MXPA99011748A

MXPA99011748A - Procedimiento para la fabricacion de medicamentosque contienen inhibidores de hmg-coa-reductasa

Info

Publication number: MXPA99011748A
Application number: MXPA/A/1999/011748A
Authority: MX
Inventors: Pollinger Norbert; Geisen Karl; Schuckler Fritz; Samaan Samir
Original assignee: Bayer Ag 51373 Leverkusen De
Priority date: 1997-06-16
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2001-05-17

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen inhibidores de HMG-CoA-reductasa en forma de sus sales, caracterizado porque los correspondientes precursores del principio activo propiamente dicho se transforman, con bases que contienen iones alcalinos o alcalinotérreos, en un disolvente, en el principio activo y la solución que contiene principio activo asíobtenida se sigue procesando hasta la forma de administración deseada.

Description

Procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen inhibidores de HMG-CoA-reductasa La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen inhibidores de HMG-CoA-reductasa, especialmente en forma de granulados, comprimidos y perlas. Es conocido el uso de inhibidores de HMG-CoA-reductasa como principios activos en medicamentos para el tratamiento de hiperlipoproteinemias y arteriosclerosis. La mayoría de estos principios activos proceden de la serie de las estatinas de la siguiente fórmula OH OH R-X-CH-CHj-CH-CHj-COOM (I) en la que R representa un resto orgánico, X representa un grupo -CH-CH:- o -CH=CH-, especialmente en la forma (E) y M representa un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo de la serie de los cationes alcalinos, preferiblemente sodio o potasio así como un ion amonio. Además, es conocido que la mayoría de los principios activos de la serie de la estatina se utilizan en forma de de sus sales. A este respecto estos principios activos se preparan por regla general en primer lugar en solución acuosa REF.: 32197 a partir de los correspondientes esteres o ácidos como precursores por tratamiento con bases y a continuación esta solución se liofiliza para obtener le principio activo propiamente dicho liofilizado (EP 547 000) . Este procedimiento es por naturaleza muy exigente en tiempo y costes y obliga, entre otras cosas, a un amplio despliegue de medios en lo que se refiere a la supervisión, control y optimización del proceso. Además de esto un producto de liofilización es muy difícil de manipular, pues presenta propiedades muy fuertemente higroscópicas. Esto puede acarrear, también incluso manteniendo condiciones climáticas cuidadosamente adecuadas (baja humedad del aire) o medios de envasado especialmente herméticos a la humedad, considerables problemas en el almacenamiento y fabricación (p.ej. inexactitud de las pesadas, desviaciones del contenido en los comprimidos por absorción de humedad por el granulado) . Se ha encontrado ahora un procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen inhibidores de HMG-CoA-reductasa de la serie de la estatina, de fórmula general (I) OH I OH I R-X-CH-CHj-CH-CHj-COOM (I) en la que R representa un resto orgánico, X representa un grupo -CH,-CH_- o -CH=CH- y M representa un catión farmacológicamente aceptable, caracterizado porque a partir del correspondiente precursor del principio activo, primeramente por tratamiento con base acuosa se prepara el principio activo propiamente dicho en forma de solución/suspensión acuosa y, o bien esta solución/suspensión que contiene el principio activo se pulveriza a continuación directamente sobre coadyuvantes y paralelamente a ello se seca, o bien tras mezclar la solución/suspensión que contiene el principio activo se granula con aglutinantes y coadyuvantes adecuados y seguidamente se seca. El procedimiento conforme a la invención describe por consiguiente la fabricación de medicamentos sin aislar el principio activo en su forma sólida o como substancia pura, sino que se sigue procesando directamente como solución. El proceso completo de fabricación se simplifica por consiguiente considerablemente, en especial porque se suprime el problemático y caro paso de liofilización para el aislamiento del principio activo. Esto ocasiona también una clara mejora de la manipulabilidad y procesabilidad del preparado medicamentoso. Como bases se utilizan en general aquellas bases que contienen iones alcalinos o alcalinotérreos . Son preferidos hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos que contienen iones alcalinos o alcalinotérreos, como p.ej. iones sodio, potasio, litio, berilio, calcio o magnesio. Se utilizan con especial preferencia el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, dependiendo de que el principio activo propiamente dicho se trate de una sal de sodio o de una sal de potasio.

La cantidad de base alcanza al menos una cantidad equimolar, referida a la cantidad utilizada de precursor del principio activo. Como precursores debe entenderse aquí los correspondientes ácidos o esteres de fórmula (II) OH OH R-X-C 1H-CH¿-C'H-CH£-COOrVi (H) o las correspondientes lactonas de fórmula (III) en las que R significa un resto orgánico, X significa un grupo -CH-CH:- o -CH=CH- y R: representa un grupo alquilo C:-C. o hidrógeno. Preferiblemente se utilizan como precursores las lactonas de fórmula (III), preparándose el principio activo propiamente dicho por escisión del anillo de lactona mediante la base directamente en la solución. Es adecuada con especial preferencia la lactona de la cerivastatina que se* transforma con hidróxido sódico en el principio activo cerivastatina. El procedimiento conforme a la invención es adecuado para para la fabricación de medicamentos sólidos y líquidos, en especial de medicamentos sólidos, como por ejemplo polvos, granulados, comprimidos o perlas que contienen el principio activo. A este respecto es posible comprimir los polvos, granulados o perlas en comprimidos o introducirlos en cápsulas . Como aglutinantes para la granulación se utilizan todos los aglutinantes habituales farmacéuticamente aceptables, p . ej . polivinilpirrolidonas, gelatinas, derivados de almidón y celulosa (naturales o sintéticos) . Son preferidas las polivinilpirrolidonas, p.ej. la polivinilpirrolidona 25. Como otros coadyuvantes pueden utilizarse todos los coadyuvantes farmacéuticos habituales, así, p.ej., como cargas derivados de celulosa (p.ej. celulosa microcristalina) , azúcares (p.ej. lactosa), azucaralcoholes (p.ej. manita, sorbita) , cargas inorgánicas (p.ej. fosfato calcico) ai como todos los demás coadyuvantes que se precisan para la fabricación de formulaciones medicinales con las propiedades deseadas, p.ej. lubricantes (p.ej. estearato de magnesio), p.ej. disgregantes (p.ej. polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica), p.ej. humectantes (p.ej. laurilsulfato sódico), p.ej. estabilizadores, p.ej. aromas, p.ej. pigmentos colorantes. Como cargas, se utilizan preferiblemente lactosa, manitol y celulosa microcristalina. La proprción de aglutinante en la mezcla total es preferiblemente de 0 a 20%. La proporción de cargas y coadyuvantes en la mezcla total alcanza preferiblemente de 70 a 99%. La temperatura de secado alcanza en general de 40 a 120°C, preferiblemente de 60 a 100°C. El procedimiento conforme a la invención es especialmente adecuado para principios activos de fórmula (I) en la que el substituyente R significa un resto dado el caso substituido de pirimidina, indol, indolizina, pirrolo-piridina, quinolina, dihidroquinolina, pirazolo-piridina, piridazina, imidazol, pirrolo-isoquinolina, piridina, pixrol, tetrazol. El procedimiento conforme a la invención es especialmente adecuado para los siguientes principios activos de fórmula (I) : Pravastatina; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2-dimetilaminopirimidina-5-il] -3, 5-dihidroxi-6-hepteñoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) -7- [3- (4-fluorofenil) -espiro [ciclopentano-1, 1 ' -inden] -2 ' -il] -3, 5-hidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S-<E) -7- [3- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -indolizin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [3- (4-fluorofenil) -1- (1- etiletil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il] -3, 5-dihidroxi-S-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -quinolin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [1- (4-fluorofenil) -3- (1-metiletil) -4-oxo-l, -dihidroquinolin-2-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- (1-raetiletil) -3-metil-lH-pirazolo [3, -b]piridin-5-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [3- (1-metiletil) -5, 6-difenil-piridazin-4-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2-fenil-pirimidin-4-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -3-fenil-2-oxo-2 , 3-dihidro-imidazol-5-il] -3,5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2- (1- etiletil) -1-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -quinolin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) -7- [1- (4-fluorofenil) -3- (1-metiletil) -pirrolo-[2,l-»a]isoquinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) -7- [4-ciclopropil-6- (4-fluorofenil) -2- ( -metoxifenil ) -pirimidin-3-il ] -3,5-dihidroxi-6-hepte oico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2, 6-dimetilpirimidin-5-il] -3, 5-dihidroxi-8-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-metil-2-fenil-pirimidin-5-il] -3, 5-dihidroxi-8-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (3, 5-dimetilfenil) -6-metil-2-fenil-pirimidin-5-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (+) - (E) -7- [3, 4-bis (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -piridazin-5-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) -7- [1- (4-fluorofenil) -3- (1-metiletil) -5-fenil-lH-pirro.l-2-il ] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) -9, 9-bis (4-fluorofenil) -3, 5-dihidroxi-8- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -6, 8-nonadienoico; Sal sódica del ácido eritro- (+) - (E) -3, 5-dihidroxi-9, 9-difenil-6, 8-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (+) - (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -1, 2-bis (1-metiletil) -3-fenilpirrol-2-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4, 5-bis (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -IH-imidazol-l-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2, 6-bis (1-metiletil) -5-metoximetil-piridin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; (Cerivastatina) Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) - [4- (4-fluorofenil) -2- ( 1-metiletil ) -6-fenil-piridin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) - [2- (4-fluorofenil) -4,4,6, 6-tetrametil-ciclohexen-l-il ] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; Sal sódica del ácido eritro- (±) - (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2-ciclopropil-quinolin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico; y Sal sódica del ácido eritro- (+) - (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -quinolin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico . El procedimiento conforme a la invención es especialmente adecuado para la sal sódica del ácido 3R, 5S- (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2, 6-bis (1-metiletil) -5-metoximetil-piridin-3-il] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico . El procedimiento descrito es además especialmente adecuado si el principio activo se utiliza solamente en cantidades muy pequeñas, p.ej. menores del 5%, preferiblemente menores del 1% (cantidad en peso en la formulación definitiva) . Siguiendo el procesamiento de la solución o suspensión de principio activo hasta el líquido de granulación y subsiguiente revestimiento del soporte pueden fabricarse preparados medicamentosos que se caracterizan por una sobresaliente uniformidad de la distribución del principio activo. Los problemas generalmente conocidos que se producen al mezclar convencionalmente (en seco) componentes en proporciones muy distintas para obtener una mezcla completa se evitan así de modo sencillo.

Ejemplos Ejemplo 1 En un recipiente adecuado se dispone una cantidad determinada del precursor de substancia activa cerivastatina-piridinlactona. Se juntan la cantidad de hidróxido sódico necesaria para la transformación cuantitativa en cerivastatina (calculada como relación molar entre cerivastatina-piridinlactona e hidróxido sódico) presente en forma de una solución acuosa - p.ej. al 2,5% (p/p) - así como un exceso adicional calculado de agua - p.ej. 6,6 veces la cantidad pesada de cerivastatina-piridinlactona - y se añade al sólido. La mezcla se mantiene bajo condiciones adecuadas durante un determinado tiempo, con lo que se produce la transformación del precursor en el principio activo cerivastatina. Se comprueba la total transformación. Tras la finalización de la transformación la mezcla se filtra y a continuación se añade polivinilpirrolidona 25 y agua. Como ejemplo se indica la siguiente composición (datos en [mg] referidos a la formulación definitiva) : Cerivastatina 0, 1 Polivinilpirrolidona 25 1,8 Agua * c . s . El líquido de granulación formado de este modo se revistió directamente sobre un material soporte adecuado, p.ej. manitol, lo que conforme al estado actual de la técnica puede realizarse en un granulación en mezclador, p.ej. mediante un mezclador rápido o en una granulación de lecho fluidizado (datos en [mg] referidos a la formulación definitiva) Manitol 83,95 Después del secado se tamiza y se mezcla. El granulado formado puede, p.ej., mezclarse también después del tamizado añadiendo lubricantes adecuados (p.ej. estearato de magnesio) y disgregantes (p.ej. polivinilpirrolidona reticulada) , seguirse procesando para obtener comprimidos (peso 90 . mg; diámetro 6 mm) y a continuación lacarse (fotoprotección del principio activo) . Ejemplo 2 Como el Ejemplo 1, pero el líquido no se granula sobre un soporte pulveriforme, sino que se aplica en equipos adecuados, p.ej. aparatos de lecho fluidizado con inserto uster sobre perlas . Ejemplo 3 Como el Ejemplo 1, pero el polvo base se redondea en equipos adecuados, p.ej. instalaciones de lecho fluidizado, granuladores de rotor o aparatos similares para obtener perlas que contienen principio activo.

Ejemplo 4 Como el Ejemplo 1, pero el líquido se aplica en revéstidores de polvos sobre el material soporte pulveriforme, formándose polvos que contienen principio activo. Ejemplo 5 Como los Ejemplos 1 a 4, pero el polvo, el granulado o las perlas recubiertos de principio activo se introducen en cápsulas prefabricadas, p.ej. de gelatina dura o de otros materiales adecuados. Ejemplo 6 Como el Ejemplo 1, pero la concentración de principio activo por monodosis desciende a 0,01 mg o se eleva a 5, 0 mg. Ejemplo 7 Como el Ejemplo 1, pero al líquido de .granulación se le añade un estabilizador, p.ej. hidróxido sódico. Ejemplo 8 Como el Ejemplo 1, pero el el estabilizador, p.ej. carbonato sódico, se añade al material soporte. Ejemplo* 9 Para formulación líquida (acuosa) con opción en caso necesario de volver a titular el valor del pH (ajustar, pues tras hidrólisis se alcaliniza) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen inhibidores de HMG-CoA-reductasa de la serie de la estatina, de fórmula general (I) en la que R representa un resto orgánico, X representa un grupo -CH^-CH,- o -CH=CH- y M representa un catión farmacológicamente aceptable, caracterizado porque por tratamiento de un correspondiente precursor del principio activo con base acuosa se prepara el principio activo propiamente dicho en forma de solución/suspensión acuosa y, o bien esta solución/suspensión que contiene el principio activo, sin aislar el principio activo como sólido, se pulveriza a continuación directamente sobre coadyuvantes neutros y paralelamente a ello se seca, o bien tras mezclar la solución que contiene el principio activo con aglutinantes adecuados se granula a continuación con coadyuvantes y después se seca.

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque como precursores se utilizan los ácidos o esteres OH OH I i R-X-CH-CHj-CH-CHj-COOR (II) o las correspondientes lactonas de fórmula (III) en las que R significa un resto orgánico, X significa un grupo -CH-CH_- o -CH=CH- y R1 representa un grupo alquilo C;-C4 o hidrógeno,

3. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como base se utiliza hidróxido sódico o hidróxido potásico.

4. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque como aglutinante se utiliza polivinilpirrolidona, gelatinas, derivados de almidón y de celulosa.

5. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 4, caracterizado porque como coadyuvante se utilizan derivados de celulosa, azúcares, azucaralcoholes o cargas inorgánicas.

6. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 5, caracterizado porque como coadyuvante se utiliza manita o sorbita.

7. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 6, caracterizado porque la proporción de aglutinante en la mezcla total alcanza 0-20%.

8. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 7, caracterizado porque la proporción de cargas y coadyuvantes en la mezcla total alcanza 70-90%.

9. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 8, caracterizado porque se utiliza una cantidad al menos equimolar de base calculada sobre el precursor del principio activo.

10. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 9, caracterizado porque la cantidad de principio activo alcanza menos del 5% de la cantidad total de la forma medicamentosa definitiva.