MXPA99010422A - Formas profarmaco de inhibidores de la ribonucleotido- reductasa 3-ap y 3-amp - Google Patents
Formas profarmaco de inhibidores de la ribonucleotido- reductasa 3-ap y 3-ampInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a las nuevas formas profármacos de los inhibidores de la ribonucleósido-difosfato-reductasa, la tiosemicarbazona del 3-aminopiridin-2-carboxaldehído (3-AP) y la tiosemicarbazona del 3-amino-4-metilpiridin-2-carboxaldehído (3-AMP), los cuales tienen solubilidad incrementada en agua, mayor biodisponibilidad y resistencia a la acetilación in vivo de sus grupos funcionales amino. Los novedosos compuestos de acuerdo a la presente invención se refieren a aquellos de la fórmula (1), en donde R4 es hidrógenoóCH3 y R5 es CHR, bencilo, o bencilo sustituido en la posición orto o para;R es H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ó(a);Rïes un fosfatoácido libre, sal de fosfato o un grupo -S-S-R";R"es CH2CH2NHR6, CH2CH20H, CH2COOR7, un alquilfenilo sustituido en la posición orto o para y un nitrofenilo sustituido en la posición orto o para;R6 es hidrógeno, un grupo acilo de 1 a 4átomos de carbono, trifluoroacetilo, benzoilo o un grupo benzoilo sustituido, y R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4átomos de carbono o un bencilo o bencilo sustituido.
Description
FORMAS PROFARMACO DE INHIBIDORES DE LA RIBONUCLEÓTIDO-REDUCTASA 3-AP Y 3-AMP
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a las novedosas formas profármaco de los inhibidores de la ribonucleótido-reductasa que tienen solubilidad en agua incrementada, biodisponibilidad aumentada, y resistencia aumentada contra la inactivación metabólica i n vi vo , y su uso en el tratamiento de cáncer y/o tumores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer es una de las causas principales de muerte conocidas hoy en día, y el tratamiento efectivo de muchos tumores sólidos permanece elusivo.
Se cree que los numerosos fármacos antitumorales que poseen un fuerte efecto inhibitorio sobre la ribonucleótido-reductasa, una enzima esencial para la replicación celular podrían ser una adición útil a los presentes regímenes medicamentosos para el tratamiento del cáncer. REF.: 31947 Es bien sabido que la conversión reductiva de los ribonucleótidos a los desoxirribonucleótidos correspondientes es un paso clave en la biosíntesis del ADN. Ya que los desoxirribonucleótidos están presentes en niveles extremadamente bajos en células de mamífero, los investigadores han asumido que un inhibidor de la ribonucleótido-reductasa podría ser más efectivo que un inhibidor de la ADN-polimerasa en el bloqueo de la síntesis del ADN. "Ver, Cory y Chiba, * Combination Chemotherapy Directed at the Components of Nucleoside Diphosphate Reductase", Inhibitors of Ribonucleoside diphosphate reductase Activity, Cory, J. G. y Cory, A.M. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1989; pp . 245-264. En consecuencia, a través de este trabajo se creía que el desarrollo de los inhibidores fuertes de la ribonucleótido-reductasa podría crear armas poderosas potenciales contra el cáncer. Por muchos años, los estudios de las nuevas tiose icarbazonas del carboxaldehído a- (N) -heterocíclico (HCTs), una clase de los más potentes inhibidores de la reductasa del difosfato del ribonucleósido, ha atraído interés considerable. Una variedad de HCTs tales como la tiosemicarbazona del 5-hidroxipiridin-2-carboxaldehído (5 HP), la tiosemicarbazona de la 4-metil-5-amino-l-formilisoquinolina (MAIQ-1), la tiosemicarbazona del 5- ( acetilamino ) piridin-2-carboxaldehído (5-AAP), la tiosemicarbazona del 3- y del 5-aminopiridin-2-carboxaldehído (3-AP y 5-AP) y sus derivados 4-metilados (3-AMP y 5-AMP) , la tiosemicarbazona del 3-y del 5-hidroxi-4-metilpiridin-2-carboxaldehído (3-HMP y 5-A P) , han sido reportados. Ver DeConti y colaboradores, Cáncer Res . , 1972, 32, 1455-1462; Agrawal y colaboradores, J. Med. Chem. , 1976, 19, 970-972; French y colaboradores, J. Med. Chem., 1974, 17, 172-181; Liu y colaboradores, J. Med. Chem. 1992, 35, 3672-3677; Wang y colaboradores, J. Med. Chem, 1992, 35, 3667-3671. Los estudios de relación estructura-actividad de una serie de HCTs reveló que 3-AP y 3-AMP mostraron efectos terapéuticos muchos mejores contra la leucemia L1210, carcinoma de pulmón M-109 y carcinoma de ovario humano A2780 que otras HCTs reportadas a la fecha. Liu, y colaboradores, J. Med. Chem. , 1992, 35, 3672-3677; Agrawal y colaboradores, *The Chemistry and Biological Activity of the a- (N) -Heterocyclic Carboxaldehyde Thiose icarbazones" . Progress in Medicinal Chemistry; Ellis, G.P.; West G. B . , Eds.; Elsevier/North-Holland Biomedical Press:
New York, 1978; Vol. 15, pp . 321-356. Además, el 3-AP y 3-AMP son potentes agentes con actividad antineoplástica significativa en comparación con la hidroxiurea (HU) , un inhibidor aprobado de la ribonucleótido-reductasa utilizado en clínicas. A pesar de la actividad i n vi vo mostrada por 3-AP y 3-AMP, el potencial terapéutico de estos nuevos compuestos líderes en la serie HCT, puede estar limitado por su solubilidad en agua y su biodisponibilidad, Liu y colaboradores, J . Med . Chem. , 1992, 35, 3672. Además, la N -acetilación del grupo funcional amino de 3-AP y 3-AMP representa una vía metabólica problemática potencial para la inactivación de estos agentes antitumorales. Id. Para enfrentar estos problemas, la presente invención está por lo tanto dirigida a varios profármacos solubles en agua de 3-AP y 3-AMP. Éstos incluyen los profármacos que incluyen fosfato.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la invención es proporcionar las formas profármacos solubles en agua de 3-AP y 3-AMP, con el fin de incrementar la concentración de 3-AP y 3-AMP los cuales pueden ser distribuidos a un sitio de actividad dentro de un paciente. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar las formas profármacos de 3-AP y 3-AMP que incrementan su biodisponibilidad. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar las formas profármacos de 3-AP y 3-AMP que disminuyen la acetilación in vi vo de sus grupos funcionales amino. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de la neoplasia en animales o en pacientes humanos, utilizando los compuestos profármacos de la presente invención .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a las formas profármacos de la tiosemicarbazona del 3-aminopiridin-2-carboxaldehído (3-AP) y la tiosemicarbazona del 3-amino-4-metilpiridin-2-carboxaldehído (3-AMP) los cuales tienen solubilidad incrementada en agua, mayor biodisponibilidad y resistencia a la inactivación metabólica. En las formas profármacos de 3-AP y 3-AMP, las cuales significativamente más solubles que lo que son 3-AP y 3-AMP, el grupo 3-amino de 3-AP o 3-AMP es derivatizado a una porción metilo o uretano, preferentemente uretano, la cual es sustituida por un grupo organofos fato o un grupo disulfuro como se muestra en la Figura 1. Los profármacos que contienen fosfato fueron diseñados para dar buena solubilidad en agua a pHs neutros e incrementar la biodisponibilidad. Los profármacos disulfuro solubles en agua pueden ser selectivamente activados en células tumorales que tienen niveles elevados de glutatión y/o S-transferasa de glutatión, con lo cual se explota un método conocido de resistencia tumoral a múltiples fármacos. En todos los casos, el ligador del profármaco carbamoilo sirve como un grupo protector temporal para el sustituyente 3-amino de los fármacos progenitores, 3-AP y 3-AMP, haciendo menos probable que estos profármacos sufran la inactivación metabólica a través de la N-acetilación . Los profármacos de la presente invención son útiles en el tratamiento de neoplasia en animales o en pacientes humanos. Jn vi vo, estos profármacos son metaboli zados para producir los agentes terapéuticos activos 3-AP o 3-AMP. La comparación entre la administración de los presentes profármacos y los agentes terapéuticos progenitores para combatir el desarrollo de tumores sólidos en mamíferos demuestran la eficacia incrementada de los profármacos. Las modalidades particularmente preferidas de los profármacos de la invención incluyen los profármacos I y II, siguientes, los cuales son derivados de organofosfato de 3-AP, estando ligado el grupo organofos fato a 3-AP, a través de una porción uretano en la posición 3-amino; y el profármaco III, el cual es un derivado disulfuro 3-AP, estando ligado el grupo disulfuro a 3-AP a través de una porción uretano en la posición 3-amino. También preferidas son las formas profármacos análogas de 3-AMP.
Profármaco I Profármaco II
Profármaco III R = CH2CH2NH2 CH2CH2NHAc CH2CH2OH CH2COOH, etc. La presente invención sé refiere un compuesto de acuerdo a la fórmula:
en donde R* es hidrógeno o CH y R' es CHR, bencilo o bencilo orto- o para-sus ti tuido ;
CH; R es hidrógeno , CH3 , CH2CH3 / CH2CH2CH3 o CH I CH3 R' es un fosfato de ácido libre, sal de fosfato o un grupo -S-S-R"; R" es CH2CH2NHR6, CH2CH2OH, CH2COOR7, un alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono orto- o para-sustituido, o un nitrofenilo orto- o para-sustituido; R6 es .hidrógeno, o un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, tri fluoroacetilo, benzoilo o un grupo benzoilo sustituido, y R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido, o un bencilo o bencilo sustituido . La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva ant i-neoplástica de cualquiera de uno o más de los compuestos profármacos como se describen anteriormente en forma de dosis farmacéutica. Opcionalmente, y de manera preferente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención también incluyen un aditivo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables y la forma de dosis preferida es una forma de dosis oral .
Los métodos terapéuticos de acuerdo a la presente invención comprenden la administración a un paciente que sufre de cáncer o que tiene un tumor, de una cantidad anti-neoplásica efectiva de al menos uno o más de los compuestos profármacos de acuerdo a la presente invención. En este aspecto de la presente invención, preferentemente el cáncer entrará en remisión y, en el caso de un tumor, el tumor se encogerá sustancialmente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 describe los profármacos de la presente invención. Las figuras 2 y 3 describen el mecanismo de liberación de fármaco pretendido de los profármacos que contienen fosfato y disulfuro, respectivamente, i n vi tro e i n vi vo . Las figuras 4 y 5, Esquemas 4 y 5 proporcionan una síntesis del profármaco I (ambos para y orto) . La figura 6, Esquema 6 proporciona cuatro síntesis alternativas del profármaco II. La figura 7 describe la síntesis de un profármaco de disulfuro 29.
La figura 8, Esquema 8 proporciona una síntesis del profármaco III. La figura 9 describe una gráfica de la conversión del Profármaco I (para) a 3-AP en presencia de la fracción S9 de hígado. Las figuras 10 y 11 describen una gráfica que compara la reducción en desarrollo de tumor M109 en Ratones Balb/c tratados con un control, 3-AP o el Profármaco I (para) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término 'paciente" se utiliza a todo lo largo de la especificación para describir a un animal, incluyendo a un mamífero tal como un humano, a quien se proporciona el tratamiento con las composiciones de acuerdo a la presente invención. Para tratamiento de esas infecciones, condiciones o estados de enfermedad que son específicos para un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal -específico. El término 'neoplasia" se utiliza a todo lo largo de la especificación para referirse al proceso patológico que da como resultado la formación y desarrollo de un neoplasma canceroso o maligno, por ejemplo, tejido anormal que se desarrolla mediante proliferación celular, frecuentemente de manera más rápida que lo normal, y continúa desarrollándose después de que el estímulo que inició el nuevo crecimiento ha cesado. Los neoplasmas malignos muestran falta parcial o completa de la organización estructural y coordinación funcional con el tejido normal, y la mayoría invade los tejidos circunvecinos, entran en metástasis a diversos sitios, y es probable que recurran después de haber intentado la extirpación y provocan la muerte d.el paciente, a no ser que se traten adecuadamente. Como se utiliza en la presente, el término neoplasia se utiliza para describir todos los estados de enfermedad cancerosa y abarca o involucra el proceso patológico asociado con los tumores malignos hematógenos de ascitis y sólidos. El término "cantidad anti-neoplástica efectiva" se utiliza a todo lo largo de esta especificación para describir una cantidad de los presentes compuestos que es utilizada para tratar a un paciente que sufre de un tumor canceroso, para prevenir el desarrollo posterior de los neoplasmas, llevando ese desarrollo bajo control y preferentemente, producir una remisión del tumor.
El término 'cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza a todo lo largo de la especificación, para describir aquella cantidad del compuesto de acuerdo a la presente invención que es administrada a un paciente mamífero, especialmente incluyendo a un paciente humano, que sufre del cáncer, para reducir o inhibir el desarrollo o la difusión del tumor hematógeno , ascítico o sólido. Preferentemente, los compuestos de acuerdo a la presente invención, darán como resultado una remisión del tumor maligno hematógeno, ascítico o sólido. En el caso de tumores sólidos, los compuestos de acuerdo a la presente invención inhibirán el desarrollo posterior del tejido tumoral y preferentemente encogerán el tumor existente. El término 'protegido" se utiliza para referirse a un grupo fosfato o un grupo hidroxilo en cualquiera de uno o más de los intermediarios que están protegidos de las reacciones no deseadas, pero cuya protección puede ser retirada bajo condiciones selectivas. Los grupos de protección que pueden ser utilizados para este propósito incluyen, por ejemplo, tricloroetilo, etilo, cianoetilo, trimetilsililet ilo , sililetilo, t-butildimetilsililo, t-butilo, tri fenilsililo y t-butildifenilsililo, entre numerosos otros. Los grupos bloqueadores pueden ser ampliamente elegidos de la clase de grupos bloqueadores de sililo, grupos bloqueadores éter, grupos bloqueadores éster, y grupos relacionados, cada grupo bloqueador es elegido por su habilidad para proteger a una porción para que no tenga lugar una reacción indeseable y su facilidad de eliminación y compatibilidad de química. La presente invención se refiere a las formas profármacos de la tiosemicarbazona del 3-aminopiridin-2-carboxaldehído (3-AP) y la tiosemicarbazona del 3-amino-4-metilpiridin-2-carboxaldehído (3-AMP) los cuales tienen solubilidad incrementada en agua, mayor biodisponibilidad, y/o muestran resistencia a la inactivación metabólica, en comparación a 3-AP y a 3-AMP, respectivamente. Para producir las formas profármacos que son significativamente más solubles que los fármacos progenitores 3-AP y 3-AMP, el grupo 3-amino de 3-AP o 3-AMP es derivatizado con una porción metilo o uretano, preferentemente uretano, la cual está sustituida con un grupo organofos fato o un grupo de disulfuro como se muestra en la figura 1. Los compuestos profármacos de acuerdo a la presente invención muestran significativamente mayor solubilidad en agua y/o actividad aumentada en comparación a la formas no profármacos.
SÍNTESIS DE FORMAS PROFÁRMACOS DE 3-AP Y 3-AMP
Síntesis del Profármaco I
En la síntesis del profármaco I (para) de acuerdo a la presente invención, como se describe en la figura 4, esquema 4, el triéster de fosfato 2a se hace reaccionar con el análogo de piridina 6 del ácido 2-estirenil-3-carboxí lico en presencia de
( PhO) :P ( O) N3 y Et3N para producir el compuesto de uretano de fos fotriéster 7, el cual, después de la ozonólisis, seguido por reacción con la tiosemicarbizida y eliminación de los grupos protectores de éster de fosfato produce el profármaco I (para) de 3-AP. Una síntesis análoga del profármaco I (orto) se proporciona en la figura 5, esquema 5, donde el derivado del ácido 2-vinilpiridin-3-carboxí lico 6 es condensado con el triéster de fosfato 2b para producir el compuesto de uretano 10, el cual se sujeta subsecuentemente a ozonólisis para producir el derivado de 3-uretano-piridin-2-carboxaldehído 11, el cual se sujeta a condensación con tiosemicarbazida para producir la tiosemicarbozona 12, la cual se sujeta a condiciones acidas (ácido trifluoroacético en cloruro de metileno) para eliminar los grupos de bloqueo de fosfato de trimetilsililetilo como se describe en la figura 5 y producir el profármaco I (para) .
Síntesis del Profármaco II
Los esquemas de síntesis para la síntesis del Profármaco II se describen en la figura 6, esquema 6. El profármaco II es análogo al Profármaco I, excepto que el anillo de benceno en la cadena lateral de uretano del Profármaco I ha sido eliminada. Como se describe en el esquema alternativo 6, en la figura 6, el Profármaco II es fácilmente sintetizado a partir de precursores estándares. En el esquema 6, el enlazador fos fotriéster (15 a-b) se hace reaccionar con el derivado de 2-me t ilpiridina 13 ó el derivado de 2-vinilpiridina 14 (los cuales pueden ser preparados mediante una vinilación de Stille de la 2-cloro-3-aminopiridina, entre otros métodos) para producir derivados de uretano 16 (a-b) y 17 (a-b) , los cuales se sujetan subsecuentemente a oxidación, por ejemplo, con ozono o dióxido de selenio, para formar los derivados de 2-carboxaldehido 18 y 19. Cada uno de estos derivados de 2-carboxaldehído se hace luego reaccionar con la tiosemicarbazida, cuya reacción es seguida por desprotección de fosfotriéster para producir el profármaco II.
Síntesis del Profármaco III
La síntesis del Profármaco III (versión orto, donde R es un grupo nitrofenilo en posición para) se describe en la figura 7 esquema 7. En esta síntesis, el derivado de vinilo 5 (preparado de acuerdo a la preparación descrita en la figura 4, esquema 4) se sujeta a ozonólisis para producir el piridin-2-carboxaldehído 21, el cual es derivatizado al derivado de dimetilacetal 22 y luego desesterificado al derivado de ácido acetal-carboxílico 23. El derivado del ácido acetal-carboxílico 23 se hace reaccionar con el intermediario disulfuro 24 (preparado a partir de la condensación del alcohol 2-tiol-bencílico 25 y del p-ni trofenil-cloromercáptido 26) en presencia de
(PhO) _P (O) N3 en trietilamina y benceno para producir el derivado derivatizado de dimetil-acetal 27 el cual se sujeta subsecuentemente a temperatura moderablemente elevada y a condiciones acidas en agua/tetrahidrofurano para convertir el acetal al derivado de carboxaldehído 28. El carboxaldehído 28 se hace reaccionar subsecuentemente con la tiosemicarbazida en presencia de una cantidad catalítica de HCl concentrado para producir el profármaco 29 (orto) . La versión para del profármaco 29 es sintetizada mediante o de la misma manera que la versión orto con la excepción que el intermediario
24 es modificado de modo que el grupo alcohol bencílico está en una posición para al azufre
(mediante el uso del alcohol para-tiolbencí lico ) en vez de orto ) . La figura 8 muestra la síntesis de la forma orto del profármaco III donde R es un grupo tri fluoroacetilo . El disulfuro mixto intermediario 32 es producido mediante una reacción de trans-tiolación con el disulfuro 30 el cual es producido mediante oxidación del alcohol orto- tiolbencí lico y el alquil ercáptido de tri fluoroacetilatedamina 33. El disulfuro mixto 32 después de esto se hace reaccionar con el derivado de ácido acetal-carboxílico 23 en presencia de (PhO)2P(0)N3 y trietilamina en benceno a 80°C para producir el derivado de uretano 33, el cual se trata subsecuentemente con ácido toluensulfónico en agua y tetrahidrofurano a temperatura ligeramente elevada (60°C) para producir el derivado de carboxaldehído 34.. El derivado de carboxaldehído 34 se hace luego reaccionar con tiosemicarbazida en presencia de una cantidad catalítica de ácido para producir el profármaco III, en donde R es un grupo trifluoroacetilo. Otros numerosos compuestos profármacos de acuerdo a la presente invención, así como los compuestos equivalentes relacionados, pueden ser fácilmente sintetizados por analogía simplemente mediante la modificación de las vías sintéticas anteriormente descritas, utilizando los métodos que son bien conocidos en la técnica.
SOLUBILIDAD EN AGUA
Con el fin de probar la solubilidad en agua del Profármaco I (sal disódica) en comparación con 3-AP, se utilizó el siguiente .procedimiento. Para probar la solubilidad en agua del 3-AP en agua desionizada, se colocaron 5 mg de 3-AP en un matraz erlenmeyer de 25 ml al cual se agregaron 100 ml de agua. La mezcla se agitó luego perfectamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el sólido 3-AP no fue totalmente disuelto en el agua. La solubilidad total en agua del 3-AP en agua desionizada fue menor de 1 mg/20 ml . En el caso del profármaco I (para), se colocaron 8 mg del profármaco en un matraz erlenmeyer de 50 ml . Se agregaron 0.5 ml de agua al profármaco, el cual se disolvió fácilmente para producir una solución amarillo claro después de únicamente unos pocos minutos. La solubilidad total en agua del profármaco (sal disódica) en agua desionizada fue > 16 mg/ml, un incremento mayor a 300 veces en la solubilidad en agua sobre el 3-AP.
BIOACT IVACION
Se considera que la bioactivación de los profármacos que contienen fosfato ocurre a través de la escisión del enlace de fósforo-oxígeno que conecta el grupo fosfato a la porción metilo o uretano, seguido por la fragmentación con la pérdida del metiluro de quinona, formaldehído y/o C0 , dando como resultado los fármacos progenitores 3-AP o 3-AMP como productos finales. Estas vías se describen en la figura 2. Los metiluros de quinona mismos pueden provocar daño al ADN y con esto contribuir a la inhibición de la replicación celular. Por lo tanto, estos metiluros de quinona pueden actuar de una manera aditiva o sinérgica para producir inhibición complementaria con los fármacos progenitores. La figura 3 describe la vía pretendida para la bioactivación de los profármacos con puente disulfuro. Mientras que no se desea estar limitado por ninguna teoría o mecanismo, se cree que después de la incubación con GSH o un tiol relacionado, la activación reductiva del profármaco enlazado al sulfuro tiene lugar por una cascada de eventos en donde el sustituyente azufre acoplado al anillo aromático debe servir como un grupo saliente (debido a los efectos de extracción de electrones del anillo aromático), seguido por un mecanismo de fragmentación similar como con los profármacos que contienen fosfato, dando como resultado los agentes terapéuticamente efectivos 3-AP o 3-AMP y otro metiluro de quinona como productos finales. La figura 9 demuestra la conversión del Profármaco I (para) a 3-AP i n vi tro en presencia de una fracción S9 de hígado de rata. Una solución 1 µM del Profármaco I en medio de cultivo se incubó con aproximadamente 2.5 mg de la fracción S9 de hígado. La concentración del profármaco disminuyó muy rápidamente y estuvo por debajo de los límites de detección después de 100 minutos de incubación a 37°C. Se recuperaron aproximadamente 80% del profármaco como 3-AP y no fueron encontrados otros metabolitos. La tasa o proporción de conversión del profármaco I a 3-AP fue de 20 nmol/min/mg de tejido de hígado de rata. El 3-AP recuperado fue estable en la fracción S9 de rata de hígado. Cuando el Profármaco I fue incubado en medio de cultivo solo a 37°C por dos horas, la concentración del profármaco fue relativamente estable y no se encontró 3-AP mediante ensayo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) . Este resultado indica la liberación de 3-AP a partir del Profármaco I como un proceso enzimático.
EFICACIA JN VIVO
Los resultados de un experimento que compara la eficacia i n vi vo del Profármaco I y 3-AP se muestran en la figura 10. Ratones Balb/c fueron subcutáneamente inyectados en el flanco derecho el Día 0 con 0.2 ml de una suspensión de 5xl06 células/ml de células tumorales M109 las cuales se habían desarrollado hasta fase logarítmica en cultivo, se digirieron con tripsina para separarse, se lavaron con PBS y se reconstituyeron. Se administraron inyecciones de 3-AP, el Profármaco I o Vehículo Control a las ratas dos veces en el Día 3, una vez en el Día 4, dos veces en el Día 6 y una vez en el Día 7. Diez ratones recibieron únicamente inyecciones de 3-AP, proporcionando cada inyección una dosis de 4.5 mg/kg de peso corporal. Diez ratones recibieron únicamente inyecciones del Profármaco I proporcionando cada inyección una dosis de 10 mg/kg de peso corporal. Diez ratones recibieron únicamente inyecciones del vehículo control. El tamaño de los tumores fue medido mediante palpación en los días 7, 10, 13 y 17, y estos resultados se presentan en la figura 10. Este experimento muestra claramente que el Profármaco I es ligeramente más efectivo para reducir el desarrollo tumoral que una dosis molar igual de 3-AP. La figura 11 también compara la reducción en el desarrollo del tumor M109 en ratones Balb/c utilizando dos vehículos control (1.- suero amortiguado con fosfato y 2.- DMSO al 10%) . Estos resultados muestran también que el Profármaco I es más efectivo en una base de mol a mol que lo que es el 3-AP. El control 1 fue utilizado como un control para el profármaco; el control 2 fue utilizado para el fármaco progenitor. El aspecto terapéutico de acuerdo a la presente invención se refiere a los métodos para el tratamiento de la neoplasia en pacientes humanos o animales, en particular tumores en humanos, que comprenden la administración en cantidades antineoplásticas efectivas de los compuestos profármacos de acuerdo a la presente invención, para inhibir el desarrollo adicional de los neoplasmas, poniendo ese desarrollo bajo el control y preferentemente, para producir una remisión de ese tumor. En el método de la presente invención, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un profármaco de acuerdo a la presente invención, a un paciente que sufre de cáncer, o a un tumor maligno o no maligno para inhibir el desarrollo o difusión de tal cáncer o tumor. Preferentemente, en el aspecto terapéutico de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva dará como resultado una remisión del cáncer o del tumor sólido ascítico o sólido hematógeno. Preferentemente, en el caso de tumores sólidos, el tumor encogerá efectivamente de tamaño.
Las composiciones farmacéuticas basadas en estos compuestos profármacos comprenden los compuestos anteriormente descritos en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la neoplasia, opcionalmente en combinación con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Alguien de experiencia en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva variará con la condición que va a ser tratada, su severidad, el régimen de tratamiento a ser empleado, la farmacocinética del agente utilizado, así como el paciente tratado (animal o humano) . En general, es preferible administrar la composición farmacéutica en forma oralmente adminis trable, más preferentemente como formulaciones recubiertas con capa entérica, tales como tabletas, cápsulas o similares, pero ciertas formulaciones pueden ser administradas vía una ruta parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, supositorio u otra ruta. Las formulaciones intravenosas e intramusculares son preferentemente administradas en solución salina estéril. Por supuesto, alguien de experiencia ordinaria en la técnica podría modificar las composiciones farmacéuticas dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar formulaciones numerosas para una ruta particular de administración, sin hacer a las composiciones de la presente invención inestables, o sin comprometer su actividad terapéutica. Los presentes compuestos son formas profármacos de los agentes anti-neoplás ticos activos 3-AP y 3-AMP. En ciertas formas de dosis farmacéuticas, algunos de los presentes compuestos pueden ser más apropiados que otros compuestos, dependiendo de la ruta de administración. Alguien de experiencia ordinaria en la técnica reconocerá cómo hacer uso de la química variada de los presentes compuestos para proporcionar una o más formas de dosis para facilitar la distribución de los compuestos activos a un sitio objetivo dentro del paciente. El individuo de experiencia ordinaria en el técnica tomará también ventaja de los parámetros farmacocinéticos favorables de las formas profármacos, donde sea aplicable, en la distribución de los presentes compuestos a un sitio objetivo dentro del paciente, para maximizar el efecto antineoplástico pretendido del compuesto. La cantidad del compuesto incluido dentro de las formulaciones terapéuticamente activas de acuerdo con la presente invención es una cantidad efectiva para el tratamiento del tumor canceroso o maligno. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo a la presente invención en forma de dosis unitaria está usualmente en el intervalo de menos de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del paciente que va a ser tratado, o considerablemente más, dependiendo del compuesto utilizado, del tipo de tumor que va a ser tratado, de la habilidad del compuesto activo para localizarse en el tejido que va a ser tratado, de la ruta de administración y de la farmacocinética del compuesto en el paciente. En el caso del tratamiento de tumores sólidos, el compuesto es preferentemente administrado en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg o más de una sola vez. Este intervalo de dosis produce en general concentraciones del nivel sanguíneo efectivas del compuesto activo en el intervalo de aproximadamente de 0.01 a aproximadamente 500 microgramos por ml de sangre en el paciente que va a ser tratado. La duración en el tratamiento puede ser por uno o más días o puede durar por varios meses o considerablemente más (años) dependiendo del estado de enfermedad tratado. Se nota que el uso de un compuesto profármaco de acuerdo a la presente invención, en' casos preferidos, permitirá que sea administrado menos compuesto profármaco (en una base molar) a un paciente para proporcionar un resultado pretendido en comparación a 3-AP o a 3-AMP. De este modo, los presentes compuestos y métodos son también ventajosos en cuanto se cree que éstos son significativamente míenos tóxicos a los pacientes que lo que son 3-AP y 3-AMP, debido a que puede ser realizado un beneficio anticanceroso pretendido en un paciente con menos compuesto (en una base molar) . En el aspecto terapéutico de la presente invención, la administración del compuesto activo puede estar en el intervalo de continuo (goteo intravenoso) a intramuscular, a varias administraciones orales por día (por ejemplo, Q.I.D) y pueden incluir las rutas de administración parenteral, incluyendo intravenosa e intramuscular, oral, tópica, subcutánea, transdérmica (la cual puede incluir un agente de mejoramiento de la penetración), administración bucal y por supositorio, entre otras rutas de administración. La administración oral es la ruta preferida de la administración de los presentes compuestos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de acuerdo a la presente invención se mezcla de manera preferida íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable, opcional, de acuerdo a las técnicas de composición farmacéutica convencionales, para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. Para las formulaciones parenterales, el portador puede comprende agua estéril o solución acuosa de cloruro de sodio en combinación con otros ingredientes los cuales ayudan a la dispersión, tales como etanol y otros solventes farmacéuticamente aceptables, incluyendo DMSO entre otros. Por supuesto, donde las soluciones van a ser utilizadas y mantenidas como estériles, las composiciones y los portadores deben también ser esterilizados. Pueden ser preparadas también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden ser empleados portadores líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. En la preparación de las composiciones farmacéuticas preferidas en forma de dosis oral, puede ser utilizado cualquiera o más de los medios farmacéuticos usuales. De este modo, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elíxires y soluciones, pueden ser utilizados portadores y aditivos adecuados incluyendo agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares. Para las preparaciones orales sólidas tales como polvos, tabletas, cápsulas, y para preparaciones sólidas tales como supositorios, pueden ser utilizados portadores y aditivos adecuados incluyendo almidones, portadores de azúcar, tales como dextrosa, manitol, lactosa y portadores relacionados, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Si se desea, las tabletas o cápsulas pueden estar recubiertas con capa entérica o ser de liberación sostenida, mediante técnicas estándares. Los compuestos y composiciones de acuerdo a la presente invención se utilizan para tratar la neoplasia, incluyendo el cáncer de mamíferos, incluyendo humanos. En general, para tratar tumores malignos, las composiciones serán administradas en forma de dosis parenteral, preferentemente intravenosa, en cantidades en el intervalo de aproximadamente 10 microgramos hasta 'aproximadamente 500 mg o más, una a cuatro veces al día. Los presentes compuestos son preferentemente administrados oralmente, pero éstos pueden también ser administrados en una manera alternativa, por ejemplo, parenteralmente o incluso tópicamente o en forma de supositorio. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes, incluyendo especialmente otros compuestos de la presente invención. Además, la administración de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención con otros agentes neoplásticos, en quimioterapia en combinación, tales como ant imetaboli tos , etopósido, doxorrubicina, taxol, vincristina, ciclofosfamida o mitomicina C, entre otros numerosos, es contemplada por la presente invención. La presente invención es ahora descrita, puramente a manera de ilustración, en los siguientes ejemplos. Podrá ser comprendido por alguien de experiencia ordinaria en la técnica que estos ejemplos no son de ningún modo limitantes y que pueden ser realizadas variaciones de detalle sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención .
EJEMPLOS
Las condiciones de reacción y caracterizaciones detalladas de cada compuesto en los siguientes procedimientos se proporcionan en esta sección. Todos los espectros de RMN fueron medidos a 300 MHz para H y a 75 MHz para 13C en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear QE Plus a 300 MHz. Los espectros de espectroscopia de masa (MS) fueron registrados en un espectrómetro de masa VG ZAB-SE y en un instrumento VG 70-SE-4F. Algunas referencias relevantes son también incluidas en la presente. Todos los solventes fueron destilados antes del uso.
Síntesis del Profármaco I
Síntesis del Compuesto 2a, Triéster de Fosfato
A una solución de alcohol 4-hidroxibencí lico (1.09 g, 8.79 mmol) en 30 ml de acetonitrilo anhidro a 0°C se agregó tetracloruro de carbono (6.76 g, 44 mmol), N, N-diisopropiletilamina (2.39 g, 18.5 mmol) y DMAP (107 mf, 0.88 mmol) . Después de 2 minutos, se agregó gota a gota fosfito de di- (2- ( trimetilsilil ) etilo) 1 en 5 ml de acetonitrilo. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente en un periodo de 4 horas. El solvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía instantánea
(hexano: EtOAc, 1:1) para dar 2a como un aceite incoloro . RMN aH (CDC13, 300 MHz) d 7.34 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 6 7.21 (ABq, J = 8.7 Hz, 2H) , d 4.67 (s, 2H) , d 4.18-4.30 (m, 4H) , d 1.04-1.18 (m, 4H) , d 0.03 (s, 18H) .
Síntesis del compuesto 4, éster metílico 2-cloronicotínico
A una suspensión del ácido 2-cloronicotínico 3 (15.8 g, 0.1 mol) en 1 00 ml de metanol anhidro a 0°C se agregó gota a gota cloruro de tionilo (17.8 g, 0.15 mol) . La reacción se calentó luego lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 2 días. El solvente se eliminó luego por medio de vacío y el residuo se disolvió en carbonato ácido de sodio saturado. La solución básica resultante fue luego extraída con acetato de etilo (3x100 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se concentraron a vacío para dar el éster metílico 2-cloronicotínico 4 (15.3 g, 89%) como un aceite: RMN H (CDC13, 300 MHz) d 8.52 (dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 1H), d 8.19 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, ÍH) , d 7.38 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, ÍH), d 3.97 (s, 3H) .
Síntesis del compuesto 5, éster vinílico de piridina
A una solución del éster metílico 2-cloronicotínico 4 (1.71 g, 10 mmol) en 10 ml de dimetilformamida se agregó acetato de sodio (1.64 g, 20 mmol), trifenilfosfina (1.05 g, 4 mmol), acetato de paladio (II) (0.112 g, 0.5 mmol) y seguido por la adición de estireno (10.4 g, 0.10 mol) . La mezcla resultante se calentó a 130°C por 3 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con 20 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml ) . Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (hexano: acetato de etilo, 8:1 a 6:1) para dar el compuesto 5 (1.70 g, 71%) como un aceite amarillo: RMN l E (CDC13, 300 MHz) d 8.73 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, ÍH) , d 8.21 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , d 8.15 (ABq, J = 15.6 Hz, ÍH) , d 7.65 (ABq, J = 7.2 Hz, 2H), d 7.37 (ABq, J = 7.5 Hz, 2H), d 7.30-7.42 (m, ÍH), d 7.23 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, ÍH) , d 3.97 (s, 3H) .
Síntesis del Compuesto 6, ácido vinilcarboxílico
A una solución del compuesto 5, el éster vinílico de piridina (3.31 g, 13.85 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, se agregó hidróxido de sodio (3N, 5 ml ) y la reacción se agitó toda la noche. La solución de reacción se acidificó luego a pH 7 con Dowex 50w8-100. La resina se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 6 crudo (3.0 g, 96%) el cual es adecuado para el siguiente paso de reacción . RMN :H (acetona-de, 300 MHz) d 8.52 (ABq, J = 15.9 Hz, 1H) , d 8.45 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, ÍH) , d 8.20 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), d 7.82 (ABq, J = 15.9 Hz, ÍH) , d 7.59 (7.58, J = 1.5 Hz, ÍH), d 7.56 (s, ÍH), d 7.15-7.30 ( , 3H) , d 7.04 (dd, J = 4.5, 7.8 Hz, ÍH) .
Síntesis del Compuesto 7, Uretano
Una mezcla del compuesto 6 preparada anteriormente (1.0 g, 4.46 mmol), azida de difenilfosforilo (1.3 g, 2.97 mmol) y trietilamina
(0.48 g, 4.75 IT mol) en 10 ml de benceno se calentó a reflujo por 10 minutos. Se agregó el alcohol 2a
(1.2 g, 2.97 mmol) en 5 ml de benceno y la mezcla se calentó a reflujo por 3 horas. Se agregaron 5 ml de dioxano y la mezcla se calentó continuamente por 2 horas. Después de enfriado, el solvente se eliminó. y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 5:1 a 2:1) para producir el compuesto 7 como un sólido amarillo (1.20 g, 64%) : RMN !H (CDC13, 300 MHz) d 8.41 (dd, " = 1.2, 5.1 Hz, ÍH) , d 7.74 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , d 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , d 7.15-7.45 (m, 10H), d 6.77
(amplio, ÍH) , d 5.20 (s, 2H) , d 4.20-4.32 (m, 4H) , d 1.05-1.20 (m, 4H) , d 0.03 (s, 18H) .
Síntesis del compuesto 8, uretano de 2-carboxaldehído
Una solución del compuesto 7 (1.14 g, 1.82 mmol) en cloruro de metileno/metanol (100 ml , 1:4) se ozonizó a -78°C y la reacción se verificó periódicamente mediante cromatografía en capa delgada. Después de la reacción, el ozono en exceso se eliminó mediante burbujeo de la mezcla de reacción con oxígeno hasta que la solución de reacción azul se volvió incolora. La reacción se apagó luego con sulfuro de metilo (3 ml) a -78°C y la solución se dejó calentar lentamente y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 4:1) para proporcionar el compuesto 8 (0.708 g, 70%) como un aceite amarillo claro: RMN aH (CDC13, 300 MHz) d 10.48 (amplio, ÍH), d 10.07 (s, ÍH) , d 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , d 8.44 (dd, J = 0.9, 4.2 Hz, ÍH), d 7.49 (dd, J = 8.7 Hz, ÍH), d 7.40 (ABq, J =8.4 Hz, 2H) , d 7.23 (ABq, J = 8.1 Hz, 2H), d 5.19 (s, 2H), d 4.18-4.28 ( , 4H) , d 1.02-1.20 (m, 4H) , d 0.02 (s, 18H) .
Síntesis del Compuesto 9, tiosemicarbazona
A una solución de aldehido del compuesto 8
(1.40 g, 2.54 mmol) en etanol/agua (6 ml, 5:1) se agregó la solución de tiose icarbazida (0.254 g, 2.79 mmol) en etanol/agua (30 ml, 7:3) gota a gota.
Después de la agitación a temperatura ambiente por 3 horas, la mezcla se filtró y el sólido se enjuagó con
ml de etanol/agua (7:3) y 5 ml de éter para proporcionar el compuesto 9 (1.20 g) como un sólido blanco. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
(CH2C12 :MeOH=20 : 1 ) para proporcionar el compuesto 9
(0.096 g) . El rendimiento combinado fue de 1.296 g
(82%) . RMN XH (CD30D, 300 MHz) d 8.25-8.32 (m, 2H), d 8.19 (s, ÍH) , d 7.46 (ABq, J = 8.7 Hz, 2H), d 7.41
(dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), d 7.23 (ABq, J = 8.1 Hz,
2H) , d 5.21 (s, 2H) , d 4.20-4.40 ( , 4H), d 1.02-1.20
(m, 4H) , d 0.03 (s, 18H) .
Síntesis del Profármaco I (para)
Ácido Libre: El compuesto 9 (48 mg, 0.077 mmol) se trató con cloruro de metileno/ácido trifluoroacético (1 ml, 4:1) a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se eliminó luego a vacío y el residuo se lavó con cloruro de metileno/metanol
(5 ml, 10:1) para ofrecer la forma de ácido libre del Profármaco I (ácido libre) como un sólido amarillo
(35 mg, 108%) . RMN H (DMSO-d.., 300 MHz) d 11.75 (s, ÍH) , 9.97 (amplio, ÍH), 8.53 (amplio, ÍH), 8.39 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 8.30 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 8.23 (s, 1H) , 7.94 (amplio, ÍH) , 7.45 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.39 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.18 (ABq, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.13 (s, 2H) .
Sal de Sodio: El compuesto 9 (47 mg, 0.075 mmol) se trató con cloruro de metileno/ácido trifluoroacético (1 ml, 4:1) a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se eliminó luego a vacío y el ácido crudo del Profármaco I se disolvió en 2.5 ml de carbonato ácido de sodio 0.5 M. La solución resultante se purificó mediante cromatografía en columna C-18 para dar la forma de sal de sodio del Profármaco I (22 mg, 67%) . RMN aH (CD30D, 300 MHz) d 8.30-8.42 ( , 2H) , 8.19 (s, ÍH) , 7.39 (dd, J = 4.5, 8.4 Hz, ÍH) , 7.28 (ABq, J = 9.3, 10.5 Hz, 4H) , 5.12 (s, 2H) .
SÍNTESIS DEL PROFÁRMACO I (ORTO)
Síntesis del intermediario 2b, fosfotriéster
A una solución del alcohol 2-hidroxibencí lico (1.19 g, 9.57 mmol) en 30 ml de acetonitrilo anhidro a 0°C, se agregó tetracloruro de carbono (7.37 g, 47.8 mmol), N, N-disopropiletilamina (2.60 g, 20.1 mmol) y DMAP (117 mg, 0.96 mmol) . Después de 2 minutos, se agregó gota a gota fosfito de di- (2-trimetilsilil ) etilo (2.70 g, 9.57 mmol) en 5 ml de acetonitrilo. La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente toda la noche. El solvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía instantánea (hexano : acetato de etilo, 4:1) para dar el compuesto 2b (2.50 g, 64%) como un aceite incoloro. RMN H (CDC13, 300 MHz) d 7.44 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , d 7.15-7.35 (m, 3H) , d 4.64
(s, 2H) , d 4.18-4.35 (m, 4H), d 4.09' (amplio, 1HO, d 1/13 (dd, J = 6.3, 10.2, 4H), d 0.35 (s, 18H) .
Síntesis del compuesto 10, uretano
Una mezcla del compuesto 6 (2.0 g, 8.91 mmol), azida de di fenil fosforilo (2.'61 g, 9.50 mmol) y trietilamina (0.96 g, 9.50 mmol) en 20 ml de benceno se calentó a reflujo por 10 minutos. Se agregó el alcohol 2b (2.40 g, 5.94 mmol) en 5 ml de benceno y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. Después del enfriamiento, el solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 4:1) para obtener un sólido amarillo 10 (2.41 g, 73%) : RMN 1H (CDC13. 300 MHz) d 8.38 (d, J =4.5 Hz, ÍH), d 8.19 (d, amplio, J = 6.9 Hz, ÍH) , d 7.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , d 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , d 7.10-7.50 (m, 10H), d 5.32 (s, 2H), d 420-4.38 ( , 4H), d 1.05-20 (m, 4H) , d 0.04 (s, 18H) .
Síntesis del compuesto 11, carboxaldehído-uretano
Una solución del compuesto 10 (2.30 g, 3.70 mmol) en cloruro de metileno/metanol (50 ml, 1:4) se ozonizó a -78°C y la reacción se verificó periódicamente mediante cromatografía en capa delgada. Después de la reacción, el ozono en exceso se eliminó mediante burbujeo de la mezcla de reacción con oxígeno hasta que la solución de reacción azul se volvió incolora. La reacción fue luego apagada con sulfuro de metilo (3 ml ) a -78°C y la solución se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
(hexano/acetato de etilo, 4:1) para ofrecer el compuesto 11 (1.70 g, 83%) como un aceite amarillo claro. RMN :H (CDC13, 300 MHz) d 10.48 (amplio, ÍH) , d 10.50 (s, ÍH) , d 10.05 (s, 1H) , d 8.86 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), d 8.45 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H) , d 7.4-7.55 (m, 3H) , d 7.35 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, H) , d 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , d 5.35 (s, 2H), d 4.18-4.28 (m, -4H), d 1.02-1.20 (m, 4H) , d 0.02 (s, 18H) .
Síntesis del Compuesto 12, tiosemicarbazona
A una solución de aldehido 11 (1.60 g, 2.90 mmol) en etanol/agua (5 ml , 7:3) se agregó la solución de tiosemicarbazida (0.29 g, 3.19 mmol) en etanol/agua (50 ml, 7:3) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla se filtró y el sólido se enjuagó con 5 ml de etanol/agua (7:3) y 5 ml de éter para proporcionar el compuesto 12 (1.50 g, 83%) como un sólido amarillo. RMN aH (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.73 (s, ÍH) , d 10.02 (amplio, ÍH) , d 8.48 (amplio, ÍH) , d 8.20-8.55 ( , 3H) , d 7.89 (amplio, ÍH), d 7.10-7.60 ( , 5H), d 5.23 (s, 2H) , d 4.00-4.30 (m, 4H), d 0.9-1.20 ( , 4H) , d 0.03 (s, 18H) .
Ácido Libre: Síntesis del Profármaco I (orto)
El compuesto 12 (580 mg, 0.93 mmol) se trató con cloruro de metileno/ácido trifluoroacético (1 ml, 4:1) a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se eliminó luego a vacío para dar el ácido libre del profármaco I (orto) como un sólido amarillo (395 mg, 102%) . RMN 1R (DMSO-dg, 300 MHz) d 11.89 (s, ÍH), 10.16 (amplio, ÍH) , 8.57 (amplio, ÍH) , 8.48 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 8.40 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.23 (2, ÍH) , 8.12 (amplio, ÍH) , 7.60 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7-27-7.38 (m 2H) , 7.20 (t, " = 7.2 Hz, 2H), 51.25 (s, 2H) .
Sal de Sodio:
El ácido crudo del Profármaco I (orto) se disolvió en 50 ml de carbonato ácido de sodio saturado. La solución resultante se purificó mediante cromatografía en columna C-18 para dar la sal de sodio del Profármaco I (orto) (120 mg, 31%) . RMN H (CD3OD, 300 MHz) 8.44 (amplio, ÍH) , d 8.29 (d, J = 3.9 Hz, ÍH) , d 8.24 (s, 1HO) , 7.37 (dd, J = 4.8-8.4 Hz, 1H) , 7.25-7-35, ( ÍH) , 7.20 (td, J = 1.5-7.5 Hz, ÍH), 6.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H) .
Síntesis del piridin-carboxaldehido 21
Una solución de metanol (140 ml) y diclorometano (55 ml) del compuesto 5 (10.0 g, 41.84 mmol) se sujetó a ozonólisis a -78°C por 1 hora. La solución verdosa fue luego apagada con sulfuro de dimetilo (10 ml ) a -78°C por 1 hora. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se eliminó a vacío para dar un residuo, el cual se purificó sobre gel de sílice para proporcionar 6.24 g (90%) del aldehido 21 como un sólido blanquecino. RMN 1H del compuesto 21 (CDC13) d 10.35 (s, 1H) , 8.89-8.91 ( , ÍH), 8.10-8.13 (m, 1H) , 7.57-7.61 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) .
Síntesis del éster metílico del dimetilacetal de la piridina 22
A una solución metanólica (47 ml ) del aldehido 21 (3.10 g, 18.79 mmol) se agregó ortofsrmiato de trimetilo (10.3 ml, 93.95 mmol) junto con una cantidad catalítica de TsOH. La reacción se calentó a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó para dar un residuo, el cual se redisolvió en acetato de etilo (125 ml ) y Et 0 (25 ml ) . La capa orgánica resultante se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a va cí o para proporcionar 3.65 g (92%) del dimetilacetal 22 como un aceite espeso . RMN 1H del compuesto 22 (CDC13) d 8.63-8.64 (m, 1H) , 7.93-7.96 (m, ÍH) , 7.20-7.24 ( , ÍH) , 5.96 (s, ÍH), 3.80 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.31 (s, 6H) .
Síntesis del ácido piridin-dimetil-acetal-carboxílico 23
A una solución de tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto 22 (3. '65 g, 17.29 mmol) se agregó solución de NaOH 3N (8.64 ml , 25.93 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarillenta se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. La reacción se acidificó con resina acida Dowex (50WX8-100) a pH=4.5. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con tetrahidrofurano (30 ml ) . Los filtrados se concentraron a va cí o para proporcionar 3.4 g (100%) del ácido crudo 23 como una espuma amarillo pálido. RMN aH del compuesto 23 (DMSO-d6) d 8.42-8.44 (m, ÍH) , 7.90-7.93 ( , 1H) , 7.24-7.28 (m, ÍH) , 6.26 (s, ÍH) , 3.27 (s, 6H) .
Síntesis de los compuestos de disulfuro de uretano 27
Una suspensión de benceno (30 ml ) del ácido crudo 23 (894 mg, 4.54 mmol), el ligador de disulfuro 24 (1.33 g, 80% puro, 4.54 mmol), trietilamina (0.63 ml, 4.54 mmol) y la azida de difenilfosforilo (0.98 ml, 4.54 mmol) se calentó a reflujo por 16 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se eliminó a va cí o (bajo 40°C) para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (40-60% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 0.942 g (53%) del compuesto 27. RMN lE del compuesto 27 (CDC13) d 8.60-8.48 ( , 2H) , 8.14-8.23 (m, 3H), 7.25-7.67 (m, 7H), 5.41 (s, 2H), 5.33 (s, ÍH) , 3.46 (s, 6H) .
Síntesis del compuesto de uretaño-di sulfuro-carboxaldehido 28
A una solución de tetrahidrofurano (20 ml ) del compuesto 27 (700 mg, 1.437 mmol) se agregó agua
(3 ml) y una cantidad catalítica de TsOH. La solución resultante se calentó a 60°C por 16 horas.
La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y el solvente se eliminó a va cí o . El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (30-40% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 391 mg (62%) del compuesto 28 como un polvo amarillo. RMN aH del compuesto 28 (CDC13) d 10.57 (s, ÍH) , 10.09 (s, 1H) , 8.85 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.46 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 8.19-8.16 (m, 2H), 7.69-7.31 (m, 7H), 5.45 (s, 2H) .
Síntesis del Profármaco 29 (orto)
A una solución de tetrahidrofurano (6 ml) del compuesto 28 (175 mg, 0.397 mmol) se agregó una solución acuosa caliente (aprox. 40°C) (0.75 ml ) de tiosemicarbazida (18.2 mg, 0.197 mmol) . A la solución amarilla resultante se agregaron dos gotas de HCl al 10%. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se eliminó a va cí o ,- y el producto se coevaporó con tetrahidrofurano (4x5 ml ) . Los sólidos amarillentos obtenidos de este modo fueron secados al alto vacío por 12 horas para proporcionar del profármaco disulfúrico 29 deseado, con un rendimiento de casi 100%.
RMN aH del compuesto 29 (DMSO-d6) d 11.68 (s, 1H) , 9.98 (s amplio, ÍH) , 8.40-8.35 ( , 2H) , 8.23-8.19 (m, 2H) , 7.90-7.35 (m, 9H) , 5.36 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H) .
Síntesis del intermediario disulíuro 32
A una mezcla del alcohol 2-tiobencí lico 25 (2.63 g, 18.78 mmol), 2-tioetil-trifluoroacetamida 31 (3..25 g, 18.78 mmol), y trietilamina (2.85 g, 28.2 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano/agua (50 ml, 4:1) a 0°C, se agregó peróxido de hidrógeno (1.7 ml, 30% p/p) gota a gota. La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos y luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1:1) para dar una mezcla del compuesto 32 y la trifluoroacetamida de tioetilo dimérica (3.93 g) . La mezcla puede ser utilizada para el siguiente paso sin purificación adicional. Una pequeña porción del compuesto 32 puro fue también obtenida un como aceite incoloro . RMN aH (CDC13, 300 MHz) d 7.70-7.82 (m, ÍH) , d 7.47-7.53 ( , 1H) , d 7.30-7.40 (m, 2H) , d 6.69 (amplio, ÍH) , d 4.88 (s, 2H) , d 3.67 (q, J = 6.3, 2H), d 2.89 (t, J = 6.3, 2H) , d 2.16 (amplio, ÍH) .
Síntesis del dimetilacetal del disulfuro de uretano 33
Una mezcla del compuesto crudo 23 (1.38 g, 7.0 mmol), del compuesto crudo 32 (3.5 g, 11.3 mmol), azida de difenilfosforilo (3.09 g, 11.3 mmol) y trietilamina (1.14 g, 11.3 mmol) en 25 ml de benceno se calentó a reflujo por 12 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con solvente (hexano : acetato de etilo, 2:1) para dar un aceite amarillo pálido 33 (1.50 g, 42%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 8.48 (s, 1H), d 8.46 (s, ÍH) , d 8.23 (dd, J = 0.9, 4.5 Hz, ÍH) , d 7.81 (dd, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H) , d 7.20-7.50 (m, 3H) , d 6.87 (amplio, ÍH), d 5.41 (s, 2H), d 5.33 (s, 1H), d 3.60-3.72 ( , 2H), d 3.47 (s, 6?), d 2.89 (t, J = 6.6 2H) .
Síntesis del compuesto de carboxaldehído de disulfuro de uretano 34
Una solución del compuesto 33 (0.394 g, 0.78 mmol) y una cantidad catalítica de PTSSA en tetrahidrofurano/agua (4 ml/ml) se calentó a 60°C y la reacción se verificó periódicamente mediante cromatografía en capa delgada. Después de 30 horas, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto 34 (0.282 g, 79%) como un sólido amarillo claro : RMN 2H (CDC13, 300 MHz) d 10.55 (s, ÍH), d 10.08 (s, ÍH) , d 8.80 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.47 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , d 8.47 (d, J = 4.2 Hz, ÍH), d 7.83 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , d 7.30-7.58 (m, 4H) , d 6.88 (amplio, ÍH) , d 5.43 (s, 2H) , d 7.23 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 6 2.93 (t, J = 6.6, 2H) .
Síntesis del Profármaco III (orto)
El aldehido 34 (0.216 g, 0.47 mmol) se disolvió en 2 ml de etanol caliente y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. A esta solución se agregó tioserrticarbazida (47 mg, 0.52 mmol) en etanol/agua (2.4 ml, 1:1) en una porción. Después de la agitación a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla se almacenó en un refrigerador (0-5°C) toda la noche. La mezcla se filtró luego y el sólido se enjuagó con 2 ml de agua, 2 ml de etanol/agua (2:1) y 4 ml de éter para proporcionar el compuesto 35 (0.206 g, 82%) como un sólido blanco. RMN aH (CD3OD, 300 MHz) d 8.30-8:40 (m, 2H) , d 8.20 (s, ÍH) , d 7.83 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, ÍH) , d 7.30-7.55 (m, 4 Hz, ÍH) , d 5.41 (s, 2H) , d 3.59 (t, J = 6.6, 2H) , d 2.89 (t, J = 6.9, 2H) .
ACTIVIDAD ' BIOLÓGICA
Ratones Balb/c fueron subcutáneamente inyectados en el flanco derecho en el Día 0 con 0.2 ml de una suspensión de 5xl06 células/ml de células tumorales M109 las cuales habían sido desarrolladas hasta fase logarítmica en cultivo, digeridas con tripsina para separarse, lavadas con PBS y reconstituidas. Las inyecciones de 3-AP, el Profármaco I (para), o el Vehículo Control se administraron a las ratas dos veces en el Día 3, una vez en el Día 4, dos veces en el Día 6 y una vez en el Día 7. Diez ratones recibieron únicamente inyecciones de 3-AP, proporcionando cada inyección una dosis de 4.5 mg/kg de peso corporal. Diez ratones recibieron únicamente inyecciones de Profármaco T, proporcionando cada inyección una dosis de 10 mg/kg de peso corporal. Diez ratones recibieron únicamente inyecciones del vehículo control. El tamaño de los tumores fue medido mediante palpación en los Días 7, 10, 13 y 17, y estos resultados son presentados en la figura 10. Este experimento muestra claramente que el profármaco I es significativamente más efectivo para reducir el crecimiento tumoral que lo que es una dosis molar igual de 3-AP. En el caso de la figura 11, los efectos antitumorales de profármaco I (para) fueron comparados a 3-AP utilizando solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y sulfóxido de dimetilo acuoso (DMSO al 10%) como controles. En este experimento, el profármaco I también puso en evidencia la superior actividad antitumoral en comparación a 3-AP o los dos controles. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas anteriormente en la presente son para fines de proporcionar una descripción de la presente invención a manera de ejemplo y no debe ser considerado como limitante de la presente invención de ningún modo. Pueden ser realizadas diversas modificaciones o cambios a aquellos descritos anteriormente en la presente, por aquellos de experiencia en la técnica que son también contemplados por la presente invención y se incluyen dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Claims (22)
1. Un compuesto de acuerdo a la fórmula: caracterizado porque: R4 es hidrógeno o CH3 y R" es CHR, bencilo o bencilo orto- o para-sustituido;
CH R es hidrógeno, CH3, CH_.CH.., CH_CH2CH3 o CH CH3 R' es un fosfato de ácido libre, sal de fosfato o un grupo -S-S-R";
R" es CH2CH2NHR6, CH2CH2OH, CH2COOR7, un alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono orto- o para-sustituido, o un nitrofenilo orto- o para-sustituido; R6 es hidrógeno, o un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoroacetilo, benzoilo o un grupo benzoilo sustituido, y R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos d-e carbono, fenilo, fenilo sustituido, o un bencilo o bencilo sustituido . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es CH2. 3. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque R5 es
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R es CH3.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es CH3.
7. Un compuesto de acuerdo a la fórmula: caracterizado porque: R4 es hidrógeno o CH3, Rb es CH2 o y R8 es CH2CH2NH2, CH2CH2NHAc, CH2CH2OH o CH2C02H.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 es CH3.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 es H.
10. Una composición para el uso en el tratamiento de la neoplasia en pacientes animales incluyendo humanos, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula: en donde R4 es hi drógeno o CH3 R5 es CH2 o C?zr // W y R8 es CH2CH2NH2, CH2CH2NHAc, CH2CH2OH o CH2C02H.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque R4 es CH3.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque R4 es H.
13. Una composición para el uso en el tratamiento de neoplasia en pacientes animales o humanos, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula: en donde R4 es hidrógeno o CH3 y R' es CHR, bencilo o bencilo orto- o para-sustituido; CH, R es hi drógeno , CH3 , CH2CH3 , CH2CH2CH3 o CH CH, R' es un fosfato de ácido libre, sal de fosfato o un grupo -S-S-R"; R" es CH2CH2NHR6, CH2CH20H, CH2COOR7, un alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono orto- o para-sustituido, y nitrofenilo orto- o para-sustituido; R° es hidrógeno, o un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoroacetilo, benzoilo o un grupo benzoilo sustituido, y * R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un bencilo o bencilo sustituido.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque R4 es hidrógeno o CH3, y R6 es CH2CH2NH2, CH2CH2NHAc, CH2CH2OH o CHcCOrH.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque R4 es H.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque R4 es CH3.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque R4 es hidrógeno o CH3, R1 es CH2 o y R6 es un nitrofenilo sustituido en la posición para u orto.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R4 es H.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R4 es CH3.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R5 es
21. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R5 es CH2.
22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 12, para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la neoplasia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08856568 | 1997-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA99010422A true MXPA99010422A (es) | 2000-08-01 |
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