NL1028761C2 - Dipeptidylpeptidase-IV remmers. - Google Patents

Dipeptidylpeptidase-IV remmers. Download PDF

Info

Publication number
NL1028761C2
NL1028761C2 NL1028761A NL1028761A NL1028761C2 NL 1028761 C2 NL1028761 C2 NL 1028761C2 NL 1028761 A NL1028761 A NL 1028761A NL 1028761 A NL1028761 A NL 1028761A NL 1028761 C2 NL1028761 C2 NL 1028761C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
prodrug
trans
oxo
het
Prior art date
Application number
NL1028761A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028761A1 (nl
Inventor
Bernard Hulin
David Walter Piotrowski
Janice Catherine Parker
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1028761A1 publication Critical patent/NL1028761A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028761C2 publication Critical patent/NL1028761C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

4 ·* r ..
DIPEPTIDYLPEPTIDASE-IV-REMMERS
TERREIN VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding betreft verbindingen die het enzym dipeptidylpeptidase-IV (hierna "DPP-IV") remmen, 5 farmaceutische preparaten die de verbindingen bevatten en het gebruik van de verbindingen en farmaceutische preparaten voor het behandelen van diabetes en het behandelen van ziekten die verband houden met eiwitten die onderhevig zijn aan bewerking door DPP-IV.
10
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
DPP-IV (EC 3.4.14.5) is een serineprotease dat bij voorkeur een N-terminaal dipeptide door hydrolyse af-15 splitst uit eiwitten met proline of alanine in de 2-positie. Naar men aanneemt is DPP-IV betrokken bij onder andere diabetes, glucosetolerantie, obesitas, regulering van de eetlust, lipidemie, osteoporose, metabolisme van neuropeptiden en T-celactivering.
20 DPP-IV is in verband gebracht met beheersing van de homeostase van glucose omdat de substraten ervan de incre-tinepëptiden, het glucagonachtig peptide 1 (GLP-1) en het gastrisch remmend polypeptide (GIF), omvatten. Afsplitsing van de N-terminale aminozuren van deze peptiden maakt deze 25 functioneel inactief. Van GLP-1 is aangetoond dat dit een 10287613 r » 2 doeltreffende antidiabetische therapie bij patiënten met type 2 diabetes vormt en dat de behoefte aan insuline in verband met de maaltijd bij patiënten met type 1 diabetes lager is. Naar men aanneemt reguleren GLP-1 en/of GIP de 5 verzadiging, lipidemie en osteogenese. Exogene GLP-1 is voorgesteld als behandeling voor patiënten die lijden aan acuut coronair syndroom, angina en ischemische hartziekte.
De toediening van DPP-IV-remmers in vivo voorkomt de N-terminale afbraak van GLP-1 en GIP, hetgeen hogere cir-10 culerende concentraties van deze peptiden, een hogere in-sulineafscheiding en een betere glucosetolerantie tot gevolg heeft. Op grond van deze waarnemingen worden DPP-IV-remmers beschouwd als middelen voor de behandeling van type 2 diabetes, een ziekte waarbij de glucosetolerantie 15 verminderd is. Bovendien voorkomt behandeling met DPP-IV-remers de afbraak van Neuropeptide Y (NPY), een peptide dat een rol speelt bij diverse stoornissen van het centrale zenuwstelsel, en Peptide YY, dat in verband is gebracht met gastro-intestinale aandoeningen zoals ulcera, prikkel-20 bare-darm-ziekte en ontstekingsziekte van de darmen.
In weerwil van de vroege ontdekking van insuline en het daarop volgende wijdverbreide gebruik ervan bij de behandeling van diabetes, en de latere ontdekking en het gebruik van sulfonylureumverbindingen (bijv. chloorpropa-25 mide, tolbutamide, acetohexamide), biguaniden (bijv. fen-formine, metformine) en thiazolidinedionen (bijv. rosigli-tazon, pioglitazon) als orale hypoglykemische middelen, blijft de behandeling van diabetes allerminst toereikend.
Het gebruik van insuline, dat nodig is bij patiënten 30 met type 1 diabetes en ongeveer 10% van de patiënten met type 2 diabetes waarbij de tegenwoordig vérkrijgbare orale hypoglykemische middelen ineffectief zijn, vereist meervoudige dagelijkse doses, doorgaans door middel van zelf-injectie. De bepaling van de gepaste dosering van insuline 35 vereist frequente schattingen van de glucoseconcentratie in de urine of het bloed. De toediening van een overmatige dosis insuline veroorzaakt hypoglykemie, met gevolgen die 40287.013 » 1 3 uiteenlopen van geringe afwijkingen in de hoeveelheid glucose in het bloed tot coma, of zelfs de dood.
De behandeling van type 2 diabetes omvat gewoonlijk . een combinatie van dieet, lichaamsbeweging, orale midde-5 len, en in ernstige gevallen, insuline. De klinisch beschikbare hypoglykemische middelen kunnen echter bijwerkingen hebben die hun gebruik beperken. Er bestaat dus nog een duidelijke behoefte aan hypoglykemische middelen die minder bijwerkingen kennen of succesvol zijn waar andere 10 falen.
Slecht onder controle gehouden hyperglykemie is een directe oorzaak van de veelheid van complicaties (cataracten, neuropathie, nefropathie, retinopathie, cardiomyopa-thie) die vergevorderde type 2 diabetes kenmerken. Boven-15 dien is type 2 diabetes een co-morbide ziekte die vaak hy-perlipidemie, atherosclerose en hypertensie ontregelt, hetgeen aanzienlijk bijdraagt aan de algemene morbiditeit en mortaliteit die aan deze ziekten kunnen worden toegeschreven.
20 Epidemiologische aanwijzingen vormden een krachtige bevestiging van hyperlipidemie als voornaamste risicofactor voor cardiovasclaire ziekte ("CVD") ten gevolge van atherosclerose. CVD treedt met name op onder diabetespatiënten, ten minste voor een deel door het bestaan van ver-25 scheidene onafhankelijke risicofactoren bij deze bevolkingsgroep, zoals intolerantie voor glucose, linker ven-triculaire hypertrofie en hypertensie. Een succesvolle behandeling van hyperlipidemie in de bevolking in het algemeen, en bij diabetes patiënten in het bijzonder, is der-30 halve vanuit medisch oogpunt van buitengewoon belang.
Hypertensie (of hoge bloeddruk) is een aandoening die kan optreden bij vele patiënten waarbij het veroorzakende agens of de veroorzakende stoornis onbekend is. Dergelijke "essentiële" hypertensie gaat vaak samen met stoornissen 35 als obesitas, diabetes en hypertriglyceridemie, en bekend is dat hypertensie een positief verband kent met hartin-sufficiëntie, nierinsufficiëntie en beroerte. Hypertensie 1028781“ I 1 4 kan ook bijdragen aan de ontwikkeling van atherosclerose en coronaire ziekte. Hypertensie omvat tezamen met insuli-neresistentie en hyperlipidemie de constellatie van symptomen die het metabolisch syndroom kenmerken, dat ook be-5 kend staat als insulineresistentiesyndroom ("IRS") en syndroom X.
Obesitas is een bekende en algemene risicofactor voor de ontwikkeling van atherosclerose, hypertensie en diabetes. Het voorkomen van obesitas en dus deze ziekten neemt 10 in de gehele wereld toe. Tegenwoordig zijn slechts weinig farmacologische middelen beschikbaar die adipositas op doeltreffende en aanvaardbare wijze terugdringen.
Osteoporose is een progressieve systemische ziekte die wordt gekenmerkt door een lage dichtheid van het bot-15 weefsel en een architecturale achteruitgang van het bot-weefsel, met als gevolg een brozer botweefsel en gevoeligheid voor fracturen. Osteoporose en de gevolgen van een geringe sterkte van het botweefsel zijn een voorname oorzaak van broosheid en van een toegenomen morbiditeit en 20 sterfte.
Hartziekte is in de gehele wereld een belangrijk gezondheidsprobleem. Myocardiale infarcten zijn onder personen met hartziekte een aanzienlijke oorzaak van sterfte. Acuut coronair syndroom duidt patiënten aan die een acuut 25 myocardiaal infarct (MI) hebben, of groot gevaar lopen dit te ontwikkelen.
Hoewel er therapieën beschikbaar zijn voor de behandeling van diabetes, hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertensie, obesitas en osteoporose, bestaat er een blijvende 30 behoefte aan alternatieve en verbeterde therapieën. Diverse indicaties voor dipeptidylpeptidaseremmers worden besproken in de volgende overzichtsartikelen:
Augustyns et al., Curr. Medicinal Chem.,6, 311 (1999); Oh-nuki et al., Drugs of the Future, 24, 665-670 (1999); 35 Villhauer et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 36, 191-200 (2001); Drucker, Expert Opin. Invest. Drugs, 1028781? < l 5 2003, 12, 87-100; Wiedeman & Trevillyan, Curr. Opin. In- . vest. Drugs, 2003, 4, 412-420.
In het recente verleden zijn verbindingen ontwikkeld die DPP-IV remmen, zoals die welke, worden beschreven in 5 Internationale octrooiaanvrage WO 02/076450. Vele van deze verbindingen hebben naar verwachting echter een geringe gastro-intestinale permeabiliteit, zoals aangetoond door het gebruik van permeabiliteitassays met niercellen van Madin-Darby-honden (Madin-Darby Canine Kidney Cells (MD- 10 CK), waarvan het resultaat kan zijn dat de verbinding een geringe biologische beschikbaarheid laat zien wanneer deze. oraal wordt toegediend.
Er is dus behoefte aan een oraal toegediende verbinding die DPP-IV remt met een equivalente of betere remmen- 15 de activiteit op DPP-IV en een betere gastro-intestinale permeabiliteit.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
20 De onderhavige uitvinding betreft verbindingen met de structuur van de formule (I) R1
25 r'S
H2N^f° 30 (l) 35 1028761* 6 of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, waarin: X is H of -CN, 5 A is CH2, CHF, CF2 of S(0)n, n is 0, 1 of 2, R1 is -NR2R3, Het(I) of Het(II), R2 is -C (O) R4, -S02R4' -C(0)NHR4 of -COOR4, R3 is H, Ci-6alkyl of C3-ecycloalkyl, 10 R4 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (a) Het(I) -Co-6alkyleny], (b) Het(II) -Co-6alkylenyl, (c) R5OC (O)N (R6) -Ci_6alkylenyl, (d) R5C(0)N(R6)-Ci-6alkylenyl.
15 (e) fenyl-Co-ealkylenylamino-Co-ealkylenyl, (f) fenylsulfonyl-Ci-ealkylenyl, (g) fenylthio-Ci-6alkylenyl, (h) naftyloxy-Ci_6alkylenyl en (i) C3_8cycloalkyl, waarbij de C3-ecycloalkyl even- 20 tueel gesubstitueerd is met Ci-ealkyl, Ci-6alkoxy, hydroxy, halogeen of fenyl die eventueel gesubstitueerd met een tot drie halogeen, Het(I) is oxazolidinyl, 2,3-dihydro-lJÏ-pyrrolo [3,4-b]pyri- dyl, 6,7-dihydro-5iï-pyrrolo [ 3,4-b] pyraziny 1, 25 6,7-dihydro-5ff-pyrrolo[3,4-b]pyridyl, 2,3-dihydro-lH- pyrrolo [3,4-c]pyridyl, 5, 6-dihydro-4Ji-thieno [2, 3- c]pyrrolyl, pyrrolo[l,2-c]pyrimidyl, lH-pyrrolo[2,3- c]pyridyl, 2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridyl, pyrrolo-[l,2-a]pyrazinyl, thieno[3,2-c]pyridyl, furo[2,3-30 c]pyridyl, thieno[2,3-c]pyridyl, furo[3,2-c]pyridyl, 1,1-dioxo-l, 3-dihydro-lλ6-benzo [d] isothiazool-2-yl of triazinyl, waarbij Het(I) eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, 35 hydroxy, oxo, Ci_6alkyl, Ci-ealkenyl, Ci-6alkynyl,
Ci-6alkoxy, fenylCo-öalkylenyl, benzyloxycarbonyl en Ci-6alkoxycarbonyl, 1028761- • f 7 R5 is Ci-gallcyl of fenylCo-6alkylenyl, R6 is H, Ci-6alkylenyl of C3_ecycloalkyl,
Het(II) is furanyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, dihydropyrany], tetrahydropyranyl, thienyl, dihy-5 drothienyl, tetrahydrothienyl, pyridy], pyrimidyl, pyra-zinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, thiadiazolyl, triazolyl, azetidinyl, dioxany], morfoliny], thiomorfolinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl of een 10 benzo-gecondenseerd analogon van de Het, waarbij Het(II> gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit hy-droxy, aminocarbonyl, Ci-ealkylaminocarbonyl, fenyl-Ci_6al-kylaminocarbonyl, cyano, fenyl-Ci-6alkylenylamino, ben-15 zylideen, benzyloxy-Ci-6alkylenyl, benzyloxycarbonyl, Ci_6alkoxycarbonyl, nitro en -NR7Re, en waarbij Het(II) eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, trifluormethyl, oxo, Ci-6alkyl, Cj.-6alkoxy, Ci-6~ 20 alkylfenyl of Cx-6alkylcarbonyl en R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H of Ci-«alkyl of R7 en R8 kunnen worden samengenomen met het N-atoom waaraan deze gebonden zijn, zodat een drie- tot zevental-lige verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of onverzadigde 25 heterocyclische ring wordt gevormd, waarbij de heterocyclische ring eventueel een tot drie extra heteroatomen bevat die worden gekozen uit 0, S en N.
De onderhavige uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch effectieve hoeveel-30 heid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een sol vaat van de verbinding, de prodrug of het zout, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager, vehiculum, verdunningsmid-35 del of excipiënt omvat.
De onderhavige uitvinding betreft bovendien een werkwijze voor het behandelen van diabetes, die omvat het toe- 1028761-
I I
8 dienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de verbinding van de onderhavige uitvinding, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar 5 zout van de verbinding of van de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout. Bij voorkeur is het diabetestype dat wordt behandeld type 2 diabetes.
De onderhavige uitvinding betreft bovendien een werkwijze voor het behandelen van een aandoening waarop wordt 10 ingegrepen door dipeptidylpeptidase-IV bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan het zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een prodrug daarvan, of een farmaceu-15 tisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout.
De verbindingen en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding zijn nuttig voor de behandeling van diabetes, bij voorkeur type 2 diabetes.
20 De verbindingen en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding zijn tevens nuttig voor de behandeling van aandoeningen die verband houden met dipeptidyl-peptidase-IV, en deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, type 2 diabetes, type 1 diabetes, verminderde gluco-25 setolerantie, hyperglykemie, metabolisch syndroom (syn droom X en/of insulineresistentiesyndroom), glucosurie, metabolische acidose, artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie, diabetische retino- pathie, diabetische cardiomyopathie, obesitas, aandoenin-30 gen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hy-perlipidemie, atherosclerose, osteoporose; osteopenie, broosheid, verlies van botweefsel, botfractuur, acuut coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertiliteit ten gevolge van polycystisch 35 ovariumsyndroom, angst, depressie, insomnia, chronische vermoeidheid, epilepsie, eetstoornissen, chronische pijn, alcoholverslaving, ziekten die verband houden met intesti- 1028761*
I I
9 nale motiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ont-stekingssyndroom van de darmen, korte-darm-syndroom, en de preventie van progressie van de ziekte bij type 2 diabetes.
5
UITVOERIGE BESCHRIJVING
De uitdrukkingen die worden* gebruikt ter beschrijving van de onderhavige uitvinding hebben hierin de volgende 10 betekenissen.
De frase "farmaceutisch aanvaardbaar" geeft aan dat het/de aangeduide drager, vehiculum, verduiiningsmiddel, excipiënt(en) en/of het zout in het algemeen in chemische en/of in fysische zin verenigbaar is met de andere be-15 standdelen die het preparaat uitmaken, en fysiologisch verenigbaar is met de ontvanger daarvan.
Het aantal koolstofatomen van de diverse resten hierin die koolwaterstof bevatten, kunnen worden aangeduid met een voorvoegsel dat het minimale en het maximale aantal 20 koolstofatomen in de rest aanduidt; de voorvoegsels (Ca-Cb)alkyl en Ce.balkyl geven bijvoorbeeld een alkylrest met een aantal van "a" tot en met "b" koolstofatomen aan. (Ci-Ce)alkyl en Ci_6alkyl hebben dus bijvoorbeeld betrekking op een alkylgroep met een tot en met zes koolstofatomen.
25 De uitdrukking "alkyl" als hierin gebruikt, betekent een verzadigde monovalente rechte of vertakte alifatische koolwaterstofgroep, waarin het aantal koolstofatomen tussen haakjes kan zijn gedefinieerd waar de uitdrukking wordt gebruikt. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten me-30 thyl, ethyl, propyl, butyl en dergelijke.
De uitdrukking "alkoxy" heeft betrekking op rechte of vertakte, monovalente, verzadigde alifatische ketens van koolstofatomen die gebonden zijn aan een zuurstofatoom dat gebonden is aan een kernstructuur. Voordelen van alkoxy-35 groepen omvatten methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, en dergelijke.
1028761a 1 > 10
De uitdrukking "cycloalkyl" duidt een verzadigde mo-nocyclische of bicyclische cycloalkylgroep aan. Cyclo-alkylgroepen kunnen eventueel worden gecondenseerd aan aromatische koolwaterstoffen als benzeen, waarbij gecon-5 denseerde cycloalkylgroepen worden gevormd, zoals indanyl en dergelijke. Voorbeelden van cycloalkylgroepen omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl en dergelijke.
De uitdrukking "halogeen" vertegenwoordigt chloor-, 10 broom-, fluor- en joodatomen en -substituenten.
De uitdrukking "heterocyclyl" of "heteroring" duidt een verzadigde monocyclische of polycyclische cycloalkylgroep aan, waarin ten minste één van de koolstof atomen is vervangen door een heteroatoom zoals stikstof, zuurstof of 15 zwavel. Indien de heterocyclyl meer dan één heteroatoom bevat, kunnen de heteroatomen dezelfde of verschillend zijn. Een cyclische groep kan op meer dan één wijze aan een andere groep gebonden zijn. Indien geen bepaalde bin-dingsrangschikking wordt aangegeven, worden alle mogelijke 20 rangschikkingen bedoeld. De uitdrukking "pyridyl" omvat zowel 2-, 3- en 4-pyridyl.
De uitdrukking "oxo" betekent een carbonylgroep die wordt gevormd door de combinatie van een koolstofatoom en een zuurstofatoom.
25 De uitdrukking "gesubstitueerd" betekent dat een wa terstofatoom aan een molecuul is vervangen door een verschillend atoom of molecuul. Het atoom of molecuul dat het waterstofatoom vervangt, wordt aangeduid als een "substi-tuent". Het symbool vertegenwoordigt een covalente 30 binding.
De frase "inert oplosmiddel" heeft betrekking op een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen dat niet met de uitgangsmaterialen, reagentia, tussenproducten of producten interageert op een wijze die hun gewenste eigen-35 schappen nadelig beïnvloedt.
De uitdrukkingen "behandelen", "behandeld" of "behandeling" als hierin gebruikt, omvatten preventieve (bijv.
1028 7 3.1a.
1 * 11 profylactische), palliatieve of curatieve toepassingen of resultaten.
De frase "therapeutisch effectieve hoeveelheid" betekent een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige 5 uitvinding die (i) de desbetreffende ziekte, aandoening of stoornis behandelt of voorkomt, (ii) één of meer symptomen van.de desbetreffende ziekte, aandoening of stoornis verzwakt, verlicht of elimineert of (iii) het begin van één of meer symptomen van de desbetreffende ziekte, aandoening 10 of stoornis die hierin wordt beschreven, voorkomt of uitstelt.
De uitdrukking "zoogdier" is een individueel dier dat een lid is van de taxonomische klasse Mammalia. De klasse Mammalia omvat bijvoorbeeld mensen, apen, chimpansees, go-15 rilla's, rundvee, varkens, paarden, schapen, honden, katten, muizen en ratten. In de onderhavige uitvinding is het voorkeurszoogdier een menselijke persoon.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten ten minste drie stereogene centra. Bijgevolg zullen de 20 deskundigen inzien dat alle stereo-isomeren (bijv. enanti-omeren en diastereo-isomeren, en racemische mengsels daarvan) van de verbindingen die hierin worden toegelicht en besproken, binnen de strekking van de onderhavige uitvinding vallen. De verbindingen van de voorbeelden 1-7 bevat-25 ten alle cyclohexaan in de cis-stereoconfiguratie.
Bij voorkeur bevatten de verbindingen met de formule (I) van de onderhavige uitvinding alle 1,4-substituenten van de cyclohexaanring in de trans-stereoconfiguratie, zoals hieronder in twee verschillende voorstellingen in fi-30 guur (IA) wordt getoond 35 1028761"
* I
12 5 0' RJ'., Η φ Φ 10 η,ν^Υ° "‘"τ'
Cr Cr 15 , (ΙΑ) 20 of waarvan hierin verdere voorbeelden worden gegeven door middel van de verbindingen van de voorbeelden 8-62.
Liever hebben de verbindingen van de onderhavige uit-25 vinding de structuur met de formule (IA), waarin: X is H of -CN, A is CH2, CHF, CF2 of S, R1 is -NR2R3, Het<ij of Het(II), 30 R2 is -C(0)R\ R3 is H, R4 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (a) Het(I) -Co-ealkyleny], (b) Het(II) -Co-ealkylenyl en 35 (c) R5OC(O) N(R6)-Ci-ealkylenyl,
Het(I> is oxazolidinyl, 6,7-dihydro-5iï-pyrrolo[3,4-b]pyra-zinyl, 6,7-dihydro-5ff-pyrrolo[3,4-b]pyridyl, 2,3-dihy- É028761- j 13 • · dro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridyl, 5,6-dihydro-4/i-thieno [2,3-c]pyrrolyl, pyrrolo[l,2-c]pyrimidyl, lii-pyrrolo[2,3-c]-pyridyl, 2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridyl, pyrrolo[l,2- a]pyrazinyl, thieno[3,2-c]pyridyl, furo[2,3-c]pyridyl, 5 thieno[2,3-c]pyridyl, furo[3,2-c]pyridyl of 1,1-dioxo-l,3-dihydro-lX6-benzo [d] isothiazool-2-yl, waarbij Het(I) eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, oxo, Ci_6alkyl, Ci_6alkenyl, Ci-10 6alkynyl, Ci-6alkoxy, fenylCo-öalkylenyl, benzyloxycarbonyl en Ci-6alkoxycarbonyl, R5 is fenylC0-6alkylenyl, R6 is H of Ci_6alky.lenyl,
Het(II) is pyridyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, 15 imidazolidinyl of isoindool, waarbij Het(II) gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit hydroxy, amino-carbonyl, Ci-6alkylaminocarbonyl, fenyl-Ci-ealkylamino-carbonyl, cyano, fenyl-Ci-6alkylenylamino, benzylideen, 20 benzyloxy-Ci-6alkylenyl, benzyloxycarbonyl, Ci-6alkoxy-carbonyl, nitro en -NR7R8, en waarbij Het(II> eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, trifluormethyl, oxo, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, Ci_6-25 alkylfenyl of Ci-6alkylcarbonyl en R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H of Ci_6-alkyl.
Voor de verbindingen met de formule (IA) verdient het de voorkeur dat R1 -NR2R3 is.
30 In de verbindingen van de onderhavige uitvinding ver dient het meer voorkeur dat de verbindingen met de formule (IA) de structuur van de formule (IB) hebben die hierna wordt getoond 35 1020741a Λ · 14
5 H!^V
ζ 10 Η^Γ^ψ'0 D" (ΪΒ) 15 20 waarin: X is Η of -CN, A is CH2, CHF, CF2 of S, R4 is Het<II,-Co-6alkylenyl- en 25 Het(I) is pyridyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, imi-dazolidinyl of isoindool, waarbij HetUI) gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit hydroxy, aminocarbo-nyl, Ci-ealkylaminocarbonyl, fenyl-Ci-6alkylaminocarbonyl, 30 cyano, fenyl-Ci-6alkylenylamino, benzylideen, benzyloxy-Ci-ealkylenyl, benzyloxycarbonyl,
Ci-ealkoxycarbonyl, nitro en -NR7R8, en waarbij Het(II> eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 35 halogeen, trifluormethyl, oxo, Ci_6alkyl, Ci-6alkoxy, Ci-6-alkylfenyl of Ci-6alkylcarbonyl en 1028761" * > 15 R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H of Ci-6-alkyl.
Bij voorkeur geldt voor de verbindingen met de formule (IB) dat Het(1I) wordt gekozen uit pyrazinyl en pyridyl, 5 en liever dat de pyrazinyl of pyridyl gesubstitueerd is met -NR7R8.
Nog liever zelfs is in de verbindingen met de formule (IB) R2 10 O *NV n *Sr3'
Ly Ly 15 20 en liever zelfs is A S.
In de onderhavige uitvinding verdient de verbinding (S)-3-aminopyrazine-2-carbonzuur[trans-A-(l-amino-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclohexyl]amide, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, de meeste voorkeur.
25 De stereo-isomeren van de verbindingen van de onder havige uitvinding kunnen worden gescheiden door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld door de vorming van diastereo-isomere zouten die bijvoorbeeld kunnen worden gescheiden door kristallisatie; 30 de vorming van diastereo-isomere derivaten of complexen die bijvoorbeeld kunnen worden gescheiden door kristallisatie, gas-vloeistof- of vloeistofchromatografie; de selectieve reactie van een enantiomeer met een enantiomeer-specifiek reagens, bijvoorbeeld enzymatische verestering; 35 of gas-vloeistof- of vloeistofchromatografie in een chi-raal milieu, bijvoorbeeld op een chirale drager, bijvoorbeeld silica met een gebonden chiraal ligand of in aanwe- 102876.1?
* I
16 zigheid van een chiraal oplosmiddel. Het zal duidelijk zijn dat wanneer de gewenste stereo-isomeer in een andere chemische entiteit wordt omgezet door één van de hierboven beschreven scheidingsprocedures, er een verdere stap ver-5 eist is om de gewenste enantiomere vorm vrij te maken. Als alternatief kunnen specifieke stereo-isomeren worden gesynthetiseerd door asymmetrische synthese met optisch actieve reagentia, substraten, katalysatoren of oplosmiddelen, of door omzetten van één stereo-isomeer in de andere 10 door asymmetrische transformatie.
Bepaalde verbindingen met de formule (I) kunnen in verschillende stabiele conformationele vormen bestaan die kunnen worden gescheiden. Torsie-asymmetrie door beperkte rotatie rond een asymmetrische enkelvoudige binding, bij-15 voorbeeld vanwege sterische hindering of ringspanning, kan de scheiding van verschillende conformeren mogelijk maken. De onderhavige uitvinding omvat elke conformationele iso-meer van de verbindingen met de formule (I) en mengsels daarvan.
20 Het zal voor practici duidelijk zijn dat bepaalde verbindingen met de formule (I) in tautomere vorm kunnen bestaan, dat wil zeggen dat er een evenwicht bestaat tussen twee isomeren die in snel evenwicht met elkaar verkeren. Een algemeen voorbeeld van tautomerie is keto-25 enoltautomerie, dus
Λ* — V
30 O O
H
35 Voorbeelden van dergelijke verbindingen van de onder havige uitvinding omvatten onder andere hydroxypyridinen (pyridonen) en hydroxypyrimidinen (pyrimidonen). Met name 10287815 * 9 17 zal het voor een deskundige duidelijk zijn dat een hy-droxypyridine van de onderhavige uitvinding in twee afzonderlijke tautomeren kan bestaan, bijv.
‘ σ—o1
10 OH O
De mate waarin één tautomeer ten opzichte van de an-15 dere overheerst, is afhankelijk van diverse factoren, waaronder het substitutiepatroon en het oplosmiddeltype.
Andere voorbeelden in overeenstemming met de onderhavige uitvinding zullen voor de deskundigen duidelijk zijn. Alle tautomere vormen van de formule (I) zijn vervat binnen de 20 strekking van de onderhavige uitvinding waarop aanspraak wordt gemaakt.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen zowel in ongesolvateerde als in gesolvateerde vormen met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, | 25 ethanol en dergelijke bestaan, en de onderhavige uitvinding omvat alle ongesolvateerde vormen, gesolvateerde vor- ! men en mengsels van gesolvateerde vormen.
Bepaalde verbindingen met de formule (I) en hun zou- I
ten en solvaten kunnen in meer dan één kristalvorm be- ! 30 staan. Polymorfen van de verbindingen die worden voorgesteld door de formule (I) vormen onderdeel van de onderhavige uitvinding en kunnen worden bereid door kristallisatie van een verbinding met de formule (I) onder verschillende omstandigheden. Bijvoorbeeld met behulp van ver-35 schillende oplosmiddelen of verschillende oplosmiddelmeng-sels voor herkristallisatie; kristallisatie bij verschillende temperaturen; diverse wijzen van afkoeling, die uit- 10287813 * 18 eenlopen van een zeer snelle tot een zeer langzame afkoeling tijdens de kristallisatie. Polymorfen kunnen ook worden verkregen door verhitten of smelten van een verbinding met de formule (I) die wordt gevolgd door een geleidelijke 5 of snelle afkoeling. De aanwezigheid van polymorfen kan worden vastgesteld door solid probe-nmr-spectroscopie, ir-spectroscopie, differential scanning-calorimetrie, rönt-genpoederdiffractie en dergelijke andere technieken.
De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-10 label voorziene verbindingen, die identiek zijn met die welke worden beschreven door de formule (I), behalve dat één of meer atomen vervangen zijn door een atoom met een atoommassa of atoomgetal die resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat doorgaans in de 15 natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen die ! kunnen worden opgenomen in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, zwavel en fluor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 180, 170 , 35S, 36C1, 125I, 129I en 18F. De 20 verbindingen van de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen of andere atomen bevatten, vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde van 25 een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig in assays voor de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. Getritieerde (dus 3H) en koolstof-14 (dus 14C)-30 isotopen zijn voor dit doel met name nuttig met het oog op hun gemakkelijke bereiding en détecteerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium (dus 2H) bepaalde therapeutische voordelen opleveren die . voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, 35 bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde gevallen de voorkeur verdienen. Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de 1028701a 19 formule (I) van de onderhavige uitvinding en de prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de schema's en/of in de onderstaande voorbeelden, waarbij een niet van 5 een isotooplabel voorzien reagens wordt vervangen door een gemakkelijk verkrijgbaar van een isotooplabel voorzien reagens .
De farmaceutisch aanvaardbare zouten zoals hierin worden gebruikt met betrekking tot de verbindingen van de 10 onderhavige uitvinding omvatten farmaceutisch aanvaardbare anorganische en organische zouten van de verbinding. Deze zouten kunnen in situ worden bereid tijdens de laatste isolering en zuivering van een verbinding, of door apart in reactie brengen van de verbinding of de prodrug met een 15 geschikt organisch of anorganisch zuur en isoleren van het aldus gevormde zout. Typische zouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de hydrobromide-, hydrochloride-, hydro-jodide-, sulfaat-, bisulfaat-, nitraat-, acetaat-, triflu-oracetaat-, oxalaat-, besylaat-, palmitaat-, pamoaat-, ma-20 lonaat-, stearaat-, lauraat-, malaat-, boraat-, benzodat-, lactaat-, fosfaat-, hexafluorfosfaat-, benzeensulfonaat-, tosylaat-, formiaat-, citraat-, maleaat-, fumaraat-, suc-cinaat-, tartraat-, naftylaat-, mesylaat-, glucoheptonaat-, lactobionaat en laurylsulfonaatzouten, en dergelijke. 25 Zie bijv. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden geïsoleerd en gebruikt zoals deze zijn of in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare zouten of solva-ten. In overeenstemming met de onderhavige uitvinding kun-30 nen de verbindingen met verscheidene basische stikstofatomen zouten vormen met een uiteenlopend aantal equivalenten zuur. Het zal voor practici duidelijk zijn dat alle dergelijke zouten binnen de strekking van de onderhavige uitvinding vallen.
35 Een prodrug van een verbinding met de formule (I) kan er een zijn die op een gebruikelijke wijze is gevormd met een functionele groep van de verbinding, zoals met een 102876 Ua *. t 20 amino-, hydroxy- of carboxygroep. De uitdrukking "prodrug" betekent dat een verbinding in vivo wordt omgezet, zodat dit een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding oplevert.
5 De omzetting kan door middel van verscheidene mechanismen geschieden, zoals door hydrolyse in het bloed. Een bespreking van het gebruik van prodrugs wordt gegeven door T. Higuchi en W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 van A.C.S. Symposium Series, en in Biore-10 versible Carriers in Drug Design, onder redactie van Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Indien in een verbinding van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een functionele aminegroep is opgenomen, 15 kan een prodrug worden gevormd door de vervanging van een waterstofatoom in de aminegroep door een groep zoals R-carbonyl, RO-carbonyl, NRR'-carbonyl, waarin R en R' elk onafhankelijk zijn (Ci-Ci0) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, benzyl, of R-carbonyl is een natuurlijke α-aminoacyl- of een na-20 tuurlijke a-aminoacyl-natuurlijke α-aminoacyl, -C(OH)C-(O) OY, waarin Y is H, (Ci-C6) alkyl of benzyl, -C(OY0)Yi, waarin Yo is (C1-C4) alkyl en Yi is (Ci-Ce) alkyl, carboxy(Ci-C6) alkyl, amino (C1-C4) alkyl of mono-N- of di-N,N-(Ci-C6) alkylaminoalkyl, -C(Y2)Y3, waarin Y2 is H of methyl en Y3 25 is mono-N- of di-N,N-(Ci-Ce) alkylamino, morfolino, piperi-dine-l-yl of pyrrolidine-l-yl.
Evenzo kan, indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een functionele alcoholgroep bevat, een prodrug worden gevormd door de vervanging van het waterstofatoom 30 van de alcoholgroep door een groep zoals (Ci-Ce)-alkanoyloxymethyl, 1-((Ci-Ce) alkanoyloxy)ethyl, 1-methyl-l-((Ci-C6) alkanoyloxy) ethyl, (C1-C6) alkoxycarbonyloxymethyl, N- ((C1-C6)alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (C1-C6)-alkanoyl, a-amino{C1-C4) alkanoyl, arylacyl en a-aminoacyl, 35 of α-aminoacyl-a-aminoacyl, waarin elke a-aminoacylgroep onafhankelijk wordt gekozen uit de in de natuur voorkomende L-aminozuren, en P(0)(0H)2, -P(O) (ΟίΟχ-Οβ) alkyl)2 of 1028781·; * · 21 . glycosyl (de groep die het resultaat is van de verwijdering van een hydroxylgroep van de hemiacetaalvorm van een koolhydraat).
Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding 5 een functionele carbonzuurgroep bevat, kan een prodrug een ester omvatten die wordt gevormd door de vervanging van het waterstofatoom van de zuurgroep door een groep zoals (Ci-C8) alkyl, (C2-Ci2) alkanoyloxymethyl, . 1-(alkanoyloxy)-ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyl-10 oxy)ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxy-methyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstof-15 atomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftaalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N- (Ci-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals β-dimethylaminoethyl), carbamoyl (Cx-C2) alkyl, N,N-di (Ci-C2) alkylcarbamoyl (Ci-C2) alkyl en piperidino-, pyrro-20 lidino- of morfolino (C2-C3) alkyl.
In het algemeen kunnen de verbindingen met de formule (I) van de onderhavige uitvinding worden bereid door middel van werkwijzen die werkwijzen omvatten die bekend zijn in het chemische vakgebied, met name in het licht van de 25 hierin gegeven beschrijving. Bepaalde werkwijzen voor de vervaardiging van de verbindingen met de formule (I) van de onderhavige uitvinding worden toegelicht door de volgende reactieschema's. Andere werkwijzen worden in het experimentele gedeelte beschreven. Enkele van de uitgangs-30 verbindingen voor de reacties die worden beschreven in de schema's en voorbeelden worden bereid als hierin toegelicht. Alle andere uitgangsverbindingen kunnen uit algemene commerciële bronnen worden betrokken, zoals Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO, VS.
35 Enkele van de verbindingen met de formule (I), waarin R2 en R3 de hierboven gegeven betekenis hebben, kunnen wor- 10287813
* I
22 den bereid door de synthetische volgreeks die wordt toegelicht in schema I dat hierna wordt getoond.
Schema 1 5
OH OH OH
CJ] Stap V1 (Tj] Stap 1-2 Stap ^ 10ΗίΝ^γΛΗ "SA/* ^ ΡίΡγ°Η
o H o o H
II 1.1 IV m OH NHa "V*
i c; JL Stap Mrt(W JL JL
15 II StaP II Stap g koHiej^n8. Γ1
L J Stap— ► L J Stap erógpiennirb I
ΎΥ^ pWn9 o z o z ö V vi i 20 Z*C0NH2 j^tap1'7 koppeling
Ri. „R3 - N RV03 ' II Stap i-e dehydratatie 25 . Stap··1*nnr.Yhfamng [^1 νγχ, A? o C0NH2 y ^ VII 1 30
Stap 1-1 omvat het beschermen van p-35 hydroxyfenylglycine II met een groep P1 die inert is voor de condities van de stappen 1-2 tot en met 1-7 en stap 1- 9. Er wordt een verbinding met de formule (I)II geprodu- 10287614 » · 23 ceerd. P1. is bij voorkeur een beschermende groep voor stikstoffen kan bijvoorbeeld tert-butoxycarbonyl ("Boe"), benzyloxcarboyl ("Cbz") en fluorenylmethoxycarbonyl ("Emoe") omvatten. Deze reactie wordt dadelijk gereali-5 seerd door oplossen van een verbinding met de formule (1)1 in een inert oplosmiddel zoals 'dioxaan of. THF. Aan de ontstane oplossing wordt een geschikt reagens toegevoegd, bijv. di(terfc-butyl)carbonaat of benzylchloorformiaat. De reactie wordt uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, 10 zoals 0 tot 80°C, en bij voorkeur bij kamertemperatuur, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, en bij voorkeur 16 uur, in de eventuele aanwezigheid van een base (bijv. triethylamine of pyridine). Andere voorbeelden van beschermende groepen voor stikstof worden beschreven 15 in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2e editie, P.G.M. Wuts and T.W. Greene, met inbegrip van blz. 315 die hierin wordt opgenomen door referentie.
Stap 1-2 bestaat uit een hydrogenering bij een geschikte druk, zoals 30-60 psi, in aanwezigheid van een ka-20 talysator zoals platinaoxide, Raneynikkel of rodium bij een geschikte temperatuur, zoals tussen 20 en 100°C, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 3 tot 48 uur. Het product IV wordt geïsoleerd door affiltreren van de katalysator door diatomeeënaarde en afdampen van het oplosmid-25 del. Geschikte oplosmiddelen omvatten ethanol en ethylace-taat. Het zal voor de deskundigen duidelijk zijn dat de stappen 1-1 en 1-2 kunnen worden omgekeerd, zodat de hy-. drogeneringsstap voor de beschermingsstap van stikstof wordt uitgevoerd.
30 Stap 1-3 bestaat uit het koppelen van een verbinding met de formule (I)V met een pyrrolidine. Deze koppelings-reactie wordt dadelijk gerealiseerd door oplossen van een verbinding met de formule (I)V en een eventueel gesubstitueerd pyrrolidine XXX (waarin de substituent Z een ge-35 schikte groep omvat, bijvoorbeeld waterstof of CONH2) in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel. Aan de ontstane oplossing wordt een koppelingsmiddel (bijv. 1- (3-
10287QJM
» I
24 dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride) toegevoegd in eventuele aanweigheid van een base (bijv. triethylamine of pyridine) en een eventueel adjuvans (bijv. hydroxybenzotriazool, azahydroxybenzotriazool). Er 5 kunnen andere geschikte koppelinsraiddelen worden gebruikt, zoals 0-(7-azabenzotriazool-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorfosfaat (hierna "HATU"), dicyclohexylcar-bodiimide, 2-ethoxy-l-ethoxycrabony-l,2-dihydrochinoline, carbonyldiimidazool of diethylfosforylcyanide. De koppe-10 ling wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bij voorkeur een aprotisch oplosmiddel. De reactie wordt uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, zoals 0 tot 50°C, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, en bijvoorbeeld 16 uur. Geschikte oplosmiddelen omvatten bij-15 voorbeeld acetonitril, dichloormethaan, dimethylformamide en chloroform. Zie voor een bespreking van andere condities die nuttig zijn voor de koppeling van carbonzuren Houben-Weyl, Vol. XV, deel II, E. Wunsch, red., G. Thieme Verlag, (1974), Stuttgart, Duitsland; en die welke worden 20 beschreven door M. Bodansky, Principles of Peptide Syntheses, Springer-Verlag, Berlin (1984); en die welke worden beschreven in The Peptides: Analysis, Synthesis and Biolo-gy (red. E. Gross and J. Meienhofer), vol. 1-5 (Academie Press, NY, VS, 1979-1983). De inhoud van de bovenstaande 25 referenties wordt hierin opgenomen door referentie. Het zal voor de deskundigen duidelijk zijn dat in plaats van pyrrolidinen andere aminen kunnen worden gebruikt voor het bereiden van andere verbindingen met de formule (I) die in de onderhavige uitvinding worden beschreven, zodat een 30 functie van het amine bij voorkeur inert is ten opzichte van de reactiecondities in de stappen 1-4 en 1-8.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij omge-vingsdruk en -temperatuur tot de uitgangsmaterialen niet langer aanwezig zijn, zoals wordt vastgesteld door middel 35 van dunnelaagchromatografie of andere analytische technieken die voor de deskundigen bekend zijn. Het gekoppelde 1028761a
• V
25 product met de formule V kan worden geïsoleerd volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn.
De stappen 1-4 tot en met 1-6 bestaan uit de vervanging van de hydroxylgroep van V door een aminogroep met 5 inversie van de stereochemie. Een typische volgreeks voor deze omzetting omvat de activering van de hydroxylgroep tot een alkylsulfonaat, die wordt gevolgd door reactie met een metaalazide en hydrogenering. Stap 1-4 verloopt door in reactie brengen van de verbinding met de formule V met 10 een sulfonylchloride R9SC>2C1 in een inert oplosmiddel (bijv. dichloormethaan) in aanwezigheid van een base, waarbij R9 uit een geschikte groep kan worden gekozen, zoals bijvoorbeeld methyl, fenyl of toluyl. Met name combinaties van methaansulfonylchloride/triethylamine en p- 15. tolueensulfonylchloride/pyridine zijn doeltreffend. Als de gekozen base pyridine is, kan deze als oplosmiddel worden gebruikt. De reactie wordt uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, zoals 0 tot 80°C, en bij voorkeur kamertemperatuur, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 20 uur, bijvoorbeeld 16 uur.
In stap 1-5 worden het product van stap 1-4 en het metaalazide MN3, waarin M een monovalent metaal zoals lithium of natrium is, tezamen verhit tot een geschikte temperatuur, zoals 50-100°C, en bij voorkeur 65°C, in een in- 25 ert oplosmiddel (bijv. DMF, acetonitril), en wordt het product geïsoleerd door geschikte werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn. De reactie wordt uitgevoerd gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, bij voorbeeld 16 uur.
30 In stap 1-6 wordt het product van stap 1-5 gehydroge- neerd bij een geschikte druk, zoals 30-60 psi, in aanwezigheid van een metaalkatalysator, zoals palladium, plati-naoxide, Raneynikkel of rodium, bij een geschikte temperatuur, zoals 20-100°C, bij voorkeur kamertemperatuur, gedu-35 rende een geschikte tijdsduur, zoals 3 tot 24 uur, bij voorbeeld 16 uur. Het product VI wordt geïsoleerd door affiltreren van de katalysator door diatomeeënaarde en af- 1028 7 dj^ f 1 26 dampen van het oplosmiddel. Er kunnen andere geschikte werkwijzen worden gebruikt die voor de deskundigen bekend zijn, zoals trifenylfosfine, dat kan worden gebruikt wanneer de azidefunctie in een amine wordt omgezet. Het zal 5 voor de deskundigen duidelijk zijn dat d$ voor deze omzetting gekozen werkwijze verenigbaar dient te zijn met de beschermende groep P1.
In stap 1-7 wordt het amine met de formule VI in reactie gebracht onder geschikte condities, zoals die welke 10 hierna worden beschreven in de schema's 2 en 3.
De ontschermingsstap 1-8 wordt hierna verder beschreven.
In stap 1-9 wordt het amide met de formule VII omgezet in een cyanogroep door oplossen van VII in een inert 15 oplosmiddel (bijv. dichloormethaan) en toevoegen van een dehydratatiemiddel in de eventuele aanwezigheid van een base. Typische dehydratatiemiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, trifluorazijnzuuranhydride, fosforoxy-chloride, oxalylchloride en cyanuurchloride. Eventuele ba-20 sen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pyridine, triethylamine en diisopropylethylamine. De reactie wordt uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, zoals 0-50°C, en bij voorkeur 0°C, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, bijvoorbeeld 16 uur.
25 In stap 1-8 wordt de ontscherming van de producten van de stappen 1-7 of 1-9 uitgevoerd. Als Pl Boe is, kan de ontscherming verlopen door oplossen van het product van stap 1-7 of 1-9 in een inert oplosmiddel (bijv. ethylace-taat, ether en dioxaan) en koelen tot een geschikte tempe-30 ratuur, zoals ongeveer 0°C, hetgeen wordt gevolgd door behandeling met gasvormig zuur (bijv. waterstofchloride) gedurende een geschikte tijdsduur, zoals ongeveer 1 minuut. Het reactiemengsel wordt gedurende een geschikte tijdsduur geroerd, zoals ongeveer 5 minuten tot ongeveer een uur, en 35 vervolgens laat men dit een geschikte temperatuur bereiken, zoals kamertemperatuur, waarna gedurende een geschikte extra tijdsduur wordt geroerd, zoals nog ongeveer 30 10287613 « t 27 extra minuten tot ongeveer 16 uur. In één uitvoeringsvorm wordt het reactiemengsel gedurende ongeveer 15 minuten geroerd, waarna men op kamertemperatuur laat komen en vervolgens gedurende nog 30 minuten wordt geroerd. Andere ge-5 schikte condities omvatten oplossen van het product van stap 1-7 of 1-9 in trifluorazijnzuur en na een geschikte reactieduur (bijv. 30 min. tot 24 uur) verwijderen van de overmaat trifluorazijnzuur onder vacuüm en fijnwrijven van de verbinding in een geschikt oplosmiddel, zoals ether. 10 Als P1 benzyloxycarbonyl is, kan de ontscherming van het product van stap 1-7 of 1-9 worden uitgevoerd door hydro-genolyse in aanwezigheid van een géschikte katalysator, zoals 10% palladium of palladiumhydroxide, in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol of ethylacetaat bij een geschik-15 te druk, zoals ongeveer 30 psi tot ongeveer 60 psi, en bij voorkeur ongeveer 45 psi, gedurende een tijdsduur die voldoende is om de reactie te doen verlopen, gewoonlijk gedurende de nacht, bij een geschikte temperatuur, zoals 20-80°C, en bij voorkeur kamertemperatuur. Een verbinding met 20 de formule (I) kan vervolgens worden geïsoleerd door affiltreren van de katalysator door diatomeeënaarde en verwijdering van het oplosmiddel.
In het hierna getoonde schema 2 wordt in stap 2-1 het amine met de formule VI in reactie gebracht met een car-25 bonzuur in aanwezigheid van een geschikt koppelingsmiddel, zoals hierboven wordt beschreven voor stap 1-3, hetgeen een amideproduct met de formule VIII oplevert, waarin R3 de hierboven gegeven betekenis heeft. Voor een deskundige zal het duidelijk zijn dat als R3COOH een op het N-atoom 30 beschermd aminozuur (bijv. N-carbobenzyloxy-L-hydroxy-proline) is, deze koppeling kan worden gevolgd door de verwijdering van de beschermende groep voor het aminozuur (bijv. hydrogenolyse in aanwezigheid van een palladiumka-talysator als de beschermende groep carbobenzyloxy is).
35 In stap 2-2 wordt het amine met de formule VI in re actie gebracht met een isocyanaat, R3NCO, waarin R3 de hierboven gegeven betekenis heeft, in een inert oplosmid- 1028761a * - i 28 del (bijv. dichloormethaan, THF), hetgeen een ureumverbin-ding IX vormt. De reactie wordt uitgevoerd bij een ge? schikte temperatuur, zoals 0-50°C, en bij voorkeur kamertemperatuur, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 5 tot 24 uur, bijvoorbeeld 16 uur.
: i 9 |
Schema 2 10
I X
HN^N) hn^ nh 4° 4°
VIII X^^COaH St^NCO* / K
\toppelings- / ' \ middel / 4° *9A/ ri o trifosgeea/ ^ \eA*r 25 Sta^°n"N«\ Hisr^o „£> &> o o
XI X
35 10287Q1" 29
In stap 2-3 wordt het amine met de formule VI in reactie gebracht met een gehalogeneerd heterocyclisch zuur-5 chloride zoals, bijvoorbeeld, 2-chloor-3-pyrazinecarbonyl-chloride, in een inert oplosmiddel (bijv. dichloormethaan, THF), in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. triethylamine, pyridine). De reactie wordt uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, zoals 0-80°C, bij voorkeur bij 10 kamertemperatuur, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, bijvoorbeeld 16 uur.
In stap 2-4 wordt de ontstane verbinding, bijvoorbeeld 3-chloorpyrazine-2-carboxarru.de, opgelost in een inert oplosmiddel (bijv. dichloormethaan, DMF) en behandeld 15 bij een geschikte temperatuur, zoals 0-80°C, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, met een amine R7R8NH, waarin R7 en R8 de hierboven gegeven betekenis hebben, in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. triethylamine, diisopropylethylamine), hetgeen een verbin-20 ding met de formule X oplevert. Het zal voor een deskundige duidelijk zijn dat andere gehalogeneerde heterocycli sche zuurchloriden (bijv. 2-chloor-3-pyridinecarbonyl-chloride) kunnen worden gebruikt, hetgeen analoge derivaten geeft.
25 Stap 2-5 omvat het in reactie brengen van een verbin ding met de formule VI in een geschikt oplosmiddel met een amine R12R13NH, waarin R12 en R13 tezamen gebonden zijn, hetgeen een 3- tot 7-tallige ring vormt, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie hydroxy, aminocarbonyl-, 30 Ci-6alkylaminocarbonyl-, cyano-, fenyl-Ci-6-alkylenylamino-, benzilideen-, benzyloxy-Ci-6alkylenyl-, benzyloxycarbonyl-of Ci_6alkoxycarbonylgroepen, in aanwezigheid van een geschikte base, zoals een fosfogeen, difosgeen of trifos-geen, en een base (bijv. pyridine). Geschikte oplosmidde-35 len omvatten dichloormethaan en acetonitril. De reactie wordt uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, zoals . 0-25°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, gedurende een ge- 1028761* * · 30 schikte tijdsduur, zoals 1 tot 72 uur, bijvoorbeeld 65 uur. Het product van stap 2-5 is een trigesubstitueerde ureumverbinding met de formule XI.
5 Schema 3 K5 R17 3k o ο=γ=ο M XCo Stap- .“ï 15 X.» R"R"C0HC^V xiv V" Γ» Aa,™ VS. / EtOCOjEt, base p1 JL / 20 Stap 3-5 Step 3-4
Ff R20 H ü R™*19
0 ï / 0=Γχ*0 V
„ n « o -ΟγΟ νγ0
XIX XVI
30 35
In schema 3 omvat stap 3-1 het oplossen van een verbinding met de formule VI met een anhydride met de formule 4 ΛΛΛ -»Λ t mi 4 · 31 XII, waarin R1* en R15 worden samengevoegd, hetgeen een he-teroatomatische ring vormt zoals pyridine of pyrazine. In een typisch geval worden de twee bestanddelen opgelost in een inert oplosmiddel (bijv. THF, DMF) en verhit tot een 5 geschikte temperatuur, zoals 50-100°C, bijvoorbeeld 65°C, gedurende een geschikte tijdsduur, bijvoorbeeld tot de reactie is verlopen, in een typisch geval van 2-24 uur. Het product is een verbinding met de formule XIII.
In stap 3-2 wordt het amine met formule VI in reactie 10 gebracht met een carbonzuur met de formule R16R17 (OH) CCOOH, waarin R16 en R17 onafhankelijk waterstof, Ci_e alkyl of fe-nylgroepen zijn, in aanwezigheid van een koppelingsmiddel, waarbij geschikte koppelingsmiddelen en reactiecondities zijn als hierboven wordt beschreven voor stap 1-3.
15 In stap 3-3 wordt het product van stap 3-2 verhit tot een geschikte temperatuur zoals 50-150°C, met dimethyl- of diethylcarbonaat in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. natriumethoxide), hetgeen een oxazolidinedion met de formule XIV oplevert. Het carbonaat wordt in een ty-20 pisch geval als oplosmiddel gebruikt. De reactie wordt uitgevoerd gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, bijvoorbeeld 16 uur.
Stap 3-4 omvat het in reactie brengen van een verbinding met de formule VI met een broomsulfonylchloride met 25 de formule XV, waarbij R18 en R19 worden samengevoegd, hetgeen een aromatische carbocyclische of heterocyclische ring vormt, zoals fenyl, pyridine of pyrazine, in een inert oplosmiddel (bijv. THF, DMF) in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. kaliumcarbonaat, triethylamine, py-30 ridine), hetgeen een verbinding met de formule XVI bezorgt. De reactie verloopt gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 10 minuten tot 24 uur, bij een geschikte temperatuur, zoals 0-50°C, en bij voorkeur bij kamertemperatuur.
35 Stap 3-5 omvat het in reactie brengen van een verbin ding met de formule VI met een broomester met de formule XVII, waarin R20 en R21 zijn samengevoegd, zodat een hete- 1028761- • · 32 roaromatische ring wordt gevormd, zoals pyridine of pyra-zine, waarin R22 C3-6 alkyl of benzyl is, onder geschikte condities die analoog zijn aan die van stap 3-4. Als alternatief kan de verbinding met de formule VI worden ge-5 combineerd met een dialdehyd XVIII in een inert oplosmiddel (bijv. xylenen, tolueen) en verhit tot een geschikte temperatuur, zoals 50-200°C, bij voorkeur 140°C, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, bij voorkeur 16 uur, hetgeen het product met formule XIX oplevert.
10 Een alternatieve volgreeks voor die welke wordt ge toond in schema 1, wordt in het onderstaande schema 4 getoond, waarbij de carbonzuurfunctie van IV wordt beschermd als een ester XX, waarin R23 C3_6alkyl of benzyl is. Dit wordt gerealiseerd door alkylering van IV met een alkylha-15 logenide zoals methyljodide in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. kaliumcarbonaat) in een inert oplosmiddel (bijv. DMF, THF), bij een geschikte temperatuur, zoals 0-50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, bij voorkeur 20 4 uur, of door een met zuur gekatalyseerde reactie met een alcohol zoals methanol. In de met zuur gekatalyseerde reactie wordt de alcohol in een typisch geval als het oplosmiddel gebruikt en de reactie uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, zoals 20-80°C, gedurende een geschikte tijds-25 duur, zoals 1 tot 24 uur. Het zal voor de deskundigen duidelijk zijn dat de condities zodanig worden gekozen dat deze verenigbaar zijn met de aanwezigheid van de beschermende groep P1.
De ester XX wordt vervolgens onderworpen aan een 30 reeks van stappen 4-2 tot en met 4-5, die analoog zijn aan de condities die worden beschreven in de stappen 1-4 tot en mét 1-7 van het bovenstaande schema 1, waarin P1, R2, R3, R9 en M ook zijn als gedefinieerd in schema 1. Het product van stap 4-5, de verbinding met de formule XXII, 35 wordt gesplitst door verzeping (4-6), hetgeen een overeenkomstig carbonzuur oplevert. Dit wordt in een typisch geval gerealiseerd door oplossen van XXII in een met water 1028761-5 ♦ » 33 mengbaar oplosmiddel (bijv. methanol, ethanol) en water in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. lithiumhydroxi-de, natriumhydroxide) bij een geschikte temperatuur, zoals 0-100°C, bij voorkeur kamertemperatuur, gedurende een ge-5 schikte tijdsduur, zoals 1 tot 24 uur, bijvoorbeeld 16 uur.
In stap 4-7 wordt het product van stap 4-6 gekoppeld onder condities die eerder zijn beschreven in stap 1-3. In stap 4-8 wordt het product van stap 4-7 onderworpen aan 10 ontscherming onder condities als eerdér zijn beschreven voor stap 1-8, hetgeen een verbinding met de formule (I) oplevert.
Practici zullen inzien dat een verbinding met de formule (I) waarin X -CN is, ook kan worden bereid door mid-15 del van schema IV, mits een extra dehydratatiestap onder condities die analoog zijn aan die welke eerder zijn beschreven voor stap 1-9 in de volgreeks wordt opgenomen. Na de koppelingsstap van 4-7 kan het product bijvoorbeeld, worden onderworpen aan dehydratatiecondities als beschre-20 ven in stap 1-9, en het product daarna worden onderworpen aan de ontscherming onder condities als eerder beschreven in stap 1-8.
1028761- « f 34
Schema 4
Stap 4-2 R*SOgCI
OH OH Stap 4-3 MNS
| I Stap 4-»Hg I
Stap 4-5 koppeling ^ || Stap 4-1 Verestering | Stap ^hydrtljse i j νγ* νγ"23 ρνγ* ,V XX χχι 10 ρ2 ρ3 Rl RV ^Ι)Γ
Stap f-7 koppeling J Stap 4-e ontscherraing I
” ' „Xo ' Xo H I o XXII . . 1 20 Het zal· ArbóT pracfici duidelijk . zijn dat het be schermde uitgangsaminozuur met de formule (1)1/ dat in schema 1 wordt afgebeeld in de L-configuratie, een mengsel van D- en L-isomeren kan zijn. Bijgevolg kunnen de verbindingen met de formule (I) bestaan als DL-mengsels, en deze 25 mengsels vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding.
Bij voorkeur omvat een farmaceutisch preparaat van de onderhavige uitvinding eén therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (IA), of een 30 prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager, vehiculum, verdunningsmiddel of excipiënt.
35 Liever omvat een farmaceutisch preparaat van de on derhavige uitvinding een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (IB), of een pro- 102878 Is « · 35 drug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, en een farmaceutisch aanvaardbar) r (e) drager, vehiculum, verdunningsmiddel of ex-5 cipiënt.
Liever nog zelfs omvat een farmaceutisch preparaat van de onderhavige uitvinding een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de verbinding (S)-3-aminopyrazine-2-carbonzuur[trans-A-(l-amino-2-oxo-2-thiazolidine-3-yl)cy-10 clohexyl]amide, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager, vehiculum, verdunningsmiddel of excipiënt.
15 De farmaceutische preparaten die worden gevormd door combineren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en de farmaceutisch aanvaardbare dragers, vehicula of verdunningsmiddelen worden vervolgens gemakkelijk toegediend in diverse doseervormen, zoals tabletten, poeders, 20 pastilles, siropen, injecteerbare oplossingen en dergélijke. Deze farmaceutische preparaten kunnen, desgewenst, bijkomende bestanddelen bevatten, zoals geur- en smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënten en dergelijke.
Voor het doel van orale toediening kunnen tabletten 25 die diverse excipiënten bevatten, zoals natriumcitraat, calciumcarbonaat en/of calciumfosfaat, worden gebruikt tezamen met diverse desintegreermiddelen zoals zetmeel, al-ginezuur en/of bepaalde complexe silicaten, en met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine 30 en/of acacia. Bovendien kunnen voor tabletteerdoeleinden smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsul-faat en talk vaak zeer nuttig zijn. Vaste preparaten van een gelijksoortig type kunnen ook worden .gebruikt als vulmiddelen in zachte en harde gevulde gélatinecapsules. 35 Voorkeursmaterialen hiervoor omvatten lactose of melksuiker en polyethyleenglycolen van een hoog molecuulgewicht. Wanneer voor orale toediening waterige suspensies of 10287013
« I
36 elixers worden gewenst, kan het actieve farmaceutische middel daarin worden gecombineerd met diverse zoet-, geur-of smaakstoffen, kleurstoffen of verven en, desgewenst, emulgatoren. of suspendeermiddelen, tezamen met verdun-5 ningsmiddelen, zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en/of combinaties daarvan.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van verbindingen of preparaten van de onderhavige uitvinding in sesam- of pindaolie, waterige propyleenglycol of in 10 steriele waterige oplossingen worden gebruikt. Dergelijke waterige oplossingen dienen als dat nodig is op geschikte wijze te zijn gebufferd en het vloeibare verdunningsmiddel dient eerst isotonisch te zijn gemaakt met voldoende zoutoplossing of glucose. Deze desbetreffende waterige oplos-15 singen zijn in het bijzonder geschikt voor intraveneuze, intramuscula.ire, subcutane en intraperitoneale toediening. In dit verband zijn de gebruikte steriele waterige media alle gemakkelijk verkrijgbaar door middel van standaardtechnieken die voor de deskundigen bekend zijn.
20 Voor intranasale toediening of toediening door inha latie worden de verbindingen of preparaten van de onderhavige uitvinding gemakkelijk afgegeven in de vorm van een oplossing of suspensie uit een houder met een pomp die door de patiënt wordt ingeknepen of gepompt, of als een 25 aërosolspray uit een onder druk staande houder of een ver-nevelaar, waarbij een geschikt drijfgas wordt gebruikt, bijv. dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, koolstofdioxide of een ander geschikt gas. Bij een onder druk staande aërosol kan de do-30 seereenheid worden bepaald door te voorzien in een ventiel dat een afgemeten hoeveelheid afgeeft. De onder druk staande houder of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van een verbinding van de onderhavige uitvinding bevatten. Capsules en patronen (die bijvoorbeeld uit gelati-35 ne zijn gemaakt) voor het gebruik in een inhalator of in-sufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat deze een poedermengsel van een verbinding of verbindingen van de 10287614 • * ί.
37 onderhavige uitvinding en een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel bevatten.
Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceutische preparaten met een bepaalde hoeveelheid actief be-5 standdeel zijn bekend, of zullen in het licht van deze beschrijving voor de deskundigen duidelijk zijn. Zie voor voorbeelden van werkwijzen voor het bereiden van farmaceutische preparaten Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., VS, 19® editie 10 (1995).
Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvinding zich op een farmaceutisch preparaat dat omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een eerste verbinding met de formule (I), een prodrug daarvan of een 15 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug; een tweede verbinding die een antidiabetisch middel is dat wordt gekozen uit insuline en insulineanaloga; insulinotropine; biguaniden, ot2-antagonisten en imidazoli-nen; glitazonen; aldosereductaseremmers; glycogeenfos-20 forylaseremmers, sorbitoldehydrogenaseremmers; remmers van de oxidatie van vetzuren; a-glucosidaseremmers, β-agonisten; fosfodiesteraseremmers; middelen die de hoeveelheid lipiden verlagen; anti-obesitasmiddelen; vana-daat- en vanadiumcomplexen en peroxovanadiumcomplexen; 25 amylineantagonisten; glucagonantagonisten; groeihormoonse- cretagogen, gluconeogeneseremmers; somatostatineanaloga; antilipolytische middelen; een prodrug van de antidiabeti-sche middelen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de antidiametische middelen en de prodrugs.
30 Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvin ding zich op een kit, die omvat: een eerste doseervorm die een verbinding met de formule (I), of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de pro-35 drug of het zout bevat, en een tweede doseervorm, die een antidiabetisch middel bevat dat wordt gekozen uit insuline en insulineanaloga; insulinotropine; biguaniden, <X2~ 1028781« 38 antagonisten en imidazolinen; glitazonen; aldosereducta-seremmers; glycogeenfosforylaseremmers, sorbitoldehydro-genaseremmers; remmers van de oxidatie van vetzuren; a-glucosidaseremmers, β-agonisten; fosfodiesteraseremmers; 5 middelen die de hoeveelheid lipiden verlagen; anti-obesitasmiddelen; vanadaat- en vanadiumcomplexen en per-oxovanadiumcomplexen; amylineantagonisten; glucagonantago-nisten; groeihormoonsecretagogen, gluconeogeneseremmers; somatostatineanaloga; antilipolytische middelen; prodrugs ' 10 van de antidiabetische middelen, of een farmaceutisch aan vaardbaar zout van de antidiabetische middelen en de prodrug, en een houder die de eerste doseervorm (a) en de tweede doseervorm (b) bevat. In een voorkeursuitvoeringsvorm van de kit bevatten zowel de eerste als de tweede do-15 seervorm onafhankelijk van elkaar een farmaceutisch aan-vaardba(a)r(e) drager of verdunningsmiddel.
Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvinding zich op een therapeutische werkwijze voor het remmen van dipeptidylpeptidase-IV, die omvat het toedienen aan 20 een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de pro-25 drug of het zout, hetzij alleen, hetzij in combinatie met een antidiabetisch middel als hierboven wordt beschreven.
Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvinding zich op een werkwijze voor het behandelen van een aandoening waarop wordt ingegrepen door dipeptidylpeptida-30 se-IV, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van den verbinding met de formule (I), of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van de prodrug, of 35 een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, hetzij alleen, hetzij in combinatie met een antidiabetisch middel als hierboven wordt beschreven.
102876ta 39
In één uitvoeringsvorm is de behandelde aandoening type 2 diabetes, type 1 diabetes, verminderde glucosetole-rantie, hyperglykemie, metabolisch syndroom (syndroom X en/of insulineresistentiesyndroom), glucosurie, metaboli-5 sche acidose, artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie,. diabetische retinopathie, diabetische cardiomyopathie, obesitas, aandoeningen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hyperlipide-mie, atherosclerose, osteoporose, osteopenie, broosheid, 10 verlies van botweefsel, botfractuur, acuut coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertiliteit ten gevolge van polycystisch ovarium-syndroom, angst, depressie, insomnia, chronische vermoeidheid, epilepsie, eetstoornissen, chronische pijn, alcohol-15 verslaving, ziekten die verband houden met intestinale mo-tiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ontstekings-syndroom van de darmen, korte-darm-syndroom, en dé preventie van progressie van de ziekte bij type 2 diabetes.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is de behandelde aan-20 doening type 2 diabetes.
Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvinding zich op een werkwijze voor het identificeren van een middel dat een insulinesecretagoog voor diabetes is, die omvat: toedienen van een middel met de formule (I) aan een 25 vastende, diabetische symptomatische KK/HIJ-muis, en beoordelen van een respons in de muis op een daarop volgende orale toediening van glucose, waarbij, indien de muis een verbetering van de symptomen laat zien, het middel wordt geïdentificeerd als een behandeling voor type 2 diabetes, 30 type 1 diabetes, verminderde glucosetolérantie, hyperglykemie, metabolisch syndroom (syndroom X en/of insulineresistentiesyndroom), glucosurie, metabolische acidose, artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie, diabetische retinopathie, diabetische cardi-35 omyopathie, obesitas, aandoeningen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hyperlipidemie, atherosclerose, osteoporose, osteopenie, broosheid, verlies van bot- 1028761a * « 40 weefsel, botfractuur, acuut coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertili-teit ten gevolge van polycystisch ovariumsyndroom, angst, depressie, insomnia, chronische vermoeidheid, epilepsie, 5 eetstoornissen, chronische pijn, alcoholverslaving, ziekten die verband houden met intestinale motiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ontstekingssyndroom van de darmen, korte-darm-syndroom, en de preventie van progressie van de ziekte bij type 2 diabetes.
10 De onderhavige uitvinding betreft ook therapeutische werkwijzen voor het behandelen of voorkomen van de hierboven beschreven aandoeningen bij een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, waarbij een verbinding met de formule (I) van de onderhavige uitvinding wordt toegediend 15 als onderdeel van een geschikt doseerregime dat is ontworpen om de voordelen van de therapie te verkrijgen. Het juiste doseerregime, de hoeveelheid van elke toegediende dosis en de tussenpozen tussen de doses van de verbinding zullen afhankelijk zijn van de verbinding met de formule 20 (I) van de onderhavige uitvinding die wordt gebruikt, het type van de farmaceutische preparaten dat wordt gebruikt, de kenmerken van de patiënt die wordt behandeld en de ernst van de aandoeningen.
In het algemeen ligt een effectieve dosering voor de 25 verbindingen van de onderhavige uitvinding in het bereik van 0,01 mg/kg/dag tot 30 mg/kg/dag, en bij voorkeur van 0,01 mg/kg/dag tot 5 mg/kg/dag van de actieve verbinding in enkele of verdeelde doses. Enige variatie in de dosering zal echter noodzakelijkerwijs optreden, hetgeen af-30 hankelijk is van de aandoening van de patiënt die wordt behandeld. De voor de dosering verantwoordelijke persoon zal in elk geval de voor de individuele patiënt geschikte dosis vaststellen. Het zal voor de practici duidelijk zijn dat "kg" betrekking heeft op het gewicht van de patiënt in 35 kilogrammen.
De verbindingen of preparaten van de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in enkelvoudige (bijv.
10287β • * 41 eenmaal daags) of meervoudige doses, of via constante infusie. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook alleen of in combinatie worden toegediend met farmaceutisch aanvaardbare dragers, vehicula of verdunnings-5 middelen, hetzij in enkelvoudige, hetzij in meervoudige doses. Geschikte farmaceutische dragers, vehicula en ver-duhningsmiddelen omvatten inerte vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele waterige oplossingen en diverse organische oplosmiddelen.
10 De verbindingen of preparaten van de onderhavige uit vinding kunnen aan een patiënt die behoefte aan behandeling heeft langs diverse gebruikelijke toedieningsroutes worden toegediend, waaronder de orale en parenterale (bijv. de intraveneuze, subcutane of intramedullaire). Bo- 15 vendien kunnen de farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding intranasaal, als een suppositorium of met behulp van een "flash"-preparaat worden toegediend, dat wil zeggen dat men het geneesmiddel in de mond laat oplossen zonder dat water behoeft te worden gebruikt.
20
VOORBEELDEN
Tenzij anderszins aangegeven, werden alle reactanten uit commerciële bron verkregen.
Flash-chromatografie werd uitgevoerd volgens de werkwijze als beschreven door W.C. Still et al. in J. Org. Chem., 1978, 43, 2923.
Hydrogeneringen werden uitgevoerd in een hydrogene-ringsapparaat (type 3911 Parrschudder; Moline, IL; VS) (hierna Parrhydrogenator genoemd) bij de aangegeven drukken. Voor NMR worden de chemische verschuivingen gegeven in delen per miljoen vanaf tetramethylsilaan (voor proton) of vanaf fluortrichloormethaan (voor fluor). De spectra werden opgenomen op een Varian (Palo Alto, CA, VS) Unity 400 MHz-spectrometer. De massaspectra werden opgenomen op een Waters (Milford, MA, VS) Micromass Platform II-spectrometer.
102Ö7Ö 1 - * » 42 ' De hierin gegeven voorbeelden zijn slechts voor illu stratieve doeleinden. De preparaten, werkwijzen en de diverse parameters die hierin worden weergegeven zijn slechts bedoeld als voorbeeld van de diverse aspecten en uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding, en niet om de strekking van de onderhavige uitvinding waarop aanspraak wordt gemaakt op enigerlei wijze te beperken.
De verbindingen en tussenproducten van de onderhavige uitvinding kunnen worden benoemd volgens de nomenclatuur-systemen van zowel IÜPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) als CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH, VS).
Voorbeelden 1-7
De verbindingen van de voorbeelden 1-7 werden bereid met (S)-[l-cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-5 ylethyl]carbaminezure tert-butylester, die hierna wordt getoond, en als volgt werd gesynthetiseerd.
o 15
Stap 1: (S)-tert-Butoxycarbonylamino{trans-4-hydroxycyclo- 20 hexyl)azijnzuur
Een mengsel van 4-hydroxy-L-fenylglycine (15 g, 90 mmol) en Raneynikkel (30 g) in 3 N natriumhydroxide (30 ml) en water (220 ml) werd gedurende de nacht gehydroge- 102876 Ifl Λ 4 43 neerd bij 40 psi en 55°C. Men liet het mengsel af koelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd door diato-meeënaarde, en vervolgens geconcentreerd tot ongeveer de helft van zijn volume.. De oplossing werd verdund met water 5 (180 ml) en dioxaan (120 ml), en behandeld met triethyl- amine (22,6 ml, 162 mmol) en di-tert-butyldicarbonaat (23,6 g, 108 mmol). Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot ongeveer de helft van zijn volume, gekoeld tot 0°C, aangezuurd tot pH = 2-3 met 10% kaliumbisulfaat en vervol-10 gens geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x). De gecombineerde extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt, hetgeen een wit schuim (21 g, 85%) achterliet.
15 Stap 2: (S)-[1-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-oxo-2-pyrro- lidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester
Aan een oplossing van (S)-tert-butoxycarbonyl-amino(trans-4-hydroxycyclohexyl)azijnzuur (21 g, 77 mmol) 20 in DMF (240 ml) werden pyrrolidine (7,7 ml, 92 mmol), triethylamine (24 ml, 1691 mmol) en benzotriazool-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfaat (BOP) (38 g, 85 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd, uitgegoten in water en geëxtraheerd met dichloor-25 methaan (2 x) . De gecombineerde extracten werden gewassen met 2 N zoutzuur, water, verzadigde natriumbicarbonaat en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt, hetgeen een wit schuim (25 g, 99%) achterliet.
30
Stap 3; (5) - [1-(cis-4-Azidocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine- 1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester
Een oplossing van (S)-[1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-35 2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl] carbaminezure tert-butylester (15,5 g, 47,5 mmol) in THF (60 ml) werd gekoeld tot 0°C en behandeld met trifenylfosfine (13,8 g, 53 mmol), diethyla- 102876 l- 44 zodicarboxylaat (8,05 ml, 51 mmol) en difenylfosforylazide (11,3 ml, 53 mmol). Men liet het reactiemengsel in 18 uur langzaam opwarmen tot kamertemperatuur en het werd droog-gedampt. Het product werd door flash-chromatografie (hex-5 aan/ethylacetaat = 3:1, vervolgens 2:1, vervolgens 1:1) geïsoleerd als een olie (3,96 g, 27%).
Stap 4: (S)-[l-cis-4-Aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine- 1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester 10
Een oplossing van (S)-[1-(cis-4-azidocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester (3,9 g, 11,1 mmol) in ethanol (50 ml), die 10% palladium-op-koolstof (400 mg) bevatte, werd gedurende de nacht on-15 der 45 psi waterstof behandeld in een Parrhydrogenator. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door diatomeeënaarde. Het filtraat werd drooggedampt, hetgeen een olie (3,8 g, 100%) achterliet.
20 Voorbeeld 1: Het hydrochloridezout van N-{ [cis-4-((IS)- l-amino~2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcarbamo-yl]methylJbenzamide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
O-r % N—\ \ ) H Λ 30
O H
35 Stap 1: (S)-{1-[trans-A-(2-Benzoylaminoacetylamino)cycló- hexylj-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl}carbaminezure tert- butylester 1028761- Λ » 45 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (71 mg, 0,37 inmol) werd toegevoegd aan een oplossing van [(S)-1-(cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrroli-5 dine-l-yl]ethyl]carbaminezure tert-butylester (100 mg, 0,31 mmol), hippuurzuur (66 mg, 0,37 mmol) en hydroxyben-zotriazool (50 mg, 0,37 mmol) in dichloromethaan (5 ml). Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur, vervolgens geconcentreerd, en het residu verdund 10 met ethylacetaat, gewassen met 2 N natriumhydroxide, water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesium-sulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (ethylacetaat) en het product werd verkregen als een wit schuim (39 mg, 26%).
15
Step 2: N-{[cis-4-((IS)-l-Amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-yl)-ethyl)cyclohexylcarbamoyl]methyl}benzamidehydrochloride
Het product werd opgelost in ethylacetaat (3 ml), 20 de oplossing gekoeld tot 0°C, verzadigd met waterstofchlo-ride en gedurende 20 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd afgedampt en de ontstane gebroken-witte, vaste stof werd onder vacuüm gedroogd (23 mg, 80%). MS: m/z » 387 (MH+) .
25
Voorbeeld 2: Het hydrochloridezout van {[cis-4-((IS)-1- amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcarbamoyl}-methyl)carbaminezure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met 30 (S)-[1-(cis-4-aminolcyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-yl- ethyl]carbaminezure tert-butylester en carbobenzyloxygly-cine.
MS: m/z = 417 (MH+).
35 102878)-: < * 46 Q Ογ
ν~-λ \ J
ν~~ίΐ{ Ο Η 10
Voorbeeld 3: Het hydrochloridezout van (2S)-2-[ cis-4-(1- (1S)-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcarba-moyl]pyrrolidine-l-carbonzure benzylester, dat hierna 15 wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S)-1-(cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en N-carbobenzyl-oxy-L-proline.
MS: m/z = 457 (MH+) .
20 CVr>i?· 25 P-^o ° nh2 30
Voorbeeld 4: Het hydrochloridezout van (45)-4-{2-[cis-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar-35 bamoyl]ethyl}-5-oxooxazolidine-3-carbonzure benzylesterhy-drochloride, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S)-1-(cis-4-aminocyclo- 1028781- « * 47 hexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezuur en S-benzyloxycarbonyl-5-oxo-4-oxazolidinepropionzuur.
MS: m/z = 501 (MH+) .
5 .0 γ\ V Γ\ i° ΗΝχ^Υ NH2 * 15
Voorbeeld 5: Het hydrochloridezout van (4R)-4-[cis-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar-bamoyl]oxazolidine-3-carbonzure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 20 1 met [ (S)-1-* (cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2“pyrrolidine- 1-ylethyl] carbaminezure tert-butylester en (-R)-carbo- benzyloxyoxaproline.
MS: m/z =459 (MH+) .
25 30 ρΛ> o
u |T
nh2 35 102876 is 48
Voorbeeld 6: Het hydrochloridezout van {4S)-4-[cis-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar-bamoyl]oxazolidine-3-carbonzure benzylester, dat hierna' wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 5 1 met [(S)-1-(cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine- 1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en (S)-carbo-benzyloxyoxaproline.
MS: m/z =459 (MH+) .
H \ oV_/^0 15 nh2
Voorbeeld 7: Het hydrochloridezout van (5S)-5-[cis-4- 20 ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar- bamoyl]-2-oxoimidazolidine-l-carbonzure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S) -1-(cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo~2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en 25 (S)-2-oxo-l,5-imidazolinedicarbonzure 1-benzylester.
MS: m/z = 472 (MH+) .
\^J nh2 35 1028761a 1 · 49
Voorbeelden 8-28
De verbindingen van de voorbeelden 8-28 werden bereid . met (S)-[1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-óxo-2-pyrrolidine- 5 1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester, dat hierna wordt getoond, en als volgt werd gesynthetiseerd.
NH, 1° *
H II
15 O
Stap 1: (S) -tert-Butoxycarbonylamino(cis-4-hydroxycyclo- 20 hexyl)azijnzuur
Boe-(L)-fenylglycine (24 g, 90 nunol) werd opgelost in ethanol (100 ml), 5% rodium-op-koolstof (3,5 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 3 dagen gehydrogenerd bij 40 psi. 25 Het mengsel werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en vervolgens geconcentreerd tot een schuim (21,6 g, 88%).
Stap 2: (S)-[1-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-2-oxo-2-pyrroli- dine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester 30 (S)-tert-Butoxycarbonylamino(cis-4-hydroxycyclo-hexyl)azijnzuur werd met pyrrolidine gekoppeld als beschreven in stap 2 van de werkwijze voor het bereiden van [(S)-1-(cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-yl-35 ethyl)carbaminezure tert-butylester.
1028761a t 4 50
Stap 3: (S)-Methaansulfonzure cis-4-(1-tert-butoxycar- bonylamino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethvl)cyclohexylester
Aan een oplossing van (S)-[1-(cis-4-hydroxycyclo-5 hexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester (4,05 g, 12,4 mmol) en diisopropylethylamine (4,3 ml, 25 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs methaansulfonylchloride (1,44 ml), 19 mmol) j toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd 10 bij 0°C en vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat (2 x) , water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een vaste stof (5,02 g, 100%).
15 Stap 4: (5)-[1-trans-(4-Azidocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrroli- dine-l-ylethylcarbaminezure tert-butylester
Aan een oplossing van (S)-methaansulfonzure cis-4-(1-tert-butoxycarbonylamino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)-20 cyclohexylester (5,0 g, 12 mmol) in DMF (30 ml) werd li-thiumazide (1,81 g, 37 mmol) toegevoegd, het mengsel werd gedurende de nacht verhit tot 65°C, gekoeld, verdund met ethylacetaat, gewassen met water, 4% magnesiumsulfaatop-lossing en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op mag-25 nesiumsulfaat en drooggedampt, hetgeen een gele olie (3,8 g, 87%) achterliet.
Stap 5: (5)-[1-(trans-4-Aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrroli- dine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester 30 (S)-[1-trans-(4-Azidocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester werd gehydroge-neerd als in stap 4 van de werkwijze voor het bereiden van [(S)-1-(cis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-yl-35 ethyl]carbaminezure tert-butylester.
1028761-5
* I
51
Voorbeeld 8; Het hydrochloridezout van (42?) -4- [ trans-4-((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar-bamoyl]oxazolidine-3-carbonzure benzylester, dat hierna . wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 5 1 met [(S)-l-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidi- ne-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en (R)-carbo-benzyloxyoxaproline.
MS m/z = 459 (MH+) .
10 qANh2 20 25
Voorbeeld 9: Het hydrochloridezout van (5S)-5-[trans-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar-bamoyl]-2-oxoimidazolidine-l-carbonzure benzylester, dat 30 hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S)-l-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en (S)-2-oxo-l,5-imidazolinedicarbonzure 1-benzylester.
MS: m/z = 472 (MH+) .
35 102876!- 52 οΑ0 0 0^ ΝΗ, 10
Voorbeeld 10: Het hydrochloridezout van (4S)-4-{2- [trans-4-((1S-)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)-cyclohexylcarbamoyl]ethyl}-5-oxooxazolidine-3-carbonzure 15 benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(Sj-1-(trans-4-amino-cyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en (S)-3-carbobenzyloxy-5-oxo-4-oxazoline-propionzuur.
20 MS: m/z = 501 (MH+) .
ίν o U ^ 30 35 102876J- 53
Voorbeeld 11: Het hydrochloridezout van (4S) -4-[trans-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar-bamoyl]oxazolidine-3-carbonzure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 5 1 met [(S)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidi- ne-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en (S)-carbo-benzyloxyoxaproline.
MS: m/z = 459 (MH+) .
10
Cx o 15 I L l 7^nh2 0 N___‘
? H
20
Voorbeeld 12: Het hydrochloridezout van (2S,4R)-2- [trans-4-((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cy-clohexylcarbamoyl]-4-hydroxypyrrolidine-l-carbonzure ben-25 zylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [ (S) -1-(trans-4-aminocyclo-hexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en N-carbobenzyloxy-L-hydroxyproline.
MS: m/z = 473 (M++l) .
3, r? Ov H V 1 NH.
35 O
0 H
102870 fS
54
Voorbeeld 13: Het hydrochloridezout van (45)-4-{[trans- 4-((15)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl-carbamoyl]methyl}-5-oxooxazolidine-3-carbonzure benzyl- ester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werk-5 wijze van voorbeeld 1 met [ (S)-1-(trans-4-.aminocyclo-hexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en (S)-benzyloxycarbonyl-5-oxo-4-oxazolidine-azijnzuur.
MS: m/z = 487 (M++l).
10 15 0 \ W NH2
Voorbeeld 14: Het hydrochloridezout van (25)-2-[ trans-4- (l-(15)-amino-2-oxo-2-pyrrolidïne-l-ylethyl)cyclohexylcar-20 bamoyl]-5-oxopyrrolidine-1-carbonzure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(5)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en benzyloxyc a rbony1-D-pyroglutamine zuur.
25 MS: m/z = 471 (MH+) .
o 30 °Y\ Γ^ΙΝΗ*
O H
1026761- 35 J t 55
Voorbeeld 15: Het hydrochloridezout van (212)-2-[trans-4- (1-(S)-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcar-bamoyl]-5-oxopyrrolidine-l-carbonzure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van 5 voorbeeld 1 met [(S)-1-(trans-4-aminocyclohexyl}-2-oxó-2-pyrrolidine-l-ylethyl] carbaminezure. tert-butylester en benzyloxycarbonyl -L-pyroglutaminezuur.
MS: m/z = 471 (MH+) .
CV cr 20 Voorbeeld 16: Het hydrochloridezout van (4S) -3-benzyl-2- oxooxazolidine-4-carbonzuur[trans-4-((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]amide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S)-1-(trans-4-aminocyclohexyl}-2-oxo-2-pyrrolidine-l-25 ylethyl]carbaminezure tert-butylester en (S)-3-benzyl-2-oxooxazolidine-4-carbonzuur (Tetrahedron Asymm., 1994, 5, 161) .
MS: m/z = 420 (MH+) .
30 o. V? ƒ/] V<\ \Jl n v 102878 1 -5
35 M
* I
56
Voorbeeld 17: Het hydrochloridezout van (S)-{1-[trans- 5 4-(l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcarba- moyl]-1-methyl-ethyl}-methylcarbaminezure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en N-10 carbobenzyloxy-N,2-dimethylalanine.
MS: rn/z = 459 (MH+) . ..
9 . Ογ 15 \ 'T Cj
0 H
20 Voorbeeld 18: Het hydrochloridezout van (3)-3-amino- pyraz ine-2 -carbonzuur[trans-4-(1-amino-2 -oxo-2-pyrrolidi-ne-l-ylethyl)cyclohexyl]amide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S)-1-[trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl] -25 carbaminezure tert-butylester en 3-amino-2-pyrazinecarbon-zuur.
MS: m/z = 459 (MH+) .
fY o
30 Jl N—N
h2n V=0 ° Ν”·'\ /NH, ^ \ J 1,1 '2
102879 1S
35 • « 57
Voorbeeld 19: Het hydrochloridezout van (5)-pyrazine- 2,3-dicarbonzuuramide[trans-4-(l-amino-2-oxo-2-pyrrolidi-ne-l-ylethyl)cyclohexyl]amide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(S)-l-5 (trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-1-ylethyl]- carbaminezure tert-butylester en pyrazine-2,3-dicarbon-zuurmonoamide.
^-NMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,25-1,80 (m, 3H) , 1,80-2,15 (m, 9H) , 2,20-2,25 (m, 1H) , 3,45-4,20 (m, SH) , 8,90-9,05 (m, 10 2H) .
H’VO O
0oA r\u° ruinh2 20 Voorbeeld 20: Het hydrochloridezout van N-[trans-4-(1- (15)-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-2-(1-benzylideen-3-oxo-l,3-dihydroisoindool-2-yl)aceetamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met [(5)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-25 oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en 3-benzylideen-l-oxo-2,3-dihydroisoindool-2-azijnzuur..
MS: m/z = 458 (MH+) .
3 0 \
O>M0 ryC
w |j'V V
i ' 35 102876 1- ·· t 58
Voorbeeld 21: Het hydrochloridezout van (IS, 4J?) -4-hydro- xypyrrolidine-2-carbonzuur[trans-4-((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl) cyclohexyl] amide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
5
Qv° Cr 10 /-γΓ° 15 Stap 1: 2- [ trans-4- ((IS) -l- tert-Butoxycarbonylamino-2-oxo- 2-pyrrolidine-l-ylethyl) cyclohexylcarbamoyl (IS, AR) -4-hy-droxypyrrolidine-1-carbonzure benzylester (S)-[1-(trans-4-Aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-20 1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en N-carbo- benzyloxy-L-hydroxyproline werden gekoppeld volgens de procedure van voorbeeld 1.
Stap 2 .· (S) - (1- ( fcrans-4- [ ((1S,4.R) -4-Hydroxypyrrolidine-2- 25 carbonyl) amino] cyclohexyl} -2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl) -carbaminezure tert-butylester
Het product van stap 1 (1,33 g, 2,3 mmol) werd opgelost in ethanol (10 ml), 10% palladium-op-koolstof (290 30 mg) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 16 uur bij 35 psi behandeld met waterstof. De oplossing, werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat drooggedampt, hetgeen een vaste stof (832 mg, 82%) achterliet.
35 Stap 3; (1S,4.R) -4-Hydroxypyrrolidine-2-carbonzuur[trans-4- (1-(S)-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-amide 102876 13 ‘ » 59
Het product van stap 2 werd met waterstofchloride behandeld als beschreven in voorbeeld 1.
MS: m/z * 339 (MH+) .
5
Voorbeeld 22: Het hydrochloridezout van 6-[trans-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-pyrrolo[3,4-b]pyrazine-5,7-dion, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
10
.. W
NHj 20
Een oplossing van (£) - [1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbaminezure tert-butyl-ester (176 mg, 0,5 mmol) en 2,3-pyrazinecarbonzuur-anhydride (75 mg, 0,5 mmol) in THF (5 ml) werd gedurende 2 25 uur geroerd onder terugvloeiing. Het mengsel werd droogge-dampt, behandeld met azijnzuuranhydride (4 ml) en gedurende 3 uur verhit onder terugvloeiing. De overmaat azijnzuuranhydride werd verwijderd onder hoogvacuüm en het residu verdeeld tussen ethylacetaat en water. De waterlaag 30 werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische fasen werden gewassen met water (3 x) en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt. Het residu werd fijngewreven met ether en de lichtbruine, vaste stof geïsoleerd. Deze vaste stof werd 35 opgelost in 4 N waterstofchloride/dioxaan (1 ml) en de oplossing gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur.
10287011¾ 60
Ether (2 ml) werd toegevoegd en het neerslag verzameld en gedroogd (17 mg, 8,6%).
MS: m/z = 358 (MH+) .
5 Voorbeeld 23: Het hydrochloridezout van 2-[trans-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-pyrrolo[3,4-c]pyridine-l,3-dion, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeéld 22 met [(S)-l-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-10 ylethyl]carbaminezure tert-butylester en 3,4-pyridine-carbonzuuranhydride.
MS: rn/ζ = 357 (MH+) .
“ O
NHa 20
Voorbeeld 24: Het hydrochloridezout van 6-[trans-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-pyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dion, dat hierna wordt getoond, 25 werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 22 met [(S)-l-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine~l-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en 2,3-pyridine-carbonzuuranhydride.
MS: m/z = 357 (MH+) .
30 r^\ /? ΓΛ 4 35 NH2 102876tË 61
Voorbeeld 25s Het hydrochloridezout van 2-benzyl- oxymethylpyrrolidine-l-carbonzuur[trans-4-((IS)-l-amino-2-5 oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl) cyclohexyl] amide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
o
10 N—' —K
ly 0 \ /"λ/"0 Γ'Λ Γ~\ >-· NHj 15
Aan een oplossing van trifosgeen (37 mg, 0,125 mmol). in dichloormethaan (2 ml), die was gekoeld tot -10°C, werd een oplossing van (S) - [1-(trans-4-aminocyclohexyl) -2-oxo-20 2-pyrrolidine-l-ylethyl] carbaminezure tert-butylester (106 mg, 0,3 mmol) toegevoegd. Na 90 minuten werd een oplossing van (S)-(-)-2-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidine (J. Med.
Chem., 1999, 42, 677) (205 mg, 0,9 mmol) en pyridine (0,14 ml, 1,75 mmol) in dichloormethaan (2 ml) toegevoegd. Men 25 liet het mengsel opwarmen tot kamertemperautur, het werd gedurende 65 uur geroerd en vervolgens drooggedampt. Het residu werd opgenomen in 1:1 = ether/ethylacetaat, gewassen met 1 N zoutzuur (2 x) en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het 30 product werd geïsoleerd door flash-chromatografie (hexa-nen/ethylacetaat = 1:1), als een vaste stof.
De vaste stof werd opgelost in 4 N waterstofchloride in dioxaan en de oplossing gedurende 1 uur geroerd. Het oplosmiddel werd af gedampt en de ontstane vaste stof ge-35 droogd (12 mg, 9%).
1028761- I « 62 ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 0,90-2,01 (τη, 17H) , 3,41-3,55 (m, 8H) , 3,64 (s, 3H) , 3,97 (m, 2H) , 4,48 (AB, J = 11,2 Hz, 1H), 4,51 (AB, J - 11,2 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 5H).
5 Voorbeeld 26j Het hydrochloridezout van. (25,4J2)-4- hydroxypyrrolidine-1,2-dicarbonzuur-2-{ [trans-4- ((1 s) -1-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]amide}-1-benzylamide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
10
VrÓ
15 H2N' 2| VNV-NH
ö
H O
20
Aan een oplossing van (S) -(1-{trans-4-[((15,4.R)-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl)amino]cyclohexyl}-2 -oxo-2-. pyrrolidine-l-ylethyl)carbaminezure tert-butylester, voor-25 beeld 21, stap 2, (88 mg, 0,2 mmol) in dichloormethaan (3 ml) werd fenylisocyanaat (25 μΐ, 0,2 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd de oplossing drooggedampt, hetgeen een witte, vaste stof (115 mg, 110%) achterliet. De tert-butoxy-carbonylgroep werd verwijderd als beschreven in voorbeeld 3 0 25 en het product geïsoleerd als een kléurloze, vaste stof.
MS: m/z - 472 (MH+) .
Voorbeeld 27: Het hydrochloridezout van 3-fenethyl- 35 aminopyrazine-2-carbonzuur-trans-4-((lS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-1-ylethyl)cyclohexyl]amide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
1028761- f · 63
Ok 'jP'i kl 0 10
Stap 1: ((IS)-l-{trans-4-[(3-Chloorpyrazine-2-carbonyl)- 15 amino]cyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)carbamine-zure tert-butylester
Een oplossing van (S)-[1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl] carbaxninezure tert-butylester 20 (282 mg, 0,9.0 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd ge koeld tot 0°C en behandeld met een oplossing van 2-chloor-3-pyrazinecarbonylchloride (Laduree, Heterocycles, 1984, 22, 299-301) (159 mg, 0,90 mmol) in dichloormethaan (5 ml) . Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur, 25 het werd verdund met ethylacetaat, gewassen met 2 N zoutzuur, water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt (220 mg, 52%).
Stap 2: ((IS)-2-Oxo-l-(trans-4-[(3-fenethylaminopyrazine- 30 2-carbonyl)amino]cyclohexyl)-2-pyrrolidine-l-ylethyl)-car-baminezure tert-butylester
Het bovenstaande product (90 mg, 0,19 mmol) en triethylamine (30 μΐ, 0,21 mmol) werd opgelost in 35 dichloormethaan (4 ml), gekoeld tot 0°C en behandeld met een oplossing van fenethylamine (40 μΐ, 0,29 mmol) in dichloormethaan (1 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 1028761- * # 64 4 uur verhit tot 40°C, gekoeld, verdund met ethylacetaat, gewassen met 2 N zoutzuur, water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt.
Het product werd door flash-chromatografie geïsoleerd als 5 een vaste stof (26 mg, 25%).
Stap 3: 3-Fenethylaminopyrazine-2-carbonzuur-trane-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-amide 10
De tert-butoxycarbonylgroep werd verwijderd als beschreven in voorbeeld 25 en het titelproduct geïsoleerd als een kleurloze, vaste stof.
MS: rn/z - 451 (MH+) .
15
Voorbeeld 28: Het hydrochloridezout van 3-[trans-4- j ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]- j (5S)-5-fenyloxazolidine-2,4-dion, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
20 _ r<° o [j ƒ V^ N \ 25 Ij NHa 30 (S)-[1-(trans-4-Aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine- 1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en L-amandelzuur werden gekoppeld volgens de procedure van voorbeeld 1.
Het product ((IS)-{l-[trans-4-((2S)-2-hydroxy-2-fe-nylacetylamino)cyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl}-35 carbaminezure tert-butylester (110 mg, 0,24 mmol) werd gemengd met diethylcarbonaat (2 ml) en behandeld met een oplossing van natrium (1 mg) in ethanol (0,1 ml). Het 102876 1- « » 65 mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij 135°C en vervolgens drooggedampt. Het product werd door flash- cromatografie (gradiënt van 1%, 2%,3%, 5% methanol in dichloormethaan) geïsoleerd als een kleurloze/ vaste stof 5 (29,5 mg, 25%).
De vaste stof werd behandeld met HC1 in dioxaan als beschreven in voorbeeld 25, hetgeen het product als een vaste stof gaf.
MS: m/z - 386 (MH+) .
10
Voorbeelden 29-33
De verbindingen van de voorbeelden 29-33 werden bereid met ([(S)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-(3,3-difluor-15 pyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]carbaminezure tert-butyl- ester, die hieronder wordt getoond, en werd bereid uit 2,3-pyridinecarbonzuuranhydride, MS: m/z = 357 (MH+), met behulp van de werkwijze voor het bereiden van [ (S)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-1-20 ylethyl]carbaminezure tert-butylester.
NH2 o
Voorbeeld 29: Hét hydrochloridezout van (5S)-5-{trans-4- 30 [(IS)-l-amino-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]- cyclohexylcarbamoyl}-2-oxoimidazolidine-l-carbonzure ben-zylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met (S)-[1-(trans-4-aminocyclohexyl) -2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]carba-35 minezure tert-butylester en (S)-2-oxo-l,5-imidazolinecar-bonzuur.
MS: m/z = 508 (MH+) .
102876 J-!
f I
66 °κΝχ η
0jrN'-n Q
° ° nh2 10
Voorbeeld 30: Het hydrochloridezout van (S)-({trans-4- [l-amino-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]cyclo-15 hexylcarbamoyl}methyl)methylcarbaminezure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
Q , ν_0χ n—χ \ y 25 <f H.
Stap 1: [ (g) -1-{trans-4- [2- (Benzyloxycarbonylmethylamino) - 30 acetylamino]cyclohexyl)-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]carbaminezure tert-butylester 1-(3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (95 mg, 0,50 mmol) werd toegevoegd aan een oplos-35 sing van (S)-[1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl) -2-oxoethyl]carbaminezure tert-butylester (150 mg, 0,42 mmol), benzyl-N-(carboxymethyl)-N- 102876J5 t % 67 methylcarbamaat (111 mg, 0,50 mmol) en hydroxybenzotri-azool (67 mg, 0,50 mmol) in dichloormethaan (10 ml) . Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur, vervolgens geconcentreerd en het residu verdund met 5 ethylacetaat, gewassen met 2 N natriumhydroxide, water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatograf ie (dichloormethaan/methanol = 9:1) en het product verkregen als een wit schuim (46 mg, 20%).
10
Stap 2: (S)-({trans-4-[l-Amino-2-(3,3-difluorpyrrolidine- 1-yl) -2-oxoethyl] cyclohexylcarbamoyl]methyl)methylcarba-minezure benzylester, hydrochloride 15 Het product uit stap 1 (40 mg, 0,071 mmol) werd opge lost in ethylacetaat (3 ml), de oplossing gekoeld tot 0°C, verzadigd met waterstofchloride en gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd afge-dampt en de ontstane, witte vaste stof gedroogd onder va-20 cuüm (20 mg, 56 %).
MS: m/z = 467 (MH+) .
Voorbeeld 31: Het hydrochloridezout van 2-{trans-4-[1- (1S)-amino-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]-25 cyclohexylcarbamoyl}- (4J?) -4-hydroxypyrrolidine-l-carbon- zure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 1 met (S)-[1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl] carbamine zure tert-butylester en N-carbobenzyloxy-30 hydroxyproline.
MS: m/z = 509 (M++l). ^ _ o «. ;>θγ \ ó ('Y'"' 35
0 0~H
1028761a 68
Voorbeeld 32: Het hydrochloridezout van (S)-3-amino- pyrazine-2-carbonzuur{trans-4-[l-amino-2-(3,3-difluorpyr-rolidine-l-yl)-2-oxoethyl]cyclohexyl}amide; dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 5 1 met (S) - [1-(trans-4-aminocyclohexyl) -2-(3., 3-diflüor- pyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]carbaminezure tert-butylester en 3-amino-2-pyrazinecarbonzuur.
MS: m/z « 382 (MH+) .
rJQ
°i-or 15 '—/ nh2 20 Voorbeeld 33: Het hydrochloridezout van ({trans-A-[ (IS) - 1- amino-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]cyclohexyl carbamoyl}methyl)methylcarbaminézure fenylester, dat i hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
" αογ 3 0
° H
[(S)-1-{trans-4-[2-(Benzyloxycarbonylmethylamino)-35 acetylamino]cyclohexyl}-2-(3,3-difluoropyrrolidine-l-yl)- 2- oxoethyl]carbaminezure tert-butylester, voorbeeld 30, stap 1 (180 mg, 0,32 rnmol) werd opgelost in ethanol, 40 mg
102878 H
4 * 69 10% palladium-op-kool stof werd toegevoegd en het mengsel gedurende de nacht gehydrogeneerd bij 40 psi. Het mengsel werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat drooggedampt (133 mg, 97%).
5 Het bovenstaande product (130 mg, 0,30 mmol) en triethylamine (60 μΐ, 0,45 mmol) werden opgelost in dichloormethaan (1 ml), gekoeld tot 0°C en behandeld met een oplossing van fenylchloorformiaat (40 μΐ, 0,30 mmol) in dichloormethaan (2 ml) . Het mengsel werd gedurende 2 10 uur geroerd bij kamertemperautur, verdund met ethylace-taat, gewassen met 2 N zoutzuur, water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt (148 mg, 80%). Het product (140 mg, 0,25 mmol) werd opgelost in ether (3 ml) , de oplossing gekoeld tot 0°C en 15 verzadigd met waterstofchloride. Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens drooggedampt, hetgeen een wit poeder (75 mg, 66%) achterliet.
MS: m/z = 453 (MH+) .
De verbindingen van de voorbeelden 34-51 werden be-20 reid met (S)-(ürans-4-aminocyclohexyl)tert-butoxycarbonyl-aminoazijnzure methylester, die hierna wordt getoond, en als volgt werd bereid.
Λ·? Sr i.
<AAf° 30 H | 0
Stap l: (S) - tert-Butoxycarbonylamino (cis-4-hydroxycyclo- 35 hexyl)azijnzure methylester 102876 1- ·· * 70
Aan een oplossing van (S) - tert-butoxycarbonylamino-(cis-4-hydroxycyclohexyl) azijnzuur (10 g, 37 mmol) in DMF (80 ml) werden kaliumcarbonaat (10,1 g, 73 mmol) en jood-methaan (4,56 ml, 73 mmol) toegevoegd, de laatste drup-5 pelsgewijs. Na 4 uur werd het mengsel uitgegoten in water en geëxtraheerd met ether (2 x) . De gecombineerde extracten werden gewassen met water (3 x) en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door flash-10 chromatografie (3% methanol in dichloormethaan) en geïsoleerd als een schuim (5,77 g, 55%).
Stap 2 . (S) - tert-Butoxycarbonylamino (cis-4 -methaansulfo- nyloxycyclohexyl)azijnzure methylester 15
Aan een oplossing van (S) -tert-butoxycarbonylamino-(cis-4-hydroxycyclohexyl)azijnzure methylester (5,77 g, 20 mmol) en diisopropylethylamine (7,0 ml, 4 0 mmol) in dichloormethaan (50 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs me-20 thaansulfonylchloride (2,33 ml, 30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij 0°C en vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat (2 x), water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het pro-25 duet werd gezuiverd door flash-chromatografie (hex-aan/ethylacetaat = 70:30) en verkregen als een schuim (5,13 g, 70%).
Stap 3. (S) -1rans-4 -Azidocyclohexyl) - tert-butoxycarbonyl - 30 aminoazijnzure methylester
Aan een oplossing van (S)-tert-butoxycarbonylamino-(cis-4-methaansulfonyloxycyclohexyl)azijnzure methylester 35 (5,13 g, 14 mmol) in DMF (60 ml) werd lithiumazide (2,06 g, 42 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht verhit tot 65°C, gekoeld, verdund met ethylacetaat, 102876 I-! 71 gewassen met water, 4% magnesiumsulfaatoplossing en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfat en drooggedampt, hetgeen een kleurloze olie (4,07 g, 93%) achterliet.
5
Stap 4. (S)-trans-4-Aminocyclohexyl)-tert-butoxycarbonyl- aminoazijnzure methylester (S)-(trans-4-Azidocyclohexyl)-tert-butoxycarbonyl-10 aminoazijnzure methylester werd gehydrogeneerd als in stap 4 van de werkwijze voor het bereiden van [(S)-1-(eis-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl]carbamine-zure tert-butylester.
15 Voorbeeld 34: Het hydrochloridezout van (S) -{ [trans-4- (l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexylcarba-moyl]methyl}methylcarbaminezure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
20 Q O·-/ Μ o" 30 35 Stap 1: (S) - (trans-4- [2- (Benzyloxycarbonylmethylamino) - acetylamino] cyclohexyl} tert-butoxycarbonylaminoazi jnzure methylester 102876 1- J · 72
Bereid door koppelen van (S)-(trans-4-aminocyclo-hexyl)tert-butoxycarbonylaminoazijnzure methylester en benzyloxycarbonylsarcosine door de werkwijze van voorbeeld 1, stap 1.
5
Stap 2 : (S) - (trans-4- [2- (Benzyloxycarbonylmethylamino) - acetylaminocyclohexyl} tert-butoxycarbonylaminoazi jnzuur
Aan een oplossing van (S)-{trans-4-[2-(benzyloxy-10 carbonylmethylamino)acetylamino]cyclohexyl}tert-butoxy- carbonylaminoazijnzure methylester (259 mg, 0,53 mmol) in methanol (8 ml) en water (2 ml) werd 1 N natriumhydroxide (2,1 ml, 2,1 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd, geconcentreerd om de methanol te verwijde-15 ren, verdund met water en aangezuurd met 1 N zoutzuur bij 0°C. Het neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd (202 mg, 80%) .
Stappen 3-4: (S)-([trans-4-(l-Amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l- 20 ylethyl)cyclohexylcarbamoyl]methyl)methylcarbaminezure benzylester, hydrochloride (S)-{trans-4-[2-(Benzyloxycarbonylmethylamino)acetylamino] cyclohexyl}-tert-butoxycarbonylaminoazijnzuur en pyr-25 rolidine werden gekoppeld en de tert-butoxycarbonylgroep werd afgesplitst volgens de procedures van voorbeeld 1.
MS: m/z - 431 (MH+) .
Voorbeeld 35: Het hydrochloridezout van (S)-3-amino- 30 pyrazine-2-carbonzuur[trans-4-(l-amino-2-oxo-2-thiazolidi-ne-3-ylethyl)cyclohexyl]amide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
35 102876 1- ‘ · 73
rj O
Hjry?N Vso 5 0 Ν'···\__/'ΝΗί
Werkwijze A
10 Stap 1: (S) - {trans-4- [ (3-Aminopyrazine-2-carbonyl)amino] - cyclohexyl)tert-butoxycarbonylaminoazijnzure methylester 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chlorïde (20,86 g, 108 mmol) werd bij 0eC toegevoegd aan 15 een oplossing van (S) - (trans-4-aminocyclohexyl) tert- butoxycarbonylaminoazi jnzure methylester (26 g, 91 tnmol) , 3-amino-2-pyrazinecarbonzuur (15,2 g, 109 mmol) en hy-droxybenzotriazool (14,07 g, 109 mmol) in dichloormethaan (450 ml) . Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij 20 kamertemperatuur, vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met 2 N natriunhydroxide, water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chroma-tografie (ethylacetaat) en het product werd verkregen als 25 een schuim (25,1 g, 68%).
Stap 2; (S) - (trans-4- [ (3-Aminopyrazine-2-carbonyl) amino] - cyclohexyl) tert-butoxycarbonylaminoazi jnzuur 30 Aan een oplossing van (S) -{trans-4- [ (3-aminopyrazine- 2 -carbonyl) amino] cyclohexyl} tert-butoxycarbonylaminoazi jn-zure methylester (25,1 g, 62 mmol) in methanol (725 ml) and water (175 ml) werd 1 N natriumhydroxide (250 ml, 250 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur ge-35 roerd, geconcentreerd om de methanol te verwijderen, verdund met water (350 ml) en aangezuurd met 1 N zoutzuur 102876 i- * Λ 74 (250 ml) bij 0°C. Het neerslag werd verzameld en gedroogd (19,7 g, 81%).
Stap 3; (S)-(1-{trans-4 -[(3-Aminopyrazine-2-carbonyl)ami- 5 no]cyclohexyl)-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)carbamine-zure tert-butylester 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (11,5 g, 60 mmol) werd toegevoegd aan een oplos-10 sing van (S)-{trans-4-[(3-aminopyrazine-2-carbonyl)ami-no]cyclohexyl}tert-butoxycarbonylaminoazijnzuur (19,7 g, 50 mmol), thiazolidine (4,7 ml, 60 mmol) en hydroxybenzo-triazool (8,1 g, 60 mmol) in dichloormethaan (510 ml). Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur, 15 vervolgens verdund met ethylacetaat (1 1), gewassen met 2 N natriumhydroxide, water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (ethylacetaat) en het product verkregen als een wit schuim (19 g, 20 82%).
Stap 4: (S)-3-Aminopyrazine-2-carbonzuur[trans-4-(1-amino- 2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclohexyl]amidehydro-chloride 25 (S)-(1-{trans-4-[(3-Aminopyrazine-2-carbonyl)amino]-cyclohexyl}-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)carbaminezure tert-butylester (19 g, 40,9 mmol) werd opgelost in een mengsel van ether (115 ml) en methanol (115 ml), de oplos-30 sing gekoeld tot 0°C, verzadigd met waterstofchloride en gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd afgedampt en de ontstane gebroken-witte, vaste stof gedroogd onder vacuüm (16,4 g, 100 %).
MS: m/z = 365 (MH+) .
35
Werkwijze B
102876 tï Λ Λ 75
Stap 1; (S)-(1-(4-Hydroxycyclohexyl)-2-oxo-2-thiazolidine- 3-ylethyl]carbaminezure tert-butylester
5 QH
! cAo° ! 10 | 15 Aan een suspensie van 30,5 g (112 inmol) van een mengsl van cis- en tran s-Boe-L-4-hydroxycyc 1 ohexy 1 g 1 ycine (Banfi et al., Syn. Coimun., 1990, 20, 3585) en 22,0 g (123 mmol) 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine in 380 ml isopropylacetaat werd bij 0°C in 1 minuut 14,8 ml (134 20 mmol) 4-methylmorfoline toegevoegd. Deze suspensie werd gedurende 2 uur geroerd bij 0°C en vervolgens werd een oplossing van 10,5 g (112 mmol) thiazolidine in 9 ml isopropylacetaat in 3 minuten toegevoegd. Men liet de ontstane suspensie opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd daar-25 op gedurende 18 uur gehouden. De suspensie werd gefiltreerd en tweemaal gewassen met 200 ml 1 N natriumhydroxide en 200 ml 1 N citroenzuur. De organische fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op mag-nesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 35,88 g 30 product (93%) gaf.
^H-NMR (400 MHz, CDC13, mengsel van rotameren) 8: 5,19-5,10 (m, 1H), 4,78-4,70 (m, 0,5H), 4,64-4,62 (m, 0,5H), 4,52- 4,50 (m, 1H), 4,38-4,22 (m, 1H) , 4,08-4,01 (0,5H), 3,90- 3,82 (0,5H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 0,5H), 3,15-35 3,04 Cm, 1H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,79- 1,38 (m, 14,5H), 1,26-1,09 (m, 2H) .
LCMS: MH+ = 345,4.
102876 1- * > 76
Stap 2: (S)-(2-Oxo-l-(4-oxocyclohexyl)-2-thiazolidine-3- ylethyl]carbamiriezure tert-butylester
Jc
Aan een suspensie van 36,2 g (223 ramol) zwaveltrioxi-depyridinecomplex en 200 ml (2,82 mol) dimethyl sul f oxide 15 in 250 ml 1,2-dichloorethaan werd bij 0°C een oplossing van 25,6 g (74,3 mmol) (S)-[1-(4-hydroxycyclohexyl)-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl]carbaminezure tert-butylester en 51,8 ml (372 mmol) triethylamine in 500 ml 1,2-dichloorethaan toegevoegd. Men liet het reactiemengsel op-20 warmen tot omgevingstemperatuur en er werd gedurende 3 uur j geroerd, l,2-Dichloorethaan werd verwijderd door concentratie in vacuüm en vervangen door 450 ml ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met 225 ml water, gewassen met 225 ml IN zoutzuur, gewassen met geconcentreerde 25 zoutoplossing en gedroogd op magnesiumsulfaat. Concentratie in vacuüm gaf 22,9 g (90%) van het keton.
^-NMR (400 MHZ, CDC13) δ: 5,22 (d, 1H, J = 9Hz) , 4,71 (d, 0,5H, J = 9Hz), 4,62 (d, 0,5H, J = 11 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,38-4,35 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,99-3,87 30 (m, 0,5H) , 3,77-3,68 (m, 1,5H), 3,10-2,98 (m, 1H) , 2,42- 2,23 (m, 4H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,56-1,34 (m, 11H).
Het keton werd omgezet in zijn bisulfietadduct door middel van de volgende procedure. Aan een oplossing van 25,05 mg (73 mmol) keton in 200 ml acetonitril werd een 35 oplossing van 7,61 g (73 mmol) natriumbisulfiet in 40 ml water toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 1 uur geroerd en vervolgens in vacuüm geconcentreerd. Aceto- 102878 i - « « 77 nitril (200 ml) werd toegevoegd en de ontstane suspensie opnieuw geconcentreerd, waarbij het water azeotropisch werd afgedampt. Het neergeslagen bisulfietadduct werd vervolgens verzameld (25,19 g, 77%).
5
Stap 3 : (S) -(1-(trans-4-Aminocyclohexyl)-2-oxo-2-thiazoli- dine-3-ylethyl]carbaminezure tert-butylester
JtfH2 ό ηη r* rVv- 25,19 g (73 mmol) van het bovenstaande bisulfietad-20 duet werd toegevoegd aan een oplossing van 17,14 g (124 mmol) kaliumcarbonaat in 200 ml water. Deze oplossing werd tweemaal geëxtraheerd met porties van 200 ml tert-butylmethylether, gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcen-25 treerd, hetgeen 22,4 g (90%) van het keton gaf.
6,00 g (17,5 mmol) van het keton werd gemengd met 119 ml van een 4,4 M oplossing van ammoniak in ethanol en gedurende 1 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. De ontstane oplossing werd bij -50°C toegevoegd aan een suspensie 30 van 0,73 g (19,2 mmol) natriumboorhydride in 50 ml te-trahydrofuran. Na opwarmen van het reactiemengsel tot 25°C werd de reactie afgebroken door toevoegen van 25 ml water. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd om de ethanol te verwijderen en vervolgens werden 100 ml 5 N na-35 triumhydroxide en 10 mg natriumchloride toegevoegd. De ontstane suspensie werd geëxtraheerd met twee porties van 300 ml tert-butylmethylether. De gecombineerde organische 102876 J- 78 vloeistoffen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 5,89 g (98%) van het amine als een 5:1 (trans:cis)mengsel gaf.
5 Het amine werd opgelost in 15 ml . ethanol en toége- voegd aan een oplossing van 2,61 g (17,1 mmol) D,L-amandelzuur in 15 ml ethanol. De ontstane oplossing werd verhit tot 110°C en 15 ml ethanol werd afgedestilleerd bij atmosferische druk. De oplossing werd vervolgens gekoeld 10 tot 10°C. Het mandelaatzout kristalliseerde uit de oplossing, werd verzameld en gewassen met koude ethanol. Dit leverde 3,87 g van een. 40:1 (trans: cis) mengsel van het mandelaatzout van het amine op.
Het vrije amine werd vrijgemaakt door toevoegen van 15 3,75 g (7,5 mmol) van het zout aan 30 ml 5 N natriumhy droxide en nog eenmaal extraheren met 100 ml isopropylace-taat. Na drogen op magnesiumsulfaat leverde concentratie in vacuüm 2,58 g vrij amine op.
20 Stap 4: (S)-3-Aminopyrazine-2-carbonzuur-trans-4-(1-amino- 2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclohexyl]amidebenzoaat 0,92 ml (813 mmol) N-methylmorfoline werd bij 0°C toegevoegd aan een suspensie van 1,05 g (7,6 mmol) 3-25 aminopyrazine-2-carbonzuur en 1,33 g (7,6 mmol) 2-chloor- 4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine in 85 ml isopropylacetaat. Na 3 uur werd een oplossing van 2,60 g (7,6 mmol) (S) - [1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-thiazolidinë-3-ylethyl]-carbaminezure tert-butylester in 15 ml isopropylacetaat 30 toegevoegd. Het ontstane mengsel liet men opwarmen tot omgevingstemperatuur en er werd gedurende 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tweemaal gewassen met porties van 100 ml 1 N natriumhydroxide, gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm 35 geconcentreerd, hetgeen een schuim gaf. Kristallisatie uit acetonitril leverde 2,88 g vaste stof op die een 98:1 (trans:cis)mengsel was.
102678 Itf
I I
79
Ontscherming werd gerealiseerd door behandeling met 78 ml van een l:l-mengsel van methyleenchloride en tri-fluorazijnzuur bij omgevingstemperatuur gedurende 4 uur, hetgeen werd gevolgd door azeotropische destillatie met 5 methyleenchloride. Het residu werd opgelost in. methyleenchloride en gewassen met 1 N natriumhydroxide. Drogen op magnesiumsulfaat en concentreren in vacuüm leverden 2,0 g (S)-3-aminopyrazine-2-carbonzuur[trans-4-(l-amino-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclohexyl]amide op.
10 669 mg (5,5 mmol) benzoëzuur werd opgelost in 2 ml isopropanol en bij 60eC toegevoegd, aan een oplossing van 2,00 g (5,5 mmol) van de vrije base in 4 ml isopropanol. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur kristalliseerde het zout uit de oplossing, werd dit verzameld en gedroogd bij 15 70°C, hetgeen 1,58 g titelverbinding opleverde. Sm.p.
133,4-134,7°C.
^-NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ: 1,03-1,37 (m, 4H) , 1,50-1,53 (m, 1H) , 1,72-1,86. (m, 3H) , 2,95 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 3,34 (d, J = 7 Hz, 0,6H), 3,38 (d, J = 7 Hz, 0,4H), 3,56- 20 3,68 (m, 2,6H), 3,85 (m, 0,4H), 4,37 (d, J = 10 Hz, 0,6H), 4,49 (d, J - 10 Hz, 1H) , 4,67 (d, J = 9 Hz, 0,4H) , 7,40- 7,44 (m, 2H) , 7,52 (tt, 1H) , 7,76 (d, J *= 2 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J - 8,1 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J -9 Hz, 1H).
25 MS: m/z = 365 (MH+) .
Voorbeeld 36: Het hydrochloridezout van 3-aminopyrazine- 2- carbonzuur{trans-4-[(IS)-l-amino-2-((2S)-2-cyanopyrroli-dine-i-yl)-2-oxoethyl]cyclohexyl}amide, dat hierna wordt 30 getoond, werd bereid door werkwijze A van voorbeeld 35 met 3- amino-2-pyrazinecarbonzuur en (S) -2-cyanopyrrolidinehy- drochloride. ..................
MS: m/z = 372 (MH+) . N=r\ ί-rf r(K° Η \-/ NH2 102876 1-
i I
80 5 Voorbeeld 37: Het hydrochloridezout van ({trans-4- [ (is) - l-amino-2- ((2S) -2-cyanopyrrolidine-l-yl) -2-oxoethyl] cyclo-hexylcarbamoyl}methyl)methylcarbaminezure benzylester, dat hierna wordt getoond, werd bereid door werkwijze A van voorbeeld 35 met benzyloxycarbonylsarcosine en (S) -2-10 cyanopyrrolidinehydrochloride.
MS: m/z = 456 (MH+) .
V
X)yC“
Nl·^ 20
Voorbeeld 38: Het hydrochloridezout van (S)-2-amino-N- [trans-4-(1-amino-2 -oxo-2 -pyrrolidine-1-ylethyl)cyclo-25 hexyl]nicotinamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door werkwijze A van voorbeeld 35 met 2-aminonicotinezuur en pyrrolidine.
MS: m/z = 346 (MH+) .
30 yT\ O
H2N—V__/ V—N
K''"V7nh, 35
t02876H
81
Voorbeeld 39: Het hydrochloridezout van (3)-2-amino-N- [trans-4-(l-amino-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclo-5 hexyl]nicotinamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door werkwijze A van voorbeeld 35 met 2-aminonicotinezuur en thiazolidine.
MS: m/z = 364 (MH+) .
10 Η-O ^Lo 0=( / v>
15 fj'"W
2 0 Voorbeeld 40: Het hydrochloridezout van (S)-2,5-di- methyl-4-nitro-2H-pyrazool-3-carbonzuur[trans-4-(1-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl) cyclohexyl] amide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door werkwijze A van voorbeeld 35 met 2,5-dimethyl-4-nitro-2H-pyrazool-3-carbonzuur en 25 pyrrolidine.
MS: rn/z = 393 (MH+) .
’ \ y/ ~0 °' Nl·^ 35 102876 1 i 82
Voorbeeld 41; Het hydrochloridezout van 5-[trans-4- ((15)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-5 5,6-dihydrothieno[2,3 -c]pyrrool-4-on, dat hierna wordt ge toond, werd als volgt bereid.
O-f η nh2 15 {5) -(trans-4-Aminocyclohexyl)-tert-butoxycarbonyl-20 aminoazijnzure methylester (297 mg, 1,0 mmol) en 2,3-thiofeendicarboxaldehyd (140 mg, 1,0 mmol) werden gemengd met xylenen (5 ml) en gedurende 16 uur verhit tot 140°C. De oplossing werd drooggedampt en het product, (S)-tert~ butoxycarbonylamino[trans-4-(4-oxo-4,6-dihydrothieno[2,3-25 c] pyrrool-5-yl)cyclohexyl]azijnzure methylester, werd geïsoleerd door flash-chromatografie (2:1, vervolgens 1:1 = hexanen/ethylacetaat) als een vaste stof (93 mg, 23%) . De ester werd gehydrolyseerd als in voorbeeld 35, werkwijze A, stap 2. Het product werd gekoppeld met pyrrolidine vol-30 gens de procedure van voorbeeld 1. Verwijdering van de beschermende tert-butoxycarbonylgroep als in voorbeeld 25 gaf het product als een vaste stof.
MS: m/z = 348 (MH+) .
35 Voorbeeld 42: Het hydrochloridezout van 6-[trans-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l~ylethyl)cyclohexyl]- 1028791- 83 6,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5-on, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
NHj 15
Stap 1: Ethyl-2-(broommethyl)nicotinaat
Een mengsel van ethyl-2-methylnicotinaat (3,1 ml, 20 20 ramol), azoisobutyronitril (300 mg, 1,83 mmol) en N-broom-succinimide (4,6 g, 26 mmol) in koolstoftetrachloride (70 ml) werd gedurende 16 uur verhit tot 90eC. De oplossing werd gefiltreerd, het filtraat gewassen met koolstoftetrachloride en de gecombineerde oplossingen werden gewas-25 sen met verzadigde natriumbicarbonaat (2 x.) en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en 1 drooggedampt. Het product werd door flash-chromatografie (dichloormethaan) geïsoleerd als een olie (2,37 g, 49%).
30 Stap 2: (S)-(tert-Butoxycarbonylamino-trans-4-(5-oxo-5,7- dihydropyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl)cyclohexyl]azijnzure methylester
Een oplossing van ethyl-2-(broommethyl)nicotinaat 35 (976 mg, 4,0 mmol) in THF (35 ml) werd in 10 minuten toe gevoegd aan een suspensie van (S) -(trans-4-aminocyclohexyl)tert-butoxycarbonylaminoazijnzure. methy- 102878 1- 84 lester en kaliumcarbonaat (1,1 g, 8,0 mol) in THP (55 ml). Na 10 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel bijna drooggedampt, het residu verdeeld tussen ethylace-taat en water, de waterfase geëxtraheerd met ethylacetaat. 5 De gecombineerde organische fase werden gewassen met watér en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesium-sulfaat en drooggedampt. Het product werd door flash-chromatografie (0,5%, vervolgens 1% methanol in dichloor-methaan) geïsoleerd als een olie (626 mg, 39%) .
10
Stappen 3-5; 6-[trans-4-((S)-l-Amino-2-oxo-2-pyrrolidine- 1-ylethyl)cyclohexyl]-6,7-dihydropyrrolo[3,4blpyridine-5-onhydrochloride 15 De ester werd gehydrolyseerd als in voorbeeld 34, stap 2. Het product werd gekoppeld met pyrrolidine volgens de procedure van voorbeeld 1. Verwijdering van de beschermende Boe-groep als in voorbeeld 25 gaf het product als een vaste stof.
2 0 MS: m/z = 343 (MH+) .
Voorbeeld 43t Het hydrochloridezout van 6-[trans-4- ((IS)-l-amino-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclohexyl]- 6,7-dihydropyrrolo [3,4-b]pyridine-5 -on, dat hierna wordt 25 getoond, werd als volgt bereid.
30 V
NHj 35 «102876 1 - 85
Bereid door middel van dezelfde volgreeks als in voorbeeld 42, met thiazolidine.
MS: m/z = 361 (MH+) .
5 Voorbeeld 44: Het hydrochloridezout van 1-{(IS)-amino- [trans-4-(5-oxo-5,7-dihydropyrrolo[3,4b]pyridine-6-yl)cy-clohexyl]acetyl}-(2S)-pyrrolidine-2-carbonitril, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
10
Jn
Nl·^ 20 Bereid door middel van dezelfde volgreeks als in voorbeeld 42, met 2-cyanopyrrolidinehydrochloride.
MS: m/z - 368 (MH+) .
Voorbeeld 45: Het hydrochloridezout van 6-{trans-4- 25 [(IS)-l-amino-2-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]- cyclohexyl}-6,7-dihydropyrrolo [3,4-b] pyridine-5-on, dat hierna wordt getoond, werd bereid met de werkwijze van voorbeeld 42, met 3,3-difluorpyrrolidinehydrochloride.
MS: m/z « 379 (MH+) . ----— ----------
Qx6ii.
35 k 1028761- « · 86
Voorbeeld 46: Het hydrochloridezout van 6-[trans-4- 5 ((IS)-l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]- 6,7-dihydropyrroló[3,4-b]pyrazine-5-on, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
10 //° 15
Stap 1. 3-Methylpyrazine-2-carbonzure ethylester 20 Een oplossing van 3-methylpyrazinecarbonzuur (Vi-sh- weshar, J. Org. Chem., 2002, 67, 556) (3,2 ml, 30 mmol) in ethanol (20 ml) werd verzadigd met waterstofchloride en gedurende 16 uur geroerd bij 70°C. De oplossing werd geconcentreerd, het residu opgenomen in chloroform en de op- 25 lossing gewassen met 1 N natriumhydroxide en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt, hetgeen een bruine, vast stof (828 mg, 66%) achterliet.
30 Stap 2. 3-Broommethylpyrazine-2-carbonzure ethylester
Bereid uit 3-methylpyrazine-2-carbonzure ethylester en (S)-(trans-4-aminocyclohexyl)tert-butoxycarbonylamino- azijnzure methylester door dezelfde volgreeks als in voor- 35 beeld 41, met pyrrolidine.
10287813 ' l· » · 87
Stappen 3-6; 6-trang-4-((5)-l-Amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]-6,7-dihydropyrrolo[3, 4-b]pyrazine-5-on
Uitgevoerd als in voorbeeld 42. MS: m/z = 344 (MH+) .
5 Voorbeeld 47s Het hydrochloridezout van pyrrolo[l,2-c]pyrimidine-3-carbonzuur{trans-4-[(IS)-l-amino-2-((2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]cyclohexyl}amide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
10 9
X N^N^Z
15 I O
Λύ 0 lil N.
20
Stappen 1-4: [(S)-1-(trans-4-Aminocyclohexyl)-2-((S) -2- carbamoylpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]carbaminezure tert-25 butylester (S) -tert-Butoxycarbonylamino(cis-4-hydroxycyclo-hexyl)azijnzuur en L-prolinamide werden gekoppeld en het product werd omgezet in het titelproduct volgens de stap-30 pen 1-4 van de werkwijze voor het maken van (S)-(trans-4-aminocyclohexyl) -ter t-butoxycarbonylaminoazijnzure methyl-ester.
Stap 5: (2-((S)-2-Carbamoylpyrrolidine-l-yl)-2-oxo-(S)-1- 35 {trans-4- [ (pyrrolo [l,2-clpyrimidine-3-carbonyl) amino] - cyclohexyl)ethyl)carbaminezure tert-butylester 1028761“ • » 88
Het product van stap 4 werd gekoppeld met pyrro-lo[1,2-c]pyrimidine-3-carbonzuur (Minguez et al, Tetrahe-dron Lett., 1996, 37, 4263) volgens de procedure van voorbeeld 1, stap 1.
5 Stap 6:_(2- ( (S) -2-Cyanopyrrolidine-l-yl) -2,-oxo- (S) -1- (trans-4-[(pyrrolo[l,2-c]pyrimidine-3-carbonyl)amino]cy-clohexyl}ethyl)carbaminezure tert-butylester
Het product van stap 5 (128 mg, 0,25 rnmol) en imida-10 zool (34 mg, 0,5 mmol) werden opgelost in dichloormethaan (5 ml) en pyridine (0,5 ml). De oplossing werd gekoeld tot 0eC en een oplossing van fosforoxychloride (93 μΐ, 1,0 mmol) in dichloormethaan (2 ml) in 10 minuten toegevoegd. Na 1,5 uur bij 0°C werden meer dichloormethaan (2 ml), py-15 ridine (1 ml) en fosforoxychloride (30 μΐ, 0,3 mmol) toegevoegd, en werd de oplossing gedurende de nacht geroerd en vervolgens drooggedampt. Het residu werd fijngewreven met ethylacetaat en afgefiltreed. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door preparatieve dun-20 nelaagchromatografie (dichloormethaan/methanol, 9:1). Opbrengst: 20 mg (16%).
Stap 7: (Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine-3-carbonzuurftrans-4- [(IS) -l-amino-2-((25)-2-cyanopyrrolidine-l-yl)-2-oxo-25 ethyl]cyclohexyljamidehydrochloride
Het product van stap 6 werd behandeld met HC1 in di-oxaan als in voorbeeld 25.
MS: m/z = 395 (MH+) .
30
Voorbeeld 48: Hét hydrochloridezout van (S)-4-amino- 2,5-dimethyl-2H-pyrazool-3-carbonzuur[trans-4-(l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclohexyl]amide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
35
f02878iH
• I
/ /9 o
nh* ._Λ=/ V
5 (S)-2, 5-Dimethyl-4-nitro-2H-pyrazool-3-carbonzuur- [trans-4-(l-amino-2-oxo-2-pyrrolidine-l-ylethyl)cyclo-hexyl]amide, voorbeeld 40 (85 mg, 0,20 mmol) werd opgelost in methanol (3 ml) die 10% palladium-op-koolstof (20 mg) bevatte, en gedurende 16 uur gehydrogeneerd bij 45 psi. De 10 oplossing werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en geconcentreerd tot een vaste stof (10 mg, 88%).
MS: m/z = 363 (MH±) .
Voorbeeld 49: Het hydrochloridezout van 3-aminopyrazine- 15 2-carbonzuur{ trans-4- [ (IS) -l-amino-2-oxo-2- (l-oxo-lX4-thia-zolidine-3-yl)ethyl]cyclohexyl}amide, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
20
0 V
9 r<
O
30
Een oplossing van (S)-3-aminopyrazine-2-carbonzuur-35 [trans-4-(l-amino-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclohexyl] amide, voorbeeld 35 (200 mg, 0,5 mmol), in trifluor-azijnzuur (1,5 ml) werd gekoeld tot 0°C en behandeld met 1028781- * * 90 peroxytrifluorazijnzuur (0,13 ml van een 4,0 M oplossing, 0,5 mmol) . Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij 0°C en vervolgens verdund met ether. Het neerslag werd verzameld, gewassen met ether en gedroogd (130 mg, 68%) . 5 MS: m/z = 381 (MH+) .
Voorbeeld 50: Het hydrochloridezout van (2S)-2-amino-2- [trans-4- (1,1-dioxo-l, 3-dihydro-lX6.benzo [d] isothiazool-2-yl)cyclohexyl]-1-pyrrolidine-l-ylethanon, dat hierna wordt 10 getoond, werd als volgt bereid.
NHj 20 25
Stap 1: 2-Broommethylbenzeensulfonylchloride 30
Azoisobutyronitril (60 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-methylfenylsulfonylchloride (4,3 ml, 30 mmol) en N-broomsuccinimide (5,3 g, 30 mmol) in koolstof-tetrachloride (50 ml) . Het mengsel werd gedurende 16 uur 35 verhit tot 90°C en vervolgens drooggedampt. Het residu werd gedestilleerd onder hoog vacuüm, hetgeen het product 10287613 • » 91 (k.p. = 78-84°C bij 0,1 mm Hg) als een olie (837 mg, 10%) gaf.
Stap 2: (S) -Amino ltrans-4- (1,1-dioxo-l, 3-dihydro-lX6-benzo-5 [d]isothiazool-2-yl)cyclohexyl]azijnzure methylester
Aan een suspensie van (S)-(trans-4-aminocyclohexyl)-tert-butoxycarbonylaminoazijnzure methylester (890 mg, 3 mmol) en kaliumcarbonaat (871 mg, 6,3 mmol) in DMF (5 ml) 10 werd in 2 uur 2-broommethylbenzeensulfonylchloride (808 mg, 3,0 mmol) toegevoegd. Na 16 uur bij kamertemperatuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat, gewassen met water, 4% magnesiumsulfaat in water (3 x) en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ge-15 concentreerd. Het product werd door flash-chromatografie (1% tot 4% gradiënt van methanol in dichloormethaan), die werd gevolgd door een tweede flash-chromatografie (hexa-nen/ethylacetaat, 3:1, vervolgens 2:1), geïsoleerd als een vaste stof (112 mg, 8,5%).
20
Stappen 3-5. (2S) -2-Amino-2-[trans-4-(1,1-dioxo-l,3-di- hydro-ΐλ6-benzo [d] isothiazool-2-yl) cyclohexyl] -1-pyrroli- dine-1-ylethanonhydrochloride j 25 De ester werd gehydrolyseerd als in voorbeeld 34, stap 2. Het product werd gekoppeld met pyrrolidine volgens de procedure van voorbeeld 1. Verwijdering van de beschermende tert-butoxycarbonylgroep als in voorbeeld 25 gaf het product als een vaste stof.
3 0 MS: m/z = 478 (MH+) .
Voorbeeld 51: Het hydrochloridezout van (2S)-2-amino-2- [trans-4- (1,1-dioxo-l, 3-dihydro-lX6-benzo [d] isothiazool-2-yl) cyclohexyll -l-thiazolidine-3-ylethanon, dat hierna wordt 35 getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 50, met als uitzondering dat in stap 4 thiazolidine werd gebruikt .
102876 * 92 MS: m/z = 496 (MH+) .
! __________ NHj___ 10
Voorbeelden 52-53
De verbindingen van de voorbeelden 52-53 werden bereid met [(IS)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-((R)-3-fluor-15 pyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]carbaminezure tert-butyl- ester, die hierna wordt getoond, en werd bereid uit (S) -tert-butoxycarbonylamino(cis-4-hydroxycyclohexyl)azijnzuur en (R)-3-fluorpyrrolidinehydrochloride (Giardina, G. et al, Synlett., 1995, 55) met de werkwijze voor het maken 20 van (S)-[1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-oxo-2-pyrrolidine-1-ylethyl]carbaminezure tert-butylester.
T> 25 tf
\ / ' . I
O
3.°
Voorbeeld 52: Het hydrochloridezout van 6-hydroxypyri- 35 dine-2-carbonzuur{ trans-4- [ (IS) -l-amino-2- ((3J?) -3-fluor-pyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]cyclohexyl}amide, dat hierna 1028781- ' » 93 wordt getoond, werd bereid uit [(5)-1(trans-4-aminocyclo-hexyl)-2-((R)-3-fluorpyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]carba-minezure tert-butylester en 6-hydroxypicolinezuur door de werkwij ze van voorbeeld 1.
5 MS: m/z = 365 (MH+) .
10 TN Λΐ F
OH V K
15 O
Voorbeeld 53: Het hydrochloridezout van 6-hydroxypyra- zine-2-carbonzuur{ trans-4- [ (15) -l-amino-2- ((312) -3 -fluor-20 pyrrolidine-l-yl)-2-oxoethyl]cyclohexyljamidehydrochlo- ride, dat hierna wordt getoond, werd bereid uit [(5)-1-(trans-4-aminocyclohexyl) -2- ((.12) -3-fluorpyrrolidine-l-yl) -2-oxoethyl] carbaminezure tert-butylester en 6-hydroxy-pyrazine-2-carbonzuur door de werkwijze van voorbeeld 1.
25 MS: m/z - 366 (MH+) .
ïfiT
^ o 35 102876 1 - ♦ * 94
Voorbeelden 54-62
De verbindingen van de voorbeelden 54-62 werden bereid met tert-butyl-(IS)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-5 [(2 S)-2-cyanopyrrolidine-1-y1]-2-oxoe t hylcarbamaat, dat hierna wordt getoond, en als volgt werd gesynthetiseerd.
NH, io r 20
Stap 1: Methyl-(2S)-(trans-4-{[(benzyloxy)carbonyl]amino)-cyclohexyl)[(tert-butoxycarbonyl)amino]acetaat
Een oplossing van benzylchloorformiaat (0,07 ml, 0,5 25 mmol) in dichloormethaan werd bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van (S)-{trans-4-aminocyclohexyl)-tert-butoxycarbonylaminoazijnzure methylester (143 mg, 0,5 mmol), diisopropylethylamine (0,09 ml, 0,5 mmol) en 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (5 mg) in dichloormethaan. 30 Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Na 2 uur werd het mengsel achtereenvolgens gewassen met 10% NaHC03-oplossing en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. De reactie werd herhaald met benzylchloorformiaat (0,74 35 ml, 5,25 mmol), (S) - (trans-4 - aminocyclohexyl) - tert-butoxy- carbonylaminoazijnzure methylester (1,43 g, 5,0 mmol), diisopropylethylamine (0,9 ml, 5,25 mmol) en DMAP (5 mg). De.
1028761- * , 95 gecombineerde onzuivere producten werden gezuiverd door chromatografie (Biotage 40S (Dyax Corp., Charlottesville, VA, VS), 40% ethylacetaat/hexanen), hetgeen 1,84 g titel-verbinding bezorgde.
5
Stap 2: (2S)-(trans-4-{[(Benzyloxy)carbonylaminojcyclo- hexyl[(tert-butoxycarbonyl)amino]azijnzuur
Aan een oplossing van methyl-(23)-(trans-4-{[(benzyl-10 oxy)carbonyl]amino}cyclohexyl) [(tert-butoxycarbonyl)ami- no]acetaat (1,77 g, 4,2 mmol) in 20 ml methanol/THP (1:1) werd een oplossing van natriumhydroxide (8,4 ml, 1 N) toegevoegd. Na 2,5 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd. Het residu werd verdund in water en de pH op 3 ge-15 bracht met 2 N zoutzuur. Het witte neerslag werd afgefil-treerd en gedroogd, hetgeen 1,51 g titelverbinding bezorgde.
Stap 3; l-{(2S)-2-(trans-4-([(Benzyloxy)carbonyl]amino)- 20 cyclohexyl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethanoyl)-L-pro- linamide
Aan een oplossing van (25)-(trans-4-{[(benzyloxy) carbonyl]amino}cyclohexyl)[(tert-butoxycarbonyl)ami-25 no]azijnzuur (1,42 g, 3,5 mmol) en L-prolinamide (0,42 g,.
3,68 mmol) in 20 ml dichloormethaan werden hydroxybenzo-triazool (0,52 g, 3,85 mmol) en 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (0,70g, 3,68 mmol) toegevoegd. Na 8 uur werd verzadigde NaHCC>3-oplossing toege-30 voegd en het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde oganische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het onzuivere product werd gezuiverd door chromatografie (Biotage 40M (Dyax Corp., 35 Charlottesville, VA, VS), 9:1 = dichloormethaan/methanol), hetgeen 1,65 g titelverbinding bezorgde.
102876I- 96
Stap 4: Benzyl-trans-4-[(IS)-1-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl3-2-oxoethyl)cyclo-hexylcarbamaat 5 Een oplossing van fosforoxychloride (0,93 ml, 10 mmol) in dichloormethaan werd bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 1-{(2S)-2-(4-{I(benzyl oxy) carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-[(tert-butoxycarbo-nyl)amino]ethanoyl}-L-prolinamide (1,25 g, 2,5 mmol) en 10 imidazool (0,30 g, 5 mmol) in 30 ml dichloormethaan en 3 ml pyridine. Na 3 uur bij 0°C werd het mengsel droogge-dampt, het residu fijngewreven met ethylacetaat, gefiltreerd door diatomeeënaarde, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het onzuivere product werd gezuiverd 15 door chromatografie (Biotage 40S (Dyax Corp., Charlottes-ville, VA, VS), 95:5 = dichloormethaan/methanol), hetgeen 1,07 g titelverbinding bezorgde.
Stap 5: tert-Butyl-(IS)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2- 20 [(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethylcarbamaat
Aan een oplossing van benzyl-4-{(IS)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl}cyclohexylcarbamaat (1,07 g, 2,2 mmol) in 30 ml 25 absolute ethanol werd 10% Pd/C (1,0 g) en vervolgens 1,4-cyclohexadieen (2,1 ml, 22 mmol) toegevoegd. Na 2 uur werd het mengsel gefiltreerd door diatomeeënaarde en droogge-dampt, hetgeen 0,79 g titelverbinding bezorgde.
30 Voorbeeld 54s N-{trans-4-{(IS)-l-Amino-2-[(2S)-2-cyano-pyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl}cyclohexyl)-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamidehydrochloride, dat hierna wordt getoond, werd als volgt bereid.
35 102876 ί- * » 97 κ fl (Ύ 5 Tl Ο^Νχ'“
H
10
Diisopropylethylamine (0,067 ml, 0,385 mmol) werd bij 0 °C druppelsgewijs toegevoegd aan tert-butyl-(IS)-1-15 (trans-4-aminocyclohexyl)-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l- yl]-2-oxoethylcarbamaat (90 mg, 0,26 mmol), 1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carbonzuur (45 mg, 0,26 mmol, dat werd bereid volgens WO 02/100857) en HATU (117 mg, 0,31 mmol) in 5 ml dichloormethaan. Men liet het reactiemengsel 20 opwarmen tot kamertemperatuur. Na 18 uur werd verzadigde NaHC03-oplossing toegevoegd en het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineede extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magne-siumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het onzuivere 25 product werd gezuiverd door chromatografie (Biotage 4 OS (Dyax Corp., Charlottesville, VA, VS), 98:2 = dichloor-methaan/methanol), hetgeen 115 mg tert-butyl-(lS)-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-1-{trans-4-{[{l-methyl-lH-pyrro-lo[2,3-c]pyridine-5-yl)carbonyl)aminojcyclohexyl)-2-oxo-30 ethylcarbamaat als een wit poeder bezorgde.
De vaste stof werd behandeld met HCl in dioxaan als beschreven in voorbeeld 25, hetgeen 57 mg product als een lichtgele, vaste stof gaf.
MS: m/z = 409 (MH+) .
35
Voorbeeld 55 s Het hydrochloridezout van N-{ trans-4 - {(IS) - . l-amino-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl}cyclo- 102876f- > » 98 hexyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridine-5-car-boxamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 54 met tert-butyl-(IS)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2-[(2S) -2cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxo-5 ethylcarbamaat en 3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3 -c]pyri-dine-5-carbonzuur (bereid volgens WO 02/100857), hetgeen 64 mg vaste stof gaf.
MS: m/z = 426 (MH+) .
10 \
XX
I /) Λ Γη-C' 15 _/ NH2
H
Voorbeeld 56: Het hydrochloridezout van N-{trans-4- 20 {(IS)-l-amino-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxo- ethyl}cyclohexyl)pyrrolo(1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 54 met tert-butyl-(IS)-1-{trans-4-aminocyclo-hexyl)-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethylcarba-25 maat en pyrrolo[l,2-a]pyrazine-3-carbonzuur (bereid volgens WO 03/070732), hetgeen 66 mg vaste stof gaf.
MS: m/z = 395 (MH+) .
NH, 35 1028761- • , 99
Bereid uit tert-butyl-(IS)-1-{trans-4-aminocyclo- hexyl)-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethylcarba-maat en pyrrolo[l,2-a]pyrazine-3-carbonzuur (bereid volgens WO 03/070732) als in voorbeeld 54, hetgeen 66 mg vas-5 te stof gaf. · MS: m/z = 395 (MH+) .
Voorbeeld 57: Het hydrochloridezout van N-(trans-4-{(IS)- 1- amino-2-[(25)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl}cyclo-10 hexyl)thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 54 met tert-butyl-(IS)-l-{trans-4-aminocyclohexyl)-2-[(2S)- 2- cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethylcarbamaat. en thieno- . [3,2-c]pyridine-6-carbonzuur (bereid volgens WO 15 02/100857), hetgeen 82 mg vaste stof gaf.
MS: m/z = 412 (MH+) .
V-1 OyC" NH2 25
Voorbeeld 58: Het hydrochloridezout van N-(trans-4- {(IS)-l-amino-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxo-30 ethylJcyclohexyl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 54 met tert-butyl-(IS)-1-(trans-4-aminocyclo-hexyl)-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethylcarbamaat en furo[2,3-c]pyridine-5-carbonzuur (bereid volgens 35 WO 02/100857), hetgeen 58 mg vaste stof gaf.
MS: m/z = 396 (MH+) .
102876 1-
' I
100
Cl Γτ^Ν rS n
5 XNrvC
°^v-\ j nh*
H
10
Voorbeeld 59: Het hydrochloridezout van N- (trarzs-4-{ (IS) - l-amino-2- [ (2S) -2-cyanopyrrolidine-l-yl] -2-oxoethyl}cyclo-hexyl)-5,7-dimetbylpyrrolo[1,2-c]pyrimidine-3-carboxamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze 15 van voorbeeld 54 met tert-butyl-(IS) -1- (trans-4-amino-cyclohexyl)-2- [(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl-carbamaat en 5,7-dimethylpyrrolo[l,2-c]pyrimidine-3-car-bonzuur (bereid uit 3,5-dimethylpyrrool-2-carboxaldehyd volgens J. Org. Chem., (1999), 64, 7788) als in voorbeeld 20 54, hetgeen 47 mg vaste stof gaf.
MS: m/z = 423 (MH+) .
V-N^ H
o nh2 30
Voorbeeld 60: Het hydrochloridezout van N-(trans-4-{(IS) - l-amino-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl}cyclo-35 hexyl)thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van voorbeeld 54 met tert-butyl-(IS)-1-(trans-4-aminocyclohexyl)-2- 102878 J · * * 101 [ (2S) -2-cyanopyrrolidine-l-yl] -2-oxoethylcarbamaat en thieno[2,3-c]pyridine-5-carbonzuur (bereid volgens WO 02/100857) als in voorbeeld 54, hetgeen 85 mg vaste stof gaf.
5 MS: rn/z - 412 (MH+) .
/Ί^ϋ1 Η Γ\ nh2 15
Voorbeeld 61: Het hydrochloridezout van N-(trans-4-{(IS)- l-amino-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl}cyclo-hexyl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide, dat hierna wordt 20 getoond, werd bereid door de werkwijze van. voorbeeld 54 met tert-butyl- (IS) -1- (trans-4-aminocyclohexyl) -2- [ (2S) -2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethylcarbamaat en furo[3,2-c)-pyridine-6-carbonzuur (bereid volgens WO 02/100857), hetgeen 46 mg vaste stof gaf.
25 MS: m/z = 396 (MH+) .
ί:0γ“~ο^'Μ nh2 35 1028761- « t 102
Voorbeeld 62: Het hydrochloridezout van N-(trans-4-{(IS) - l-amino-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl}cyclo-hexyl)-3 -ethynylfuro[2,3-c]pyridine r5-carboxamide, dat hierna wordt getoond, werd bereid door de werkwijze van 5 voorbeeld 54 met tert-butyl-(IS)-1-(trans-4-aminocyclo-hexyl)-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidine-l-yl)-2-oxoethylcarba-maat en 3-ethynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carbonzuur (bereid volgens WO 02/100857) als in voorbeeld 54, hetgeen 48 mg vaste stof gaf.
10 MS: m/z = 420 (MH+) .
J Q-».
N o NH, 20 BIOLOGISCHE PROTOCOLLEN 25
De bruikbaarheid van de verbindingen met de formule (I), de stereo-isomeren en de prodrugs daarvan, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen, de stereo-isomeren en de prodrugs, bij de behandeling of pre-30 ventie van ziekten (zoals deze hierin in bijzonderheden worden beschreven) van dieren, in het bijzonder van zoogdieren (bijv. menselijke personen) kunnen worden aangetoond door de activiteit daarvan in gebruikelijke assays die voor een deskundige op het desbetreffende vakgebied 35 bekend zijn, met inbegrip van de hierna beschreven in vi-tro en in vivo assays. Dergelijke assays voorzien ook in een middel waarmee de activiteiten van de verbindingen met 1028761-
* I
103 de formule (I) kunnen worden vergeleken met de activiteiten van andere bekende verbindingen.
In vitro assay voor de remming van dipeptidylpeptidase 5
De remming van dipeptidylpeptidase werd in vitro aangetoond voor hydrochloridezouten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, in het bijzonder die van de voorbeelden 1-33 en 35-62, door de volgende assay te ge-10 bruiken, die een aanpassing was van gepubliceerde werkwijzen voor de meting van de activiteit van DPP-IV (assay van dipeptidylpeptidase IV in serum door fluorimetrie van 4-methoxy-2-naftylamide, (1988), Scharpe, S., DeMeester, I., Vanhoof, G., Hendriks, D., Van Sande, M., Van Camp, K. en 15 Yaron, A., Clin. Chem., 34:2299-2301; Dipeptidyl pepti- dases of human lymphocytes, (1988), Lodja, Z. Czechoslovak Medicine, 11: 181-194.). 150 μΐ van een enzymsubstraatop-lossing werd in microtiterputjes van een polystyreenplaat met 96 putjes gepipetteerd, en op 4°C gehouden. De enzym-20 substraatoplossing bestond uit 50 μΜ Gly-Pro-4-methoxy-/J-naftylamide-HCl in 50 mM Tris-assay buffer met pH = 7,3, die 0,1 M natriumchloride, 0,1 % (vol./vol.) Triton en 50 μυ/ml DPP-IV (Enzyme Systems Products Cat#SPE-01, DPP-IV, 5 mU/mL voorraadoplossing) bevatte. Er werd 5 μΐ/putje van 25 de verbindingen met de formule (I) toegevoegd, hetgeen de eindconcentraties van de verbinding met de formule (I) op 3 μΜ-10 nM per putje bracht.
Controles. Enzym werd uit vier (4) putjes weggelaten, als blanco reagens. 5 μΐ 3 mM Diprotin A werd aan vier 30 putjes toegevoegd als een positieve kwaliteitscontrole, hetgeen een eindconcentratie van Diprotin A van 100 μΜ gaf. Voor het meten van de totale enzymactiviteit (dus een negatieve controle), zonder de invloed van verbindingen met de formule (I), werd aan vier putjes 5 μΐ gedestilleed 35 water toegevoegd.
De gehele assay werd gedurende de nacht (ongeveer 14-18 uur) geïncubeerd bij 37°C. De reactie werd afgebroken f028701- 104 door toevoegen van 10 μΐ Fast Blue B-oplossing (0/5 mg/ml Fast Blue B in een buffer die bestond uit 0,1 M natri-umacetaat met pH = 4,2 en 10% (vol./vol.) Triton X-100 aan elk putje, waarna gedurende ongeveer 5 minuten werd ge-5 schud bij kamertemperatuur. De platen werden geanalyseerd met een Spectramax-spectrofotometer, of gelijkwaardige uitrusting (absorptiemaximum bij 525 nm) . De IC50-gegevens voor de verbindingen werden verkregen door meten van de activiteit van DPP-IV over een bereik van concentraties 10 van de verbindingen. De verbindingen van de onderhavige uitvinding bleken IC5o (concentratie van de proefverbinding die nodig is voor 50% remming)-waarden te hebben tussen ongeveer 0,3 nM en ongeveer 1 μΜ of minder. De verbindingen van de voorbeelden 1-3, 6 en 7 hadden ICS0-waarden van 15 meer dan 500 nm en minder dan of gelijk aan 1 μΜ. De voorkeursverbindingen van de onderhavige uitvinding bleken ICso-waarden van 500 nM of minder te hebben. De verbindingen van de voorbeelden 4-5, 8, 14, 17, 21, 28, 34 en 49 hadden IC5o~waarden van meer dan 100 nM en minder dan of 20 gelijk aan 500 nM. Verbindingen van de onderhavige uitvinding die meer voorkeur verdienen, zoals de verbindingen van de voorbeelden 9-13, 15-16, 18-20, 22-27, 29, 30-33, 36-39, 41-48, 50-62 bleken IC50-waarden van 100 nM of minder te hebben. De verbinding van voorbeeld 23 had bijvoor-25 beeld een IC5o-waarde van 18 nM.
In vivo assay voor verlaging van de hoeveelheid glucose
Van de verlagende effecten op de hoeveelheid glucose 30 van DPP-IV-remmers werd voor enkele verbindingen van de onderhavige uitvinding een voorbeeld gegeven met 4-6 weken oude KK/HIJ-muizen (Jackson Labs) in samenhang met een orale glucosetolerantieproef. Orale glucosetolerantieproe-ven ("OGTT") zijn bij mensen gebruikt sinds ten minste de 35 jaren dertig van de vorige eeuw, Pincus et al., Am. J. Med. Sci., 188: 782 (1934), en zijn routinematig gebruikt bij de diagnose van menselijke diabetes, hoewel deze de 1.02876 1- ♦ » 105 doeltreffendheid van therapeutische middelen bij patiënten niet evalueren.
KK-muizen zijn gebruikt voor het evalueren van glita-zonen (Fujita et al., Diabetes, 32:804-810 (1983); Fujiwa-5 ra et al., Diabetes, 37: 1549-48 (1988); Izumi et al.,
Biopharm. Drug. Dispos., 18:247-257 (1997)), metformine (Reddi et al., Diabet, Metabl., 19:44-51 (1993)), glucosidaseremmers (Hamada et al., Jap. Pharmacol. Ther., 17:17-28 (1988); Matsuo et al., Am. J. Clin. Nutr., 10 55:314S-317S (1992)), en extrapancreatische effecten van sulfonylureumverbindingen (Kameda et al., Arzneim. Forsch./Drug Res., 32:39044 (1982); Muller et al., Horm.
Metabl. Res., 28:469-487 (1996)).
KK-muizen zijn afkomstig van een door inteelt ontsta-15 ne kweeklijn die voor het eerst werd opgezet door Kondo et al. (Kondo et al., Buil. Exp. Anim. , 6: 107-112 (1957)).
De muizen ontwikkelen spontaan een erfelijke vorm van po-lygene diabetes die voortschrijdt tot complicaties van de nieren en het netvlies en neurologische complicaties die 20 analoog zijn aan die welke bij menselijke diabetespatiënten worden waargenomen, maar ze hebben geen insuline of een ander medicijn nodig om te overleven.
Men liet de dieren gedurende de nacht (ongeveer 14-18 uur) vasten, maar ze hadden wel vrije toegang tot water. 25 Na het vasten (tijdsduur "t" = 0) werd uit de retro- orbitale sinus 25 μΐ bloed afgenomen en toegevoegd aan 0,025% gehepariniseerde zoutoplossing (100 μΐ) in ijs. De muizen (10 per groep) kregen vervolgens een orale dosis van een oplossing van een verbinding van de onderhavige 30 uitvinding in 0,5% methylcellulose (0,2 ml/muis) . Twee controlegroepen ontvingen slechts 0,5% methylcellulose. Op tijdstip t = 15 minuten werd de dieren als hierboven beschreven bloed af genomen, en vervolgens kregen ze een dosis van 1 mg/kg glucose in gedestilleerd water (0,2 35 ml/muis). De eerste controlegroep ontving een dosis glucose. De tweede controlegroep ontving een dosis water. Op tijdstip t * 45 minuten werd de muizen als hierboven be- 10287,01.5 * f 106 schreven opnieuw bloed afgenomen. De bloedmonsters werden gecentrifugeerd, het plasma werd verzameld en op glucosegehalte geanalyseerd met een Roche-Hitachi 912-glucoseanalysator. De gegevens worden uitgedrukt als per-5 centage (%) remming van de glucose-excursie ten opzichte van de twee controlegroepen (dat wil zeggen het glucosegehalte in de dieren die glucose maar geen proefverbinding ontvangen, vertegenwoordigen 0% remming en de glucosecon-centratie in de dieren die slechts water ontvangen, verte-10 genwoordigen 100% remming). In een typisch geval lieten de verbindingen van de onderhavige uitvinding die in deze as-say werden getest een verlaging van het glucosegehalte zien. De verbinding van voorbeeld 23 vertoonde bijvoorbeeld een remming van ongeveer 65% bij een doseerniveau 15 van 5 mg/kg. Enkele verbindingen echter, zoals de verbinding van voorbeeld 26, vertoonden in deze assay geen remming .
Permeabiliteitsassay van niercellen van Madin-Darbyhonden 20 (MDCK)
Van de permeabiliteit van geneesmiddel door monolagen van MDCK-cellen is bekend dat deze een nuttig werktuig vormt in een model voor een celbarrière waarbij het trans-25 port van geneesmiddel in het epitheel van de ingewanden wordt beoordeeld, en dus een schatting van de permeabiliteit van de ingewanden voor oraal toegediende verbindingen wordt gemaakt.
In deze assay werden monolaagkweken die geschikt wa-30 ren voor onderzoek van de permeabileit van de verbinding gekweekt op membranen die in Falcon/BD-platen met 96 putjes waren geplaatst. De monolagen werden bij 37°C in een atmosfeer van 5% C02 en een relatieve vochtigheid van 95% onderhouden tot deze waren samengegroeid. De kennelijke 35 permeabiliteiten van de proefverbindingen werden in tweevoud bepaald in een enkele concentratie van 2 μΜ in de richting van apicaal naar basolateraal. De onderzoeken
102876tS
* 1 107 naar het transport werden begonnen door de toevoeging van de verbinding (2 μΜ van een oplossing die 0,4% DMSO bevatte) aan het apicale compartiment, en de platen werden onder de condities voor de kweek gehouden tijdens de duur 5 van het experiment. De basolaterale compartimenten werden na 2,5 uur blootstelling tezamen met de laatste apicale compartimenten verzameld en door middel van LC-MS/MS geanalyseerd op het gehalte van de verbinding. De kennelijke permeabiliteit werd vervolgens voor elke verbinding bere-10 kend.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding, zoals die van de voorbeelden 18 en 27, werden in deze assay gebruikt. Vergelijkende remmende verbindingen van DPP-IV, die in algemene zin worden beschreven in internationale 15 octrooiaanvrage WO 02/076450, werden ook gesynthetiseerd en vervolgens in deze assay gebruikt. De uitkomsten van deze assay, die hierna worden gegeven, laten zien dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding naar verwach-tign aanzienlijk betere gastro-intestinale permeabilitei-. 20 ten bezitten dan gelijksoortige verbindingen die in algemene zin worden beschreven in internationale octrooiaanvrage WO 02/076450.
102873,½ 108
Vergelijkende Permeabiliteit Verbindingen van de Permeabiliteit verbindingen (10'* cm/sec) onderhavige uitvinding (10'6 cm/sec)
Voorbeeld 18 V/==N O *V«- (/ft ! N"^ HhT^ \ /\ H-~y 9x> - V O "
O
Voorbeeld 27 .
|A qHT
I Γλ h2n^yn^> 0,7 ✓vN ’ .
Xp o 102876 1-

Claims (17)

1. Verbinding met de formule 5 FP £ 10 H2N CT 15 of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van 20 de verbinding, de prodrug of het zout, waarin: X is H of -CN, A is CH2, CHF, CF2 of S(0)n, n is 0, 1 of 2, R1 is -NR2R3, Het(I) of Het(II),
25 R2 is -C (O) R4' -S02R4, -C(0)NHR4 of -COOR4, R3 is H, Ci_6alkyl of C3-ecycloalkyl, R4 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 1028761- (a) Het*11 -Co-6alkyleny] , (b) Het(II) -Co-ealkylenyl, (c) R5OC (O) N (R6) -Ci_6alkylenyl, (d) R5C(0)N(R6)-Ci_6alkenyl, 5 (e) fenyl-C0-6alkylenylainino-Co-6alkylenyl, · (f) fenylsulfonyl-Ci-6alkylenyl, (g) f enylthio-Ci-6alkylenyl, (h) naftyloxy-Ci-6alkylenyl en (i) C3_8cycloalkyl, waarbij de C3_8cycloalkyl eventu- 10 eel gesubstitueerd is met Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, hydroxy, halogeen of fenyl die eventueel gesubstitueerd met een tot drie halogeen, Het(I) is oxazolidinyl, 2,3-dihydro-liï-pyrrolo [3, 4- b] pyridyl, 6,7-dihydro-5tf-pyrrolo[3,4-bJpyrazinyl, 15 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridyl, 2,3-dihydro-lH- pyrrolo[3,4-c]pyridyl, 5,6-dihydro-4#-thieno[2,3- c] pyrrolyl, pyrrolo [1,2-c]pyrimidyl, ltf-pyrrolo[2,3-c]pyridyl, 2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridyl, pyrrolo-[1,2--a]pyrazinyl, thieno [3,2-c]pyridyl, furo[2,3- 20 c]pyridyl, thieno[2,3-c]pyridyl, furo[3,2-c]pyridyl, 1,1-dioxo-l, 3-dihydro-lX6-benzo[d] isothiazool-2-yl of triazinyl, waarbij Hetu> eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, 25 hydroxy, oxo, Ci-6alkyl, Ci-ealkenyl, Ci-ealkynyl, Ci_6- alkoxy, fenylCo-6alkylenyl, benzyloxycarbonyl en Ci_6~ alkoxycarbonyl, R5 is’Ci-ealkyl of fenylCo-6alkylenyl, R6 is H, Ci_6alkylenyl of C3_ecycloalkyl,
30 Het(II) is furanyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, py-ranyl, dihydropyrany], tetrahydropyranyl, thienyl, dihy-drothienyl, tetrahydrothienyl, pyridy], pyrimidyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, 35 thiadiazolyl, triazolyl, azetidinyl, dioxany], morfoliny], thiomorfolinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl of een benzo-gecondenseerd analogon van de Het, waarbij Het(II) 11028761- ! gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit hy-droxy, aminocarbonyl, Ci_6alkylaminocarbonyl, fenyl-Ci-6alkylaminocarbonyl, cyano, fenyl-Ci-6alkylenylamino, 5 benzylideen, benzyloxy-Ci-6alkylenyl, benzyloxycarbonyl, Ci_6alkoxycarbonyl, nitro en -NR7R8, en waarbij Het(II) eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, trifluormethyl, oxo, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy, Ci_6-10 alkylfenyl of Ci_6alkylcarbonyl en R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H of Ci_6alkyl of R7 en R8 kunnen worden samengenomen met het N-atoom waaraan deze gebonden zijn, zodat een drie- tot zevental-lige verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of onverzadigde 15 heterocyclische ring wordt gevormd, waarbij de heterocyclische ring eventueel een tot drie extra heteroatomen bevat die worden gekozen uit O, S en N.
2. Verbinding volgens conclusie 1, die bovendien een 20 cyclohexaanring bevat,, waarbij de 1,4-substituenten van de ring in de trans-stereoconfiguratie zijn.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin: X is H of -CN, 25. is CH2, CHF, CF2 of S, R1 is -NR2R3, Het(i) of Het<n), R2 is -C (O) R4, R3 is H, R4 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 30 (a) Het(I) -Co-6alkyleny], (b) Het(II> -Co-6alkenyl en (c) R5OC (O) N (R6) -Ci-6alkylenyl, Hetu) is oxazolidinyl, 6,7-dihydro-5tf-pyrrolo[3,4-b]pyra-zinyl, 6,7-dihydro-5fl-pyrrolo[3,4-b]pyridyl, 2,3-dihydro-35 lH-pyrrolo[3, 4-c]pyridyl, 5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyr-rolyl, pyrrolo[1,2-c]pyrimidyl, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridyl, 2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridyl, pyrrolo[1,2-a]pyrazinyl, 1028761- thieno[3,2-c]pyridyl, furo[2,3-c]pyridyl, thieno[2,3-c] -pyridyl, furo[3,2-c]pyridyl of 1,1-dioxo-l,3-dihydro-lX6-benzo[d]isothiazool-2-yl, waarbij HetU) eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd is met een tot drie substituenten 5 die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, oxo, Ci-6alkyl, Ci-6alkenyl, Ci-6alkynyl, Ci-6alkoxy, fenylCo-6alkylenyl, benzyloxycarbonyl en Ci_6alkoxycarbonyl, R5 is fenylC0-6alkylenyl, R6 is H of Ci_6alkylenyl,
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R1 -NR2R3 is.
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R4 Het(II)-Co-6alkylenyl is. 30
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarbij Het(II> wordt gekozen uit pyrazinyl en pyridyl.
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Het(II) ge-35 substitueerd is met -NR7R8.
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarin R2 $028761 - h2n 5 0 h* : °£ 10 is.
9. Verbinding volgens conclusie 8, waarin A S is. 10. (S)-3-Aminopyrazine-2-carbonzuur[trans-4-(1-15 amino-2-oxo-2-thiazolidine-3-ylethyl)cyclohexyl]amide, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
10 Het(II) is pyridyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolidinyl of isoindool, waarbij Het(II) gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit hydroxy, amino-carbonyl, Ci-6alkylaminocarbonyl, f enyl-Ci-ealkylamino-15 carbonyl, cyano, fenyl-Ci_6alkylenylamino, benzylideen, benzyloxy-Ci-galkylenyl, benzyloxycarbonyl, Ci-6alkoxy- carbonyl, nitro en -NR7R8, en waarbij Het(II) eventueel ge- i i substitueerd is met een tot drie substituenten die onaf- i | hankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit ha-20 logeen, trifluormethyl, oxo, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, Ci_6- alkylfenyl of Cx_6alkylcarbonyl en R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H of Ci_6alkyl.
11. Verbinding volgens conclusie 1, 3, 4, 6, 1 of 10r of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar 20 zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, voor het gebruik in therapie.
12. Farmaceutisch preparaat, dat omvat:
25 Ca) een verbinding volgens conclusie 1, 3, 4, 6, 7 of 10, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout en 30 (b) een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager, ve- hiculum, verdunningsmiddel of excipiënt.
13. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, 3, 4, 6, 7 of 10, of een prodrug daarvan, of een farmaceu- 35 tisch aanvaardbaar zout van de verbinding of.de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout 10287Θ1- voor de bereiding van een geneesmiddel voor het remmen van dipeptidylpeptidase-IV in een zoogdier.
14. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, 53, 4,6, 7 of 10, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening waarop wordt ingegrepen. door dipepti- 10 dylpeptidase-IV in een zoogdier.
15. Gebruik volgens conclusie 14, waarbij de aandoening is type 2 diabetes, type 1 diabetes, verminderde glu-cosetolerantie, hyperglykemie, metabolisch syndroom (syn- 15 droom X en/of insulineresistentiesyndroom), glucosurie, metabolische acidose, artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie, diabetische retino-pathie, diabetische cardiomyopathie, obesitas, aandoeningen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hy- 20 perlipidemie, atherosclerose, osteoporose, osteopenie, broosheid, verlies van botweefsel, botfractuur, acuut coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertiliteit ten gevolge van polycystisch ovariumsyndroom, angst, depressie, insomnia, chronische 25 vermoeidheid, epilepsie, eetstoornissen, chronische pijn, alcoholverslaving, ziekten die verband houden met intestinale motiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ont-stekingssyndroom van de darmen, korte-darm-syndroom, en de preventie van progressie van de ziekte bij type 2 diabe- 3Ó tes.
16. Gebruik volgens conclusie 15, waarbij de aandoening type 2 diabetes is.
17. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, 3, 4, 6, 7 of 10, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, '|i028761- of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van diabetes. i 1028701- i
NL1028761A 2004-04-14 2005-04-13 Dipeptidylpeptidase-IV remmers. NL1028761C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56258304P 2004-04-14 2004-04-14
US56258304 2004-04-14
US65951805P 2005-03-07 2005-03-07
US65951805 2005-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028761A1 NL1028761A1 (nl) 2005-10-17
NL1028761C2 true NL1028761C2 (nl) 2006-03-27

Family

ID=34962954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028761A NL1028761C2 (nl) 2004-04-14 2005-04-13 Dipeptidylpeptidase-IV remmers.

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20050234065A1 (nl)
AR (1) AR049881A1 (nl)
NL (1) NL1028761C2 (nl)
PA (1) PA8629701A1 (nl)
TW (1) TW200538101A (nl)
WO (1) WO2005100334A1 (nl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007042250A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US8344160B2 (en) 2008-10-08 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
WO2011016576A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alanine derivatives as inhibitors of apoptosis proteins
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EA031804B1 (ru) 2014-02-03 2019-02-28 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма
HUE042335T2 (hu) 2014-10-14 2019-06-28 Vitae Pharmaceuticals Inc ROR-gamma dihidropirrolopiridin inhibitorai
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3237379B1 (en) 2014-12-23 2022-04-06 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN115650976A (zh) 2017-07-24 2023-01-31 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2019040109A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Celgene Corporation PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (S) -TERT-BUTYL 4,5-DIAMINO-5-OXOPENTANOATE
SG10202112966SA (en) 2017-10-05 2021-12-30 Biogen Inc Process for preparing αlpha-carboxamide pyrrolidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2441092A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005100334A1 (en) 2005-10-27
NL1028761A1 (nl) 2005-10-17
PA8629701A1 (es) 2006-06-02
TW200538101A (en) 2005-12-01
AR049881A1 (es) 2006-09-13
US20050234065A1 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028761C2 (nl) Dipeptidylpeptidase-IV remmers.
JP4227660B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのプロリン誘導体およびそれらの使用
EP2991994B1 (en) Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
AU2001277754B2 (en) Proline derivatives and use thereof as drugs
US8815869B2 (en) Lactam acetamides as calcium channel blockers
CA2710109C (en) Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent
US20030195195A1 (en) Substituted pyridines having antiangiogenic activity
US8129417B2 (en) Substituted octahydrocyclopenta[C]pyrrol-4-amines as calcium channel blockers
EP1819332B1 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
AU2008258665B2 (en) Prolinamide derivatives as NK3 antagonists
WO2007148185A2 (en) Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
WO2005073186A1 (ja) ピロリジン誘導体
AU2013282768A1 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
WO2006073167A1 (ja) ピロリジン誘導体
CA2504131A1 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide as anti-inflammatory agents
US8648074B2 (en) Substituted octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine sulfonamides as calcium channel blockers
US11447479B2 (en) Compounds active towards nuclear receptors
KR20120070609A (ko) 케모카인 수용체의 조절제로서 다이아제팜 유도체
WO2014146249A1 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2006008644A1 (en) Antidiabetic compounds
US20130085142A1 (en) SUBSTITUTED OCTAHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZINES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
AU2005229666A1 (en) Nitrogen-containing 5-membered ring compound
JP2005200427A (ja) 含窒素五員環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051122

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091101