ、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、および-CONR5R6よりなる群から選択される置換基であり；これらのR2置換基-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、および-CONR5R6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記のR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは、1〜3個のR12基で置換されていてもよく；
R1とR2は、それらが結合している原子（１以上）と一緒になって、環式基-(C3-C10)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；これらの環式基は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；これらの環式基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく；前記の環式基は、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよく；
R3は、下記よりなる群から選択される置換基であり：
(a)水素；
(b)-(C6-C10)アリールまたは-(C1-C9)ヘテロアリール：これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、-SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C6-C10)アリールまたは-(C1-C9)ヘテロアリールは、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい；
(c)-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリル：これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C6-C10)アリール、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、-SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-およびNR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい；
(d)-(C1-C6)アルキル：これはハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C6-C10)アリール、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、-SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C1-C6)アルキルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい；
R3(b)〜(d)の置換基、部分、または要素はそれぞれ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、-(C1-C9)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-C=N-OH、-C=N-O(C1-C6アルキル)、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R4は、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、および-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択される置換基であり；これらのR4置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、および-(C2-C9)ヘテロサイクリルは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-CN、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-SO2NR5R6、-NR12SO2R7、-SO2R7および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR5R8基のR5とR8は、それらが結合している原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；
R5およびR6は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、-(C1-C9)ヘテロアリール、-COR12および-SO2R12よりなる群から選択される置換基であり；これらのR5またはR6置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、-(C1-C9)ヘテロアリール、-COR12および-SO2R12は、独立して水素、ハロゲン、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NH(C1-C6)アルキル、-NH(C3-C7)シクロアルキル、-NH(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NH(C6-C10)アリール、-NH(C1-C9)ヘテロアリール、-N((C1-C6)アルキル)2、-N((C3-C7)シクロアルキル)2、-N((C2-C9)ヘテロサイクリル)2、-N((C6-C10)アリール)2、-N((C1-C9)ヘテロアリール)2、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C6-C10)アリール、-O(C1-C9)ヘテロアリール、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、-SO2R7、-CONH2、-CONHR7、および-CONR7R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR7R8基のR7とR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；
R5とR6は、それらが結合している原子（１以上）と一緒になって、-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；この-(C2-C9)ヘテロサイクリル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR7R8、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR7R8、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NHCOR12、-NR12CONR7R8、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記-(C2-C9)ヘテロサイクリル基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は1〜3個のR7基で置換されていてもよく；前記の-(C2-C9)ヘテロサイクリル基は、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよく；
R7は、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり；これらのR7置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR12 2、および-O(C1-C6)アルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R8は、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり；これらのR8置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NHR9、-NR9 2、OR9、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R10、-CONH2、-CONHR10、および-CONR10R11よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR10R11のR10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；
R9およびR10は、それぞれ-(C1-C6)アルキルであり；
R11は、水素または-(C1-C6)アルキルであり；
R12は、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり；これらのR12置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NH(C1-C6)アルキル、-NH(C3-C7)シクロアルキル、-NH(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NH(C6-C10)アリール、-NH(C1-C9)ヘテロアリール、-N((C1-C6)アルキル)2、-N((C3-C7)シクロアルキル)2、-N((C2-C9)ヘテロサイクリル)2、-N((C6-C10)アリール)2、-N((C1-C9)ヘテロアリール)2、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C6-C10)アリール、-O(C1-C9)ヘテロアリール、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、および-CONR7R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR7R8基のR7とR8は、それらが結合している原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよい。 Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or prodrug thereof:
In the formula:
n is an integer from 1 to 3;
R 1 is independently hydrogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -NR 5 R 6 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R A substitution selected from the group consisting of 7 , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 These R 1 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -O (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9) heterocyclyl, -NR 5 R 6, -SR 7 , -SOR 7, -SO 2 R 7, - CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7 are independently hydrogen, halogen, hydroxy,- CF 3 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cyclo Alkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Often;
R 2 is independently hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl,-(C 3 -C 7 ) cyclo A substituent selected from the group consisting of alkyl, — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, —CO 2 R 12 , and —CONR 5 R 6 ; these R 2 substituents — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , and —CONR 5 R 6 are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CF 3 , —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 2 -C 6 ) alkenyl. ,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , and —NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 moieties selected from the above may be substituted; the R 2 moiety — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C 2 -C 6 ) alkynyl may be substituted with 1 to 3 R Optionally substituted with 12 groups;
R 1 and R 2 together with the atom to which they are attached (one or more) form a cyclic group — (C 3 -C 10 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. These cyclic groups are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CF 3 , —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of: -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 ; The — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C 2 -C 6 ) alkynyl moieties of these cyclic groups may be substituted with 1 to 3 R 12 groups; ,-(C = O), -SO 2 , -S-, -O-, -N-, -N H- and may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of -NR 12;
R 3 is a substituent selected from the group consisting of:
(a) hydrogen;
(b)-(C 6 -C 10 ) aryl or-(C 1 -C 9 ) heteroaryl: these are independently halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6) alkyl -P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) Heterosaikuri ,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl ,-(CO) CF 3 ,-(CO) (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -(CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl -O (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, -SO 2 N (( C 1 -C 6) alkyl) (( C 3 -C 6) cycloalkyl), - SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2, and substituted with 1-3 moieties selected from the group consisting of -SO 2 NR 5 R 6 Said-(C 6 -C 10 ) aryl or-(C 1 -C 9 ) heteroaryl is from -S-, -O-, -N-, -NH- and -NR 12 May be interrupted by 1 to 3 elements selected from the group consisting of:
(c)-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and-(C 1 -C 6 ) alkyl- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl: , Independently halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ,-(C 3- C 10 ) cycloalkyl,-(C 6 -C 10 ) aryl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1- C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ( (C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl,- O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) CF 3, - ( CO) (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO ) O (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) O (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) O (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) Heterocyclyl,-(CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 CF 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 , and —SO 2 NR 5 R 6 ; C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and-(C 1 -C 6 ) alkyl- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl are-(C = O ), - SO 2, -S - , - O -, - N -, - which may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of NH- and NR 12;
(d)-(C 1 -C 6 ) alkyl: this is halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (C 6 -C 10) aryl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1- C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1- C 6 ) alkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) CF 3 ,-(CO) ( C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) (C 1 -C 9) heteroaryl ,-(CO) O (C 1 -C 6 ) alkyl ,-(CO) O (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) O (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 ( C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 , and optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —SO 2 NR 5 R 6 ; the aforementioned — (C 1 -C 6 ) alkyl is — (C═O), —SO 2 , —S—, —O—, —N—, —NH—, and optionally interrupted with 1 to 3 elements selected from the group consisting of —NR 12 ;
Each of the substituents, moieties, or elements of R 3 (b)-(d) is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CF 3 , —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, -(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) Aryl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -C = N-OH, -C = NO (C 1 -C 6 alkyl), - NR 5 R 6, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 5 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of -NR 12 SO 2 R 7 ;
R 4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl. These R 4 substituents — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl are independently hydrogen, halogen, hydroxy; ,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -CN, -NR 5 R 6 , -OR 5 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 12 , —SO 2 NR 5 R 6 , —NR 12 SO 2 R 7 , —SO 2 R 7 and —CONR 5 R 8 R 5 and R 8 of the —CONR 5 R 8 group may be combined with the atoms to which they are attached to form a — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl;
R 5 and R 6 are independently hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6- A substituent selected from the group consisting of C 10 ) aryl, — (C 1 -C 9 ) heteroaryl, —COR 12 and —SO 2 R 12 ; these R 5 or R 6 substituents — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -COR 12 and -SO 2 R 12 are independently hydrogen, halogen, -CF 3 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -NH (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -NH (C 6 -C 10 ) aryl, -NH (C 1 -C 9 ) heteroaryl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) 2 , -N ((C 2 -C 9 ) heterocyclyl) 2 , -N ((C 6 -C 10 ) aryl ) 2 , -N ((C 1 -C 9 ) heteroaryl) 2 , -O (C 1 -C 6 ) alkyl , -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9) heterocyclyl, -O (C 6 -C 10) aryl, -O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 7 , SO 2 NR 5 R 6 , NR 12 SO 2 R 7 , -SO 2 R 7 , -CONH 2 , may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of -CONHR 7 and -CONR 7 R 8 ; R 7 and R 8 of the -CONR 7 R 8 group are bonded to each other May form-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl together with the nitrogen atom in which
R 5 and R 6 together with the atom to which they are attached (one or more) may form — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; this — (C 2 -C 9) heterocyclyl groups are hydrogen, halogen, hydroxy, -CF 3, -NO 2, -CN , - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 - C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) alkyl), -NR 7 R 8 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-( C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 7 R 8, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 7 R 8, May be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 7 R 8 , and -NR 12 SO 2 R 7 ; said-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl radical - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl moiety may be optionally substituted with 1-3 R 7 groups; wherein the - (C 2 -C 9) heterocyclyl group, - (C = O), - SO 2, -S -, - O- -N -, - it may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of NH- and -NR 12;
R 7 is-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-( A substituent selected from the group consisting of C 1 -C 9 ) heteroaryl; these R 7 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of alkyl, —NR 12 2 , and —O (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 8 is hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and A substituent selected from the group consisting of-(C 1 -C 9 ) heteroaryl; these R 8 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6) alkyl, -NH 2, -NHR 9, -NR 9 2, OR 9, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 10 , -CONH 2 , -CONHR 10 , and -CONR 10 R 11 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of: -CONR 10 R 11 R 10 and R 11 are Together with the nitrogen atom to which is bound may form-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl;
R 9 and R 10 are each — (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 11 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 12 is hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and A substituent selected from the group consisting of-(C 1 -C 9 ) heteroaryl; these R 12 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl are independently hydrogen, halogen, -CF 3 , -CN,-( C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -NH (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -NH (C 6- C 10 ) aryl, -NH (C 1 -C 9 ) heteroaryl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) 2 , -N (( C 2 -C 9 ) heterocyclyl) 2 , -N ((C 6 -C 10 ) aryl) 2 , -N ((C 1 -C 9 ) heteroaryl) 2 , -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9) Heterosaikuri , -O (C 6 -C 10 ) aryl, -O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 7 , —CONH 2 , —CONHR 7 , and —CONR 7 R 8 ; R 7 and R of the —CONR 7 R 8 group 8, which together with the atoms connecting - (C 2 -C 9) may form a heterocyclyl.

本発明は、同位体標識化合物をも含む。それらは、１個以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されているという事実以外は、式１に示したものと同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明化合物、そのプロドラッグ、および本発明化合物またはプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば3Hおよび14Cなどの放射性同位体を取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体は、それらの調製しやすさおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性から生じる療法上のある利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらすことができ、したがって状況によっては好ましいであろう。本発明の式１の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に後記の反応経路および／または実施例および製造例に記載する方法を、非-同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて実施することにより製造できる。 The present invention also includes isotope-labeled compounds. They are identical to those shown in Equation 1 except for the fact that one or more atoms are exchanged with atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, respectively. 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl are included. The compounds of the present invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention or prodrugs containing the above isotopes and / or isotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Certain isotopically-labelled compounds of the present invention, for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritium, ie 3 H, and carbon-14, ie 14 C isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. In addition, substitution with heavier isotopes, such as deuterium, i.e. 2 H, can result in certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and thus May be preferred. The isotope-labeled compounds of formula 1 and their prodrugs of the present invention are generally isotopes that can be easily obtained by using the reaction route described below and / or the methods described in the Examples and Preparation Examples instead of the non-isotopically labeled reagents. It can manufacture by implementing using a labeling reagent.

本発明は、式１の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩にも関する。前記の本発明の塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩の調製に使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に許容できるアニオンを含有する塩類、たとえば下記の塩類を形成する酸である：クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)］。   The present invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of Formula 1. Acids that can be used in the preparation of the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of the present invention described above form non-toxic acid addition salts, that is, salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as the following salts: Acids: chloride, bromide, iodide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate, tartrate , Succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharinate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and pamo acid Salt [ie, 1,1′-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoic acid)].

本発明は、式１の塩基付加塩にも関する。酸性である式１の化合物の医薬的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用できる塩基は、それらの化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。それらの無毒性塩基塩には、医薬的に許容できるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリウム）塩およびアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）塩、アンモニウム塩、または水溶性アミン付加塩、たとえばN-メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム塩および他の医薬的に許容できる有機アミンの塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。   The invention also relates to a base addition salt of formula 1. Bases that can be used as reagents for preparing pharmaceutically acceptable base salts of compounds of formula 1 that are acidic are those that form non-toxic base salts with those compounds. These non-toxic base salts include pharmaceutically acceptable cations, such as alkali metal cations (eg potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg calcium and magnesium), ammonium salts, or water-soluble amine addition salts. For example, but not limited to, N-methylglucamine (meglumine), and lower alkanol ammonium salts and other pharmaceutically acceptable base salts of organic amines.

本明細書中で用いる”医薬的に許容できる塩（類）”という句には、別途指示しない限り、本発明化合物中に含まれる場合がある酸性基または塩基性基の塩類が含まれる。塩基性である本発明化合物は、多様な無機酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩の調製に使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に許容できるアニオンを含有する塩類、たとえば下記の塩類を形成する酸である：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)］。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明化合物は、前記の酸のほかに種々のアミノ酸と医薬的に許容できる塩を形成できる。   As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable salt (s)” includes salts of acidic or basic groups that may be included in the compounds of the invention, unless otherwise indicated. The basic compounds of the present invention can form various salts with various inorganic and organic acids. Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds are non-toxic acid addition salts, ie, salts that contain pharmaceutically acceptable anions, such as the acids that form the following salts: Is: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, Citrate, acid citrate, tartrate, pantothenate, hydrogen tartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharic acid Salt, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and pamoate [ie, 1,1'-methylene-bis- ( 2-hydroxy-3-naphthoic acid)]. The compounds of the present invention containing a basic moiety such as an amino group can form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids in addition to the above acids.

本発明には、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も含まれる。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ式１の化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基が、またはアミノ酸残基2個以上（たとえば2、3または4個）のポリペプチド鎖が、ペプチド結合により式１の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基もしくはカルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に3文字記号で表示される20種類の天然アミノ酸が含まれ、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが式１の化合物の前記置換基にカルボニル炭素プロドラッグ側鎖により共有結合した化合物も含まれる。   The present invention also includes a pharmaceutical composition containing a prodrug of the compound of Formula 1. Compounds of formula 1 having free amino, amide, hydroxy or carboxylic acid groups can be converted into prodrugs. Prodrugs include amino acid residues or a polypeptide chain of 2 or more amino acid residues (eg 2, 3 or 4), which is linked to a free amino group, hydroxy group or carboxylic acid group of a compound of formula 1 by peptide bonding. Includes a covalently bonded compound. Amino acid residues include the 20 natural amino acids that are generally represented by the three letter symbols, 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodesomosin, 3-methylhistidine, norvaline, β-alanine, γ-aminobutyric acid Citrulline, homocysteine, homoserine, ornithine and methionine sulfone are also included. Prodrugs also include compounds in which carbonates, carbamates, amides and alkyl esters are covalently bonded to the above substituents of the compound of formula 1 via a carbonyl carbon prodrug side chain.

本発明には、保護基を含む式１の化合物も含まれる。本発明化合物を精製または保存に有用であって患者に投与する前に除去しうる特定の保護基を備えたものとしても製造できることは、当業者に自明であろう。官能基の保護および脱保護は、”Protective Groups in Organic Chemistry”, 編者J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)、および”Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。   The present invention also includes compounds of Formula 1 that contain protecting groups. It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of the present invention can also be prepared with specific protecting groups that are useful for purification or storage and can be removed prior to administration to a patient. Functional group protection and deprotection are described in “Protective Groups in Organic Chemistry”, editor JWF McOmie, Plenum Press (1973), and “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, TW Greene and PGM Wuts, Wiley-Interscience ( 1999).

本発明化合物には、式１の化合物のすべての立体異性体（たとえばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえばRおよびS鏡像異性体）、ならびにこれらの異性体のラセミ体、ジアステレオマーおよび他の混合物が含まれる。   The compounds of the present invention include all stereoisomers (eg, cis and trans isomers) and all optical isomers (eg, R and S enantiomers) of the compound of formula 1, as well as racemic, Stereomers and other mixtures are included.

本発明の化合物、塩類およびプロドラッグは、幾つかの互変異性体形として存在することができ、これにはエノールおよびイミン形、ならびにケトおよびエナミン形、ならびに幾何異性体およびその混合物が含まれる。それらの互変異性体形がすべて本発明の範囲に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形では、通常は１種類の互変異性体が優勢である。１種類の互変異性体を記載する場合があるが、本発明には本発明化合物のすべての互変異性体が含まれる。   The compounds, salts and prodrugs of the present invention can exist in several tautomeric forms, including the enol and imine forms, as well as the keto and enamine forms, and geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the present invention. Tautomers exist as a mixture of a set of tautomers in solution. In the solid form, usually one tautomer is dominant. Although one type of tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.

本発明には、本発明化合物のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回転束縛異性体に分離できる式１の化合物を表わす。
本発明化合物は、オレフィン様二重結合を含む場合がある。そのような結合が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス立体配置ならびにその混合物として存在する。 The present invention also includes atropisomers of the compounds of the present invention. Atropisomers represent compounds of Formula 1 that can be separated into rotationally bound isomers.
The compound of the present invention may contain an olefin-like double bond. When such a bond is present, the compounds of the invention exist as cis and trans configurations and mixtures thereof.

”適切な置換基”は、化学的および医薬的に許容できる官能基、すなわち本発明化合物の生物活性を損なわない部分を意味するものとする。そのような適切な置換基は当業者がルーティンに選択できる。適切な置換基の具体例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、HO-(C=O)-基、アミノ基、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基など。多くの置換基がさらに置換基で置換される可能性があることは当業者に認識されるであろう。適切な他の置換基の例には、前記に定めた式１のR1〜R12を含めた定義に示したものが含まれる。 “Suitable substituent” is intended to mean a chemically and pharmaceutically acceptable functional group, ie, a moiety that does not impair the biological activity of the compound of the invention. Such suitable substituents can be routinely selected by those skilled in the art. Specific examples of suitable substituents include, but are not limited to: halo groups, perfluoroalkyl groups, perfluoroalkoxy groups, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, hydroxy groups, oxo groups, mercapto groups , Alkylthio group, alkoxy group, aryl or heteroaryl group, aryloxy or heteroaryloxy group, aralkyl or heteroaralkyl group, aralkoxy or heteroaralkoxy group, HO- (C = O)-group, amino group, alkylamino And dialkylamino group, carbamoyl group, alkylcarbonyl group, alkoxycarbonyl group, alkylaminocarbonyl group, dialkylaminocarbonyl group, arylcarbonyl group, aryloxycarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group and the like. One skilled in the art will recognize that many substituents may be further substituted with substituents. Examples of other suitable substituents include those set forth in the definitions including R 1 to R 12 of Formula 1 defined above.

用語”により中断されている”は、環炭素原子が-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-、および-NR12よりなる群から選択される要素で交換された化合物を表わす。たとえば置換基が-(C6-C10)アリール、たとえば The term “interrupted” is selected from the group wherein the ring carbon atom is — (C═O), —SO 2 , —S—, —O—, —N—, —NH—, and —NR 12. Represents a compound exchanged with the selected element. For example, the substituent is-(C 6 -C 10 ) aryl, for example

Figure 2007537234
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である場合、この環は窒素ヘテロ原子により中断されて、下記の環： The ring is interrupted by a nitrogen heteroatom and the following ring:

Figure 2007537234
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を形成し、したがって環炭素がヘテロ原子窒素で交換されていてもよい。本発明化合物は、最高3個のこのような交換または中断を受け入れることができる。
本明細書中で用いる用語”アルキル”および本明細書中で用いる他の基（たとえばアルコキシ）のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖（たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル）であってよく；これらは所望により前記に定めた1〜3個の適切な置換基、たとえばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい。本明細書中で用いる”これらの各アルキル”という句は、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルなどの基内のいずれのアルキル部分をも表わす。好ましいアルキルには、(C1- C6)アルキル、より好ましくは(C1-C4)アルキル、最も好ましくはメチルおよびエチルが含まれる。 Thus the ring carbon may be exchanged with a heteroatom nitrogen. The compounds of the present invention can accept up to three such exchanges or interruptions.
As used herein, the term “alkyl” and the alkyl portion of other groups used herein (eg, alkoxy) are straight or branched (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl). , Iso-butyl, sec-butyl, t-butyl); these may optionally contain 1 to 3 suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) optionally substituted with alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl. As used herein, the phrase “each of these alkyls” refers to any alkyl moiety within a group such as alkoxy, alkenyl, or alkynyl. Preferred alkyls include (C 1 -C 6 ) alkyl, more preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, most preferably methyl and ethyl.

本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、単環式、二環式または三環式の炭素環式環（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナニルなど）を表わす；これらは所望により１または2つの二重結合を含んでもよく、所望により前記に定めた1〜3個の適切な置換基、たとえばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい。 As used herein, the term “cycloalkyl” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclopentenyl). , Cyclohexenyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl and bicyclo [5.2.0] nonanyl, etc.]; these may optionally contain one or two double bonds, optionally 1-3 suitable substituents as defined above, for example fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or ( C 1 -C 6 ) alkyl may be substituted.

本明細書中で用いる用語”ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、またはフルオリド、クロリド、ブロミドもしくはヨージドを含む。
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、炭素原子2〜6個の直鎖または分枝鎖不飽和基を意味し、これにはエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル（アリル）、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない；これらは所望により、前記に定めた1〜3個の適切な置換基、たとえばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい。 The term “halogen” as used herein includes fluoro, chloro, bromo or iodo, or fluoride, chloride, bromide or iodide.
The term “alkenyl” as used herein means a straight or branched unsaturated group of 2 to 6 carbon atoms, including ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), iso- Including, but not limited to, propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl; and the like; optionally, one to three suitable substituents as defined above, eg, fluoro, It may be substituted with chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl.

本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、１つの三重結合をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味するために用いられ、これにはエチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない；これらは所望により、前記に定めた1〜3個の適切な置換基、たとえばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい。 As used herein, the term “alkynyl” is used to mean a straight or branched chain hydrocarbon group having one triple bond, including ethynyl, propynyl, butynyl, and the like. These are optionally selected from 1 to 3 suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryloxy , Trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl.

本明細書中で用いる用語”カルボニル”または”(C=O)”（アルキルカルボニル、アルキル-(C=O)-、またはアルコキシカルボニルなどの句中に用いたもの）は、アルキルまたはアミノ基（すなわちアミド基）など第二級部分への連結基>C=O部分を表わす。アルコキシカルボニルアミノ（すなわちアルコキシ(C=O)-NH-）は、アルキルカルバメート基を表わす。カルボニル基は、本明細書中で同等に(C=O)とも定められる。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドなどの基を表わす。   As used herein, the term “carbonyl” or “(C═O)” (used in phrases such as alkylcarbonyl, alkyl- (C═O) —, or alkoxycarbonyl) refers to an alkyl or amino group ( That is, it represents a linking group> C═O moiety to a secondary moiety such as an amide group). Alkoxycarbonylamino (ie alkoxy (C═O) —NH—) represents an alkyl carbamate group. A carbonyl group is equally defined herein as (C = O). Alkylcarbonylamino represents a group such as acetamide.

本明細書中で用いる用語”アリール”は、芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを意味する；これらは所望により前記に定めた1〜3個の適切な置換基で置換されていてもよい。   The term “aryl” as used herein means an aromatic group such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, etc .; these are optionally substituted with one to three suitable substituents as defined above. It may be.

本明細書中で用いる用語”ヘテロアリール”は、通常は環中にO、SおよびNから選択される１個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環式基を表わす。芳香族基は、このヘテロ原子のほかに、所望により環中に最高4個のN原子をもつことができる。たとえばヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば1,3-オキサゾリル、1,2-オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば1,2-チアゾリル、1,3-チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば1,2,3-オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば1,3,4-チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルなどが含まれる；これらは所望により、前記に定めた1〜3個の適切な置換基、たとえばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい。 The term “heteroaryl” as used herein represents an aromatic heterocyclic group usually having one heteroatom selected from O, S and N in the ring. In addition to this heteroatom, the aromatic group can optionally have up to 4 N atoms in the ring. For example, heteroaryl groups include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (eg 1,3-oxazolyl, 1,2-oxazolyl), thiazolyl (eg 1,2-thiazolyl, 1, 3-thiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (eg 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), oxadiazolyl (eg 1,2,3-oxadiazolyl), thiadiazolyl (eg 1,3,4- Thiadiazolyl), quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl and the like; these optionally contain one to three suitable substituents as defined above, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1- C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethyl Rometokishi or (C 1 -C 6) may be substituted with alkyl.

本明細書中で用いる用語”複素環式基”は、1〜9個の炭素原子およびN、O、S(O)nまたはNRから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む環式基を表わす。そのような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが含まれる。単環式の飽和または部分飽和環系の例は、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、チオモルホリン-イル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジン-イル、モルホリン-イル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、1,4-オキサジン-2-イル、1,2,5-オキサチアジン-4-イルなどである；これらは所望により１または2つの二重結合を含んでもよく、所望により、前記に定めた1〜3個の適切な置換基、たとえばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい。 The term “heterocyclic group” as used herein is a cyclic group containing 1 to 9 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, S (O) n or NR. Represents. Examples of such rings are azetidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morpholinyl, oxetanyl, tetrahydrodiazinyl, oxazinyl, Thiazinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, benzoxazinyl and the like are included. Examples of monocyclic saturated or partially saturated ring systems are tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrrolidine-1 -Yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl 1,3-oxazolidine-3-yl, isothiazolidine, 1,3-thiazolidine-3-yl, 1,2-pyrazolidine-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, thiomorpholin-yl, 1 , 2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiazin-yl, morpholin-yl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydro Diazin-1-yl, 1,4-oxazin-2-yl, 1,2,5-oxathiazin-4-yl etc. That; they may contain optionally one or two double bonds, optionally, one to three suitable substituents as defined above such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) Alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl may be substituted.

本明細書中で用いる窒素ヘテロ原子は、N=、>Nおよび-NHを表わす；ここで-N=は窒素二重結合を表わす；>Nは2つの結合連結を含む窒素を表わし、-Nは１つの結合を含む窒素を表わす。   As used herein, a nitrogen heteroatom represents N =,> N and -NH; where -N = represents a nitrogen double bond;> N represents a nitrogen containing two bond linkages; Represents nitrogen containing one bond.

本明細書中で用いる用語”態様”は、化合物または用途を個別の亜属に具体的にグループ分けすることを表わす。そのような亜属は、１つの特定の置換基、たとえばR1またはR3基により認識できる。他の亜属は種々の置換基の組合わせ、たとえばR2が水素であり、R1が(C1-C6)アルキルであるすべての化合物により認識できる。 The term “aspect” as used herein refers to the specific grouping of compounds or uses into individual subgenus. Such subgenus can be recognized by one particular substituent, for example the R 1 or R 3 group. Other subgenus can be recognized by various combinations of substituents, for example, all compounds where R 2 is hydrogen and R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl.

したがって本発明は、R3が水素である式１の化合物を提供する。
本発明は、R3が-(C6-C10)アリールおよび-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択され、これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C6-C10)アリールまたは-(C1-C9)ヘテロアリールは、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい、式１の化合物をも提供する。 Accordingly, the present invention provides a compound of formula 1 wherein R 3 is hydrogen.
The invention is wherein R 3 is selected from the group consisting of-(C 6 -C 10 ) aryl and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, which are independently halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 6) alkyl -P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl , (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) Cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) Cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,-( CO) (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) CF 3 ,-(CO) (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) (C 6 -C 10 ) aryl,-( CO) (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) O (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) O (C 3- C 10 ) cycloalkyl,-(CO) O (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl ,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of:-(C 6 -C 10 ) aryl or-(C 1 -C 9 ) heteroaryl is -S-,- O -, - N -, - NH- and -NR 12 may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of, Hisage also a compound of formula 1 Provide.

本発明の他の態様は、R3が-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい、式１の化合物である。 In other embodiments of the invention, R 3 is-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and-(C 1 -C 6 ) alkyl- (C 2 -C 9) is selected from the group consisting of heterocyclyl, these are independently halogen, hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 6) alkyl -P (O) (O (C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ,-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl , -NR 5 R 6 , -NSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2- C 1 -C 6) alkyl), - N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl), - O (C 1 -C 6) alkyl, -O- SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6) cycloalk Le, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) CF 3, - (CO) (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) O (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) O (C 1 -C 9) heteroaryl Aryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 , and -SO 2 NR 5 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 6 ;-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and- (C 1 -C 6 ) Alkyl- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl is selected from the group consisting of — (C═O), —SO 2 , —S—, —O—, —N—, —NH— and —NR 12 A compound of formula 1 which may be interrupted by 1 to 3 elements

本発明のさらに他の態様は、R3が-(C1-C6)アルキルであり；これは、ハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C1-C6)アルキルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい、式１の化合物である。 Yet another embodiment of the present invention is where R 3 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; which is halogen, hydroxy, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 1 -C 6 ) alkyl -P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) Alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), - N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl), - O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl,-( CO) CF 3 ,-(CO) (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO ) (C 1 -C 9) Heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl,- SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) , -SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 , and -SO 2 NR 5 R 6 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; (C 1 -C 6 ) alkyl is 1-3 selected from the group consisting of — (C═O), —SO 2 , —S—, —O—, —N—, —NH—, and —NR 12. A compound of formula 1 which may be interrupted by one element.

さらに、本発明は式２の化合物を提供する： Further, the present invention provides a compound of formula 2 :

Figure 2007537234
Figure 2007537234

式中、Aは Where A is

Figure 2007537234
Figure 2007537234

よりなる群から選択され；
これらにおいて、mは0〜3の整数であり；R13は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C6-C10)-アリール、(C1-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)-ヘテロサイクリル、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C3-C7)-シクロアルキル、SO2-(C1-C6)アルキル、SO2(C3-C7)-シクロアルキル、NHSO2(C1-C6)アルキル、N((C1-C6)アルキル)(SO2(C1-C6-アルキル))、N((C3-C7)シクロアルキル)(SO2(C1-C6-アルキル))、N(C1-C6-アルキル)(SO2(C3-C7)シクロアルキル)、N((C3-C7)シクロアルキル)(SO2(C3-C7)シクロアルキル)、OSO2(C1-C6)アルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、SO2NH(C3-C7)シクロアルキル、SO2NR5R6、SO2N((C1-C6)アルキル)2、CF3、CO-(C1-C6)アルキル、CO-(C3-C7)シクロアルキル、COCF3、CO2(C1-C6)アルキル、 Selected from the group consisting of;
In these, m is an integer from 0 to 3; R 13 is hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -Aryl, (C 1 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) -heterocyclyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl , SO 2- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl)), N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl)), N (C 1 -C 6 -alkyl) (SO 2 (C 3 -C 7 ) cycloalkyl), N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 7 ) cycloalkyl), OSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 NH (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, SO 2 NR 5 R 6 , SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, CF 3, CO- ( C 1 -C 6) alkyl, CO- (C 3 -C 7) cycloalkyl, COCF 3, CO 2 (C 1 - C 6 ) alkyl,

Figure 2007537234
Figure 2007537234

よりなる群から選択される置換基である。
本発明の他の態様は、式３の化合物である： A substituent selected from the group consisting of:
Another aspect of the invention is a compound of formula 3 :

Figure 2007537234
Figure 2007537234

式中、Bは Where B is

Figure 2007537234
Figure 2007537234

よりなる群から選択される。
式４の化合物も提供される： Selected from the group consisting of:
Also provided is a compound of formula 4 :

Figure 2007537234
Figure 2007537234

［式中、Dは [Where D is

Figure 2007537234
Figure 2007537234

Figure 2007537234
Figure 2007537234

よりなる群から選択され、これらにおいてqは1〜2の整数である。
本発明のさらに他の態様は、式５の化合物である： In which q is an integer from 1 to 2.
Yet another embodiment of the present invention is a compound of formula 5:

Figure 2007537234
Figure 2007537234

式中、Eは Where E is

Figure 2007537234
Figure 2007537234

よりなる群から選択され；
ここで、R14は(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、および(C2-C9)-ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、R15は水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、および(C2-C9)-ヘテロサイクリルよりなる群から選択される。 Selected from the group consisting of;
Wherein R 14 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and (C 2 -C 9 ) -heterocyclyl, and R 15 is hydrogen , (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and (C 2 -C 9 ) -heterocyclyl.

したがって本発明は、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい化合物を提供する。 Thus, the present invention provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR Provided is a compound which may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of 5 R 8 .

本発明はさらに、式１においてR1が(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Provided is a compound optionally substituted with 1 to 3 selected moieties.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R Also provided is a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 .

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルから選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい化合物をも含む。好ましい態様において、R1は-O(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい。 The present invention relates to Formula 1 wherein R 1 is selected from —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; These are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2- Also included are compounds that are optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of C 9 ) heterocyclyl, —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 . In preferred embodiments, R 1 is —O (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 1 to 3 parts may be substituted.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 It is a compound which may be substituted with 1 to 3 moieties.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6から選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい化合物である。好ましい態様において、R1は-SO2NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい。 Another aspect of the present invention is that in formula 1, R 1 is selected from —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 It is a compound which may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 . In preferred embodiments, R 1 is —SO 2 NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , —OR 12. 1 selected from the group consisting of:-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 It may be substituted with 3 parts.

本発明は、式１においてR1がCO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい化合物をも提供する。好ましい態様において、R1は-NR12SO2R7であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい。 In the present invention, R 1 is CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently hydrogen. , halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl Also provided is a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of: —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 . In a preferred embodiment, R 1 is —NR 12 SO 2 R 7 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , —OR 12. 1 selected from the group consisting of:-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 It may be substituted with 3 parts.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよい化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 Also provided are compounds wherein these R 2 moieties — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C 2 -C 6 ) alkynyl may be substituted with 1 to 3 R 12 groups.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよい化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups Provided are compounds that may be substituted with

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよい化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- Selected from the group consisting of SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups It is a good compound.

式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよい化合物も提供される。 In formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group; and R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1-3 selected from the group consisting of Moiety may be substituted with, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl is optionally compounds be substituted with one to three R 12 groups Is also provided.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素である化合物を提供する。 The invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , and- CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; and R 2 is hydrogen.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 There is provided a compound which may be substituted with 1 to 3 moieties selected from: and R 2 is hydrogen.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , optionally substituted with 1-3 moieties selected from the group consisting of —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and compounds wherein R 2 is hydrogen are also provided.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素である化合物をも含む。 The present invention relates to a compound of the formula 1, wherein R 1 is —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. Are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-( C 2 -C 9 ) heterocyclyl, optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R Also includes compounds where 2 is hydrogen.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素である化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 And a compound in which R 2 is hydrogen.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6よりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素である化合物である。 Another aspect of the invention is that in formula 1, R 1 is selected from the group consisting of —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, Halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, A compound which may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R 2 is hydrogen.

本発明は、式１においてR1が-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が水素である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 in formula 1 is —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently Hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of: and R 2 is hydrogen. provide.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつR1が水素である化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 And these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl may be substituted with 1 to 3 R 12 groups; and R 1 is hydrogen Also provided are compounds that are:

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつR1が水素である化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups And a compound in which R 1 is hydrogen is provided.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつR1が水素である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- SR 7, -SOR 7 1~, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, selected from the group consisting of -NR 12 CONR 5 R 6, and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups A compound in which R 1 is hydrogen.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が-(C1-C6)アルキルである化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 Provided is a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; and R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が-(C1-C6)アルキルである化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 There is provided a compound which may be substituted with 1 to 3 moieties selected from: and R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が-(C1-C6)アルキルである化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and wherein R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl Also provide.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が-(C1-C6)アルキルである化合物をも含む。 The present invention relates to a compound of formula 1, wherein R 1 is —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. Are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-( C 2 -C 9 ) heterocyclyl, optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R Also included are compounds wherein 2 is-(C 1 -C 6 ) alkyl.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が-(C1-C6)アルキルである化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 And a compound in which R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が-(C1-C6)アルキルである化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is selected from —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 Optionally substituted by 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl A compound.

本発明は、式１においてR1がCO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；かつR2が-(C1-C6)アルキルである化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently hydrogen. , halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; and R 2 is-(C 1 -C 6 Also provided are compounds that are alkyl).

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつR1が-(C1-C6)アルキルである化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 And these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl may be substituted with 1 to 3 R 12 groups; and R 1 is- Also provided are compounds that are (C 1 -C 6 ) alkyl.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつR1が-(C1-C6)アルキルである化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups And a compound wherein R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl is provided.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつR1が-(C1-C6)アルキルである化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- Selected from the group consisting of SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups And R 1 is-(C 1 -C 6 ) alkyl.

式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつnが１である化合物も提供される。 In formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group; R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1- C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 parts selected from the group In may be substituted, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may optionally be substituted by one to three R 12 groups; and Also provided are compounds wherein n is 1.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 provides a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound is provided wherein R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and Also provided are compounds wherein n is 1.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルから選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物をも含む。 The present invention relates to Formula 1 wherein R 1 is selected from —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; These are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2- C 9 ) may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of heterocyclyl, —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is — ( Also included are compounds wherein C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound wherein R 2 is-(C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6よりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物である。 Another aspect of the invention is that in formula 1, R 1 is selected from the group consisting of —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, Halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl A compound in which n is 1.

本発明は、式１においてR1が-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 in formula 1 is —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently Hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; R 2 may be-(C 1 -C 6 Also provided is a compound which is alkyl) and n is 1.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 at best, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl substituted with 1-3 R 12 groups may; R 1 is - ( Also provided are compounds wherein C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups There is provided a compound wherein R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- Selected from the group consisting of SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups Compounds in which R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 provides a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound is provided wherein R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and Also provided are compounds wherein n is 1.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物をも含む。 The present invention relates to a compound of formula 1, wherein R 1 is —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. Are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-( C 2 -C 9 ) heterocyclyl, optionally substituted by 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 Also included are compounds wherein is-(C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound wherein R 2 is-(C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in the formula 1, R 1 is selected from —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 Optionally substituted by 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; And n is 1.

本発明は、式１においてR1がCO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently hydrogen. , halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; R 2 is-(C 1 -C 6 ) Also provided are compounds which are alkyl; and n is 1.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 at best, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl substituted with 1-3 R 12 groups may; R 1 is - ( Also provided are compounds wherein C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups There is provided a compound wherein R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが１である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- Selected from the group consisting of SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups Compounds in which R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 1.

式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつnが１である化合物も提供される。 In formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group; R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1- C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 parts selected from the group In may be substituted, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may optionally be substituted by one to three R 12 groups; and Also provided are compounds wherein n is 1.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが１である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 provides a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; R 2 is hydrogen; and n is 1.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが１である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Provided is a compound wherein 1 to 3 moieties selected from: R 2 is hydrogen; and n is 1.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが１である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; R 2 is hydrogen; and n is 1 provide.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルから選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが１である化合物をも含む。 The present invention relates to Formula 1 wherein R 1 is selected from —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; These are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2- C 9 ) optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of heterocyclyl, —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is hydrogen Yes; and n is 1.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが１である化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound in which R 2 is hydrogen; and n is 1.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6よりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが１である化合物である。 Another aspect of the invention is that in formula 1, R 1 is selected from the group consisting of —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, Halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is hydrogen; It is a certain compound.

本発明は、式１においてR1が-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが１である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 in formula 1 is —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently Hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties; R 2 is hydrogen; and n is Also provided is a compound which is 1.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が水素であり；かつnが１である化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 at best, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl 1-3 may be substituted by R 12 groups; in which R 1 is hydrogen Also provided are compounds wherein n is 1.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が水素であり；かつnが１である化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups There is provided a compound wherein R 1 is hydrogen; and n is 1.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が水素であり；かつnが１である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- SR 7, -SOR 7 1~, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, selected from the group consisting of -NR 12 CONR 5 R 6, and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups A compound in which R 1 is hydrogen; and n is 1.

式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつnが2である化合物も提供される。 In formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group; R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1- C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 parts selected from the group In may be substituted, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may optionally be substituted by one to three R 12 groups; and Also provided are compounds wherein n is 2.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 provides a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound is provided wherein R 2 is-(C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and Also provided are compounds wherein n is 2.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物をも含む。 The present invention relates to a compound of formula 1, wherein R 1 is —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. Are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-( C 2 -C 9 ) heterocyclyl, optionally substituted by 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 Also included are compounds wherein is-(C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound wherein R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物である。 Another aspect of the present invention is that in formula 1, R 1 is selected from —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; And n is 2.

本発明は、式１においてR1がCO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently hydrogen. , halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; R 2 is-(C 1 -C 6 ) Also provided are compounds which are alkyl; and n is 2.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 at best, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl substituted with 1-3 R 12 groups may; R 1 is - ( Also provided are compounds wherein C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups There is provided a compound wherein R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- Selected from the group consisting of SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 provides a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound is provided wherein R 2 is-(C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; and R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and Also provided are compounds wherein n is 2.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物をも含む。 The present invention relates to a compound of formula 1, wherein R 1 is —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. Are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-( C 2 -C 9 ) heterocyclyl, optionally substituted by 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 Also included are compounds wherein is-(C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound wherein R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物である。 Another aspect of the present invention is that in formula 1, R 1 is selected from —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; And n is 2.

本発明は、式１においてR1がCO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently hydrogen. , halogen, hydroxy, -CN, - (C 1 -C 6) alkyl, -NR 5 R 6, -OR 12 , - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; R 2 is-(C 1 -C 6 ) Also provided are compounds which are alkyl; and n is 2.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 at best, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl substituted with 1-3 R 12 groups may; R 1 is - ( Also provided are compounds wherein C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups There is provided a compound wherein R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R12および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が-(C1-C6)アルキルであり；かつnが2である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 12 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- Selected from the group consisting of SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; and n is 2.

式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつnが2である化合物も提供される。 In formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group; R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1- C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 parts selected from the group In may be substituted, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl may optionally be substituted by one to three R 12 groups; and Also provided are compounds wherein n is 2.

本発明はさらに、式１においてR1が水素、ヒドロキシ、および-(C1-C6)アルキルから選択され、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが2である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, and — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6). ) Alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 provides a compound optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 8 ; R 2 is hydrogen; and n is 2.

本発明はさらに、式１においてR1が-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが2である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 is — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Provided are compounds that may be substituted with 1 to 3 moieties selected from: R 2 is hydrogen; and n is 2.

本発明は、式１においてR1が-(C3-C7)シクロアルキルおよび-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが2である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 is selected from the group consisting of — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of; R 2 is hydrogen; and n is 2 provide.

本発明は、式１においてR1が-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、および-O(C2-C9)ヘテロサイクリルから選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが2である化合物をも含む。 The present invention relates to Formula 1 wherein R 1 is selected from —O (C 1 -C 6 ) alkyl, —O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and —O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; These are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2- C 9 ) optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of heterocyclyl, —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is hydrogen Yes; and also includes compounds where n is 2.

本発明の１態様は、式１においてR1が-NR5R6であり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが2である化合物である。 One embodiment of the present invention is that in formula 1, R 1 is —NR 5 R 6 , which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, —NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 A compound in which R 2 is hydrogen; and n is 2.

本発明の他の態様は、式１においてR1が-SR7、-SOR7、-SO2R7、および-SO2NR5R6よりなる群から選択され、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが2である化合物である。 Another aspect of the invention is that in formula 1, R 1 is selected from the group consisting of —SR 7 , —SOR 7 , —SO 2 R 7 , and —SO 2 NR 5 R 6 , which are independently hydrogen, Halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 and —CONR 5 R 8 ; R 2 is hydrogen; It is a certain compound.

本発明は、式１においてR1が-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、または-NR12SO2R7であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；R2が水素であり；かつnが2である化合物をも提供する。 In the present invention, R 1 in formula 1 is —CO 2 R 12 , —CONR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , or —NR 12 SO 2 R 7 , which are independently Hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 may be substituted with 1 to 3 moieties; R 2 is hydrogen; and n is Also provided are compounds that are 2.

式１においてR2が水素または-(C1-C6)アルキルであり、これは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が水素であり；かつnが2である化合物も提供される。 In Formula 1, R 2 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl, which is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — ( C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, -(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 ,- Substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 at best, these R 2 moiety - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl 1-3 may be substituted by R 12 groups; in which R 1 is hydrogen Also provided is a compound wherein n is 2.

さらに、式１においてR2が-(C3-C7)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルであり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が水素であり；かつnが2である化合物が提供される。 Further, in Formula 1, R 2 is — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN ,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) Alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 selected moieties may be substituted, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups There is provided a compound wherein R 1 is hydrogen; and n is 2.

本発明の他の態様は、式１においてR2が-CO2R５および-CONR5R6であり、これらは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく、これらのR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは1〜3個のR12基で置換されていてもよく；R1が水素であり；かつnが2である化合物である。 Another embodiment of the present invention is that in formula 1, R 2 is —CO 2 R 5 and —CONR 5 R 6 , which are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 ,- SR 7, -SOR 7 1~, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6, -NHCOR 12, selected from the group consisting of -NR 12 CONR 5 R 6, and -NR 12 SO 2 R 7 Optionally substituted with 3 moieties, and these R 2 moieties-(C 2 -C 6 ) alkenyl and-(C 2 -C 6 ) alkynyl are substituted with 1 to 3 R 12 groups A compound in which R 1 is hydrogen; and n is 2.

本発明は、式１においてR1とR2が、それらの結合している原子（１以上）と一緒になって、-(C3-C10)シクロアルキルを形成し；これは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；この環式基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよい化合物をも提供する。 The present invention provides that in formula 1, R 1 and R 2 , together with their attached atom (one or more), form — (C 3 -C 10 ) cycloalkyl; hydrogen Te, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - ( C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH , -C = NO ((C 1 -C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,- CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 And optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —NR 12 SO 2 R 7 ; and — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C 2 — The C 6 ) alkynyl moiety also provides compounds that are optionally substituted with 1 to 3 R 12 groups.

本発明はさらに、式１においてR1とR2が、それらの結合している原子（１以上）と一緒になって、-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成し；これは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；この環式基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよい化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 and R 2 together with their attached atom (one or more) form a — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; independently hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - ( C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N -OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 Optionally substituted with 1-3 moieties selected from the group consisting of R 6 and —NR 12 SO 2 R 7 ; — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C The 2 -C 6 ) alkynyl moiety provides a compound optionally substituted with 1 to 3 R 12 groups.

本発明は、式１においてR1とR2が、それらの結合している原子（１以上）と一緒になって、-(C3-C10)シクロアルキルを形成し；これは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；この環式基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつnが1である化合物をも提供する。 The present invention provides that in formula 1, R 1 and R 2 , together with their attached atom (one or more), form — (C 3 -C 10 ) cycloalkyl; hydrogen Te, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - ( C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH , -C = NO ((C 1 -C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,- CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 And optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —NR 12 SO 2 R 7 ; and — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C 2 — The C 6 ) alkynyl moiety may be substituted with 1 to 3 R 12 groups; and also provides compounds where n is 1.

本発明はさらに、式１においてR1とR2が、それらの結合している原子（１以上）と一緒になって、-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成し；これは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；この環式基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく；かつnが1である化合物を提供する。 The present invention further provides that in formula 1, R 1 and R 2 together with their attached atom (one or more) form a — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; independently hydrogen, halogen, hydroxy, -NO 2, -CN, - ( C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N -OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 Optionally substituted with 1-3 moieties selected from the group consisting of R 6 and —NR 12 SO 2 R 7 ; — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C The 2 -C 6 ) alkynyl moiety may be substituted with 1 to 3 R 12 groups; and provides compounds wherein n is 1.

好ましい態様において、R4は水素、(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、および-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択される置換基であり；これらのR4置換基(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、および-(C2-C9)ヘテロサイクリルは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-CN、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；ただし、これらのR4置換基のヘテロ原子は、他のヘテロ原子に結合したsp3炭素原子に結合することはできず；-CONR5R8基のR5とR8は、それらが結合している原子と一緒になって、-(C3-C10)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよい。 In a preferred embodiment, R 4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. These R 4 substituents (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl are independently hydrogen, halogen, hydroxy, - (C 1 -C 6) alkyl, -CN, -NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of 2 R 12 , and —CONR 5 R 8 ; provided that these R 4 substituent heteroatoms are bonded to other heteroatoms Cannot be attached to the sp 3 carbon atom; R 5 and R 8 of the —CONR 5 R 8 group, together with the atom to which they are attached, are — (C 3 -C 10 ) cycloalkyl Or even if-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl is formed Good.

他の好ましい態様において、R4は水素である。
本発明はさらに、式１においてR5およびR6がそれぞれ独立して水素および-(C1-C6)アルキルよりなる群から選択される置換基であり、これは所望により前記に従って置換されていてもよい化合物を提供する。 In another preferred embodiment, R 4 is hydrogen.
The present invention is further a substituent wherein R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and — (C 1 -C 6 ) alkyl in Formula 1, which is optionally substituted as described above. An optional compound is provided.

本発明の具体的態様は、下記のものから選択される化合物である：
N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド;
3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド;
5-{4-[3-(トリフルオロ-メタンスルホニル)-ベンジルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
3-オキソ-3-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロピオニトリル;
5-{4-[3-(1,1-ジオキソ-1N6-イソチアゾリジン-2-イル)-プロピルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-メチル-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
N-{4-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ブチル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニルエステル;
N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(4-フルオロ-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(5-オキソ-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
N-(4-メトキシ-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(4-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(3-メタンスルホニルメチル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-トリフルオロアセチル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(4-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
{2,2-ジメチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルエステル;
5-[4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-エチル-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(テトラヒドロ-フラン-2R-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(テトラヒドロ-フラン-2S-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(アダマンタン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(アダマンタン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-メトキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ベンジル)-ホスホン酸ジメチルエステル;
5-[4-(3-メチル-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(2-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(4-メトキシ-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(4-エタンスルホニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4-{[4-(プロパン-2-スルホニル)-モルホリン-2-イルメチル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-アセチル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-プロピオニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4-{[4-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-モルホリン-2-イルメチル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-モルホリン-4-カルボン酸メチルエステル;
5-{4-[(4-メトキシアセチル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-エタンスルホニル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-モルホリン-2R-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-モルホリン-2S-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ピリミジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ピラジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(4-フルオロ-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-イソブチリル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1,2-ジメチル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(1,1-ジオキソ-1D6-イソチアゾリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-メチルアミノ-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(6-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[3-(1,1-ジオキソ-1,l,6-イソチアゾリジン-2-イル)-ベンジルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1R-フェニル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4-イソプロピルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4R-sec-ブチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4S-sec-ブチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1S-フェニル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(2-メタンスルホニルメチル-チアゾール-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4-プロピルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1,3-ジメチル-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-イソプロピル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-[4-(1S-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-シクロヘキシル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-2S-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(3-メチル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3R-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-ヒドロキシ-1S-フェニル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-ヒドロキシ-1S-メチル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1R-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1-ピリミジン-4-イル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-ピペリジン-2-イル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(イソブチル-メチル-アミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-エチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(2-メタンスルホニル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-イソプロピル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2R-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2S-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-メチルスルファニル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1S-ヒドロキシメチル-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-ヒドロキシ-1R-メチル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1R-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-エチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3R-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1S-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3,5-ジニトロ-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-イソプロピル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
5-[4-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1R-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(1S-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2S-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-2R-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(メチル-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(3-メタンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(メチル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル)-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(メチル-ピリジン-4-イルメチル-アミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4-シクロペンチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2,6-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンおよび
5-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン。 A specific embodiment of the present invention is a compound selected from:
N- (1-Methyl-1-phenyl-ethyl) -3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-4- Ylamino] -methyl} -benzenesulfonamide;
3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -benzenesulfonamide;
5- {4- [3- (trifluoro-methanesulfonyl) -benzylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -methanesulfone An amide;
3-oxo-3- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -piperidine -1-yl) -propionitrile;
5- {4- [3- (1,1-Dioxo-1N 6 -isothiazolidin-2-yl) -propylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole -2-one;
5- [4- (2-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methanesulfonamide;
N- {4- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -butyl} -methanesulfonamide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methanesulfone An amide;
Methanesulfonic acid 3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ester;
N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfonamide;
5- {4-[(4-methanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (4-Fluoro-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- {4-[(5-oxo-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one
N- (4-Methoxy-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (4-Methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- [4- (3-methanesulfonylmethyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-trifluoroacetyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-azetidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (4-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
5- {4- [2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-Methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
{2,2-dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -carbamic acid t-butyl ester;
5- [4- (3-Isopropoxy-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-ethyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(tetrahydro-furan-2R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(tetrahydro-furan-2S-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(adamantan-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(adamantan-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-methoxy-2-methyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(endo-bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
(3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -benzyl) -phosphonic acid dimethyl ester ;
5- [4- (3-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(2-hydroxy-cyclohexylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (4-Methoxy-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[(4-ethanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-{[4- (propan-2-sulfonyl) -morpholin-2-ylmethyl] -amino} -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indole-2- on;
5- {4-[(4-acetyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-propionyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-{[4- (2,2-dimethyl-propionyl) -morpholin-2-ylmethyl] -amino} -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indole- 2-on;
2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -morpholine-4-carboxylic acid methyl ester ;
5- {4-[(4-methoxyacetyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-ethanesulfonyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-methanesulfonyl-morpholin-2R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-methanesulfonyl-morpholin-2S-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(pyrimidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(pyrazin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (4-Fluoro-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-isobutyryl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3,3-dimethyl-2-oxo-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1,2-dimethyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2- (1,1-Dioxo-1D 6 -isothiazolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole -2-one;
5- [4- (3-methylamino-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(pyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(6-methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [3- (1,1-Dioxo-1, l, 6-isothiazolidin-2-yl) -benzylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3- Dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1R-phenyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-Isopropylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4R-sec-butylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4S-sec-butylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-methylamino-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1S-phenyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(2-methanesulfonylmethyl-thiazol-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-propylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1-hydroxymethyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-methanesulfonyl-pyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(pyridin-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1,3-dimethyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-isopropyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
5- [4- (1S-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-cyclohexyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2S-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-3R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-hydroxy-1S-phenyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-hydroxy-1S-methyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1R-hydroxymethyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1-pyrimidin-4-yl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1,1-dioxo-tetrahydro-1-thiophen-3-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1H-imidazol-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-piperidin-2-yl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (isobutyl-methyl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N-ethyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- [4- (2-Methanesulfonyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-isopropyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- {4-[(3,4,5,6-Tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1, 3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2R- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2S- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-methylsulfanyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1S-hydroxymethyl-3-methylsulfanyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-hydroxy-1R-methyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1R-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-ethyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-3R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1S-hydroxymethyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3,5-dinitro-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -methanesulfone An amide;
N-isopropyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methanesulfone An amide;
5- [4- (2-hydroxy-1-phenyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1R-hydroxymethyl-3-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (1S-hydroxymethyl-3-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-2S-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2R-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(3-methanesulfonyl-benzyl) -methyl-amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- [4- (methyl-pyridin-3-ylmethyl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -methyl-amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-cyclopentylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2,6-dimethoxy-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one and
5- [4- (2-imidazol-1-yl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one.

本発明の特定の好ましい態様は、下記のものから選択される化合物である：
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-メチル-ブチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-イソプロピル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
N-シクロヘキシル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-イソプロピル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4-シクロペンチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
エタンスルホン酸メチル-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド;
N-メチル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
5-(4-シクロブチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
3-オキソ-3-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロピオニトリル;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-オキソ-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(アダマンタン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-{2,2-ジメチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(2-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル;
5-{4-[(1-エチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
2,N-ジメチル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-ブチルアミド;
2-メトキシ-N-メチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド;
5-{4-[2-(1-アセチル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(4-メトキシ-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(3-メタンスルホニルメチル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(4-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ベンジル)-ホスホン酸ジメチルエステル;
5-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[5-トリフルオロメチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-エタンスルホニル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ピリミジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ピラジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(4-フルオロ-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(6-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(2-メタンスルホニルメチル-チアゾール-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(3-メチル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(2-メタンスルホニル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-メタンスルホニル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(イソクロマン-1-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-プロピルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-メタンスルホニルアミノ-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;および
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド。 Certain preferred embodiments of the present invention are compounds selected from:
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methanesulfone An amide;
N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
5- {4- [2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole-2- on;
5- [4- (3-methyl-butylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-isopropyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
N-cyclohexyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
5- {4- [2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-isopropyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methanesulfone An amide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-cyclopentylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
Ethanesulfonic acid methyl- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -amide;
2,2,2-trifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-4 -Ylamino] -propyl} -acetamide;
N-methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methanesulfone An amide;
5- (4-cyclobutylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2-hydroxy-2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
3-oxo-3- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -piperidine -1-yl) -propionitrile;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-methanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-oxo-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-Isopropoxy-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(adamantan-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- {2,2-dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}- Methanesulfonamide;
5- {4-[(1-hydroxy-cyclopentylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-hydroxy-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(2-hydroxy-cyclohexylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-methanesulfonyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propionic acid ethyl ester;
5- {4-[(1-ethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
2, N-dimethyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl}- Butyramide;
2-Methoxy-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl } -Acetamide;
5- {4- [2- (1-acetyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -benzenesulfonamide;
N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -methanesulfone An amide;
N- (4-Methoxy-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- [4- (3-methanesulfonylmethyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (4-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
5- {4-[(4-Methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
(3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -benzyl) -phosphonic acid dimethyl ester ;
5- {4-[(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [5-trifluoromethyl-4- (2-trifluoromethyl-benzylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-ethanesulfonyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(pyrimidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(pyrazin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (4-Fluoro-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[(pyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(6-methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(2-methanesulfonylmethyl-thiazol-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-methanesulfonyl-pyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1H-imidazol-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- [4- (2-Methanesulfonyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -methanesulfone An amide;
N-methyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- {4-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-imidazol-1-yl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- {4-[(3-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-methanesulfonyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(isochroman-1-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2- (pyridin-3-yloxy) -propylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
5- {4- [2- (4-Methyl-1H-imidazol-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one ;
5- {4- [2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-Phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole -2-one;
5- {4-[(3-Methyl-imidazo [2,1-b] thiazol-6-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
N- (2-Methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (3-Methanesulfonylamino-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Phenyl) -methanesulfonamide; and
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide.

本発明の好ましい態様は、下記のものから選択される：
5-[4-(3-メタンスルホニル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
エタンスルホン酸メチル-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド;
5-{4-[(イソクロマン-1-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-プロピルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-モルホリン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-メタンスルホニルメチル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
5-{4-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(4-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(4-フルオロ-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(6-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-(2-メタンスルホニル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;および
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド。 Preferred embodiments of the present invention are selected from:
5- [4- (3-methanesulfonyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
Ethanesulfonic acid methyl- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -amide;
5- {4-[(isochroman-1-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2- (pyridin-3-yloxy) -propylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -benzenesulfonamide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -methanesulfone An amide;
N-methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methanesulfone An amide;
5- {4-[(4-methanesulfonyl-morpholin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-methanesulfonylmethyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methanesulfone An amide;
5- {4- [2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(4-Methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (3-Isopropoxy-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole-2- on;
N- (4-Fluoro-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(6-methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(5-methanesulfonyl-pyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4- (2-Methanesulfonyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -methanesulfone An amide;
5- {4-[(1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
5- [4- (2-hydroxy-indan-1-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4-[(1-hydroxy-cyclopentylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2-hydroxy-2- (1-methanesulfonyl-piperidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on; and
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide.

本発明の特定の具体的態様には、下記のものが含まれる：
N-メチル-N-{3-[({メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ})-メチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-{4-メチル-3-[({メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ})-メチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(4-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-メタンスルホニルアミノ-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(4-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-((S)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(3-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-フルオロ-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-{4-[2-((S)-1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[(1-ヒドロキシ-シクロブチルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[2-((R)-1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(2-フルオロ-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
N-(4-フルオロ-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-{2,2-ジメチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-N-メチル-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-(2,4-ジフルオロ-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-[4-((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(6-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-{4-[メチル-((R)-1-フェニル-エチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-(4-ベンジルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-(4,6-ジメチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-(4-t-ブチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
5-[4-((1R,5S,6S)-3-メタンスルホニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-{3-メチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ブチル}-メタンスルホンアミド;
N-(6-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エタンスルホン酸アミド;
N-(3-{メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-プロピル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-{メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-エチル)-メタンスルホンアミド;
5-[4-(2-メタンスルホニルメチル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エタンスルホン酸ジメチルアミド;
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸メチル-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
エタンスルホン酸(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
N-エチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-{1,1-ジメチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
N-(5,6-ジメチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
5-{4-[((R)-4-メタンスルホニル-モルホリン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
プロパン-1-スルホン酸(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
5-{4-[2-((R)-4-メタンスルホニル-モルホリン-3-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
エタンスルホン酸メチル-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-アミド;
トリフルオロ-N-メチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸メチル-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド;
N-エチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸メチル-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
エタンスルホン酸エチル-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
エタンスルホン酸エチル-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
N-エチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
エタンスルホン酸(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
エタンスルホン酸メチル-(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド;
2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エタンスルホン酸メチルアミド;
エタンスルホン酸{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド;
C-メタンスルホニル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-アミド;
C-メタンスルホニル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(4-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
5-(4-{[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-3-イルメチル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド;
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-シクロプロピル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-シクロプロピル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
5-{4-[(2-メタンスルホニルメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン;
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(3-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(4-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(4-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(3-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(6-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-5-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(4-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-5-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(5-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-5-イル)-メタンスルホンアミド;
N-メチル-N-(3-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;および
N-メチル-N-(6-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド。 Particular embodiments of the invention include the following:
N-methyl-N- {3-[({methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl]- Amino})-methyl] -phenyl} -methanesulfonamide;
N-methyl-N- {4-methyl-3-[({methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-4 -Yl] -amino})-methyl] -phenyl} -methanesulfonamide;
N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (3-Methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (4-Methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (2-Methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- [4- (3-methanesulfonyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
N- (3-Methanesulfonylamino-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
5- {4-[((1S, 2R) -2-hydroxy-cyclohexylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4-((1R, 2S) -2-hydroxy-indan-1-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4-((S) -1-hydroxymethyl-2-phenyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (3- (Methanesulfonyl-methyl-amino) -5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-4- Ylamino] -methyl} -phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[(1-hydroxy-cyclopentylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- (3-Fluoro-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4- [2-((S) -1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
5- {4-[(1-hydroxy-cyclobutylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2-((R) -1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
N- (2-Fluoro-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
N- (4-Fluoro-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}- N-methyl-methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- (2,4-difluoro-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- [4-((R) -1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (6-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -3-yl) -methanesulfonamide;
5- [4- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [methyl-((R) -1-phenyl-ethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-benzylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (4,6-dimethyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Pyridin-2-yl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- (4-t-butylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4-((1R, 5S, 6S) -3-Methanesulfonyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1 , 3-Dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- {3-methyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -butyl } -Methanesulfonamide;
N- (6-Methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
5- {4-[(2-methanesulfonyl-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethanesulfonic acid amide;
N- (3- {Methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl] -amino} -propyl)- Methanesulfonamide;
N- (2- {methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl] -amino} -ethyl)- Methanesulfonamide;
5- [4- (2-methanesulfonylmethyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethanesulfonic acid dimethylamide;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrazine -2-yl) -methanesulfonamide;
Ethanesulfonic acid methyl- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -Amide;
Ethanesulfonic acid (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -amide ;
N-ethyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- {1,1-dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}- Methanesulfonamide;
N- (5,6-dimethyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Pyrazin-2-yl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one ;
Propane-1-sulfonic acid (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Amide;
5- {4- [2-((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
Ethanesulfonic acid methyl- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine- 2-yl) -amide;
Trifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -Methanesulfonamide;
Methyl cyclopropanesulfonate- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -amide;
N-ethyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
Ethanesulfonic acid methyl- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl } -Phenyl) -amide;
Ethane sulfonate- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -Amide;
Ethane sulfonate- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl } -Phenyl) -amide;
N-ethyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
Ethanesulfonic acid (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Phenyl) -amide;
Ethanesulfonic acid (3-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Phenyl) -amide;
Ethanesulfonic acid methyl- (3-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl } -Phenyl) -amide;
2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethanesulfonic acid methylamide;
Ethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -amide;
C-methanesulfonyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methane Sulfonamide;
Ethanesulfonic acid {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -amide;
C-methanesulfonyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methane Sulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
5- (4-{[1- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -piperidin-3-ylmethyl] -amino} -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro -Indol-2-one;
2,2,2-trifluoro-ethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -Propyl} -amide;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -2-yl) -methanesulfonamide;
N-cyclopropyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrazine -2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-cyclopropyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide;
5- {4-[(2-methanesulfonylmethyl-pyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -5-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-5-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-5-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide; and
N-methyl-N- (6-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide.

本発明は、ヒトを含めた哺乳類における異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の前記式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む方法にも関する。この方法の１態様において、異常な細胞増殖は癌であり、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、原発性CNSリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせ。１態様において本発明方法は、癌性充実性腫瘍の処置に有効な量の式１の化合物を哺乳類に投与することを含む。１態様において、充実性腫瘍は胸部、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌系、子宮、睾丸、および膀胱の癌である。 The present invention relates to a method for treating abnormal cell proliferation in mammals including humans, wherein the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof in an amount effective to treat abnormal cell proliferation is provided. It also relates to a method comprising administering a Japanese or prodrug to a mammal. In one embodiment of this method, the abnormal cell growth is cancer, including but not limited to: lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or eye. Melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin Disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or Cancer of the ureter, renal cell carcinoma, renal pelvic cancer, central nervous system (CNS) neoplasm, primary CNS lymphoma, spinal tumor, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of one or more of these cancers. In one embodiment, the method of the invention comprises administering to a mammal an amount of a compound of formula 1 effective to treat a cancerous solid tumor. In one embodiment, the solid tumor is breast, lung, colon, brain, prostate, stomach, pancreas, ovary, skin (melanoma), endocrine system, uterus, testis, and bladder cancer.

本発明方法の他の態様において、異常な細胞増殖は良性増殖性疾患であり、これには乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、哺乳類における異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、下記よりなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて、哺乳類に投与することを含む方法にも関する：有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入型抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物応答改変薬、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬。 In other embodiments of the methods of the invention, the abnormal cell proliferation is a benign proliferative disease, including but not limited to psoriasis, benign prostatic hypertrophy or restenosis.
The present invention is a method of treating abnormal cell growth in a mammal, wherein the compound is of an amount effective to treat abnormal cell growth, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof. In combination with an anti-tumor agent selected from the group consisting of: a mitotic inhibitor, an alkylating agent, an antimetabolite, an insertion antibiotic, a growth factor Inhibitors, cell cycle inhibitors, enzymes, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antibodies, cytotoxins, antihormones, and antiandrogens.

本発明は、ヒトを含めた哺乳類における異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の前記式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物にも関する。本発明組成物の１態様において、異常な細胞増殖は下記のものを含めた癌であるが、これらに限定されない：肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、原発性CNSリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせ。本発明の医薬組成物の他の態様において、異常な細胞増殖は良性増殖性疾患であり、これには乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。   The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating abnormal cell proliferation in mammals including humans, wherein the compound is a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable amount thereof effective to treat abnormal cell proliferation. It also relates to a composition comprising a possible salt, solvate or prodrug and a pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment of the composition of the present invention, the abnormal cell proliferation is cancer including but not limited to: lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or intraocular Melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin's disease, Esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter Cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic cancer, central nervous system (CNS) neoplasm, primary CNS lymphoma, spinal tumor, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of one or more of these cancers. In other embodiments of the pharmaceutical composition of the invention, the abnormal cell growth is a benign proliferative disease, including but not limited to psoriasis, benign prostatic hypertrophy or restenosis.

本発明は、哺乳類における異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、下記よりなる群から選択される他の抗腫瘍薬と組み合わせて、哺乳類に投与することを含む方法にも関する：有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入型抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物応答改変薬、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬。本発明は、異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の前記式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および下記よりなる群から選択される他の抗腫瘍薬を含む組成物にも関する：有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入型抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物応答改変薬、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬。   The present invention is a method of treating abnormal cell growth in a mammal, wherein the compound is of an amount effective to treat abnormal cell growth, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof. In combination with other antineoplastic agents selected from the group consisting of: a mitotic inhibitor, an alkylating agent, an antimetabolite, an insertion antibiotic, Growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, enzymes, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antibodies, cytotoxins, antihormones, and antiandrogens. The present invention provides a pharmaceutical composition for treating abnormal cell proliferation, wherein the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in an amount effective for treating abnormal cell proliferation is provided. Or a prodrug and a composition comprising another anti-tumor agent selected from the group consisting of: a mitotic inhibitor, an alkylating agent, an antimetabolite, an insertion antibiotic, a growth factor inhibitor, Cell cycle inhibitors, enzymes, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antibodies, cytotoxins, anti-hormones, and anti-androgens.

本発明は、ヒトを含めた哺乳類における血管新生に関連する障害を処置する方法であって、それらの障害を処置するのに有効な量の前記式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、前記のうち１種類以上の抗腫瘍薬と組み合わせて、哺乳類に投与することを含む方法にも関する。それらの障害には、癌性腫瘍、たとえば黒色腫；眼障害、たとえば加齢性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜障害による網膜血管新生；リウマチ様関節炎（慢性関節リウマチ）；骨損失障害、たとえば骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド処置により誘発される骨粗鬆症；冠動脈再狭窄；ならびにある種の微生物感染症：アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、エルシニア属種（Yersinia spp.）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、およびA群連鎖球菌（Streptococcus）から選択される病原性微生物に関連するものを含む。   The present invention provides a method of treating disorders associated with angiogenesis in mammals, including humans, in an amount effective to treat those disorders, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It also relates to a method comprising administering a solvate or prodrug to a mammal in combination with one or more of the above antitumor agents. Those disorders include cancerous tumors such as melanoma; ocular disorders such as age-related macular degeneration, putative ocular histoplasma syndrome, and proliferative diabetic retinopathy; retinal neovascularization; rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis) Bone loss disorders such as osteoporosis, Paget's disease, malignant humoral hypercalcemia, hypercalcemia due to tumor metastasis to bone, and osteoporosis induced by glucocorticoid treatment; coronary restenosis; and certain microorganisms Infectious diseases: Pathogenic microorganisms selected from adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, and group A streptococcus Including those related to.

本発明は、哺乳類における異常な細胞増殖を処置する方法（およびそのための医薬組成物）であって、ある量の式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、ある量の１種類以上の抗血管新生薬、信号伝達阻害薬、および抗増殖薬と組み合わせて、哺乳類に投与することを含む方法にも関する。これらの量は、合わせて異常な細胞増殖を処置するのに有効な量である。   The present invention provides a method (and pharmaceutical composition therefor) for treating abnormal cell growth in a mammal, comprising an amount of a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, It also relates to a method comprising administering to a mammal in combination with an amount of one or more anti-angiogenic agents, signal transduction inhibitors, and anti-proliferative agents. Together, these amounts are effective to treat abnormal cell proliferation.

抗血管新生薬、たとえばMMP-2(マトリックス-メタロプロテイナーゼ2)阻害薬、MMP-9(マトリックス-メタロプロテイナーゼ9)阻害薬、およびCOX-II(シクロオキシゲナーゼII)阻害薬を、本明細書に記載する方法および医薬組成物において式１の化合物と併用できる。有用なCOX-II阻害薬の例には、CELEBREX（商標）（セレコキシブ(celecoxib)）、Bextra（バルデコキシブ(valdecoxib)）、パラコキシブ（paracoxib）、Vioxx（ロフェコキシブ(rofecoxib)）、およびArcoxia（エトリコキシブ(etoricoxib)）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、下記に記載されている：WO 96/33172 (1996年10月24日公開)、WO 96/27583 (1996年3月7日公開)、欧州特許出願No. 97304971.1 (1997年7月8日出願)、欧州特許出願No. 99308617.2 (1999年10月29日出願)、WO 98/07697 (1998年2月26日公開)、WO 98/03516 (1998年1月29日公開)、WO 98/34918 (1998年8月13日公開)、WO 98/34915 (1998年8月13日公開)、WO 98/33768 (1998年8月6日公開)、WO 98/30566 (1998年7月16日公開)、欧州特許出願公開606,046 (1994年7月13日公開)、欧州特許出願公開931,788 (1999年7月28日公開)、WO 90/05719 (1990年5月331日公開)、WO 99/52910 (1999年10月21日公開)、WO 99/52889 (1999年10月21日公開)、WO 99/29667 (1999年6月17日公開)、PCT国際特許出願No. PCT/IB98/01113 (1998年7月21日出願)、欧州特許出願No. 99302232.1 (1999年3月25日出願)、英国特許出願No. 9912961.1 (1999年6月3日出願)、米国仮特許出願No. 60/148,464 (1999年8月12日出願)、USP 5,863,949 (1999年1月26日交付)、USP 5,861,510 (1999年1月19日交付)、および欧州特許出願公開780,386 (1997年6月25日公開)；これらすべての全体を本明細書に援用する。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害薬は、MMP-1阻害活性をほとんどまたは全くもたないものである。より好ましいものは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちMMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13）と比較してMMP-2および／またはMMP-9を選択的に阻害するものである。   Anti-angiogenic agents, such as MMP-2 (matrix-metalloproteinase 2) inhibitors, MMP-9 (matrix-metalloproteinase 9) inhibitors, and COX-II (cyclooxygenase II) inhibitors are described herein. It can be used in combination with a compound of formula 1 in methods and pharmaceutical compositions. Examples of useful COX-II inhibitors include CELEBREX ™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), and Arcoxia (etoricoxib )) Is included. Examples of useful matrix metalloproteinase inhibitors are described below: WO 96/33172 (published 24 October 1996), WO 96/27583 (published 7 March 1996), European Patent Application No. 97304971.1 (filed July 8, 1997), European Patent Application No. 99308617.2 (filed October 29, 1999), WO 98/07697 (published February 26, 1998), WO 98/03516 (1998 1) Published on August 29), WO 98/34918 (published on August 13, 1998), WO 98/34915 (published on August 13, 1998), WO 98/33768 (published on August 6, 1998), WO 98 / 30566 (published July 16, 1998), European patent application publication 606,046 (published July 13, 1994), European patent application publication 931,788 (published July 28, 1999), WO 90/05719 (May 1990) 331), WO 99/52910 (released October 21, 1999), WO 99/52889 (released October 21, 1999), WO 99/29667 (released June 17, 1999), PCT International Patent application No. PCT / IB98 / 01113 (filed July 21, 1998), European patent application No. 99302232.1 (filed March 25, 1999), UK patent application No. 9912961.1 (filed June 3, 1999) ), US Provisional Patent Application No. 60 / 148,464 (filed August 12, 1999), USP 5,863,949 (issued January 26, 1999), USP 5,861,510 (issued January 19, 1999), and published European patent applications 780,386 (published 25 June 1997); all of which are incorporated herein in their entirety. Preferred MMP-2 and MMP-9 inhibitors are those that have little or no MMP-1 inhibitory activity. More preferred are other matrix metalloproteinases (ie MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP- 12 and MMP-13) and selectively inhibits MMP-2 and / or MMP-9.

本発明化合物と併用するのに有用なMMP阻害薬の若干の具体例は、AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830、および下記のリストに挙げる化合物である：
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル)-アミノ]-プロピオン酸；
3-exo-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
(2R,3R)1-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル)-アミノ]-プロピオン酸；
4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
(2R,3R)1-[4-(4-フルオロ-2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸；
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸；
3-exo-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-endo-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびにこれらの化合物の医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグ。 Some specific examples of MMP inhibitors useful in combination with the compounds of the present invention are AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, and the compounds listed below:
3-[[4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclopentyl) -amino] -propionic acid;
3-exo-3- [4- (4-fluoro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -8-oxa-bicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (2-chloro-4-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
4- [4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid hydroxyamide;
3-[[4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclobutyl) -amino] -propionic acid;
4- [4- (4-Chloro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid hydroxyamide;
3- [4- (4-Chloro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -tetrahydro-pyran-3-carboxylic acid hydroxyamide;
(2R, 3R) 1- [4- (4-Fluoro-2-methyl-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;
3-[[4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethyl) -amino] -propionic acid;
3-[[4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl) -amino] -propionic acid;
3-exo-3- [4- (4-chloro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -8-oxa-bicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide;
3-endo-3- [4- (4-fluoro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -8-oxa-bicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide; and
3- [4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -tetrahydro-furan-3-carboxylic acid hydroxyamide;
And pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of these compounds.

VEGF阻害薬、たとえばSU-11248、SU-5416およびSU-6668 (Sugen Inc.、米国カリフォルニア州サンフランシスコ)も、式１の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害薬は、たとえば下記のものに記載されている：WO 99/24440 (1999年5月20日公開)、PCT国際特許出願PCT/IB99/00797 (1999年5月3日出願)、WO 95/21613 (1995年8月17日公開)、WO 99/61422 (1999年12月2日公開)、USP 5,834,504 (1998年11月10日交付)、WO 98/50356 (1998年11月12日公開)、USP 5,883,113 (1999年3月16日交付)、USP 5,886,020 (1999年3月23日交付)、USP 5,792,783 (1998年8月11日交付)、USP 6,653,308 (2003年11月25日交付)、WO 99/10349 (1999年3月4日公開)、WO 97/32856 (1997年9月12日公開)、WO 97/22596 (1997年6月26日公開)、WO 98/54093 (1998年12月3日公開)、WO 98/02438 (1998年1月22日公開)、WO 99/16755 (1999年4月8日公開)、およびWO 98/02437 (1998年1月22日公開)；これらすべての全体を本明細書に援用する。若干の具体的なVEGF阻害薬の他の例は、下記のものである：IM862 (Cytran Inc.、米国ワシントン州キルクランド)；Avastin、すなわちGenentech, Inc.(カリフォルニア州サウスサンフランシスコ)の抗VEGFモノクローナル抗体、；ならびにアンギオザイム、すなわち合成リボザイム：Ribozyme(コロラド州ボールダー)およびChiron(カリフォルニア州エメリービル)から。   VEGF inhibitors such as SU-11248, SU-5416 and SU-6668 (Sugen Inc., San Francisco, Calif., USA) can also be combined with the compound of Formula 1. VEGF inhibitors are described, for example, in: WO 99/24440 (published May 20, 1999), PCT international patent application PCT / IB99 / 00797 (filed May 3, 1999), WO 95 / 21613 (published August 17, 1995), WO 99/61422 (published December 2, 1999), USP 5,834,504 (issued November 10, 1998), WO 98/50356 (published November 12, 1998) ), USP 5,883,113 (issued on March 16, 1999), USP 5,886,020 (issued on March 23, 1999), USP 5,792,783 (issued on August 11, 1998), USP 6,653,308 (issued on November 25, 2003), WO 99/10349 (published March 4, 1999), WO 97/32856 (published September 12, 1997), WO 97/22596 (published June 26, 1997), WO 98/54093 (1998 December 12) (Published on March 3, 1998), WO 98/02438 (published on January 22, 1998), WO 99/16755 (published on April 8, 1999), and WO 98/02437 (published on January 22, 1998); All of which are hereby incorporated by reference. Other examples of some specific VEGF inhibitors are: IM862 (Cytran Inc., Kirkland, WA, USA); Avastin, a Genentech, Inc. (South San Francisco, Calif.) Anti-VEGF monoclonal antibody And angiozymes, ie synthetic ribozymes: from Ribozyme (Boulder, Colorado) and Chiron (Emeryville, CA).

ErbB2受容体阻害薬、たとえばGW-282974 (Glaxo Wellcome plc)、およびモノクローナル抗体AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.、米国テキサス州ウッドランド)および2B-1 (Chiron)を、式１の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなerbB2阻害薬には、ハーセプチン（Herceptin）、2C4、およびペルツヅマブ(pertuzumab)が含まれる。そのようなerbB2阻害薬には、下記に記載のものが含まれる：WO 98/02434 (1998年1月22日公開)、WO 99/35146 (1999年7月15日公開)、WO 99/35132 (1999年7月15日公開)、WO 98/02437 (1998年1月22日公開)、WO 97/13760 (1997年4月17日公開)、WO 95/19970 (1995年7月27日公開)、USP 5,587,458 (1996年12月24日交付)、およびUSP 5,877,305 (1999年3月2日交付)；これらすべての全体を本明細書に援用する。本発明に有用なErbB2受容体阻害薬は、下記のものにも記載されている：米国仮特許出願No. 60/117,341、1999年1月27日出願、および米国仮特許出願No. 60/117,346、1999年1月27日出願；これら両者の全体を本明細書に援用する。他のerbb2受容体阻害薬には、TAK-165 (武田)およびGW-572016 (Glaxo-Wellcome)が含まれる。   An ErbB2 receptor inhibitor, such as GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), and monoclonal antibodies AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., Woodland, Texas, USA) and 2B-1 (Chiron) in combination with a compound of Formula 1 Can be administered. Such erbB2 inhibitors include Herceptin, 2C4, and pertuzumab. Such erbB2 inhibitors include those described below: WO 98/02434 (published January 22, 1998), WO 99/35146 (published July 15, 1999), WO 99/35132 (Published July 15, 1999), WO 98/02437 (published January 22, 1998), WO 97/13760 (published April 17, 1997), WO 95/19970 (published July 27, 1995) ), USP 5,587,458 (delivered 24 December 1996), and USP 5,877,305 (issued 2 March 1999); all of which are incorporated herein in their entirety. ErbB2 receptor inhibitors useful in the present invention are also described in: US Provisional Patent Application No. 60 / 117,341, filed January 27, 1999, and US Provisional Patent Application No. 60 / 117,346 Filed Jan. 27, 1999; both of which are incorporated herein in their entirety. Other erbb2 receptor inhibitors include TAK-165 (Takeda) and GW-572016 (Glaxo-Wellcome).

他の種々の化合物、たとえばスチレン誘導体もチロシンキナーゼ阻害特性をもつことが示されており、あるチロシンキナーゼ阻害薬はerbB2受容体阻害薬と同定された。より最近になって、欧州特許公開出願、すなわちEP 0 566 226 A1 (1993年10月20日公開)、EP 0 602 851 A1 (1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1 (1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1 (1995年1月25日公開)、およびEP 0 520 722 A1 (1992年12月30日公開)に、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体がそれらのチロシンキナーゼ阻害特性により生じる抗癌特性をもつと述べられている。国際特許出願WO 92/20642 (1992年11月26日公開)にも、異常な細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害薬としての特定のビス-単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物が述べられている。国際特許出願WO96/16960 (1996年6月6日公開)、WO 96/09294 (1996年3月6日公開)、WO 97/30034 (1997年8月21日公開)、WO 98/02434 (1998年1月22日公開)、WO 98/02437 (1998年1月22日公開)、およびWO 98/02438 (1998年1月22日公開)にも、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害薬としての置換二環式ヘテロ芳香族誘導体が述べられている。抗癌化合物について述べた他の特許出願は、国際特許出願WO 00/44728 (2000年8月3日公開)、EP 1029853 A1 (2000年8月23日公開)、およびWO 01/98277 (2001年12月12日公開)である；これらすべての全体を本明細書に援用する。   Various other compounds, such as styrene derivatives, have also been shown to have tyrosine kinase inhibitory properties, and certain tyrosine kinase inhibitors have been identified as erbB2 receptor inhibitors. More recently, published European patent applications: EP 0 566 226 A1 (published 20 October 1993), EP 0 602 851 A1 (published 22 June 1994), EP 0 635 507 A1 (1995) Published on January 25), EP 0 635 498 A1 (published on January 25, 1995), and EP 0 520 722 A1 (published on December 30, 1992), certain bicyclic derivatives, especially quinazoline derivatives It is said to have anti-cancer properties caused by their tyrosine kinase inhibitory properties. International patent application WO 92/20642 (published Nov. 26, 1992) also discloses certain bis-monocyclic and bicyclic aryl and heteroaryl compounds as tyrosine kinase inhibitors useful for the inhibition of abnormal cell growth. Is stated. International patent applications WO96 / 16960 (published June 6, 1996), WO 96/09294 (published March 6, 1996), WO 97/30034 (published August 21, 1997), WO 98/02434 (1998) Published on January 22, 1998), WO 98/02437 (published on January 22, 1998), and WO 98/02438 (published on January 22, 1998) as tyrosine kinase inhibitors useful for the same purpose. Substituted bicyclic heteroaromatic derivatives are mentioned. Other patent applications that describe anti-cancer compounds are International Patent Applications WO 00/44728 (published August 3, 2000), EP 1029853 A1 (published August 23, 2000), and WO 01/98277 (2001). Published 12 December); all of which are incorporated herein in their entirety.

本発明化合物と併用できる他の抗増殖薬には、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害薬および受容体型チロシンキナーゼPDGFrの阻害薬が含まれ、これには下記の米国特許出願に開示および請求される化合物：09/221946 (1998年12月28日出願)、09/454058 (1999年12月2日出願)、09/501163 (2000年2月9日出願)、09/539930 (2000年3月31日出願)、09/202796 (1997年5月22日出願)、09/384339 (1999年8月26日出願)、および09/383755 (1999年8月26日出願)；ならびに下記の米国仮特許出願に開示および請求される化合物：60/168207 (1999年11月30日出願)、60/170119 (1999年12月10日出願)、60/177718 (2000年1月21日出願)、60/168217 (1999年11月30日出願)、および60/200834 (2000年5月1日出願)が含まれる。これらの特許出願および仮特許出願それぞれの全体を本明細書に援用する。   Other anti-proliferative agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include inhibitors of the enzyme farnesyl protein transferase and inhibitors of the receptor tyrosine kinase PDGFr, which are disclosed and claimed in the following US patent applications: 09/221946 (filed December 28, 1998), 09/454058 (filed December 2, 1999), 09/501163 (filed February 9, 2000), 09/539930 (filed March 31, 2000) ), 09/202796 (filed May 22, 1997), 09/384339 (filed August 26, 1999), and 09/383755 (filed August 26, 1999); and the following US provisional patent applications: Disclosed and claimed compounds: 60/168207 (filed on Nov. 30, 1999), 60/170119 (filed on Dec. 10, 1999), 60/177718 (filed on Jan. 21, 2000), 60/168217 ( Filed November 30, 1999), and 60/200834 (filed May 1, 2000). The entirety of each of these patent applications and provisional patent applications is incorporated herein by reference.

式１の化合物は、異常な細胞増殖または癌の処置に有用な他の薬剤とも併用でき、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：抗腫瘍免疫応答を増強しうる薬剤、たとえばCTLA4(細胞傷害性リンパ球第４抗原)抗体、およびCTLA4を遮断しうる他の薬剤；ならびに抗増殖薬、たとえば他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、たとえば前記の”発明の背景”のセクションに引用した参考文献に記載されるファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬。本発明に使用できる具体的なCTLA4抗体には、米国仮特許出願60/113,647 (1998年12月23日出願)に記載されるものが含まれる；その全体を本明細書に援用する。   The compounds of formula 1 can also be used in combination with other agents useful for the treatment of abnormal cell proliferation or cancer, including but not limited to: agents that can enhance anti-tumor immune responses, For example, CTLA4 (cytotoxic lymphocyte fourth antigen) antibodies, and other agents that can block CTLA4; and antiproliferative agents, such as other farnesyl protein transferase inhibitors, such as cited in the "Background of the Invention" section above. Farnesyl protein transferase inhibitors described in the references cited. Specific CTLA4 antibodies that can be used in the present invention include those described in US Provisional Patent Application 60 / 113,647 (filed December 23, 1998); the entirety of which is incorporated herein by reference.

式１の化合物は、唯一の療法として適用でき、あるいは１種類以上の他の抗腫瘍性物質、たとえば下記から選択されるものを伴ってもよい：有糸分裂阻害薬、たとえばビンブラスチン（vinblastine）；アルキル化剤、たとえばシスプラチン（cis-platin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン（carboplatin）およびシクロホスファミド（cyclophosphamide）；代謝拮抗薬、たとえば5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）、カペシタビン（capecitabine）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）およびヒドロキシ尿素、またはたとえば欧州特許出願No. 239362に開示される好ましい代謝拮抗薬のいずれか、たとえばN-(5-[N-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル)-N-メチルアミノ]-2-テノイル)-L-グルタミン酸；増殖因子阻害薬；細胞周期阻害薬；挿入型抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン薬、たとえば抗エストロゲン薬、たとえばNolvadex（タモキシフェン(tamoxifen)）またはたとえば抗アンドロゲン薬、たとえばCasodex (4'-シアノ-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3'-(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)。 The compound of formula 1 may be applied as the sole therapy or may be accompanied by one or more other anti-neoplastic substances, such as those selected from: mitotic inhibitors, such as vinblastine; Alkylating agents such as cis-platin, oxaliplatin, carboplatin and cyclophosphamide; antimetabolites such as 5-fluorouracil, capecitabine, Cytosine arabinoside and hydroxyurea, or any of the preferred antimetabolites disclosed in, for example, European Patent Application No. 239362, such as N 2-(5- [ N- (3,4-dihydro-2- methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) - N - methylamino] -2-thenoyl) -L- glutamic acid; growth factor inhibitors; cell cycle inhibitory Drugs; intercalated antibiotics such as adriamycin and bleomycin; enzymes such as interferon; and antihormonal drugs such as antiestrogens such as Nolvadex (tamoxifen) or antiandrogens such as Casodex (4'-cyano-3 -(4-Fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-3 '-(trifluoromethyl) propionanilide).

本発明化合物は、単独で、または１種類以上の多様な抗癌薬もしくは支持療法薬と組み合わせて使用できる。たとえば本発明化合物を、細胞毒、たとえばカンプトテシン（camptothecin）、イリノテカン塩酸塩（irinotecan HCl）(Camptosar)、エドテカリン（edotecarin）、SU-11248、エピルビシン（epirubicin）(Ellence)、ドセタキセル（docetaxel）(Taxotere)、パクリタキセル（paclitaxel）、リツキシマブ（rituximab）(Rituxan)、ベバシズマブ（bevacizumab）(Avastin)、イマチニブメシル酸塩（imatinib mesylate）(Gleevac)、エルビタックス（Erbitux）、ゲフィチニブ（gefitinib）(Iressa)、およびその組合わせと併用できる。本発明には、本発明化合物とホルモン療法、たとえばエキセメスタン（exemestane）(Aromasin)、ルプロン（Lupron）、アナストロゾール（anastrozole）(Arimidex)、タモキシフェンクエン酸塩（tamoxifen citrate）(Nolvadex)、トレルスター（Trelstar）、およびその組合わせとの併用も含まれる。さらに本発明は、本発明化合物単独、または１種類以上の支持療法製剤、たとえばフィルグラスチム（Filgrastim）(Neupogen)、オンダンセトロン（ondansetron）(Zofran)、フラグミン（Fragmin）、プロクリット（Procrit）、アロキシ（Aloxi）、エメンド（Emend）、もしくはその組合わせよりなる群から選択される製剤との組み合わせをも提供する。このような併用療法は、処置の個々の成分の同時、逐次または個別投与により達成できる。   The compounds of the present invention can be used alone or in combination with one or more various anticancer or supportive therapeutic agents. For example, the compounds of the present invention may be added to cytotoxic agents such as camptothecin, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarin, SU-11248, epirubicin (Ellence), docetaxel (Taxotere) , Paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), imatinib mesylate (Gleevac), erbitux, gefitinib (res) Can be used in combination. The present invention includes compounds of the present invention and hormonal therapies such as exemestane (Aromasin), lupron (Lupron), anastrozole (Arimidex), tamoxifen citrate (Nolvadex), trelstar ( Trelstar) and combinations thereof are also included. Furthermore, the present invention includes compounds of the present invention alone or one or more supportive therapy formulations such as Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit Also provided is a combination with a formulation selected from the group consisting of Aloxi, Emend, or combinations thereof. Such combination therapy can be accomplished by simultaneous, sequential or separate administration of the individual components of the treatment.

本発明化合物は、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害薬、抗体、インターフェロン、および／または生物応答改変薬と併用できる。これに関して、本発明化合物と併用できる第２薬剤の例のリストを以下に示すが、これらは限定ではない：
・アルキル化剤には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ナイトロジェンマスタードN-オキシド、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）、メルファラン（melphalan）、ブスルファン（busulfan）、ミトブロニトール（mitobronitol）、カルボコン（carboquone）、チオテパ（thiotepa）、ラニムスチン（ranimustine）、ニムスチン（nimustine）、テモゾロミド（temozolomide）、AMD-473、アルトレタミン（altretamine）、AP-5280、アパジコン（apaziquone）、ブロスタリシン（brostallicin）、ベンダムスチン（bendamustine）、カルムスチン（carmustine）、エストラムスチン（estramustine）、フォテムスチン（fotemustine）、グルホスファミド（glufosfamide）、イホスファミド（ifosfamide）、KW-2170、マホスファミド（mafosfamide）、およびミトラクトール（mitolactol）；白金配位アルキル化剤には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、エプタプラチン（eptaplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）またはサトルプラチン（satrplatin）；
・代謝拮抗薬には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：メトトレキセート（methotrexate）、6-メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）(5-FU)、単独または下記のものとの組合わせ：ロイコボリン（leucovorin）、テガフル（tegafur）、UFT、ドキシフルリジン（doxifluridine）、カルモフル（carmofur）、シタラビン（cytarabine）、シタラビンオクホスフェート（cytarabine ocfosfate）、エノシタビン（enocitabine）、S-1、ゲムシタビン（gemcitabine）、フルダラビン（fludarabin）、5-アザシチジン（5-azacitidine）、カペシタビン（capecitabine）、クラドリビン（cladribine）、クロファラビン（clofarabine）、デシタビン（decitabine）、エフロリニチン（eflornithine）、エチニルシチジン（ethynylcytidine）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）、ヒドロキシ尿素、TS-1、メルファラン（melphalan）、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オクホスフェート（ocfosfate）、プレメトレキセド二ナトリウム（disodium premetrexed）、ペントスタチン（pentostatin）、ペリトレキソール（pelitrexol）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、トリアピン（triapine）、トリメトレキセート（trimetrexate）、ビダラビン（vidarabine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビノレルビン（vinorelbine）；または、たとえば欧州特許出願No. 239362に開示される好ましい代謝拮抗薬のいずれか、たとえばN-(5-[N-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル)-N-メチルアミノ]-2-テノイル)-L-グルタミン酸；
・抗生物質には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アクラルビシン（aclarubicin）、アクチノマイシンD、アムルビシン（amrubicin）、アンナマイシン（annamycin）、ブレオマイシン、ダウノルビシン（daunorubicin）、ドキソルビシン（doxorubicin）、エルサミトルシン（elsamitrucin）、エピルビシン（epirubicin）、ガラルビシン（galarubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンC、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオカルジノスタチン（neocarzinostatin）、ペプロマイシン（peplomycin）、ピラルビシン（pirarubicin）、レベッカマイシン（rebeccamycin）、スチマラメル（stimalamer）、ストレプトゾシン（streptozocin）、バルルビシン（valrubicin）、またはジノスタチン（zinostatin）；
・ホルモン療法薬、たとえばエキセメスタン（exemestane）(Aromasin）、ルプロン（Lupron）、アナストロゾール（anastrozole）(Arimidex）、ドキセルカルシフェロール（doxercalciferol）、ファドロゾール（fadrozole）、ホルメスタン（formestane）、抗エストロゲン薬、たとえばタモキシフェンクエン酸塩(tamoxifen citrate）(Nolvadex)およびフルベストラント（fulvestrant）、トレルスター（Trelstar）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ラゾホキシフェン（lasofoxifene）、レトロゾール（letrozole）(Femara)、または抗アンドロゲン薬、たとえばビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ミフェプリストン（mifepristone）、ニルタミド（nilutamide）、Casodex（登録商標）(4'-シアノ-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3'-(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)およびその組合わせ；
・植物由来の抗腫瘍性物質には、たとえば有糸分裂阻害薬、たとえばビンブラスチン（vinblastine）、ドセタキセル（docetaxel）(Taxotere)およびパクリタキセル（paclitaxel）よりなる群から選択されるものが含まれる；
・細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害薬には下記よりなる群から選択される１種類以上の薬剤が含まれるが、これらに限定されない：アクラルビシン（aclarubicn）、アモナフィド（amonafide）、ベロテカン（belotecan）、カンプトテシン（camptothecin）、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（diflomotecan）、イリノテカン塩酸塩（irinotecan HCl）(Camptosar）、エドテカリン（edotecarin）、エピルビシン（epirubicin）(Ellence）、エトポシド（etoposide）、エキサテカン（exatecan）、ギマテカン（gimatecan）、ルルトテカン（lurtotecan）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ピラルビシン（pirarubicin）、ピキサントロン（pixantrone）、ルビテカン（rubitecan）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、SN-38、タフルポシド（tafluposide）、およびトポテカン（topotecan）、ならびにその組合わせ；
・免疫療法薬には、インターフェロンおよび他の多数の免疫増強薬が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1aまたはインターフェロンガンマ-n1が含まれる。他の薬剤には、下記のものが含まれる：フィルグラスチム（filgrastim）、レンチナン（lentinan）、シゾフィラン（sizofilan）、TheraCys、ウベニメックス（ubenimex）、WF-10、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツヅマブ（alemtuzumab）、BAM-002、デカルバジン（dacarbazine）、ダクリズマブ（daclizumab）、デニロイキン（denileukin）、ゲムツヅマブ（gemtuzumab）、オゾガマイシン（ozogamicin）、イブリツモマブ（ibritumomab）、イミキモド（imiquimod）、レノグラスチム（lenograstim）、レンチナン（lentinan）、黒色腫ワクチン(Corixa）、モルグラモスチム（molgramostim）、OncoVAX-CL、サルグラモスチム（sargramostim）、タソネルミン（tasonermin）、テクロイキン（tecleukin）、チマラスシン（thymalasin）、トシツモマブ（tositumomab）、ビルリジン（Virulizin）、Z-100、エプラツヅマブ（epratuzumab）、ミツモマブ（mitumomab）、オレゴボマブ（oregovomab）、ペムツモマブ（pemtumomab）、プロベンジ（Provenge）；
・生物応答改変薬は、生存生物の防御機構、または生物応答、たとえば生存、成長もしくは組織細胞の分化を改変して、それらが抗腫瘍活性をもつようにする薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン（krestin）、レンチナン（lentinan）、シゾフィラン（sizofiran）、ピシバニル（picibanil）、またはウベニメックス（ubenimex）が含まれる；
・他の抗癌薬には下記のものが含まれる：アリトレチノイン（alitretinoin）、アンプリガン（ampligen）、アトラセンタン（atrasentan）、ベキサロテン（bexarotene）、ボルテゾミブ（bortezomib）、ボセンタン（Bosentan）、カルシトリオール（calcitriol）、エキシスリンド（exisulind）、フィナステリド（finasteride）、ホテムスチン（fotemustine）、イバンドロン酸（ibandronic acid）、ミルテホシン（miltefosine）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、l-アスパラギナーゼ、プロカルバジン（procarbazine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ヒドロキシカルバミド（hydroxycarbamide）、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ペントスタチン（pentostatin）、タザロツネ（tazarotne）、TLK-286、ベルケード（Velcade）、タルセバ（Tarceva）、またはトレチノイン（tretinoin）；
・他の抗血管新生化合物には下記のものが含まれる：アシトレチン（acitretin）、フェンレチニド（fenretinide）、サリドマイド（thalidomide）、ゾレドロン酸（zoledronic acid）、アンギオスタチン（angiostatin）、アプリジン（aplidine）、シレングチド（cilengtide）、コンブレタスタチンA-4（combretastatin A-4）、エンドスタチン（endostatin）、ハロフギノン（halofuginone）、レビマスタット（rebimastat）、レモバブ（removab）、レルリミド（Revlimid）、スクアラミン（squalamine）、ウクライン（ukrain）およびビタキシン（Vitaxin）；
・白金配位化合物にはシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、ネダプラチン（nedaplatin）、またはオキサリプラチン（oxaliplatin）が含まれるが、これらに限定されない；
・カンプトテシン誘導体には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、イリノテカン（irinotecan）、SN-38、エドテカリン（edotecarin）、およびトポテカン（topotecan）；
・チロシンキナーゼ阻害薬はイレッサ（Iressa）またはSU5416である；
・抗体にはハーセプチン（Herceptin）、エルビタックス（Erbitux）、アバスチン（Avastin）、またはリツキシマブ（Rituximab）が含まれる；
・インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンガンマ、インターフェロンガンマ-1aまたはインターフェロンガンマ-n1が含まれる；
・生物応答改変薬は、生存生物の防御機構、または生物応答、たとえば生存、成長もしくは組織細胞の分化を改変して、それらが抗腫瘍活性をもつようにする薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン（krestin）、レンチナン（lentinan）、シゾフィラン（sizofiran）、ピシバニル（picibanil）、またはウベニメックス（ubenimex）が含まれる；
・他の抗腫瘍薬には、ミトキサントロン（mitoxantrone）、l-アスパラギナーゼ、プロカルバジン（procarbazine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ヒドロキシカルバミド（hydroxycarbamide）、ペントスタチン（pentostatin）、またはトレチノイン（tretinoin）が含まれる。 The compounds of the present invention can be used in combination with antitumor agents, alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, plant-derived antitumor agents, camptothecin derivatives, tyrosine kinase inhibitors, antibodies, interferons, and / or biological response modifiers. In this regard, a list of examples of second agents that can be used in combination with the compounds of the invention is provided below, but these are not limiting:
Alkylating agents include, but are not limited to: nitrogen mustard N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, busulfan, Mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine, temozolomide, AMD-473, altretamine, AP-5280, apaziquone, brozalisone brostallicin, bendamustine, carmustine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, KW-2170, mafosfamide, and mitractol platinum coordination alkylating agents include, but are not limited to: cisplatin, carboplatin, eptaplatin, lovaplatin, nedaplatin, nedaplatin, Oxaliplatin or satrplatin;
Antimetabolites include, but are not limited to: methotrexate, 6-mercaptopurine riboside, mercaptopurine, 5-fluorouracil (5-FU), alone or Combinations with: leucovorin, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, cytarabine, cytarabine ocfosfate, enocitabine, S-ociocitabine 1, gemcitabine, fludarabin, 5-azacitidine, capecitabine, cladribine, clofarabine, decitabine, eflornithcyt, ethynylcytine ), Cytosine arabinoside (cy tosine arabinoside, hydroxyurea, TS-1, melphalan, nelarabine, nolatrexed, ocfosfate, premetrexed disodium (disodium premetrexed), pentostatin (pelostolit) ), Raltitrexed, triapine, trimetrexate, vidarabine, vincristine, vinorelbine; or preferred metabolic antagonists disclosed, for example, in European Patent Application No. 239362 Any of the drugs, such as N 2-(5- [ N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-methylamino] -2-thenoyl) -L-glutamic acid;
Antibiotics include but are not limited to: aclarubicin, actinomycin D, amrubicin, annamycin, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin (doxorubicin), Elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomycin C, nemorubicin, neocarzinostatin, peplomycin, pirarubicin, pirarubicin ), Stimalamer, streptozocin, valrubicin, or zinostatin;
Hormonal therapies such as exemestane (Aromasin), Lupron, anastrozole (Arimidex), doxercalciferol, fadrozole, formestane, antiestrogens Tamoxifen citrate (Nolvadex) and fulvestrant, Trelstar, toremifene, raloxifene, lasofoxifene, letrozole (Femara), Or antiandrogens such as bicalutamide, flutamide, mifepristone, nilutamide, Casodex® (4′-cyano-3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2 -Hydroxy-2-methyl-3 '-(triflu Olomethyl) propionanilide) and combinations thereof;
Plant-derived antitumor substances include, for example, mitotic inhibitors such as those selected from the group consisting of vinblastine, docetaxel (Taxotere) and paclitaxel;
Cytotoxic topoisomerase inhibitors include, but are not limited to, one or more drugs selected from the group consisting of: aclarubicn, amonafide, belotecan, camptothecin ), 10-hydroxycamptothecin, 9-aminocamptothecin, diflomotecan, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarin, epirubicin (Ellence), etoposide, exatecan (exate) , Gimatecan, lurtotecan, mitoxantrone, pirarubicin, pixantrone, rubitecan, sobuzoxane, SN-38, tafluposide, and topotecan t opotecan), and combinations thereof;
• Immunotherapeutics include interferons and many other immunopotentiators. Interferons include interferon alpha, interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, interferon beta, interferon gamma-1a or interferon gamma-n1. Other drugs include: filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab ), BAM-002, decarbazine (dacarbazine), daclizumab, denileukin, gemmtuzumab, ozogamicin, ibritumomab, imiquimod, len ras tim , Melanoma vaccine (Corixa), morgramostim (molgramostim), OncoVAX-CL, sargramostim (sargramostim), tasonermin (tecsonkin), tecleukin (thymalasin), thymalasin, tositumomab (tositumomab), virginin (Vi-100) , Epratsumab (Epratuzumab), mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge;
Biological response modifiers are agents that modify the defense mechanisms of living organisms, or biological responses such as survival, growth or differentiation of tissue cells so that they have anti-tumor activity. Such agents include krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, or ubenimex;
Other anticancer agents include: alitretinoin, ampligen, atrasentan, bexarotene, bortezomib, bosentan, calcitriol ( calcitriol, exisulind, finasteride, fotemustine, ibandronic acid, miltefosine, mitoxantrone, l-asparaginase, procarbazine, dacarbazine , Hydroxycarbamide, pegaspargase, pentostatin, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva, or tretinoin;
Other anti-angiogenic compounds include: acitretin, fenretinide, thalidomide, zoledronic acid, angiostatin, aplidine, cilentide (Cilengtide), combretastatin A-4 (combretastatin A-4), endostatin (endostatin), halofuginone (halofuginone), revimastat, removab, rellimid (Revlimid), squalamine, ukulein ( ukrain) and Vitaxin;
Platinum coordination compounds include but are not limited to cisplatin, carboplatin, nedaplatin, or oxaliplatin;
Camptothecin derivatives include, but are not limited to: 10-hydroxycamptothecin, 9-aminocamptothecin, irinotecan, SN-38, edotecarin, and topotecan;
The tyrosine kinase inhibitor is Iressa or SU5416;
The antibody includes Herceptin, Erbitux, Avastin, or Rituximab;
Interferon includes interferon alpha, interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, interferon gamma, interferon gamma-1a or interferon gamma-n1;
• Biological response modifiers are agents that modify the defense mechanisms of living organisms, or biological responses such as survival, growth or differentiation of tissue cells so that they have anti-tumor activity. Such agents include krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, or ubenimex;
Other anti-tumor agents include mitoxantrone, l-asparaginase, procarbazine, dacarbazine, hydroxycarbamide, pentostatin, or tretinoin .

本明細書中で用いる”異常な細胞増殖”は、別途指示しない限り、正常な調節機序とは無関係な細胞増殖（たとえば接触阻止の喪失）を表わす。これには下記の異常な増殖が含まれる：（1）変異チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（2）異常なチロシンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（4）受容体チロシンキナーゼにより増殖するいずれかの腫瘍；（5）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖するいずれかの腫瘍；ならびに（6）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。   As used herein, “abnormal cell growth” refers to cell growth (eg, loss of contact inhibition) independent of normal regulatory mechanisms unless otherwise indicated. This includes the following abnormal growth: (1) Tumor cells (tumors) that grow due to expression of mutant tyrosine kinases or overexpression of receptor tyrosine kinases; (2) Others that cause abnormal tyrosine kinase activation Benign and malignant cells of proliferative disease; (4) any tumor growing by receptor tyrosine kinase; (5) any tumor growing by abnormal serine / threonine kinase activation; and (6) abnormal serine / Benign and malignant cells of other proliferative diseases where threonine kinase activation occurs.

本発明化合物はFAKプロテインチロシンキナーゼの有効な阻害薬であり、したがって哺乳類、特にヒトにおいて抗増殖薬（たとえば抗癌薬）、抗腫瘍薬（たとえば充実性腫瘍に対して有効）、抗血管新生薬（たとえば血管の増殖を停止または予防する）として療法に使用するのにすべてが適切である。特に、本発明化合物は多様なヒト増殖性障害、たとえば下記の予防および治療に有用である：肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性および良性腫瘍、肝癌、肉腫、グリオブラストーマ、頭頚部癌、ならびに他の過形成状態、たとえば皮膚の良性過形成（たとえば乾癬）、および前立腺の良性過形成（たとえばBPH)。さらに、本発明化合物は広範な白血病およびリンパ球性悪性疾患に対して有効性をもつと期待される。   The compounds of the present invention are effective inhibitors of FAK protein tyrosine kinases, and thus are antiproliferative agents (eg anticancer agents), antitumor agents (eg effective against solid tumors), antiangiogenic agents in mammals, particularly humans. Everything is suitable for use in therapy as (eg, to stop or prevent blood vessel growth). In particular, the compounds of the present invention are useful for various human proliferative disorders such as the following prevention and treatment: liver, kidney, bladder, breast, stomach, ovary, colorectal, prostate, pancreas, lung, vulva, thyroid malignancy. And benign tumors, liver cancer, sarcoma, glioblastoma, head and neck cancer, and other hyperplastic conditions such as benign hyperplasia of the skin (eg psoriasis), and benign hyperplasia of the prostate (eg BPH). Furthermore, the compounds of the present invention are expected to have efficacy against a wide range of leukemias and lymphocytic malignancies.

本発明の好ましい１態様において、癌は下記のものから選択される：肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、産婦人科癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、原発性CNSリンパ腫、脊椎腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせ。   In a preferred embodiment of the present invention, the cancer is selected from the following: lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, skin cancer, head and neck cancer, melanoma in the skin or eye, uterine cancer, ovarian cancer, maternity Gynecologic cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer Endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, squamous cell carcinoma, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter Cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic cancer, central nervous system (CNS) neoplasm, primary CNS lymphoma, spinal tumor, brain tumor, pituitary adenoma, or a combination of one or more of these cancers.

より好ましい態様において、癌はたとえば下記の充実性腫瘍から選択されるが、これらに限定されない：胸部、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌系、子宮、睾丸、および膀胱の腫瘍。   In a more preferred embodiment, the cancer is selected from, but not limited to, for example, the following solid tumors: breast, lung, colon, brain, prostate, stomach, pancreas, ovary, skin (melanoma), endocrine system, uterus , Testicular, and bladder tumors.

本発明化合物は、プロテインチロシンキナーゼに関連する異常な発現リガンド／受容体相互作用または活性化または信号伝達事象が関与する他の障害の処置にも有用となりうる。そのような障害には、erbBチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化または信号伝達が関与する、神経性、グリア性、星状細胞性、視床下部性、ならびに他の腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、および胞胚腔性のものを含めることができる。さらに本発明化合物は、本発明化合物により阻害される同定済みおよび未同定チロシンキナーゼが関与する炎症性、血管新生性および免疫性の障害において、療法有用性をもつことができる。   The compounds of the present invention may also be useful in the treatment of aberrantly expressed ligand / receptor interactions or other disorders involving activation or signaling events associated with protein tyrosine kinases. Such disorders involve aberrant function, expression, activation or signaling of erbB tyrosine kinase, neurological, glial, astrocytic, hypothalamic, as well as other glandular, macrophage, Epithelial, interstitial, and blastocoelic can be included. Furthermore, the compounds of the invention can have therapeutic utility in inflammatory, angiogenic and immune disorders involving identified and unidentified tyrosine kinases that are inhibited by the compounds of the invention.

本発明の特定の観点は、哺乳類（ヒトを含む）において低い骨質量を示す状態を治療または予防する方法であって、その処置が必要な哺乳類に、低い骨質量を示す状態を処置する量の式１の化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。   A particular aspect of the present invention is a method of treating or preventing a condition exhibiting low bone mass in mammals (including humans), wherein the mammal in need of treatment is in an amount to treat the condition exhibiting low bone mass. It relates to a method comprising administering a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt of the compound.

本発明は特に、低い骨質量を示す状態が骨粗鬆症、脆弱性、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児特発性骨減量、歯槽骨減量、下顎骨減量、骨折、骨切断、歯周炎、または補綴物内殖である上記方法に関する。   In particular, the present invention has a low bone mass state of osteoporosis, fragility, osteoporotic fracture, bone defect, childhood idiopathic bone loss, alveolar bone loss, mandibular bone loss, fracture, osteotomy, periodontitis, or prosthesis The above method is ingrowth.

本発明の特定の観点は、哺乳類（ヒトを含む）において骨粗鬆症を処置する方法であって、その処置が必要な哺乳類に、骨粗鬆症を処置する量の式１の化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。   A particular aspect of the present invention is a method of treating osteoporosis in mammals (including humans), wherein the mammal in need thereof is treated in an amount to treat osteoporosis or a pharmaceutically acceptable compound of formula 1 To a method comprising administering a salt which can

本発明の他の観点は、哺乳類において骨折または骨粗鬆症性骨折を処置する方法であって、その処置が必要な哺乳類に、骨折を処置する量または骨粗鬆症性骨折を処置する量の式１の化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。   Another aspect of the present invention is a method of treating a fracture or osteoporotic fracture in a mammal, wherein the mammal in need thereof has an amount to treat a fracture or an amount to treat an osteoporotic fracture or It relates to a method comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of the compound.

用語”骨粗鬆症”には、原発性骨粗鬆症、たとえば老人性、閉経後および若年性骨粗鬆症、ならびに続発性骨粗鬆症、たとえば甲状腺機能亢進症またはクッシング病（コルチコステロイドの使用による）、先端肥大症、生殖腺機能低下症、骨形成不全症および低ホスファターゼ血症による骨粗鬆症が含まれる。   The term “osteoporosis” includes primary osteoporosis such as senile, postmenopausal and juvenile osteoporosis, and secondary osteoporosis such as hyperthyroidism or Cushing's disease (due to the use of corticosteroids), acromegaly, gonad function Includes osteoporosis due to hypoplasia, osteogenesis imperfecta and hypophosphataseemia.

本明細書中で用いる用語”処置する”は、別途指示しない限り、その用語を適用した障害もしくは状態、またはそれらの障害もしくは状態の１以上の症状を、反転、軽減、進行阻止、または予防することを意味する。本明細書中で用いる用語”処置”は、別途指示しない限り、処置する行動を表わし、”処置する”は上記に定めたものである。   As used herein, unless otherwise indicated, the term “treat” reverses, reduces, prevents progression, or prevents a disorder or condition to which the term is applied, or one or more symptoms of the disorder or condition. Means that. As used herein, the term “treatment” refers to the action to be treated unless otherwise indicated, and “treat” is as defined above.

本発明は、前記に定めた式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物をも提供する。   The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof together with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

本発明はさらに、前記に定めた式（1）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。   The present invention further comprises mixing a compound of formula (1) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. A method for preparing a pharmaceutical composition is provided.

前記の療法用途について、投与量は、使用する化合物、投与様式、目的とする処置、および適応する障害に応じてもちろん異なるであろう。式（1）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）の１日量は、1 mg〜1 g、好ましくは1〜250 mg、より好ましくは10〜100 mgであってよい。   For the above therapeutic applications, the dosage will of course vary depending on the compound used, the mode of administration, the intended treatment, and the disorder to which it is applied. The daily dose of the compound of formula (1) / salt / solvate (active ingredient) may be 1 mg to 1 g, preferably 1 to 250 mg, more preferably 10 to 100 mg.

本発明には、持続放出組成物も含まれる。
発明の詳細な記述
式１の化合物は、反応経路１に概説する合成経路を用いて製造できる。反応経路１中の置換基は、式１について定めた置換基と同じ意味をもつ。 The present invention also includes sustained release compositions.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Compounds of formula 1 can be prepared using the synthetic route outlined in Reaction Route 1. The substituents in Reaction Path 1 have the same meaning as the substituents defined for Formula 1.

Figure 2007537234
Figure 2007537234

式１の化合物は、5-アミノ-オキシインドール(６)およびピリミジン類(７)から出発して製造できる。７とルイス酸を-15〜45℃の温度で10〜60分間、不活性溶媒（または溶媒混合物）中で混和し、続いて６および適切な塩基を添加すると、1〜24時間後に中間体4-クロロピリミジン類(８)が高収率で得られる。不活性溶媒の例にはTHF、1,4-ジオキサン、n-BuOH、i-PrOH、ジクロロメタンおよび1,2-ジクロロエタンが含まれるが、これらに限定されない。使用する適切な塩基の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：(i)非求核性有機塩基、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、(ii)無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、または(iii)樹脂結合した塩基、たとえばMP-カーボネート。   Compounds of formula 1 can be prepared starting from 5-amino-oxindole (6) and pyrimidines (7). 7 and Lewis acid are mixed in an inert solvent (or solvent mixture) at a temperature of -15-45 ° C. for 10-60 minutes, followed by addition of 6 and the appropriate base, followed by intermediate 4 after 1-24 hours. -Chloropyrimidines (8) are obtained in high yield. Examples of inert solvents include but are not limited to THF, 1,4-dioxane, n-BuOH, i-PrOH, dichloromethane and 1,2-dichloroethane. Examples of suitable bases to use include, but are not limited to: (i) non-nucleophilic organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, (ii) inorganic bases such as potassium carbonate or cesium carbonate Or (iii) a resin-bound base, such as MP-carbonate.

ルイス酸の例にはマグネシウム、銅、亜鉛、スズまたはチタンのハライド塩が含まれるが、これらに限定されない。次の反応で、中間体８と式９のアミンをそのまま、または不活性溶媒（または溶媒混合物）の存在下に、0〜150℃の温度で反応させて、式１の化合物を得る。所望により、この反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。この反応に適切な溶媒の例にはTHF、1,4-ジオキサン、DMF、N-メチル-ピロリジノン、EtOH、n-BuOH、i-PrOH、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMSOまたはアセトニトリルが含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基は、前記に概説したものである。   Examples of Lewis acids include, but are not limited to, magnesium, copper, zinc, tin or titanium halide salts. In the next reaction, intermediate 8 and the amine of formula 9 are reacted as such or in the presence of an inert solvent (or solvent mixture) at a temperature of 0-150 ° C. to give a compound of formula 1. If desired, this reaction can be carried out in the presence of a suitable base. Examples of suitable solvents for this reaction include THF, 1,4-dioxane, DMF, N-methyl-pyrrolidinone, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, DMSO or acetonitrile. However, it is not limited to these. Suitable bases are those outlined above.

本発明化合物を、当業者に既知の方法で他の本発明化合物に合成変換することができる。単に例示のためのものであって、限定ではないが、そのような方法には下記のものが含まれる：
a)保護基の除去；T. W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, John Wiley and Sons, ニューヨーク, 1991による；たとえばBOC保護基をHClまたはトリフルオロ酢酸などの酸供給源により除去する；
b)脱離基（ハライド、メシラート、トシラートなど）を、第一級もしくは第二級アミン、チオールまたはアルコール類などの官能基（これらに限定されない）で置換して、それぞれ第二級もしくは第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成する；
c)フェニル（または置換フェニル）カルバメートを第一級もしくは第二級アミンで置換して、対応する尿素類を形成する；Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10, p1189による；
d)プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはN-BOC保護された第一級アミンを、ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムハライド(Red-Al)で処理することにより還元して、対応するE-アリルまたはE-ホモアリル誘導体にする；Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597、またはvan Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370による；
e)アルキンを水素ガスおよびPd触媒で処理することにより還元して、対応するZ-アルケン誘導体にする；Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201による；
f)第一級および第二級アミンを、イソシアナート、酸塩化物（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応する尿素類、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得る；
g)第一級または第二級アミンを、アルデヒド類またはケトン類および適切な還元剤により還元アミノ化する；
h)アルコール類を、イソシアナート、酸塩化物（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、カーボネートまたはスルホン酸エステルを得る。 The compounds of the present invention can be synthetically converted to other compounds of the present invention by methods known to those skilled in the art. For purposes of illustration only and not limitation, such methods include the following:
a) Removal of protecting groups; according to TW Greene and PGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York, 1991; for example, BOC protecting groups as acid sources such as HCl or trifluoroacetic acid To remove;
b) Substituting leaving groups (halides, mesylates, tosylates, etc.) with functional groups such as but not limited to primary or secondary amines, thiols or alcohols to give secondary or tertiary groups respectively. Form a secondary amine, thioether or ether;
c) Replacing phenyl (or substituted phenyl) carbamates with primary or secondary amines to form the corresponding ureas; according to Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10 , p1189;
d) Reduction of propargyl or homopropargyl alcohol or N-BOC protected primary amine by treatment with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum halide (Red-Al) to give the corresponding E-allyl or E-homoallyl derivative; according to Denmark, SE; Jones, TKJ Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597, or van Benthem, RATM; Michels, JJ; Speckamp, WN Synlett (1994), 368-370;
e) Reduction of the alkyne by treatment with hydrogen gas and Pd catalyst to the corresponding Z-alkene derivative; according to Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28 , p1201;
f) Treatment of primary and secondary amines with isocyanates, acid chlorides (or other active carboxylic acid derivatives), alkyl / aryl chloroformates, or sulfonyl chlorides to give the corresponding ureas, amides, carbamates Or obtain a sulfonamide;
g) reductive amination of primary or secondary amines with aldehydes or ketones and a suitable reducing agent;
h) Treatment of alcohols with isocyanates, acid chlorides (or other active carboxylic acid derivatives), alkyl / aryl chloroformates, or sulfonyl chlorides to give the corresponding carbamates, esters, carbonates or sulfonate esters.

式９のアミンは購入してそのまま使用するか、あるいは当業者が通常の化学変換により製造できる。たとえばアリールアルキルアミンまたはヘテロアリールアルキルアミンは、対応するニトリルから、Pd/Cもしくはラネーニッケルなどの触媒を用いる接触水素化により、または水素化アルミニウムリチウム還元により製造できる（参照：Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979）。   The amine of formula 9 can be purchased and used as is, or can be prepared by one skilled in the art by conventional chemical transformations. For example, arylalkylamines or heteroarylalkylamines can be prepared from the corresponding nitriles by catalytic hydrogenation using a catalyst such as Pd / C or Raney nickel or by lithium aluminum hydride reduction (see Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis). , Academic Press, 1979).

Figure 2007537234
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ニトリル出発物質は購入できるか、あるいは対応するアリール／ヘテロアリールブロミド、ヨージドまたはトリフラート、およびZn(CN)2から、Tschaen, D. M., et. al Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890中のPd結合条件を用いて製造できる。 Nitrile starting materials can be purchased or from the corresponding aryl / heteroaryl bromides, iodides or triflates, and Zn (CN) 2 from Tschaen, DM, et. Al Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890 It can be produced using the Pd binding conditions in the medium.

Figure 2007537234
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あるいは、ベンジルアミンまたはヘテロアリールメチルアミンは、適切なアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルハライドと(BOC)2NHカリウム塩（参考）を反応させ、次いでBOC基を酸で除去することにより製造できる。 Alternatively, benzylamine or heteroarylmethylamine can be prepared by reacting the appropriate arylalkyl or heteroarylalkyl halide with (BOC) 2 NH potassium salt (reference) and then removing the BOC group with an acid.

Figure 2007537234
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式９のアミン、保護形アミン、アミン前駆物質、および保護形アミンの前駆物質は、適切なアルキン、またはスズ酸アルケニル、アルケニルボラン、ボロン酸アルケニル、ボロン酸エステルと、適切なアリールまたはヘテロアリールブロミド、ヨージドまたはトリフラートを、Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1999およびそれに引用された参考文献中のPd結合条件を用いて製造できる。   Amines of formula 9, protected amines, amine precursors, and precursors of protected amines are suitable alkynes, or alkenyl stannates, alkenylboranes, alkenyl boronates, boronate esters and suitable aryl or heteroaryl bromides. Iodide or triflate can be prepared using the Pd binding conditions in Tsuji, J .; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1999 and references cited therein.

Figure 2007537234
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式９の適切に保護されたアミンを、たとえば当業者に慣用される下記の方法（これらに限定されない）により式９の種々のアミンに変換できる。
(a)チオエーテルを酸化してスルホキシドまたはスルホンにする； A suitably protected amine of formula 9 can be converted to the various amines of formula 9 by, for example, but not limited to the following methods commonly used by those skilled in the art.
(a) oxidizing the thioether to sulfoxide or sulfone;

Figure 2007537234
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(b)スルフアニリドのN-アルキル化は、Brehme, R. ”Synthesis”, (1976), pp113-114に記載された条件を用いて相間移動下で達成できる。   (b) N-alkylation of sulfanilide can be achieved under phase transfer using the conditions described in Brehme, R. “Synthesis”, (1976), pp 113-114.

Figure 2007537234
Figure 2007537234

当業者に理解されるように、アリールハライドもしくはトリフラートまたはヘテロアリールハライドもしくはトリフラートを芳香族またはヘテロ芳香族アミンに変換する化学変換は、現在文献に概説されている条件を用いて実施できる；参照：Hartwig, J. F.: ”Angew. Chem. Int. Ed.”(1998), 37, pp. 2046-2067；Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; ”Acc. Chem. Res.”, (1998), 31, pp 805-818；Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; ”J. Org. Chem.”, (2000), 65, pp 1144-1157；Muci, A. R.; Buchwald, S. L.; ”Topics in Current Chemistry”(2002), pp131-209、およびそれらに引用された参考文献。さらに、当業者に理解されるように、あるいはこれらの同じアリールまたはヘテロアリールアミノ化の化学変換をニトリル（または第一級アミド）前駆物質について実施することもでき、ニトリル（またはアミド）の還元後、これにより式５のアミンが得られる。式５の保護されたアミンを、当業者に慣用される方法によりさらに式５の他のアミンに変換できる。   As will be appreciated by those skilled in the art, chemical transformations that convert aryl halides or triflates or heteroaryl halides or triflates to aromatic or heteroaromatic amines can be carried out using conditions currently reviewed in the literature; see: Hartwig, JF: “Angew. Chem. Int. Ed.” (1998), 37, pp. 2046-2067; Wolfe, JP; Wagaw, S .; Marcoux, JF; Buchwald, SL; “Acc. Chem. Res. ", (1998), 31, pp 805-818; Wolfe, JP; Buchwald, SL;" J. Org. Chem. ", (2000), 65, pp 1144-1157; Muci, AR; Buchwald, SL; Topics in Current Chemistry ”(2002), pp131-209, and references cited therein. Further, as understood by those skilled in the art, or these same aryl or heteroaryl amination chemical transformations can also be performed on nitrile (or primary amide) precursors, after reduction of the nitrile (or amide). This gives the amine of formula 5. The protected amine of formula 5 can be further converted to other amines of formula 5 by methods routinely used by those skilled in the art.

Figure 2007537234
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式１の化合物のインビトロ活性は、下記の方法で測定できる。より具体的には、下記のアッセイは式１の化合物が触媒構築体FAK(410-689)のチロシンキナーゼ活性を阻害するかを判定するための方法を提供する。このアッセイはELISAベースの方式であり、FAK(410-689)によるポリ-glu-tyrリン酸化の阻害を判定する。 The in vitro activity of the compound of formula 1 can be measured by the following method. More specifically, the following assay provides a method for determining whether a compound of Formula 1 inhibits the tyrosine kinase activity of the catalytic construct FAK (410-689). This assay is an ELISA-based format that determines inhibition of poly-glu-tyr phosphorylation by FAK (410-689).

このアッセイプロトコルは3つのパートをもつ：
I. His-FAK(410-689)の精製および開裂
II. FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)の活性化
III. FAKcdキナーゼのELISA。 This assay protocol has three parts:
I. Purification and cleavage of His-FAK (410-689)
II. Activation of FAK410-689 (aka FAKcd)
III. ELISA for FAKcd kinase.

材料
−Ni-NTAアガロース(Qiagen)
−XK-16カラム(Amersham-Pharmacia)
−300 mM Imidizole
−Superdex 200 HiLoad 16/60調製用カラム(Amersham Biotech.)
−抗体：抗-ホスホチロシンHRP結合-Py20 (Transduction labs)
−FAKcd：所内で精製および活性化
−TMB Microwellペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Products #CL07)
−BSA：Sigma #A3294
−Tween-20：Sigma #P1379
−DMSO：Sigma #D-5879
−D-PBS：Gibco #14190-037。 Materials- Ni-NTA agarose (Qiagen)
-XK-16 column (Amersham-Pharmacia)
−300 mM Imidizole
-Superdex 200 HiLoad 16/60 preparation column (Amersham Biotech.)
-Antibodies: anti-phosphotyrosine HRP binding-Py20 (Transduction labs)
-FAKcd: purification and activation in-house-TMB Microwell peroxidase substrate (Oncogene Research Products # CL07)
-BSA: Sigma # A3294
−Tween-20: Sigma # P1379
−DMSO: Sigma # D-5879
-D-PBS: Gibco # 14190-037.

精製用試薬：
−緩衝液A：50mM HEPES pH 7.0，
500mM NaCl，
0.1mM TCEP，
CompleteTMプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Roche);
−緩衝液B：25mM HEPES pH 7.0，
400mM NaCl，
0.1mM TCEP;
−緩衝液C：10mM HEPES pH 7.5，
200mM硫酸アンモニウム，
0.1mM TCEP。 Reagents for purification :
-Buffer A: 50 mM HEPES pH 7.0,
500 mM NaCl,
0.1mM TCEP,
CompleteTM protease inhibitor cocktail tablets (Roche);
-Buffer B: 25 mM HEPES pH 7.0,
400 mM NaCl,
0.1 mM TCEP;
-Buffer C: 10 mM HEPES pH 7.5,
200 mM ammonium sulfate,
0.1 mM TCEP.

活性化用試薬
−FAK(410-689)：凍結アリコートの試験管3本，150ul/試験管，合計450ul，1.48 mg/ml (660ug)
−His-Src(249-524)：約0.74 mg/ml原液，10mM HEPES中，200mM (NH4)2SO4
−Src反応用緩衝液(Upstate Biotech)：
100 mM Tris-HCl pH7.2，
125mM MgCl2，
25 mM MnCl2，
2mM EDTA，
250 uM Na3VO4，
2 mM DTT;
−Mn2+/ATPカクテル(Upstate Biotech):
75mM MnCl2,
500 uM ATP,
20mM MOPS pH 7.2,
1mM Na3VO4,
25mM -リン酸グリセロール,
5mM EGTA,
1mM DTT;
−ATP：150mM原液
−MgCl2：1 M原液
−DTT：1M原液。 Activation reagent -FAK (410-689): 3 frozen aliquot test tubes, 150ul / test tube, total 450ul, 1.48mg / ml (660ug)
-His-Src (249-524): about 0.74 mg / ml stock solution in 10 mM HEPES, 200 mM (NH4) 2SO4
-Src reaction buffer (Upstate Biotech):
100 mM Tris-HCl pH 7.2,
125 mM MgCl2,
25 mM MnCl2,
2mM EDTA,
250 uM Na3VO4,
2 mM DTT;
-Mn2 + / ATP cocktail (Upstate Biotech):
75 mM MnCl2,
500 uM ATP,
20 mM MOPS pH 7.2,
1mM Na3VO4,
25 mM glycerol phosphate,
5mM EGTA,
1 mM DTT;
-ATP: 150mM stock -MgCl 2: 1 M stock -DTT: 1M stock solution.

FAKcdキナーゼELISA用試薬
−リン酸化用緩衝液：
50mM HEPES, pH 7.5，
125mM NaCl，
48mM MgCl2;
−洗浄用緩衝液：TBS + 0.1% Tween-20
−遮断用緩衝液：
Tris緩衝化生理食塩水，
3% BSA，
0.05% Tween-20，濾過処理;
−プレートコーティング用緩衝液：
50mg/ml ポリ-Glu-Tyr (Sigma #P0275)，リン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)中;
−ATP：0.1M ATP，H2OまたはHEPES中，pH7
注釈：ATPアッセイ用緩衝液：
PBS中75 uM ATPとして調製，したがって120 ulの反応容量中80 ul＝50uMの最終ATP濃度。 Reagent for FAKcd kinase ELISA-Phosphorylation buffer:
50 mM HEPES, pH 7.5,
125 mM NaCl,
48 mM MgCl2;
-Washing buffer: TBS + 0.1% Tween-20
-Blocking buffer:
Tris buffered saline,
3% BSA,
0.05% Tween-20, filtration treatment;
-Plate coating buffer:
50 mg / ml poly-Glu-Tyr (Sigma # P0275) in phosphate buffered saline (DPBS);
-ATP: 0.1M in ATP, H2O or HEPES, pH 7
Comments: ATP assay buffer:
Prepared as 75 uM ATP in PBS, thus 80 ul = 50 uM final ATP concentration in 120 ul reaction volume.

Ｉ．His-FAKcd(410-689)の精製
1. 過剰発現したHis-FAKcd410-689組換えタンパク質を含有するバキュロウイルス細胞ペースト130 gを3容量(400ml)の緩衝液Aに再懸濁する；
2. 細胞をマイクロフルイダイザー１回通過により溶解する；
3. Sorval SLA-1500ローター内において、14,000 rpm、4OCで35分間の遠心分離により細胞屑を除去する；
4. 上清を清浄な試験管に移し、6.0 mlのNi-NTAアガロース(Qiagen)を添加する；
5. 懸濁液を4OCで１時間、穏やかに揺動しながらインキュベートする；
6. 懸濁液をスイング式バケットローター内において700×gで遠心分離する；
7. 上清を廃棄し、アガロースビーズを20.0 mlの緩衝液Aに再懸濁する；
8. ビーズを、FPLCTMに接続したXK-16カラム(Amersham-Pharmacia)に移す；
9. アガロースビーズを5カラム容量の緩衝液Aで洗浄し、300mMイミダゾールを含有する緩衝液Aの段階勾配でカラムを溶離する；
10. 溶出画分の緩衝液を緩衝液Bに交換する；
11. 緩衝液交換の後、画分をプールし、トロンビンを1:300 (w/w)比で添加し、13℃で一夜インキュベートしてN-末端His-タグ(His-FAK410-698→FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)）を除去する；
12. 反応混合物を緩衝液Aで平衡化したNi-NTAカラムに戻し、流出液を採集する；
13. 流出液を1.7 mlに濃縮し、緩衝液Cで平衡化したSuperdex 200 HiLoad 16/60調製用カラムにそのまま装填する。目的タンパク質は85〜95 mlで溶出する；
14. FAKcdタンパク質を小分けして-80℃に凍結保存する。 I. Purification of His-FAKcd (410-689)
1. Resuspend 130 g of baculovirus cell paste containing overexpressed His-FAKcd410-689 recombinant protein in 3 volumes (400 ml) of buffer A;
2. Lyse cells by one pass of microfluidizer;
3. Remove cell debris by centrifugation in a Sorval SLA-1500 rotor for 35 minutes at 14,000 rpm and 4OC;
4. Transfer the supernatant to a clean tube and add 6.0 ml Ni-NTA agarose (Qiagen);
5. Incubate the suspension at 4OC for 1 hour with gentle rocking;
6. Centrifuge the suspension at 700 xg in a swinging bucket rotor;
7. Discard the supernatant and resuspend the agarose beads in 20.0 ml buffer A;
8. Transfer the beads to an XK-16 column (Amersham-Pharmacia) connected to FPLC ™;
9. Wash the agarose beads with 5 column volumes of buffer A and elute the column with a step gradient of buffer A containing 300 mM imidazole;
10. Change buffer of elution fraction to buffer B;
11. After buffer exchange, fractions are pooled, thrombin is added at a 1: 300 (w / w) ratio and incubated overnight at 13 ° C. to allow N-terminal His-tag (His-FAK410-698 → FAK410 -689 (aka FAKcd));
12. Return the reaction mixture to a Ni-NTA column equilibrated with buffer A and collect the effluent;
13. Concentrate the effluent to 1.7 ml and load directly onto the Superdex 200 HiLoad 16/60 preparation column equilibrated with Buffer C. The target protein elutes at 85-95 ml;
14. Aliquot the FAKcd protein and store frozen at -80 ° C.

II．FAKの活性化
1. 450ulのFAK(410-689)、1.48 mg/ml (660ug)に、下記のものを添加する：
30ulの0.037 mg/ml (1uM) His-Src(249-524)
30ulの7.5 mM ATP
12ulの20 mM MgCl2
10ulのMn2+/ATPカクテル(UpState Biotech.)
4ulの6.7mM DTT
60ulのSrc反応用緩衝液(UpState Biotech.)；
2. 反応液を少なくとも3時間、室温でインキュベートする：
t0時点では、ほぼすべてのFAK(410-689)が一リン酸化されている。2回目のリン酸化は低速である。t120(t = 120分)で10ulの150 mM ATPを添加する；
T0 = (開始) 90%の一リン酸化FAK(410-689) (1 PO4)
T43= (43分) 65%の一リン酸化(1 PO4), 35%の二リン酸化(2 PO4)
T90= (90分) 45%の1 PO4, 55%の2 PO4
T150 = 15%の1 PO4, 85%の2 PO4
T210= <10%の1 PO4, >90%の2 PO4, 脱塩試料
3. 180 ulアリコートの脱塩材料をNiNTAスピンカラムに添加し、スピンカラム上でインキュベートする；
4. 10k rpm (マイクロフュージ)で5分間回転させ、流出液(活性化FAK(410-689))を採集し、His-Src (カラムに捕獲)を除去する。 II. Activation of FAK
1. To 450ul of FAK (410-689), 1.48 mg / ml (660ug), add:
30ul 0.037 mg / ml (1uM) His-Src (249-524)
30ul 7.5 mM ATP
12ul of 20 mM MgCl2
10ul Mn2 + / ATP cocktail (UpState Biotech.)
4ul 6.7mM DTT
60ul of Src reaction buffer (UpState Biotech.);
2. Incubate the reaction at room temperature for at least 3 hours:
At time t 0 , almost all FAK (410-689) is monophosphorylated. The second phosphorylation is slow. Add 10 ul of 150 mM ATP at t 120 (t = 120 min);
T 0 = (start) 90% monophosphorylated FAK (410-689) (1 PO4)
T 43 = (43 min) 65% monophosphorylation (1 PO4), 35% diphosphorylation (2 PO4)
T 90 = (90 minutes) 45% 1 PO4, 55% 2 PO4
T 150 = 15% 1 PO4, 85% 2 PO4
T 210 = <10% 1 PO4,> 90% 2 PO4, desalted sample
3. Add a 180 ul aliquot of desalted material to the NiNTA spin column and incubate on the spin column;
4. Spin at 10k rpm (microfuge) for 5 minutes, collect the effluent (activated FAK (410-689)) and remove His-Src (captured on the column).

III．FAKcdキナーゼのELISA
1. 96ウェルNunc MaxiSorpプレートをポリ-glu-tyr (pGT)により10 ug/ウェルでコーティングする：PBS中に10 ug/mlのpGTを調製し、100 ul/ウェルを分配する。プレートを37℃で一夜インキュベートし、上清を吸引し、プレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄し、払い落として乾燥させた後、4℃に保存する；
2. 2.5 mMの化合物原液を100% DMSO中に調製する。次いでこれらの原液を最終濃度の60倍で100% DMSO中に希釈し、キナーゼリン酸化用緩衝液中に1:5希釈する；
3. 75 uMの作業用ATP溶液をキナーゼリン酸化用緩衝液中に調製する。各ウェルに80 ulを添加して最終ATP濃度50 uMにする；
4. 10 ulの希釈化合物(0.5 log系列希釈液)をpGTアッセイプレートの各ウェルに移し、各化合物を同一プレート内で三重試験する；
5. 氷上でFAKcdタンパク質をキナーゼリン酸化用緩衝液中に1:1000希釈する。ウェル当たり30 ulを分注する；
6. 注釈：各バッチのタンパク質について直線性および適切な希釈度を予め判定しておくべきである。選択する酵素濃度は、アッセイ信号の定量がOD 450で約0.8〜1.0となり、反応速度の直線範囲内にあるようにすべきである；
7. ATP無し対照(ノイズ)および化合物無し対照(信号)の両方を調製する；
8. (ノイズ)１列のブランクウェルに10 ulの1:5希釈化合物(DMSO中)、80ulのリン酸化用緩衝液(ATP無し)、および30 ulのFAKcd溶液を入れる；
9. (信号)対照ウェルに10 ulの1:5希釈DMSO(化合物無し)(キナーゼリン酸化用緩衝液中)、80 ulの75 uM ATP、および30 ulの1:1000 FAKcd酵素を入れる；
10. 反応液を室温で15分間、プレート振とう機で穏やかに振とうしながらインキュベートする；
11. 反応混合物を吸引し、洗浄用緩衝液で3回洗浄することにより反応を終結させる；
12. ホスホ-チロシンHRP結合(pY20HRP)抗体を遮断用緩衝液中に0.250 ug/ml (原液の1:1000)希釈する。ウェル当たり100 ulを分注し、室温で振とうしながら30分間インキュベートする；
13. 上清を吸引し、プレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄する；
14. ウェル当たり100 ulの室温TMB溶液を添加して、呈色反応を開始する。約15〜30秒後、ウェル当たり100ulの0.09M H2SO4を添加することにより、呈色を終結させる；
15. BioRadマイクロプレートリーダーまたはOD450での読取りが可能なマイクロプレートリーダーにより450nmで吸光度を測定することによって、信号を定量する；
16. チロシンキナーゼ活性の阻害により吸光信号は低下するであろう。信号は一般に0.8〜1.0 OD単位である。それらの数値をIC50、uM濃度として報告する。 III. FAKcd kinase ELISA
1. Coat 96 well Nunc MaxiSorp plate with poly-glu-tyr (pGT) at 10 ug / well: Prepare 10 ug / ml pGT in PBS and dispense 100 ul / well. Incubate the plate overnight at 37 ° C, aspirate the supernatant, wash the plate 3 times with wash buffer, drain and dry, then store at 4 ° C;
2. Prepare 2.5 mM compound stock solution in 100% DMSO. These stock solutions are then diluted in 100% DMSO at 60 times the final concentration and diluted 1: 5 in kinase phosphorylation buffer;
3. Prepare 75 uM working ATP solution in kinase phosphorylation buffer. Add 80 ul to each well to a final ATP concentration of 50 uM;
4. Transfer 10 ul of diluted compound (0.5 log serial dilution) to each well of the pGT assay plate and test each compound in triplicate in the same plate;
5. Dilute FAKcd protein 1: 1000 in kinase phosphorylation buffer on ice. Dispense 30 ul per well;
6. Note: Linearity and appropriate dilution should be determined in advance for each batch of protein. The enzyme concentration chosen should be such that the quantification of the assay signal is approximately 0.8-1.0 at OD 450 and is within the linear range of reaction rates;
7. Prepare both no ATP control (noise) and no compound control (signal);
8. (Noise) Place 10 ul of 1: 5 diluted compound (in DMSO), 80 ul of phosphorylation buffer (no ATP), and 30 ul of FAKcd solution in one row of blank wells;
9. (Signal) Add 10 ul of 1: 5 diluted DMSO (no compound) (in kinase phosphorylation buffer), 80 ul of 75 uM ATP, and 30 ul of 1: 1000 FAKcd enzyme to control wells;
10. Incubate the reaction at room temperature for 15 minutes with gentle shaking on a plate shaker;
11. Terminate the reaction by aspirating the reaction mixture and washing 3 times with wash buffer;
12. Dilute the phospho-tyrosine HRP-conjugated (pY20HRP) antibody by 0.250 ug / ml (1: 1000 of the stock solution) in blocking buffer. Dispense 100 ul per well and incubate for 30 minutes with shaking at room temperature;
13. Aspirate supernatant and wash plate 3 times with wash buffer;
14. Add 100 ul of room temperature TMB solution per well to start the color reaction. After about 15-30 seconds, coloration is terminated by adding 100 ul of 0.09M H2SO4 per well;
15. Quantify the signal by measuring absorbance at 450 nm with a BioRad microplate reader or a microplate reader capable of reading with OD450;
16. Inhibition of tyrosine kinase activity will reduce the extinction signal. The signal is generally 0.8-1.0 OD units. These values are reported as IC 50 , uM concentration.

FAK誘導性-細胞ベースELISA：最終プロトコル
材料：
Reacti-結合ヤギ抗ウサギプレート96ウェル(Pierce Product#15135ZZ @115.00 USD)
FAKpY397ウサギポリクローナル抗体(Biosource #44624 @315.00 USD)
ChromePureウサギIgG, 全分子(Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25mg USD)
UBI αFAKクローン2A7マウスモノクローナル抗体(Upstate#05-182 @ 289.00 USD)
ペルオキシダーゼ結合AffiniPureヤギ抗マウスIgG (Jackson Labs #115-035-146 @95/1.5ml USD)
SuperBlock TBS (Pierce Product#37535ZZ @99 USD)
ウシ血清アルブミン(Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD)
TMBペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Products #CL07-100ml @40.00 USD)
Na3VO4 オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #S6508 @43.95/50g USD)
MTT基質(Sigma # M-2128 @25.95/500mg USD)
増殖培地：DMEM＋10%FBS, P/S, Glu, 750 ug/ml Zeocinおよび50 ug/mlハイグロマイシン(Zeocin InVitrogen #R250-05 @ 725 USDおよびHygromycon InVitrogen #R220-05 @ 150 USD)
Mifepristone InVitrogen # H110-01 @ 125 USD
完全TM EDTA不含-プロテアーゼ阻害剤ペレットBoehringer Mannheim #1873580
キナーゼ依存性phosphoFAKY397の選択性に関するFAK細胞ベースのプロトコル。 FAK-inducible-cell-based ELISA: final protocol Materials:
Reacti-conjugated goat anti-rabbit plate 96 well (Pierce Product # 15135ZZ @ 115.00 USD)
FAKpY397 rabbit polyclonal antibody (Biosource # 44624 @ 315.00 USD)
ChromePure rabbit IgG, all molecules (Jackson Laboratories # 001-000-003 @ 60 / 25mg USD)
UBI αFAK clone 2A7 mouse monoclonal antibody (Upstate # 05-182 @ 289.00 USD)
Peroxidase-conjugated AffiniPure goat anti-mouse IgG (Jackson Labs # 115-035-146 @ 95 / 1.5ml USD)
SuperBlock TBS (Pierce Product # 37535ZZ @ 99 USD)
Bovine serum albumin (Sigma # A-9647 @ 117.95 / 100 g USD)
TMB peroxidase substrate (Oncogene Research Products # CL07-100ml @ 40.00 USD)
Na3VO4 Sodium Orthovanadate (Sigma # S6508 @ 43.95 / 50g USD)
MTT substrate (Sigma # M-2128 @ 25.95 / 500mg USD)
Growth medium: DMEM + 10% FBS, P / S, Glu, 750 ug / ml Zeocin and 50 ug / ml hygromycin (Zeocin InVitrogen # R250-05 @ 725 USD and Hygromycon InVitrogen # R220-05 @ 150 USD)
Mifepristone InVitrogen # H110-01 @ 125 USD
Complete TM EDTA-free protease inhibitor pellet Boehringer Mannheim # 1873580
FAK cell-based protocol for the selectivity of kinase-dependent phosphoFAKY397.

方法：
チロシンキナーゼ特異的阻害薬を同定する化合物スクリーニングのために、ELISA方式の誘導性FAK-細胞ベースアッセイ法を開発した。この細胞ベースのアッセイ法は、GeneSwitchTMシステム(InVitrogen)の機序を利用して、FAKの発現およびリン酸化ならびにY397におけるキナーゼ依存性自己リン酸化部位を外因制御する。 Method:
An ELISA-based inducible FAK-cell-based assay was developed for compound screening to identify tyrosine kinase-specific inhibitors. This cell-based assay utilizes the mechanism of the GeneSwitch ™ system (InVitrogen) to exogenously control FAK expression and phosphorylation and the kinase-dependent autophosphorylation site in Y397.

Y397におけるキナーゼ依存性自己リン酸化部位を阻害すると、OD450における吸光信号が低下する。信号は一般にOD450単位0.9〜1.5であり、ノイズはOD450単位0.08〜0.1の範囲にある。数値をIC50、uM濃度として報告する。   Inhibiting the kinase-dependent autophosphorylation site in Y397 reduces the absorbance signal at OD450. The signal is generally in the range of OD450 units 0.9 to 1.5, and the noise is in the range of OD450 units 0.08 to 0.1. Numbers are reported as IC50, uM concentrations.

１日目にA431・FAKwtをT175フラスコ内で増殖させる。FAK細胞アッセイを行う前日に、A431・FAKwt細胞を96ウェルU底プレートの増殖培地に接種する。FAK誘導の前に、37℃、5% CO2で6〜8時間、細胞を定着させる。Mifepristoneの10 uM原液を100 %エタノール中に調製する。次いでこの原液を増殖培地中に最終濃度の10倍で希釈する。この希釈液10 ulを各ウェルに移す(最終濃度0.1 nMのMifepristone)。細胞を37℃、5% CO2で一夜(12〜16時間)定着させる。同様に、Mifepristone誘導によるFAK発現およびリン酸化を行わない対照ウェルを調製する。   On day 1, A431 • FAKwt is grown in a T175 flask. The day before the FAK cell assay, A431 • FAKwt cells are inoculated into the growth medium of a 96-well U-bottom plate. Cells are allowed to settle for 6-8 hours at 37 ° C., 5% CO 2 before FAK induction. Prepare a 10 uM stock solution of Mifepristone in 100% ethanol. This stock solution is then diluted 10 times the final concentration in growth medium. Transfer 10 ul of this dilution to each well (final concentration 0.1 nM Mifepristone). Cells are allowed to settle overnight (12-16 hours) at 37 ° C., 5% CO2. Similarly, control wells without Mifepristone-induced FAK expression and phosphorylation are prepared.

2日目に、ヤギ抗ウサギプレートを、SuperBlock TBS中に調製した3.5 ug/mlのリン酸特異的FAKpY397ポリクローナル抗体でコーティングし、プレートをプレート振とう機上において室温で2時間振とうする。所望により、対照ウェルを、SuperBlock TBS中に調製した3.5 ug/mlの対照捕獲抗体(全ウサギIgG分子)でコーティングしてもよい。過剰のFAKpY397抗体を緩衝液で3回、洗浄除去する。抗FAKpY397コーティングしたプレートを、200 ul/ウェルの3% BSA/0.5% Tween遮断用緩衝液により、プレート振とう機上において室温で１時間遮断する。プレートの遮断中に、化合物の5 mM原液を100 % DMSO中に調製する。次いでこの原液を100 % DMSO中に最終濃度の100倍に系列希釈する。この100倍溶液を用いて、増殖培地中に1:10希釈し、適切な化合物希釈液10 ulを、FAK誘導または非誘導対照A431細胞を含有する各ウェルに、37℃、5% CO2で30分間添加する。RIPA細胞溶解用緩衝液(50 mM Tris-HCl, pH7.4, 1% NP-40, 0.25% デオキシコール酸ナトリウム, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF,および完全TM EDTA不含-プロテアーゼ阻害剤ペレット１個/溶液50 ml)を調製する。30分間の化合物処理の終了時に、化合物をTBS-T洗浄用緩衝液により3回、洗浄除去する。細胞を100 ul/ウェルのRIPA緩衝液で溶解する。   On day 2, goat anti-rabbit plates are coated with 3.5 ug / ml phosphate-specific FAKpY397 polyclonal antibody prepared in SuperBlock TBS and the plates are shaken for 2 hours at room temperature on a plate shaker. If desired, control wells may be coated with 3.5 ug / ml control capture antibody (total rabbit IgG molecules) prepared in SuperBlock TBS. Wash off excess FAKpY397 antibody 3 times with buffer. Anti-FAKpY397 coated plates are blocked with 200 ul / well of 3% BSA / 0.5% Tween blocking buffer for 1 hour at room temperature on a plate shaker. During plate blocking, a 5 mM stock solution of the compound is prepared in 100% DMSO. This stock solution is then serially diluted in 100% DMSO to 100 times the final concentration. Using this 100-fold solution, dilute 1:10 in growth medium and add 10 ul of the appropriate compound dilution to each well containing FAK-induced or non-induced control A431 cells at 37 ° C, 5% CO2. Add for minutes. RIPA cell lysis buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1% NP-40, 0.25% sodium deoxycholate, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, and complete TM EDTA Prepare one non-protease inhibitor pellet / 50 ml solution). At the end of 30 minutes of compound treatment, the compound is washed away 3 times with TBS-T wash buffer. Lyse cells with 100 ul / well of RIPA buffer.

コーティングしたプレートへ遮断用緩衝液を取り出し、TBS-T洗浄用緩衝液で3回洗浄する。96ウェル自動マイクロディスペンサーにより100 ulの全細胞溶解物(工程6から)をヤギ抗ウサギFAKpY397コーティングしたプレートへ移して、phosphoFAKY397タンパク質を捕獲する。室温で2時間振とうする。結合していないタンパク質を、TBS-T洗浄用緩衝液で3回、洗浄除去する。0.5 ug/ml (1:2000希釈)のUBI αFAK検出抗体を3% BSA/0.5% Tween遮断用緩衝液中に調製する。ウェル当たり100 ulのUBI αFAK溶液を分注し、室温で30分間振とうする。過剰のUBI αFAK抗体を、TBS-T洗浄用緩衝液で3回、洗浄除去する。0.08 ug/ml (1:5000希釈)の二次抗マウスペルオキシダーゼ(抗-2MHRP)結合抗体を調製する。ウェル当たり100 ulの抗2MHRP溶液を分注し、室温で30分間振とうする。過剰の抗2MHRP抗体を、TBS-T洗浄用緩衝液で3回、洗浄除去する。ウェル当たり100 ulの室温TMB基質溶液を添加して、呈色させる。ウェル当たり100 ulのTMB停止液(0.09M H2SO4)でTMB反応を終結させ、BioRadマイクロプレートリーダーで450 nmにおける吸光度を測定することにより信号を定量する。   Remove blocking buffer from coated plate and wash 3 times with TBS-T wash buffer. Transfer 100 ul of whole cell lysate (from step 6) to a goat anti-rabbit FAKpY397 coated plate with a 96-well automated microdispenser to capture phosphoFAKY397 protein. Shake for 2 hours at room temperature. Unbound protein is washed away 3 times with TBS-T wash buffer. Prepare 0.5 ug / ml (1: 2000 dilution) of UBI αFAK detection antibody in 3% BSA / 0.5% Tween blocking buffer. Dispense 100 ul of UBI αFAK solution per well and shake at room temperature for 30 minutes. Wash off excess UBI αFAK antibody 3 times with TBS-T wash buffer. Prepare 0.08 ug / ml (1: 5000 dilution) of secondary anti-mouse peroxidase (anti-2MHRP) -conjugated antibody. Dispense 100 ul of anti-2MHRP solution per well and shake for 30 minutes at room temperature. Excess anti-2MHRP antibody is washed away 3 times with TBS-T wash buffer. Add 100 ul of room temperature TMB substrate solution per well and color. Terminate the TMB reaction with 100 ul TMB stop solution (0.09M H2SO4) per well and quantify the signal by measuring absorbance at 450 nm with a BioRad microplate reader.

他のFAK細胞アッセイをファイザーAttorney Docket No. PC11699：タイトル”誘導性フォーカルアドヒージョンキナーゼの細胞アッセイ”から本明細書に援用する。
好ましい態様において本発明化合物は、キナーゼアッセイ、たとえば本明細書に記載したものにより測定して、500 nM未満のインビトロ活性をもつ。好ましくは、本発明化合物はキナーゼアッセイにおいて25 nM未満、より好ましくは10 nM未満のIC50をもつ。さらに好ましい態様において本発明化合物は、たとえば本明細書に記載するFAK細胞ベースのアッセイにおいて、1μM未満、より好ましくは100 nM未満、最も好ましくは25 nM未満のIC50を示す。 Other FAK cell assays are incorporated herein from Pfizer Attorney Docket No. PC11699: Title “Cellular Assay for Inducible Focal Adhesion Kinase”.
In preferred embodiments, the compounds of the invention have an in vitro activity of less than 500 nM, as measured by a kinase assay, such as those described herein. Preferably, the compounds of the invention have an IC 50 in the kinase assay of less than 25 nM, more preferably less than 10 nM. In a further preferred embodiment, the compounds of the invention exhibit an IC 50 of less than 1 μM, more preferably less than 100 nM, most preferably less than 25 nM, for example in the FAK cell-based assays described herein.

さらに、本発明化合物が前記のように骨粗鬆症および／または骨質量低下を阻害する能力を評価するために、下記のアッセイ法を使用できる：
(1)被験化合物が、高齢の無傷および卵巣切除した雌ラットの体重、体組成および骨密度に与える効果
このアッセイ法は、被験化合物が、高齢の無傷および卵巣切除した(OVX)雌ラットモデルに与える効果を試験するために使用できる。 In addition, the following assay can be used to assess the ability of the compounds of the invention to inhibit osteoporosis and / or bone mass loss as described above:
(1) Effect of test compound on body weight, body composition and bone density of aged intact and ovariectomized female rats This assay was applied to a model of an older intact and ovariectomized (OVX) female rat. Can be used to test the effect it gives.

試験プロトコル
Sprague-Dawley雌ラットを18カ月齢で擬似手術またはOVXし、一方、１グループのラットを0日目に剖検してベースライン対照として用いた。外科処置の１日後、ラットをビヒクルまたは被験化合物で処理する。ビヒクルまたは被験化合物を週2回(火曜および金曜)、皮下注射(s.c.)により投与する；被験化合物を１日につき体重kg当たり10 mg(10 mg/kg/日)の平均用量で投与する。 Test protocol
Sprague-Dawley female rats were sham operated or OVX at 18 months of age, while a group of rats were necropsied on day 0 and used as baseline controls. One day after surgery, rats are treated with vehicle or test compound. Vehicle or test compound is administered twice weekly (Tuesday and Friday) by subcutaneous injection (sc); test compound is administered at an average dose of 10 mg / kg body weight per day (10 mg / kg / day).

骨を蛍光標識するために、すべてのラットに10 mg/kgのカルセイン（calcein）(Sigma, ミズーリ州セントルイス)を剖検の2日および12日前に皮下注射する。剖検当日、ケタミン／キシラジン（ketamine/xylazine）麻酔したすべてのラットを秤量し、痩せ型および肥満ラットの肥満度測定のためのラット全身走査ソフトウェアを備えた２エネルギーＸ線吸光光度分析(DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., マサチュセッツ州ウォルサム)を行う。ラットを剖検し、次いで解剖し、心臓穿刺により血液を採取する。各ラットの遠位大腿骨骨幹端および大腿骨骨幹部を末梢部定量的コンピュータ断層撮影法（peripheral quantitative computerized tomography）(pQCT)により分析し、全骨、骨梁骨および皮質骨の無機質含量および密度を容量測定する。   In order to fluorescently label the bone, all rats are injected subcutaneously with 10 mg / kg calcein (Sigma, St. Louis, MO) 2 and 12 days before necropsy. On the day of necropsy, all ketamine / xylazine anesthetized rats were weighed and dual energy X-ray spectrophotometric analysis (DXA, QDR) with rat whole body scanning software for measuring obesity in lean and obese rats -4500 / W, Hologic Inc., Waltham, MA). Rats are necropsied and then dissected and blood is collected by cardiac puncture. Mineral content and density of whole bone, trabecular bone and cortical bone were analyzed by peripheral quantitative computerized tomography (pQCT) of the distal femoral metaphysis and femoral shaft of each rat. Measure the capacity.

末梢部定量的コンピュータ断層撮影(pQCT)分析：切除した大腿骨を、pQCT Ｘ線装置(Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, ワイオミング州フォート・アトキンソン)、ソフトウェアバージョン5.40により走査する。厚さ１ミリメートル(mm)の大腿骨骨幹端の断面を、遠位末端から近位へ5.0 mmの位置（遠位大腿骨骨幹端、一次海綿骨部位）および13 mmの位置（大腿骨骨幹部、皮質骨部位）において、ボクセルサイズ0.10 mmで採取する。contourモード2および皮質モード4で皮質骨を判定し、分析する。皮質殻を軟組織から識別するために外閾値設定340 mg/cm3を用い、皮質内表面に沿って皮質骨を識別するために内閾値設定529 mg/cm3を用いる。骨梁骨は、皮質（下）骨を海綿骨から識別するために、peelモード4を用い、閾値655 mg/cm3で測定される。皮質（下）骨を確実に分析から除外するために、さらに規定海綿骨の1 %の同軸ピールを採用する。骨梁骨および皮質骨の両方について、含量、密度および領域を容量測定する(Jamsa T. et al., Bone 23:155-161, 1998；Ke, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16:765-773, 2001)。 Peripheral quantitative computed tomography (pQCT) analysis: Excised femurs are scanned by pQCT X-ray machine (Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WY), software version 5.40. Cross section of a femoral metaphysis with a thickness of 1 millimeter (mm), proximal to distal end, 5.0 mm (distal femoral metaphysis, primary cancellous bone site) and 13 mm (femoral shaft) In the cortical bone region), a voxel size of 0.10 mm is collected. Determine and analyze cortical bone in contour mode 2 and cortical mode 4. An outer threshold setting of 340 mg / cm 3 is used to distinguish cortical shells from soft tissue, and an inner threshold setting of 529 mg / cm 3 is used to identify cortical bone along the inner cortical surface. Trabecular bone is measured at a threshold of 655 mg / cm 3 using peel mode 4 to distinguish cortical (lower) bone from cancellous bone. To ensure that the cortical (lower) bone is excluded from the analysis, an additional 1% coaxial peel of the specified cancellous bone is employed. For both trabecular and cortical bone, the content, density and area are volumetrically measured (Jamsa T. et al., Bone 23: 155-161, 1998; Ke, HZ et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16: 765-773, 2001).

膣の組織学的分析：膣組織を固定し、パラフィンに埋め込む。5ミクロンの切片を切り取り、アルシアンブルー（Alcian Blue）染色法で染色する。膣管腔上皮厚さおよびムコ多糖類（分泌された細胞）の組織学的検査を行う。   Vaginal histological analysis: Vaginal tissue is fixed and embedded in paraffin. Cut 5 micron sections and stain with Alcian Blue staining. Histological examination of vaginal lumen epithelium thickness and mucopolysaccharide (secreted cells) is performed.

このプロトコルのための実験グループは下記のとおりである：
グループI： ベースライン対照
グループII： 擬似手術＋ビヒクル
グループIII： OVX＋ビヒクル
グループIV： OVX＋被験化合物10 mg/kg/日(ビヒクル中)。 The experimental groups for this protocol are as follows:
Group I: Baseline control Group II: Sham surgery + vehicle Group III: OVX + vehicle Group IV: OVX + test compound 10 mg / kg / day (in vehicle).

(2)骨折治癒アッセイ
(a)全身投与後の骨折治癒に与える効果のアッセイ
骨折手法：3カ月齢のSprage-Dawleyラットをケタミンで麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部の前内側面に1 cmの切開を行う。脛骨外科処置について以下に記載する。骨に達するまで切開を行い、脛骨結節の遠位面に対して4 mm近位、前隆線に対して2 mm内側に、1 mmの穴を開ける。0.8 mmのステンレス鋼管により髄内釘固定を行う（最大負荷36.3 N、最大剛性61.8 N/mm、これらの骨と同一条件下で試験）。骨髄管のリーミングは行わない。脛腓接合部の上方2 mmに、鈍ジョー付きの特別に設計された調節式鉗子を用いる3点屈曲により標準皮下骨折を形成する。軟組織の損傷を最小限に抑えるために、骨折を転位させないように注意する。皮膚をモノフィラメントナイロン縫合糸で閉鎖する。手術は無菌条件下で行われる。釘固定直後にすべての骨折部のＸ線像を撮影し、特定した骨幹領域以外に骨折をもつラットまたは釘がずれたラットは除外する。骨折治癒試験のために、残りの動物を各サブグループ当たり各時点につき10〜12匹ずつランダムに下記のグループに分ける。第１グループにはビヒクル（水：100%エタノール＝95 : 5）を１日１回、1 ml/ラットで胃管投与する。一方、他のグループには0.01〜100 mg/kg/日の被験化合物（1 ml/ラット）を１日１回、10、20、40および80日間、胃管投与する。 (2) Fracture healing assay
(a) Assay of effect on fracture healing after systemic administration
Fracture technique : Three month old Sprage-Dawley rats are anesthetized with ketamine. Make a 1 cm incision in the anterior medial side of the proximal part of the right tibia or femur. The tibial surgical procedure is described below. An incision is made until the bone is reached and a 1 mm hole is made 4 mm proximal to the distal surface of the tibial nodule and 2 mm inward from the anterior ridge. Intramedullary nail fixation with a 0.8 mm stainless steel tube (maximum load 36.3 N, maximum stiffness 61.8 N / mm, tested under the same conditions as these bones). Do not ream the medullary canal. A standard subcutaneous fracture is formed by a three-point bend using a specially designed adjustable forceps with blunt jaws 2 mm above the tibial joint. Care should be taken not to dislodge the fracture to minimize soft tissue damage. The skin is closed with monofilament nylon sutures. Surgery is performed under aseptic conditions. Immediately after nail fixation, X-ray images of all fractures are taken, and rats with fractures other than the specified diaphyseal region or rats with displaced nails are excluded. For the fracture healing test, the remaining animals are randomly divided into the following groups, 10-12 animals for each time point per subgroup: The first group is administered vehicle (water: 100% ethanol = 95: 5) by gavage once daily at 1 ml / rat. On the other hand, 0.01-100 mg / kg / day of the test compound (1 ml / rat) is administered to the other groups by gavage once a day for 10, 20, 40 and 80 days.

10、20、40および80日目に、各グループから10〜12匹のラットをケタミンで麻酔し、瀉血死させる。両方の脛腓骨を切開により摘出し、すべての軟組織を剥ぎ取る。各グループにつき5〜6匹のラットからの骨を組織学的分析のために70%エタノール中に保存し、各グループにつきさらに5〜6匹のラットからの骨を、Ｘ線撮影および生体力学的試験の実施のために緩衝化リンガー液(+4℃、pH 7.4)中に保存する。   On days 10, 20, 40, and 80, 10-12 rats from each group are anesthetized with ketamine and phlebotomized. Both tibia are removed by incision and all soft tissue is removed. Bones from 5-6 rats per group were stored in 70% ethanol for histological analysis, and bones from an additional 5-6 rats per group were radiographically and biomechanically Store in buffered Ringer's solution (+ 4 ° C., pH 7.4) for carrying out the test.

組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析方法は、先に公表されている：Mosekilde and Bak（成長ホルモンがラットの骨折治癒に与える影響：組織学的記述. Bone, 14:19-27, 1993）。要約すると、骨折部位を骨折線の各側8 mmの位置で鋸切断し、脱灰せずにメタクリル酸メチル樹脂に埋め込み、Reichert-Jung Polycutミクロトームで8μm厚さに前頭切片を切り取る。Masson-Trichrome染色した中前頭切片（脛骨と腓骨の両方を含む）を、処置の有無に伴う骨折治癒に対する細胞応答および組織応答の視覚化に使用する。シリウスレッド（Sirius red）染色した切片を用いて、骨折部位の仮骨構造の特徴を立証し、網状骨と層状骨を識別する。下記の測定を実施する：(1)骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として測定、(2)仮骨長さおよび仮骨直径、(3)仮骨の全骨体積、(4)仮骨領域内の組織領域当たりの骨組織、(5)仮骨内の線維組織、ならびに(6)仮骨内の軟骨領域。 Histological analysis : The method of histological analysis of fractured bones has been published previously: Mosekilde and Bak (Effect of growth hormone on fracture healing in rats: histological description. Bone, 14: 19-27 , 1993). In summary, the fracture site is sawed at 8 mm on each side of the fracture line, embedded in methyl methacrylate resin without decalcification, and frontal sections are cut to 8 μm thickness with a Reichert-Jung Polycut microtome. Masson-Trichrome stained midfrontal sections (including both tibia and fibula) are used to visualize cellular and tissue responses to fracture healing with and without treatment. Sirius red stained sections are used to establish the characteristics of the callus structure at the fracture site and to distinguish reticular and lamellar bones. Perform the following measurements: (1) Fracture gap-measured as the shortest distance between cortical epiphyses of the fracture, (2) Callus length and callus diameter, (3) Total bone volume of callus, (4 ) Bone tissue per tissue area in the callus area, (5) fibrous tissue in the callus, and (6) cartilage area in the callus.

生体力学的分析：生体力学的分析のための方法は、先に公表されている：Bak and Andreassen（老化がラットの骨折治癒に与える影響. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989）。要約すると、生体力学的試験の前にすべての骨折のＸ線写真を撮影する。破壊的3点または4点屈曲法により、治癒しつつある骨折の力学的特性を分析する。最大負荷、剛性、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の変形、および最大応力を測定する。 Biomechanical analysis : Methods for biomechanical analysis have been published previously: Bak and Andreassen (Effect of aging on fracture healing in rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989). In summary, radiographs of all fractures are taken prior to biomechanical testing. Analyze the mechanical properties of a healing fracture by destructive 3-point or 4-point flexion. Measure maximum load, stiffness, energy at maximum load, deformation at maximum load, and maximum stress.

(b)局所投与後の骨折治癒に与える効果のアッセイ
骨折手法：ほぼ2歳の雌または雄ビーグル犬を麻酔下で試験に用いる。3点屈曲法での低速連続負荷により、横橈骨骨折を形成する：Lenehan et al. (Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: EHDPがイヌの骨折治癒に及ぼす影響. J Orthop Res 3:499-507; 1985)の記載による。確実に骨を解剖学的に完全に破壊するために、骨折部位にワイヤを通して引っ張る。次いで、徐放性ペレットにより、またはペーストゲル溶液もしくは懸濁液など適切な配合物中において化合物を投与することにより、10、15または20週間、プロスタグランジンアゴニストを骨折部位に局所投与する。 (b) Assay of effects on fracture healing after local administration
Fracture technique : Approximately 2-year-old female or male beagle dogs are used in the study under anesthesia. Lateral rib fractures are formed by low-speed continuous loading with the three-point flexion method: Lenehan et al. (Lenehan, TM; Balligand, M .; Nunamaker, DM; Wood, FE: Effects of EHDP on fracture healing in dogs. J Orthop Res 3: 499-507; 1985). Pull the wire through the fracture site to ensure complete anatomical destruction of the bone. The prostaglandin agonist is then topically administered to the fracture site for 10, 15 or 20 weeks by administering the compound by sustained release pellets or in a suitable formulation such as a paste gel solution or suspension.

組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析方法は、先に公表されている： Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. アレンドロナート(alendronate)がイヌの骨折治癒および骨リモデリングに及ぼす影響. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996)、およびMosekilde and Bak (成長ホルモンがラットの骨折治癒に及ぼす影響：組織学的記述. Bone, 14:19-27, 1993)。要約すると、屠殺後、骨折部位を骨折線の各側3 cmの位置で鋸切断し、脱灰せずにメタクリル酸メチル樹脂に埋め込み、Reichert-Jung Polycutミクロトームで8μm厚さに前頭切片を切り取る。Masson-Trichrome染色した中前頭切片（脛骨と腓骨の両方を含む）を、処置の有無に伴う骨折治癒に対する細胞応答および組織応答の視覚化に使用する。シリウスレッド染色した切片を用いて、骨折部位の仮骨構造の特徴を立証し、網状骨と層状骨を識別する。下記の測定を実施する：(1)骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として測定、(2)仮骨長さおよび仮骨直径、(3)仮骨の全骨体積、(4)仮骨領域内の組織領域当たりの骨組織、(5)仮骨内の線維組織、(6)仮骨内の軟骨領域。 Histological analysis : The method of histological analysis of fractured bones has been published previously: Peter et al. (Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, Effects of GA alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996) and Mosekilde and Bak (Effect of growth hormone on fracture healing in rats) : Histological description. Bone, 14: 19-27, 1993). In summary, after sacrifice, the fracture site is sawed 3 cm on each side of the fracture line, embedded in methyl methacrylate resin without decalcification, and frontal sections cut to 8 μm thickness with a Reichert-Jung Polycut microtome. Masson-Trichrome stained midfrontal sections (including both tibia and fibula) are used to visualize cellular and tissue responses to fracture healing with and without treatment. Using sirius red-stained sections, the features of the callus structure at the fracture site are verified, and the reticular and lamellar bones are identified. Perform the following measurements: (1) Fracture gap-measured as the shortest distance between the cortical epiphyses of the fracture, (2) Callus length and callus diameter, (3) Total bone volume of callus, (4 ) Bone tissue per tissue area in the callus area, (5) fibrous tissue in the callus, and (6) cartilage area in the callus.

生体力学的分析：生体力学的分析のための方法は、先に公表されている：Bak and Andreassen（老化がラットの骨折治癒に与える影響. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989）およびPeter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. アレンドロナート(Alendronate)がイヌの骨折治癒および骨リモデリングに及ぼす影響. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996)。要約すると、生体力学的試験の前にすべての骨折のＸ線写真を撮影する。破壊的3点または4点屈曲法により、治癒しつつある骨折の力学的特性を分析する。最大負荷、剛性、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の変形、および最大応力を測定する。 Biomechanical analysis : Methods for biomechanical analysis have been published previously: Bak and Andreassen (Effect of aging on fracture healing in rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989) and Peter et al. (Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, GA Effects of Alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res 14: 74-70, 1996). In summary, radiographs of all fractures are taken prior to biomechanical testing. Analyze the mechanical properties of a healing fracture by destructive 3-point or 4-point flexion. Measure maximum load, stiffness, energy at maximum load, deformation at maximum load, and maximum stress.

本発明化合物（以下、”有効化合物”）の投与は、化合物を作用部位へ送達しうるいかなる方法によっても実施できる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入）、局所、および直腸投与が含まれる。   Administration of the compounds of the present invention (hereinafter “active compounds”) can be performed by any method that can deliver the compounds to the site of action. These methods include oral routes, intraduodenal, parenteral injection (intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion), topical, and rectal administration.

有効化合物の投与量は処置される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方医の自由裁量に依存するであろうが、有効量は約0.001〜約100 mg/体重kg/日、好ましくは約1〜約35 mg/kg/日（１回量または分割量）である。これは、70 kgのヒトについて約0.05〜約7 g/日、好ましくは約0.2〜約2.5 g/日となる。場合により上記範囲の下限未満の投与量の方が適切な可能性があり、一方、他の例ではさらに多量を用いても有害な副作用が起きない可能性もあるが、ただしそのような多量はその日全体にわたって投与するために、まず幾つかの小用量に分割される。   The dosage of the active compound will depend on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the nature of the compound, and the discretion of the prescribing physician, but the effective amount will be from about 0.001 to about 100 mg / body weight kg / day, preferably about 1 to about 35 mg / kg / day (single dose or divided dose). This will be about 0.05 to about 7 g / day, preferably about 0.2 to about 2.5 g / day for a 70 kg person. In some cases, doses below the lower limit of the above range may be more appropriate, while in other cases, higher doses may not cause adverse side effects, although such higher doses To be administered throughout the day, it is first divided into several smaller doses.

有効化合物を唯一の療法として適用してもよく、あるいは１種類以上の他の抗腫瘍物質、たとえば下記より選択されるものを伴ってもよい：有糸分裂阻害薬、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、たとえば5-フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、またはたとえば欧州特許出願No. 239362に開示される好ましい代謝拮抗薬のいずれか、たとえばN-(5-[N-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル)-N-メチルアミノ]-2-テノイル)-L-グルタミン酸；増殖因子阻害薬；細胞周期阻害薬；挿入型抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン薬、たとえば抗エストロゲン薬、たとえばNolvadex （タモキシフェン）またはたとえば抗アンドロゲン薬、たとえばCasodex (4'-シアノ-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3'-(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)。このような組合わせ処置は、処置の個々の成分の同時、逐次または個別投与により達成できる。 The active compound may be applied as the sole therapy or may be accompanied by one or more other anti-tumor substances such as those selected from: mitotic inhibitors such as vinblastine; alkylating agents, For example, cisplatin, carboplatin and cyclophosphamide; any of antimetabolites such as 5-fluorouracil, cytosine arabinoside and hydroxyurea, or preferred antimetabolites disclosed for example in European Patent Application No. 239362, such as N − (5- [ N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N -methylamino] -2-thenoyl) -L-glutamic acid; growth factor inhibitor; cell cycle inhibition Drugs; intercalated antibiotics such as adriamycin and bleomycin; enzymes such as interferon; and antihormonal drugs such as anti-e Trogen drugs such as Nolvadex (tamoxifen) or antiandrogen drugs such as Casodex (4'-cyano-3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-3 '-(trifluoromethyl) propionanilide ). Such combination treatment can be accomplished by simultaneous, sequential or separate administration of the individual components of the treatment.

本発明の医薬組成物は、たとえば、経口投与に適切な剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、持続放出配合物、液剤、懸濁液剤、非経口注射に適切な剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適切な剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適切な剤形、たとえば坐剤であってよい。本発明の医薬組成物は、正確な用量の１回投与に適切な単位剤形であってもよい。本発明の医薬組成物は、一般的な医薬用のキャリヤーまたは賦形剤および有効成分としての本発明化合物を含有するであろう。さらに、本発明の医薬組成物は他の医薬または薬剤、キャリヤー、佐剤などを含有してもよい。   The pharmaceutical composition of the present invention is, for example, a dosage form suitable for oral administration, such as tablets, capsules, pills, sustained release formulations, solutions, suspensions, dosage forms suitable for parenteral injection, such as sterile It may be a solution, suspension or emulsion, a dosage form suitable for topical administration, such as an ointment or cream, or a dosage form suitable for rectal administration, such as a suppository. The pharmaceutical compositions of the invention may be in unit dosage forms suitable for single administration of precise dosages. The pharmaceutical composition of the present invention will contain a general pharmaceutical carrier or excipient and the compound of the present invention as an active ingredient. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention may contain other medicines or drugs, carriers, adjuvants and the like.

非経口投与剤形の例には、無菌水溶液、たとえばプロピレングリコールまたはデキストロースの水溶液中における、有効化合物の液剤または懸濁液剤が含まれる。それらの剤形を所望により適切に緩衝化することができる。   Examples of parenteral dosage forms include solutions or suspensions of the active compounds in sterile aqueous solutions, such as aqueous solutions of propylene glycol or dextrose. These dosage forms can be appropriately buffered if desired.

適切な医薬キャリヤーには、不活性な希釈剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望により追加成分、たとえば着香剤、結合剤、賦形剤などを含有してもよい。たとえば経口投与について、種々の賦形剤、たとえばクエン酸を、種々の崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造のためにしばしば有用である。同様なタイプの固体組成物を、軟および硬ゼラチン-充填カプセル内に使用することもできる。このために好ましい材料には、乳糖（lactoseまたはmilk sugar）および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性の懸濁液剤またはエリキシル剤が望ましい場合、それに含有させる有効化合物を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは色素、および所望により乳化剤もしくは懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはその組合わせと混和することができる。   Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or fillers, water, and various organic solvents. The pharmaceutical composition may optionally contain additional ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like. For oral administration, for example, tablets containing various excipients such as citric acid together with various disintegrants such as starch, alginic acid and certain complex silicates and binders such as sucrose, gelatin and gum arabic Can be used. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for tablet manufacture. Similar types of solid compositions can also be used in soft and hard gelatin-filled capsules. Preferred materials for this include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, the active compound contained therein may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agents or dyes, and optionally emulsifying or suspending agents, and dilutions. Miscible with agents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, or combinations thereof.

特定量の有効化合物を含む種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に既知または自明であろう。たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第15版(1975)を参照。 Methods of preparing various pharmaceutical compositions containing a specific amount of active compound will be known or apparent to those skilled in the art. See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

以下に提示する実施例および製造例は、本発明化合物およびそれらの化合物の製造方法を説明および例示する。本発明の範囲が以下の実施例および製造例の範囲により決して限定されないことを理解すべきである。以下の例において、１つのキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りラセミ混合物またはジアステレオマーとして存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法で得ることができる。   The examples and preparations presented below illustrate and exemplify the compounds of the present invention and methods of making those compounds. It should be understood that the scope of the invention is in no way limited by the scope of the following examples and preparations. In the following examples, molecules with one chiral center exist as a racemic mixture unless otherwise specified. Molecules with more than one chiral center exist as racemic mixtures or diastereomers unless otherwise specified. Single enantiomers / diastereomers can be obtained by methods known to those skilled in the art.

以下の製造例および実施例中にHPLCクロマトグラフィーと述べた場合、用いた一般条件は、別途指示しない限り下記のとおりである。用いたカラムはZORBAX（商標）RXC18カラム(Hewlett Packard製)、長さ150 mmおよび内径4.6 mmのものである。試料をHewlett Packard-1100システムで試験する。100 %酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液(0.2 M)−100 %アセトニトリルを10分間で流す勾配溶媒法を用いる。次いでこのシステムを、100 %アセトニトリルで1.5分間、100 %緩衝液で3分間の洗浄サイクルへ進める。この期間の流速は一定の3 mL/分である。   When HPLC chromatography is described in the following production examples and examples, the general conditions used are as follows unless otherwise indicated. The column used was a ZORBAX ™ RXC18 column (manufactured by Hewlett Packard) with a length of 150 mm and an inner diameter of 4.6 mm. Samples are tested on a Hewlett Packard-1100 system. A gradient solvent method is used, in which 100% ammonium acetate / acetic acid buffer (0.2 M) -100% acetonitrile is allowed to flow for 10 minutes. The system is then advanced to a wash cycle of 100% acetonitrile for 1.5 minutes and 100% buffer for 3 minutes. The flow rate during this period is a constant 3 mL / min.

実施例
一般法：
5-ニトロ-オキシインドールの製造：
オキシインドール(26 g)の、濃硫酸100 mL中における溶液に、-15℃で発煙硝酸(8.4 mL)を滴加した。反応温度を-15℃に維持するように慎重に配慮した。添加終了後、反応物を30分間撹拌し、次いで氷水に注入した。黄色沈殿が生成し、これを濾過により単離して、34 g(98%)の5-ニトロ-オキシインドールを得た。 Examples General methods:
Production of 5-nitro-oxindole:
To a solution of oxindole (26 g) in 100 mL concentrated sulfuric acid was added dropwise fuming nitric acid (8.4 mL) at −15 ° C. Care was taken to maintain the reaction temperature at -15 ° C. After the addition was complete, the reaction was stirred for 30 minutes and then poured into ice water. A yellow precipitate formed and was isolated by filtration to give 34 g (98%) of 5-nitro-oxindole.

5-アミノ-オキシインドール(2)の製造：
パル（Parr）ボトル内で、5-ニトロ-オキシインドール(25 g)の、ジメチルアセトアミド120 mL中における溶液に、10% Pd/C (0.5 g)を添加した。混合物を16時間、水素化した(40 psi H2)。触媒を濾去し、濾液をエーテル(2L)で希釈して、5-アミノ-オキシインドール(10.5 g; 50%)を得た。 Production of 5-amino-oxindole (2):
In a Parr bottle, 10% Pd / C (0.5 g) was added to a solution of 5-nitro-oxindole (25 g) in 120 mL of dimethylacetamide. The mixture was hydrogenated for 16 hours (40 psi H2). The catalyst was filtered off and the filtrate was diluted with ether (2 L) to give 5-amino-oxindole (10.5 g; 50%).

2,4-ジクロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(3)の製造：
5-トリフルオロメチルウラシル(250g, 1.39 mol)およびオキシ塩化リン(655 mL, 6.94 mol, 5当量)を、オーバヘッド撹拌機、還流冷却器、滴下ろうとおよび内部熱電対を備えた3Lの4口フラスコに装入した。内容物を窒素雰囲気下に維持しながら濃リン酸(85重量%, 9.5 mL, 0.1当量)をスラリーに一度に添加すると、中等度の発熱が起きた。次いでジイソプロピルエチルアミン(245 mL, 1.39 mol, 1当量)を15分間かけて、添加終了後までに反応物の内部温度が85〜90℃に達する速度で滴加した。アミン添加の終了後までに、反応混合物は均一な明るい橙色の溶液になった。加熱を開始し、橙色溶液を100℃に20時間保持し、この時点で反応混合物のHPLC分析は出発物質が消費されたことを示した。外部加熱を取り除き、フラスコ内容物を40℃に冷却し、次いで3N HCl (5 L, 10当量)およびジエチルエーテル(2L)の混合物に、冷却ポットの温度を10〜15℃に維持しながら滴加した。層を分離し、水層をエーテル(1L)で１回抽出した。有機層を合わせて洗液が中性になるまで水で洗浄し(1.5Lで5回の洗浄)、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、288g(収率95%)の明るい黄橙色の油を得た：純度96%(HPLC)。この物質を蒸留によりさらに精製することができる(沸点109℃、79 mmHgで)。 Production of 2,4-dichloro-5-trifluoromethylpyrimidine (3):
5-trifluoromethyluracil (250 g, 1.39 mol) and phosphorus oxychloride (655 mL, 6.94 mol, 5 eq) in a 3 L 4-neck flask equipped with an overhead stirrer, reflux condenser, dropping funnel and internal thermocouple I was charged. Concentrated phosphoric acid (85 wt%, 9.5 mL, 0.1 eq) was added to the slurry in one portion while maintaining the contents under a nitrogen atmosphere, resulting in a moderate exotherm. Diisopropylethylamine (245 mL, 1.39 mol, 1 eq) was then added dropwise over 15 minutes at a rate that allowed the internal temperature of the reaction to reach 85-90 ° C. by the end of the addition. By the end of the amine addition, the reaction mixture became a homogeneous bright orange solution. Heating was started and the orange solution was held at 100 ° C. for 20 hours, at which point HPLC analysis of the reaction mixture indicated that the starting material was consumed. Remove external heat and allow the flask contents to cool to 40 ° C, then add dropwise to a mixture of 3N HCl (5 L, 10 eq) and diethyl ether (2 L), maintaining the temperature of the cooling pot at 10-15 ° C. did. The layers were separated and the aqueous layer was extracted once with ether (1 L). The combined organic layers were washed with water until the washings were neutral (5 × 1.5 L washes), dried over MgSO 4 , concentrated and 288 g (95% yield) of a light yellow-orange oil. Was obtained: purity 96% (HPLC). This material can be further purified by distillation (boiling point 109 ° C., 79 mmHg).

5-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(4)の製造：
5-トリフルオロメチル-2,4-ジクロロピリミジン(214.8 g; 0.921 mol)の、1:1 DCE/tBuOH (1.240 L)中における溶液に、エーテル中の1M塩化亜鉛溶液(1当量; 0.921 L)を添加した。0.5時間後、5-アミノ-オキシインドール(124 g; 0.837 mol)、続いてトリエチルアミン(129.4 ml; 0.921 mol)を、温度を25℃に維持しながら添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し、メタノールで摩砕処理して、生成物を黄色固体として得た(224.3 g; 82%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.29 (s, 2H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz), 7.51 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)；13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 177.0, 161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (q, J = 268 Hz), 121.0, 118.7, 111.2 (q, J = 32 Hz), 109.6, 36.7；HPLC保持時間: 5.759分；LRMS (M+) 329.1, 331.1。 Preparation of 5- (4-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one (4):
To a solution of 5-trifluoromethyl-2,4-dichloropyrimidine (214.8 g; 0.921 mol) in 1: 1 DCE / tBuOH (1.240 L), 1M zinc chloride solution in ether (1 eq; 0.921 L) Was added. After 0.5 h, 5-amino-oxindole (124 g; 0.837 mol) was added followed by triethylamine (129.4 ml; 0.921 mol) while maintaining the temperature at 25 ° C. The reaction was stirred at room temperature overnight, then concentrated and triturated with methanol to give the product as a yellow solid (224.3 g; 82%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) 3.29 (s, 2H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz), 7.51 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); 13 C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) 177.0, 161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (q , J = 268 Hz), 121.0, 118.7, 111.2 (q, J = 32 Hz), 109.6, 36.7; HPLC retention time: 5.759 minutes; LRMS (M +) 329.1, 331.1.

実施例１Example 1
5-[4-(R-1-フェニル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン5- [4- (R-1-Phenyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one

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1:1 DCE/t-BuOHアルコール(比率1:1, 4 mL)および5-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(0.15 g; 0.456 mmole)の溶液に、(R)(+)αフェネチルアミン(0.071 mL; 0.547 mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.081 mL, 0.456 mmole)を添加した。得られた溶液を窒素下で80℃に16時間、撹拌加熱した。反応物を室温に冷却させ、ジクロロメタンとメタノールの1:1混合物約10 mLで希釈し、続いて0.5 gのMP-カーボネートを添加した。得られた混合物を撹拌、濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(比率97:2.8:0.3の、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム)により精製した。目的とする表題化合物を白色固体として得た(0.021 g; 11%)。HPLC保持時間: 6.46分；LRMS (M+) 413.4。   1: 1 DCE / t-BuOH alcohol (ratio 1: 1, 4 mL) and 5- (4-chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one (R) (+) αphenethylamine (0.071 mL; 0.547 mmole) and diisopropylethylamine (0.081 mL, 0.456 mmole) were added to a solution of (0.15 g; 0.456 mmole). The resulting solution was stirred and heated to 80 ° C. for 16 hours under nitrogen. The reaction was allowed to cool to room temperature and diluted with about 10 mL of a 1: 1 mixture of dichloromethane and methanol followed by addition of 0.5 g of MP-carbonate. The resulting mixture was stirred, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography (ratio 97: 2.8: 0.3, chloroform / methanol / concentrated ammonium hydroxide). The desired title compound was obtained as a white solid (0.021 g; 11%). HPLC retention time: 6.46 min; LRMS (M +) 413.4.

クロロピリミジン(4)と適切なアミンを実施例１に従って加熱することにより、下記の本発明化合物を製造した。これらの反応に用いたアミンは市販されており、入手したまま使用され、あるいは当業者に既知の一般的なアミン合成法により製造された。別途明記しない限り、キラル中心をもつ化合物はラセミ混合物として製造された。   The following compounds of the invention were prepared by heating chloropyrimidine (4) and the appropriate amine according to Example 1. The amines used in these reactions are commercially available, used as received, or prepared by general amine synthesis methods known to those skilled in the art. Unless otherwise specified, compounds with chiral centers were prepared as racemic mixtures.

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本発明の範囲は本明細書に記載した具体的態様により限定されない。実際に、以上の記述および添付の図面から、本明細書に記載したもののほか多様な本発明の改変が当業者に自明であろう。それらの改変は特許請求の範囲に含まれるものとする。   The scope of the present invention is not limited by the specific embodiments described herein. Indeed, from the foregoing description and accompanying drawings, various modifications of the invention besides those described herein will be apparent to persons skilled in the art. Such modifications are intended to fall within the scope of the claims.

本明細書に引用したすべての特許、特許出願、試験法、文献その他の資料の全体を本明細書に援用する。   All patents, patent applications, test methods, literature and other materials cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

Claims (12)

式１の化合物：
Figure 2007537234
 またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ
［式中：
nは、1〜3の整数であり；
R1は、それぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される置換基であり；これらのR1置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6および-NR12SO2R7は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R2は、それぞれ、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、および-CONR5R6よりなる群から選択される置換基であり；これらのR2置換基-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、および-CONR5R6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記のR2部分-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニルは、1〜3個のR12基で置換されていてもよく；
R1とR2は、それらが結合している原子（１以上）と一緒になって、環式基-(C3-C10)シクロアルキルまたは-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；これらの環式基は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；これらの環式基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく；前記の環式基は、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよく；
R3は、下記よりなる群から選択される置換基であり：
(a)水素；
(b)-(C6-C10)アリールまたは-(C1-C9)ヘテロアリール：これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、-SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C6-C10)アリールまたは-(C1-C9)ヘテロアリールは、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい；
(c)-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリル：これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C6-C10)アリール、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、-SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-およびNR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい；
(d)-(C1-C6)アルキル：これは、ハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C6-C10)アリール、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、-SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C1-C6)アルキルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい；
R3(b)〜(d)の置換基、部分、または要素はそれぞれ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、-(C1-C9)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-C=N-OH、-C=N-O(C1-C6アルキル)、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR12CONR5R6、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R4は、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、および-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択される置換基であり；これらのR4置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、および-(C2-C9)ヘテロサイクリルは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-CN、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-SO2NR5R6、-NR12SO2R7、-SO2R7および-CONR5R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR5R8基のR5とR8は、それらが結合している原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；
R5およびR6は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、-(C1-C9)ヘテロアリール、-COR12および-SO2R12よりなる群から選択される置換基であり；これらのR5またはR6置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、-(C1-C9)ヘテロアリール、-COR12および-SO2R12は、独立して水素、ハロゲン、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NH(C1-C6)アルキル、-NH(C3-C7)シクロアルキル、-NH(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NH(C6-C10)アリール、-NH(C1-C9)ヘテロアリール、-N((C1-C6)アルキル)2、-N((C3-C7)シクロアルキル)2、-N((C2-C9)ヘテロサイクリル)2、-N((C6-C10)アリール)2、-N((C1-C9)ヘテロアリール)2、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C6-C10)アリール、-O(C1-C9)ヘテロアリール、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、-SO2R7、-CONH2、-CONHR7、および-CONR7R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR7R8基のR7とR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；
R5とR6は、それらが結合している原子（１以上）と一緒になって、-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；この-(C2-C9)ヘテロサイクリル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-C=N-OH、-C=N-O((C1-C6)アルキル)、-NR7R8、-OR12、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R12、-CONR7R8、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NHCOR12、-NR12CONR7R8、および-NR12SO2R7よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記-(C2-C9)ヘテロサイクリル基の-(C2-C6)アルケニルおよび-(C2-C6)アルキニル部分は1〜3個のR7基で置換されていてもよく；前記の-(C2-C9)ヘテロサイクリル基は、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよく；
R7は、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり；これらのR7置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NR12 2、および-O(C1-C6)アルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R8は、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり；これらのR8置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NHR9、-NR9 2、OR9、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R10、-CONH2、-CONHR10、および-CONR10R11よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR10R11のR10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよく；
R9およびR10は、それぞれ-(C1-C6)アルキルであり；
R11は、水素または-(C1-C6)アルキルであり；
R12は、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり；これらのR12置換基-(C1-C6)アルキル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C6-C10)アリール、および-(C1-C9)ヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-NH(C1-C6)アルキル、-NH(C3-C7)シクロアルキル、-NH(C2-C9)ヘテロサイクリル、-NH(C6-C10)アリール、-NH(C1-C9)ヘテロアリール、-N((C1-C6)アルキル)2、-N((C3-C7)シクロアルキル)2、-N((C2-C9)ヘテロサイクリル)2、-N((C6-C10)アリール)2、-N((C1-C9)ヘテロアリール)2、-O(C1-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキル、-O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-O(C6-C10)アリール、-O(C1-C9)ヘテロアリール、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、および-CONR7R8よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；-CONR7R8基のR7とR8は、それらが結合している原子と一緒になって-(C2-C9)ヘテロサイクリルを形成していてもよい］。 Compound of formula 1:
Figure 2007537234
 Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or prodrug thereof [wherein:
n is an integer from 1 to 3;
R 1 is independently hydrogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -NR 5 R 6 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R A substitution selected from the group consisting of 7 , -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 These R 1 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -O (C 1 -C 6) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9) heterocyclyl, -NR 5 R 6, -SR 7 , -SOR 7, -SO 2 R 7, - CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 and -NR 12 SO 2 R 7 are independently hydrogen, halogen, hydroxy,- CF 3 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cyclo Alkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of -CONR 5 R 6 and -CONR 5 R 8 Often;
R 2 is independently hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl,-(C 3 -C 7 ) cyclo A substituent selected from the group consisting of alkyl, — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, —CO 2 R 12 , and —CONR 5 R 6 ; these R 2 substituents — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , and —CONR 5 R 6 are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CF 3 , —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 2 -C 6 ) alkenyl. ,-(C 2 -C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) alkyl), -NR 5 R 6 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 5 R 6 , —NHCOR 12 , —NR 12 CONR 5 R 6 , and —NR 12 SO 2 R 7 1 to 3 moieties selected from the above may be substituted; the R 2 moiety — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C 2 -C 6 ) alkynyl may be substituted with 1 to 3 R Optionally substituted with 12 groups;
R 1 and R 2 together with the atom to which they are attached (one or more) form a cyclic group — (C 3 -C 10 ) cycloalkyl or — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl. These cyclic groups are independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CF 3 , —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6) alkyl), - NR 5 R 6, -OR 12, - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 12 , -CONR 5 R 6 , -CONR 5 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO 2 R 7 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of: -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and -NR 12 SO 2 R 7 ; The — (C 2 -C 6 ) alkenyl and — (C 2 -C 6 ) alkynyl moieties of these cyclic groups may be substituted with 1 to 3 R 12 groups; ,-(C = O), -SO 2 , -S-, -O-, -N-, -N H- and may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of -NR 12;
R 3 is a substituent selected from the group consisting of:
(a) hydrogen;
(b)-(C 6 -C 10 ) aryl or-(C 1 -C 9 ) heteroaryl: these are independently halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6) alkyl -P (O) (O (C 1 -C 6) alkyl) 2, - (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) Heterosaikuri ,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl ,-(CO) CF 3 ,-(CO) (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -(CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10) aryl, - (CO) O (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl -O (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NH (C 1 -C 6) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, -SO 2 N (( C 1 -C 6) alkyl) (( C 3 -C 6) cycloalkyl), - SO 2 N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) 2, and substituted with 1-3 moieties selected from the group consisting of -SO 2 NR 5 R 6 Said-(C 6 -C 10 ) aryl or-(C 1 -C 9 ) heteroaryl is from -S-, -O-, -N-, -NH- and -NR 12 May be interrupted by 1 to 3 elements selected from the group consisting of:
(c)-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and-(C 1 -C 6 ) alkyl- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl: , Independently halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ,-(C 3- C 10 ) cycloalkyl,-(C 6 -C 10 ) aryl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1- C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ( (C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl,- O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, - (CO) (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) CF 3, - ( CO) (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO ) O (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) O (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) O (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) Heterocyclyl,-(CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 CF 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 , and —SO 2 NR 5 R 6 ; C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and-(C 1 -C 6 ) alkyl- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl are-(C = O ), - SO 2, -S - , - O -, - N -, - which may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of NH- and NR 12;
(d)-(C 1 -C 6 ) alkyl: this is halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-P (O) (O (C 1- C 6 ) alkyl) 2 ,-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 6 -C 10 ) aryl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl , -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2- C 1 -C 6) alkyl), - N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl), - O (C 1 -C 6) alkyl, -O- SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) CF 3 ,-(CO) (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) (C 1 -C 9 ) hetero Aryl,-(CO) O (C 1 -C 6 ) alkyl ,-(CO) O (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) O (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO ) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 CF 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,- SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3- Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of C 6 ) cycloalkyl) 2 , and —SO 2 NR 5 R 6, wherein the — (C 1 -C 6 ) alkyl is - (C = O), - SO 2, -S -, - O -, - N -, - NH- and -NR 12 may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of ;
Each of the substituents, moieties, or elements of R 3 (b)-(d) is independently hydrogen, halogen, hydroxy, —CF 3 , —NO 2 , —CN, — (C 1 -C 6 ) alkyl, -(C 2 -C 6 ) alkenyl,-(C 2 -C 6 ) alkynyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) Aryl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -C = N-OH, -C = NO (C 1 -C 6 alkyl), - NR 5 R 6, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -CO 2 R 12, -CONR 5 R 6 , -SO 2 NR 5 R 6 , -NHCOR 5 , -NR 12 CONR 5 R 6 , and optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of -NR 12 SO 2 R 7 ;
R 4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl. These R 4 substituents — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, and — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl are independently hydrogen, halogen, hydroxy; ,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -CN, -NR 5 R 6 , -OR 5 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 Optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 12 , —SO 2 NR 5 R 6 , —NR 12 SO 2 R 7 , —SO 2 R 7 and —CONR 5 R 8 R 5 and R 8 of the —CONR 5 R 8 group may be combined with the atoms to which they are attached to form a — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl;
R 5 and R 6 are independently hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6- A substituent selected from the group consisting of C 10 ) aryl, — (C 1 -C 9 ) heteroaryl, —COR 12 and —SO 2 R 12 ; these R 5 or R 6 substituents — (C 1 -C 6) alkyl, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, - (C 6 -C 10) aryl, - (C 1 -C 9) heteroaryl, -COR 12 and -SO 2 R 12 are independently hydrogen, halogen, -CF 3 , -CN,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -NH (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -NH (C 6 -C 10 ) aryl, -NH (C 1 -C 9 ) heteroaryl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) 2 , -N ((C 2 -C 9 ) heterocyclyl) 2 , -N ((C 6 -C 10 ) aryl ) 2 , -N ((C 1 -C 9 ) heteroaryl) 2 , -O (C 1 -C 6 ) alkyl , -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9) heterocyclyl, -O (C 6 -C 10) aryl, -O (C 1 -C 9) heteroaryl, - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 R 7 , SO 2 NR 5 R 6 , NR 12 SO 2 R 7 , -SO 2 R 7 , -CONH 2 , may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of -CONHR 7 and -CONR 7 R 8 ; R 7 and R 8 of the -CONR 7 R 8 group are bonded to each other May form-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl together with the nitrogen atom in which
R 5 and R 6 together with the atom to which they are attached (one or more) may form — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl; this — (C 2 -C 9) heterocyclyl groups are hydrogen, halogen, hydroxy, -CF 3, -NO 2, -CN , - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 - C 6 ) alkynyl, -C = N-OH, -C = NO ((C 1 -C 6 ) alkyl), -NR 7 R 8 , -OR 12 ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-( C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 12, -CONR 7 R 8, -CONR 5 R 8, -SR 7, -SOR 7, -SO 2 R 7, -SO 2 NR 7 R 8, May be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of -NHCOR 12 , -NR 12 CONR 7 R 8 , and -NR 12 SO 2 R 7 ; said-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl radical - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) alkynyl moiety may be optionally substituted with 1-3 R 7 groups; wherein the - (C 2 -C 9) heterocyclyl group, - (C = O), - SO 2, -S -, - O- -N -, - it may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of NH- and -NR 12;
R 7 is-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-( A substituent selected from the group consisting of C 1 -C 9 ) heteroaryl; these R 7 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6 ) optionally substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of alkyl, —NR 12 2 , and —O (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 8 is hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and A substituent selected from the group consisting of-(C 1 -C 9 ) heteroaryl; these R 8 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl are independently hydrogen, halogen, hydroxy, -CN,-(C 1 -C 6) alkyl, -NH 2, -NHR 9, -NR 9 2, OR 9, - (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 2 -C 9) heterocyclyl, -CO 2 R 10 , -CONH 2 , -CONHR 10 , and -CONR 10 R 11 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of: -CONR 10 R 11 R 10 and R 11 are Together with the nitrogen atom to which is bound may form-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl;
R 9 and R 10 are each — (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 11 is hydrogen or — (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 12 is hydrogen,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and A substituent selected from the group consisting of-(C 1 -C 9 ) heteroaryl; these R 12 substituents-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 6 -C 10 ) aryl, and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl are independently hydrogen, halogen, -CF 3 , -CN,-( C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -NH (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -NH (C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -NH (C 6- C 10 ) aryl, -NH (C 1 -C 9 ) heteroaryl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , -N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) 2 , -N (( C 2 -C 9 ) heterocyclyl) 2 , -N ((C 6 -C 10 ) aryl) 2 , -N ((C 1 -C 9 ) heteroaryl) 2 , -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 3 -C 7) cycloalkyl, -O (C 2 -C 9) Heterosaikuri , -O (C 6 -C 10 ) aryl, -O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, -CO 2 may be substituted with 1 to 3 moieties selected from the group consisting of R 7 , —CONH 2 , —CONHR 7 , and —CONR 7 R 8 ; R 7 and R of the —CONR 7 R 8 group 8 together with the atoms to which they are attached may form a — (C 2 -C 9 ) heterocyclyl]. R3は水素である、請求項１に記載の化合物。 The compound of claim 1, wherein R 3 is hydrogen. R3は-(C6-C10)アリールおよび-(C1-C9)ヘテロアリールよりなる群から選択され、これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C6-C10)アリールまたは-(C1-C9)ヘテロアリールは、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい、請求項１に記載の化合物。 R 3 is selected from the group consisting of-(C 6 -C 10 ) aryl and-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, which are independently halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl, -(C 1 -C 6 ) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ,-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl) , -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), - O (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, - (CO) (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) CF 3 ,-(CO) (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) (C 2 -C 9) Terosaikuriru, - (CO) (C 1 -C 9) heteroaryl, - (CO) O (C 1 -C 6) alkyl, - (CO) O (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) O (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) Alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 N ((C 1 -C 6 1-3) selected from the group consisting of) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 and -SO 2 NR 5 R 6 The aforementioned-(C 6 -C 10 ) aryl or-(C 1 -C 9 ) heteroaryl is -S-, -O-, -N-, -NH- and -NR 12 may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of a compound according to claim 1. R3は-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C3-C10)シクロアルキル、-(C2-C9)ヘテロサイクリル、および-(C1-C6)アルキル-(C2-C9)ヘテロサイクリルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい、請求項１に記載の化合物。 R 3 is a group consisting of-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and-(C 1 -C 6 ) alkyl- (C 2 -C 9 ) heterocyclyl These are independently selected from halogen, hydroxy,-(C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ,-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl, -NR 5 R 6 ,- NSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl),- N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl) , -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl, - (CO) (C 1 -C 6) Al Le, - (CO) CF 3, - (CO) (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (CO) (C 6 -C 10) aryl, - (CO) (C 2 -C 9) heterocyclyl ,-(CO) (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) O (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) O (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) O ( C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) Alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 N ((C 1 -C 6 ) 1-3) selected from the group consisting of (alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), —SO 2 N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) 2 , and —SO 2 NR 5 R 6 The aforementioned-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(C 2 -C 9 ) heterocyclyl, and-(C 1 -C 6 ) alkyl- (C 2- C 9) f Rosaikuriru is, - (C = O), - SO 2, -S -, - O -, - N -, - interrupted by one to three elements selected from the group consisting of NH- and -NR 12 The compound of claim 1, which may be R3は-(C1-C6)アルキルであり；これは、ハロゲン、ヒドロキシ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、-(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(C1-C9)ヘテロアリール、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)アルキル、-NHSO2(C3-C6)シクロアルキル、-N((C1-C6)アルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2-C1-C6)アルキル)、-N((C3-C6)シクロアルキル)(SO2(C3-C6)シクロアルキル)、-O(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C1-C6)アルキル、-O-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)(C6-C10)アリール、-(CO)(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)O(C1-C6)アルキル、-(CO)O(C3-C10)シクロアルキル、-(CO)O(C6-C10)アリール、-(CO)O(C2-C9)ヘテロサイクリル、-(CO)O(C1-C9)ヘテロアリール、-(CO)(C1-C6)アルキル-O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、-SO2NH(C3-C6)シクロアルキル、-SO2N((C1-C6)アルキル)2、SO2N((C1-C6)アルキル)((C3-C6)シクロアルキル)、-SO2N((C3-C6)シクロアルキル)2、および-SO2NR5R6よりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；前記の-(C1-C6)アルキルは、-(C=O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-および-NR12よりなる群から選択される1〜3個の要素で中断されていてもよい、請求項１に記載の化合物。 R 3 is — (C 1 -C 6 ) alkyl; which is halogen, hydroxy, — (C 1 -C 6 ) alkyl, — (C 1 -C 6 ) alkyl-P (O) (O (C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ,-(C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(C 1 -C 9 ) heteroaryl , -NR 5 R 6 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -NHSO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 -C 1 -C 6 ) alkyl), -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -N ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl) (SO 2- C 1 -C 6) alkyl), - N ((C 3 -C 6) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl), - O (C 1 -C 6) alkyl, -O- SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CO) CF 3 ,-(CO) (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-(CO) (C 1 -C 9 ) hetero Aryl,-(CO) O (C 1 -C 6 ) Alkyl,-(CO) O (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CO) O (C 6 -C 10 ) aryl,-(CO) O (C 2 -C 9 ) heterocyclyl,-( CO) O (C 1 -C 9 ) heteroaryl,-(CO) (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, -SO 2 NH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 N ((C 1 -C 6 ) alkyl) ((C 3 -C 6 ) cycloalkyl), -SO 2 N ((C 3 -C 6 ) Cycloalkyl) 2 and optionally 1 to 3 moieties selected from the group consisting of —SO 2 NR 5 R 6 ; the aforementioned — (C 1 -C 6 ) alkyl represents — (C = O), - SO 2, -S -, - O -, - N -, - NH- and -NR 12 may be interrupted by one to three elements selected from the group consisting of, claim 1. The compound according to 1. 前記のいずれかの請求項に記載の式２の化合物：
Figure 2007537234
 ［式中、Aは
Figure 2007537234
 よりなる群から選択され；
これらにおいて、mは0〜3の整数であり；R13は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C6-C10)-アリール、(C1-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)-ヘテロサイクリル、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C3-C7)-シクロアルキル、SO2-(C1-C6)アルキル、SO2(C3-C7)-シクロアルキル、NHSO2(C1-C6)アルキル、N((C1-C6)アルキル)(SO2(C1-C6-アルキル))、N((C3-C7)シクロアルキル)(SO2(C1-C6-アルキル))、N(C1-C6-アルキル)(SO2(C3-C7)シクロアルキル)、N((C3-C7)シクロアルキル)(SO2(C3-C7)シクロアルキル)、OSO2(C1-C6)アルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、SO2NH(C3-C7)シクロアルキル、SO2NR5R6、SO2N((C1-C6)アルキル)2、CF3、CO-(C1-C6)アルキル、CO-(C3-C7)シクロアルキル、COCF3、CO2(C1-C6)アルキル、
Figure 2007537234
 よりなる群から選択される置換基である］。 A compound of formula 2 as defined in any of the preceding claims:
Figure 2007537234
 [Where A is
Figure 2007537234
 Selected from the group consisting of;
In these, m is an integer from 0 to 3; R 13 is hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -Aryl, (C 1 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) -heterocyclyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl , SO 2- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, NHSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) (SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl)), N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl)), N (C 1 -C 6 -alkyl) (SO 2 (C 3 -C 7 ) cycloalkyl), N ((C 3 -C 7 ) cycloalkyl) (SO 2 (C 3 -C 7 ) cycloalkyl), OSO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 CF 3 , SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 NH (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, SO 2 NR 5 R 6 , SO 2 N ((C 1 -C 6) alkyl) 2, CF 3, CO- ( C 1 -C 6) alkyl, CO- (C 3 -C 7) cycloalkyl, COCF 3, CO 2 (C 1 - C 6 ) alkyl,
Figure 2007537234
 A substituent selected from the group consisting of]. 前記のいずれかの請求項に記載の式３の化合物：
Figure 2007537234
 ［式中、Bは
Figure 2007537234
 よりなる群から選択される］。 A compound of formula 3 as defined in any of the preceding claims:
Figure 2007537234
 [Where B is
Figure 2007537234
 Selected from the group consisting of]. 前記のいずれかの請求項に記載の式４の化合物：
Figure 2007537234
 ［式中、Dは
Figure 2007537234
Figure 2007537234
 よりなる群から選択され、これらにおいてqは1〜2の整数である］。 A compound of formula 4 as defined in any of the preceding claims:
Figure 2007537234
 [Where D is
Figure 2007537234
Figure 2007537234
 In which q is an integer from 1 to 2]. 前記のいずれかの請求項に記載の式５の化合物：
Figure 2007537234
 ［式中、Eは
Figure 2007537234
 よりなる群から選択され；
ここで、R14は(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、および(C2-C9)-ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、R15は水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、および(C2-C9)-ヘテロサイクリルよりなる群から選択される］。 A compound of formula 5 according to any of the preceding claims:
Figure 2007537234
 [Where E is
Figure 2007537234
 Selected from the group consisting of;
Wherein R 14 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and (C 2 -C 9 ) -heterocyclyl, and R 15 is hydrogen , (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and (C 2 -C 9 ) -heterocyclyl]. 下記よりなる群から選択される化合物：
N-メチル-N-{3-[({メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ})-メチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-{4-メチル-3-[({メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ})-メチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド；
N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-(4-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
5-[4-(3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-メチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-(3-メタンスルホニルアミノ-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(4-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
5-{4-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
5-[4-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
5-[4-((S)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-(3-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド；
5-{4-[(1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-(3-フルオロ-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド；
5-{4-[2-((S)-1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
5-{4-[(1-ヒドロキシ-シクロブチルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
5-{4-[2-((R)-1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-(2-フルオロ-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド；
N-(4-フルオロ-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-{2,2-ジメチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-N-メチル-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-(2,4-ジフルオロ-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド；
5-[4-((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-メチル-N-(6-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
5-[4-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
5-{4-[メチル-((R)-1-フェニル-エチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
5-(4-ベンジルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-(4,6-ジメチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-N-メチル-メタンスルホンアミド；
5-(4-t-ブチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
5-[4-((1R,5S,6S)-3-メタンスルホニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-メチル-N-{3-メチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ブチル}-メタンスルホンアミド；
N-(6-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
5-{4-[(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エタンスルホン酸アミド；
N-(3-{メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-プロピル)-メタンスルホンアミド；
N-(2-{メチル-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-エチル)-メタンスルホンアミド；
5-[4-(2-メタンスルホニルメチル-ベンジルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エタンスルホン酸ジメチルアミド；
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸メチル-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
エタンスルホン酸(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
N-エチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-{1,1-ジメチル-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド；
N-(5,6-ジメチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-N-メチル-メタンスルホンアミド；
5-{4-[((R)-4-メタンスルホニル-モルホリン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
プロパン-1-スルホン酸(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
5-{4-[2-((R)-4-メタンスルホニル-モルホリン-3-イル)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
エタンスルホン酸メチル-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-アミド；
トリフルオロ-N-メチル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸メチル-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド；
N-エチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸メチル-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
エタンスルホン酸エチル-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
エタンスルホン酸エチル-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
N-エチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
エタンスルホン酸(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
エタンスルホン酸メチル-(3-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-アミド；
2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エタンスルホン酸メチルアミド；
エタンスルホン酸{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド；
C-メタンスルホニル-N-{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-アミド；
C-メタンスルホニル-N-{2-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-エチル}-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(4-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
5-(4-{[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-3-イルメチル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸{3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アミド；
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-シクロプロピル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-シクロプロピル-N-(3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
5-{4-[(2-メタンスルホニルメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(3-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(4-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(4-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(3-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-メチル-2-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(6-メチル-4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(4-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(5-メチル-3-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(2-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-メチル-N-(3-メチル-6-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；および
N-メチル-N-(6-メチル-5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピリミジン-4-イル)-メタンスルホンアミド。 A compound selected from the group consisting of:
N-methyl-N- {3-[({methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl]- Amino})-methyl] -phenyl} -methanesulfonamide;
N-methyl-N- {4-methyl-3-[({methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-4 -Yl] -amino})-methyl] -phenyl} -methanesulfonamide;
N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (3-Methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (4-Methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
N- (2-Methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
5- [4- (3-methanesulfonyl-propylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
N- (3-Methanesulfonylamino-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
5- {4-[((1S, 2R) -2-hydroxy-cyclohexylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4-((1R, 2S) -2-hydroxy-indan-1-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4-((S) -1-hydroxymethyl-2-phenyl-ethylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (3- (Methanesulfonyl-methyl-amino) -5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidine-4- Ylamino] -methyl} -phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[(1-hydroxy-cyclopentylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- (3-Fluoro-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4- [2-((S) -1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
5- {4-[(1-hydroxy-cyclobutylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [2-((R) -1-methanesulfonyl-pyrrolidin-2-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
N- (2-Fluoro-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
N- (4-Fluoro-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -N-methyl-methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}- N-methyl-methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- (2,4-difluoro-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- [4-((R) -1-methanesulfonyl-piperidin-3-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (6-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -3-yl) -methanesulfonamide;
5- [4- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- {4- [methyl-((R) -1-phenyl-ethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- (4-benzylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
N- (4,6-dimethyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Pyridin-2-yl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- (4-t-butylamino-5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro-indol-2-one;
5- [4-((1R, 5S, 6S) -3-Methanesulfonyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1 , 3-Dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- {3-methyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -butyl } -Methanesulfonamide;
N- (6-Methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
5- {4-[(2-methanesulfonyl-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethanesulfonic acid amide;
N- (3- {Methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl] -amino} -propyl)- Methanesulfonamide;
N- (2- {methyl- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl] -amino} -ethyl)- Methanesulfonamide;
5- [4- (2-methanesulfonylmethyl-benzylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino] -1,3-dihydro-indol-2-one;
2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethanesulfonic acid dimethylamide;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrazine -2-yl) -methanesulfonamide;
Ethanesulfonic acid methyl- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -Amide;
Ethanesulfonic acid (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -amide ;
N-ethyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -2-yl) -methanesulfonamide;
N- {1,1-dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}- Methanesulfonamide;
N- (5,6-dimethyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -Pyrazin-2-yl) -N-methyl-methanesulfonamide;
5- {4-[((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one ;
Propane-1-sulfonic acid (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Amide;
5- {4- [2-((R) -4-Methanesulfonyl-morpholin-3-yl) -ethylamino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indole- 2-on;
Ethanesulfonic acid methyl- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine- 2-yl) -amide;
Trifluoro-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -Methanesulfonamide;
Methyl cyclopropane sulfonate- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -amide;
N-ethyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl ) -Methanesulfonamide;
Ethanesulfonic acid methyl- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl } -Phenyl) -amide;
Ethane sulfonate- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -phenyl) -Amide;
Ethane sulfonate- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl } -Phenyl) -amide;
N-ethyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -phenyl) -methanesulfonamide;
Ethanesulfonic acid (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Phenyl) -amide;
Ethanesulfonic acid (3-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Phenyl) -amide;
Ethanesulfonic acid methyl- (3-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl } -Phenyl) -amide;
2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethanesulfonic acid methylamide;
Ethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -amide;
C-methanesulfonyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl} -methane Sulfonamide;
Ethanesulfonic acid {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -amide;
C-methanesulfonyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl} -methane Sulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
5- (4-{[1- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -piperidin-3-ylmethyl] -amino} -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -1,3-dihydro -Indol-2-one;
2,2,2-trifluoro-ethanesulfonic acid {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -Propyl} -amide;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -2-yl) -methanesulfonamide;
N-cyclopropyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Phenyl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrazine -2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-cyclopropyl-N- (3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl}- Pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide;
5- {4-[(2-methanesulfonylmethyl-pyridin-3-ylmethyl) -amino] -5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino} -1,3-dihydro-indol-2-one;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyridine -3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-2-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (6-methyl-4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyridin-3-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino] -methyl} -pyrimidine -5-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (4-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-5-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (5-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-5-yl) -methanesulfonamide;
N-methyl-N- (3-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide; and
N-methyl-N- (6-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino]- Methyl} -pyrimidin-4-yl) -methanesulfonamide. 哺乳類における異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。   A method of treating abnormal cell growth in a mammal comprising administering to the mammal an amount of the compound of claim 1 effective to treat the abnormal cell growth. 哺乳類における異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物。   A pharmaceutical composition for treating abnormal cell growth in a mammal comprising an amount of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier in an amount effective to treat abnormal cell growth.
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