MXPA99008995A

MXPA99008995A - Inhibidores de metaloproteinasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos farmaceuticos

Info

Publication number: MXPA99008995A
Application number: MXPA/A/1999/008995A
Authority: MX
Inventors: A Abreo Melwyn; L Bender Steven
Original assignee: A Abreo Melwyn; Agouron Pharmaceuticals Inc; L Bender Steven
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2000-06-05

Abstract

Se describen los compuestos de la fórmula I:(Ver Fórmula) en donde Y es oxígeno o azufre, Ar es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, R es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o -C(0)R1, en donde R, es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o NR2R3, en donde R2 y R3 independientemente son hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, y X es -NH-OH o -OH. Los profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los métodos para la inhibición de la actividad de metaloproteinasas mediante la administración de un compuesto de la fórmula I o un profármaco, sal o solvato del mismo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de estos compuestos, profármacos, sales y solvatos.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS FARMACÉUTICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos gue inhiben las metaloproteinasas, particularmente las metaloproteinasas de matriz y la convertasa del factor a de necrosis tumoral, y sus sales farmacéuticamente aceptables y los profármacos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a los usos de estos compuestos, a las sales y a los profármacos para el tratamiento terapéutico de humanos o animales. Las metaloproteinasas de matriz ("MMPs") son una familia de enzimas, incluyendo, pero no limitadas a, colagenasas, gelatinasas, matrilisina y estromelisinas, las cuales están involucradas en la degradación y en la remodelación de los tejidos conectivos. Éstas enzimas son encontradas en un número de tipos celulares que son encontrados en o asociados con el tejido conectivo, tales como fibroblastos, monocitos, macrófagos, células endoteliales y células tumorales metastáticas . Estas REF.: 31432 también comparten un número de propiedades, incluyendo la dependencia al zinc y al calcio, secreción de zimógenos, y 40 a 50% de homología de secuencia de aminoácidos. Las metaloproteinasas de matriz degradan los componentes proteicos de la matriz extracelular, por ejemplo, los componentes proteicos encontrados en los revestimientos de las coyunturas o articulaciones, tejido conectivo intersticial, membranas básales, cartílago y similares. Estas proteínas incluyen colágeno, proteoglucano, fibronectina y lamanina. El colágeno es la proteína estructural mayor del tejido de mamífero, que comprende un tercio de la proteína total en los organismos de los mamíferos, y es un componente esencial de muchos tejidos de matriz, incluyendo cartílago, hueso, tendones y piel. Las colagenasas intersticiales catalizan la escisión inicial (limitante de la velocidad) de los tipos de colágeno nativo I, II, III y X. Estas enzimas rompen el colágeno en dos fragmentos que espontáneamente se desnaturalizan a temperatura fisiológica. La desnaturalización del colágeno involucra la conversión de la hélice rígidamente enrollada a una hélice aleatoria denominada como gelatina. Estos fragmentos de gelatina (colágeno desnaturalizado) son luego sujetos a escisión adicional y degradación por enzimas menos específicas. El resultado neto de la escisión de la colagenasa es de este modo la pérdida de la integridad estructural en el tejido de matriz (colapso del colágeno) , un proceso esencialmente irreversible . Las gelatinasas incluyen dos enzimas distintas muy altamente relacionadas: una enzima de 72 iloDaltones (kDa) y una enzima de 92 kiloDaltones. La primera es liberada por los fibroblastos, mientras que la segunda es liberada por los fagocitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliales corneales, células tumorales, citotrofoblastos y queratinocitos . Ambas enzimas degradan las gelatinas (colágenos desnaturalizados), colágeno de los tipos IV (membrana basal) y V, fibronectinas (glucoproteínas multifuncionales de alto peso molecular encontradas en el tejido conectivo suave y en las membranas básales) y elastina insoluble (proteínas hidrofóbicas altamente reticuladas encontradas en fibras que soportan carga del tejido conectivo de mamífero) . Las estromelisinas (1 y 2) rompen una amplia gama de substratos de matriz, incluyendo lamanina, fibronectinas, proteoglucanos y colágenos tipos IV y IX (no helicoidales) . La matrilisina (metaloproteinasa putativa o PUMP) también degrada una amplia variedad de substratos de matriz, incluyendo proteoglucanos, gelatinas, fibronectinas , elastinas y lamanina. La matrilisina ha sido encontrada en fagocitos mononucleares, explantes uterinos de rata y células tumorales . En tejidos normales, la actividad de las metaloproteinasas de matriz está altamente regulada. Como resultado, el rompimiento del tejido conectivo mediado por estas enzimas está en general en un equilibrio dinámico con la síntesis del nuevo tejido de matriz. En un número de condiciones patológicas de enfermedad, no obstante, la desregulación de la actividad de la metaloproteinasa de matriz conduce al rompimiento descontrolado de la matriz extracelular. Estas condiciones de enfermedad incluyen la artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis), enfermedad periodsntal, angiogénesis aberrante, metástasis tumoral e invasión, ulceración del tejido (por ejemplo, ulceración corneal, ulceración gástrica o ulceración epidérmica), enfermedad del hueso, infección por VIH y complicaciones de la diabetes. La administración de los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz se ha encontrado que reduce la tasa de degradación del tejido conectivo, con lo cual conduce a un efecto terapéutico favorable. Por ejemplo, en Cáncer Res . , vol. 53, p. 2087 (1993), se mostró que un inhibidor sintético de la metaloproteinasa de matriz tiene eficacia in vi vo en un modelo murino para cáncer de ovario con un modo aparente de acción consistente con la inhibición de la remodelación de la matriz. El diseño y uso de los inhibidores de MMP son revisados, por ejemplo, en J. Enzyme Inhibi ti on, 2 , 1-22 (1987); Progress in Medi cinal Chemi s try 29, 271-334 (1992); Curren t Medi cinal Chemi s try, 2 , 743-762 (1995); Exp . Opin . Ther. Pa ten t s, 5, 1287-1296 (1995); y Drug Di scovery Today, 1 , 1 6-2 6 (1996) . Los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz son también el objeto de numerosas patentes y solicitudes de patente, incluyendo: la Patente Norteamericana No. 5,189,178; la Patente Norteamericana No. 5,183,900; Patente Norteamericana No. 5,506,242; Patente Norteamericana No. 5,552,419; Patente Norteamericana No. 5,455,258; Solicitud de Patente Europea No. 0,438,223; Solicitud de Patente Europea No. 0,276,436; Publicación Internacional No. IPO O92/21360; Publicación Internacional No. IPO O92/06966; Publicación Internacional No. WIPO WO92/09563; Publicación Internacional No. WIPO WO96/00214; Publicación Internacional No. WIPO W095/35276; Publicación Internacional No. WIPO W096/27583; y Publicación Internacional No. WIPO W096/33172, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente. El factor de necrosis tumoral a ("TNF-a") es una citocina que es producida como un precursor de 28 kDa y liberada en una forma activa de 17 kDa. Esta forma activa puede mediar un gran número de efectos dañinos in vi vo, incluyendo la inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda, similares a aquellas observadas durante las infecciones agudas y los estados de choque. La administración crónica de TNF-a puede provocar caquexia y anorexia; la acumulación en exceso de TNF-a puede ser fatal. La convertasa de TNF-a es una metaloproteinasa involucrada en la biosíntesis de TNF-a. La inhibición de la convertasa de TNF-a inhibe la producción de TNF-a.

Ya que se ha notado que la producción de TNF-a "en exceso en varias condiciones de enfermedad caracterizadas por la degradación del tejido mediada por MMP, incluyendo esclerosis múltiple, artritis y cáncer, los compuestos que inhiben las MMPs y la convertasa de TNF-a son especialmente ventajosos para el tratamiento o profilaxis de condiciones de enfermedad en las cuales están involucrados ambos mecanismos. Aunque los compuestos que inhiben la actividad de las MMPs y la producción de TNF-a han sido descritos en la Publicaciones Internacionales Nos. WIPO WO94/24140 y WO94/02466, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente, existe todavía una necesidad para agentes efectivos inhibidores de MMP y/o de la convertasa de TNF-a. Debido a sus efectos terapéuticos benéficos, existe una necesidad para inhibidores efectivos de la actividad de la metaloproteinasa. La presente invención está por lo tanto dirigida a ciertos compuestos que inhiben las metaloproteinasas, tales como MMPs y la convertasa de TNF-a, sus profármacos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y los métodos para utilizar los mismos, así como al método y los intermediarios útiles en su preparación. Las características y ventajas adicionales de la invención serán descritas en la descripción siguiente, y en parte serán aparentes a partir de la descripción o pueden ser aprendidas a partir de la práctica de la invención. Para lograr estas y otras ventajas, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde Y es oxígeno o azufre; Ar es un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o -C(0)R_, en donde R_ es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo heteroarilo, o NR2R3/ en donde R2 y R3 independientemente son hidrógeno, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; y X es -NH-OH o -OH, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención está también dirigida a una composición farmacéutica que comprende a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención está además dirigida a un método para el tratamiento de una condición de enfermedad en un mamífero, mediada por la actividad de metaloproteinasa, el cual comprende el administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la presente invención está dirigida a un método para el tratamiento del desarrollo de tumores, invasión o metástasis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, periodontitis , gingivitis, heridas dérmicas crónicas, ulceración corneal, desórdenes degenerativos de la piel, esclerosis múltiple, choque, ateroesclerosis, enfermedad glomerular, enfermedad de Alzheimer, o una condición de enfermedad caracterizada por angiogénesis no deseada, tal como retinopatía diabética, degeneración macular, angiofibromas o hemangiomas . La presente invención está además dirigida a un método para inhibir la actividad de una metaloproteinasa, que comprende el poner en contacto la metaloproteinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se utiliza en la presente solicitud, aplican las siguientes definiciones, a no ser que se indique de otro modo. Un "grupo alquilo" se pretende que signifique un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono y átomos de hidrógeno saturados y/o insaturados, tales como los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, pentenilo, butenilo, propenilo, etinilo, butinilo, propinilo, pentinilo, hexinilo, y similares, los cuales pueden estar no sustituidos (por ejemplo, que contienen únicamente carbono e hidrógeno) o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como se definen más adelante.

Un "grupo O-alquilo" o "grupo alcoxi" se pretende que signifique un oxígeno unido a un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. Un "grupo cicloalquilo" se pretende que signifique un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, no aromático, que contenga 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales puede estar saturado o insaturado, y los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como se definen más adelante, y a los cuales pueden estar fusionados uno o más grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, o grupos heteroarilo, los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo [2, 2,1] heptilo, biciclo[2,2,l]hept-2-en-5-ilo, biciclo [2, 2, 2] octilo, biciclo [3, 2, 1] nonilo, biciclo[4, 3, 0] nonilo, biciclo [4, 4, 0] decilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetralin-1-ilo, tetralin-2-ilo, adamantilo similares . Un "grupo heterocicloalquilo" se pretende que signifique un radical no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente, el cual está saturado o insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos en el anillo, y el cual incluye 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el radical está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados como se definen más adelante, y al cual pueden estar fusionados uno o más grupos cicloalquilo, grupos arilo o grupos heteroarilo, los cuales por sí mismos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, orfolinilo, tetrahidro-2H-l, 4-tiazinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1, 3-dioxolanilo, 1 , 3-dioxanilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1, 3-ditianilo, azabiciclo [3, 2, 1] octilo, azabiciclo[ 3, 3,1] nonilo, azabiciclo [4, 3,0] nonilo, oxabíciclo[2,2,2]heptilo, 1, 5, 9-triazaciclododecilo, y similares. Un "grupo arilo" se pretende que signifique un radical aromático, monocíclico, bicíclico, o tricíclico monovalente que contenga 6, 10, 14 ó 18 átomos de carbono, el cual pueda estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados como se define más adelante, y al cual puedan estar fusionados uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, o grupos heteroarilo, los cuales por sí mismos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, fluoren-2-ilo, indan-5-ilo, y similares. Un "grupo heteroarilo" se pretende que signifique un radical aromático monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico que contenga 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos en el anillo, incluyendo 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como se define más adelante, y a los cuales puedan estar fusionados uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos arilo, los cuales por sí mimos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, carbazolilo, purinilo, pteridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y similares . Un "grupo acilo" se pretende que signifique un radical -C(0)-Rs-/ en donde R5 es cualquier sustituyente adecuado como se define más adelante. Un "grupo sulfonilo" se pretende que signifique un radical -S (O) (O)-Rs- en donde R5 es cualquier sustituyente adecuado como se define más adelante. El término "sustituyente adecuado" se pretende que signifique cualquiera de los sustituyentes reconocibles por aquellos de experiencia en la técnica como que no afecta de manera adversa la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos oxo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halo, grupos ciano, grupos nitro, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupo arilo, grupos heteroarilo, grupos trialquilsilílo, grupos de la fórmula (A) O en donde Ra es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, grupos de la fórmula (B) O en donde Ra es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, grupos de la fórmula (C) 0 C Rb (C) / \ / N en donde Rb y Rc son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, grupos de la fórmula (D) en donde Rd es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, "un grupo heteroarilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, o un grupo acilamino; y Re es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, o un grupo dialquilamino, grupos de la fórmula (E) O -Ri (E) O en donde Rf es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, grupos de la fórmula (F) O -N (F) o II en donde Rg y Rh son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, grupos de la fórmula (G) Ri (G; \o/ en donde R_ es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo de la fórmula (A), fórmula (B) , fórmula (C), fórmula (H) (definida más adelante), o fórmula (K) (definida más adelante), grupos de la fórmula (H) Rk \ / (H; N Ri en donde Rj es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, o un grupo de la fórmula (A), fórmula (B) , fórmula (C) o fórmula (D) ; y en donde Rk es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) , fórmula (D) , fórmula" (E), o fórmula (F), grupos de la fórmula (J) Ri y (J) en donde R_ es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilo un grupo heteroarilo, o un grupo de la fórmula (C) , y grupos de la fórmula (K) 0 (K) -P—R„ Rn en donde Rm y Rn son independientemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, o un grupo dialquilamino . El término "porción orgánica adecuada" se pretende que signifique cualquier porción orgánica reconocible por aquellos de experiencia en la técnica, como que no afecta de manera adversa la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención"*. Los ejemplos ilustrativos de porciones orgánicas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a grupos oxo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halo, grupos ciano, grupos nitro, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos trialquilsililo, y grupos de las fórmulas (A) , (B) , (C) , (D) , (E) , (F) , (G) , (H) , (J) y (K) , como se definen anteriormente. Un "grupo hidroxilo" se pretende que signifique el radical -OH. Un "grupo oxo" se pretende que signifique el radical divalente =0. Un "grupo halo" se pretende que signifique cualquiera de los radicales -F, -Cl, -Br, o -I. Un "grupo ciano" se pretende que signifique el radical -C=N. Un "grupo nitro" se pretende que signifique el radical -N02. Un "grupo trialquilsililo" se pretende que signifique el radical -SiRpRqRs, donde Rp, Rq y Rs son cada uno independientemente un grupo alquilo. Un "grupo carboxilo" se pretende que signifique un grupo de la fórmula (B) en donde Ra es hidrógeno. Uri "grupo alcoxicarbonilo" se pretende que signifique un grupo de la fórmula (B) en donde Ra es un grupo alquilo como se define anteriormente.

Un "grupo carbamoilo" se pretende que signifique un grupo de la fórmula (C) en donde Rb y Rc son ambos hidrógeno. Un "grupo amino" se pretende que signifique el radical -NH2. Un "grupo alquilamino" se pretende que signifique el radical -NHRU, en donde Ru es un grupo alquilo como se define anteriormente. Un "grupo dialquilamino" se pretende que signifique el radical -NRURV en donde Ru y RV/ los cuales son los mismos o diferentes, son cada uno un grupo alquilo como se define anteriormente. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique un compuesto que es convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis a un compuesto de la fórmula I. Un "solvato farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique un solvato que conserva la efectividad biológica y las propiedades de los componentes biológicamente activos de los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos de solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de la fórmula I en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. En el caso de formulaciones sólidas, se entiende que los compuestos de la invención pueden existir de diferentes formas, tales como las formas cristalinas estables y metaestables y las formas isotrópicas y amorfas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos y bases libres y que no sean biológicamente o de otro modo indeseables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente ' aceptables incluyen, pero no están limitadas a sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, alonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos , ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glucolatos, tartratos, metansulfonatos, propansulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos. Si el compuesto de la invención es una base, la sal deseada puede ser preparada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glucólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico y ácido galacturónico, alfa-hidroxiácidos tales como el ácido cítrico y el ácido tartárico, aminoácidos tales como el ácido aspártico y el ácido glutámico, ácidos aromáticos tales como el ácido benzoico y el ácido cinámico, ácidos sulfónicos tales como un ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico o similares.

Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal deseada puede ser preparada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales orgánicas derivadas de sodio, de calcio, de potasio, de magnesio, de manganeso, de hierro, de cobre, de zinc, de aluminio y de litio. Los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros simples, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros . Todos los estereoisómeros simples tales, racematos y mezclas de los mismos se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. Preferentemente, los compuestos de la invención, y los profármacos, sales y solvatos de los mismos, tienen la fórmula la: Como es en general comprendido • por aquellos de experiencia en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (por ejemplo, un átomo de carbono asimétrico) es uno que consiste esencialmente de uno de los dos posibles •enantiómeros (por ejemplo, es enantioméricamente puro) , y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno • que es diastereoisoméricamente puro y enantioméricamente puro. Preferentemente, los compuestos de la presente invención son utilizados en una forma que es al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un isómero simple (80% de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diastereoisomérico ("d.e.")), más preferentemente al menos 95% (90% e.e. o d.e.), aún más preferentemente al menos 97.5% (95% e.e. o d.e.), y más preferentemente al menos 99% (98% e.e. o d.e.) . En los compuestos, las composiciones y métodos de la presente invención,' preferentemente Ar es un grupo arilo sustituido con un sustituyente adecuado, como se define anteriormente, en la posición para a la porción Y. Preferentemente, el sustituyente adecuado es un halógeno, un grupo alquilo, un grupo O-alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo S-alquilo. Además, se prefiere que R sea un grupo alquilo, preferentemente el grupo alquilo - (CH3) 2-S-alquilo, y aún más preferentemente el grupo alquilo -C (CH3) 2~S-CH2-heteroarilo . Los compuestos particularmente preferidos que caen dentro de la fórmula I incluyen: 2 (S)-N-hidroxi-3,3-dimetil-2-[ (4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil ) amino]butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3,3-dimetil-2- [(4-(4-clorofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il ) metilsulfanil-2-[ (4- (4-fluorofenoxi ) bencensulfonil) amino ] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il ) metilsulfanil-2-[ (4- (4-bromofenoxi ) -bencensulfonil ) amino] butanamida, N- [4- (4 -bromofenoxi) bencensulfonil] -S- [ ( 1-bencil-1H-imidazol-2-il) metil] -D-penicilamina, N- [4- ( 4 -yodo fenoxi ) bencensulfonil] -S-[ (pirid-2-il ) metil] -D-penicilamina, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il ) metilsulfanil-2- [ ( 4- (4 -yodo fenoxi ) bencensulfonil ) amino] butanamida, N- [4- (4 -bromofenoxi) bencensulfonil] -S-[ (5-metilisoxazol-3-il ) metil-D-penicilamina, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 5-metilisoxazol-3-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 5-metilisoxazol-3-il) metilsulfañil -2- [(4-(4-brornofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) metilsulfanil-2-[ (4- (4-metil fenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (5-metilisoxazol-3-il)metilsulfanil-2- [ (4- (pirid-4-iloxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (5-metilisoxazol-3-il) metilsulfanil-2- [ (4- [ (pirid-4-il) sulfañil] bencensulfonil ) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( lH-imidazol-4-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-brornofenoxi) bencensulfonil ) amino] butanamida 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) metilsulfanil-2- [ (4- (4-bromofenoxi ) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) metilsulfanil-2- [ (4- (4-brornofenoxi ) bencensulfonil ) amino ] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (4-metil-4H- [1,2,4] -triazol- 3-il)metilsulfanil-2-[ (4- (4-bromofenoxi ) bencensulfonil ) amino] butanamida 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (l-metil-4H- [1,2, 4]-triazol- 3-il)metilsulfanil-2- [ (4-(4-brornofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, y 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3-metilsulfanil-2- [ (4- (4-clorofenoxi ) bencensulfonil ) amino] butanamida; y profármacos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención está dirigida además a los métodos para inhibir la actividad de la metaloproteinasa, por ejemplo en tejido de mamífero, mediante la administración de un compuesto de la fórmula I, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de las metaloproteinasas, tales como MMPs (incluyendo estromelisinas, colagenasas, gelatinasas y/o matrilisina) y/o TNF-a-convertasa, pueden ser medidos mediante cualquiera de los métodos disponibles por aquellos de experiencia en la técnica, incluyendo los ensayos in vi vo y/o in vi tro . Los ejemplos de ensayos adecuados para las mediciones de la actividad incluyen aquellos descritos en Anal . Bi ochem . , vol. 147, p. 437 (1985), Anal . Bi ochem . , vol. 180, p. 110 (1989), FEBS, vol. 96, p. 263 (1992) y la Solicitud de Patente de Europea No. 0,606,046. La administración de los compuestos de la fórmula I o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden realizar de acuerdo a cualquiera de los métodos aceptados de administración disponibles para aquellos de experiencia en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de las modalidades adecuadas de administración incluyen oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Preferentemente, el modo de administración es oral. Los compuestos de la invención de la fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica adecuada, reconocible para el experto en la técnica. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, las formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas, o liofilizadas, tales como tabletas, polvos, cápsulas,, supositorios, suspensiones y aerosoles. Preferentemente, la forma farmacéutica es una tableta o cápsula para la administración oral. La composición farmacéutica puede también incluir excipientes, diluyentes, vehículos y portadores adecuados, así como otros agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso pretendido. Los métodos aceptables para la preparación de formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas, son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas siguiendo las técnicas convencionales del químico farmacéutico, que involucran los pasos tales como mezclado, granulación y compresión cuando es necesario, para formar tabletas, o el mezclado, relleno y disolución de los ingredientes como sea apropiado, para dar los productos deseados para la administración oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, infraocular, intraaural y/o rectal. Los ejemplos ilustrativos de tales métodos incluyen aquellos descritos en Remington r s Pharma ceuti cal Sci ences , 18a. Edición (1990) . Los portadores, diluyentes, vehículos o excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas. Los portadores sólidos ilustrativos incluyen, almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los portadores líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, solución salina y agua. El portador o diluyente puede incluir un material de liberación prolongada apropiado, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Cuando se utiliza un portador líquido la preparación puede estar en la forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina suave, líquido inyectable estéril (por ejemplo solución), o una suspensión líquida no acuosa o acuosa. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente activa del compuesto activo (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y preferentemente está constituida de una o más unidades de dosis farmacéutica. Una unidad de dosis ejemplar para un huésped mamífero contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 miligramo hasta 500 miligramos de compuesto activo por kilogramo de peso corporal del huésped, preferentemente de 0.1 a 200 miligramos, más preferentemente 50 miligramos o menos, y aún más preferentemente 10 miligramos o menos, por kilogramo de peso del huésped. La dosis seleccionada puede ser administrada a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de tratamiento, mediado por la inhibición de la actividad de metaloproteinasa, mediante cualquier método de administración conocido de la dosis, incluyendo: tópicamente, por ejemplo, como un ungüento o crema; oralmente; rectalmente, por ejemplo, como un supositorio; parenteralmente mediante inyección; o continuamente mediante infusión intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraaural o infraocular. La cantidad de los compuestos de la invención, las sales, solvatos y/o profármacos que se va a administrar, variará con base en un número de factores, incluyendo la metaloproteinasa específica que se va a inhibir, el grado de inhibición deseado, las características del tejido de mamífero en el cual se desea la inhibición, la estabilidad metabólica y la actividad del compuesto particular de la invención empleado, y del modo de administración. Alguien de experiencia en la técnica puede determinar fácilmente una dosis adecuada de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica. Preferentemente, la cantidad de compuestos de la invención de la fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, administrados, está en el intervalo de 0.1 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos de la ihvßricj.óft, y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, sé pueden preparar mediante el empleo de las técnicas disponibles en la materia utilizando materiales iniciales que son fácilmente disponibles. Los métodos ejemplares de preparación de los compuestos de la invención se describen más adelante. En los siguientes esquemas, a no ser que se indique de otro modo, R, Ar y Y son como se definieron previamente en la presente.

E squema 1 Co o se ilustra en el Esquema 1, los ácidos hidroxámicos de la fórmula II (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I, donde X es NH-OH) se pueden preparar mediante la reacción de los ácidos carboxílicos correspondientes de la fórmula III (por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, donde X = OH) con hidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico adecuado, por ejemplo, 1,1'-carboniIdiimidazol , N- (dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio, o anhídrido propanfosfónico en un solvente polar inerte, tal como dimetilformamida. Alternativamente, los compuestos de la fórmula IV se pueden hacer reaccionar con hidroxilamina en una mezcla solvente adecuada, tal como THF/t-butanol/diclorometano o agua/diclorometano, preferentemente a 0°C, para dar los ácidos hidroxámicos de la fórmula II. Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar en general, en una forma directamente útil para la reacción posterior sin aislamiento, al permitir que los ácidos carboxílicos de la fórmula II reaccionen con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferentemente en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida, en solvente diclorometano a -78°C hasta la temperatura ambiente. Alternativamente, las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente pueden ser llevadas a cabo con los compuestos de la fórmula III (o IV) y los derivados O-protegidos de la hidroxilamina, donde Pg es un grupo protector, por ejemplo, bencilo, ter-butilo, t-butildimetilsililo, o t-butildifenilsililo, para dar los compuestos de la fórmula V. La desprotección de los compuestos de la fórmula V utilizando los métodos convencionales (por ejemplo, ver "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience 1991) pueden proporcionar los compuestos de la fórmula II.

Los ácidos carboxílicos III se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2 mediante reacción de los a-aminoácidos con cloruros - de arilsulfonilo de la fórmula VIII, bajo condiciones básicas bifásicas como se describe, por ejemplo, en "The Chemistry of the Amino Acids", J.P. Greenstein y M. Winitz, Robert E. Krieger Publishing Company, 1984, p. 886-889.

Esquema 2 Los a-aminoácidos son comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo a los métodos familiares para aquellos de experiencia en la técnica. Los ácidos carboxílicos III se pueden preparar también mediante reacción de los derivados de a-aminoácido donde Pg es cualquier grupo protector adecuado como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience 1991, con los cloruros de arilsulfonilo VIII para dar las sulfonamidas VI bajo cualquiera de una variedad de condiciones de reacción conocidas por aquellos de experiencia en la técnica, para la sulfonación de las aminas. La desprotección de VI para dar los ácidos III se puede llevar a cabo como es apropiado para el grupo protector Pg. Como es evidente para aquellos de experiencia en la técnica, las manipulaciones del grupo funcional en la cadena lateral R de aminoácido o en el grupo arilo Ar, pueden ser fácilmente efectuadas en la etapa de VI antes de la desprotección de VII a III. Los derivados de aminoácido VII, son comercialmente disponibles, o se preparan de acuerdo a los métodos familiares para aquellos dé experiencia en la técnica. Una variante de la secuencia mostrada en el Esquema 2 que es particularmente preferida en el contexto de la presente invención, se detalla en el Esquema 3.

E squema 3 Tratamiento de D-penicilamina con un equivalente molar de un trialquilclorosilano, tal como cloruro de trimetilsililo o cloruro de dimetilhexilsililo, y un equivalente molar de una base adecuada, tal como 1, 8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno (DBU) o diisopropiletilamina, en solvente adecuado, tal como DMF, aproximadamente a 25°C por 1 a 6 horas, puede proporcionar el éster de sililo VII-A. La identidad de R4 es dependiente del reactivo utilizado para obtener el éster de sililo VII-A, como es reconocido por alguien de experiencia en la técnica. Sin aislamiento, la solución de este éster VII-A puede ser tratada con un DBU adicional (al menos un equivalente molar) y un reactivo de alquilación R5-X, donde R5 es un grupo alquilo, preferentemente un grupo CH2-heteroarilo, para dar el éster de sililo S-alquilado VII-B. Nuevamente sin aislamiento, la solución resultante de VII-B se puede tratar con el cloruro de arilsulfonilo VIII para proporcionar el éster de sililo de la sulfonamida VII-C. Después del tratamiento o, en el caso de esteres de sililo más estables, el tratamiento breve con metanol ácido, el éster de sililo VII-C sufre la hidrólisis para proporcionar el ácido deseado III-A.

Esquema 4 Los cloruros de arilsulfonilo VIII son más fácilmente disponibles mediante la clorosulfonación de los esteres de arilfenilo correspondientes (IX, donde Y = O) y los sulfuros de arilfenilo (IX donde Y = S) , como se detallan en el Esquema 4. En general, el tratamiento de IX con poco más de un equivalente molar de ácido clorosulfónico en un solvente inerte adecuado, tal como 1 , 2-dicloroetano o diclorometano, a -20°C hasta 25°C por un periodo de una a veinticuatro horas, puede generar el intermediario de ácido sulfónico correspondiente X. Sin aislamiento, X es además convertido al cloruro de sulfonilo VIII mediante reacción con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo y DMF catalítico. En algunos casos, el ácido clorosulfónico en exceso es efectivo al convertir IX directamente a VIII vía el intermediario de X. Los compuestos de la fórmula IX son comercialmente disponibles, o pueden ser fácilmente preparados por aquellos de experiencia en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles mediante la reacción de Ullman. Otros compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica de una manera análoga a los procedimientos generales descritos anteriormente. Los ejemplos específicos de los métodos utilizados para preparar los compuestos de la invención se describen más adelante junto con las modalidades ilustrativas preferidas de los compuestos de la invención de la fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Los siguientes ejemplos específicos es-tán dirigidos para ser ilustrativos de la invención, y no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas. Estos ejemplos incluyen las modalidades preferidas de los compuestos de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Preparación de los Compuestos Intermediarios de la fórmula- VI I I-A VlII-a Ejemplo 1 (a) Cloruro de 4-fenoxibencensulfonilo (VII-A: Z = H) A una solución agitada de 42.5 g (0.25 mol) de éter de fenilo en 200 ml de diclorometano a -20°C bajo atmósfera de argón, se agregó lentamente 23.3 g (0.20 mol) de ácido clorosulfónico . Después de que se completó la adición, la reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas, se agregaron 150 ml de isooctano, y la solución se concentró hasta obtener un residuo aceitoso. La redisolución en 200 ml de diclorometano/isooctano 1:3 y la reconcentración con enfriamiento hasta aproximadamente 100 ml, dieron un sólido. El sobrenadante se decantó, y el sólido se trituró con isooctano adicional y luego se secó a vacío para dar 55.2 g del ácido 4-fenoxibencensul fónico . El ácido crudo se disolvió en 200 ml de diclorometano, y se agregaron 22 ml (32 g, 0.25 mol) de cloruro de oxalilo, seguido por 2.5 ml de N, N-dimetilformamida . Después de 2 días, la solución de reacción se vació en 200 ml de agua con hielo, y se extrajo con 400 ml de hexano. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua y con 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La recristalización del residuo a partir de diclorometano/isooctano dio 38.5 g de cloruro de 4-fenoxibencensulfonilo como un sólido blanco: p.f. 41.5°C; RMN 1E (CDC13) d 7.10 (aparente t, 4H, J = 7 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz) .

Ejemplo 1 (b) . cloruro de 4- (4-metilfenoxi ) bencensulfonilo (VIII-A: Z = CH3) A una solución de 1.84 g (10.0 mmol) del éter 4-metildifenílico { J. Chem . Soc . , Perkin Trans . 1; 1992, 407-408) con 2 ml de diclorometano en un baño de hielo se agregó una solución de ácido clorosulfónico (0.73 ml, 11.0 mmol) en 2 ml de diclorometano gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C hasta la temperatura ambiente por 2 horas, y luego se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (11.14 ml, 13.0 mmol), seguido por 0.15 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se calentó a 40°C por 1 hora y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente en un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se vació en amortiguador de fosfato de pH 7 con hielo (50 ml), luego se extrajo con acetato de etilo:hexano (4:3) (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/hexano (4:3) (150 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, luego se evaporó a vacío para dar el producto crudo como un sólido blanco. Este sólido se trituró con hexano y recolectó mediante filtración, luego se secó a alto vacío para dar 1.555 g (57%) de cloruro de 4- (4-metilfenoxi) bencensulfonilo como un sólido blanco: p.f. 295-300°C; RMN ?E (DMSO-d6) d 2.34 (s, 3H) , 6.91-6.99 (dd, J = 7.7, 8.4 Hz, 4H) , 7.24-7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.61-7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C13H11O3SCI: C, 55.22; H, 3.92; S, 11.34; Cl, 12.71. Encontrado: C, 55.06; H, 3.95; S, 11.28; Cl, 12.71. Fueron preparados de una manera similar los siguientes : Ejemplo 1 (b) cloruro de 4- (4-bromofenoxi) bencensulfonilo (VIII-A: Z = Br) : a partir del éter 4-bromobifenílico (proveedor: Aldrich) , pf . 81°C.

Ejemplo l(c) cloruro de 4- (4-clorofenoxi ) bencensulfonilo (VIII-A: Z = Cl) : a partir del éter 4-clorobifenílico (proveedor: Trans orld) , p.f. 61°C Ejemplo 1 (d) cloruro de 4- (4- fluorofenoxi) bencensulfonilo (VIII-A: Z = F) : a partir del éter 4-fluorobifenílico (proveedor: Riedel-de Haen) , p.f. 76°C Ejemplo 1 (e) cloruro de 4- (4-yodofenoxi) bencensulfonilo (VIII-A: Z = I): a partir del éter 4-fluorobifenílico (proveedor: Trans orld) , p.f. 85-88°C Ejemplo 1 ( ) cloruro de 4- (4-cianofenoxi) bencensulfonilo (VIII-A: Z = CN) : a partir el éter 4-cianobifenílico (proveedor: Transworld) , p.f. 98-102°C Ejemplo l(g) cloruro de 4- (4-trifluorometilfenoxi) encensulfonilo (VIII-A: Z = CF3) : a partir del éter 4-trifluorometilbifenílico ( ". Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1988, 3229-3232): p.f. 265-270°C; RMN 1K (CDC13) d 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C?3H803SF3Cl (336.71): C, 46.34; H, 2.39; S, 9.52. Encontrado: C, 46.34; H, 2.49; S, 9.37.

Ejemplo 1 (h) cloruro de 4- (pirid-2- il) oxibencensulfonilo A partir de la 2-fenoxipiridina (proveedor: • ICN) : RMN X (CDCl) : d 8.25 .(m, 1H) , 8.05 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.81 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 7 y 5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8 Hz) . .

Ejemplo 2. Preparación de Intermediarios de la Fórmula VIII.

Ejemplo 2 (a) . clorhidrato del cloruro de 4- (pirid-4-il) oxibencensulfonilo A una suspensión de ácido 4- (pirid-4-il ) oxibencensulfónico (1.3 kg) en 8 litros de acetonitrilo, se agregaron 12.35 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla de reacción viscosa se calentó a 75°C. Se agregaron 756 ml de cloruro de tionilo a la mezcla de reacción en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se volvió lentamente menos viscosa y se volvió homogénea después de 45 minutos, lo cual indicó que la reacción estaba completa. Se evaporó una porción de 4 litros de solvente a vacío y se agregaron 4 litros del éter metílico de ter-butilo. La suspensión resultante se filtró bajo atmósfera inerte. La torta de filtro prensa se enjuagó con el éter metílico de ter-butilo (2 litros) y la solución se secó a vacío para producir 1.35 kg del clorhidrato del cloruro de 4- (pirid-4-il) oxibencensulfonilo como un sólido blanquecino higroscópico de hojuelas aperladas: p.f. 182°C; RMN XH (CDC13): d 8.87 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7 Hz, 2H) . El material inicial se preparó como sigue: A una solución vigorosamente agitada de 1.00 kg (5.85 mol) de 4-fenoxipiridina { Tetrahedron, 1978, 34, 2069-2076) en 3000 ml de 1, 2-dicloroetano anhidro a -10°C bajo una corriente de argón se agregaron 974 ml de ácido clorosulfónico a una velocidad para mantener la temperatura de reacción por debajo de 0°C. Después de que se había agregado la mitad del ácido clorosulfónico, la exoterma se detuvo. El baño de enfriamiento se retiró y la adición del ácido clorosulfónico continuó en 3 horas mientras que la solución de reacción se calentaba a temperatura ambiente. Mientras que se purgaba continuamente con argón, la mezcla de reacción agitada vigorosamente se calentó a 45°C. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació lentamente en agua enfriada con hielo, vigorosamente agitada (5 litros) . Se agregaron 212 g de fosfato de potasio tribásico como un sólido a la mezcla y ésta se agitó por 10 minutos seguido por la adición de hidróxido de sodio (2M) a pH 2. Después de agitar por 1 hora, el pH se cambió a 7 mediante la adición de hidróxido de sodio (2M) . La agitación se continuó por 5 minutos; luego la capa orgánica se drenó y se desechó. La mezcla se extrajo una segunda vez con 2 litros de diclorometano, y la capa orgánica se drenó y se desechó. La fase acuosa remanente se extrajo con 940 g de bromuro de tetrabutilamonio en 6 litros de diclorometano, ajustando la fase acuosa a pH 7 con hidróxido de sodio acuoso 2M como fuera necesario.

La extracción se repitió dos veces más y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió con etanol al 20% en 8 litros de acetato de etilo anhidro, y se agregó gas cloruro de hidrógeno para alcanzar un pH de 1. El sólido se filtró, y la torta de filtro prensa se enjuagó con mezcla de solvente de precipitación (etanol al 20% en acetato dé etilo, 2 litros) . El sólido se secó a vacío a 45°C por 15 horas para producir el ácido 4- (pirid-4-il ) oxibencensulfónico (1.3 kg) como un sólido polvoso blanco. p.f. descompone >275°C; RMN 1H (DMSO-d6) : d 8.86 (dd, J = 1.5, 7.4 Hz, 2H) , 7.84 (dd, J = 1.5, 7 Hz, 2H) , 7.54 (dd, J = 1.5, 7.4 Hz, 2H) , 7.35 (dd, J = 1.5-, 7 Hz, 2H) . Análisis Calculado para CnH.NO.S: C, 52.58; H, 3.61; N, 5.57; S, 12.76. Encontrado: C, 52.50; H, 3.69; N, 5.51; S, 12.67.

Ejemplo 2 (b) . clorhidrato del cloruro de 4- (pirid-4-il) sulfanilbencensulfonilo Preparado como en el Ejemplo 2 (a) a partir de la 4- ( fenilsulfañil ) piridina (preparada como en J. Am . Chem . Soc . 1937, 59, 2697): p.f. 194°C. RMN XE (CDC13) d 8.61 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.25-8.20 (m, 2H) , 7/93-7.8 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 7 Hz).

Ejemplo 3. Preparación de los Compuestos de la Fórmula III-A III-A Ejemplo 3(a). S-[ ( l-bencil-lH-imidazol-2-il ) metil ] -N- [ 4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil] -D-penicilamina {III-A, W = (l-bencil-lH-imidazol-2-il) CH2S, Z = F} A una suspensión de D-penicilamina (0.500 g, 3.35 mmol) en 7 ml de dimetilformamida se agregó diisopropiletilamina (0.70 ml, 4.0 mmol), seguido por cloruro de dimetilhexilsililo (0.725 ml, 3.68 mmol). Después de 2.5 horas a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0°C, y se agregó DBU (1.59 ml, 10.7 mol) , seguido por el clorhidrato de 2-clorometil-1-bencil-lH-imidazol (0.977 g, 4.02 mmol, Maybridge) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la solución se volvió a enfriar a 0°C, se agregó diisopropiletilamina (0.70 ml, 4.0 mmol), seguido por cloruro de 4- ( 4-fluorofenoxi) bencensulfonilo (1.01 g, 4.00 mmol). La solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó por 5 horas, y luego se dividió entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró a través de celite, y se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de metanol, y se trató con 0.400 ml de ácido acético. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró, y el residuo se purificó sobre sílice, eluyendo con 5% de metanol/diclorometano . La trituración del residuo con 25% de éter dietílico/hexano dio la S- [ ( 1-bencil-lH-imidazol-2-il) metil] -N- [4-(4-fluorofenoxi) bencensulfonil ] -D-penicilamina como un sólido blanco con un rendimiento de 52%: p.f. 172-173°C; RMN ?E (CDC13) d 1.29 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 3.75-4.02 (m, 3H) , 5.29 (s, 2H) , 6.95-7.65 (m, 15H). Análisis Calculado para C28H28FN305S2 : C, 59.03; H, 4.95; Ñ, 7.38; S, 11.26. Encontrado: C, 58.77; H, 4.97; N, 7.33; S, 11.07. Preparados de una manera similar fueron los Ejemplos 3 (b) al 3 (n) : Ejemplo 3 (b) . N- [4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil] -S- [ (1 -bencil -lH-imidazol-2-il) metil] -D-penici lamina {III-A, W = (l-bencil-lH-imidazol-2-il) CH2S, Z = Br}. p.f. 176-177°C; RMN H (CD3OD) d 1.36 y 1.41 (2s, 6H) , 3.67 (s, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 7.01-7.85 (m, 15H) ; FAB HRMS: esperado (M+Cs ) =761.9708. Encontrado (M+Cs ) =761.9728 Análisis Calculado para C28H28BrN305S2 : C, 53.33; H, 4.48; N, 6.66; S, 10.17. Encontrado: C, 53.25; H, 4.43; N, 6.59; S, 10.06.

Ejemplo 3(c). N- [ 4- ( - fluorofenoxi ) bencensul fonil ] -S- [ (pirid-2-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (pirid-2-il) CH2S, Z = F} p.f. 194°C: RMN XH (DMSO-d6) d 1.33 (s, 6H) , 3.85-3.97 (m, 3H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.18-7.54 (m, 6H) , 7.70-7.79 (m, 1H) , 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.3 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8.4 (d, J = 4Hz, 1H), 12.68 (s amplio, 1H) . Análisis Calculado para C23H23FN 05S2 : C, 56.31; H, 4.73; N, 5.71. Encontrado: C, 56.06; H, 4.78; N, 5.64.

Ejemplo 3(d). N- [4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil ] -S- [ (pirid-2-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (pirid-2-il) CH2S, Z = Br} p.f. 165-168°C; RMN E (CD30D) d 1.39 (s, 3H) , 1.45 (s, 3), 3.92-3.99 (m, 2H) , 7.03-7.12 (dd, J - 9 y 2 Hz, 4H) , 7.24-7.26 (m, 1H) , 7.53-7.60 (m, 3H) , 7.82-7.90 (m, 3H) , 8.52 (d, J = 3 Hz, 1H) . Análisis Calculado para C23H24N3?5S2F»0.2H20: C, 49.77; H, 4.25; N, 5.05. Encontrado: C, 49.93; H, 4.19; N, 4.12.

Ejemplo 3(e). N- [4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil] -S- [ (pirid-3-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (pirid-3-il) CH2S, S = F} p.f. 200-201°C; RMN XH (DMS0-d6) d 1.35 (s, 6H) , 3.87 (m, 3H) , 7.11-8.60 (m, 12H) , 8.25 (s amplio, 1H) . Análisis Calculado para C23H23FN205S_» 0.3H20 : C, 55.49; H, 4.82; N, 5.63. Encontrado: C, 55.34; H, 4.67; N, 5.6.

Ejemplo 3(f). N- [ 4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil ] -S- [ (pirid-4-il) metil ] -D-penicilamina {III-A, W = (pirid-4-il) CH2S, S = F} p.f. 197°C: RMN E (DMSO-d6) d 1.34 (s, 6H) , 3.80-4.00 (m, 3H) , 7.00-8.80 (m, 13H) , 8.25 (s, 1H) . Análisis Calculado para C23H23FN205S2* 0.1H20: C, 56.11; H, 4.75; N, 5.69. Encontrado: C, 55.78; H, 4.75; N, 5.73.

Ejemplo 3 (g) . N- [ 4- ( 4-metilfenoxi) bencensulfonil ] -S- [ (pirid-2-il) metil] -D-penicilamina {III-A,' W = (pirid-2-il) CH2S, Z = Me} p.f. 185-187°C: RMN 1K (CD30D) d 1.39 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.92-4.01 (m, 3H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 7.25-7.28 (m, 3H) , 7.54 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.82-7.85 (m, 3H) , 8.42 (d, J = 6 Hz, 1H) . Análisis Calculado para C24H26N205S2» 0.35CH2C12 : C, 56.64; H, 5.21; N, 5.43. Encontrado: C, 56.48; H, 5.32; Ñ, 5.67.

Ejemplo 3(h). N- [4- (4-cianofenoxi) bencensulfonil ] -S- [ (pirid-2-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (pirid-2-il) CH2S, Z = CN} p.f. 170-173°C: RMN ?E (CD30D) d 1.42 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 3.82-4.01 ' (m, 3H) , 7.19-7.23 (m, 5H) , 7.60 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4 Hz, 3H) , 7.95-7.98 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.42-8.43 (d, J = 5 Hz, 1H) . Análisis Calculado para C24H23N305S2« 0.7H20» 0.6CH2C12 : C, 52.23; H, 4.82; N, 7.28. Encontrado C, 52.22; H, 4.87; N, 7.38.

Ejemplo 3(i). N- [4- ( 4-yodofenoxi ) bencensulfonil ] -S- [ (pirid-2-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (pirid-2-il) CH2S, Z = 1} p.f. 177-180°C: RMN XH (CD3OD) d 1.40 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 3.87-4.0 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, J = 2H) , 7.32-7.56 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.81-7.89 (m, 4H) , 8.44 (d, J = 5 Análisis Calculado para C23H23N205S2I • 0.1H20 : C, 46.15; H, 3.94; N, 4.65. Encontrado: C, 46.15; H, 3.95; N, 4.51.

Ejemplo 3(j). N-[4-(4- ( trifluorometil ) fenoxi ) bencensulfonil] -S- [ (pirid-2-il ) metil ] -D-penicilamina {III-A, W = (pirid-2-il)CH2S, Z = CF3} p.f. 182-185°C: RMN ?H (CD3OD) d 1.36 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 3.83-3.98 (m, 3H) , 7.14-7.30 (m, 4H) , 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.69-7.91 (m, 4H) , 8.41 (d, J = 4 Hz, 2H) . Anál i s i s Cal cul ado para C24H23N2O5S2F3 • 0 . 35 hexano : C , 54.92; H, 4.93; N, 4.91. Encontrado: C, 55.07; H, .01 N, 5.06.

Ejemplo 3(k). N- [ 4- ( 4-bromofenoxi) bencensulfonil ] -S- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (5-metilisoxazol-3-il) CH2S, Z = Br} p.f. 119°C: RMN ?E (DMSO-d6) d 1.35 (s, 6H) , 2.4 (s, 3H) , 3.3 (s amplio, 1H) , 3.73 (d, J = 14 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 14 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 7.1-7.2 (s amplio," 1H) , 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H) .

Análisis Calculado para C22H23BrN206S2 • 0.3 CHC13: C, 45.16; H, 3.99; N, 4.72. Encontrado C, 45.24; H, 4.03; N, 4.7.

Ejemplo 3(1). N- [4- ( 4-fluorofenoxi ) encensulfonil ] -S- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (5-metilisoxazol-3-il) CH2S, Z = F} p.f. 112-113°C: RMN XE (DMS0-d6) d 1.35 (s, 6H) , 2.40 (s, 3H) , 3.3-3.97 (s amplio, 1H) , 3.73 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 13 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 6.9-7.2 (s amplio, 1H) , 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.2-7.38 (m, 4H) , 7.8 (d, J = 9 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C22H23FN206S2* 0.1H20» 0.3CHC13 : C, 50.33; H, 4.45; N, 5.26. Encontrado: C, 50.27; H, 4.35; N, 5.3.

Ejemplo 3 (m) . S-bencil-N- [ 4-fenoxibencensulfonil]rD-penicilamina {III-A, W = PhCH2S, Z = H} p.f. 92-95°C: RMN ?E (CDC13) d 1.36 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 2.25 (s amplio, 1H) , 5.46 (d, J = 10 Hz, 2H) , 6.99-7.39 (m, 7H) , 7.61-7.85 (m, 7H) .

Análisis Calculado para C24H26N05S2 • 0.8 NH3 : C, 59.32; H, 5.89; N, 5.13. Encontrado: C, 59.58; H, 5.92; N, 5.13.

Ejemplo 3(n). S- ( t-butoxicarbonil ) metil-N- [ 4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil ] -D-penicilamina {III-A, W = t-Bu0 CCH2S, Z = F} p.f. 75°C: RMN ?E (CDC13) d 1.26 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 3.16 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3.26 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.5 (s amplio, 1H) , 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.97-7.1 ( , 4H) , 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C23H28FN07S2 • 0.2CHC13 : C, 51.84; H, 5.29; N, 2.61. Encontrado: C, 51.79; H, .26; N, 2.70.

Ejemplo 3 (o) . N- [ 4- ( 4-bromofenoxi ) bencensulfonil ] -S-[ ( l-metil-lH-imidazol-2-il) metil] -D-penicilamina {III-A, W = (l-metil-lH-imidazol-2-il) CH2S, Z = Br}: RMN XE (DMSO): d 1.20 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) , 3.79 (s, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 7.06-7.14 ( , 5H) , 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz) : ESIMS Calculado para C22H24?5N3S2Br : 554/556. Encontrado: 554/556. Análisis Calculado para C22H24O5N3S2 • 0. OdHOAc : C, 45.59; H, 4.38; N, 7.51; S, 11.47; Br, 14.29.

Encontrado: C, 45.55; H, 4.37; N, 7.37; S, 11.46, Br, 1434.

Ejemplo 3(p). N- [4- (4-clorofenoxi) bencensulfonil] -D-ter-leucina {III-A, W = CH3, Z = Cl} A una suspensión de D-ter-leucina (0.250 g, 1.91 mmol, Aldrich) en 3 ml de diclorometano y 1.5 ml de dimetilformamida se agregó N-metilmorfolina (0.50 ml, 4.55 mmol), seguido por clorotrimetilsilano (0.30 ml, 2.36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se agregó diisopropilamina (0.300 ml, 1.72 mmol), seguido por cloruro de 4-(4-clorofenoxi ) bencensulfonilo (0.636 g, 2.10 mmol, del ejemplo 1 (c) ) en porciones por medio de un embudo de adición de sólidos. La solución resultante se agitó luego a temperatura ambiente por 3.5 horas, y luego se dividió entre acetato de etilo y bisulfato de sodio acuoso ÍN. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexano, seguido por 10% de metanol en diclorometano, para dar la N- [4- (4-clorofenoxi) bencensulfonil] -D-ter-leucina como un sólido blanco con un rendimiento de 62%: p.f. 138-140°C: RMN XH (CDC13) d 0.949 (s, 9H) , 3.51-3.54 (d, 1H, j = 10.3 Hz), 5.55-5.59 (m, 1H) , 6.94-7.83 (m, 8H) . FAB HRMS: esperado (M+H) =398.0829, encontrado (M+H)=398.0840 Los Ejemplos 3(q), 3(r) y 3(s) fueron preparados siguiendo el procedimiento proporcionado en el Ej emplo 3 (p) : Ejemplo 3(q). N- [4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil] -D-ter-leucina {III-A, W = CH3, Z = F} p.f. 170-174°C.

Ejemplo 3(r). N- [4-fenoxibencensulfonil] -D-ter-leucina {III-A, W = CH3, Z = H} p.f. 147-150°C: RMN ?E (CDCI3) d 0.98 (s, 9H) , 3.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 6.99-7.43 (m, 6H) , 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .

Análisis Calculado para C?8H2?N05S« 0.3H20 (368.82): C, 58.61; H, 5.90; N, 3.80. Encontrado: C, 58.72; H, 5.90; N, 3.74.

Ejemplo 3(s). N- [4- ( 4-bromofenoxi) bencensulfonil] -D- (ß-hidroxi) valina {III-A, W = OH, Z = Br} Comenzando a partir de la D-3-hidroxivalina, la cual se preparó mediante el método descrito en J. Org. Chem . 1996, 61, 2582-2583; p.f. 153-4°C. RMN 2H (DMSO-d6) : d 0.88 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 2.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06-7.11 (m, 4.H) , 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz) : ESIMS Calculado para C?7H1806NSBr : 444/446. Encontrado: 444/446. Análisis Calculado para C?7H_8BrN06S : C, 45.96; H, 4.08; N, . 3.15; S, 7.22; Br, 17.98. Encontrado: C, 45.73; H, 4.05; N, 3.08; S, 7.08, Br, 17.91.

De una manera similar, se pueden preparar: Ejemplo 3(t). N- [ 4- ( 4-bromofenoxi ) bencensulfonil ] -D-ter-leucina {III-A, W = CH3, Z = Br} Ejemplo 3(u). N- [4- ( 4-clorofenoxi ) bencensulfonil ] -D- (ß-hidroxi) valina {III-A, W = OH, Z = Cl} Ejemplo 3 (v) . N- [4- ( 4-clorofenoxi) bencensulfonil ] -D- valina {III-A, W = H, Z = Cl} Ejemplo 4. Preparación de los Compuestos de la Fórmula III.

Preparados de una manera similar que en el Ejemplo • 3 (a) , fueron los Ejemplos 4 (a) , 4 (b) y 4 (c) .

Ejemplo 4 (a) . S-bencil-N- [4- (pirid-4- il) oxibencensulfonil] -D-penicilamina p.f. 105-110°C: RMN XH (DMS0-d6) d 1.35 (s, 6H) , 3.39-3.85 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 6Hz, 2H) , 7.34-7.39 (m, 4H) , 7.95 (d, J = 8 Hz, 3H) , 8.41 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.58 (d, J = 6 Hz, 2H) .

Análisis Calculado para C23H2 N2?5S2 : C, 58.45; H, 5.12; N, 5.93. Encontrado: C, 58.36; H, 5.16; N, .89.

Ejemplo 4 (b) . S- [ ( 5-metilisoxazol-3-il ) metil ] -N- [ 4- (pirid-4-il) oxibencensulfonil] -D-penicilamina p.f. 90-92°C. RMN XH (CDC13) : d 1.42 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 3.80 (dd, 3H, J = 14.3, 19.3 Hz) , 5.75 (d, 1H, J = 10.2 Hz) , 6.02 (s, 1H) , 6.82 (d, 2H, J = 6.5 Hz) ; 7.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.98 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 8..40 (d, 2H, J = 6.5 Hz) ; FAB HRMS Calculado para C2?H24?6N3S2 : 478.1107. Encontrado: 478.1117. Análisis Calculado para C2?H2306N3S2#l .5H20: C. 49.99; H, 5.19; N, 8.33; S, 12.71. Encontrado: C, 49.57; H, 4.94; N, 8.15; S, 12.43.

Ejemplo 4 (c) . S- [ ( 5-metilisoxazol-3-il ) metil ] -N- [4 (pirid-4-il) sulf anilbencensulf onil ] -D-penicilamina p.f. 79-85°C. RMN XH (DMSO-d6) d 1.27 (s, 3H. , 1.29 (s, 3H) , 2.33 (s, 2H) , 3.73 (dd, 2H, J = 1.6, 12.6 Hz) , 3.77-3.83 (m, 1H) , 6.14 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 1.6, 4.7 Hz) , 7.68 (d. 2H, J = 8.7 Hz) , 7.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.32-8.47 (m, 3H) , IR (KBr) : 3425, 3248, 1713, 1608, 1557, 1478, 1337, 1161, 1096, 1077, 756, 620 crn-1. HR FABMS Calculado para C21H24N3O5S3 (M+H) : 494.0878. Encontrado: 494.0890. Análisis Calculado para C2?H23N3O5S3*0. lC7H?6»0.3CHC13 : C, 48.98; H, 4.65; N, 7.79; S, 17.83. Encontrado: C, 48.77; H, 4.69; N, 7.63; S, 17.76.

Preparado de una manera similar al Ejemplo 3 (p) fue el Ejemplo 4 (d) .

Ejemplo 4 (d) . N- [ 4- (pirid-2-il ) oxi ) bencensulfonil] -D-ter-leucina . p.f. 202°C (descompone): RMN 1H (CDC13) d 1.02 (s, 9H) , 3.55 (d, 1H, J = 10 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.05-8.21 (m, 8H) ; FAB HRMS: Esperado (M+Cs) +=497.0147. Encontrado (M+Cs ) +=497.0160.

Ejemplo 4 (e) . N- [4- (4- ( furan-3-il) fenoxi) bencensulfonil ]-S- [ (pirid-2-il) metil] -D-penicilamina A una suspensión de 221 mg (0.40 mmol) de N-[4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil] -S- [ (pirid-2- il ) metil] -D-penicilamina (del Ejemplo 3(d)) en 2 ml de benceno y 2 ml de solución acuosa de carbonato de sodio 2M, se agregó una solución de 71 mg (0.48 mmol) del ácido 3-furanborónico { J. Org. Chem . 1984, 49, 5237-5243) en 2 ml de etanol. A la mezcla resultante se agregó Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmol) bajo un flujo de argón. La mezcla se calentó a 80°C con agitación vigorosa por 72 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y amortiguador AcOH/H20 (pH 3). La capa acuosa se ajustó a pH de 3 mediante la adición de AcOH, luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El sólido amarillo residual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primeramente con cloruro de metileno, luego con metanol al 10% en diclorometano para eluir las fracciones del producto. Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, el residuo se trituró con hexano/éter metílico de t-butilo y el sólido se recolectó mediante filtración.

El sólido se secó a alto vacío para dar 166.1 mg (77%) de N- [4- (4- (furan-3-il) fenoxi) bencensulfonil] -S- [ (pirid-2-il ) metil] -D-penicilamina como un sólido amarillo: p.f. 185-189°C: RMN X (CDC13) d 1.40 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H), 3.32-4.01 ( , 3H) , 6.83 (s, 1H) , 7.10-7.13 (m, 4H) , 7.22-7.23 (m, 2H) , 7.57-7.92 ( , 8H) , 8.42 (d, J = 4 Hz, 2H) . Análisis calculado para C27H26N206S2 : C, 60.20; H, 4.87; N, 5.20. .Encontrado: C, 60.00; H, 4.88; N, 4.94.

Ejemplo 5. S-carboximetil-N- [4- ( 4-f luorof enoxi) encensulfonil] -D-penicilamina A una solución de S- ( t-butoxicarbonil ) metil-N- [4- ( 4- fluorofenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina (188.8 mg, 0.367 mmol) en 3.4 ml de diclorometano a 20°C se agregaron 0.85 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agitó por 16 horas y se concentró a vacío. El residuo se dividió entre 25 ml de acetato de etilo y amortiguador de fosfato acuoso 1M (pH 7) . La capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de 25 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se trituró con 5 ml de éter dietílico para dar 67 mg (40%) de S-carboximetil-N- [ 4- ( 4- fluorofenoxi ) bencensulfonil ] -D-penicilamina como un sólido blanquecino: p.f. 69°C: RMN XH (DMS0-d6) d 1.32 (s amplio, 6H) , 3.25-3.5 (m amplio, 3H) , 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.2-7.5 (m, 4H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.00-8.40 (s amplio, 1H) , 12.5-13.2 (s muy amplio, 1H) . Análisis Calculado para C?9H2oFN0 S2»0.7H2O»0.2 Et20: C, 49.04; H, 4.86; N, 2.89. Encontrado: C, 49.04; H, 4.91; N, 2.78.

Ejemplo 6: Preparación de los Compuestos de la Fórmula III .

Ejemplo 6(a) S-metil-N- [ 4- ( fenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina {III-A, W = CH3S, Z = H} A una solución del éster metílico de la S-metil-N- [4- ( fenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina (0.250 g, 0.610 mmol) en DMSO (3 ml) a temperatura ambiente, se agregó tiometóxido de sodio (171 mg, 2.44 mmol) en una sola porción. La solución se calentó a 45°C por 18 horas, y luego se enfrió a 0°C y se acidificó a pH = 5 utilizando bisulfato de sodio acuoso 1N. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 8 a 12% de metanol en diclorometano para dar S-metil-N- [4- ( fenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina como un sólido blanco con un rendimiento de 95%: p.f. 156-158°C: RMN XE (DMSO-d6) d 1.28 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 7.08-7.82 (m, 10H). Análisis Calculado para Ci8H2?NO5S2f0.5CH2C12 : C, 50.73; H, 5.06; N, 3.20. Encontrado: C, 50.46; H, 5.00; N, 3.24.

El material inicial se preparó como sigue i) éster metílico de la S-metil-D-penicilamina A una solución a 0°C del clorhidrato del éster metílico de la D-penicilamina ( 0.250 g, 1.25 mmoles) en 4 ml de dimetilformamida se agregó DBU (0.382 ml, 2.56 mmoles), seguido por yoduro de metilo (0.081 ml, 1.31 mmoles) . Después de 1 hora, la solución se dividió entre salmuera y acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice, eluyendo con 6% de metanol en diclorometano para dar el éster metílico de la S-metil-D-penicilamina como un aceite incoloro con un rendimiento de 81%: RMN ?E (CDC13) d 1.25 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 3.44 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) ; FAB HRMS: esperado (M+H) = 178.0902, encontrado (M+H) = 178.0905. ii) éster metílico de la S-metil-N- [4- ( fenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina A una solución del éster metílico de la S-metil-D-penicilamina (0.160 g, 0.904 mmol) y diisopropiletilamina (0.172 ml, 0.99 mmol) en 3 ml de diclorometano se agregó cloruro de 4-fenoxibencensulfonilo (0.304 g, 1.13 mmol) vía un embudo de adición de sólidos. Después de 2.5 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró y el residuo se purificó sobre sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano, para dar el éster metílico de la S-metil-N- [4- (fenoxi ) bencensulfonil] -D-penicilamina como un sólido blanco con un rendimiento de 87%: RMN XH (CDC13) d 1.31 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 3.79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 10 Hz), 6.99-7.79 (m, 9H) : FAB HRMS: esperado (M+Na) = 432.0915, encontrado (M+Na) = 432.0907.

El siguiente se preparó de una manera similar: Ejemplo 6(b). S-metil-N- [4- ( 4-clorofenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina {III-A, W = CH3S, Z = Cl} p.f. 203°C (descompone) : RMN 1H (CDC13) d 1.21 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) , 3.75.-3.84 (m, 1H) , 6.91-7.95 (m, 9H) ; FAB HRMS: esperado (M+Cs) +=561.9526. Encontrado (M+Cs ) +=561.9538.

Ejemplo 7. S- [ 2- (metoxicarbonil ) etil ] -N- [ 4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil] -D-penicilamina {III-A, W = Et02C (CH2) 2S, Z = F} A una solución a 0°C de éter alílico de la N- [4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil] -S- [2- (metoxicarbonil) etil] -D-penicilamina (0.36 g, 0.687 mmol) en 5 ml de acetato de etilo se agregó N- metilanilina seguido por Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol) . Después de 3 horas, la solución se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primeramente con acetato de etilo:hexano 1:1 y luego con metanol al 10% en diclorometano para dar la N-[4-(4- fluorofenoxi) encensulfonil] -S- [2- (metoxicarbonil) etil] -D-penicilamina como un sólido blanco con rendimiento de 89%: p.f. 123-124°C: RMN *H (CDC13) d 1.27 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 2.40-2.82 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 3.94 (d, 1H, J = 11 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 11 Hz) , 6.93-7.82 (m, 8H) ; FAB HRMS: esperado (M+Cs) =618.0033. Encontrado (M+Cs ) =618.0038.

El material inicial se preparó como sigue: i) éster alílico de la N- ( ter-butoxicarbonil) -S- [2- (metoxicarbonil ) etil] -D-penicilamina A una suspensión de D-penicilamina (10.0 g, 67.02 mmol) en 100 ml de metanol a 0°C se agregaron 14.5 ml (67 mmol) de una solución al 25% en peso de sodio en metanol gota a gota. Después de 15 minutos, se agregó gota a gota acrilato de metilo (6.35 ml, 70 mmol) y la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La eliminación del solvente mediante evaporación rotatoria proporcionó un sólido blanco, el cual se disolvió en 50% de agua (100 ml ) . A la solución resultante se agregó trietilamina (14 ml, 100 mmol), seguido por dicarbonato de di-t-butilo (16.05 g, 73.6 mmol) . Después de la agitación por 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del THF, y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido acético y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se disolvió en 75 ml de tetrahidrofurano y se agregó DBU (10.2 ml, 68.2 mmol), seguido por la adición de bromuro de alilo (6.14 ml, 71.0 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 5 horas, y luego el solvente se eliminó mediante concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 5% a 10% hasta 20% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el éster alílico de la N- (ter-butoxicarbonil) -S- [2- (metoxicarbonil) etil] -D-penicilamina como un aceite incoloro con un rendimiento total de 44%: RMN 1H (CDC13) d 1.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 2.52-2.57 (t, 2H; J = 8 Hz), 2.75-2.82 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 4.32-4.35 (m, 1H) , 4.62-4.64 (m, 2H) , 5.27- 5.39 (m, 3H) , 5.85-6.00 (m, 1H) ; FAB HRMS: esperado (M+Cs) =508.0770, encontrado (M+Cs ) =508.0750. ii) sal de trifluoroacetato del éster alílico de la S- [2- (metoxicarbonil) etil] -D-penicilamina A una solución del éster alílico de la N- ( ter-butoxicarbonil) -S- [2- (metoxicarbonil) etil] -D-penicilamina (2.00 g, 5.51 mmol) en 25 ml de diclorometano a 0°C se agregaron 6.7 ml de ácido trifluoroacético. Después de 10 minutos, la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, la solución se concentró y luego se convirtió en azeótropo con benceno para dar el éster alílico de la S- [2- (metoxicarbonil ) etil ] -D-penicilamina como una sal de trifluoroacetato con un rendimiento de 95%: RMN XE (CDC13) d 1.37 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 2.54-2.87 (2m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 4.13 (s, 1H) , 4.69-4.74 (m, 2H) , 5.31 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 17.3 Hz), 5.88-5.97 (m, 1H) ; FAB HRMS: esperado (M+H) =276.1270, encontrado (M+H)=276.1263. iii) éster alílico de la N- [4- (4-fluorofenoxi ) bencensulfonil] -S- [2- (metoxicarbonil ) etil ] -D-penicilamina A una solución de la sal de trifluoroacetato del éster alílico de la S- [2- (metoxicarbonil ) etil] -D-penicilamina, (0.500 g, 1.29 mmol) en 3 ml de diclorometano a 0°C se agregó DBU (0.425 ml, 2.84 mmol) seguido por cloruro de 4-(4- [fluorofenoxi] ) fenilsulfonilo (0.438 g, 1.74 mmol). La solución se agitó a 0°C por 10 minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 15 horas, la solución se concentró, y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 10 hasta 25% de acetato de etilo en hexano para dar el éster alílico de la N- [4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil] -S- [2- (metoxicarbonil) etil ] -D-penicilamina como un sólido blanco con un rendimiento de 66%: RMN 1H (CDC13) d 1.36 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 2.47-2.53 (m, 2H) , 2.72-2.76 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.83 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.29-4.42 (m, 2H) , 5.22 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 10 Hz), 5.68-5.78 (m, 1H) , 6.95-7.79 (m, 8H) ; FAB HRMS: esperado (M+Cs) =658.0346, encontrado (M+Cs) =658.0370.

Ejemplo 8. Preparación de los Compuestos de la Fórmula II-A Ejemplo 8 (a) . S [2-hidroxietil] -N- [4- (4-fluorofenoxi) encensulfonil] -D-penicilamina {III-A, W = HO(CH2)2S, Z = F} La desprotección del éster alílico de la S- [2-hidroxietil] -N- [ 4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil] -D-penicilamina se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 7. La purificación sobre sílice, eluyendo con 10% de metanol en diclorometano proporcionó la S- [2-hidroxietil ] -N- [ 4- ( 4-fluorofenoxi) bencensulfonil ] -D-penicilamina como un sólido blanco con un rendimiento de 61%: p.f. 198-200°C (descompone) : RMN XE (MeOD) d 1.36 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 2.58-2.74 (m, 2H) , 3.60 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.66 (s, 1H) , 7.04-7.88 (m, 8H) . Análisis Calculado para C?9H22FN?6S2*0.5CH2C12 : C, 48.19; H, 4.77; N, 2.88. Encontrado: C, 48.44; H, 4.71; N, 2.93.

El material inicial se preparó como sigue: i) éster alílico de la N-[4-(4-fluorofenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina .

A una solución agitada del éster alílico de la N- [4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil] -S- [2- (metoxicarbonil) etil] -D-penicilamina (0.100 g, 0.19 mmol) en 1 ml de DMSO a temperatura ambiente se agregó tiometóxido de sodio (0.053 g, 0.762 mmol).

Después de 3.5 horas, la reacción se acidificó luego con bisulfato de sodio acuoso ÍN hasta pH = 4 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el éster alílico de la N-[4-(4-fluorofenoxi ) bencensulfonil ] -D-penicilamina como un aceite incoloro con un rendimiento de 75%. RMN -"-H (d, CDC13) d 1.43 (s, 6H) , 1.93 (s, 1H), 3.82-3.86 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.25-4.38 (m, 2H), 5.23-5.29 (m, 2H) , 5.49-5.53 (d, 1H, J = 11 Hz), 5.63-5.78 (m, 1H) , 6.96-7/79 (m, 8H) . ii) éster alílico de la S- [2-hidroxietil ] -N- [4- ( 4- fluorofenoxi ) bencensulfonil] -D-penicilamina A una solución a 0°C del éster alílico de la N- [4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil ] -D-penicilamina (0.200 g, , 0.456 mmol) en 2 ml de dimetilformamida se agregó DBU (0.102 ml, 0.68 mmol), seguido por 2-bromoetanol (0.049 ml, 0.68 mmol) . Después de 1 hora a 0°C y 5 horas a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación del residuo sobre sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano seguido por 10% de metanol/cloruro de metileno, proporcionó el éster alílico de la S-[2-hidroxietil] -N- [4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina como un sólido blanco con un rendimiento de 72%. RMN XH (CDC13) d 1.39 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 2.75-2.80 (m, 2H) , 3.67-3.78 (m, 2H) , 3.87 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.25-4.38 (m, 2H) , 5.22-5.29 (m, 2H) , 5.66-5.76 ( , 1H) , 5.93 (d, 1H, J = 10 Hz), 6.95-7.77 (m, 8H) ; FAB HRMS: esperado (M+Cs ) =616.0240, encontrado (M+Cs)=616.0265.

El siguiente se preparó de una manera similar; Ejemplo 8(b) S- [2- (aminocarbonil) etil] -N- [4- (4- fluorofenoxi) encensulfonil] -D-penicilamina {III-A, W = H2N(0=)C(CH2) 2S, Z = F} p.f. 186-187°C (descompone); RMN XH (CD3OD) d 1.37 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 2.40-2.44 (m, 2H) , 2.72-2.91 ( , - - 2H) , 3.60 (s, 1H) , 7.02-7.87 (m, 8H) .

Ejemplo 9. Preparación de los Compuestos de la 0 Fórmula II-A Ejemplo 9(a) 2 ( S ) -N-hidroxi-3-metil-3-metilsulfanil- 2- [ (4-fenoxibencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = CH3S, Z = H} 0 A una solución de S-metil-N- [4- (fenoxi) bencensulfonil] -D-penicilamina (75 mg, 0.190 mmol) y dimetilformamida (0.003 ml, 0.040 mmol) en 1 ml de diclorometano a -75°C se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.022 ml, 0.247 mmol). La solución se agitó a -75°C por 15 minutos y luego se dejó calentar a -25°C en 45 minutos. El baño con hielo se retiro luego, y se agregó 1 ml de tetrahidrofurano, seguido por hidroxilamina acuosa (0.126 ml, 1.90 mmol, solución al 50%) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y bisulfato de sodio acuoso 0.5N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró sobre celite, se concentró, y el residuo se convirtió en azeótropo con benceno. La trituración del residuo con 25% de éter dietílico en hexano proporcionó la 2 (S ) -N-hidroxi-3-metil-3-metllsulfanil-2- [ (4-fenoxibencensulfonil) amino] butanamida como un sólido blanco con un rendimiento de 74%: p.f. 161.163°C; RMN XE (DMSO-36) d 1.25 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 3.62-3.66 (m, 1H) , 7.09-8.91 (m, 10H); FAB HRMS: esperado (M+H) =411 , 1048 , encontrado (M+H) =411.1062. Análisis Calculado para C?8H22N205S2 : C, 52.66; H, 5.40; N, 6.82. Encontrado: C, 52.58,; H, 5.35; N, 6.75.

De una manera similar se prepararon los siguientes Ejemplo 9(b) 2 ( S) -N-hidroxi-3-metil-3-metilsulfanil- 2- [ (4- (4-clorofenoxi) bencensulfonil ) amino] butanamida {II-A, W = CH3S, Z = Cl} p.f. 194-195°C; RMN 1E (MeOD) d 1.34 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 3.59 (s, 1H) , 7.09-7.88 (m, 9H) . Análisis Calculado para C?8H2?ClN205S2 : C, 48.59; H, 4.76; N, 6.30. Encontrado: C, 48.49; H, 4.75; N, 6.21.

Ejemplo 9(c) 2 ( S ) -hidroxi-3-metil-3- ( 5-metilisoxazol-3-il)metilsulfanil-2- [ (4-(4-fluorofenoxi ) bencensulfonil ) amino] butanamida {II-A, W = (5-metilisoxazol-3-il) CH2S, Z = F} p.f. 159°C; RMN H (DMSO-d6) d 1.3 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 3.70-3.83 (m, 3H) , 6.20 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.2-7.4 (2 m, 4H) , 7.83 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 10.67 (s, 1H) . Análisis Calculado para C22H24FN3?6S2 : C, 51.86; H, 4.75; N, 8.25: Encontrado: C, 51.86; H, 4.75; N, 8.25.

Ejemplo 9 (d) 2 ( S) -N-hidroxi-3-metil-3 ( 5-metilisoxazol-3-il ) metilsulfanil-2- [ (4- ( 4-bromofenoxi ) bencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (5-metilisoxazol-3-il) CH2S, Z = Br} p.f. 154°C; RMN XH (DMS0-d6) d 1.31 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 3.70-3.82 (m, 3H) , 6.22 (s, 1H) , 7.10-7.18 (d en traslape, J = 9.1, 8.8 Hz, 4H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 10.68 (s, 1H) . Análisis Calculado para C22H24BrN3?6S2 : C, 46.32; H, 4.24; N, 7.37; Encontrado: C, 46.19; H, 4.29; N, 7.18.

Ejemplo 9(e) 2 ( S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) metilsulfañil-2- [ (4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (pirid-2-il) CH2S, Z = Br} p.f. 70-73°C; RMN XE (CDC13) d 1.21 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 3.82-3.89 (m, 3H) , 4.92 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.98 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.85-7.14 (m, 4H) , 7.41-7.95 (m, 7H) , 8.42 (s amplio, 1H) .

Análisis Calculado para C23H24N3O5S2Br»0.4H2O«0.5hexano : C, 49.43, H, 4.79, N, 7.06. Encontrado: C, 49.50; H, 4.38; N, 6.90.

Ejemplo 9(f) 2 ( S ) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) metilsulf añil -2- [ (4- (4-yodof enoxi ) bencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (pirid-2-Íl) CH2S, Z = 1} p.f. 85-87°C; RMN XE (CDC13) d 1.55 (s, 3H) , 1.63 (s, 3H) , 3.84-3.97 (m, 2H) , 4.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.83-7.26 ( , 4H) , 7.68-7.89 (m, 8H) , 11.22 (s, 1H) . Análisis Calculado para C23H24N3O5S2I : C, 45.30; H, 4.30; N, 6.40. Encontrado: C, 45.33; H, 4.12; N, 6.31.

Ejemplo 9(g) 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-metilfenoxi) encensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (pirid-2-il) CH2S, Z = CH3 } p.f. 105-108°C; RMN XH (CDC13) d 1.54 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H), 3.85-4.01 (m, 3H) , 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.98-7.03 (m, 4H) , 7.18-7.22 (m, 2H) , 7.26-7.86 (m, 4H) , 8.47 (d, 4.6 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C24H2 N3?5S2«0. lhexano«l . lAcOH: C, 55.64; H, 5.66; N, 7.35. Encontrado: C, 55.62; H, 5.78; N, 7.38.

Ejemplo 9(h) 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) metilsul fanil-2- [ (4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil) amino] utanamida {II-A, W = (pirid-2-il) CH2S, Z = F} p.f. 66-69°C; RMN XH (CDC13) d 1.23 (s, 6H) , 3.38 (m, 2H) , 4.89-4.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.58-5.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 5.98-6.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.97-7.11 ( , 4H) , 7.58-8.13 (m, 6H) , 8.41 (s, 2H) . Análisis Calculado para C23H24N3?5S2F*0.2H2O*0.2hexano : C, 55.96; H, 5.52; N, 7.77. Encontrado: C, 55.90; H, 5.47; N, 7.67.

Ejemplo 9(i) 2 ( S) -N-hidroxi-3-metil-3-bencilsulfanil-2- [ (4-fenoxibencensulfonil ) amino] butanamida {II-A, W = PhCH2S, Z = H} p.f. 35-37°C; RMN XH (CDC13) d 1.21 (s, 3H) ; 1.61 (s, 3H) , 3.62-3.82 (m, 2H) , 6.98-7.04 (m, 6H) , 7.21-7.54 (m, 6H) , 7.89-7.91 (m, 2H) . Análisis Calculado para C24H26N2?5S2*0.65H2O»0.2NH3 : C, 57.45; H, 5.61; N, 6.14. Encontrado: C, 57.42; H, 5.59; N, 6.11.

Ejemplo 9(j) 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( t-butoxicarbonil ) metilsulfanil-2- [ (4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = t-Bu02CCH2S, Z = F} p.f. 138°C; RMN XH (DMSO-d6) d 1.28 (s, 6H), 1.45 (s, 9H) , 3.38 (s, 1H) , 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.20-7.36 (2 m, 4H) , 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H) . Análisis Calculado para C23H29FN2O.S2 : C, 52.26; H, 5.53; N, 5.30. Encontrado: C, 52.21; H, 5.54; N, 5.21.

Ejemplo 9(k) 2 ( S ) -N-hidroxi-3, 3-dimetil-2- [ ( < fenoxibencensulfonil ) -amino] butanamida {II-A, W CH3, Z = H} p.f. 129-132°C; RMN XH (CDC13) d 0.92 (s, 9H) , 3.32 (s, 1H) , 5.60 (amplio, 1H) , 6.99-7.18 (m, 4H) , 7.21-7.42 (m, 4H) , 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C?8H22N2O5S»0.3H20: C, 56.32; H, 5.93; N, 7.30; Encontrado: C, 56.31; H, 6.03; N, 7.68.

Ejemplo 9(1) 2 ( S) -N-hidroxi-3, 3-dimetil-2- [ ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil ) amino] butanamida {II-A, W = CH3, Z = F} p.f. 122-125°C; RMN XE (CDCI3) d 0.98 (s, 9H) , 3.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 6.97-7.09 (m, 6H) , 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C?8H2?FN205S : C, 54.53; H, 5.34; N, 7.07 Encontrado: C, 54.43; H, 5.33; N, 7.13.

Ejemplo 9(m) 2 ( S ) -N-hidroxi-3, 3-dimetil-2 [ ( 4- ( 4-clorofenoxi) bencensulfonil ) amino] butanamida {II-A, W = CH3, Z = Cl} p.f. 164-165°C; RMN1H (CD3OD) : 1.00 (s, 9H) , 3.30 (s, 1H) , 7.08-7.86 (m, 8H) , FAB HRMS: esperado (M+H)=413.0938, Encontrado (M+H) =413.0951.

Análisis Calculado para C18H21CIN2O5S : C, 52.36; H, 5.13; N, 6.79. Encontrado: C, 52.21; H, 5.23; N, 6.66.

Ejemplo 9(n) 2 ( S ) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -metilsulfanil-2- [ (4- (4-bromofenoxi) encensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (l-metil-lH-imidazol-2-il) CH2S, Z = Br} RMN XH (DMSO): d 1.23 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.67 (d, 1H, j = 9.9 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.6 Hz, AB), 3.90 (d, 1H, J = 13.6 Hz, AB) , 6.77 (s, 1H) , 7.04-7.12 (m, 5H) , 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 9.10 (s, 1H) , 10.96 (s, 1H) . ESIMS Calculado para C22H25BrN405S2 : 569/571. Encontrado: 569/571.

Los Ejemplos 9 (o) al 9(s) pueden ser preparados de una manera similar: Ejemplo 9(o) 2 ( S ) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) metilsulfanil-2- [ (4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (l-metil-lH-imidazol-2-il) CH2S, Z = Br} Ejemplo 9 (p) 2 ( S ) -N-hidroxi-3-metil-3- ( lH-imidazol-4-il) metilsulfañil-2- [ (4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (lH-imidazol-4-il) CH2S, Z = Br} Ejemplo 9 (q) 2 ( S ) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 1-raetil-lH-imidazol-4-il) metilsulfanil-2- [ (4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil) amino]butanamida {II-A, W = (l-metil-lH-imidazol-4-il) CH2S, Z = Br} Ejemplo 9(r) 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (4-metil-4H- [1,2,4] -triazol-3-il) metilsulfañil-2- [(4-(4-bromofenoxi ) bencensulfonil ) amino ] butanamida {II-A, W = (4-metil-4H- [1,2, 4] -triazol-3-il) CH2S, Z = Br} Ejemplo 9(s) 2 ( S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( l-metil-4H-[1,2,4] -triazol-3-il)metilsulfanil-2- [(4-(4-bromofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida {II-A, W = (l-metil-4H- [1,2, 4] -triazol-3-il) CH2S, Z = Br} Los Ejemplos 10 (a), 10 (b) y 10 (c) fueron preparados de una manera similar a aquella descrita en el Ej emplo 9 (a) .

Ejemplo 10 (a) 2 ( S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 5- etilisoxazol-3-il) metilsulfani1-2- [ (4- (pirid-4-iloxi) bencensulfonil) amino] butanamida Preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 9 (a) : p.f. 71-72°C. RMN XH (CD30D) d 1.4 (s, 3H) , 1.6 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 3.68 (S, 1H) , 3.78 (d, 2H, J = 10.6 Hz) , 6.08 (s, 1H) , 7.08 (d, 2H, J = 5.0 Hz) , 7.26 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.44 (d, 2H, J = 6.2 Hz) . Análisis Calculado para C2iH_4?6N S2»0.5 H20»1.1 HOAc: C, 49.09; H, 5.22; N, 9.87; S, 11.30. Encontrado: C, 49.33; H. 5.23; N, 9.69; S, 10.94.

Ejemplo 10 (b) 2 ( S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 5-metilisoxazol-3-il ) metilsulfanil-2- [ (4-{ (pirid-4-il ) sulfanil }bencensulfonil ) amino] butanamida RMN XH (acetona-de) : d 1.36 (s, 3H) , 1.40 ( s", 3H) , 2.38 (s, 2H) , 3.75 (d, 1H, J = 13.4 Hz) , 3.83 (d, 1H, J = 13.4 Hz) , 3.88 (s, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 7.10-7.22 (m, 2H) , 7.68 (d, 2H, J = 7.4 Hz) , 7.94 (d, 2H, J = 7.4 Hz) , 8.35-8.50 (m, 2H) . IR: 3222, 1670, 1578, 1332, 1165 cm"1. HR FABMS : Calculado para C21H24N4O5S3CS (M+Cs + ) : 640.9963. Encontrado: 640.9988. Análisis Calculado para C2iH2_N405S3»0. lC7Hi6*0.3CHC13: C, 47.66; H, 4.71; N, 10.10; S, 17.35. Encontrado: C, 47.67; H, 4.69; N, 10.05; S, 17.42.

Ejemplo 10 (c) 2 ( S) -N-hidroxi-3 , 3-dimetil-2- [ 4- (pirid- 2-il)oxibencensulfonil) amino] butanamida p.f. 186-187°C; RMN ?E (CD30D) d 1.01 (s, 3.30 (s, 1H) , 7.15-8.22 (m, 8H) ; FAB HRMS: esperado (M+Cs)=512.0256, Encontrado (M+Cs) =512.0267 Ejemplo 11. 2(S), S (R/S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il)metilsulfinil-2-[ (4- (4-brornofenoxi ) bencensulfonil) amino] butanamida A una solución a 0°C de 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) metilsulfanil-2- [ (4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida (57 mg) en 1 ml diclorometano, se agregaron 17 mg de ácido -cloroperbenzoico . La mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente toda la noche, y luego se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primeramente con acetato de etilo y luego con 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones del producto se concentraron y luego se trituraron con éter metílico de t-butilo/hexano para dar 23.8 mg (41%) de 2 (S) , S (R/S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) metilsulfinil-2- [ (4- (4-bromofenoxi ) bencensulfonil ) amino ] butanamida como un sólido blanco: p.f. 103-105°C; RMN 1E (CDC13) d 1.21 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 4.09-4.14 (m, 3H) , 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.62 (d, 1H) , 6.02 (amplio, 1H) , 6.91- 7.00 (m, 5H) , 7.40-7.47 (m, 6H) , 8.52 (s, 2H) , 10.02 (s, 1H) .

Ejemplo 12. 2 ( S) -N-hídroxi-3-metil-3- (carboximetil) sulfanil-2- [ (4- (4-fluorofenoxi ) bencensulfonil) amino] butanamida A una solución de 59.5 mg (0.113 mmol) de 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (t-butoxicarbonil) metilsulf ni1-2- [ (4- ( 4-fluorofenoxi ) bencensulfonil) amino] butanamida (Ej emplo 9(j)) en 1.1 ml de diclorometano a 20°C se agregaron 0.26 ml de ácido trifluoroacético. Después de 16 horas, se agregó 0.1 ml adicional de ácido trifluoroacético. Después de 6 horas adicionales, la reacción se diluyó con 5 ml de benceno y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloroformo que contenía 0.1% de ácido acético, para dar 28.9 mg (54%) de 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (carboximetil) sulfanil-2- [ (4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil) -amino] butanamida como un sólido blanquecino: p.f. 180°C: RMN ?E (DMSO-d6) d 1.19 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 3.03 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 3.13 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 3.85-4.00 (s amplio, 1H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.2-7.36 (2m; 4H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.30-8.50 (s amplio, 1H) , 8.70-8.90 (s amplio, 1H) , 11.90-12.20 (s amplio, 1H) . Análisis Calculado para C19H21FN2O. S2*0.5H2O»0.5CHC13 : C, 43.28; H, 4.19; N, 5.17. Encontrado: C, 43.36; H, 4.40; N, 4.91. Los resultados obtenidos durante las pruebas biológicas de algunas modalidades preferidas de los compuestos de la invención se describen enseguida.

DATOS BIOLÓGICOS Aislamiento de MMP'S para Ensayos El dominio catalítico de la colagenasa 1 humana fue expresado como una proteína de fusión con ubiquitina en E . coli (ver Gehring, E.R., J. Bi ol . Chem . , 1995, 270, 22507). Después de la purificación de la proteína de fusión, el dominio catalítico de la colagenasa 1 de fibroblastos (HFC) se liberó ya sea mediante tratamiento con estromelisina 1 purificada, activa (proporción 1:50 p/p), lo cual generó casi 100% de Phel N-terminal, o mediante autoprocesamiento de la fusión de colagenasa 1 concentrada y luego incubando a 37°C por 1 hora. La purificación final se completó utilizando cromatografía de quelato de zinc . El propéptido y el dominio catalítico de la colagenasa 3 humana (Coll3) se expresó en E . col i como una proteína de fusión N-terminal con ubiquitina. Después de la purificación de la fusión a partir de los cuerpos de inclusión, el dominio catalítico se liberó mediante tratamiento con APMA 2 mM a temperatura ambiente toda la noche. La purificación final se completó utilizando cromatografía de quelato de cobre. El dominio catalítico de estromelisina humana (Sin) fue obtenido mediante la expresión y purificación de una proestromelisina-1 C-terminalmente truncada proveniente de E . coli huésped BL21 (ver Marcy y colaboradores, Bi ochem . , 1991, 30, 6467). La activación subsecuente de la forma madura de (Sin) se completó con APMA 2 mM por 1 hora a 37°C, seguido por la separación utilizando una columna de exclusión de tamaño. La matrilisina humana (Matr) fue expresada en E . coli como una proteína de fusión con ubiquitina. Después de la purificación de la fusión de matrilisina/ubiquitina a partir de los cuerpos de inclusión, el dominio catalítico se liberó mediante tratamiento con APMA 2 mM a 37 °C por 2 horas. La purificación final se completó utilizando cromatografía de quelato de cobre. La porción catalítica y similar a la fibronectina de la progelatinasa A humana (GelA) fue expresada como una proteína de fusión con ubiquitina en E . coli . Se llevaron a cabo ensayos sobre material autocatalíticamente activado. Los compuestos de la fórmula I mostraron la habilidad para inhibir los MMPs cuando se probaron en el siguiente ensayo.

Procedimiento de Ensayo In Vi tro Los ensayos fueron realizados en amortiguador de ensayo (Tricina 50 mM pH 7.5, cloruro de sodio 200 mM, cloruro de calcio 10 mM, acetato de zinc 0.5 mM que cont nía 2% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) ) una vez que el sustrato y el inhibidor se diluyeron en éste. Se prepararon soluciones de reserva de los inhibidores en DMSO al 100%. Las soluciones de reserva del sustrato se prepararon en DMSO al 100% a una concentración de 6 mM. El método de ensayo estuvo basado en la hidrólisis de MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (American Peptide Co . ) a 37°C (ver Knight, C.G. y colaboradores, FEBS, 1992, 296, 263-266) . Los cambios de fluorescencia fueron verificados periódicamente con un fluorímetro Per in-Elmer LS-50B utilizando una longitud de onda de excitación de 328 nm y una longitud de onda de emisión de 393 nm. La concentración del sustrato utilizado en los ensayos fue de 10 µM. El inhibidor fue diluido en los ensayos a partir de una solución en DMSO al 100%, y los controles sustituyeron un volumen igual de DMSO de modo que la concentración final de DMSO a partir del inhibidor y la dilución del sustrato en todos los ensayos fuera del 2%. La concentración de la enzima en el ensayo estuvo en el intervalo de 60 pM para la gelatinasa A a 1.5 nM para la estromelisína, y es una función de las enzimas respectivas kcat/Km para el sustrato peptídico MCA. La determinación adecuada de las velocidades en estado de reposo de la escisión del sustrato, requirió longitudes de ensayo de 60 minutos para permitir el equilibrio completo del complejo enzima-inhibidor. La Km para el sustrato peptídico MCA con las metaloproteinasas de matriz es muy alta y excede su solubilidad bajo condiciones de ensayo. En consecuencia, la K_ aparente (Ki.app) fue determinada para describir la resistencia de la inhibición. No obstante, en este caso K_,app podría ser esencialmente igual a Ki ya que [S]<<Km. Para la determinación de Ki,app, la concentración del inhibidor fue variada a una concentración constante y baja del sustrato, y fueron determinadas las velocidades en estado de reposo del cambio de fluorescencia. En la mayoría de los casos, no se observó el apagado absortivo debido a la presencia del ligando. Para los inhibidores de enlace lento, el inicio de las curvas de inhibición fue recolectado por al menos 45 minutos de modo que se estableció el equilibrio. Las velocidades en estado de reposo del cambio de fluorescencia fueron obtenidas mediante el ajuste de una curva a una ecuación para un decaimiento exponencial simple que contenía una fase lineal. El valor ajustado de la fase lineal fue tomado como la velocidad en estado de reposo. Las velocidades en estado de reposo fueron ajustadas a la ecuación de Michaelis que describe la inhibición competitiva por los métodos no lineales. Los da"to"s resultantes de la inhibición de enlace fuerte fueron analizados, y se determinó la K_,app mediante el ajuste de los datos a la ecuación del enlace fuerte de Morrison { Bi ochem . Bi ophys . Ac ta , vol. 185, pp . 269-286 (1969)) mediante los métodos no lineales . Los resultados de las pruebas anteriormente descritas se presentan enseguida en la Tabla 1. Todos los valores de Ki están en unidades nM.

TABLA 1 Ejemplo 13. Ejemplo Comparativo El compuesto del Ejemplo 9 de W095/35276, N- hidroxi-2- ( toluen-4-sulfonilamino) acetamida (compuesto 13 mostrado más adelante en la Tabla 2 ) , se preparó y se determinaron sus Ki's contra la gelatinasa A y la Estromelisina. La Tabla 2 muestra estos resultados en comparación a los resultados obtenidos para los compuestos preferidos representativos de la presente invención.

TABLA 2 De este modo, los compuestos de los Ejemplo 9d, 9e, y 9m son 3400 a 500,000 más potentes como inhibidores de la estromelisina y la gelatinasa A que la composición del Ejemplo 13, no de acuerdo a la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I : caracterizado porque: Y es 0 o S; Ar es un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o -C(0)R_, en donde R_ es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o NR2R3, en donde R2 y R3 independientemente son hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; X es -NH-OH o -OH; o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un grupo arilo sustituido con un sustituyente adecuado en la posición para a la porción Y; o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el sustituyente adecuado es un halógeno, un grupo alquilo, un grupo O-alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo S-alquilo; o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo alquilo; o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R es el grupo alquilo -C (CH3) 2-S-alquilo; o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R es el grupo alquilo -C (CH3) 2-S-CH2-heteroarilo; o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es oxígeno.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es azufre.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula la: R o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: 2 (S) -N-hidroxi-3, 3-dimetil-2- [ (4- (4-fluorofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3, 3-dimetil-2- [ (4- (4-clorofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il)metilsulfanil-2- [ (4-(4-fluorofenoxi) bencensulfonil ) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-brornofenoxi) bencensulfonil) amino] utanamida, N- [4- (4-bromofenoxi) bencensulfonil]-S-[ ( 1-bencil-lH-imidazol-2-il) metil] -D-penicilamina, N- [4- (4-yodofenoxi) bencensulfonil]-S-[ (pirid-2-il) metil ] -D-penicilamina, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) etilsulfanil-2- [ (4- (4-yodofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, N- [4- ( 4-bromofenoxi ) bencensulfonil] -S- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil ] -D-penicilamina, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 5-metilisoxazol-3-il) etilsulfani1-2- [ (4- (4- fluorofenoxi) encensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (5-metilisoxazol-3-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-brornofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (pirid-2-il) metilsulfani1-2- [ (4- (4-metil-fenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 5-metilisoxazol-3-il)metilsulfanil-2-[ (4- (pirid-4-iloxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( 5-metilisoxazol-3-il)metilsulfanil-2- [ (4-{ (pirid-4-il) sulfanil }bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( lH-imidazol-4-il) metilsulfani1-2- [ (4- (4-brornofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4- rornofenoxi ) encensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- ( l-metil-lH-imidazol-4-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-brornofenoxi) bencensulfonil) amino] butanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (4-metil-4H- [1,2,4]-triazol-3-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-brornofenoxi) encensulfonil) amino] utanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3- (l-metil-4H- [l,2,4]-triazol-3-il)metilsulfanil-2- [ (4- (4-brornofenoxi) encensulfonil) amino] utanamida, 2 (S) -N-hidroxi-3-metil-3-metilsulfanil-2- [ (4- (4-clorofenoxi) encensulfonil) amino ] butanamida; y los profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con la reivindicación 1, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Un método para el tratamiento de una condición de enfermedad en un mamífero, mediada por la actividad de metaloproteinasa, caracterizado el método porque comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero es desarrollo tumoral, invasión o metástasis.

14. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero es osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, periodontitis o gingivitis.

15. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero es heridas dérmicas crónicas, ulceración corneal, o desórdenes degenerativos de la piel.

16. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero es esclerosis múltiple o choque. -

17. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero es ateroesclerosis, enfermedad glomerular, o enfermedad de Alzheimer.

18. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero se caracteriza por angiogénesis no deseada.

19. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero es retinopatía diabética, degeneración macular, angiofibromas o hemangiomas.

20. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero está mediada por actividad de metaloproteinasa de matriz.

21. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero está mediada por la actividad de convertasa de TNF-a.

22. Un método para inhibir la actividad de al menos una metaloproteinasa, caracterizado porque comprende el poner en contacto al menos una metaloproteinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos una metaloproteinasa es una metaloproteinasa de matriz.

24. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos una metaloproteinasa es una convertasa de TNF-a. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen los compuestos de la fórmula. I en donde Y es oxígeno o azufre, Ar es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, R es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o -C(0)R_, en donde R_ es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o NR2R3, en donde R2 y R3 independientemente son hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, y X es -NH-OH o -OH. Los profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los métodos para la inhibición de la actividad de metaloproteinasas mediante la administración de un compuesto de la fórmula I o un profármaco, sal o solvato del mismo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de estos compuestos, profármacos, sales y solvatos.