JP2021518207A - 生体材料のための3dプリンティング用組成物 - Google Patents
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- B29C64/10—Processes of additive manufacturing
- B29C64/106—Processes of additive manufacturing using only liquids or viscous materials, e.g. depositing a continuous bead of viscous material
- B29C64/124—Processes of additive manufacturing using only liquids or viscous materials, e.g. depositing a continuous bead of viscous material using layers of liquid which are selectively solidified
- B29C64/129—Processes of additive manufacturing using only liquids or viscous materials, e.g. depositing a continuous bead of viscous material using layers of liquid which are selectively solidified characterised by the energy source therefor, e.g. by global irradiation combined with a mask
- B29C64/135—Processes of additive manufacturing using only liquids or viscous materials, e.g. depositing a continuous bead of viscous material using layers of liquid which are selectively solidified characterised by the energy source therefor, e.g. by global irradiation combined with a mask the energy source being concentrated, e.g. scanning lasers or focused light sources
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
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-
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Abstract
Description
付加製造(additive manufacturing)としても知られている3次元(3D)プリンティングは、インプラントおよび他の医療装置の生産に利用することができる。インプラントおよび医療装置には、骨格、ステント、構造的および支持的部品などのインプラント可能な構造が含まれる。3Dプリンティングの1つの利点は、最終使用者向けに特徴付けることができるオーダーメイドの構造を作成するためのパラメーターを定義する際の柔軟性である。別の利点は、高解像度で複雑な構造を作成する能力である。これにより、コンピューターで生成された設計から微細構造パラメーターをもつ構造の作製が可能になり、これは、生体材料の分野、特にインプラントまたは他の医療装置の分野で特に有用である。
インプラント可能な構造の3Dプリンティングで現在利用されている組成物には、生分解性ポリマー材料、例えばポリ乳酸(PLA)、ポリ−1−リジン(PLL)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)およびポリ−ε−カプロラクトン(PLC)が含まれる。これらのポリマーは有利な特性を有しているが、これらの材料を3Dプリントすることによって作成される構造の達成可能な解像度には依然として制限がある。さらに、これらの組成物の多くは光硬化性ではなく、したがって限られた数の3Dプリント技術を用いてプリントするだけであり、したがって光造形装置(SLA)またはデジタル光処理(DLP)では使用できない。
理想的な生体材料は、比較的不活性で、機械的衝撃およびねじれに耐性があり、生分解性である必要がある。生分解性は、損傷した組織の修復または組織の置換/移植に特に関連があり、それによって体内での構造の存在は一時的なものになることが意図されている。神経組織の修復は一例である。神経が切断または損傷している場合、神経が再成長するためのガイドをもたらす生体適合性の神経導管を導入することができる(例えばAnderson et al., 2015, Crit. Rev. Biomed. Eng., 43, 131-159)。神経導管はまた、任意の損傷したまたは失われた神経組織と置き換えるために使用される神経グラフトを含有していることもあり、したがって組織、細胞、支持成長因子および/または医薬組成物を収容および保持する能力が非常に望ましい。したがって、神経導管などの生体適合性インプラントの微細構造とナノ構造の両方、および場合によっては組成物を指定および制御する能力がますます必要とされている。
Yeh, et al., 2016, Biofabrication (8), 1-10は、アクリル化されたセバシン酸ポリグリセロール(Acr−PGS)を使用して弾性特性が増加した骨格を生成することについて記載している。これは、2つのAcr−PGSマクロマーを合成およびブレンドすることについて記載している。粘度が高すぎるマクロマーは、ひび割れた脆い製品をもたらし、粘度が低すぎるものは、構造的解像度が失われた。
したがって、生体材料、特に生体適合性および生分解性インプラントに必要な機械的引張り強さおよび安定性を維持しながら、高解像度構造を生成することができる、改善された商業的に実行可能な3Dプリンティング用ポリマーベース組成物の必要性が依然として存在する。
さらに、薄い構造が機械的に安定し、インプラント時に高解像度が維持されるべき用途には、表面浸蝕によって分解し最小限の膨潤を示す材料が特に必要であり、かつ魅力的である。
(i)一般式(−A−B−)n(式中、Aは、置換または非置換エステルを表し、Bは、少なくとも2つの酸エステル官能基を含む、置換または非置換酸エステルを表し、nは、1超の整数を表す)のポリマー単位を含むプレポリマーと、
(ii)少なくとも1種の光開始剤と、
(iii)少なくとも1種の光遮断剤と
を含む、組成物を提供する。
本発明はまた、生体材料を3Dプリントする方法であって、
(a)本発明の樹脂組成物を3Dプリントするステップと、
(b)3Dプリントした組成物を溶媒で洗浄するステップと
を含む、方法を提供する。
洗浄後、追加のステップを実行して、例えば、温度または光線を利用して試料を後硬化してもよい。
(i)プリンティングパラメーターに基づく本発明の樹脂組成物の層を送達するステップと、
(ii)本発明の樹脂組成物の層を光に曝露して、樹脂のポリマーを硬化させ、固化した樹脂層を生成するステップと、
(iii)各連続層が前の層の上に積み上げられるようにステップ(i)および(ii)を繰り返して、3Dプリントした組成物を得るステップと
を含み得る。
本発明はまた、本発明の方法によって得られる生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを提供する。
本発明はまた、組織を修復または支持する方法を提供する。一実施形態によれば、これは、神経組織に、本発明の生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを神経組織に適用することを含む方法に関する。別の実施形態によれば、これは、軟部組織(例えば乳房組織および皮膚を含む)、本発明の生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを軟部組織に適用することを含む方法に関する。他の実施形態によれば、これは、骨組織、本発明の生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを骨組織に適用することを含む方法に関する。
本発明に基づく生体材料のための3Dプリンティング用樹脂組成物は、
(i)一般式(−A−B−)n(式中、Aは、置換または非置換エステルを表し、Bは、少なくとも2つの酸エステル官能基を含む、置換または非置換酸エステルを表し、nは、1超の整数を表す)のポリマー単位を含むプレポリマーと、
(ii)少なくとも1種の光開始剤と、
(iii)少なくとも1種の光遮断剤と
を含む。
用語「プレポリマー」は、適切な条件下でさらに重合または架橋する能力を有する、直鎖状もしくは分枝状ポリマーまたはモノマーを意味する。
本発明に基づく組成物のプレポリマーは、国際公開第2016/202984号に概説されているものを含むいくつかの方法で製造することができる。
プレポリマー
本発明に基づくプレポリマーは、一般式(−A−B−)n(式中、Aは、置換または非置換エステルを表し、Bは、少なくとも2つの酸または酸エステル官能基を含む、置換されているまたは非置換の酸または酸エステルを表し、nは、1超の整数を表す)のポリマー単位を含む。
成分Bは、ポリ酸、例えば二酸または高次酸、またはその任意の混合物から誘導され得る。多種多様な二酸、または高次酸を使用することができる。例示的な酸には、グルタル酸(5個の炭素)、アジピン酸(6個の炭素)、ピメリン酸(7個の炭素)、セバシン酸(8個の炭素)、およびアゼライン酸(9個の炭素)が含まれるが、それだけには限定されない。例示的な長鎖の二酸には、10個超、15個超、20個超、および25個超の炭素原子を有する二酸が含まれる。非脂肪族の二酸も使用することができる。例えば、1個または複数の二重結合を有する上記の二酸の変形物を、ポリオール−二酸コポリマーを生成するために使用することができる。好ましくは、二酸は、置換または非置換セバシン酸である。
いくつかの置換基、例えばアミン、アルデヒド、ヒドラジド、アクリレートおよび芳香族基、アルコール、カルボン酸は、炭素鎖中、および/または成分A上および/または成分B上に組み込むことができる。例示的な芳香族の二酸には、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシ−プロパンが含まれる。二酸はまた、置換基も同様に含んでいてもよい。例えば、アミンおよびヒドロキシルのような反応性基は、架橋のために利用可能な部位の数を増やすために使用することができる。アミノ酸および他の生体分子は、生物学的特性を修飾するために使用することができる。芳香族基、脂肪族基、およびハロゲン原子は、ポリマー内の鎖間の相互作用を修飾するために使用することができる。
屈折率を備えたゲル透過クロマトグラフィーによって測定した、プレポリマーの質量平均分子量は、約1,000ダルトン〜約1,000,000ダルトン、約1,000ダルトン〜約1,000,000ダルトン、好ましくは約2,000ダルトン〜約500,000ダルトン、より好ましくは約2,000ダルトン〜約250,000ダルトン、最も好ましくは約2,000ダルトン〜約100,000ダルトンであり得る。質量平均分子量は、約100,000ダルトン未満、約75,000ダルトン未満、約50,000ダルトン未満、約40,000ダルトン未満、約30,000ダルトン未満、または約20,000ダルトン未満であり得る。質量平均分子量は、約1000ダルトン〜約10,000ダルトン、約2000ダルトン〜約10,000ダルトン、約3000ダルトン〜約10,000ダルトン約5,000ダルトン〜約10,000ダルトンであり得る。好ましくは、それは約3000ダルトンである。
プレポリマーは、屈折率を備えたゲル透過クロマトグラフィーによって測定した多分散性が、20.0未満、より好ましくは10.0未満、より好ましくは5.0未満、さらにより好ましくは2.5未満であり得る。好ましくは、それは約2.5である。
プレポリマーは、80℃における溶融粘度が、100〜2000cP、より好ましくは200〜1000cP、さらにより好ましくは300〜500cPであり得る。
プレポリマーは、酸価が、1〜200mgKOH/gポリマー、より好ましくは10〜100mgKOH/gポリマー、さらにより好ましくは50〜100mgKOH/gポリマーであり得る。好ましくは、それは約80mgKOH/gポリマーである。
プレポリマー中のポリオール対ポリ酸のモル比は、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9および1:10、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1であり得る。ポリオール対ポリ酸のモル比はまた、2:3、3:2、3:4、または4:3であり得る。ポリマーはまた、2つ以上の異なる比の混合物の結果であってもよい。好ましくは、それは約1:1である。
本発明のプレポリマーは、好ましくは活性化される。それは、反応してまたは反応させて架橋を形成できる官能基を導入することによって活性化させることができる。プレポリマーは、プレポリマー主鎖上の1個または複数の官能基を、反応してまたは反応させられて架橋を形成して硬化されたポリマーをもたらすことができる1個または複数の官能基と反応させることによって活性化される。
プレポリマー主鎖上で活性化されるべき適当な官能基には、ヒドロキシ基、カルボン酸基、アミン、およびその組合せ、好ましくはヒドロキシおよび/またはカルボン酸が含まれる。プレポリマー上の遊離ヒドロキシル基またはカルボン酸基は、ポリマー鎖間に架橋を形成できる部分でヒドロキシ基を官能化させることによって活性化され得る。活性化される基は、プレポリマー中のA部分および/またはB部分上の遊離ヒドロキシル基またはカルボン酸基であり得る。
好ましくは、官能基は、アクリレート基であるか、またはアクリレート基を含有する。本発明によれば、アクリレート基は、置換または非置換アクリロイル基を含有する部分である。アクリレートは、以下の基:−C(=O)−CR1=CR2R3(式中、R1、R2、R3は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、およびカルボニルからなる群から選択される)を含有していてもよい。
好ましくは、R1、R2およびR3はHであり;またはR1はCH3であり、R2およびR3はHであり;またはR1およびR2はHであり、R3はCH3であり;またはR1およびR2はHであり、R3はフェニルである。
活性化度は、異なっていてよく、室温または40℃、好ましくは37℃までの高温において最適な最高性能特性を達成するために、0.2〜0.9mol/molポリ酸またはポリオール、好ましくは0.3〜0.8mol/molポリ酸またはポリオール、最も好ましくは0.4〜0.6mol/molポリ酸またはポリオール、例えば0.5mol/molポリ酸またはポリオールであり得る。活性化度が上記の通りであって、反応性官能基がアクリレートである、すなわちアクリル化度が上述の通りであるときに最も好ましい。
を有する。
好ましくは、pは、1〜20、より好ましくは2〜10、さらにより好ましくは4〜10の整数である。p=8であるときが最も好ましい。
好ましいプレポリマーは、以下の構造:
を有する。
アクリレートまたは他のビニル基に加えて、他の薬剤を、プレポリマーを活性化させるために使用することができる。このような薬剤の例には、触媒として酵素の使用を伴うグリシジル、エピクロロヒドリン、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジアジリン、ジビニルアジペート、およびジビニルセバケート、ホスゲン型試薬、二酸塩化物、ビス無水物、ビスハロゲン化物、金属表面およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。薬剤にはさらに、イソシアネート、アルデヒド、エポキシ、ビニルエーテル、チオール、DOPA残基またはN−ヒドロキシスクシンイミド官能基が含まれ得る。
好ましくは本発明によれば、組成物中の無水物の存在を制御することが望ましい。好ましくは本発明によれば、組成物中のグラフトされた無水物の総含有量のモル比は、核磁気共鳴(NMR)によって測定して0.05mol/molポリ酸未満である。好ましくは、組成物中にグラフトされた無水物はない。より好ましくは、組成物中に存在する、グラフトされたまたはグラフトされていない無水物はない。
本発明の活性化されたプレポリマーを製造するための方法は、
i)一般式−OR(式中、各基のRは、独立に、水素またはアルキルである)の2個以上の官能基を含む第1の成分と、2個以上の酸エステル官能基を含む第2の成分との重縮合、
ii)ステップi)によって作製されたプレポリマーの活性化、
iii)無水物の含有量の制御、任意に
iv)遊離ヒドロキシル基のブロッキング、ならびに/または任意に
v)ステップii)および/もしくはiii)および/もしくはiv)によって作製された、活性化されたプレポリマーの精製
を含む。
前記第1の成分は、ポリオールまたはポリオールの混合物、例えばジオール、トリオール、テトラオールまたはそれ以上のものであり得る。適当なポリオールには、ジオール、例えばアルカンジオール;トリオール、例えばグリセロール、トリメチロールプロパン、トリエタノールアミン;テトラオール、例えばエリトリトール、ペンタエリトリトール;および高級ポリオール、例えばソルビトールが含まれる。不飽和ジオール、例えばテトラデカ−2,12−ジエン−1,14−ジオール、またはポリエチレンオキシドなどのマクロモノマージオールを含む他のジオール、およびN−メチルジエタノールアミン(methyldiethanoamine)(MDEA)も使用することができる。好ましくは、ポリオールは、置換または非置換グリセロールである。
例示的な芳香族の二酸には、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシ−プロパンが含まれている。二酸はまた、置換基、例えばアミンおよびヒドロキシル置換基も同様に含んでいてもよい。
好ましくは、二酸は、置換または非置換セバシン酸である。
ステップi)のための条件は、特に限定されていないが、100〜140℃、好ましくは120〜130℃の温度範囲、好ましくは窒素を含む不活性雰囲気、および真空下を含んでいてもよい。
ステップii)の活性化剤は、好ましくは置換または非置換アクリロイル基を含有する部分であるアクリレート基を含むアクリル化剤である。アクリレートは、以下の基:−C(=O)−CR1=CR2R3(式中、R1、R2、R3は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、およびカルボニルからなる群から選択される)を含有していてもよい。
最も好ましくは、アクリル化剤は、塩化アクリロイルである。
アクリル化プロセスの間、アクリル化されたモノマーと任意のカルボン酸基との反応の結果、無水物が形成し得る。好ましい実施形態によれば、無水物の含有量は、エタノールキャッピングによって、または任意の他の求核置換反応を用いてステップ(iii)で制御される。このステップ(iii)に適した試薬には、アルコール、アミンまたはスルフヒドリル化合物が含まれる。エタノールの追加は、好ましくは、30〜50℃、好ましくは35〜45℃の範囲の温度、例えば40℃で行なわれる。エタノールキャッピングステップの期間は、好ましくは10〜40時間の間、より好ましくは24時間の間に実施される。ポリマー溶液対エタノールの容積比は、20:1の範囲、より好ましくは10:1の範囲およびさらにより好ましくは5:1の範囲である。
グラフトされた無水物の残留レベルもまた、好ましくは0.05mol/molポリ酸未満のレベルで存在していてもよい。
グラフトされた無水物の形成もまた、活性化の前に任意の遊離カルボン酸基の遮断を通して妨げられてもよく、すなわちステップ(ii)の前にステップ(iv)が行なわれる。
ステップi)〜iv)は、1種または複数の溶媒または触媒の存在下で実施することができ、例には、ジクロロメタン(DCM)、酢酸エチル(EtOAc)、ジメチルアミノピリジリン(DMAP)、およびトリエチルアミン(TEA)、またはその任意の組合せが含まれる。
精製ステップはまた、続いて好ましくは以下のステップのうちの1つまたは複数、より好ましくは全てが行なわれ、かかるステップには、遊離ラジカル阻害剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、モノメチルエーテル−ヒドロキノン(MEHQ)、フェニルブチル−ニトロン(PBN)、および/または光開始剤、例えばIrgacure 2595もしくはジフェニル−トリメチル−ホスフィンオキシド(TPO)の添加、好ましくはプレポリマーの活性化に妨げることなく効率的な溶媒および不純物除去を確実にするための超臨界CO2による溶媒蒸発および/または抽出が含まれる。
光開始剤
好ましくは、本発明による組成物の光開始剤は、ジフェニル−トリメチル−ホスフィンオキシド(TPO)である。適当な光開始剤の他の例には、2,4,6−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、2−ジメトキシ−2−フェニル−アセトフェノン、2−ヒドロキシ−1−[4−(ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−1−プロパノン(Irgacure 2959)、1−ヒドロキシシクロヘキシル−1−フェニルケトン(Irgacure 184)、2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニル−1−プロパノン(Darocur 1173)、2−ベンジル−2−(ジメチルアミノ)(dimehylamino)−1−[4−モルホリニル)フェニル]−1−ブタノン(Irgacure 369)、メチルベンゾイルフォルメート(Darocur MBF)、オキシ−フェニル−酢酸−2−[2−オキソ−2−フェニル−アセトキシ−エトキシ]−エチルエステル(Irgacure 754)、2−メチル−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−(4−モルホリニル)−1−プロパノン(Irgacure 907)、ジフェニル(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−ホスフィンオキシド(Darocur TPO)、ホスフィンオキシド、フェニルビス(2,4,6−トリメチルベンゾイル)(Irgacure 819)、およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。光開始剤は、好ましくはピークが365〜420nmの吸収波長を有していてもよい。
広範な哺乳動物細胞型および種にわたって最小限の細胞毒性(細胞死)を引き起こす光開始剤Irgacure 2959を使用してもよいけれども、非毒性量を用いることによってこのリスクを軽減することが可能である。
好ましくは、光開始剤の含有量は、プレポリマーの0.1%〜1%w/wである。好ましくは、光開始剤の濃度は、1000〜10,000ppm、好ましくは4000〜6000ppm、最も好ましくは5000〜6000ppmの範囲である。いくつかの態様では、光開始剤は、5048ppmの濃度のTPOである。この態様では、溶媒は、組成物中に存在していなくてもよい。いくつかの態様では、光開始剤は、5113〜5213ppm、場合によって5113ppm、または場合によって5213ppmの濃度のTPOである。この態様では、溶媒は、組成物中に存在していてよく、溶媒は、場合によって12%の濃度の1−プロパノールであってもよい。
本明細書では、用語「光遮断剤」には、光線の透過が減少するように、本発明の組成物に組み込まれる場合、光線を吸収または反射する任意の単一化合物または化合物の組合せが含まれる。「光遮断剤」は、よく知られており、市販されている。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、青色光線、赤外光線および/または紫外光線の群から選択される光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、420nm未満、好ましくは410nm未満の波長を有する光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、405ナノメートル±7%の波長を有する光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、500nm未満、好ましくは480nm未満の波長を有する光線を吸収または反射する。
特別な実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、650nm超の波長を有する光線を吸収または反射する。
好ましい実施形態によれば、前記「光遮断剤」は、「UV遮断剤」である。本明細書では、用語「UV遮断剤」には、UV光の透過が減少するように、本発明の組成物に組み込まれる場合、UV光を吸収または反射する任意の単一化合物または化合物の組合せが含まれる。「UV遮断剤」の同義語は、「紫外線吸収剤または安定剤」である。「UV遮断剤」は、よく知られており、市販されている。
UV遮断剤の存在は、より高いプリントした製品の解像度を実現可能にする光の透過および散乱の深さを制御する。好ましくは、UV遮断剤は、ピークが350〜500nmの吸収波長を有している。UV遮断剤はまた、3Dプリントを実施する前に、最適な濃度を決定するためにスクリーニングしてもよい。
本発明による好ましいUV遮断剤は、2,5−ビス(5−tert−ブチル−ベンゾオキサゾール−2−イル)チオフェン(BBOT)である。適当なUV遮断剤の他の例には、2,2’−(2,5−チオフェンジイル)ビス(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール)(Mayzo OB+)、2−エチル−9,10−ジメトキシアントラセン、1,4−ビス(2−メチルスチリル)ベンゼン、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、4−ヒドロキシベンゾフェノンが含まれるが、それだけには限定されない。あるいは、ナノ粒子または他の光ブロッキング粒子も、特定の化学物質の代わりに使用することができる。
本発明者らは、PGSAなどの生体適合性のポリマーが、室温で粘度の増加を示し得ることをさらに理解した。室温は、一般に多くの3Dプリントプラットフォームの運転温度である。
したがって、特別な一実施形態によれば、組成物は、少なくとも1種の溶媒をさらに含む。より具体的には、この溶媒は、プリントステップが室温(例えば30℃未満、例えば25℃)で実施される場合に組成物に加えられる。好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、少なくとも90℃、より好ましくは少なくとも100℃、さらにより好ましくは少なくとも160℃の沸点を有する。好ましい1種の溶媒は、1−プロパノールであり、これは、特に好ましいPGSAについて、室温で最適な粘度を維持しながら、プレポリマーの良好な溶解性および膨潤がないことを示す。他の好ましい溶媒は、より高い沸点を有するエチレングリコール、プロピレングリコールおよびN−メチル−2−ピロリドンである(それぞれ197.3℃、188℃および202℃)。これらは、室温で蒸発を防ぎ、最適な粘度を維持する。組成物中に溶媒を用いて得た3D製品は、高い安定性および解像度などの良好な構造特性を有する。適当な溶媒の他の例には、グリセロール、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、フマル酸ジメチル、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、ピリジン、キシレンおよびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。
好ましい実施形態では、25℃のプリント温度において、組成物は、プレポリマーの25%エタノールw/wを含有し、粘度が220cP以下である。
別の好ましい実施形態では、25℃のプリント温度において、組成物は、プレポリマーの15%1−プロパノールw/wを含有し、粘度が1300cP以下である。
好ましい実施形態では、25℃のプリント温度において、組成物は、プレポリマーまたはポリマーの25%DMSOw/wを含有し、粘度が1850cP以下である。
別の実施形態によれば、本発明の組成物は、任意の溶媒を含有していない。本発明者らは、必要に応じて(例えばプリント可能性を改善するために)、特に溶媒が組成物に存在しない場合、プリントステップ中の温度を増大させることによって(例えば約30℃〜約40℃、より具体的に約35℃の温度まで)、本発明の組成物の粘度を低下させることが可能であることをさらに示した。溶媒とプリント温度の異なる組合せも、本発明の範囲内で考慮することができる。
好ましくは、組成物の粘度は、100〜6000cPの範囲である。
好ましい実施形態によれば、組成物の前記粘度は、25℃で測定されている。
好ましくは、粘度が11000cP以下の組成物には、30℃のプリント温度が望ましく、粘度が4300cP以下には40℃、粘度が2200cP以下には50℃、粘度が900cP以下には65℃および粘度が200cP以下には100℃が望ましい。
粘度分析は、2.2mLチャンバーおよびSC4−14スピンドルを備えたBrookfield DV−II+Pro粘度計を用いて行なうことができる。分析中の速度は、5〜80rpmで異なる。
組成物はまた、放射線不透過剤または造影剤、例えばイオジオキシナール(iodioxinal)、イオキサグレート、イオヒエキシル(iohyexyl)、イオプロミドおよびその組合せを含んでいてもよい。これにより、既知の画像技術を用いてインプラントをその位置で見ることができる。
組成物は、1種または複数の医薬品、治療薬、予防薬、および/または診断薬をさらに含有していてもよい。薬剤は、例えば分子量が、2000、1500、1000、750、または500Da未満の小分子薬剤であってもよく、生体分子、例えばペプチド、タンパク質、酵素、核酸、多糖類、増殖因子、細胞接着配列、例えばRGD配列またはインテグリン、細胞外マトリックス成分、またはその組合せであり得る。これらは、細胞学的成長および生存を支援する薬剤であり得る。例示的な小分子薬剤のクラスには、抗炎症剤、免疫抑制薬、神経保護薬、抗血栓剤、細胞学的成長および生存を支援する薬剤、鎮痛薬、抗微生物剤、およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。例示的な増殖因子には、神経栄養因子、TGF−β、酸性繊維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、IGF−IおよびII、血管内皮由来増殖因子、骨形成タンパク質、血小板由来増殖因子、ヘパリン結合成長因子、造血成長因子(hematopoetic growth factor)、ペプチド増殖因子、または核酸およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。組成物は、細胞外マトリックス成分を含む天然ポリマーおよびバイオポリマーをさらに含有していてもよい。例示的な細胞外マトリックス成分には、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンおよびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンはまた、本発明の組成物と共有結合によってまたは非共有結合によって会合させることができる。
組成物は、塩、タンパク質またはグリカンをさらに含んでいてもよい。これは、例えば、インプラント時に構造に多孔性を与えるために細孔形成剤として使用することができる。例には、グリカン、例えばトレハロース、グルコース、ヒアルロン酸、シクロデキストリンなどが含まれていてもよい。
3Dプリント方法
本発明の生体材料を3Dプリントする方法は、
(a)本発明に基づく樹脂組成物を3Dプリントするステップと、
(b)3Dプリントした組成物を溶媒で洗浄するステップと
を含む。
(i)所望のプリンティングパラメーターに基づく本発明の樹脂組成物の層を送達するステップと、
(ii)本発明の樹脂組成物の層を光に曝露して、樹脂のポリマーを硬化させ、固化した樹脂層を生成するステップと、
(iii)各連続層が前の層の上に積み上げられるようにステップ(i)および(ii)を繰り返して、3Dプリントした組成物を得るステップと
を含み得る。
あるいは、本発明の樹脂組成物は、3D対象物を生成するための連続生成プロセスでさらに使用することができる(例えば国際公開第2014126837号または米国特許第7892474号に開示された方法を参照のこと)。
好ましくは、3Dプリント方法は、デジタル光処理(DLP)法である。DLPは通常、3D構造を形成するために互いに積み重ねられる固体層を作成するために、光に選択的に曝露される光反応性材料のバットを必要とする。3Dプリント方法の他の例には、レーザーベースの光造形(SLA)、連続液体界面製造(CLIP)、インクジェットプリンティング、投影光造形およびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。
樹脂を3Dプリントする方法では、最終構造を生成する前に、樹脂の化学組成を考慮したプリンティングパラメーターを定義する必要がある。生体材料のデジタル表現は、コンピューター支援設計(CAD)モデリングを用いて作成することができる。これらのプリンティングパラメーターは、個々の特注構造、ポリマー配合および/または対象の機械的性質に合わせてカスタマイズでき、あるいはプリンティングパラメーターのライブラリを作成して、例えば、特定の医療用途のインプラントの要件を満たすことができる。これは、プリントした構造間の高い適合度を促進する。したがって、この方法の他の態様、例えば洗浄、減圧または加熱は、特定の医療用途の特定のインプラントに調整することができる。
ステップ(a)は、少なくとも1種の溶媒の存在下で、室温で実施することができる。適当な溶媒の例には、グリセロール、エチレングリコール、1−プロパノール、プロピレングリコール、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、フマル酸ジメチル、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、好ましくは5〜20%のNMP、ピリジン、キシレンおよびその組合せが含まれるが、それだけには限定されない。好ましい実施形態によれば、溶媒は、1−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびN−メチル−2−ピロリドンのいずれかから選択される。
ステップ(a)は、任意の溶媒の非存在下で実施することができる。
好ましくは、ステップ(a)は、365〜415nm、最も好ましくは405nmの光波長で実施される。好ましくは、電源は、20〜100mW/cm2、最も好ましくは100mW/cm2の範囲である。
好ましくは、ステップ(b)の溶媒は、4℃〜40℃の温度で好ましい質量比で3Dプリントした組成物と混合する。あるいは、ステップ(b)の溶媒は、室温から40℃で好ましい質量比で3Dプリントした組成物と混合する。溶媒は、撹拌および/または超音波処理によって密閉バイアル中で混合することができる。あるいは、溶媒は、3Dプリントの前に組成物と混合する。
ステップ(b)は、3Dプリントした組成物から任意の未硬化の樹脂を除去するため、過剰なUV遮断剤を除去するため、および/または過剰な光開始剤を除去するために行なうことができる。プリントした生体材料は、好ましくはプリントした生体材料10mg当たり溶媒1mlで、溶媒に浸漬させる。好ましくは、溶媒を、18〜24時間の期間、ボルテックス、超音波処理、および/または動的撹拌を行なった。好ましくは、溶媒は、ステップ(b)の間3〜6回交換する。
方法は、(c)洗浄した3Dプリントした組成物を減圧するステップをさらに含んでいてもよい。好ましくは、減圧は、50mbar未満で少なくとも1時間行なわれる。本発明者らは、このステップが行なわれない場合、試料の亀裂が驚くほど頻繁に観察されるかもしれないことを理解した。このステップは、したがって、構造の完全性および解像度を大幅に向上させる。
方法は、光、好ましくはUVまたは青色光への曝露によって(d)3Dプリントした組成物を後硬化するステップをさらに含んでいてもよい。
方法は、(e)洗浄した3Dプリントした組成物を加熱するステップをさらに含んでいてもよい。このステップは、過剰な溶媒の除去をもたらし得る。ステップ(e)はまた、プリントした組成物の熱硬化をもたらし、これは、特に組成物を溶媒の存在下でプリントした場合、機械的性質の強化および試料収縮を可能にする。
好ましくは、ステップ(e)は、120℃〜150℃の範囲の温度で1〜5日間、最も好ましくは120℃〜140℃で1〜4日間実施される。
好ましくは、3Dプリントした組成物は、平面解像度が25μm〜50μm、軸解像度が1μm〜100μm、好ましくは10μm〜100μm、最も好ましくは50μm、さらにより好ましくは10μmのプリントした層を含む。
好ましくは、最終的なプリントした組成物には、溶媒が150ppm未満、好ましくは134ppm未満(定量限界)存在する。これは、毒性が低いプリントした組成物をもたらす。
好ましくは、最終的なプリントした組成物は、3Dプリントプロセス、場合によって後処理の間中、30%未満の体積収縮、より好ましくは20%未満の体積収縮、さらにより好ましくは10%未満の体積収縮を示す。プリントした組成物の収縮は、同じ相対寸法を維持しながら、プリントした構造の全体的なサイズを縮小するために利用することができる。
本明細書にまた提供されているのは、本発明による方法によって得られる、インプラント不可能な機能を含む、生体材料、例えば生体適合性インプラントまたは他の医療装置である。
本発明の生体材料は、好ましくは下にある組織の動き、例えば心臓および血管の収縮に耐えるのに十分に弾性である。生体材料、例えば生体適合性インプラントは、好ましくは生分解性および生体適合性であり、最小限のin vivo炎症反応を引き起こす。生体材料は、好ましくはエラストマーである。
生分解性は、in vitro、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中または酸性もしくはアルカリ性条件で評価することができる。生分解性はまた、in vivo、例えば動物、例えばマウス、ラット、イヌ、ブタまたはヒトの中で評価することもできる。分解速度は、in vitroまたはin vivoで、時間と共に生体適合性インプラントの質量および/または厚さの減少を測定することによって評価することができる。
生分解性材料の使用は、時間と共にインプラントから薬剤を溶出させる。
インプラントは、複雑な微細構造、例えば投影されたマイクロチャネル、リッジ、正および/または負の溝および/または突起を含んでいてもよい。
好ましくは、方法によって得られる生体材料、例えば生体適合性インプラントは、以下の特性:60%圧縮(リバウンド試験)後の完全回復、90%曲げ(3点曲げ試験)後の完全回復および/または20〜50%の伸長での破断のうちの1つまたは複数を有する。
好ましくは、方法によって得られる生体材料は、生体適合性インプラントである。
好ましくは、方法によって得られる生体適合性インプラントは、神経導管である。
好ましくは、インプラントは、壁の厚さが50〜500μmである。
生体材料は、体の内外で使用するため、人間または獣医用に使用することができる。インプラントは、研究用または教育用の場合もあり得る。
本明細書にまた提供されているのは、神経組織を修復する方法であって、本発明による方法によって得られる生体材料、好ましくは生体適合性インプラントを神経組織に適用することを含む、方法である。
生体材料はまた、1種または複数のタイプの細胞、例えば結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞およびその組合せも含有してもよい。材料は、1種または複数の腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、膵島細胞、神経細胞、肝細胞、腎臓細胞、膀胱細胞、尿路上皮性細胞、軟骨細胞および骨形成細胞が播種されていてもよい。細胞と材料の組合せは、組織の修復および再生を支持するのに使用することができる。
生体材料は、組織支持または骨格として使用して、支援機能を果たすことができる。こうしたインプラントは、2つの組織を一緒に保持または架橋し、または組織を体の内外の特定の位置に配置するなどの機能を発揮する場合がある。
インプラントはまた、最適な細胞培養および支持のために、所望の多孔性、弾性または形状に基づいてカスタムプリントすることができる。多孔性は、メソスケール(1μm未満)であり得る。
本発明は、バイオインクとしての本発明による組成物の使用にさらに関する。この場合、着色剤をさらに含んでいてもよい。
次に、本発明を以下の実施例を参照することにより説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
(実施例1)
溶媒を使用するおよび使用しないプリンティング
PGSA樹脂のプリンティングを可能にするために、2種のPGSA樹脂組成物を作成した。第1は、溶媒の非存在下に高温(例えば100〜110℃)でプリントするために使用した。異なる温度における粘度を図1に示す。溶媒の存在下に室温でプリントするために、第2の組成物を作製した。種々の溶媒の存在下でのPGSA樹脂組成物の粘度を図2に示す。全ての組成物を含んでいた(TPO 5000ppmおよびBBOT 1600ppmの範囲−下記参照)。405nmLED、電源90mW/cm2を備えた、市販されているAutodesk Ember 3Dプリンターを用いて、かつデジタル光処理(DLP)法を用いて、組成物を大気圧で3Dプリントした。プリントした部品は、次いでプリンターから取り出し、エタノール中で洗浄して、未硬化の樹脂、BBOTおよびTPOを除去した。3D構造物を抽出溶媒(1mL/10mg構造物)に浸漬させ、ボルテックスまたは動的撹拌によって拡散を18〜24時間促進される。溶媒を3〜6回交換した。
以下の表は、異なる溶媒を用いた溶媒抽出の結果を示す。
後処理条件により、最終導管の機械的(弾性、弾性率)を改善することができた。試験した溶媒1−プロパノールの存在下でプリントした場合、多少の収縮が発生する場合がある。結果は、図3および4で見られる。
図5は、PGSA単独(5048ppmTPO、および1679ppmBBOTを含む)、ならびにPGSAと1−プロパノール(5113ppmTPOおよび1809ppmBBOTを含む)を用いて3Dプリントした生成物を示し、これはインプラント可能な神経導管として適している。導管は、走査型電子顕微鏡(SEM)画像法の前に、エタノールで洗浄した。
溶媒の非存在下でのプリンティング
任意の溶媒を含まない、5200ppmTPOおよび1800ppmBBOTを含むPGSA組成物は、大気圧で、405nmLED、電源70mW/cm2を備えた、ASIGA PICO2 HD DLPプリンターを用いて、かつデジタル光処理(DLP)法を用いてプリントした。
プリンターチャンバーの温度は、プリンティング中50℃に設定した。3Dプリントした部品(図6)を、次いでプリンターから取り出し、エタノールで洗浄して、未硬化の樹脂、BBOTおよびTPOを除去した。
得られたプリントした部品の走査型電子顕微鏡画像を撮影した。プリントに送られる対象物の壁厚は、100μmであり、プリントした部品の壁厚は、131.88±10.71μmであった(図6の「1」参照)。プリントに送られる対象物の支柱は、100μmであり、プリントした部品の支柱は、124.67±14.62μmであった(図6「2」参照)。
溶媒の非存在下でのプリンティング
任意の溶媒を含まない、5213ppmTPOおよび1823ppmBBOTを含むPGSA組成物は、3D Systems DLPプリンターを用いてプリントした。
バット中の組成物の初期温度を測定して、29℃であった(図7A区間(a)参照)。この組成物のこの温度における粘度値は、13250cPであった。
3Dプリントプロセスの間、組成物の温度は、ベース層をプリントするために設定した長い曝露時間のために、最初35℃まで上昇した(図7A区間(b))。この温度において、組成物の粘度は、7859cPであると推定された。
図7A区間(c)では、プリンティング中の温度プロファイルを報告しており、曝露時間がベース層に設定された時間よりも短いため、温度が低下する。
図7Bは、前記条件に基づいて生成した神経ラップを示す。より具体的には、これは、低温でPGSA組成物が高粘度にもかかわらず、プリント結果が成功したことを示している。
樹脂のプリント可能性に対するUV遮断剤の影響
3Dプリンティング用樹脂としてのPGSAの利用可能性を確認するために、2種のPGSA樹脂組成物を試験した。第1の配合物は、BBOTの非存在下でのPGSA組成物であるが、第2の配合物には、1800ppmBBOTを補充した。両方の組成物は、5000ppmTPOを含んでいた。
405nmLED、電源70mW/cm2を備えた、市販されているASIGA PICO2 HDプリンターを用いて、かつデジタル光処理(DLP)法を用いて、配合物を大気圧で3Dプリントした。プリントした部品は、次いでプリンターから取り出し、エタノール中で洗浄して、未硬化の樹脂を除去し、次いで減圧下で乾燥させた。
3D構造物は、図8(図面)に示すように、厚さ1mmの8mm×8mmベースと、高さ100μmの一連の小さな詳細な特徴を含む。プリントした3D構造物を、走査型電子顕微鏡(SEM)の内部に配置して、図8に示すとおり、ベース上に詳細な特徴が存在することを観察している(SEM写真)。
図8は、第1の配合物とプリントした3D構造物上に詳細な特徴が存在することを示し、第2の配合物とプリントした3D構造物上に詳細な特徴が存在しないことを示す。ベースは、2種の配合物について首尾よくプリントされた。
3Dプリントした生体材料の弾性
3D Systems DLPプリンターに追加の溶媒を使用しないで、5213ppmTPOおよび1823ppmBBOTを含むPGSA樹脂組成物を、プリントした。
後処理は、連続したエタノール洗浄、減圧下で30分間乾燥後、140℃で4日間熱硬化することから構成されている。
図9Bに見られるように、ラップは、外科用ピンセットで容易に開けることができ、それはピンセットを外すと元の形状に戻る(図9C)。
3Dプリントした生体材料の生体適合性
5113ppmTPO、1809ppmBBOTおよび樹脂粘度を低下させるために12%1−プロパノールを含むPGSA樹脂組成物を、Ember DLPプリンターでプリントした。生成した部品は、上記のプロトコルに基づいて後処理した。簡単に言えば、プリント後、18h撹拌しながら連続したエタノール浴(3)で試料を洗浄した。試料を次いで減圧下で1h乾燥させてから140℃で4日間熱硬化した。
プリントした部品(導管)を次いでラットモデルの坐骨神経のレベルで4カ月間インプラントした。組織試料を、10%ホルマリンで固定してからパラフィンに包埋し、切断した。ヘマトキシリンおよびエオシン染色を実施して、材料に対する組織応答を評価した。最小から軽度の炎症反応が、3Dプリントした生体材料の生体適合性を例示する、3Dプリントした材料に応答して神経組織のレベルで観察された。
3Dプリントした生体材料の生分解性
5113ppmTPO、1809ppmBBOTおよび樹脂粘度を低下させるために12%1−プロパノールを含むPGSA樹脂組成物を、Ember DLPプリンターでプリントした。生成した部品は、上記のプロトコルに基づいて後処理した。簡単に言えば、試料を、プリント後、18h撹拌しながら連続したエタノール浴(3)で洗浄した。試料を次いで減圧下で1h乾燥させてから140℃で4日間熱硬化した。
試料の生分解性を、0.05MのNaOH水溶液に曝露することによってin vitroで評価した。部品の形状を7日間モニターした。この実験は、時間と共に生分解性が観察されたことを示した。
Claims (23)
- 生体材料のための3Dプリンティング用樹脂組成物であって、
(i)一般式(−A−B−)n(式中、Aは、置換または非置換エステルを表し、Bは、少なくとも2つの酸エステル官能基を含む、置換または非置換酸エステルを表し、nは、1超の整数を表す)のポリマー単位を含むプレポリマーと、
(ii)少なくとも1種の光開始剤と、
(iii)少なくとも1種の光遮断剤と
を含む、組成物。 - 光開始剤が2,4,6−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド(TPO)である、請求項1または3に記載の組成物。
- 光開始剤の濃度が、1000〜10,000ppmの範囲である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 光遮断剤がUV遮断剤、好ましくは2,5−ビス(5−tert−ブチル−ベンゾオキサゾール−2−イル)チオフェン(BBOT)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 光遮断剤の濃度が、1200〜2000ppmの範囲である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 溶媒をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 溶媒が、1−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはN−メチル−2−ピロリドンのいずれかである、請求項8に記載の組成物。
- 粘度が、25℃で10〜30000cPの範囲である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 生体材料を3Dプリントする方法であって、
(a)請求項1〜10のいずれか1項に記載の樹脂組成物を3Dプリントするステップと、
(b)3Dプリントした組成物を溶媒で洗浄するステップと
を含む、方法。 - 溶媒がエタノールである、請求項11に記載の方法。
- ステップ(a)が、35℃〜95℃の範囲の温度で実施される、請求項11または12に記載の方法。
- ステップ(a)が、室温で溶媒の存在下で実施され、任意に溶媒が、1−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはN−メチル−2−ピロリドンのいずれであってもよい、請求項11または12に記載の方法。
- (c)洗浄した3Dプリントした組成物を減圧するステップをさらに含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- (d)光を用いて部品を後硬化するステップ、および/または
(e)洗浄した3Dプリントした組成物を加熱するステップ
をさらに含む、請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法。 - (e)が、130〜150℃の範囲の温度で3〜5日間実施される、請求項16に記載の方法。
- 請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法によって得られる生体材料。
- 以下の特性;
60%圧縮(リバウンド試験)後の完全回復および/または90%曲げ(3点曲げ試験)後の完全回復
のうちの1つまたは複数を有する、請求項18に記載の生体材料。 - 神経導管としての請求項18または19に記載の生体材料の使用。
- 神経組織を修復する方法であって、請求項18または19に記載の生体材料を神経組織に適用することを含む、方法。
- 生体適合性インプラントである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の生体材料。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の生体材料の、バイオインクとしての使用。
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