MXPA99011983A - Derivados de quinazolina de aminoespiropiperidina - Google Patents
Derivados de quinazolina de aminoespiropiperidinaInfo
- Publication number
- MXPA99011983A MXPA99011983A MXPA/A/1999/011983A MX9911983A MXPA99011983A MX PA99011983 A MXPA99011983 A MX PA99011983A MX 9911983 A MX9911983 A MX 9911983A MX PA99011983 A MXPA99011983 A MX PA99011983A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydrospiro
- fluoro
- quinazolin
- pyrido
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 118
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical group CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 39
- -1 cyano, nitro, trifluoromethoxy, methanesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N Indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- HPZZTKGICNGATO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-quinazolin-2-one Chemical compound FC(F)(F)CN1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(CC)C1=CC=C(F)C=C1 HPZZTKGICNGATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- NBLJBUXLOFEXBS-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,1-a]isoindole Chemical compound C1=CC=CN2C=C(C=CC=C3)C3=C21 NBLJBUXLOFEXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N Quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SVDVENGLRIRJNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzenecarboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C1=C(N)C=CC=C1F SVDVENGLRIRJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 media Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline zwitterion Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 3
- 101700050622 NOS1 Proteins 0.000 description 3
- 102100002496 NOS2 Human genes 0.000 description 3
- 102100000871 NOS3 Human genes 0.000 description 3
- 101700006637 NOS3 Proteins 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N (2S)-2-acetamido-N-[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYUUOPRBSFYYEO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichloro-6-iodobenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(I)C(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1Cl AYUUOPRBSFYYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWRABYBMFEWEX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-3-chlorobenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1Br VMWRABYBMFEWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYNHFYXRLXARN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-chlorobenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound BrC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C=CC(=O)CC1 FYYNHFYXRLXARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQYWHXFGYKQYKE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorobenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1 DQYWHXFGYKQYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWNSXTXXZVEAAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-methylbenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1 BWNSXTXXZVEAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJUNKOCANDIFSW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-6-chlorobenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1C(=O)N1C=CC(=O)CC1 QJUNKOCANDIFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFBNIYDSHLJOY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromothiophene-3-carbonyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound S1C=CC(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1Br CFFBNIYDSHLJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWMRJWJMRXPJHL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodo-6-methylbenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1C(=O)N1C=CC(=O)CC1 KWMRJWJMRXPJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMRVLQKCUWNTRI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodonaphthalene-1-carbonyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound IC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)N1CCC(=O)C=C1 SMRVLQKCUWNTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWILHDVPUHONON-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopyridine-4-carbonyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound BrC1=CN=CC=C1C(=O)N1C=CC(=O)CC1 UWILHDVPUHONON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQJAAHWFOYUIBV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=CC(Cl)=C1Cl ZQJAAHWFOYUIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBROOWWRQFEMNQ-UHFFFAOYSA-M 2,3-dichloro-6-iodobenzoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1=C(I)C=CC(Cl)=C1Cl NBROOWWRQFEMNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PLYNVXKJUKCUOF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CCNC=C1 PLYNVXKJUKCUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUUXBIQDCOVDNO-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-(4-oxo-2,3-dihydropyridine-1-carbonyl)benzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C=C1C(=O)N1C=CC(=O)CC1 QUUXBIQDCOVDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAGPFZIKUPVAER-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1I SAGPFZIKUPVAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDRFCDUAYHFOW-UHFFFAOYSA-N 6,7,9,9a-tetrahydrothieno[2,3-a]indolizine-4,8-dione Chemical compound O=C1N2CCC(=O)CC2C2=C1C=CS2 SEDRFCDUAYHFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYBDJLLWNIIDLO-UHFFFAOYSA-N 6b,7,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]indolizine-8,12-dione Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2C(=O)N2C1CC(=O)CC2 CYBDJLLWNIIDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710006356 ACTI Proteins 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N BRL-49594 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 101700046715 CSTI Proteins 0.000 description 2
- 101700020566 DEFA4 Proteins 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 101700046422 IFNA Proteins 0.000 description 2
- 101710006353 IP3R Proteins 0.000 description 2
- 101700035656 ISOTI Proteins 0.000 description 2
- 101700035039 ITI Proteins 0.000 description 2
- 101700052013 ITR2 Proteins 0.000 description 2
- 101700068039 ITRP Proteins 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 101700036939 MTI Proteins 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N PMSF Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 101700062451 TI Proteins 0.000 description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N Tetrahydrobiopterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin B Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- NADPFZNWCQIJJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1Cl NADPFZNWCQIJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOFGUHIYDCLNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-methoxybenzoyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1 KKOFGUHIYDCLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYDUYDASRSBRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodothiophene-3-carbonyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound S1C=CC(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1I JTYDUYDASRSBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLZUNMKBKCVRQY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromothiophene-2-carbonyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound C1=CSC(C(=O)N2C=CC(=O)CC2)=C1Br WLZUNMKBKCVRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IFGVGVKWDOYXOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dioxo-1,3,4,10b-tetrahydropyrido[2,1-a]isoindole-8-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2C(=O)N2C1CC(=O)CC2 IFGVGVKWDOYXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGPDSATLSAZEK-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoanthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(N)=CC=C3C(=O)C2=C1 XOGPDSATLSAZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSOLJQLCZGNAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,6-difluorobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=C(F)C=CC(F)=C1N VQSOLJQLCZGNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLHGYFETAMVPK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=C(N)C=CC=C1F FGLHGYFETAMVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDYMOLKOWSZGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Br PXDYMOLKOWSZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYRFNJFSDWXMG-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1I KKYRFNJFSDWXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEGKVZYZIQLKS-UHFFFAOYSA-N 6,7,9,9a-tetrahydrothieno[3,2-a]indolizine-4,8-dione Chemical compound O=C1N2CCC(=O)CC2C2=C1SC=C2 IUEGKVZYZIQLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002399 Aphthous Stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 206010003997 Bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N Copper(I) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N Diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N Diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010067410 Endotoxaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000272184 Falconiformes Species 0.000 description 1
- 229940093632 Flavin-Adenine Dinucleotide Drugs 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017860 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 229940037467 Helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000009326 Ileitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N Iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010027791 Moderate mental retardation Diseases 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N-monomethyl-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040998 Sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010044126 Tourette's disease Diseases 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N Tributyltin hydride Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headache Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic Effects 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000001973 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- KPYKFQNTASVHIG-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CC2=C=C[CH]N21 KPYKFQNTASVHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVICOGIQWUAIAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1N XVICOGIQWUAIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXDDLXAVMYVKR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1I SSXDDLXAVMYVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004703 negative regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
Abstract
Se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I), (Ver Fórmula) en donde A representa un anillo carbocíclico aromático o un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen de I a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de 0, N, y S. X representa - (CH2) n- en donde n representa cero o 1;R1 y R2 y R3 son como se definen en la especificación, y sales, enantiómeros y tautómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables;junto con los procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en terapia. Los compuestos son inhibidores de la sintasa deóxido nítrico y son con ello, particularmente empleados en el tratamiento o profilaxis de padecimientos inflamatorios y del dolor.
Description
DERIVADOS DE OUINAZOLINA DE A INOESPIROPIPERIDINA
Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos los cuales son derivados de aminoespiropiperidin quinazolina. La invención también se refiere a aspectos que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones que los contienen y a su uso como farmacéuticos. También se proporcionan intermediarios químicos empleados para la producción de los compuestos.
Antecedentes de la Invención ~ El "óxido nítrico se produce en las células de mamíferos a partir de L-arginina por la acción de sintasas de óxido nítrico específicas (NOSs) . Estas enzimas corresponden a dos clases distintas- NOS constitutivos
(NOSc) y NOS inducibles (NOSi) . En la actualidad, se han identificado dos NOSs constitutivos y un NOS inducible. De los NOSs constitutivos, está involucrada una enzima endotelial (NOSec) con la relajación del músculo liso y la regulación de la presión y el flujo sanguíneo, mientras la enzima neuronal (NOSnc) sirve como un neurotransmisor y parece estar involucrada en la regulación de varias
REF. ; 32348 funciones biológicas tales como isquemia cerebral. El NOS inducible ha estado particularmente implicado en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias. La regulación de estas enzimas deberá por lo tanto ofrecer potencial considerable en el tratamiento de una amplia variedad de estados de enfermedades (J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem, 1996, 31, 221-230) .
La Patente WO 97/14686 describe, entre otros compuestos, derivados de aminoespiropiperidin quinazolina de la siguiente fórmula:
en donde R representa varios substituyentes, para usarse como farmacéuticos. Se describe el tratamiento o profilaxis de condiciones inflamatorias como un uso farmacéutico particular.
Descripción de la Invención De conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
en donde: R1 y R2 representan de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, trifluorometilo o amino;
R representa uno o más substituyentes seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino, ciano, nitro, trifluorometoxi, metanosulfonilo, sulfamoilo, -NR4R5, -COOR6, -CONR7R8, benciloxi, fenilo, o un anillo aromático heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de O, N, y S, en el cual fenilo o el anillo aromático heterocíclico de 5 miembros esta substituido opcionalmente, los substituyentes opcionales son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R4, R5 y R6 representan de manera independiente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R7 y R8 representan de manera independiente hidrógeno, alquilo o fenilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual fenilo es substituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de manera independiente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi;
X representa -(CH2)n-, en donde n representa cero o 1; y
A representa un anillo carbocíclico aromático o un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contienen 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de 0, N y S;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, enantiómero, racemato o tautómero del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, racematos y tautómeros tienen la ventaja de que son potentes inhibidores de la isoforma inducible de la enzima sintasa de óxido nítrico (iNOS) presente en macrófagos.
La invención además proporciona un proceso para la preparación de tales compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato o tautómero del mismo.
De conformidad con la invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, enantiómero, racemato' o tautómero del mismo, para usar como un medicamento.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato o tautómero del mismo, en la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de padecimientos o condiciones en el cual es benéfica la inhibición de la actividad de la sintasa de óxido nítrico.
Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato o tautómero del mismo, en la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de padecimientos inflamatorios .
De conformidad con la invención, también se proporciona un método de tratamiento o reducción del riesgo de, padecimientos o condiciones en el cual, es benéfica la inhibición de la actividad sintasa de óxido nítrico, el cual comprende administrar a una persona que padece de o a riesgo de, dicho padecimiento o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato o tautómero del mismo.
Más particularmente, se proporciona un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, un padecimiento inflamatorio en una persona que sufre de o a riesgo de, dicho padecimiento, en donde el método comprende administrar a la persona, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato o tautómero del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser usados ventajosamente en combinación con una segunda substancia farmacéuticamente activa, particularmente en combinación con un inhibidor selectivo de la isoforma inducible de la ciclooxigenasa (COX-2) . Así, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, enantiómero, racemato o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un inhibidor COX-2 para el tratamiento de la inflamación, padecimiento inflamatorio y alteraciones inflamatorias relacionadas. Y también se proporciona un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, inflamación, padecimiento inflamatorio y alteraciones inflamatorias relacionadas, en una persona qué padece de o a riesgo de, dicho padecimiento o condición, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato o tautómero del mismo en combinación con un inhibidor COX-2.
Preferiblemente, A en la fórmula (I) representa un anillo benzo.
Preferiblemente, • R1 en la fórmula (I) representa hidrógeno. Alternativamente, se prefiere que R1 en la fórmula (I) represente fluoro.
Preferiblemente, R en la fórmula (I) representa fluoro.
En otra modalidad preferida, n en la fórmula (I) tiene un valor de cero.
Los compuestos particulares de la invención incluyen: (R*R*) -4' -amino-5' -fluoro-1, 3, 4, lOa-tetrahidroespiro [pirido
[2, 1-a] isoindol-2, 2' (1' H) quinazolina] -6-ona {R*S*) -4 ' -amino-5' -fluoro-1, 3, 4, lOa-tetrahidroespiro [pirido
[2, 1-a] isoindol-2, 2' ( 1' H) quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4-amino-5-fluoro-3b' ,4' , 6' , 1 ' -tetrahidroespiro [quinazolin-2, 5' (2H, 9' H) -tieno [3, 2-a] indolizina] -9' -ona;
(R*S*) -4-amino-5-fluoro-3b' ,4' ,6',7'-tetrahidroespiro [quinazolin-2, 5' (2H, 9'H) -tieno [3,2-a] indolizin] -9' -ona; (R*R*) -4-amino-5-fluoro-6 , 1' , 9' , a' -tetrahidroespiro
[quinazolin-2, 8' (2H, 4'H) -tieno [2, 3-a] indolizin] -4' -ona;
(R*S*) -4-amino-5-fluoro-6 , 7' , 9' , 9a' -tetrahidroespiro
[quinazolin-2, 8' (2H, 4' H) -tieno [2, 3-a] indolizin] -4' -ona;
(R*R*) -4' -amino-7-cloro-5 -fluoro-1, 3,4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2 l-a]isoindol-2,2' (l'H) quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-7-cloro-5 -fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2 l-a]isoindol-2,2' (l'H)-quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4 ' -amino-8-cloro-5 -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2 l-a]isoindol-2,2' (l'H)-quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-8-cloro-5 -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2 l-a]isoindol-2,2' (l'H)-quinazolin] -6-ona; (7R* * -4'-amino-9-cloro-5 -fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2 l-a]isoindol-2,2' (l'H)-quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-9-cloro-5 -fluoro-1, 3,4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2 l-a]isoindol-2,2' (l'H)-quinazolin] -6-ona;
fR* * -4'-amino-10-cloro-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (1' H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4' -amino-10-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4' -amino-7 , 8-dicloro-5' -fluoro-1, 3,4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (7R*S*;-4'-amino-7,8-dicloro-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4 f -amino-7-metil-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (7R*S* -4'-amino-7-metil-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4' -amino-8-metil-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetra idroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-8-metil-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona;
(7R* * -4'-amino-8-metoxi-5'-fluoro-l,3,4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4' -amino-8-metoxi-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (7R*£*)-4'-amino-8-ciano-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4' -amino-8-ciano-5' -fluoro-1 , 3, 4 , 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4 ' -amino-8-ciano-5' , 8' -difluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (1' H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-8-ciano-5' , 8' -difluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' ( l'H) -quinazolin] -6-ona; eR* * -4'-amino-5'-fluoro-7, 8, 10, 10a-tetrahidroespiro [pirido [3, 4-a] indolicin-9, 2' (l'H) -quinazolin] -5-ona; (R*S*) -4' -amino-5' -fluoro-7, 8, 10, 10a-tetrahidroespiro [pirido [3, 4-a] indolicin-9, 2' (l'H) -quinazolin] -5-ona;
(R*R*) -4 r -amino-5' -fluoro-6b, 7, 10-tetrahidroespiro [nafto [2, 1-a] indolicin-8, 2' (l'H) -quinazolin] -12-ona; (R*S*) -4' -amino-5' -fluoro-6b, 7, 10-tetrahidroespiro [nafto [2, 1-a] indolicin-8, 2' (l'H) -quinazolin] -12-ona; y sales, enantiómeros, racematos o tautómeros del mismo farmacéuticamente aceptables .
A menos que se indique de otro modo, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", aquí referido, denota un grupo alquilo de cadena lineal o recta o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, í-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
A menos que se indique de otro modo, el término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" referido aquí, denota un grupo alquilo de cadena lineal o recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye un doble enlace o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que incluye un doble enlace. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, 1 y 2 propenilo, 2-metil-2-propenil, 2-butenilo, ciclopentilo y ciclohexenilo .
A menos que se indique de otro modo, el término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", aquí referido, denota un grupo alquilo de cadena lineal o recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye un triple enlace. Ejemplos de tales grupos incluyen etinilo, 1 y 2 propinilo, y 2 butinilo.
A menos que se indique de otro modo, el término "alcoxi de l a 6 átomos de carbono" aquí referido, denota un grupo alcoxi de cadena lineal o recto que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, y t-butoxi.
Otros grupos, por ejemplo, alquiltio, son interpretados de manera similar.
El proceso mencionado anteriormente, para la preparación de compuestos de la invención, o una sal, enantiómero, racemato o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, comprende la reacción de un, compuesto de fórmula (II)
en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo.
en donde R , A y X son como se definen anteriormente.
La reacción puede llevarse a cabo en un solvente polar, por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo, dimetilformamida o di etilsulfoxido a una temperatura adecuada, en general entre 20 °C .y el punto de ebullición del solvente, o sin el solvente a una temperatura en general entre 20°C y 200°C. Se ha encontrado que algunas veces, es conveniente usar los compuestos de fórmula (III) en una forma protegida, por ejemplo como un acetal, tal como el acetal dietoxi. El proceso entonces preferiblemente se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de ácido. Los acétales requeridos pueden ser formados al hacer reaccionar un compuesto no protegido de la fórmula (III) con un alcohol tal como etanol, usando los métodos que son bien conocidos en la técnica.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición . de ácidos. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ambos ácidos, orgánicos e inorgánicos. Tales sales - de adición de ácidos, normalmente serán farmacéuticamente aceptables, a pesar de que las sales de ácidos farmacéuticamente no aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación de los compuestos-en cuestión. Así, las sales preferidas incluyen aquellas formadas de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético,-succínico, fumárico, maléico, metanosulfónico y benzenosulfónico .
Las sales de compuestos de fórmula (I) pueden formarse haciendo reaccionar la base libre, o sal, enantiómero, racemato o tautómero del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano, o éter dietílico, o una mezcla de solventes, los cuales pueden ser removidos ín vacuo o por secado en frío. La reacción puede también ser un proceso metatético o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio de iones.
Nuevos intermediarios de fórmulas (II) y (III) forman otro aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados usando los métodos tales como aquellos descritos en la Patente WO 97/14686.
La preparación de compuestos de fórmula (II) es ya conocida por se o puede realizarse usando los métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse por ciclización de un compuesto de fórmula (IV)
(IV)
en donde R3, A y X son como se definen anteriormente, y M es un álcali o metal alcalino terreo.
Ejemplos de tales metales M incluyen litio, sodio, potasio o magnesio.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser formados in situ mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (IV )
en donde Hal representa un átomo de halógeno,-particularmente bromo o yodo, con el metal M o un derivado organometálico o sal del mismo, usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Las reacciones se llevan a cabo de mejor manera en un solvente aprótico tal como éter, tetrahidrofurano o diglima a temperaturas entre -100°C y 30°C.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados por la reacción del compuesto de fórmula (V) J (V)
con un derivado de ácido de fórmula (VI )
en donde R , A, X y Hal son como se definen anteriormente, y L es un grupo residual. La reacción puede realizarse en un solvente orgánico, por ejemplo etanol, diclorometano o dimetilformamida a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. La reacción se puede catalizar por la adición de una base; las bases que pueden ser usadas incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trietilamina o piperidina) e hidróxidos de metales álcalis, alcoxidos o hidruros. Los grupos residuales adecuados incluyen halógeno (especialmente cloro) e imidazol. Estos derivados de ácidos pueden ser preparados a partir del ácido correspondiente (compuestos de fórmula (VI) en donde L es OH) usando métodos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos intermediarios pueden ser usados en la forma protegida. Los grupos protectores y detalles de los procedimientos para su eliminación se pueden encontrar por referencia en el texto estándar "Protecting groups in Organic ?ynthesis", 2nd. Edición (1991) por Greene y Wuts.
Los compuestos de la invención y los intermediarios de eso pueden ser aislados a partir de sus mezclas de reacción y, si es necesario, purificados adicionalmente, mediante el uso de técnicas estándares.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas . Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de los mismos están incluidas dentro del ámbito de la invención. Los varios isómeros ópticos pueden ser aislados por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o HPLC.
Los compuestos intermediarios pueden también existir en las formas enantioméricas y pueden ser usadas como enantiómeros purificados, diastereómeros, racematos o mezclas .
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas alternas. Los compuestos de fórmula (I) están proporcionados en otra forma tautomérica o como una mezcla del mismo.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, racematos y tautómeros, son empleados - debido a que poseen actividad farmacológica en animales. En particular, los compuestos son activos como inhibidores de la enzima sintasa de óxido nítrico. Más particularmente, son inhibidores de la isoforma inducible de la enzima de síntasa de óxido nítrico presente en macrófagos y como tales son predecidas para ser empleadas en terapia, por ejemplo, como agentes anti-inflamatorios.
Los compuestos y sus sales entantiómeros, racematos y tautómeros farmacéuticamente aceptables están indicados para usarse en el tratamiento o profilaxis de padecimientos o condiciones en las cuales la síntesis o sobre síntesis de la sintasa de óxido forma una parte contributoria. En particular, los compuestos están indicados para usarse en el tratamiento de condiciones inflamatorias en mamíferos, que incluyen al hombre.
La condiciones que pueden ser mencionadas específicamente son:
osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, articulaciones inflamadas;
eczema, soriasis, dermatitis u otras condiciones inflamatorias de la piel, tales como quemaduras de sol;
condiciones inflamatorias del ojo, que incluyen uveitis y conjuntivitis;
alteraciones del pulmón, en el cual está involucrada la inflamación, por ejemplo, asma, bronquitis, padecimientos de imaginaciones ilusas, pulmón del granjero,-síndromes de diestres respiratorio agudo;
bacteremia, endotoxemia (ataque séptico) , úlceras aftosas, gingivitis, piresis, dolor y pancratitis;
las condiciones del tracto gastrointestinal incluyen el mal de Crohns, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerativa, enfermedad coeliac, ileitis regional, ulceración péptica, síndrome irritable del intestino, daño al tracto gastrointestinal que resulta de infecciones por ejemplo, Helicobacter pylori, o de tratamientos con fármacos anti-inflamatorios no esferoidales;
y otras condiciones asociadas con la inflamación.
Los compuestos también serán empleados en el tratamiento y mitigación del dolor inflamatorio o neuropático agudo o persistente o dolor de un origen central.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, enantiómeros, racematos y tautómeros farmacéuticamente aceptables, pueden también ser empleados en el tratamiento o profilaxis de padecimientos o condiciones además de aquellas mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos pueden ser empleados en el tratamiento de arteroesclerosis, fibrosis cística, hipotensión asociada con ataques sépticos y/o tóxicos, en el tratamiento de la disfunción del sistema inmune, como un adyuvante para acortar la inmunosupresión en la terapia de transplante de órgano, en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con diabetes y en coterapia con citocinas, por ejemplo TNF o interleucinas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden también mostrar actividad inhibitoria contra la isoforma neuronal de la sintasa de óxido nítrico. Así, pueden también ser empleados en el tratamiento de hipoxia, por ejemplo, en casos de arresto cardiaco y apoplejías, alteraciones neurodegenerativas que incluyen degeneración nerviosa y/o necrosis nerviosa en alteraciones tales como hipoxia, hipoglicemia, epilepsia, y en heridas externas (tales como cuerda espinal y daños de la cabeza) , convulsiones de oxígeno hiperbárico y toxicidad, demencia, por ejemplo, demencia pre-senil, mal de Alzheimer y demencia relacionada con el SIDA, chorea Sydenham, mal de Parkinson, Síndrome Tourette, mal de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, mal de Korsakoff, imbecilidad relacionada a una alteración del vaso cerebral, alteraciones del sueño,-esquizofrenia, depresión, autismo, alteración efectiva estacional, retrasos, depresión u otros síntomas asociados con el Síndrome Premenstrual (PMS), ansiedad y golpe séptico. Los compuestos de fórmula (I) pueden también esperar que muestren actividad en la prevención e inversión de la tolerancia a opiatos y diazepinas, tratamiento de adicción de fármacos, tratamiento de migraña y otros dolores de cabeza vasculares, inflamación neurogénica, en el tratamiento de alteraciones de la movilidad gastrointestinal, cáncer y en la inducción del parto.
Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado.
Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando son administrados los compuestos a una dosificación de la forma sólida de entre 1 mg y 2000 mg por día.
Los compuestos de fórmula (I), y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden ser usados en sus propias, o en la forma de composiciones farmacéuticas apropiadas, en las cuales, compuesto o-derivado está en una mezcla con un adyuvantes, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser por, pero no está limitada a, vías entérales (que incluyen la oral, sublingual o rectal) , intravenosa, tópica u otras parenterales. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de las formulaciones farmacéuticas adecuadas están descritas en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage For s Designs", M.E. Aulton, Curchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica preferiblemente comprende menos de 80% y más preferiblemente menos que 50% de un compuesto de fórmula (I), o una sal, enantiómero, racemato o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un proceso para la preparación de tal composición farmacéutica, la cual comprende el mezclado de los ingredientes.
Los compuestos de fórmula (I), y los derivados del mismo, farmacéuticamente aceptables, pueden también ser usados ventajosamente en combinación con un inhibidor COX-2. Los inhibidores COX-2 particularmente preferidos son Celecoxib y MK-966. El inhibidor NOS y el inhibidor COX-2 pueden ser ya sea formulados junto con la misma composición farmacéutica para la administración en una unidad dedosificación unitaria, o cada componente puede ser formulado de manera individual, de manera que las dosificaciones separadas pueden ser administradas ya sea simultáneamente o secuencialmente.
La invención está ilustrada, pero no en forma limitada, por los siguientes ejemplos:
Preparación 1
Cloruro del ácido 2, 3-dicloro-6-yodobenzoico
a) ácido 2, 3-dicloro-6-yodobenzoico Se agregó b-butillitio (1.45M de solución en hexano, 19.4 mmol, 13.4 ml mmol) en forma de gota a una solución agitada de diisopropilamina (21.4 mmol, 3.0 ml) en THF (90 ml) a 0°C. Después de 30 minutos, la solución se enfrió a -78 °C y se agregó una solución de 1, 2-dicloro-4-yodobenceno (5.30 g, 19.4 mmol) en THF (10 ml) en forma de gotas. Después de 10 minutos, se agregó en forma cuidadosa, dióxido de carbono sólido y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluto y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (3.59 g) . 300 MHz XH NMR (d6-DMSO) 11.5 (1H, br.s), 7.82 (1H, d, J 8.4 Hz) , 7.44 (1H, d, J 8.4 Hz) .
b) cloruro del ácido 2, 3-dicloro-6-yodobenzoico Se agregó DMF (una gota) a una solución agitada de ácido 2, 3-dicloro-6-yodobenzoico (1.53 g, 4.83 mmol) y cloruro de oxalilo (2 ml) en acetato de etilo (20 ml) .
Después de 2 horas, la solución se evaporó y el producto se usó inmediatamente .
Preparación 2
Cloruro de ácido 3-ciano-6-yodobenzoico
a) Ester metílico del ácido 2-amino-5-cianobenzoico El éster metílico del ácido 2-amino-5-bromobenzoico (4.6 g, 20 mmol) y cianuro de cobre (I) (3.6 g, 40 mmol), se calentaron a 200°C en N-metilpirrolidona (20 ml) por 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, el extracto acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se filtró. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (1.0 g) . MS (+EI) m/z 176 [M+] .
b) Ester metílico del ácido 2-yodo-5-cianobenzoico Se agregó en forma de gota nitrito de sodio (0.8 g, 11.4 mmol) en agua (10 ml) durante 10 minutos a una solución agitada de éster metílico del ácido 2-amino-5-cianobenzoico (2.0 g, 11.4 mmol) en agua (30 ml) y ácido sulfúrico concentrado (15 ml) a 0°C. Después de unos 15 minutos adicionales a 5°C, se agregó rápidamente una solución de yoduro de potasio (3.5 g, 21 mmol) en agua (30 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó tiosulfato de sodio acuoso al 10%, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, lo extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (2.8 g) . MS (+EI) m/z 287 [M+] .
c) ácido 2-yodo-5-cianobenzoico Una solución de hidróxido de sodio (0.44 g, 11 mmol) en agua (10. ml) se agregó al éster metílico del ácido 2-yodo-5-cianobenzoico (2.7 g, 9.4 mmol) en metanol. La mezcla se agitó por 20 horas, después se evaporó más solvente y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2N. Lo precipitado resultante se filtró completamente y se secó para dar un sólido blanco (1.7 g) . MS (-CI) m/z 272 [M-H]+.
d). Cloruro del ácido 2-yodo-5-cianobenzoico Este se preparó por el método de Preparación 1 (b) y se usó directamente.
Otros cloruros del ácido son conocidos por se o se prepararon a partir de los ácidos conocidos por el método de Preparación l(b).
Preparación 3
1- (2-bromo-6-clorobenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridona Una solución de cloruro del ácido 2-bromo-6-clorobenzoico (0.5 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó en forma de gota a una solución de 2, 3-dihidro-4-piridinona (5.1 mol, 495 mg) y trietilamina (1.'2 ml) en diclorometano-(20 ml) . Después de la agitación por 30 minutos, la solución se diluyó con agua, se separó, el extracto acuoso además se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna en sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el compuesto del titulo como un a eite amarillo pálido (629 mg) . MS (+CI) m/z 316 [M+H]+.
Se prepararon de manera similar los siguientes intermediarios a partir de 2, 3-dihidro-4-piridinona y el cloruro del ácido apropiado:
(i) 1- (2-bromo-5-metilbenzoil) -2, 3-dihidro-4- piridinona: aceite incoloro, MS (+EI) m/z 293/295 [M+].
( ii ) 1- ( 3-bromo-4-piridinoil ) -2, 3-dihidro-4-piridinona: sólido blanco, MS (+EI) m/z 280/282 [M+] .
(iii) 1- (2, 3-dicloro-6-yodobenzoil) -2, 3-dihidro-4- piridinona: sólido blanco, MS (+EI) m/z 395/397 [M+] .
(iv) 1- (5-ciano-2-yodobenzoil) -2, 3-dihidro-4- piridinona: aceite incoloro, se usó sin purificación.
(v) 1- (2-metil-6-yodobenzoil) -2,3-dihidro-4-piridinona: MS (+EI) m/z 341 [M+] .
(vi) 1- (2-bromo-3-clorobenzoil) -2, 3-dihidro-4- piridinona: MS (+EI) m/z 313/315 [M+] .
(vii ) 1- ( 2-bromo-4-clorobenzoil ) -2, 3-dihidro-4- piridinona: MS (+EI) m/z 314 [M+] .
(viii) 1- (2-bromo-5-clorobenzoil) -2, 3-dihidro-4- piridinona : MS (+EI ) m/z 314 [M+] .
(ix) 1- (2-bromo-3-tienoil ) -2, 3-dihidro-4-piridinona : MS
(-CI ) m/z 284/286 [M-H] + .
(x) 1- (2-bromo-5-metoxibenzoil ) -2, 3-dihidro-4- piridinona: MS (+EI ) m/z 309/311 [M+] .
(xi) 1- (2-yodo-l-naftoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona: MS (-CI) m/z 376 [M-H]+.
(xii) 1- (2-yodo-3-tienoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona: aceite incoloro; 300 MHz XH NMR (d6-DMSO) 7.55 (1H, J 5.4 Hz), 7.47-7.43 (1H, m) , 7.00 (1H, d, J 5.4 Hz), 5.40 (1H, d, J 8.1 Hz), 4.18 (2H, t, J 7.2 Hz) , 2.68 (2H, t, 7.2 Hz) .
Preparación 4
(±)-7-cloro-l,3,4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona Una mezcla de 1- (2-bromo-6-clorobenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona (Preparación 3) (300 mg, 0.954 mmol), trietilamina (0.39 mmol, 0.54 ml), ácido fórmico (0.05 ml, 1.3 mmol) y di (trifenilfosfina) diacetoxipaladio (47 mg, 0.063 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 80°C por 2 horas. La solución enfriada se filtró a través de celite, se diluyó con agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (70 mg) . MS (+CI) m/z 235/237 [M+H]+.
Los compuestos de las Preparaciones 5 a 7 se sintetizaron usando el método de Preparación 4:
Preparación 5
(±)-7, 8-dicloro-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona A partir de 1- (2, 3-dicloro-6-yodobenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona. Sólido blanco. MS (+EI) m/z 269/271 [M+] .
Preparación 6
(±) -8-cloro-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona A partir de 1- (2-bromo-5-clorobenzoil) -2,3-dihidro-4-piridinona. Sólido blanco. MS (+EI) m/z 235/237 [M+].
Preparación 7
(±) -3b, 4, 6, 7-tetrahidrotieno [3, 2-a] indolizina-5, 9-diona A partir de 1- (3-bromo-2-tienoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona. Sólido blanco. MS (+CI) m/z 208 [M+H]+.
Preparación 8
(±) -8-metil-l, 3, 4,10b-tetrahidropirido[2, l-a-{isoindol-2, 6-diona Una mezcla de 1- (2-bromo-5-metilbenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona (1.19 g, 4.03 mmol), hidrudo de tri-n-butilestaño (1.14 ml, 4.24 mmol) y azobis (isobutironitrilo) (AIBN, 66 mg, 10 ml%) en tolueno (40 ml) se calentó a 95°C por 2 horas, se enfrió, evaporó y purificó por cromatografía instantánea en gel del sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo pálido (276 mg), MS (+EI) m/z 215 [M+] .
Se prepararon los compuestos de la Preparaciones 9 a 12 usando el método de Preparación 8:
Preparación 9
(±) -8-ciano-l, 3,4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona A partir de 1- (5-ciano-2-yodobenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona. MS (-CI) m/z 226 [M+] .
Preparación 10
(±) -7,8, 10, lOa-tetrahidropirido [3, 4-a] indolizina-5, 9-diona A partir de 1- (3-bromo-4-piridinoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona. MS (+EI) m/z 202 [M+] .
Preparación 11
(+) -7-metil-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona A partir de 1- (2-metil-6-yodobenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona. MS (+EI) m/z 215 [M+] .
Preparación 12
(+) -6b, 7, 9, 10-tetrahidronafto [2, 1-a] indolizina-8, 12-diona A partir de 1- (2-yodo-l-naftoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona. MS (+CI) m/z 252 [M+H]+.
Preparación 13
(±) -8-metoxi-l, 3, 4, 10b-tetrahidropirido[2, 1-a] isoindol-2, 6-diona Se agregó en forma de gota butillitio (3.1 ml, 0.9 M en hexanos, 2.8 mmol) a una solución de l-(2-bromo-5-metoxibenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona (0.76 g, 2.4 mmol) en THF (20 ml) a -78°C. Después de la agitación por 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con agua, se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna en sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (240 mg) . MS (+EI) m/z 231 [M+] .
Los compuestos de las Preparaciones 14 a 16 se prepararon usando el método de Preparación 13:
Preparación 14
-cloro-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona A partir de 1- (2-bromo-3-clorobenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona: aceite incoloro. MS (+EI) m/z 235/237
[M+] .
Preparación 15
9-cloro-l, 3,4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona A partir de 1- (2-bromo-4-clorobenzoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona: aceite incoloro. MS (+EI) m/z 235/237 [M+].
Preparación 16
6,7,9, 9a-tetrahidrotieno [2, 3-a] indolizina-4, 8-diona A partir de 1- (2-bromo-3-tienoil) -2, 3-dihidro-4-piridinona. MS (+CI) m/z 208 [M+H]+.
Ejemplo 1 (+)- {R*R*) -4'-amino-5'-fluoro-l,3,4, lOa-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (1' H) uinazolin] -6-ona
Una solución de 2-amino-6-fluorobenzamidina (0.13 g, 0.61 mmol) y 1, 3, 4, lOa-tetrahidro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,6-diona (0.12 g, 0.59 mmol) (J.C.S. Perkin Trans, I. 1984, 2477; Tetrahedron, 1993, 2239) en etanol (15 ml) se agitó a reflujo por 18 horas. La mezcla se enfrió y lo filtrado dio un sólido amarillo (0.1 g) , el cual se purificó por cromatografía en columna en alumina neutral, eluyendo con diclorometano/metanol (99:1 a 95:5) como eluyente para proporcionar un solo diaestereoisómero del compuesto del titulo (que contiene el enantiómero RR y SS), como un sólido amarillo (0.05 g) . P.f. 207-209°C.
Ejemplo 2 (±) - {R*S*) -4' -amino-5' -fluoro-1, 3, 4, lOa-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) quinazolin] -6-ona
Los filtrado obtenido después de la precipitación del producto del Ejemplo 1, se concentró para dar un aceite marrón (0.19 g) . La purificación por -cromatografía en columna en alumina neutral, eluyendo con diclorometano/metanol (99:1 a 95:5) como eluyente, dio un segundo diastereoisómero del compuesto del titulo (que contiene los enantiómeros RS y SR) , comoun sólido amarillo (0.03 g) , P.f. 181-186°C.
Ejemplo 3 (±) - {R*R*) -4-amino-5-fluoro-3b' , 4' , 6' , 7' -tetrahidroespiro [quinazolin-2, 5' (2H, 9' H) -tieno [3, 2-a] indolizin] -9' -ona
Una solución de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina (100 mg, 44 mmol) y 3b, 4,6,7-tetrahidrotien[3,2-a] indolizin-5, 9-diona (Preparación 7, 80 mg, 39 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo por 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se separó por cromatografía en sílice, usando mezclas de diclorometano-metanol como el eluente. La primera fracción eluida proporcionó el compuesto del titulo (63 mg, 43%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 193-195°C. MS (+CI) m/z 343 [M+H]+.
Ejemplo 4 (+) - {R*S*) -4-amino-5-fluoro-3b' , 4' , 6' , 7' -tetrahidroespiro
[quinazolin-2,5' (2H, 9'H) -tieno [3, 2-a] indolizin] -9' -ona
La segunda fracción eluida a partir de la cromatografía descrita en el Ejemplo 3, proporcionó el compuesto del titulo (33 mg, 22%), p.f. 218-220°C. MS (+CI) m/z 343 [M+H]+.
Los compuestos de los Ejemplos 5 a 30 se elaboraron por el método de los Ejemplos 3 y 4 usando los intermediarios declarados.
Los compuestos de los Ejemplos 5 y 6 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 6, 7, 9, 9a-tetrahidrotieno [2, 3-a] indolizina-4, 8-diona (Preparación 16).
Ejemplo 5 (±) - (R*R*) -4-amino-5-fluoro-6' ,7' , 9, 9a-tetrahidroespiro
[quinazolin-2, 8' (2H, 'H) -tieno [2, 3-a] indolizin] -4' -ona
Se obtuvo como la sal de clorhidrato, p.f.
>275°C. MS (+CI) m/z 343 [M+H]+.
Ejemplo 6 (±) - (R*s*) -4-amino-5-fluoro-6' , 7' , 9, 9a' -tetrahidroespiro [quinazolin-2, 8' (2H, 4'H) -tieno [2, 3-a] indolizin] -4' -ona
Se obtuvo como la sal de clorhidrato, p.f. 225-230°C. MS (+CI) m/z 343 [M+H]+.
Los compuestos de los Ejemplos 7 y 8 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidinay 7-cloro-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 4).
Ejemplo 7 Clorhidrato de (+) - {R*R*) -4' -amino-7-cloro-5' -fluoro- 1,3,4, lOb-tetrahidroespiro [pirido- [2, 1-a] isoindol- 2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
MS (- H) "Vz 371 373 {M+H ; 300 MHz 'H NMR (dg-DMSO) 7.62 (IH, d, J 73 Hz), 7.54 (1H, t, J 7.5 Hz).7.45 (1H, d, J 12 Hz), 7.13 (IH, di, J 6.6, 6.6, 8.1 Hz). 6.59 (1H, s). 6.40 (IH.d.J 72 Hz% 637-633 (1H, m), 5.85-5.8 (2H. bw), 4.79 (IH, dd, J33, 11.4 Hz), 4.12 (1H, dd, J 3.9. 13.8 Hz), 3.40-335 (1H, m), 2.60-2.55 (IH, m), 1.91 (IH, d, J 12Hz), 137 (1H, dt, J 5.7, 12.9, 12.9 Hz). 1.04 (IH, t, J 11.7 Hz).
Ejemplo 8 Clorhidrato de (±) - (R*S*) -4' -amino-7-cloro-5' -fluoro- 1,3,4, lOb-tetrahidroespiro [pirido- [2, 1-a] isoindol- 2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
MS (+CI) mz 371/373 (M+H ; 300 MHz !H NMR (dß-DMSO) 7.61-7.46 (4H. m\ 721- 720 (2H, m).6.74 (IH, d, J 8.1 Hz), 6.44 (1H, dd, J 8.4, 123 Hz), 4.75 (1H, dd, J 3.6.3.9 Hz), 332-3.Í9 (1H, m), 2.0-1.95 (1H, m), 1^-1.4 (1H, m), 1.3-1.1 (1H, ).
Los compuestos de los Ejemplos 9 y 10 se obtuvieron a partir de diclorh.idrato de 2-amino-6-flúorobenzamidina y 8-cloro-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 6).
Ejemplo 9 (±)-(i?^^-4'-amino-8-cl,oro-5'-fluoro-l,3,4,10b- tetrahidroespiro [pirido- [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) quinazolin] -6-ona
Se obtuvo como la sal de clorhidrato, p.f. 308 °C
(desc. )
Ejemplo 10 (±) - {R*S*) -4' -amino-8-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b- tetrahidroespiro [pirido- [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) - quinazolin] -6-ona
Obtenida co o . la sal de trifluoroacetato (amorfa) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa. MS (+CI) m/z 371 [M+H]+; MS (-CI) m/z 369 [M-H]+.
Los compuestos de los Ejemplos 11 y 12 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 9-cloro-l, 3,4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 15).
Ejemplo 11
(±) - (R*, R*) -4' -Amino-9-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' ( 1' H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 225°C (desc)
Ejemplo 12
(±) - (R*, S*) -4' -Amino-9-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (1' H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 210°C (desc)..
Los compuestos de los Ejemplos 13 y 14 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 10-cloro-l, 3, 4, 10b-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 14).
Ejemplo 13
(±) - (R*, R* ) -4' -Amino-10-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, MS(+CI) m/z 371 [M+H]+.
Ejemplo 14
(±) - (R*, S*) -4' -Amino-10-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, MS(+CI) m/z 371 [M+H]+. Los compuestos de los Ejemplos 15 y 16 se prepararon a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 7, 8-dicloro-l, 3, 4, 10b-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 5).
Ejemplo 15
(±) - (R* , R* ) -4 ' -Amino-7 , 8-dicloro-5' -fluoro-1, 3, 4 , 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-aj isoindol-2, 2' (1' H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 258-260°C.
Ejemplo 16
(±) - (R*, S*) -4' -Amino-7, 8-dicloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 259-261°C.
Los compuestos de los Ejemplos 17 y 18 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 7-metil-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 11).
Ejemplo 17
(±) - (R*, R* ) -4' -Amino-7-metil-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H)-quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 201-204°C.
Ejemplo 18
(±) - (R*, S*) -4' -Amino-7-metil-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (1' H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 215-218 °C.
Los compuestos de los Ejemplos 19 y 20 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 8-metil-l.3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 8).
Ejemplo 19
(±) - (R*, R* ) -4' -Amino-8-metil-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 238-239°C.
Ejemplo 20
(±) - (R*, S* ) -4' -Amino-8-metil-5' -fluoro-1, 3, 4 , 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H)-quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 222-224°C.
Los compuestos de los Ejemplos 21 y 22 se prepararon a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 8-metoxi-l, 3, 4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 13).
Ejemplo 21
(±) - (R*, R* ) -4' -Amino-8-metoxi-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, MS (+CI) m/z 367 [M+H]+.
Ejemplo 22
(±) - (R*, S*) -4' -Amino-8-metoxi-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, MS (+CI) m/z 367 [M+H]+.
Los compuestos de los Ejemplos 23 y 24 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 8-ciano-l, 3,4, lOb-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 9).
Ejemplo 23
(±) - (R*, R* ) -4' -Amino-8-ciano-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H)-quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 241°C (desc) Ejemplo 24
(±) - (R*,S* ) -4' -Amino-8-ciano-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 290°C (desc).
Los compuestos de los Ejemplos 25 y 26 se obtuvieron a partir de clorhidrato de 2-amino-3,6-difluorobenzamidina y 8-ciano-l, 3, 4, 10b-tetrahidropirido [2, 1-a] isoindol-2, 6-diona (Preparación 9).
Ejemplo 25
(±)-(R*,R*)-4'-Amino-8-ciano-5',8'-difluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 243°C (desc)
Ejemplo 26
(+) - (R*, S* ) -4' -Amino-8-ciano-5' , 8' -difluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona
P.f. 180°C (desc).
Los compuestos de los Ejemplos 27 y 28 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 7, 8, 10, lOa-tetrahidropirido [3, 4-a] indolizin-5, 9-diona (Preparación 10).
Ejemplo 27
(±)-(R*,R*)-4'-Amino-5'-fluoro-7,8,10,10a-tetrahidroespiro [pirido [3, 4-a] indolizin-9, 2' (1' H) -quinazolin] -5-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, MS (+CI) m/z 338 [M+H]+; 300 MHz lE NMR (d6-DMSO) 8.97 (lH,s), 8.72 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J 5-Hz), 7.20 (1H, q, J 7 Hz), 6.8 (1H, br.s), 6.46-6.38 (2H, ) , 4.97 (1H, dd, J 3.6, 12 Hz) , 4.18 (1H, dd, J 4.5 12.6 Hz) , 3.45 (1H, dt, 3.3, 12.9 Hz) , 2.76-2.72 (1H, ) , 1.97 (1H, d, J 12 Hz), 1.45 (1H, dt, J 5.4, 12.9 Hz), 1.10 (1H, t, J 12.0 Hz).
Ejemplo 28
(±) - (R*,S*) -4' -Amino-5' -fluoro-7, 8, 10, 10a-tetrahidroespiro [pirido [3, 4-a] indolizina-9, 2' (l'H)-quinazolin] -5-ona
MS (+CI) m/z 338 [M+H]+; 300 MHz XH NMR (d6-DMSO) 8.95 (1H, s), 8.74 (1H, d, J 4.8 Hz) , 7.69 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.44-7.25 (3H, m) , 6.78 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.52-6.46 (1H, m) , 4.94 (1H, dd) J 3.6, 12.3 Hz) , 4.20 (1H, dd, J 4.8, 13.8 Hz), 3.8-3.43 (1H, dd, obscurecido por H20) , 2.71 (1H, br.d, J 9 Hz), 1.98 (1H, d, J 13.2 Hz) , 1.55 (1H, dt, J 5.1, 12.9 Hz), 1.26 (1H, t, J 12.9 Hz) .
Los compuestos de los Ejemplos 29 y 30 se obtuvieron a partir de diclorhidrato de 2-amino-6-fluorobenzamidina y 6b, 7, 9, 10-tetrahidronafto [2, 1-a] indolizin-8, 12-diona (Preparación 12).
Ejemplo 29
(±) - (R*, R*) -4' -Amino-5' -fluoro-6b, 7, 9, 10-tetrahidroespiro [nafto [2, 1-a] indolizin-8, 2' (1' H) quinazolin] -12-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 208-210°C.
Ejemplo 30
(+)-(R*,S*)-4'-Amino-5'-fluoro-6b,7,9,10-tetrahidroespiro [nafto [2, 1-a] indolizin-8, 2' (1' H) quinazolin] -12-ona
Obtenida como la sal de clorhidrato, p.f. 235-237°C.
TAMICES
La actividad farmacológica de los compuestos de conformidad con la invención se probaron en los siguientes tamices.
Tamiz I La actividad de los compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o tautómero del mismo, se puede tamizar por la actividad inhibitoria de sintetasa del óxido nítrico por un procedimiento basado en aquél de Fdrstermann et al., Eur.
J. Pharm., 1992, 225, 161-165. La sintasa del óxido nítrico convierte 3H-L-arginina en 3H-L-citrulina la cual se puede separar por cromatografía de intercambio catiónico y cuantificado por conteo por centelleo líquido. " La enzima se prepara, después de la inducción, a partir de la línea celular "del macrófago de murina cultivada J774A-1 (obtenido de los laboratorios de la Imperial Cáncer Research Fund) . Las células J774A-1 son cultivadas en Dulbeccos Modified Eagles Médium (DMEM) suplementadas con 10% de suero bovino fetal, 4 mM L-glutamina y antibióticos (100 unidades/ml de penicilina G, 100 mg/ml de estreptomicina y 0.25 mg/ml de anfotericina B) . Las células rutinariamente crecen en recipientes de 225 cm3 que contienen 35 ml de medio mantenido a 37°C y en una atmósfera humidificada que contiene 5% de C02. La sintasa del óxido nítrico se produce por células en respuesta a interferon-g (IFNg) y lipopolisacárido (LPS) . El medio de los recipientes de cultivo confluente se remueve y remplaza con 25 ml (por recipiente) de medio fresco que contiene 1 mg/ml LPS y 10 unidades/ml de IFNg. Después de un periodo de 17-20 horas en cultivo, la recolección de las células se realiza rascando la hoja de células de la superficie del recipiente-en el medio de cultivo. Las células se colectan por centrifugación (1000 g por 10 minutos) y lisato preparado agregando a la pelotilla de células una solución que contiene 50 mM de Tris-HCl (pH 7.5 a 20°C), 10% (v/v) de glicerol, 0.1% (v/v) de Triton-X-100, 0.1 mM de ditiotreitol y un coctel de inhibidores de proteasa que comprende leupeptina (2 mg/ml), inhibidor de tripsina de frijol de soya (10 mg/ml), aprotinina (5 mg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (50 mg/ml) . Para el ensayo, 25 µl de coctel de substrato (50 mM Tris-HCl (pH 7.5 a 20°C), 400 µM de tetrahidrobiopterina, 12 µM de L-arginina y 0.025 mCi de L- [3H] arginina) se agrega a cavidades de una placa de filtro de 96 cavidades (de tamaño de poro de 0.45 µM) que contiene 25 µl de una solución del compuesto de prueba en 50 mM de Tris-HCl. La reacción se inicia agregando 50 µl de lisato de células (preparado como anteriormente) y después de la incubación por 1 hora a temperatura ambiente, se termina por la adición de 50 µl de una solución acuosa de 3 mM de nitroarginina y 21 mM de EDTA. La L-citrulina etiquetada se separa a partir de L-arginina etiquetada usando Dowex AG-50W. 150 µl de una pasta aguada acuosa al 25% de Dowex 50W (forma de Na+) se agrega al ensayo o prueba después de lo cual el producto completo se filtra en placas de 96 cavidades. 75 µl de filtrado se hace muestra y se agrega a cavidades de placas de 96 cavidades que contienen el centellante sólido.
Después de permitir que las muestras sequen la L-citrulina se cuantifica por centelleo.
En una actividad fundamental experimental típica es 300 dpm por muestra de 75 µl la cual se incrementa a 1900 dpm en los controles de reactivos. La actividad del compuesto se expresa como IC5o (la concentración de la substancia de fármaco la cual da 50% de inhibición de la enzima en el ensayo) y aminoguanidina, que proporciona un ICSo (50% de concentración inhibitoria) de 10 µM, se prueba como un estándar para verificar el procedimiento. Los compuestos se prueban en un rango de concentraciones y a partir de las inhibiciones los valores IC50 obtenidos son calculados. Los compuestos que inhiben la enzima por al menos 25% de 100 µM se clasifican como que son activos y se someten a por lo menos una reprueba.
En la selección o tamiz anterior, los compuestos de los Ejemplos 1 a 30 se probaron y proporcionaron valores de IC50 menores a 25 µM indicando que los mismos se espera que muestren actividad terapéutica útil.
Tamiz 2 Los compuestos también muestran actividad contra la forma humana de sintasa de óxido nítrico inducido como se puede demostrar en el ensayo siguiente.
La enzima se prepara, después de la inducción, a partir de la línea celular del adrenocarcinoma del colón humano cultivado DLDl (obtenido de European Collection of Animal Cell Culture - línea celular número 90102540) . Las células DLDl son cultivadas en el medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal, 4 mM de L-glutamina y antibióticos (100 unidades/ml de penicilina G, 100 µg/ml de estreptomicina y 0.25 µg/ml de anfotericina B) . Las células rutinariamente crecen en recipientes de 225 cm3 que contienen 35 ml del medio mantenido a 37 °C y en una atmósfera humidificada que contiene 5% de C02.
La sintasa del óxido nítrico se produce por células en respuesta al interferon-?'(IFN-?) e interleucina-Iß (IL-lß) . El medio de los recipientes de confluente se remueve y remplaza con 25 ml (por recipiente) del medio fresco que contiene 250 unidades/ml de IL-lß y 1000 unidades/ml de IFN-?. Después de un periodo de 17-20 horas en cultivo, la recolección de las células se termina rascando la monocapa de células de la superficie del recipiente en el medio de cultivo. Las células se colectan por centrifugación (1000 g por 10 minutos) y lisato preparado agregando a la pelotilla de células una solución que contiene 50 mM de Tris-HCl (pH 7.5 a 20°C), 10% (v/v) de glicerol, 0.1% (v/v) de Triton-XlOO, 0.1 mM de ditiotreitol y un coctel de inhibidores de proteasa que incluyen leupeptina (2 µg/ml), inhibidor de tripsina de frijol de soya (10 µg/ml), aprotonina (5 µg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (50 µg/ml) .
Para el ensayo, 25 µl de coctel de substrato (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 400 µM de NADPH, 20 µM de dinucleótido de flavin adenina, 20 µM de ononucleótido de flavina y 4 µM de tetrahidrobiopterina) se agrega a las cavidades de una placa de 96 cavidades. Los compuestos de prueba se preincuban con enzima agregando junto con 40 µl de lisato de células (preparado como anteriormente) e incubando por 1 hora a 37 °C al final de este periodo se agregan 10 µl de 30 µM de L-arginina y 0.025 µCi de L- [3H] -arginina en 50 mM de Tris-HCl para iniciar la reacción enzimática. La incubación se continúa por 1 hora adicional a 37°C. La reacción se termina por la adición de 50 µl -de una solución acuosa de 3 mM de nitroarginina y 21 mM de EDTA.
La L-citrulina etiquetada se separa a partir de L-arginina etiquetada usando Dowex AG-50W. 120 µl de una pasta aguada acuosa al 25% de Dowex 50W se agrega a placas de filtro de 96 cavidades (tamaño de poro de 0.45 µm) . A este se agregan 120 µl de mezcla de ensayo terminado. 75 µl de filtrado se hace muestra y se agrega a las cavidades de placas de 96 cavidades que contienen el centellante sólido. Después de permitir que las muestras sequen la L-citrulina se cuantifican por centelleo.
En una actividad fundamental experimental típica es 300 dpm por muestra de 75 µl de controles del reactivo, que se incrementa a 3000 dpm en la presencia de enzima. La actividad del compuesto se expresa como IC50 (la concentración de la substancia de fármaco la cual da 50% de inhibición de la enzima en el ensayo) y L-NMMA, que proporciona un IC50 de aproximadamente 0.4 µM se prueba como un estándar para verificar el procedimiento. Los compuestos se prueban en un rango de concentraciones y a partir de las inhibiciones los valores IC50 obtenidos son calculados .
En está selección o tamiz los compuestos de los Ejemplos 1 a 30 proporcionan valores de IC50 menores a 25 µM, indicando que los mismos se predice que muestren actividad terapéutica útil.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método_conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que le resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 y R2 representan de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, trifluorometilo o amino; R representa uno o más substituyentes seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino, ciano, nitro, trifluorometoxi, metanosulfonilo, sulfamoilo, -NR4R5, -COOR6, -CONR7R8, benciloxi, fenilo, o un anillo aromático heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de O, N, y S, en el cual fenilo o el anillo aromático heterocíclico de 5 miembros esta substituido opcionalmente, los substituyentes opcionales son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi; R4, R5 y R6 representan de manera independiente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 y R8 representan de manera independiente hidrógeno, alquilo o fenilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual fenilo es substituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de manera independiente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi; X representa -(CH2)n-, en donde n representa cero o 1; y A representa un anillo carbocíclico aromático o un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contienen 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de 0, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, enantiómero, racemato o tautómero del mismo.
2. Un compuesto • de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un anillo benzo.
3. Un compuesto de fórmula .(I), de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa hidrógeno.
4. Un compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa fluoro.
5. Un compuesto de fórmula (I), de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 representa fluoro.
6. Un compuesto de fórmula (I), de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X representa -(CH2)n- y n representa cero.
7. Un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque es: (R*R*) -4 ' -amino-5' -fluoro-1, 3, 4, lOa-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (1' H) quinazolina] -6-ona (R*S*) -4' -amino-5' -fluoro-1, 3,4, lOa-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4-amino-5-fluoro-3b' , 4' , 6' , 7' -tetrahidroespiro [quinazolin-2, 5' (2H, 9' H) -tieno [3, 2-a] indolizina] -9' -ona; (7R*S*)-4-amino-5-fluoro-3b' ,4' ,6',7'-tetrahidroespiro [quinazolin-2, 5' (2H, 9'H) -tieno [3, 2-a] indolizin] -9' -ona; (7 * * -4-amino-5-fluoro-6' ,7' , 9' , 9a' -tetrahidroespiro [quinazolin-2, 8' (2H, 4'H) -tieno [2, 3-a] indolizin] -4' -ona; (R*S*) -4-amino-5-fluoro-6' , 7' , 9' , 9a' -tetrahidroespiro [quinazolin-2, 8' (2H,4'H) -tieno [2, 3-a] indolizin] -4' -ona; (7 *R* -4'-amino-7-cloro-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H)-quinazolin] -6-ona; f *S* -4'-amino-7-cloro-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) • quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4 r -amino-8-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4' -amino-8-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4 ' -amino-9-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-9-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' ( l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4' -amino-10-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-10-cloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; C£*K' -4'-amino-7,8-dicloro-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4' -amino-7, 8-dicloro-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; fR*R* -4'-amino-7-metil-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; fR*S*;-4'-amino-7-metil-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (1' H) -quinazolin] -6-ona; (7 *R*;-4'-amino-8-metil-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-8-metil-5' -fluoro-1 , 3,4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazqlin] -6-ona; (R*R*) -4' -amino-8-metoxi-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2,2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4 ' -amino-8-metoxi-5' -fluoro-1 , 3,4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4' -amino-8-ciano-5' -fluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (7R*S* -4'-amino-8-ciano-5'-fluoro-l,3,4,10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4' -amino-8-ciano-5' , 8' -difluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H)-quinazolin] -6-ona; (R*S*) -4' -amino-8-ciano-5' , 8' -difluoro-1, 3, 4, 10b-tetrahidroespiro [pirido [2, 1-a] isoindol-2, 2' (l'H) -quinazolin] -6-ona; (R*R*) -4 r -amino-5' -fluoro-7, 8, 10, 10a-tetrahidroespiro [pirido [3, 4-a] indolicin-9, 2' (l'H) -quinazolin] -5-ona; (R*S*) -4 ' -amino-5'-fluoro-7, 8, 10, 10a-tetrahidroespiro [pirido [3, 4-a] indolicin-9, 2' (l'H) -quinazolin] -5-ona; (R*R*) -4' -amino-5' -fluoro-6b, 7, 10-tetrahidroespiro [nafto [2, 1-a] indolicin-8, 2' (l'H) -quinazolin] -12-ona; (R*S*) -4' -amino-5' -fluoro-6b, 7 , 10-tetrahidroespiro [nafto [2, 1-a] indolicin-8, 2' (l'H) -quinazolin] -12-ona; y sales, enantiómeros, racematos o tautómeros del mismo farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de fórmula (I), de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, para usarse como un medicamento.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de padecimientos humanos o condiciones en las cuales es benéfica la actividad sintasa de óxido nítrico.
11. El uso como se reivindicó en la reivindicación 10, en donde está predominantemente inducible la sintasa de óxido nítrico que se inhibe.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de padecimientos inflamatorios.
13. El uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el cual el padecimiento es asma o artritis rehumatoide.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis del dolor.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable en combinación con un inhibidor COX-2, en la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de padecimientos inflamatorios
16. Un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, padecimientos humanos o condiciones en las cuales, la inhibición de la actividad sintasa de óxido nítrico es benéfica, caracterizada porque comprende administrara una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, a una persona que padece de, o a un riesgo incrementado de, tales padecimientos o condiciones.
17. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque esta predominantemente inducible la sintasa de óxido nítrico que es inhibida.
18. Un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, - padecimiento inflamatorio en una persona que padece de, o a riesgo de, dicho padecimiento, caracterizado porque el método comprende administrar a la persona, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable.
19. El método de tratamiento, como se reivindica en la reivindicación 18, caracterizado porque el padecimiento es asma o artritis rehumatoide.
20. Un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, dolor en una persona que padece de, o a riesgo de, dicha condición, caracterizado porque el método comprende administrar a la persona, una cantidad terapéuticamente . efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable.
21. Un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, padecimiento inflamatorio en una persona que padece de, o a riesgo de, dicho padecimiento, caracterizado porque el método comprende administrar a la persona, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor COX-2.
22. Un compuesto de fórmula (III] caracterizado porque R , A y X son como se definen en la reivindicación 1, con la provisión de que R3 no representa hidrógeno.
23. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiómero o tautómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo: en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo: (III) en donde R3, A y X son como se definen en la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702534-0 | 1997-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99011983A true MXPA99011983A (es) | 2000-09-04 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3080085B1 (en) | Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| US8487101B2 (en) | Thieno-pyridine derivatives as MEK inhibitors | |
| US20090176825A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
| JP3110765B2 (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその医薬組成物 | |
| HRP20020910A2 (en) | -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| EP1763528A1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives | |
| CA2235304A1 (en) | Pharmaceutically active quinazoline compounds | |
| WO2000021934A1 (en) | Compounds | |
| WO2019154395A1 (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
| US6083952A (en) | Compounds | |
| US6100246A (en) | Spiro-piperidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| MXPA99011983A (es) | Derivados de quinazolina de aminoespiropiperidina | |
| JPH03279386A (ja) | チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体 | |
| GB2363377A (en) | Novel thieno[2,3-d]pyrimidinediones | |
| CZ9904752A3 (cs) | Deriváty aminospivopiperidinchinazolinu | |
| WO2000006576A1 (en) | Compounds | |
| CA2263586A1 (en) | Novel aryl-pyridazines | |
| MXPA99009188A (es) | Compuestos que son derivados de aminopirimidina | |
| CZ367499A3 (cs) | Sloučeniny |