JP2021518207A - 生体材料のための３ｄプリンティング用組成物 - Google Patents

Abstract

生体材料のための３Ｄプリンティング用樹脂組成物であって、（ｉ）一般式（−Ａ−Ｂ−）n（式中、Ａは、置換または非置換エステルを表し、Ｂは、少なくとも２つの酸エステル官能基を含む、置換または非置換酸エステルを表し、ｎは、１超の整数を表す）のポリマー単位を含むプレポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１種の光開始剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の光遮断剤とを含む、組成物、および組成物を３Ｄプリントするための方法。

Description

本発明は、生体材料のための３Ｄプリンティング用組成物、より詳細には、生体適合性インプラントのための３Ｄプリンティング用組成物、３Ｄプリンティング用組成物を用いたプリンティング（例えば生体適合性インプラント）の方法、それから得られる生体材料、生体材料の使用および生体材料を使用する方法に関する。

過去５０年間にわたって、生体材料は、外傷組織もしくは臓器または変性組織もしくは臓器の機能を置換および／または回復させるために広く使用されており、種々のインプラントの形態または他の医療装置が、それらに基づいて開発されてきた。
付加製造（ａｄｄｉｔｉｖｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）としても知られている３次元（３Ｄ）プリンティングは、インプラントおよび他の医療装置の生産に利用することができる。インプラントおよび医療装置には、骨格、ステント、構造的および支持的部品などのインプラント可能な構造が含まれる。３Ｄプリンティングの１つの利点は、最終使用者向けに特徴付けることができるオーダーメイドの構造を作成するためのパラメーターを定義する際の柔軟性である。別の利点は、高解像度で複雑な構造を作成する能力である。これにより、コンピューターで生成された設計から微細構造パラメーターをもつ構造の作製が可能になり、これは、生体材料の分野、特にインプラントまたは他の医療装置の分野で特に有用である。

３Ｄプリンティングの既知の方法によれば、３次元構造の構築は、通常段階的な方法で層ごとに行なわれ、例えば押出し、直接エネルギー堆積、粉末の固化、光重合およびシート積層が含まれる。特に、層形成は、可視光またはＵＶ光照射の作用下での光硬化性樹脂の固化によって行なわれる。あるいは、３次元構造は、液体界面から連続的に作成することができる（例えば国際公開第２０１４１２６８３７号または米国特許第７８９２４７４号参照）。これら全ての３Ｄプリント方法は、３Ｄプリンティング用組成物の特性を利用して、プリントした構造の微細構造パラメーターおよび場合によっては生化学的性質を定義する。したがって、３Ｄプリントした構造の特性は、プリンティング法の能力によってだけでなく、使用したプリンティング組成物によっても制限される。
インプラント可能な構造の３Ｄプリンティングで現在利用されている組成物には、生分解性ポリマー材料、例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−１−リジン（ＰＬＬ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）およびポリ−ε−カプロラクトン（ＰＬＣ）が含まれる。これらのポリマーは有利な特性を有しているが、これらの材料を３Ｄプリントすることによって作成される構造の達成可能な解像度には依然として制限がある。さらに、これらの組成物の多くは光硬化性ではなく、したがって限られた数の３Ｄプリント技術を用いてプリントするだけであり、したがって光造形装置（ＳＬＡ）またはデジタル光処理（ＤＬＰ）では使用できない。

高解像度は、弾性、柔軟性または多孔性などのその特性の強化を可能にし、細胞応答へのその影響を制限するので、生体材料、特にインプラントまたは他の医療装置には特に望ましい。ますます小さな構造もより高い解像度で可能であり、これは、インプラント可能な構造の重要な要件である。達成されるプリンティング解像度は通常、使用する機器および使用する樹脂の物理化学的特性によって決まる。
理想的な生体材料は、比較的不活性で、機械的衝撃およびねじれに耐性があり、生分解性である必要がある。生分解性は、損傷した組織の修復または組織の置換／移植に特に関連があり、それによって体内での構造の存在は一時的なものになることが意図されている。神経組織の修復は一例である。神経が切断または損傷している場合、神経が再成長するためのガイドをもたらす生体適合性の神経導管を導入することができる（例えばAnderson et al., 2015, Crit. Rev. Biomed. Eng., 43, 131-159）。神経導管はまた、任意の損傷したまたは失われた神経組織と置き換えるために使用される神経グラフトを含有していることもあり、したがって組織、細胞、支持成長因子および／または医薬組成物を収容および保持する能力が非常に望ましい。したがって、神経導管などの生体適合性インプラントの微細構造とナノ構造の両方、および場合によっては組成物を指定および制御する能力がますます必要とされている。

高解像度の生体適合性インプラントを３Ｄプリントする方法が検討されている。国際公開第２０１６１７６４４４号は、紫外線吸収剤の存在下で既知の生分解性ポリマーを含む光硬化性ポリマーベースのインクを用いて生物医学装置を３Ｄプリントする方法について記載している。この刊行物は、ステントなどの微細構造を高い適合度で迅速に製作できる必要性に注目している。しかしながら、この手法は、微細構造レベルでの精度の達成の難しさおよび後処理の製品欠陥を含めた、これらのタイプのポリマーを用いることの欠点に対処していない。
Yeh, et al., 2016, Biofabrication (8), 1-10は、アクリル化されたセバシン酸ポリグリセロール（Ａｃｒ−ＰＧＳ）を使用して弾性特性が増加した骨格を生成することについて記載している。これは、２つのＡｃｒ−ＰＧＳマクロマーを合成およびブレンドすることについて記載している。粘度が高すぎるマクロマーは、ひび割れた脆い製品をもたらし、粘度が低すぎるものは、構造的解像度が失われた。
したがって、生体材料、特に生体適合性および生分解性インプラントに必要な機械的引張り強さおよび安定性を維持しながら、高解像度構造を生成することができる、改善された商業的に実行可能な３Ｄプリンティング用ポリマーベース組成物の必要性が依然として存在する。
さらに、薄い構造が機械的に安定し、インプラント時に高解像度が維持されるべき用途には、表面浸蝕によって分解し最小限の膨潤を示す材料が特に必要であり、かつ魅力的である。

本発明は、生体材料のための３Ｄプリンティング用樹脂組成物であって、
（ｉ）一般式（−Ａ−Ｂ−）_n（式中、Ａは、置換または非置換エステルを表し、Ｂは、少なくとも２つの酸エステル官能基を含む、置換または非置換酸エステルを表し、ｎは、１超の整数を表す）のポリマー単位を含むプレポリマーと、
（ｉｉ）少なくとも１種の光開始剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の光遮断剤と
を含む、組成物を提供する。
本発明はまた、生体材料を３Ｄプリントする方法であって、
（ａ）本発明の樹脂組成物を３Ｄプリントするステップと、
（ｂ）３Ｄプリントした組成物を溶媒で洗浄するステップと
を含む、方法を提供する。
洗浄後、追加のステップを実行して、例えば、温度または光線を利用して試料を後硬化してもよい。

３Ｄプリント方法のステップ（ａ）は、
（ｉ）プリンティングパラメーターに基づく本発明の樹脂組成物の層を送達するステップと、
（ｉｉ）本発明の樹脂組成物の層を光に曝露して、樹脂のポリマーを硬化させ、固化した樹脂層を生成するステップと、
（ｉｉｉ）各連続層が前の層の上に積み上げられるようにステップ（ｉ）および（ｉｉ）を繰り返して、３Ｄプリントした組成物を得るステップと
を含み得る。
本発明はまた、本発明の方法によって得られる生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを提供する。
本発明はまた、組織を修復または支持する方法を提供する。一実施形態によれば、これは、神経組織に、本発明の生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを神経組織に適用することを含む方法に関する。別の実施形態によれば、これは、軟部組織（例えば乳房組織および皮膚を含む）、本発明の生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを軟部組織に適用することを含む方法に関する。他の実施形態によれば、これは、骨組織、本発明の生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを骨組織に適用することを含む方法に関する。

本発明は、種々の用途または機能のための、本発明の方法によって得られる生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを生成するための方法をさらに提供する。これには、例えば、ステント、フィルター、バルブ、膜（配置可能か否か）、薬物送達ビヒクル（顕微針およびカプセルなど）、ドレインなどが含まれていてもよい。さらに、これはまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ用途、例えば細胞アッセイ、ラボオンチップ（ｌａｂ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ）または他の臓器オンチップデバイス用の生体適合性の樹脂／材料にも適用できる可能性がある。

本発明による異なる温度での３Ｄプリンティング用樹脂組成物の粘度分析を示すグラフである。 本発明による種々の溶媒の存在下での３Ｄプリンティング用樹脂組成物の粘度分析を示すグラフである。 本発明による溶媒を含むまたは含まない３Ｄプリントした樹脂組成物のエラストマー特性を示すグラフである。 本発明による溶媒を含むまたは含まない３Ｄプリントした樹脂組成物の収縮の程度を示す図である。 本発明による３Ｄプリントした樹脂神経導管の断面図を示す。 （Ａ）ＰＧＳＡ組成物が任意の溶媒で補充されていない、Ａｓｉｇａハードウェアでプリントした導管のＳＥＭ画像を示す図である。（Ｂ）対象の製作のためにプリンターに送信されたＣＡＤ画像を示す図である。（１）および（２）は、測定点を表す。 （Ａ）プリンティング中の樹脂の温度プロファイルを示すグラフである。（Ｂ）低温で３ＤプリントしたラップのＳＥＭ画像を示す図である。 ＢＢＯＴが存在するまたは存在しない状態の、１ｍｍのベースと上部に詳細な特徴を備えた３Ｄ構造の幾可学的形状を示す図である。 Ａ：本発明による３Ｄプリントした神経ラップを示し、Ｂ：ラップは、外科用ピンセットで容易に開けることができ、Ｃ：それはピンセットを外すと元の形状に戻る。

３Ｄプリンティング用組成物
本発明に基づく生体材料のための３Ｄプリンティング用樹脂組成物は、
（ｉ）一般式（−Ａ−Ｂ−）_n（式中、Ａは、置換または非置換エステルを表し、Ｂは、少なくとも２つの酸エステル官能基を含む、置換または非置換酸エステルを表し、ｎは、１超の整数を表す）のポリマー単位を含むプレポリマーと、
（ｉｉ）少なくとも１種の光開始剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の光遮断剤と
を含む。
用語「プレポリマー」は、適切な条件下でさらに重合または架橋する能力を有する、直鎖状もしくは分枝状ポリマーまたはモノマーを意味する。
本発明に基づく組成物のプレポリマーは、国際公開第２０１６／２０２９８４号に概説されているものを含むいくつかの方法で製造することができる。
プレポリマー
本発明に基づくプレポリマーは、一般式（−Ａ−Ｂ−）_n（式中、Ａは、置換または非置換エステルを表し、Ｂは、少なくとも２つの酸または酸エステル官能基を含む、置換されているまたは非置換の酸または酸エステルを表し、ｎは、１超の整数を表す）のポリマー単位を含む。

成分Ａは、ポリオール、例えばジオール、トリオール、テトラオールもしくはそれ以上のもの、またはその任意の混合物から誘導され得る。適当なポリオールには、ジオール、例えばアルカンジオール；トリオール、例えばグリセロール、トリメチロールプロパン、トリエタノールアミン；テトラオール、例えばエリトリトール、ペンタエリトリトール；および高級ポリオール、例えばソルビトールが含まれる。不飽和ジオール、例えばテトラデカ−２，１２−ジエン−１，１４−ジオール、または例えばポリエチレンオキシドなどのマクロモノマージオールを含む他のジオール、およびＮ−メチルジエタノールアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈａｎｏａｍｉｎｅ）（ＭＤＥＡ）も使用することができる。好ましくは、ポリオールは、置換または非置換グリセロールである。
成分Ｂは、ポリ酸、例えば二酸または高次酸、またはその任意の混合物から誘導され得る。多種多様な二酸、または高次酸を使用することができる。例示的な酸には、グルタル酸（５個の炭素）、アジピン酸（６個の炭素）、ピメリン酸（７個の炭素）、セバシン酸（８個の炭素）、およびアゼライン酸（９個の炭素）が含まれるが、それだけには限定されない。例示的な長鎖の二酸には、１０個超、１５個超、２０個超、および２５個超の炭素原子を有する二酸が含まれる。非脂肪族の二酸も使用することができる。例えば、１個または複数の二重結合を有する上記の二酸の変形物を、ポリオール−二酸コポリマーを生成するために使用することができる。好ましくは、二酸は、置換または非置換セバシン酸である。

その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１１−０００８２７７号、米国特許第７，７２２，８９４号、および米国特許第８，１４３，０４２号に記載されているポリオールベースのポリマーも、エラストマーポリマー材料を形成するためのプレポリマーとして使用することができる。
いくつかの置換基、例えばアミン、アルデヒド、ヒドラジド、アクリレートおよび芳香族基、アルコール、カルボン酸は、炭素鎖中、および／または成分Ａ上および／または成分Ｂ上に組み込むことができる。例示的な芳香族の二酸には、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシ−プロパンが含まれる。二酸はまた、置換基も同様に含んでいてもよい。例えば、アミンおよびヒドロキシルのような反応性基は、架橋のために利用可能な部位の数を増やすために使用することができる。アミノ酸および他の生体分子は、生物学的特性を修飾するために使用することができる。芳香族基、脂肪族基、およびハロゲン原子は、ポリマー内の鎖間の相互作用を修飾するために使用することができる。

プレポリマーは、ポリアミドまたはポリウレタン主鎖をさらに含んでいてもよい。例えば、ポリアミン（２個以上のアミノ基を含む）は、ポリオールと一緒にまたはポリオールとの反応後にポリ酸と反応するのに使用され得る。例示的なポリ（エステルアミド）には、その内容が参照により本明細書に組み込まれているCheng, et al., Adv. Mater. 2011, 23, 1195-11100に記載されているものが含まれている。他の例では、ポリイソシアネート（２個以上のイソシアネート基を含む）は、ポリオールと一緒にまたはポリオールとの反応後にポリ酸と反応するのに使用され得る。例示的なポリエステルウレタンには、米国特許第２０１３２３１４１２号に記載されているものが含まれる。
屈折率を備えたゲル透過クロマトグラフィーによって測定した、プレポリマーの質量平均分子量は、約１，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン、約１，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン、好ましくは約２，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、より好ましくは約２，０００ダルトン〜約２５０，０００ダルトン、最も好ましくは約２，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンであり得る。質量平均分子量は、約１００，０００ダルトン未満、約７５，０００ダルトン未満、約５０，０００ダルトン未満、約４０，０００ダルトン未満、約３０，０００ダルトン未満、または約２０，０００ダルトン未満であり得る。質量平均分子量は、約１０００ダルトン〜約１０，０００ダルトン、約２０００ダルトン〜約１０，０００ダルトン、約３０００ダルトン〜約１０，０００ダルトン約５，０００ダルトン〜約１０，０００ダルトンであり得る。好ましくは、それは約３０００ダルトンである。

用語「約」は、本明細書では、所与の値または範囲の１０％以内、好ましくは８％以内、より好ましくは５％以内を意味する。特定の実施形態によれば、「約Ｘ」は、Ｘを意味する。
プレポリマーは、屈折率を備えたゲル透過クロマトグラフィーによって測定した多分散性が、２０．０未満、より好ましくは１０．０未満、より好ましくは５．０未満、さらにより好ましくは２．５未満であり得る。好ましくは、それは約２．５である。
プレポリマーは、８０℃における溶融粘度が、１００〜２０００ｃＰ、より好ましくは２００〜１０００ｃＰ、さらにより好ましくは３００〜５００ｃＰであり得る。
プレポリマーは、酸価が、１〜２００ｍｇＫＯＨ／ｇポリマー、より好ましくは１０〜１００ｍｇＫＯＨ／ｇポリマー、さらにより好ましくは５０〜１００ｍｇＫＯＨ／ｇポリマーであり得る。好ましくは、それは約８０ｍｇＫＯＨ／ｇポリマーである。
プレポリマー中のポリオール対ポリ酸のモル比は、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９および１：１０、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１であり得る。ポリオール対ポリ酸のモル比はまた、２：３、３：２、３：４、または４：３であり得る。ポリマーはまた、２つ以上の異なる比の混合物の結果であってもよい。好ましくは、それは約１：１である。

活性化されたプレポリマー
本発明のプレポリマーは、好ましくは活性化される。それは、反応してまたは反応させて架橋を形成できる官能基を導入することによって活性化させることができる。プレポリマーは、プレポリマー主鎖上の１個または複数の官能基を、反応してまたは反応させられて架橋を形成して硬化されたポリマーをもたらすことができる１個または複数の官能基と反応させることによって活性化される。
プレポリマー主鎖上で活性化されるべき適当な官能基には、ヒドロキシ基、カルボン酸基、アミン、およびその組合せ、好ましくはヒドロキシおよび／またはカルボン酸が含まれる。プレポリマー上の遊離ヒドロキシル基またはカルボン酸基は、ポリマー鎖間に架橋を形成できる部分でヒドロキシ基を官能化させることによって活性化され得る。活性化される基は、プレポリマー中のＡ部分および／またはＢ部分上の遊離ヒドロキシル基またはカルボン酸基であり得る。

遊離ヒドロキシ基またはカルボン酸基は、種々の官能基、例えばビニル基で官能化され得る。ビニル基は、当技術分野で既知の種々の技術、例えばビニル化またはアクリル化によって導入され得る。本発明によれば、ビニル基は、以下の構造−ＣＲ₁＝ＣＲ₂Ｒ₃（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、互いに独立に、Ｈ、メチル、エチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、およびカルボニルからなる群から選択される）を含有する。
好ましくは、官能基は、アクリレート基であるか、またはアクリレート基を含有する。本発明によれば、アクリレート基は、置換または非置換アクリロイル基を含有する部分である。アクリレートは、以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ₁＝ＣＲ₂Ｒ₃（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、およびカルボニルからなる群から選択される）を含有していてもよい。
好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はＨであり；またはＲ₁はＣＨ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃はＨであり；またはＲ₁およびＲ₂はＨであり、Ｒ₃はＣＨ₃であり；またはＲ₁およびＲ₂はＨであり、Ｒ₃はフェニルである。

ビニル基はまた、プレポリマー上の遊離カルボキシル基を使用してプレポリマーの主鎖中に組み込むことができる。例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートは、カルボニルジイミダゾール活性化化学を使用して、プレポリマーのＣＯＯＨ基を通して組み込むことができる。
活性化度は、異なっていてよく、室温または４０℃、好ましくは３７℃までの高温において最適な最高性能特性を達成するために、０．２〜０．９ｍｏｌ／ｍｏｌポリ酸またはポリオール、好ましくは０．３〜０．８ｍｏｌ／ｍｏｌポリ酸またはポリオール、最も好ましくは０．４〜０．６ｍｏｌ／ｍｏｌポリ酸またはポリオール、例えば０．５ｍｏｌ／ｍｏｌポリ酸またはポリオールであり得る。活性化度が上記の通りであって、反応性官能基がアクリレートである、すなわちアクリル化度が上述の通りであるときに最も好ましい。

活性化されたプレポリマーは、好ましくは一般式（Ｉ）：

［式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立に１以上の整数を表し、個々の単位におけるＲ₂は、水素またはポリマー鎖または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅（式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、およびカルボニルからなる群から選択される）を表す］
を有する。

好ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｈであり；またはＲ₃はＣＨ₃であり、Ｒ₄およびＲ₅はＨであり；またはＲ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₅はＣＨ₃であり；またはＲ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₅はフェニルである。
好ましくは、ｐは、１〜２０、より好ましくは２〜１０、さらにより好ましくは４〜１０の整数である。ｐ＝８であるときが最も好ましい。
好ましいプレポリマーは、以下の構造：

（式中、ｎは、１以上の整数を表す）
を有する。
アクリレートまたは他のビニル基に加えて、他の薬剤を、プレポリマーを活性化させるために使用することができる。このような薬剤の例には、触媒として酵素の使用を伴うグリシジル、エピクロロヒドリン、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジアジリン、ジビニルアジペート、およびジビニルセバケート、ホスゲン型試薬、二酸塩化物、ビス無水物、ビスハロゲン化物、金属表面およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。薬剤にはさらに、イソシアネート、アルデヒド、エポキシ、ビニルエーテル、チオール、ＤＯＰＡ残基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド官能基が含まれ得る。

活性化されたプレポリマーは、ポリマー鎖間の架橋を修飾するために、１種または複数の追加の材料とさらに反応させることができる。例えば、硬化／架橋の前または間に、１種または複数のヒドロゲルまたは他のオリゴマーもしくはモノマーもしくはポリマーの前駆体（例えば、アクリレート基を含有するように修飾され得る前駆体）、例えばポリ（エチレングリコール）、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギネート、例えば、アクリル酸、アクリル酸ブチル、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、アクリルニトリル、ｎ−ブタノール、メチルメタクリレート、アクリル酸無水物、メタクリル酸無水物およびＴＭＰＴＡ、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、トリメタクリル酸ペンタエリトリトール、テトラメタクリル酸ペンタエリトリトール、ジメタクリル酸エチレングリコール、ペンタアクリル酸ジペンタエリスリトール、Ｂｉｓ−ＧＭＡ（ビスフェノールＡグリシダルメタクリレート）およびＴＥＧＤＭＡ（トリエチレン、ジメタクリル酸グリコール）、アクリル酸スクロースを含めた他のアクリレートベースの前駆体；他のチオールベースの前駆体（モノマーまたはポリマーの）；他のエポキシベースの前駆体；およびその組合せを、アクリル化されたプレポリマー（例えば、ＰＧＳＡ）と反応させることができる。

活性化されたプレポリマーは、着色剤の存在下で、および／または着色剤と混合させて製造してもよい。着色剤の好ましい例は、医療装置、医薬製品または化粧品に使用するためにＦＤＡによって推奨されているものである。http://www.fda.gov/ForIndustry/ColorAdditives/ColorAdditiveInventories/を参照のこと。より好ましくは、この薬剤は、ＦＤ＆Ｃ１である。
好ましくは本発明によれば、組成物中の無水物の存在を制御することが望ましい。好ましくは本発明によれば、組成物中のグラフトされた無水物の総含有量のモル比は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって測定して０．０５ｍｏｌ／ｍｏｌポリ酸未満である。好ましくは、組成物中にグラフトされた無水物はない。より好ましくは、組成物中に存在する、グラフトされたまたはグラフトされていない無水物はない。

組成物中のグラフトされた無水物の含有量は、エタノールキャッピングによる合成または任意の他の求核置換反応を用いた合成中に制御することができる。これらの化学反応は、当技術分野でよく知られている。この反応に適した試薬には、アルコール、アミンまたはスルフヒドリル化合物が含まれる。エタノールの追加は、好ましくは、３０〜５０℃、好ましくは３５〜４５℃の範囲の温度、例えば４０℃で行なわれる。エタノールキャッピングステップの期間は、好ましくは１０〜４０時間の間、より好ましくは２４時間の間に実施される。ポリマー溶液（約１０％ｗ／ｖ）対エタノールの容積比は、２０：１の範囲、より好ましくは１０：１の範囲およびさらにより好ましくは５：１の範囲である。
本発明の活性化されたプレポリマーを製造するための方法は、
ｉ）一般式−ＯＲ（式中、各基のＲは、独立に、水素またはアルキルである）の２個以上の官能基を含む第１の成分と、２個以上の酸エステル官能基を含む第２の成分との重縮合、
ｉｉ）ステップｉ）によって作製されたプレポリマーの活性化、
ｉｉｉ）無水物の含有量の制御、任意に
ｉｖ）遊離ヒドロキシル基のブロッキング、ならびに／または任意に
ｖ）ステップｉｉ）および／もしくはｉｉｉ）および／もしくはｉｖ）によって作製された、活性化されたプレポリマーの精製
を含む。
前記第１の成分は、ポリオールまたはポリオールの混合物、例えばジオール、トリオール、テトラオールまたはそれ以上のものであり得る。適当なポリオールには、ジオール、例えばアルカンジオール；トリオール、例えばグリセロール、トリメチロールプロパン、トリエタノールアミン；テトラオール、例えばエリトリトール、ペンタエリトリトール；および高級ポリオール、例えばソルビトールが含まれる。不飽和ジオール、例えばテトラデカ−２，１２−ジエン−１，１４−ジオール、またはポリエチレンオキシドなどのマクロモノマージオールを含む他のジオール、およびＮ−メチルジエタノールアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈａｎｏａｍｉｎｅ）（ＭＤＥＡ）も使用することができる。好ましくは、ポリオールは、置換または非置換グリセロールである。

前記第２の成分は、ポリ酸、例えば二酸または高次酸あるいは二酸および／またはポリ酸の混合物であり得る。多種多様な二酸、または高次酸を使用することができる。例示的な酸には、グルタル酸（５個の炭素）、アジピン酸（６個の炭素）、ピメリン酸（７個の炭素）、セバシン酸（８個の炭素）、およびアゼライン酸（９個の炭素）が含まれるが、それだけには限定されない。例示的な長鎖の二酸には、１０個超、１５個超、２０個超、および２５個超の炭素原子を有する二酸が含まれる。非脂肪族の二酸も使用することができる。例えば、１個または複数の二重結合を有する上記の二酸の変形物を、ポリオール−二酸コポリマーを生成するために使用することができる。
例示的な芳香族の二酸には、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシ−プロパンが含まれている。二酸はまた、置換基、例えばアミンおよびヒドロキシル置換基も同様に含んでいてもよい。
好ましくは、二酸は、置換または非置換セバシン酸である。

前記第１および第２の成分は、第１の成分：第２の成分のモル比が０．５：１〜１．５：１の範囲、好ましくは０．９：１．１、最も好ましくは１：１で一緒に加えられる。第１の成分がグリセロールであり、第２の成分がセバシン酸であり、１：１のモル比で加えられる場合、セバシン酸上に２個のカルボキシル基があることに対してグリセロール上に３個のヒドロキシル基がある。したがってグリセロール上の余分なヒドロキシル基が活性化ステップ中に使用される。
ステップｉ）のための条件は、特に限定されていないが、１００〜１４０℃、好ましくは１２０〜１３０℃の温度範囲、好ましくは窒素を含む不活性雰囲気、および真空下を含んでいてもよい。
ステップｉｉ）の活性化剤は、好ましくは置換または非置換アクリロイル基を含有する部分であるアクリレート基を含むアクリル化剤である。アクリレートは、以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ₁＝ＣＲ₂Ｒ₃（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、およびカルボニルからなる群から選択される）を含有していてもよい。

好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はＨであり；またはＲ₁はＣＨ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃はＨであり；またはＲ₁およびＲ₂はＨであり、Ｒ₃はＣＨ₃であり；またはＲ₁およびＲ₂はＨであり、Ｒ₃はフェニルである。
最も好ましくは、アクリル化剤は、塩化アクリロイルである。
アクリル化プロセスの間、アクリル化されたモノマーと任意のカルボン酸基との反応の結果、無水物が形成し得る。好ましい実施形態によれば、無水物の含有量は、エタノールキャッピングによって、または任意の他の求核置換反応を用いてステップ（ｉｉｉ）で制御される。このステップ（ｉｉｉ）に適した試薬には、アルコール、アミンまたはスルフヒドリル化合物が含まれる。エタノールの追加は、好ましくは、３０〜５０℃、好ましくは３５〜４５℃の範囲の温度、例えば４０℃で行なわれる。エタノールキャッピングステップの期間は、好ましくは１０〜４０時間の間、より好ましくは２４時間の間に実施される。ポリマー溶液対エタノールの容積比は、２０：１の範囲、より好ましくは１０：１の範囲およびさらにより好ましくは５：１の範囲である。

ヒドロキシルの遮断または保護を行なってもよい（ステップｉｖ）。当技術分野で既知の技術を適用することができる。好ましくは、ヒドロキシルは、塩化エタノイルなどの化合物を用いたアシル化反応を通して遮断される。
グラフトされた無水物の残留レベルもまた、好ましくは０．０５ｍｏｌ／ｍｏｌポリ酸未満のレベルで存在していてもよい。
グラフトされた無水物の形成もまた、活性化の前に任意の遊離カルボン酸基の遮断を通して妨げられてもよく、すなわちステップ（ｉｉ）の前にステップ（ｉｖ）が行なわれる。
ステップｉ）〜ｉｖ）は、１種または複数の溶媒または触媒の存在下で実施することができ、例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルアミノピリジリン（ＤＭＡＰ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）、またはその任意の組合せが含まれる。

精製ステップｖ）は、任意の溶媒および未反応の生成物が、ステップｉｉｉ）およびｉｖ）によって作製されたプレポリマーから確実に除去されるように実施される。このステップは、ろ過および／または水洗浄ステップを含んでいてもよい。このステップｖ）が水洗浄のステップを含むとき、有機相と水相との間の迅速な相分離を可能にする条件が好まれるはずである。例えば、水洗浄中の相分離は、水相中で可溶化された塩の使用によって改善することができる。塩の例には、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウムが含まれるが、それだけには限定されない。別の方法では、反応中に生成された塩は、酢酸エチル、ｎ−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を用いるろ過を通して除去することができる。
精製ステップはまた、続いて好ましくは以下のステップのうちの１つまたは複数、より好ましくは全てが行なわれ、かかるステップには、遊離ラジカル阻害剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、モノメチルエーテル−ヒドロキノン（ＭＥＨＱ）、フェニルブチル−ニトロン（ＰＢＮ）、および／または光開始剤、例えばＩｒｇａｃｕｒｅ ２５９５もしくはジフェニル−トリメチル−ホスフィンオキシド（ＴＰＯ）の添加、好ましくはプレポリマーの活性化に妨げることなく効率的な溶媒および不純物除去を確実にするための超臨界ＣＯ₂による溶媒蒸発および／または抽出が含まれる。

好ましくは、組成物のプレポリマーは、光、好ましくはＵＶ光によって光重合および／または光硬化することができる。プレポリマーは、架橋したポリマー材料になる。組成物は、光延型反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−ｔｙｐｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって、酸化還元対開始重合、例えば過酸化ベンゾイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、過硫酸アンモニウム、またはテトラメチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）によって、二官能性スルフヒドリル化合物を用いるマイケル型付加反応によって、さらに硬化することができる。用語「プリンティング（プリント）」は、組成物の硬化を包含する。
光開始剤
好ましくは、本発明による組成物の光開始剤は、ジフェニル−トリメチル−ホスフィンオキシド（ＴＰＯ）である。適当な光開始剤の他の例には、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、２−ジメトキシ−２−フェニル−アセトフェノン、２−ヒドロキシ−１−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、１−ヒドロキシシクロヘキシル−１−フェニルケトン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ １８４）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−１−プロパノン（Ｄａｒｏｃｕｒ １１７３）、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）（ｄｉｍｅｈｙｌａｍｉｎｏ）−１−［４−モルホリニル）フェニル］−１−ブタノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ３６９）、メチルベンゾイルフォルメート（Ｄａｒｏｃｕｒ ＭＢＦ）、オキシ−フェニル−酢酸−２−［２−オキソ−２−フェニル−アセトキシ−エトキシ］−エチルエステル（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ７５４）、２−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−（４−モルホリニル）−１−プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ９０７）、ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−ホスフィンオキシド（Ｄａｒｏｃｕｒ ＴＰＯ）、ホスフィンオキシド、フェニルビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９）、およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。光開始剤は、好ましくはピークが３６５〜４２０ｎｍの吸収波長を有していてもよい。

別の実施形態によれば、前記光開始剤は、可視光（通常青色光または緑色光）に感応する。可視光に感応する光開始剤の例には、エオシンＹ二ナトリウム塩、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）およびトリエタノールアミン、およびカンファーキノンが含まれるが、それだけには限定されない。
広範な哺乳動物細胞型および種にわたって最小限の細胞毒性（細胞死）を引き起こす光開始剤Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９を使用してもよいけれども、非毒性量を用いることによってこのリスクを軽減することが可能である。
好ましくは、光開始剤の含有量は、プレポリマーの０．１％〜１％ｗ／ｗである。好ましくは、光開始剤の濃度は、１０００〜１０，０００ｐｐｍ、好ましくは４０００〜６０００ｐｐｍ、最も好ましくは５０００〜６０００ｐｐｍの範囲である。いくつかの態様では、光開始剤は、５０４８ｐｐｍの濃度のＴＰＯである。この態様では、溶媒は、組成物中に存在していなくてもよい。いくつかの態様では、光開始剤は、５１１３〜５２１３ｐｐｍ、場合によって５１１３ｐｐｍ、または場合によって５２１３ｐｐｍの濃度のＴＰＯである。この態様では、溶媒は、組成物中に存在していてよく、溶媒は、場合によって１２％の濃度の１−プロパノールであってもよい。

光遮断剤
本明細書では、用語「光遮断剤」には、光線の透過が減少するように、本発明の組成物に組み込まれる場合、光線を吸収または反射する任意の単一化合物または化合物の組合せが含まれる。「光遮断剤」は、よく知られており、市販されている。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、青色光線、赤外光線および／または紫外光線の群から選択される光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、４２０ｎｍ未満、好ましくは４１０ｎｍ未満の波長を有する光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、４０５ナノメートル±７％の波長を有する光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、５００ｎｍ未満、好ましくは４８０ｎｍ未満の波長を有する光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、６５０ｎｍ超の波長を有する光線を吸収または反射する。

特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、全ての光線を吸収または反射する。
好ましい実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、「ＵＶ遮断剤」である。本明細書では、用語「ＵＶ遮断剤」には、ＵＶ光の透過が減少するように、本発明の組成物に組み込まれる場合、ＵＶ光を吸収または反射する任意の単一化合物または化合物の組合せが含まれる。「ＵＶ遮断剤」の同義語は、「紫外線吸収剤または安定剤」である。「ＵＶ遮断剤」は、よく知られており、市販されている。
ＵＶ遮断剤の存在は、より高いプリントした製品の解像度を実現可能にする光の透過および散乱の深さを制御する。好ましくは、ＵＶ遮断剤は、ピークが３５０〜５００ｎｍの吸収波長を有している。ＵＶ遮断剤はまた、３Ｄプリントを実施する前に、最適な濃度を決定するためにスクリーニングしてもよい。
本発明による好ましいＵＶ遮断剤は、２，５−ビス（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）チオフェン（ＢＢＯＴ）である。適当なＵＶ遮断剤の他の例には、２，２’−（２，５−チオフェンジイル）ビス（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール）（Ｍａｙｚｏ ＯＢ＋）、２−エチル−９，１０−ジメトキシアントラセン、１，４−ビス（２−メチルスチリル）ベンゼン、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、４−ヒドロキシベンゾフェノンが含まれるが、それだけには限定されない。あるいは、ナノ粒子または他の光ブロッキング粒子も、特定の化学物質の代わりに使用することができる。

好ましくは、ＵＶ遮断剤の含有量は、プレポリマーの０．０２％〜０．３％ｗ／ｗである。好ましくは、ＵＶ遮断剤の濃度は、５０〜２５００ｐｐｍ、より好ましくは５００〜２５００ｐｐｍ、好ましくは１５００〜１８００ｐｐｍ、最も好ましいのは１６００〜１７００ｐｐｍの範囲である。いくつかの態様では、ＵＶ遮断剤は、１６７９ｐｐｍの濃度のＢＢＯＴである。この態様では、溶媒は、組成物中に存在していなくてもよい。いくつかの態様では、ＵＶ遮断剤は、１８００〜１８２３ｐｐｍ、場合によって１８００ｐｐｍ、場合によって、１８２３ｐｐｍ、場合によって１８０９ｐｐｍの濃度である。この態様では、溶媒は、組成物中に存在していてよく、溶媒は、場合によって１２％の濃度の１−プロパノールであってもよい。

溶媒
本発明者らは、ＰＧＳＡなどの生体適合性のポリマーが、室温で粘度の増加を示し得ることをさらに理解した。室温は、一般に多くの３Ｄプリントプラットフォームの運転温度である。
したがって、特別な一実施形態によれば、組成物は、少なくとも１種の溶媒をさらに含む。より具体的には、この溶媒は、プリントステップが室温（例えば３０℃未満、例えば２５℃）で実施される場合に組成物に加えられる。好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、少なくとも９０℃、より好ましくは少なくとも１００℃、さらにより好ましくは少なくとも１６０℃の沸点を有する。好ましい１種の溶媒は、１−プロパノールであり、これは、特に好ましいＰＧＳＡについて、室温で最適な粘度を維持しながら、プレポリマーの良好な溶解性および膨潤がないことを示す。他の好ましい溶媒は、より高い沸点を有するエチレングリコール、プロピレングリコールおよびＮ−メチル−２−ピロリドンである（それぞれ１９７．３℃、１８８℃および２０２℃）。これらは、室温で蒸発を防ぎ、最適な粘度を維持する。組成物中に溶媒を用いて得た３Ｄ製品は、高い安定性および解像度などの良好な構造特性を有する。適当な溶媒の他の例には、グリセロール、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、フマル酸ジメチル、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、ピリジン、キシレンおよびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。

溶媒含有量は、プレポリマーの５０％ｗ／ｗ以下、好ましくは５％〜２０％ｗ／ｗ、特に１２％であり得る。
好ましい実施形態では、２５℃のプリント温度において、組成物は、プレポリマーの２５％エタノールｗ／ｗを含有し、粘度が２２０ｃＰ以下である。
別の好ましい実施形態では、２５℃のプリント温度において、組成物は、プレポリマーの１５％１−プロパノールｗ／ｗを含有し、粘度が１３００ｃＰ以下である。
好ましい実施形態では、２５℃のプリント温度において、組成物は、プレポリマーまたはポリマーの２５％ＤＭＳＯｗ／ｗを含有し、粘度が１８５０ｃＰ以下である。
別の実施形態によれば、本発明の組成物は、任意の溶媒を含有していない。本発明者らは、必要に応じて（例えばプリント可能性を改善するために）、特に溶媒が組成物に存在しない場合、プリントステップ中の温度を増大させることによって（例えば約３０℃〜約４０℃、より具体的に約３５℃の温度まで）、本発明の組成物の粘度を低下させることが可能であることをさらに示した。溶媒とプリント温度の異なる組合せも、本発明の範囲内で考慮することができる。

一実施形態によれば、組成物の粘度は、１０〜３００００ｃＰの範囲であり、好ましくは、組成物の粘度は、１００〜２５０００ｃＰ、好ましくは７０００〜１４０００ｃＰの範囲である。
好ましくは、組成物の粘度は、１００〜６０００ｃＰの範囲である。
好ましい実施形態によれば、組成物の前記粘度は、２５℃で測定されている。
好ましくは、粘度が１１０００ｃＰ以下の組成物には、３０℃のプリント温度が望ましく、粘度が４３００ｃＰ以下には４０℃、粘度が２２００ｃＰ以下には５０℃、粘度が９００ｃＰ以下には６５℃および粘度が２００ｃＰ以下には１００℃が望ましい。
粘度分析は、２．２ｍＬチャンバーおよびＳＣ４−１４スピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計を用いて行なうことができる。分析中の速度は、５〜８０ｒｐｍで異なる。
組成物はまた、放射線不透過剤または造影剤、例えばイオジオキシナール（ｉｏｄｉｏｘｉｎａｌ）、イオキサグレート、イオヒエキシル（ｉｏｈｙｅｘｙｌ）、イオプロミドおよびその組合せを含んでいてもよい。これにより、既知の画像技術を用いてインプラントをその位置で見ることができる。

その他
組成物は、１種または複数の医薬品、治療薬、予防薬、および／または診断薬をさらに含有していてもよい。薬剤は、例えば分子量が、２０００、１５００、１０００、７５０、または５００Ｄａ未満の小分子薬剤であってもよく、生体分子、例えばペプチド、タンパク質、酵素、核酸、多糖類、増殖因子、細胞接着配列、例えばＲＧＤ配列またはインテグリン、細胞外マトリックス成分、またはその組合せであり得る。これらは、細胞学的成長および生存を支援する薬剤であり得る。例示的な小分子薬剤のクラスには、抗炎症剤、免疫抑制薬、神経保護薬、抗血栓剤、細胞学的成長および生存を支援する薬剤、鎮痛薬、抗微生物剤、およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。例示的な増殖因子には、神経栄養因子、ＴＧＦ−β、酸性繊維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、ＩＧＦ−ＩおよびＩＩ、血管内皮由来増殖因子、骨形成タンパク質、血小板由来増殖因子、ヘパリン結合成長因子、造血成長因子（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ペプチド増殖因子、または核酸およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。組成物は、細胞外マトリックス成分を含む天然ポリマーおよびバイオポリマーをさらに含有していてもよい。例示的な細胞外マトリックス成分には、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンおよびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンはまた、本発明の組成物と共有結合によってまたは非共有結合によって会合させることができる。

プレポリマー上の官能基は、１種または複数の薬剤、例えば小分子薬剤および／または生体分子と共有結合によって結合するために使用され得る。あるいは、１種または複数の薬剤は、３Ｄプリント前に本発明の組成物と混合して、薬剤の存在下で組成物を硬化させることによって３Ｄプリントした組成物内に物理的に閉じ込めることができる。
組成物は、塩、タンパク質またはグリカンをさらに含んでいてもよい。これは、例えば、インプラント時に構造に多孔性を与えるために細孔形成剤として使用することができる。例には、グリカン、例えばトレハロース、グルコース、ヒアルロン酸、シクロデキストリンなどが含まれていてもよい。
３Ｄプリント方法
本発明の生体材料を３Ｄプリントする方法は、
（ａ）本発明に基づく樹脂組成物を３Ｄプリントするステップと、
（ｂ）３Ｄプリントした組成物を溶媒で洗浄するステップと
を含む。

３Ｄプリント方法のステップ（ａ）は、
（ｉ）所望のプリンティングパラメーターに基づく本発明の樹脂組成物の層を送達するステップと、
（ｉｉ）本発明の樹脂組成物の層を光に曝露して、樹脂のポリマーを硬化させ、固化した樹脂層を生成するステップと、
（ｉｉｉ）各連続層が前の層の上に積み上げられるようにステップ（ｉ）および（ｉｉ）を繰り返して、３Ｄプリントした組成物を得るステップと
を含み得る。
あるいは、本発明の樹脂組成物は、３Ｄ対象物を生成するための連続生成プロセスでさらに使用することができる（例えば国際公開第２０１４１２６８３７号または米国特許第７８９２４７４号に開示された方法を参照のこと）。
好ましくは、３Ｄプリント方法は、デジタル光処理（ＤＬＰ）法である。ＤＬＰは通常、３Ｄ構造を形成するために互いに積み重ねられる固体層を作成するために、光に選択的に曝露される光反応性材料のバットを必要とする。３Ｄプリント方法の他の例には、レーザーベースの光造形（ＳＬＡ）、連続液体界面製造（ＣＬＩＰ）、インクジェットプリンティング、投影光造形およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。

３Ｄプリンターシステムは、好ましくはＡｓｉｇａ、３ＤシステムまたはＥｎｖｉｓｉｏｎｔｅｃｈである。プラットフォームの他の例には、Ａｕｔｏｄｅｓｋ社製のＥｍｂｅｒプラットフォームが含まれるが、それだけには限定されない。好ましくは、ＰＤＭＳまたはＴｅｆｌｏｎまたはフッ化ポリマー膜を含むバットが利用される。
樹脂を３Ｄプリントする方法では、最終構造を生成する前に、樹脂の化学組成を考慮したプリンティングパラメーターを定義する必要がある。生体材料のデジタル表現は、コンピューター支援設計（ＣＡＤ）モデリングを用いて作成することができる。これらのプリンティングパラメーターは、個々の特注構造、ポリマー配合および／または対象の機械的性質に合わせてカスタマイズでき、あるいはプリンティングパラメーターのライブラリを作成して、例えば、特定の医療用途のインプラントの要件を満たすことができる。これは、プリントした構造間の高い適合度を促進する。したがって、この方法の他の態様、例えば洗浄、減圧または加熱は、特定の医療用途の特定のインプラントに調整することができる。

好ましくは、ステップ（ａ）は、室温から１１０℃の範囲、最も好ましくは２５℃〜９５℃、より好ましくは３５℃〜９５℃、さらにより好ましくは３０℃〜６０℃の範囲の温度で実施される。好ましくは、圧力は大気圧である。
ステップ（ａ）は、少なくとも１種の溶媒の存在下で、室温で実施することができる。適当な溶媒の例には、グリセロール、エチレングリコール、１−プロパノール、プロピレングリコール、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、フマル酸ジメチル、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、好ましくは５〜２０％のＮＭＰ、ピリジン、キシレンおよびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。好ましい実施形態によれば、溶媒は、１−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびＮ−メチル−２−ピロリドンのいずれかから選択される。
ステップ（ａ）は、任意の溶媒の非存在下で実施することができる。
好ましくは、ステップ（ａ）は、３６５〜４１５ｎｍ、最も好ましくは４０５ｎｍの光波長で実施される。好ましくは、電源は、２０〜１００ｍＷ／ｃｍ²、最も好ましくは１００ｍＷ／ｃｍ²の範囲である。
好ましくは、ステップ（ｂ）の溶媒は、４℃〜４０℃の温度で好ましい質量比で３Ｄプリントした組成物と混合する。あるいは、ステップ（ｂ）の溶媒は、室温から４０℃で好ましい質量比で３Ｄプリントした組成物と混合する。溶媒は、撹拌および／または超音波処理によって密閉バイアル中で混合することができる。あるいは、溶媒は、３Ｄプリントの前に組成物と混合する。

好ましくは、ステップ（ｂ）の溶媒は、酸素化有機溶媒のクラス、例えばアルコール、グリコールエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、ケトン、エステル、およびグリコールエーテル／エステルから選択される。適当な溶媒の例には、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドが含まれるが、それだけには限定されない。好ましい実施形態によれば、ステップ（ｂ）の溶媒は、エタノールであり、これは毒性が低く、除去するのが容易である。
ステップ（ｂ）は、３Ｄプリントした組成物から任意の未硬化の樹脂を除去するため、過剰なＵＶ遮断剤を除去するため、および／または過剰な光開始剤を除去するために行なうことができる。プリントした生体材料は、好ましくはプリントした生体材料１０ｍｇ当たり溶媒１ｍｌで、溶媒に浸漬させる。好ましくは、溶媒を、１８〜２４時間の期間、ボルテックス、超音波処理、および／または動的撹拌を行なった。好ましくは、溶媒は、ステップ（ｂ）の間３〜６回交換する。

ステップ（ｂ）は、ＵＶ遮断剤の最大９６％抽出が除去され得る。ステップ（ｂ）は、光開始剤の最大４５％が除去され得る。これは、毒性（細胞毒性を含む）が低いことを特徴とする３Ｄプリントした生体材料（例えば生体適合性インプラント）をもたらす。
方法は、（ｃ）洗浄した３Ｄプリントした組成物を減圧するステップをさらに含んでいてもよい。好ましくは、減圧は、５０ｍｂａｒ未満で少なくとも１時間行なわれる。本発明者らは、このステップが行なわれない場合、試料の亀裂が驚くほど頻繁に観察されるかもしれないことを理解した。このステップは、したがって、構造の完全性および解像度を大幅に向上させる。
方法は、光、好ましくはＵＶまたは青色光への曝露によって（ｄ）３Ｄプリントした組成物を後硬化するステップをさらに含んでいてもよい。
方法は、（ｅ）洗浄した３Ｄプリントした組成物を加熱するステップをさらに含んでいてもよい。このステップは、過剰な溶媒の除去をもたらし得る。ステップ（ｅ）はまた、プリントした組成物の熱硬化をもたらし、これは、特に組成物を溶媒の存在下でプリントした場合、機械的性質の強化および試料収縮を可能にする。

好ましくは、ステップ（ｅ）の加熱は、熱衝撃および潜在的な亀裂を防ぐためにランプ状に行なわれる。
好ましくは、ステップ（ｅ）は、１２０℃〜１５０℃の範囲の温度で１〜５日間、最も好ましくは１２０℃〜１４０℃で１〜４日間実施される。
好ましくは、３Ｄプリントした組成物は、平面解像度が２５μｍ〜５０μｍ、軸解像度が１μｍ〜１００μｍ、好ましくは１０μｍ〜１００μｍ、最も好ましくは５０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍのプリントした層を含む。
好ましくは、最終的なプリントした組成物には、溶媒が１５０ｐｐｍ未満、好ましくは１３４ｐｐｍ未満（定量限界）存在する。これは、毒性が低いプリントした組成物をもたらす。
好ましくは、最終的なプリントした組成物は、３Ｄプリントプロセス、場合によって後処理の間中、３０％未満の体積収縮、より好ましくは２０％未満の体積収縮、さらにより好ましくは１０％未満の体積収縮を示す。プリントした組成物の収縮は、同じ相対寸法を維持しながら、プリントした構造の全体的なサイズを縮小するために利用することができる。

生体材料
本明細書にまた提供されているのは、本発明による方法によって得られる、インプラント不可能な機能を含む、生体材料、例えば生体適合性インプラントまたは他の医療装置である。
本発明の生体材料は、好ましくは下にある組織の動き、例えば心臓および血管の収縮に耐えるのに十分に弾性である。生体材料、例えば生体適合性インプラントは、好ましくは生分解性および生体適合性であり、最小限のｉｎ ｖｉｖｏ炎症反応を引き起こす。生体材料は、好ましくはエラストマーである。
生分解性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中または酸性もしくはアルカリ性条件で評価することができる。生分解性はまた、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば動物、例えばマウス、ラット、イヌ、ブタまたはヒトの中で評価することもできる。分解速度は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで、時間と共に生体適合性インプラントの質量および／または厚さの減少を測定することによって評価することができる。

生体材料は、１種または複数の医薬品、治療薬、予防薬、および／または診断薬を含有していても、かつ／またはコーティングされていてもよい。薬剤は、例えば分子量が、２０００、１５００、１０００、７５０、または５００Ｄａ未満の小分子薬剤であってもよく、生体分子、例えばペプチド、タンパク質、酵素、核酸、多糖類、増殖因子、細胞接着配列、例えばＲＧＤ配列またはインテグリン、細胞外マトリックス成分、またはその組合せであり得る。例示的な小分子薬剤のクラスには、抗炎症剤、抗血栓剤、細胞学的成長および生存を支援する薬剤、鎮痛薬、抗微生物剤、およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。例示的な増殖因子には、神経栄養因子、ＴＧＦ−β、酸性繊維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、ＩＧＦ−ＩおよびＩＩ、血管内皮由来増殖因子、骨形成タンパク質、血小板由来増殖因子、ヘパリン結合成長因子、造血成長因子（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ペプチド増殖因子、または核酸およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。例示的な細胞外マトリックス成分には、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンおよびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。
生分解性材料の使用は、時間と共にインプラントから薬剤を溶出させる。

生体材料、例えば生体適合性インプラントは、インプラントを受け入れている対象に応じてカスタムプリントすることができる。生体材料は、例えば、神経導管に関して、長さや柔軟性の向上など、目的の用途に応じてカスタムプリントすることができる。生体材料は、その場に留まり、および／または特定の機能を実行するものとする期間に応じてカスタムプリントすることができる。
インプラントは、複雑な微細構造、例えば投影されたマイクロチャネル、リッジ、正および／または負の溝および／または突起を含んでいてもよい。
好ましくは、方法によって得られる生体材料、例えば生体適合性インプラントは、以下の特性：６０％圧縮（リバウンド試験）後の完全回復、９０％曲げ（３点曲げ試験）後の完全回復および／または２０〜５０％の伸長での破断のうちの１つまたは複数を有する。
好ましくは、方法によって得られる生体材料は、生体適合性インプラントである。
好ましくは、方法によって得られる生体適合性インプラントは、神経導管である。
好ましくは、インプラントは、壁の厚さが５０〜５００μｍである。
生体材料は、体の内外で使用するため、人間または獣医用に使用することができる。インプラントは、研究用または教育用の場合もあり得る。
本明細書にまた提供されているのは、神経組織を修復する方法であって、本発明による方法によって得られる生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを神経組織に適用することを含む、方法である。
生体材料はまた、１種または複数のタイプの細胞、例えば結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞およびその組合せも含有してもよい。材料は、１種または複数の腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、膵島細胞、神経細胞、肝細胞、腎臓細胞、膀胱細胞、尿路上皮性細胞、軟骨細胞および骨形成細胞が播種されていてもよい。細胞と材料の組合せは、組織の修復および再生を支持するのに使用することができる。
生体材料は、組織支持または骨格として使用して、支援機能を果たすことができる。こうしたインプラントは、２つの組織を一緒に保持または架橋し、または組織を体の内外の特定の位置に配置するなどの機能を発揮する場合がある。

インプラントは、細胞および／または組織、例えば神経グラフトで被覆して、損傷した神経に隣接または接触してインプラントすることができる。細胞および／または組織は、一般に知られている細胞培養法に基づいて、ｉｎ ｖｉｖｏ状況の前に、インプラント上または／およびインプラントの内腔内で培養され得る。
インプラントはまた、最適な細胞培養および支持のために、所望の多孔性、弾性または形状に基づいてカスタムプリントすることができる。多孔性は、メソスケール（１μｍ未満）であり得る。
本発明は、バイオインクとしての本発明による組成物の使用にさらに関する。この場合、着色剤をさらに含んでいてもよい。
次に、本発明を以下の実施例を参照することにより説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

以下では、国際公開第２０１６／２０２９８４号に基づいてＰＧＳＡを製造した。
（実施例１）
溶媒を使用するおよび使用しないプリンティング
ＰＧＳＡ樹脂のプリンティングを可能にするために、２種のＰＧＳＡ樹脂組成物を作成した。第１は、溶媒の非存在下に高温（例えば１００〜１１０℃）でプリントするために使用した。異なる温度における粘度を図１に示す。溶媒の存在下に室温でプリントするために、第２の組成物を作製した。種々の溶媒の存在下でのＰＧＳＡ樹脂組成物の粘度を図２に示す。全ての組成物を含んでいた（ＴＰＯ ５０００ｐｐｍおよびＢＢＯＴ １６００ｐｐｍの範囲−下記参照）。４０５ｎｍＬＥＤ、電源９０ｍＷ／ｃｍ²を備えた、市販されているＡｕｔｏｄｅｓｋ Ｅｍｂｅｒ ３Ｄプリンターを用いて、かつデジタル光処理（ＤＬＰ）法を用いて、組成物を大気圧で３Ｄプリントした。プリントした部品は、次いでプリンターから取り出し、エタノール中で洗浄して、未硬化の樹脂、ＢＢＯＴおよびＴＰＯを除去した。３Ｄ構造物を抽出溶媒（１ｍＬ／１０ｍｇ構造物）に浸漬させ、ボルテックスまたは動的撹拌によって拡散を１８〜２４時間促進される。溶媒を３〜６回交換した。
以下の表は、異なる溶媒を用いた溶媒抽出の結果を示す。

次にエタノールを段階的な手法で除去した。第１のステップは、少なくとも１時間の減圧（５０ｍｂａｒ未満）による溶媒蒸発であった。このステップを行なわなかった場合、試料に亀裂が入ることが観察された。第２のステップは、１４０℃で４日間加熱し、残りの溶媒を排除した。初期の熱ランプは熱衝撃および潜在的な亀裂を防ぎ、機械的性質の強化を可能にした。
後処理条件により、最終導管の機械的（弾性、弾性率）を改善することができた。試験した溶媒１−プロパノールの存在下でプリントした場合、多少の収縮が発生する場合がある。結果は、図３および４で見られる。
図５は、ＰＧＳＡ単独（５０４８ｐｐｍＴＰＯ、および１６７９ｐｐｍＢＢＯＴを含む）、ならびにＰＧＳＡと１−プロパノール（５１１３ｐｐｍＴＰＯおよび１８０９ｐｐｍＢＢＯＴを含む）を用いて３Ｄプリントした生成物を示し、これはインプラント可能な神経導管として適している。導管は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像法の前に、エタノールで洗浄した。

（実施例２）
溶媒の非存在下でのプリンティング
任意の溶媒を含まない、５２００ｐｐｍＴＰＯおよび１８００ｐｐｍＢＢＯＴを含むＰＧＳＡ組成物は、大気圧で、４０５ｎｍＬＥＤ、電源７０ｍＷ／ｃｍ²を備えた、ＡＳＩＧＡ ＰＩＣＯ２ ＨＤ ＤＬＰプリンターを用いて、かつデジタル光処理（ＤＬＰ）法を用いてプリントした。
プリンターチャンバーの温度は、プリンティング中５０℃に設定した。３Ｄプリントした部品（図６）を、次いでプリンターから取り出し、エタノールで洗浄して、未硬化の樹脂、ＢＢＯＴおよびＴＰＯを除去した。
得られたプリントした部品の走査型電子顕微鏡画像を撮影した。プリントに送られる対象物の壁厚は、１００μｍであり、プリントした部品の壁厚は、１３１．８８±１０．７１μｍであった（図６の「１」参照）。プリントに送られる対象物の支柱は、１００μｍであり、プリントした部品の支柱は、１２４．６７±１４．６２μｍであった（図６「２」参照）。

（実施例３）
溶媒の非存在下でのプリンティング
任意の溶媒を含まない、５２１３ｐｐｍＴＰＯおよび１８２３ｐｐｍＢＢＯＴを含むＰＧＳＡ組成物は、３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＬＰプリンターを用いてプリントした。
バット中の組成物の初期温度を測定して、２９℃であった（図７Ａ区間（ａ）参照）。この組成物のこの温度における粘度値は、１３２５０ｃＰであった。
３Ｄプリントプロセスの間、組成物の温度は、ベース層をプリントするために設定した長い曝露時間のために、最初３５℃まで上昇した（図７Ａ区間（ｂ））。この温度において、組成物の粘度は、７８５９ｃＰであると推定された。
図７Ａ区間（ｃ）では、プリンティング中の温度プロファイルを報告しており、曝露時間がベース層に設定された時間よりも短いため、温度が低下する。
図７Ｂは、前記条件に基づいて生成した神経ラップを示す。より具体的には、これは、低温でＰＧＳＡ組成物が高粘度にもかかわらず、プリント結果が成功したことを示している。

（実施例４）
樹脂のプリント可能性に対するＵＶ遮断剤の影響
３Ｄプリンティング用樹脂としてのＰＧＳＡの利用可能性を確認するために、２種のＰＧＳＡ樹脂組成物を試験した。第１の配合物は、ＢＢＯＴの非存在下でのＰＧＳＡ組成物であるが、第２の配合物には、１８００ｐｐｍＢＢＯＴを補充した。両方の組成物は、５０００ｐｐｍＴＰＯを含んでいた。
４０５ｎｍＬＥＤ、電源７０ｍＷ／ｃｍ²を備えた、市販されているＡＳＩＧＡ ＰＩＣＯ２ ＨＤプリンターを用いて、かつデジタル光処理（ＤＬＰ）法を用いて、配合物を大気圧で３Ｄプリントした。プリントした部品は、次いでプリンターから取り出し、エタノール中で洗浄して、未硬化の樹脂を除去し、次いで減圧下で乾燥させた。
３Ｄ構造物は、図８（図面）に示すように、厚さ１ｍｍの８ｍｍ×８ｍｍベースと、高さ１００μｍの一連の小さな詳細な特徴を含む。プリントした３Ｄ構造物を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の内部に配置して、図８に示すとおり、ベース上に詳細な特徴が存在することを観察している（ＳＥＭ写真）。
図８は、第１の配合物とプリントした３Ｄ構造物上に詳細な特徴が存在することを示し、第２の配合物とプリントした３Ｄ構造物上に詳細な特徴が存在しないことを示す。ベースは、２種の配合物について首尾よくプリントされた。

（実施例５）
３Ｄプリントした生体材料の弾性
３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＬＰプリンターに追加の溶媒を使用しないで、５２１３ｐｐｍＴＰＯおよび１８２３ｐｐｍＢＢＯＴを含むＰＧＳＡ樹脂組成物を、プリントした。
後処理は、連続したエタノール洗浄、減圧下で３０分間乾燥後、１４０℃で４日間熱硬化することから構成されている。
図９Ｂに見られるように、ラップは、外科用ピンセットで容易に開けることができ、それはピンセットを外すと元の形状に戻る（図９Ｃ）。

（実施例６）
３Ｄプリントした生体材料の生体適合性
５１１３ｐｐｍＴＰＯ、１８０９ｐｐｍＢＢＯＴおよび樹脂粘度を低下させるために１２％１−プロパノールを含むＰＧＳＡ樹脂組成物を、Ｅｍｂｅｒ ＤＬＰプリンターでプリントした。生成した部品は、上記のプロトコルに基づいて後処理した。簡単に言えば、プリント後、１８ｈ撹拌しながら連続したエタノール浴（３）で試料を洗浄した。試料を次いで減圧下で１ｈ乾燥させてから１４０℃で４日間熱硬化した。
プリントした部品（導管）を次いでラットモデルの坐骨神経のレベルで４カ月間インプラントした。組織試料を、１０％ホルマリンで固定してからパラフィンに包埋し、切断した。ヘマトキシリンおよびエオシン染色を実施して、材料に対する組織応答を評価した。最小から軽度の炎症反応が、３Ｄプリントした生体材料の生体適合性を例示する、３Ｄプリントした材料に応答して神経組織のレベルで観察された。

（実施例７）
３Ｄプリントした生体材料の生分解性
５１１３ｐｐｍＴＰＯ、１８０９ｐｐｍＢＢＯＴおよび樹脂粘度を低下させるために１２％１−プロパノールを含むＰＧＳＡ樹脂組成物を、Ｅｍｂｅｒ ＤＬＰプリンターでプリントした。生成した部品は、上記のプロトコルに基づいて後処理した。簡単に言えば、試料を、プリント後、１８ｈ撹拌しながら連続したエタノール浴（３）で洗浄した。試料を次いで減圧下で１ｈ乾燥させてから１４０℃で４日間熱硬化した。
試料の生分解性を、０．０５ＭのＮａＯＨ水溶液に曝露することによってｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。部品の形状を７日間モニターした。この実験は、時間と共に生分解性が観察されたことを示した。

Claims (23)

1. 生体材料のための３Ｄプリンティング用樹脂組成物であって、
   （ｉ）一般式（−Ａ−Ｂ−）_n（式中、Ａは、置換または非置換エステルを表し、Ｂは、少なくとも２つの酸エステル官能基を含む、置換または非置換酸エステルを表し、ｎは、１超の整数を表す）のポリマー単位を含むプレポリマーと、
   （ｉｉ）少なくとも１種の光開始剤と、
   （ｉｉｉ）少なくとも１種の光遮断剤と
   を含む、組成物。
2. プレポリマーが、以下の式（Ｉ）
   

   

   を有し、式中、ｎおよびｐが、それぞれ独立に１以上の整数を表し、個々の単位におけるＲ₂が、水素またはポリマー鎖または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅（式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は、互いに独立に、Ｈ、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、およびカルボニルからなる群から選択される）を表す、
   請求項１に記載の組成物。
3. プレポリマーが、以下の式
   

   

   を有し、式中、ｎが１以上の整数を表す、
   請求項１に記載の組成物。
4. 光開始剤が２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＯ）である、請求項１または３に記載の組成物。
5. 光開始剤の濃度が、１０００〜１０，０００ｐｐｍの範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 光遮断剤がＵＶ遮断剤、好ましくは２，５−ビス（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）チオフェン（ＢＢＯＴ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 光遮断剤の濃度が、１２００〜２０００ｐｐｍの範囲である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 溶媒をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 溶媒が、１−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはＮ−メチル−２−ピロリドンのいずれかである、請求項８に記載の組成物。
10. 粘度が、２５℃で１０〜３００００ｃＰの範囲である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 生体材料を３Ｄプリントする方法であって、
    （ａ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載の樹脂組成物を３Ｄプリントするステップと、
    （ｂ）３Ｄプリントした組成物を溶媒で洗浄するステップと
    を含む、方法。
12. 溶媒がエタノールである、請求項１１に記載の方法。
13. ステップ（ａ）が、３５℃〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項１１または１２に記載の方法。
14. ステップ（ａ）が、室温で溶媒の存在下で実施され、任意に溶媒が、１−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはＮ−メチル−２−ピロリドンのいずれであってもよい、請求項１１または１２に記載の方法。
15. （ｃ）洗浄した３Ｄプリントした組成物を減圧するステップをさらに含む、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. （ｄ）光を用いて部品を後硬化するステップ、および／または
    （ｅ）洗浄した３Ｄプリントした組成物を加熱するステップ
    をさらに含む、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. （ｅ）が、１３０〜１５０℃の範囲の温度で３〜５日間実施される、請求項１６に記載の方法。
18. 請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の方法によって得られる生体材料。
19. 以下の特性；
    ６０％圧縮（リバウンド試験）後の完全回復および／または９０％曲げ（３点曲げ試験）後の完全回復
    のうちの１つまたは複数を有する、請求項１８に記載の生体材料。
20. 神経導管としての請求項１８または１９に記載の生体材料の使用。
21. 神経組織を修復する方法であって、請求項１８または１９に記載の生体材料を神経組織に適用することを含む、方法。
22. 生体適合性インプラントである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の生体材料。
23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の生体材料の、バイオインクとしての使用。

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