NL1018619C2

NL1018619C2 - Werkwijze voor de vervaardiging van een voor implantatie geschikt kunststoffoliemateriaal, en onder toepassing daarvan gevormde stent.

Info

Publication number: NL1018619C2
Application number: NL1018619A
Authority: NL
Inventors: Hendrik Glastra; Paul De Kleijn
Original assignee: Rigitec B V
Priority date: 2001-07-24
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2003-01-27
Also published as: DE60206386D1; ATE305275T1; WO2003009782A1; US20040198860A1; EP1408879B1; EP1408879A1; WO2003009782A8; DK1408879T3; DE60206386T2

Description

Korte aanduiding: Werkwijze voor de vervaardiging van een voor implantatie geschikt kunststoffoliemateriaal, en onder toepassing daarvan gevormde stent.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de vervaardiging van een voor implantatie geschikt kunststoffoliemateriaal, doordat men een pharmaceutisch aanvaardbaar, flexibel kunststof dragermateriaal voorziet van een laag van een 5 foto-initiator-bevattende, fotopolymeriseerbare kunstharssamenstelling.

Een dergelijke kunststoffoliemateriaal wordt, in de vorm van een hechtmiddelsamenstelling, gesuggereerd in de Europese octrooiaanvrage nr. 0 617 930. Dit bekende materiaal bevindt zich 10 echter in een dubbelwandige huls wanneer het wordt toegepast als een stent. Aangezien een stent in een ader moet worden ingebracht en dient ter versterking van zwakke plekken in de wand van de ader, mag de uitwendige diameter van de stent niet te groot zijn; teneinde voldoende doorstroming door het bloedvat te behouden, mag de 15 inwendige diameter van de stent na aanbrengen in de ader evenmin te klein zijn.

Een eis die voorts aan een stent wordt gesteld is dat hij een zekere mate van flexibiliteit in langsrichting moet bezitten om de natuurlijke toestand van een ader zo goed mogelijk na te bootsen. Het 20 is derhalve gewenst dat het materiaal waaruit de stent wordt gevormd een geringe dikte bezit, bij voorkeur tot 15 urn, doch onder behoud van sterkte en flexibiliteit in langsrichting.

Om de plaatsing van een stent in een ader te vergemakkelijken wordt het foliemateriaal van de stent opgerold (zoals is toegelicht 25 in fig. 3 van EP-A-0 617 930), de opgerolde stent met behulp van de katheter op de gewenste plaats in een ader gebracht, met behulp van een in de katheter opgenomen ballon uitgezet respectievelijk afgewikkeld en daarna door belichting gehard.

Als fotopolymeriseerbare samenstelling wordt gewoonlijk een 30 acrylaatharssamenstelling toegepast. En dergelijke harssamenstelling 1018619 - 2 - bezit echter in niet-uitgehard toestand een zodanige kleverigheid (engels = "tack")/ dat toepassing daarvan alleen mogelijk is wanneer de samenstelling als een sandwich is opgenomen tussen andere lagen, zoals het geval is bij het hulslichaam volgens EP-A-0 617 930.

5 In het streven om de dikte van de stent kleiner te maken, zou derhalve een fotopolymeriseerbare kunstharssamenstelling gewenst zijn, die de aanwezigheid van een hulslichaam overbodig maakt en toch nog steeds, in niet-uitgeharde toestand, kan worden opgerold en afgewikkeld zonder wijziging van de dikte van de samenstelling.

10 Gevonden is nu een werkwijze voor de vervaardiging van een voor implantatie geschikt kunststoffoliemateriaal van het in de aanhef genoemde type, die hierdoor wordt gekenmerkt dat de kunstharssamenstelling is voorzien van een kleverigheidverminderende kunstharscomponent. Een voorbeeld van een dergelijke component is 15 polyurethan.

Vanwege de toepassing van het onderhavige kunststoffoliemateriaal als implantatiemateriaal, is het vereist dat bij harding van het materiaal geen voor het lichaam giftige stoffen vrijkomen, die afkomstig zijn van de polymerisatie-initiator.

20 Gevonden is nu dat dit kan worden voorkomen door foto-initiatoren te gebruiken, die zelf reeds een polymeer zijn. Een voorbeeld van een dergelijke initiator is het oligomeer van 2-hydroxy-2-methyl-l-[4-(1-methylvinyl)-fenyl] -propanon, ook wel bekend als Esacure kip 150 van de firma Lamberti SpA. Deze initiator vereist echter een tamelijk 25 lange belichtingstijd van gewoonlijk ongeveer 2 min., wat onder bepaalde omstandigheden eigenlijk te lang is.

Een versnelde uitharding kan verkregen worden door toevoeging van een versneller zoals een tertiair amine met a-H atomen.

Een probleem met dergelijke versnellers is echter dat ze in een 30 dusdanige hoge concentratie moeten worden toegevoegd dat ze cytotoxische eigenschappen kunnen vertonen.

Gevonden is nu dat het probleem van de vorming van giftige afbraakproducten van de versneller, en het probleem van de lange belichtingstijd kunnen worden ondervangen door toepassing van een 35 initiator die na activering zijn eigen hardingsversnelIer genereert. Aldus is het mogelijk om een volledige harding van de kunsthars samenstel ling te verkrijgen binnen 10 sec.

1018619 - 3 -

Bij voorkeur is de initiator volgens de uitvinding een a-aminoacetofenonderivaat met formule I: 0 Ri R3 5 II I ^

Ar—C—C—N . (I) R2 R4 10 waarin Ar een ongesubstitueerde of door een of meer halogeen, hydroxyl, C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Οχ - C4-alkyl thio, C1-C4-alkylamino, of Ci-C4-dialkylamino of N-morfolino gesubstitueerde Cg-Ci4-arylgroePen voorstelt, R^ en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, C^-Cg-alkyl, C5-C3-cycloalkyl, C7-Cg-fenylalkyl, en R3 en 15 R4 onafhankelijk van elkaar waterstof, een eventueel door C1-C4- alkoxygroepen gesubstituteerde Ci~Cg-alkyl, Cg-Cg-cycloalkyl of C7-Cg-fenylalkyl zijn.

Voorkeursinitiators zijn de volgende verbindingen met formule I, waarin Ar p-N-morfolinofenylgroep of p-methylthiofenylgroep 20 voorstelt, R^ en R2 onafhankelijk van elkaar een Ci-C4-alkyl of benzylgroep voorstellen, en R3 en R4 elk methyl of tezamen met het stikstofatoom waarmee zij zijn verbonden, een N-morfolinogroep voorstellen.

Dergelijke initiators zijn in de handel verkrijgbaar als 25 bijvoorbeeld Irgacure 907 en Irgacure 369, van de firma Ciba-Geigy AG.

Opgemerkt wordt dat dergelijke polymerisatie-initiators op zichzelf bekend zijn uit de Europese octrooiaanvrage nr. 0 287 516. Volgens deze publicatie is echter naast de fotopolymerisatie-30 initiator steeds een fotosensibilisator nodig. Bovendien wordt als toepassing van folies van de gevormde polymeren op medisch respectievelijk farmaceutisch gebied, slechts de toepassing in zogenaamde blisterverpakkingen (dat wil zeggen doordrukstrips) genoemd.

35 Elke indicatie van de vorming van een samenstelling die geschikt is voor toepassing bij de vervaardiging van een stent ontbreekt in deze publicatie.

101 86 i 9 - 4 -

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is dat men een monomeersamenstelling vormt bestaande uit een mengsel van een epoxy-acrylaat, een alifatische polyesteracrylaat en een foto-initiator met formule I zoals hierboven omschreven, dit mengsel mengt met een 5 polyurethan-oplossing in dimethylaceetamide, ter vorming van de kunstharssamenstelling, men deze samenstelling aanbrengt op een flexibel kunststof dragermateriaal en het oplosmiddel volgens op zichzelf bekende wijze verwijdert.

Als kunststofdragermateriaal kan elk dragermateriaal worden 10 toegepast dat tot een flexibele folie kan worden gevormd en farmaceutisch aanvaardbaar is. Bij voorkeur wordt een drager die is vervaardigd als een gaas toegepast; als materiaal gaat de voorkeur uit naar nylon-6,6, hoewel andere kunststoffen eveneens kunnen worden toegepast. Het gaas bezit doelmatig een afstand tussen de vezels van 15 40-100 πιμ, bij voorkeur 60 ταμ, en een vezeldikte van 20-50 πιμ, bij voorkeur ongeveer 30 ιημ. Een voorbeeld daarvan is een "fine silkscreen sieve" materiaal, dat in verbandtechniek gebruikelijk is.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een expandeerbare endovasculaire stent, die is verkregen onder toepassing van een 20 kunststoffoliemateriaal volgens de uitvinding, zoals hierboven is omschreven.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

25 VOORBEELD 1

Men vormde een monomeermengsel bestaande uit de volgende bestanddelen: a) 150 gew.delen epoxyacrylaat (Actilane 320GP30, AKZO Nobel), 30 b) 10 gew.delen foto-initiator (Irgacure 369, Ciba-Geigy AG) , en c) 150 gew.delen dipentaerythritolpentaacrylaat (Photocure SR 399, Cray Valley) door onder geringe verwarming (tot ongeveer 80°C) bestanddeel b) op 35 te lossen in bestanddeel a) . Daarna werd bestanddeel c) , onder roeren, opgenomen in het nog warme mengsel. Nadat het gehele mengsel een homogeen geheel vormde, was het gereed voor de vervaardiging van een stent.

1018619 - 5 - VOORBEELD 2 40 gew.delen van het in Voorbeeld 1 bereide mengsel werden goed gemengd met 30 gew.delen van een polyurethan-oplossing in 5 dimethylaceetamide (Chronoflex AR, een product bestaande uit 60 gew.% polyurethan/40% aceetamide, in de handel gebracht Cardio Tech. Int. Ine., USA) en werd met behulp van een rakel op een in de verbandtechniek gebruikelijk nylon-6.6 gaas aangebracht in een hoeveelheid van 7 g harsmengsel op 3 g gaasmateriaal.

10 Het aldus beklede en geïmpregneerde gaasmateriaal sneed men in delen van 10 x 19 mm, en wikkelde deze delen op een staaf met een diameter van 3 mm, onder vorming van hulzen. Deze hulzen werden gedroogd in een vacuüm-oven van 80eC gedurende 5 min., en daarna enige tijd bij 140°C en onder vacuüm tot alle dimethylaceetamide was 15 verdwenen.

Aldus werden UV hardbare stents van 3 x 10 mm verkregen, die gemakkelijk konden worden opgerold en weer afgewikkeld zonder beschadiging van de opgebrachte kunstharslaag. Door belichting met een UV-lamp vond binnen 2 sec. uitharding van de kunstharslaag 20 plaats.

- 1018619 '

Claims

1. Werkwijze voor de vervaardiging van een voor implantatie geschikt kunststoffoliemateriaal, doordat men een pharmaceutisch aanvaardbaar, flexibel kunststof dragermateriaal voorziet van een laag van een foto-initiator-bevattende, fotopolymeriseerbare 5 kunstharssamenstelling, met het kenmerk, dat de kunstharssamenstelling is voorzien van een kleverigheidverminderende component.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 10 kleverigheidverminderende component wordt gekozen uit polyurethan, een initiator of een mengsel daarvan.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de initiator na activering een hardingsversneller genereert. 15

4. Werkwijze volgens conclusie 1 tot 3, met het kenmerk, dat de initiator wordt gekozen uit een oligomeer van 2-hydroxy-2-methyl-1-[4-(1-methylvinyl)-fenyl] -propanon, of een α-aminoacetofenonderivaat.

5. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat de initiator een α-aminoacetofenonketonderivaat met de formule (I) is: O R3 II I ^

25 Ar—C—C—N . (I) R2 r4 waarin Ar een ongesubstitueerde of door een of meer halogeen, 30 hydroxyl, Ci-C4-alkyl, C^-C4-alkoxy, C^-C4-alkylthio, Ci-C4- alkylamino, of Ci-C4-dialkylamino of N-morfolino gesubstitueerde Cg-Ci4-arylgr°epen voorstelt, R^ en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-cycloalkyl, C7-C9~fenylalkyl, en R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof, een eventueel door Ci-C4- 1018619 ’ - 7 - alkoxygroepen gesubstituteerde C^-Cg-alkyl, Cs-Cg-cycloalkyl of C7-Cp-fenylalkyl zijn.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de 5 initiator een α-aminoacetofenonderivaat is met formule (I) , waarin Ar een p-N-morfolinofenylgroep of p-methylthiofenylgroep voorstelt, en R2 onafhankelijk van elkaar een C1-C4-alkyl of benzylgroep voorstellen, en R3 en R4 elk methyl of tezamen met het stikstofatoom waarmee zij zijn verbonden, een N-morfolinogroep voorstellen. 10

7. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat men een kunstharssamenstelling vormt uitgaande van een mengsel van een epoxy-acrylaat, een alifatische polyesteracrylaat en een fotopolymerisatie-initiator met formule (I); 15 O R^ R3 II I ^ Ar—C—C—N . (I)

20 R2 R4 waarin Ar een ongesubstitueerde of door een of meer halogeen, hydroxyl, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkylthio, 03-04- alkylamino, of 03-04-dialkylamino of N-morfolino gesubstitueerde Cg-25 Ci4-arylgroepen voorstelt, R3 en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-cycloalkyl, C7-C9-fenylalkyl, en R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof, een eventueel door C3-C4-alkoxygroepen gesubstituteerde Ci-Cg-alkyl, Cg-Og-cycloalkyl of C7-Cg-fenylalkyl zijn, dit mengsel mengt met een polyurethan-oplossing 30 in aceetamide onder vorming van een kunstharssamenstelling, men deze samenstelling aanbrengt op een flexibel kunststof dragermateriaal en het aceetamide volgens op zichzelf bekende wijze verwijdert.

8. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat het 35 kunststof dragermateriaal een gaas van nylon-6,6 is met een afstand tussen de vezels van 40-100 ιημ, bij voorkeur 60 τημ, en een vezeldikte van 20-50 πιμ, bij voorkeur ongeveer 30 ιημ. 1018619 * - 8 -

9. Expandeerbare endovasculaire stent, verkregen onder toepassing van een kunstoffoliemateriaal verkregen volgens een of meer der conclusies 1 tot 8. 101 8619"