MXPA99007888A

MXPA99007888A - Procedimiento para la preparacion de sales de l(-)carnitina no higroscopicas, estables

Info

Publication number: MXPA99007888A
Application number: MXPA/A/1999/007888A
Authority: MX
Inventors: Fassi Aldo
Original assignee: Sigmatau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1999-08-25
Publication date: 2000-08-01

Abstract

Se describe un procedimiento mejorado para producir sales de L(-) carnitina no higroscópicas, estables, que consiste en preparar a temperatura ambiente una pasta aguada pastosa/semilíquida de sal interna de L(-) carnitina y agua y añadir a la pasta aguada unácido dicarboxílico orgánico adecuado para la formación de dichas sales.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE SALES DE U-) CARNITINA NO HIGROSCÓPICAS. ESTABLES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar sales no higroscópicas, estables, de L(-)carnitina. Estas sales conducen en sí mismas a la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral, como pildoras, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, granulados, polvos y similares, de los cuales la L(-)carnitina, formulada opcionalmente con los excipientes aceptables farmacológicamente usuales, constituye el ingrediente activo. Estas sales no higroscópicas, estables, también facilitan la producción de composiciones sólidas que pueden contener otros ingredientes activos, por ejemplo, con un efecto nutricional y/o dietético. Estas composiciones que se administran oralmente constituyen por mucho la forma de administración más preferible para una amplia escala de usuarios y se están estableciendo a sí mismas incrementadamente en el así llamado mercado de alimentos de salud, alimentos medicinales o neutracéuticos. Estos términos, que aún deben ser definidos rigurosamente desde el punto de vista de regulación, denotan alimentos o componentes de alimentos como complementos alimenticios, productos dietéticos, alimentos energéticos, y similares, es decir formulaciones que no están dirigidas a principalmente o exclusivamente objetos terapéuticos pero que están enfocados más bien para mejorar el bienestar y para producir una mejora general en la buena salud y rendimiento de parte del consumidor o para evitar alteraciones metabólicas causadas por deficiencias alimentarias o por la biosíntesis inadecuada de substancias endógenas esenciales como resultado de edad avanzada. El interés creciente en L(-)camitina en este campo, también, nace del reconocimiento ampliamente incrementado, corroborado por la evidencia científica, de que la L(-)camitina además de su bien conocido valor terapéutico en el tratamiento de varias enfermedades, hace una marcada contribución hacia el suministro de energía a la musculatura ósea e incrementa la resistencia a tensión prolongada, intensa, en atletas profesionales o en cualquier sujeto que practica deporte también a nivel amateur, mejorando la capacidad de rendimiento de tales sujetos. Además, la L(-)carnitina constituye un complemento nutricional indispensable para vegetarianos, cuyas dietas tienen un bajo contenido de carnitina así como un bajo contenido de los dos aminoácidos, lisina y metionina, que son los precursores de la biosíntesis de L(-)camitina en los ríñones y el hígado. Las mismas consideraciones se aplican no solo a aquéllos individuos que tienen que vivir en una dieta deficiente en proteínas por periodos prolongados de tiempo, pero, en general, también para aquéllos sujetos quienes, aunque no presentan ninguna condición patológicamente definible claramente, se sienten debilitados, experimentan un estado particular de tensión o fatiga física y/o mental. Todas estas aplicaciones indican que las composiciones sólidas administrables oralmente son la forma de presentación preferida, en tanto que forman un medio particularmente fácil para que los usuarios consuman las substancias y cumplan con regímenes de dosificación óptima. De creciente interés, más aún, es el uso de L(-)carnitina en el campo veterinario y como suplementos de suministros animales en la crianza de ganado, algunas especies de pescado, y, más notablemente, animales valiosos como caballos de carreras y pura sangre. Ha sido sabido desde hace mucho que la L(-)camitina es extremadamente higroscópica y no muy estable cuando ocurre como una sal interna (o "betaína") como se representa por la fórmula Esto conduce a problemas complejos de procesamiento, estabilidad y almacenamiento tanto del material de partida y de los productos terminados. Por ejemplo, las tabletas de L(-)carnitina deben ser empacadas en burbujas para mantenerlas fuera de contacto con el aire, debido a que, de otra manera, aún en presencia de condiciones de humedad normales, sufrirían alteraciones, hinchándose, y volviéndose pastosas y pegajosas.

Además, debido a la estabilidad inadecuada, se liberan restos de trimetilamina que dan a los productos un olor a pescado desagradable. También es sabido que las sales de L(-)carnitina presentan las mismas actividades terapéuticas, nutricionaies o dietéticas, respectivamente, que la así llamada sal interna (o "betaína") y pueden, por lo tanto, ser utilizadas en su lugar, con la condición de que esas sales sean "farmacológicamente aceptables", es decir no presenten efectos laterales o tóxicos indeseados. En la práctica, entonces, la elección entre la "sal interna" y una auténtica sal de L(-)carnitina dependerá esencialmente de consideraciones de farmacia más bien que en las consideraciones terapéuticas, nutricionales o dietéticas. El técnico farmacéutico está de hecho interesado en tener a su disposición sales de L(-)carnitina que, a diferencia de la sal interior, son sólidas y estables, particularmente aún en condiciones de almacenamiento prolongado, las cuales son no higroscópicas y por lo tanto pueden ser fácilmente procesadas y formuladas con los excipientes usuales, utilizando dispositivos mezcladores, tableteadores, etc, de un tipo tradicional, y las cuales, además, no poseen problemas de empaque cuando se convierten en productos terminados. Estas sales, tanto en forma de materiales de partida y cuando se formulan en productos terminados, no deberían, aún en condiciones de almacenamiento no ideales, liberar restos de trimetilamina los cuales tendrían un efecto repulsivo en el usuario.

Existe ahora un amplio cuerpo de literatura, particularmente patentes, que describen la producción de sales no higroscópicas, estables, de L(-)carnitina. La patente Japonesa No. 303067 (Tanabe Seiyaku), publicada en 19.6.1962, con número de publicación No. 5199/19, describe un procedimiento para la preparación de orotato de carnitina, enseñando que es "ventajosamente menos higroscópico que la carnitina y su sal típica, es decir cloruro de carnitina, y puede por lo tanto ser fácilmente procesado". La patente de E.U.A. 4,602,039 (Sigma-Tau) concedida el 22.7.1986 describe ácido maleato y ácido fumarato de L(-)carnitina. La solicitud de patente Francesa No 82 11626 (Sanofi) publicada el 6.1.1984 con número de publicación No. 2 529 545, describe ácido sulfato y ácido oxalato de L(-)camitina como sales no higroscópicas. Finalmente, EP 0434088 (LONZA) describe el uso de L(+) tartrato de L(-)camitina (2:1 ) no higroscópico (la preparación y caracterización físico química del cual fue descrita sin embargo por D. üller y E. Stract en Hoppe Seyler"s Z. Physiol. Chem 353, 618-622, Abril 1972) para la preparación de formas sólidas adecuadas para administración oral, como tabletas, cápsulas, polvos o granulados. Los procedimientos conocidos descritos en las patentes mencionadas anteriormente ocasionan el uso de grandes volúmenes de agua o mezclas hidroalcohólicas o solventes orgánicos (como metanol, etanol, isobutanol) en donde la sal interna de L(-)camitina y/o el ácido adecuado [por ejemplo ácido L(+)tartárico o fumárico] se disuelven para llevar a cabo la salificación y la cristalización subsecuente. Por ejemplo, de acuerdo con EP 0434088, citada anteriormente, una solución ebullente de ácido L(+)tartárico en etanol acuoso al 90% se prepara y la sal interna de L(-)camitina es después añadida a la misma. Esto hace necesario concentrar grandes volúmenes de la solución que contiene la sal de carnitina a altas temperaturas (50-60°C) bajo presión reducida (casi 26664 Pa), con un desperdicio de energía notable concomitante. Más aun, el uso de solventes orgánicos ocasiona altos costos y serios problemas de reciclado de solvente, contaminación del medio ambiente y desecho de los materiales de desperdicio tóxicos. El procedimiento de la presente invención para preparar una sal no higroscópica, estable, de L(-)camitina seleccionada del grupo consistente de L(+)tartrato de L(-)camitina (2:1 ) y fumarato de ácido de L(-)camitina (1 :1 ) consta de: (a) mezclar a temperatura ambiente sal interna de L(-)carnitina con la cantidad mínima de agua necesaria para obtener una pasta aguada de consistencia pastosa o semilíquida; (b) añadir a la pasta aguada a temperatura ambiente una cantidad equimolar de ácido fumárico con respecto a la sal interna de L(-) carnitina o una mitad de la cantidad molar de ácido L(-) tartárico y mezclar profundamente la mezcla de reacción resultante; (c) llevar a cabo la solidificación/deshidratación de la mezcla de reacción permitiendo que la mezcla de reacción repose al aire libre en una humedad relativa no más alta que el 50% o acelerando la solidificación/deshidratación de la misma por medio de secadores; y (d) moler opcionalmente la mezcla de reacción solidificada para proporcionar la sal como un producto granulado o en polvo. Al llevar a cabo el paso (c), se prefiere acelerar la solidificación/deshidratación de la mezcla de reacción obtenida en el paso (b), en lugar de permitir que la mezcla de reacción repose, una corriente de aire a una temperatura ligeramente más alta que la temperatura ambiente y una humedad relativa baja puede ser llevada sobre la mezcla o la mezcla puede ser suministrada dentro de un secador continuo o secador de lote como un secador de turbocharola, un secador giratorio de calor directo, un secador de tambor, un secador de banda, un secador de aspersión, un secador de lecho fluido y secadores industriales similares bien conocidos para aquellos expertos en tecnología química (ver por ejemplo "Drying" en K¡rk-OthmerJs Encyclopedia of Chemical Technology, vol 8, páginas 91-1 12, 1979). Alternativamente o en combinación con la operación mencionada anteriormente, la solidificación de la mezcla de reacción puede ser llevada a cabo tratándola con un volumen muy pequeño de un solvente volátil no tóxico, mezclable en agua en el que la sal de L(-)carnitina es insoluble, como por ejemplo acetona.

Los siguientes ejemplos no limitantes muestran la preparación de L(+)tartrato de L(-)camitina (2:1 ) y fumarato de ácido (1 :1 ) de acuerdo con el procedimiento de la presente invención.

EJEMPLO 1 L(+)tartrato de L carnitina (2:1) 8.05 g (0.05 moles) de L(-)camitina y 1.5 mi de agua destilada se mezclaron en un mortero dando una pasta aguada semilíquida. 3.75 g (0.025 moles) de ácido L(+) tartárico fueron añadidos a la pasta aguada y la mezcla resultante fue mezclada profundamente con una mano de mortero, obteniendo casi inmediatamente una "crema" homogénea, semitransparente, sin color. El tiempo de solidificación del tartrato fue más largo que el del mucato, pero los tiempos se volvieron comparables uno con otro cuando una corriente de airea a humedad relativa de diez unidades más baja que aquella utilizada para la solidificación de mucato se sopló sobre la muestra. Tratando el tartrato con un solvente orgánico, por ejemplo acetona, su contenido final de agua fue más bajo que 1% en peso. El contenido de L(-)camitina, calculado sobre el producto anhidro, fue 68.2%.

EJEMPLO 2 Fumarato de L carnitina (1 :2) 8.05 g (0.05 moles) de L(-)camitina y 1.5 mi de agua destilada se mezclaron en un mortero dando una pasta aguada semilíquida. 5.80 g (0.05 moles) de ácido fumárico fueron añadidos a la pasta aguada y la mezcla resultante se mezcló profundamente con una mano de mortero, rindiendo casi inmediatamente una "crema" homogénea, semitransparente, sin color que solidificó después de algún tiempo. El producto tratado como en el ejemplo anterior mostró un contenido final de agua de < 1 % en peso. El contenido de L(-)camitina, calculado sobre el producto anhidro, fue 58.1 % en peso. Será evidente que el contenido de humedad del producto final depende de muchos factores como el contenido de humedad de la L(-) carnitina inicial, la temperatura y la humedad relativa del aire en la planta en donde las operaciones de producción son llevadas a cabo, la duración del procedimiento total y el tamaño de partícula del producto final. Siguiendo la exposición a humedad relativa más alta que 60%, además de cristalización de agua (si alguna), también puede ser descubierta agua de imbibición. También será evidente que el procedimiento actual presenta varias ventajas notables, sobre los procedimientos de la técnica anterior: a) el procedimiento se lleva cabo a temperatura ambiente y a presión ambiente; b) no se utilizan solventes orgánicos (o cantidades muy pequeñas de los mismos), con lo que la contaminación del medio ambiente se evita: c) el rendimiento es prácticamente cuantitativo; d) el inicio a partir de sal interna de L(-)carnitina anhidra no se requiere: es suficiente que se conozca su contenido inicial de humedad; e) la consistencia de la mezcla de partida se puede variar, desde una pasta aguada semisólida a pastas aguadas densas de fluibilidad variable, simplemente regulando la cantidad de agua añadida (10% a 30% en peso de la pasta aguada total). Esto permite que sea hecha una selección entre los procedimientos de deshidratación: desde evaporación de agua espontánea a procedimientos que ocasionan el uso de los secadores industriales mencionados anteriormente; y f) en la evaporación espontánea, el tiempo de deshidratación puede ser acortado colocando el producto en un medio ambiente de humedad relativa baja (por ejemplo 30-40%) y/o haciendo pasar sobre el producto una corriente de aire de humedad relativa baja, a temperatura ambiente o ligeramente más alta.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar una sal no higroscópica, estable, de L(-)carnitina seleccionada del grupo consistente de L(-)carnitina, L (+)tartrato (2:1 ) y fumarato de ácido de L(-)carnitina (1 :1 ) que comprende: (a) mezclar a temperatura ambiente sal interna de L(-)camitina con la cantidad mínima de agua necesaria para obtener una pasta aguada pastosa o semiiíquida; (b) añadir a la pasta aguada a temperatura ambiente una cantidad equimolar de ácido fumárico con respecto a la sal interna de L(-) carnitina o una mitad de la cantidad molar de ácido L(+) tartárico y mezclar profundamente la mezcla de reacción resultante; (c) llevar a cabo la solidificación/deshidratación de la mezcla de reacción permitiendo que la mezcla de reacción permanezca al aire libre a humedad relativa no más alta que 50% o acelerando la solidificación/deshidratación de la misma por medio de secadores; y (d) moler opcionalmente la mezcla de reacción solidificada para proporcionar la sal como un producto granulado o en polvo.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los medios para secar se seleccionan de un secador continuo, un secador de lote, un secador de turbocharola, un secador giratorio de calor directo, un secador de tambor, un secador de banda, un secador de aspersión y un secador de lecho fluido.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la cantidad de agua necesaria para obtener una pasta aguada pastosa o semilíquida es de 10% a 30% en peso de toda la pasta.

4.- El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el ácido orgánico H+nXp" se selecciona del grupo consistente de ácido L(+)tartárico, ácido fumárico, ácido mucico y ácido D-glucárico.

5.- El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para obtener tartrato de L(-)camitina (2:1), fumarato de ácido L(-) carnitina (1 :1), mucato de L(-)carnitina (2:1 ) «H2O, acetil mucato de L(-) carnitina (2:1) «1-120, propionil mucato de L(-)camitina (2:1) ?2O, valeril mucato de L(-)camitina (2:1 ) «H O y isovaleril mucato de L(-)carnitina (2:1 ) •H20.

6.- Sales de L(-)camitina o alcanoil L(-)camitina en donde el alcanoil es un grupo directo o ramificado que tiene 2-5 átomos de carbono, de fórmula (I) (CH3)3NCH2CHCH2COOH ?n- rm ' H20 OR n (O en donde R es hidrógeno o un grupo alcanoilo inferior, directo o ramificado que tiene 2-5 átomos de carbono; n es 1 ó 2; Xp" es el monoanión o dianión de un ácido dicarboxílico orgánico aceptable farmacológicamente H+nXn" apto para formar sales no higroscópicas y estables con L(-)camitina o el alcanoilo de L(-)carnitina; y m es 0.5; 1 ; 1.5; ó 2.

7.- Una sal de conformidad con la reivindicación 6, seleccionada del grupo consistente de - mucato de L(-)camitina (2:1 ) «H2O - acetil mucato de L(-)camitina (2:1 ) «H2O - propionil mucato de L(-)camitina (2:1 ) «h^O -isovaleril mucato de L(-)carnitina (2:1 ) «h^O.