MXPA99007809A

MXPA99007809A - Derivados de hidroxamato invertido como inhibidores de la metaloproteasa

Info

Publication number: MXPA99007809A
Application number: MXPA/A/1999/007809A
Authority: MX
Inventors: Lee Musso David; Carl Andrews Robert; W Andersen Marc; Garrido Bubacz Dulce; Howing Chan Joseph; John Cowan David; David Gaul Michael; Lynn Mcdougald Darryl; Howard Rabinowitz Michael
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2000-04-24

Abstract

Una familia de compuestos que tienen la estructura general de la fórmula (I) (Ver Fórmula) en donde W es un hidroxámico contrario del grupoácido(a);(Ver Fórmula) R5 es hidrógeno o alquilo inferior;R6 es (Ver Fórmula) en donde Z1, es heteroarileno;R1 es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o 3,3,3-trifluoro-n-propilo;R es isobutilo o sec-butilo;R2 es hidrógeno;R4 es tero-butilo, l-metoxi-1-etiloó2-(2-piridilcarbonilaminol-1-etil;R3 es hidrógeno;y R6 es 2-tiazolil o 2-piridilo. Tales compuestos muestran una inhibición potente de las MMP, la enzima de TNF-convertasa libre de células v la liberación de TNF de células, en algunos casos inhibe la TNF-convertasa y la liberación de TNF de las células en preferencia a las metaloproteasas de matriz.

Description

DERIVADOS DE HIDROXAMATO INVERTIDO COMO INHIBIDORES DE LA ME ALOPROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos, nuevas composiciones, y métodos de su uso y métodos para su fabricación, estos compuestos son útiles en general farmacológicamente como agentes en aguellos estados de enfermedad aliviados por la inhibición o antagonismo de las metaloproteasas de matriz, metaloproteasas, y/o el factor -a de necrosis de tumor (TNF) , que comprenden patológicamente la degradación de matriz extracelular aberrante, el desprendimiento de los ectodominios de la proteina de superficie celular, y/o la síntesis de TNF, estos estados de enfermedad que incluyen artritis, metástasis de tumor y diabetes. Las actividades farmacológicas mencionadas anteriormente son útiles en el tratamiento de mamíferos. En forma más especifica, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis, síndromes inflamatorios del intestino, enfermedad periodontal, angiogénesis REF.: 31108 anormal, invasión de tumor y metástasis, ulceración corneal y complicaciones de la diabetes. En la actualidad, hay una necesidad en las áreas de reumatologia, oncología, odontología, oftalmología, gastroenterologia, cardiología, neurología, nefróloga a, terapia de la enfermedad infecciosa y endocrinología para estos agentes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de las metaloproteasas de matriz (MMP) de las zinc endoproteasas incluye la colagenasa de fibroblasto (MMP-1, colagenasa-1) , la colagenasa de neutrófilo (MMP-8, colagenasa-2) , la colagenasa de condrocitos (MMP-13, colagenasa-3) , las gelatinas A y B (MMP 2 y 9) y los miembros de la familia de la estromelisma tal como estromel?sma-1 (MMP-3) , estromel?sma-3 (MMP-11) , y la matplisma (MMP-7) . Estas enzimas aceleran el colapso del conectivo per la reabsorción catalizada de la matriz extracelular. Esto es una característica de diversas patologías; por lo tanto, los inhibidores de una o más de las metaloproteasas de matriz tendrán utilidad en un amplio intervalo de estados de enfermedad tal como en la aprobación de la iniciación de la metástasis de tumor y la angiogénesis y la interrupción de la patogénesis de las enfermedades des ielinantes del sistema nervioso, siendo un ejemplo la esclerosis múltiples. Los inhibidores de MMP también encontrarán utilidad en enfermedades que comprenden la degradación del tejido conectivo en las articulaciones, como ocurre en la osteoartritis y una artritis reumatoide. La MMP-1 y -3 se han encontrado en niveles elevados en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis. La colagenasa-3 (MMP-3) es un miembro de la familia de las MMP que digiere preferentemente el colágeno. La colagenasa-3 es una de las MMP más recientemente caracterizadas, los estudios bioquímicos en la proteina recombinante han demostrado que escinde el colágeno tipo II, el componente de matriz predominante de cartílago articular, de manera más eficiente que ya sea MMP-1 ó MMP-2 y que se expresa por los condrocitos en el cartílago osteoartrítico. Estos datos implicarían a la colagenasa-3 como un objetivo significante en la artritis reumatoide y la osteoartritis para la inhibición por los inhibidores de MMP. Los compuestos que inhiben las actividades de una o más de las metaloproteasas de matriz se reconocen como que son de beneficio terapéutico en una o más patologías donde está desregulada la actividad de las MMP, tal como: i) enfermedades inflamatorias/autoinmunes, que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn y otras enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad periodontal, gingivitis y ulceración corneal; ii) enfermedades cardiovasculares, que incluyen arteriosclerosis y restenosis; vi) enfermedades metabólicas, que incluyen complicaciones de la diabetes, osteoporosis, y otros desórdenes que comprenden la resorbción del hueso; iii) Enfermedades neurológicas, tal como esclerosis múltiple y otros padecimientos de desmielinación; iv) enfermedades de cáncer y malignidad, incluyendo el cáncer colorrectal y las leucemias, invasión de tumor y casos metastáticos y angiogénicos de los mismos; v) enfermedades renales, que incluyen síndromes nefróticos y glomerulonefritis; y vi) enfermedades infecciosas, incluyendo aquellas mediadas por virus, bacterias y hongos.

Muchos de los inhibidores de las metaloproteasas de matriz se han descrito, incluyendo algunas relaciones de la actividad a la estructura para una serie de inhibidores de carboxilalquilamina. Estas moléculas son el ejemplo para los inhibidores de MMP en general. Estas incorporan en general un grupo funcional capaz de unirse firmemente a co-factor de zinc en el sitio activo de la enzima, que esta contenido dentro de una estructura peptidica o pseudopeptítica. Los grupos de unión de zinc entre la técnica de los inhibidores de MMP incluyen acido hidroxámico, ácido hidroxámico invertido, tiol, carboxilato, y fosfmato. Los inhibidores de la hidroxamato-metaloproteasa descritos en la técnica tienen usualmente la siguiente fórmula general (I): donde W es un grupo derivado de acilo de quelación de zinc de la formula -C (O) NHOH (que por convención y en esta solicitud se refiere como Xh?droxamatos directos") o un grupo amina sustituido de quelación de zinc de la formula -NH(OH)C(0)R (que por convención y en esta solicitud se refieren como "hidroxamatos invertidos"), donde R es usualmente hidrógeno o alquilo. Los otros sustituyentes varían de acuerdo a las especificaciones expresadas por la descripción de la técnica. Se entiende y demuestra que las variaciones en estas sustituciones pueden tener efectos dramáticos en la potencia y selectividades entre las metaloproteasas de matriz. La supresión de la actividad de MMP en condiciones caracterizadas por su sobreproducción serían de beneficio, y los compuestos que inhiben las MMP actuarían de esta manera en un objetivo específico y serían útiles y de beneficio. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un inhibidor oralmente activo, específico, potente de las MMP. El factor-a de necrosis de tumor (TNFa, posteriormente en la presente llamado "TNF", es una proteína de mamífero capaz de producir los efectos celulares por virtudes o interacción con los receptores celulares específicos. Inicialmente, se caracteriza y de esta manera se llama debido a su capacidad para provocar la muerte de las células cancerígenas. Se produce principalmente por los monocitos activados y los macrófagos. El TNF humano se produce como una pro-forma grande de 26 kD que se procesa a una forma madura de 17 kD segregada por el procesamiento proteolítico de la unión peptídica alanina-76-valina-77. Recientemente, ciertos compuestos que tienen actividad de inhibición de las metaloproteasas de matriz se han encontrado que inhiben la liberación del TNF maduro de 17 kD de las células. Adicionalmente, estos inhibidores también protegen a los ratones de una dosis letal de endotoxina que indica que los compuestos pueden inhibir la secreción de TNF in vivo. Estos compuestos inhiben el procesamiento proteolítico asociado con la célula del pro-TNF de 26 kD a la forma madura de 17 kD. La actividad proteolítica se piensa que reside en una enzima específica asociada con la célula, o intracelular o la familia de enzimas, que por convención se llama una "TNF-convertasa", distintas de las metaloproteasas de matriz pero relacionadas ya que ambas tienen un catión de zinc en el sitio activo. La actividad enzimática de la TNF-convertasa se puede detectar en las fracciones de membrana de monocitos, y se puede inhibir la actividad de la enzima por ciertos compuestos que inhiben a las metaloproteasas de matriz . La actividad similar a las metaloproteasas también se piensa que contribuye al desprendimiento de ciertos ectodominios de la proteína de superficie celular tal como L-selectma, fibronectina, receptor de la hormona que estimula la tirotropma, el precursor de factor-alfa del crecimiento de transformación, el receptor de la lipoproteína de baia densidad, la protema precursora del beta-amiloide, la subunidad del receptor-alfa de la mterleuc?na-6, el ligando Fas, el ligando CD40, el receptor del factor de crecimiento hepidermico, el factor de estimulación de la colonia de macrófagos, el receptor tipo II de mterlucma-I, CD30, y los receptores tipo I y II del factor de necrosis del tumor. El TNF se conoce que media muchas respuestas biológicas m vivo. Los estudios preclínicos y clínicos en animales y humanos con anticuerpos neutralizantes de TNF, específicos, construcciones solubles del receptor de TNF, y técnicas de detección de TNF tienen implicado al TNF como un mediador en numerosas patologías. Los compuestos de la presente invención por virtudes o actividad en la inhibición de la producción de TNF y/o su actividad en la prevención del desprendimiento de los ectodomimos de la proteína de superficie celular deben mostrar actividad de tratamiento de diversas patologías tal como: i) enfermedades inflamatopas/autoinmunes, que incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn y otras enfermedades inflamatorias del intestino y enfermedades inflamatorias gastrointestinales, y lupus erite atosos sistémico; 11) lesiones por reperfusión, tal como aquellas provocaaas por un caso isquémico inicial; m) síndromes de respuestas inflamatorias sistemica, que incluyen pero no se limitan a sepsis, lesión por quemadura, pancreatitis y síndrome de dolor respiratorio en adultos; ív) enfermedades alérgicas y dermatológicas, que incluyen pero no se limitan a hipersensibilidad tipo retrasada, psoriasis, asma, eczema, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; v) enfermedades cardiovasculares, que incluyen pero no se limitan a hiperlipidemia, infarto al miocardio, arteposclerosis y restenosis; vi) enfermedades metabólicas, que incluyen pero no se limitan a osteoporosis y diabetes; vn) enfermedades neurológicas, que incluyen pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Park.nson, esclerosis múltiple, aneurismo, y ataque; viii) rechazo al transplante, que incluye pero no se limitan al rechazo al transplante de órganos en la enfermedad del huésped contra el injerto; y ix) enfermedades de cáncer y malignidad, que incluyen pero no se limitan a cáncer colorrectal y leucemias; x) enfermedades renales, que incluyen pero no se limitan a síndromes nefróticos y glomerulonefritis; xi) caquexia y síndromes de desgaste relacionados; xii) enfermedades infecciosas, que incluyen pero no se limitan a infección por VIH y neuropatía, infección viral Epstein-Barr, infección viral por herpes, malaria, meningitis, lepra, hepatitis (que incluye hepatitis A, hepatitis B, y hepatitis C) , artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, y encefalitis viral; xiii) efectos de Ja terapia de enfermedad, que incluyen pero no se limitan a terapia de citocinas, quimioterapia, terapia por radiación y terapias usando anticuerpos anticélulas T y conjugados de citotoxina-anticuerpo; y xiv) enfermedades oculares que incluyen pero no se limitan a degeneración mascular.

La supresión de la actividad de TNF en condiciones caracterizadas por su sobreproducción serían de beneficio, los contextos que inhiben la TNF-convertasa actuarían de esta manera en un objetivo específico y serían útiles en el beneficio. Por consiguiente, es otro objeto de la presente invención proporcionar un inhibidor oralmente activo, específico, potente, de la liberación del TNF-a a partir de las células de monocitos que actúan vía la inhibición de la enzima de conversión de TNF-a (TNFc) . La supresión del desprendimiento de los ectodominios de la proteína de la superficie celular en condiciones caracterizadas por una sobreactividad de esta enzima de desprendimiento o enzimas sería de beneficio, los compuestos que inhiben este desprendimiento de los ectodominios de la proteína de superficie celular serían útiles y de beneficio. Por consiguiente, es otro objeto de la presente invención proporcionar un inhibidor oralmente activo, potente del desprendimiento de los ectodominios de la proteína de superficie celular que actúan vía la inhibición de una o más enzimas específicas que median este caso proteolítico .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En resumen, la invención incluye una familia de compuestos que tiene la fórmula estructural: 0) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, otro fármaco del mismo, en donde es un grupo de ácido hidroxámico invertido; Ri es un sustituyente diferente de hidrógeno; R4 es un sustituyente lipofílico preferentemente con volumen estérico próximo a la estructura del péptido; y R6 es un sustituyente de heteroarilo. Estos compuestos son nuevos y son desconocidos en la técnica y dada la elección apropiada de R] , R, R5, R4, R y Re muestran una inhibición potente de las MMP, la enzima de TNF-convertasa libre de células y la libei ación de TNF de células, en algunos casos inhibe la TNF-convertasa y la liberación de TNF de las células en preferencia a las metaloproteasas de matriz. La naturaleza de heteroaplo de R» en combinación con una elección apropiada de Ri, R_, R3, R4 y R? en el logro de la potencia incrementada contra la liberación de TNF a partLr de células con relación a la inhibición de las MMP. Estas moléculas son potencialmente selectivas para la inhibición de TNF sobre las MMP y pueden poseer un perfil terapéutico mejorado donde la energía de una o mas de las metaloproteasas de matriz está asociada con una respuesta biológica adversa o patología anormal. La naturaleza de heteroarilo de R6 en combinación con una elección apropiada de Ri, R^, Rj, R, y Rs también es benéfica en el logro de la inhibición selectiva de una o más de las metaloproteasas de matriz (por ejemplo, colagenasa-3) en preferencia a la inhibición de la TNF-convertasa y la inhibición de la liberación de TNF de las células completas. Un grupo más preferido de compuestos de la presente invención incluye aquellos de la fórmula (II i: (ll) en donde R- es -*^vW A en donde Ai es alquileno, alquenileno, alquinilenp, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, o un enlace directo; A2 es C(0)NR^, NR7C(0), S0NR,, NR7S02, NR7, S, SO, S0:, 0, C(0), C(0)0, 0C(0), o un enlace directo, en donde RT es como se define a continuación; Aj es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, o un enlace directo; es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, NR8RQ, 0RS, o hidrógeno, en donde Re y R son como se define a continuación; R2 es D- D, ,A* en donde Di es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, NR?o(0)C, NRio, S, SO, S02, O, 0(0)C, o un enlace directo, en donde Rio es como se define a continuación; D2 es S, SO, S02, O, CÍO), C(0)0, OC(O), C(0)NRu, NRnC(0), NRn, o un enlace directo, en donde Rp es como se define a continuación; D3 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC(O), C(0)NRi2, NR?:C(0), SO?JJR?: , NRuSOr, NR12, o un enlace directo, en donde R?2 es como se define a continuación; OÍ es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, OR?3, o hidrógeno, en donde Ri3 es como se define a continuación; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es en donde Ei es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NRn, NRnC(O), C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde RI4 es como se define a continuación; E_ es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NRis, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R?5 es como se define a continuación; E3 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicioaiquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NRie, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R26 y R:~ son como se define a continuación; E4 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NRiß, S, SO, S02, 0, C(0), C(0)0, 0C(0), —Av ^ y>v o un enlace directo, en donde Ríe y Ri? son como se define a continuación; E5 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NR20, S, SO, S02, 0, C(0), C(0)0, 0C(0), •^W •^vVS? o un enlace directo, en donde R2o y R21, son como se define a continuación; E6 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NR22, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, 0C(0), o un enlace directo, en donde R2 es como se define a continuación; E7 es hidrógeno, NR23R2<?, 0R3, SR23, SOR23/ S02R23/ alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde R23 y 24 son como se define a continuación; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es en donde Zi, es heteroarileno; Z2 es alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NR25, NR25C(0), S02NR25, NR:5S02, NR25, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R2s es como se define a continuación; Z_. es alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NR26, NR26C(0), S02NR6, NR;?S02# NR26, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R26 es como se define a continuación; Z4 es alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NR2 , NR27C(0), S0NR27, NR:^S02, NR2,, S, SO, S02, O, C(O), CÍO) O, OC (O) , o un enlace directo, en donde R27 es como se define a continuación; Z5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, NR2-R_U, 0R2s, o hidrógeno, en donde Re y R2? son como se define a continuación; R7 , R? , Rg , Rl 4 , Rl5 / Rl 6 / Rl Rl8 l 9 , R?O R21 R2 R23 Rj -1 L R26 / R2-, R28Í y R29 son independientemente, hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; Rio, Rii R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o un pro-fármaco del mismo.

Los compuestos de la presente invención los cuales son actualmente preferidos por su alta actividad biológica son listado a continuación en las tablas la, IB y ÍC; las variables a continuación están con referencia a la estructura genérica (I): Por motivo de claridad no hay Ejemplo 50 en la tabla ÍA a continuación.

Tabla ÍA Tabla ÍA Continuación Tabla ÍA Continuación Tabla ÍA Continuación Tabla ÍA Continuación Tabla ÍA Continuación 8 Tabla ÍA Continuación abla ÍA Continuación Tabla ÍA Continuación Tabla ÍA Continuación Tabla ÍA Continuación Tabla IB Tabla ÍC Continuación Tabla 1C Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla 1C Continuación Tabla ÍC Continuación Tabla 1C Continuación Los compuestos de la presente invención que se prefieren corrientemente por su actividad biológica se listan por nombre a continuación en las Tablas 2A, 2B y 2C. Por el motivo de claridad no se muestra el ejemplo 50 en la Tabla 2A Tabla 2A Tabla 2B Tabla 2C Las modalidades preferidas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula general (II) como se define anteriormente, o sales, solvatos, éteres biohidrolizables, amidas biohidrolizables, reactivos de afinidad, o pro-fármacos, farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rl es metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 2-benciloxi-1-etilo, benciloximetilo, 2-tetrahidrofuril-l-etilo, 2-tiofensulfanilmetilo, bencensulfanilmetilo, 3-piridiloximetilo o n-propilo; R2 es isobutilo, 3-metil-l-butilo, sec-butilo, ciciohexilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-metil-l-butilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, o 2- (3-ciclopentenil) -1-etilo; R3 es hidrógeno; ^4 es ter-butilo, 2-tiofenemetilo, sec-butilo, 1-metoxi-1-etilo, 4- (benciloxicarbonilamino) -1-butilo, 4- (etoxicarbonilamino) -1-butilo, 4-acetilamino-l-butilo, 4-ciclopentilacetilamino-1-butilo, 4- (3-metoxibenzoilamino) - 1-butilo, 3-piridilmetilo, 4- (2-piridilmetoxicarbonilamino) -1-butilo, 2- (2- (benciloxicarbonilaitd.no) etilsulfanil) -2-propilo, 2- (2- (etoxicarbonilamino) -1-etilsulfanil) -2-propilo, 2- (2- (cianoimino-propilamino)metilamino) -1-etilsulfañil) -2-propilo, 3- (pirimidin-2-ilamino) -1-propilo, 3- (4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino) -1-propilo, 4- (4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino) -1-butilo ó 3-(imino-(1,2, 6-trimetil-4-metoxibencensulfonilamino) ) metilamino-1-propilo; R5 es hidrógeno; y R6 es 2-tiazolilo, 2-piridilo ó 2- (1,3,4-tiadiazolil) .

Las modalidades preferidas, adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula general (II) como se define anteriormente o sales, solvatos, esteres biohidrolizables, amidas biohidrolizables, reactivos de afinidad, o pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rl es 3, 3, 3-trifluoro-n-propilo, ó ciclopropilo; R2 es ciclobutilmetilo; R3 es hidrógeno; R4 es isopropilo, 1-hidroxi-l-etilo, 2- (2-piridilcarbonilamino) -1-etilo, 1- (2-piridilmetoxi) -1-etilo, 2, 2-dimetil-l-propilo, 2-metilsulfenil-2-propilo, 2-metilsulfanil-2-propilo, 2- (4-morfolinesulfoonil) -1-etilo, (4-etoxicarbonilpiperazina-l-ilcarbonil)metilo, 4-etoxicarbonilamino-1, 1-dimetil-l-butilo, 3- ( i ino- (metanosulfonilamino) )metilamino-l-propilo, 2- (4- (2-furil) carbonilpiperazina-1-ilcarbonil) etilo, 2-etoxicarbonilamino-1-etilo, 3-etoxicarbonilamino-l-propilo, 2- (4-etoxicarbonilpiperazina-l-ilsulfonil) -1-etilo, fenilo, 2 (1-piperidincarbonil) -1-etilo, 2- ( imino- (amino) )metilaminoxi-l-etilo, 4(1, 3-pirimidin-2-il) amino-1-butilo, 3- (2-piridinecarbonilamino) -1-propilo, hidroximetilo, metoximetilo, 4-etoxicarbonilamino-l-butilo, 2- (4-etoxicarbonilpiperazina-l-ilcarbonil) -1-etilo, 4- (2-piridincarbonilamino) -1-butilo, 3- (imino- (2-piridinsulfonilamino) )metilamino-l-propilo, 2-hidroxi-l-etilo, 2- (etilcarbamoiloxi) -1-etilo, 4-metanosulfonilamino-1-butilo, 4- (2-dimetilamino-l-etoxicarbonilamino) -1-butilo, 2-metilaminosulfonil-l-etilo, 2-piridinsulfonilaminómetilo, 2-dimetilaminosulfonil-l-etilo, acetilaminometilo, carbamoilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, 2-(dimetilaminocarbonil) -1-etilo, 4-metanosulfonilamino-l , 1-dimetil-1-butilo, 4- (2-piridinsulfonilarnino) 1, l-dimetil-l-butilo, 4- (2-piridincarbonilamino) -1, 1-dimetil-l-butilo, 2-hidroxi-2-propilo, 2- (metilsulfonil) -1-etilo, 1- (2-metil-l-propiloxi) -1-etilo, 4-fluorobencilo, 4- (2-piridinsulfonilamino) -1-butilo, 1-benciloxi-l-etilo, 1-fenil-1-propilo, ó 1, 1-dimetil-l-propilo; R5 es hidrógeno; y R?, es 3-piridilo, 4-piridilo, 3-amino-2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-amino-2-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3- (5-metilisoxazolil) , ó 2- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazolil) .

De acuerdo con una modalidad más preferida de la invención, Ri es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo ó 3, 3, 3-trifluoro-n-propilo. De acuerdo una modalidad adicional, más preferida de la invención, R2 es isobutilo o sec-butilo. De acuerdo una modalidad adicional, más preferida de la invención, R3 es hidrógeno. De acuerdo una modalidad adicional, más preferida de la invención, R4 es ter-butilo, sec-butilo, 1-metoxi-l-etilo ó 2- (2-piridilcarbonilamino) -1-etilo. De acuerdo una modalidad adicional, más preferida de la invención, R5 es hidrógeno.

De acuerdo una modalidad adicional, más preferida de la invención, R6 es 2-tiazaolilo ó 2-piridilo. Un grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ó 30. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ó 40. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ó 50. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ó 60. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 ó 70.

Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 71, 72, 73, 74 ó 75. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas de la invención son aquellas que comprenden los Ejemplos 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 ó 83. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es aquella que comprende el Ejemplo 35. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es aquella que comprende el Ejemplo 76. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las metaloproteasas de matriz, las enzimas de conversión de TNF, y la actividad de TNF a partir de células enteras. Los compuestos de la presente invención también pueden inhibir el derramamiento de los ectodominios de las proteína superficial celular patológicamente significante. La invención descrita en la presente se dirige adicionalmente a composiciones farmacéuticas y métodos para inhibir la metaloproteasa de matriz y/o la actividad de TNF en un mamífero, métodos que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de una cantidad terapéuticamente definida de un compuesto de la fórmula (I) ó (II), definida anteriormente, como una forma o formas individuales o polimórficas cristalinas, una forma amorfa, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un pro-fármaco, un éster biohidrolizable, ó una amida biohidrolizable de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula (I) ó (II), definidas anteriormente, pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir el isomerismo cis-trans) . Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y mezclas de éstos incluyen dentro del alcance de la presente invención. Igualmente, se entiende que los compuestos de las fórmulas (I) ó (II) pueden existir en formas tautoméricas diferentes de aquellas mostradas en las fórmulas y estas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos ejemplos de la invención también son oralmente biodisponibles en animales y poseen actividad oral en modelos de enfermedad en animales. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan en general al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico, adecuado o al hacer reaccionar el ácido con una base orgánico o inorgánica, adecuada. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: Acetato, Bencensulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato de Calcio, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Diclorhidrato, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromuro, Clorhidrato, Hidroxinaftoato, yoduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbromuro, Metilnitrato, Metiisulfato, Maleato de Monopotasio, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato) , Palmitato, Pantotenato, fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietioduro, Trimetilamonio y Valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) ó (II) y éstas forman un aspecto adicional de la invención. También incluidas dentro del alcance de la invención están los enatiómeros individuales de los compuestos representados de la fórmula (I) ó (II) anterior, así como cualquiera de las mezclas racémicas completamente o parcialmente racémicas de los mismos. La presente invención, también cubre los enantiómeros individuales de los compuestos representados en la fórmula anterior como mezclas con diastereoisómeros de los mismos en las cuales se invierten uno o más de estos estereocentros .

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de ia fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster c biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco de los mismos para el uso de terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto 0 de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco de los mismos de la preparación de un medicamento para inhibir la liberación celular del ^5 factor alfa de necrosis de tumor. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster 20 biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo en la preparación de un medicamento para inhibir una metaloproteasa de matriz. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo en la preparación de un medicamento para inhibir el desprendimiento de los ectodominios de la proteína de la superficie celular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo en la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento de la metástasis de tumor, o para el tratamiento de diabetes, o para el tratamiento de artritis. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la liberación celular del factor alfa de necrosis de tumor en un sujeto mamífero que comprende, administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir una metaloproteasa de matriz en un sujeto mamífero que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir el desprendimiento de los ectodominios de la proteína de la superficie celular en sujeto mamífero que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente a una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir el crecimiento de la metástasis del tumor, o un método para el tratamiento de la diabetes, o un método para el tratamiento de la artritis, en un sujeto mamífero que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo.

Como se usa en la presente el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis átomos de carbono. Como se usa en la presente el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en la presente incluyen, pero no se limitan a, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, e isopropilo, y similares . Como se usa en la presente el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en la presente incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, y similares . Como se usa en la presente el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Como se usa en la presente el término "alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "alquenileno" como se usan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, eteno-1, 2-diilo, propen-1,3-diilo, metileno-1, 1-diilo, y similares. Como se usa en la presente el término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Como se usa en la presente el término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más triples enlaces de carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "alquinileno" como se usan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, etino-1, 2-diilo, propino-1, 3-diilo, y similares. Como se usa en la presente el término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alicíclico con uno o más grados de insaturación que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. El "cicloalquilo" incluye a manera de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo, y similares . Como se usa en la presente el término "cicloalquileno" se refiere a radical de hidrocarburo divalente alicíclico aromático que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permite múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "cicloalquileno" como se usa en la presente incluyen a, pero no se limitan a, ciclopropil-1, 1-diilo, ciclopropil-1, 2-diilo, ciclobutil-1, 2-díilo, ciclopentil-1, 3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil-1, 4-diilo, o ciclooctil-1, 5-diilo, y similares .

Como se usa en la presente el término "cicloalquenilo" se refiere a radical de hidrocarburo alicíclico substituido tiene de tres a doce átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillo, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permite múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "cicloalquenileno" como se usa en la presente incluyen, pero o se limitan a, l-ciclopenteno-3-ilo, l-ciclohexeno-3-ilo, 1-ciclohepteno-4-ilo, y similares. Como se usa en la presente el término "cicloalquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente alicíclico substituido que tiene de tres a doce átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillo, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permite múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "cicloalquenileno como se usa en la presente, pero no se limitan a 4,5-ciclopenteno-1, 3-diilo, 3, 4-ciclohexeno-l, 1-diilo, y similares. Como se usa en la presente el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene uno más grados de instauración que contiene uno o más substituciones heteroatómicas seleccionadas a partir de S, SO, S02, O, o N, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Este anillo se puede fusionar opcionalmente a uno o más anillo "heterocíclico" o anillo de cicloalquilo. Los ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolino, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. Como se usa en la presente el término "heterociclileno" se refiere a un dirradical de anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene uno más grados de instauración que contienen uno o más heteroatómicas seleccionadas a partir de S, SO, S02, O, o N, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, se permiten múltiples grados de substitución. Este anillo se puede fusionar opcionalmente a uno o más anillos "heterocíclico" diferentes o anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de "heterociclileno", incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuran-2, 5-diilo, morfolina-2,3-diilo, piran-2, 4-diilo, 1, 4-dioxano-2, 3-diilo, 1,3-dioxano-2, 4-diilo, piperidina-2, 4-diilo, piperidina-1, 4-dulo, p?rrol?dm-1, 3-d??lo, morfolm-2, 4-d???o, y similares . Como se usa en la presente el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno o un sistema de anillo de benceno opcionalmente substituido fusionado a uno o mas anillos de benceno opcionalmente substituidos, opcionalmente substituido con los substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, a mo opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcional ente substituido por alquilo, ammosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, se permite múltiples grados de substitución. Los ejemplos de aplo, incluyen, pero no se limitan a fenilo, 2-naft?lo, 1-naft?lo, bifenilo, y similares. Como se usa en la presente el término "arileno" se refiere a un dirradical de anillo benceno o un dirradical del sistema del anillo de benceno fusionado a uno o mas anillos de benceno opcionalmente substituidos, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carooxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, se permite múltiples grados de substitución. Los ejemplos de "arileno" incluyen, pero no se limitan a, bencen-1, 4-diilo, naftaleno-1, 8-diilo, antraceno-1, 4-diilo, y similares. Como se usa en la presente el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros o un anillo aromático, heterocíclico, policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, azufre, en donde los N-óxidos y los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son substituciones heteroaromáticos permisibles, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aro loxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, se permiten múltiples grados de substitución. Para los sistemas de anillo aromáticos policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Los ejemplos de "heteroarilo" usados en la presente son furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofenol, indol, y indazol, y similares. Como se usa en la presente el término "heteroarileno" se refiere a un dirradical de anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un dirradical de anillo aromático heterocíclico, policíclico que contiene de uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde los N-óxidos y los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son substituciones heteroaromáticas permisibles, substituidos opcionalmente con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquisulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroilox , heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o apio, se permiten múltiples grados de substitución. Para los dirradicales del sistema de anillo aromático policíclico, uno o más de los anillos puede contener uno o más heteroátomos. Los ejemplos de "heteroarileno" como se usan en la presente son furan-2, 5-diilo, tiofen-2, -diilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2, 5-diilo, 1, 3-tiadiazol-2, 5-diilo, 1,3-tiazol-2, -diilo, 1, 3-tiazol-2, 5-diilo, piridin-2, -diilo, piridin-2, 3-diilo, piridin-2, 5-diilo, pirimidin-2, 4-d?ilo, quinolin-2, 3-diilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere al grupo RaO-, en donde Ra es alquilo. Como se usa en la presente, el término "alqueniloxi" se refiere al grupo RaO-, en donde Ra es alquenilo. Como se usa en la presente, el término "alquiniloxi" se refiere al grupo RaO-, en donde Ra es alquinilo. Como se usa en la presente, el término "alquilosulfanilo" se refiere al grupo RaS-, en donde Ra es alquilo.

Como se usa en la presente, el término "alquenilosulfanilo" se refiere al grupo RaS-, en donde Ra es alquenilo. Como se usa en la presente, el término "alquinilosulfanilo" se refiere al grupo RaS-, en donde Ra es alquinilo. Como se usa en la presente, el término "alquilosulfenilo" se refiere al grupo RaS(0)-, en donde Ra es alquilo. 0 Como se usa en la presente, el término "alquenilosulfenilo" se refiere al grupo RaS(0)-, en donde Ra es alquenilo. Como se usa en la presente, el término "alquinilosulfenilo" se refiere al grupo RaS(O)-, en donde ^ Ra es alquinilo. Como se usa en la presente, el término "alquilosulfonilo" se refiere al grupo RaS?2~, en donde Ra es alquilo. Como se usa en la presente, el término ° "alquenilsulfonilo" se refiere al grupo RaS02-, en donde Ra es alquenilo. Como se usa en la presente, el término "alquinilosulfonilo" se refiere al grupo RaS02~, en donde Ra es alquinilo.

Como se usa en la presente, el termino "acilo" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es alquilo, alquenilo, alqumilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo. Como se usa en la presente, el termino "aroiio" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es arilo. Como se usa en la presente, el termino "heteroaroilo" se refiere al grupo RaC(O)-, en donde Ra es heteroarilo. Como se usa en la presente, el termino "alcoxicarbomlo" se refiere al grupo RaOC(0)-, en donde Ra es alquilo. Como se usa en la presente, el termino "acLloxi" se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es alquilo, alquenilo, alqumilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo. Como se usa en la presente, el término "aro LJoxi " se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es arilo. Como se usa en la presente, el termino "heteroaroiloxi" se refiere al grupo RaC(0)0 en donde Ra es heteroarilo. Como se usa en la presente, el termino "opcionalmente" significa que los casos secuencialmente descritos pueden o no pueden, ocurrir e incluyen ambos casos que ocurran y los casos que no ocurran.

Como se usa en la presente, el termine "substituido" se refiere a la substitución con el substítuyente o substituyentes nombrados, se permiten múltiples grados de substitución. Como se usa en la presente, los términos "contienen" o "que contienen" puede referirse a substituciones en línea en cualquier posición a lo largo del substituyente de alquilo, alquenilo, alqumilo o cicloalquilo, definido anteriormente, con uno o más de cualquiera de O, S, SO, S?2, N, o N-alquilo, incluyendo, por ejemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH2 y así sucesivamente . Como se usa en la presente, el término "solvato" es un complejo de estequiometría formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) ó (II)) y un solvente. Estos solventes para el propósito de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los solventes pueden ser, a manera de ejemplo, agua etanol, o ácido acético Como se usa en la presente, el término "éster biohidrolizable" es un éster y una substancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general (I) ó (II)) que ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la substancia padre pero confiere a esa substancia las propiedades ventajosas m vivo tal como la duración de acción, comienzo de la acción y similares, ó b) es biológicamente inactivo, pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo el éster biohidrolizable se absorbe oralmente a partir del intestino y se transforma a (I) ó (II) en el plasma. Muchos ejemplos de estos se conocen en la técnica e incluyen a manera de ejemplo, esteres de alquilo inferior, esteres de aciloxi-alquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxi, esteres de acilamino de alquilo, y esteres de colina. Un ejemplo de este éster biohidrolizable aplicado a la fórmula general (II) se ilustra a continuación en la fórmula general (III ) .

(IH) Como se usa en la presente, el término "amida biohidrolizable" es una amida de una substancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general (I! ó (II)) que ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la substancia padre pero confiere a esa substancia las propiedades ventajosas in vivo tal como la duración de acción, comienzo de la acción y similares, ó b) es biológicamente inactiva, pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo la amida biohidrolizabíe se absorbe oralmente a partir del intestino y se transforma a (I) ó (II) en el plasma. Muchos ejemplos de estos se conocen en la técnica e incluyen a manera de ejemplo, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo . Como se usa en la presente, el término "profármaco" incluye amidas biohidrolizables y esteres biohidrolizables y también abarca a) compuestos en los cuales la funcionalidad biohidrolizable en este pro-fármaco en el compuesto de la fórmula (I) ó (II) : por ejemplo, la lactama formada por un grupo carboxílico en R2 y una amina, en R4, y b) compuestos que se pueden oxidar o se reducir biológicamente a un grupo funcional dado para producir substancias del fármaco de la fórmula (I) ó (II) . Los ejemplos de estos grupos funcionales son, pero no se limitan a, 1, 4-dihidropiridina, N-alquilocarbonil-1, - dihidropiridina, 1, 4-ciclohexadieno, ter-butilo, y similares . Como se usa en la presente, el término "reactivo de afinidad" es un grupo unido al compuesto de la fórmula (I) ó (II) que no afecta su actividad biológica in vi tro, permitiendo que el compuesto se enlace a un objetivo, aún este grupo se une fuertemente a un tercer componente n permitiendo a) la caracterización del objetivo en cuanto a la localización de una célula u otro componente del organismo, quizá por la visualización por fluorescencia o radiografía, ó b) la separación fácil del objetivo a partir de una mezcla desconocida de objetivos, ya sea .. proteínico o no proteínico. Un ejemplo de un reactivo de afinidad de acuerdo con b) sería la biotina ya sea unida directamente a (I) ó (II) o enlazada a un separador de uno a 50 átomos seleccionado a partir del grupo que consiste de C, H, 0, N, S, ó P, en cualquier combinación. Un ejemplo n de un reactivo de afinidad de acuerdo con a) anterior sería la fluoresceína, ya sea unida directamente a (I) ó (II) o enlazada con un separador de uno a 50 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste de C, H, O, N, S, ó P en cualquier combinación. 5 El término "cantidad farmacológicamente efectiva" debe significar que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica tiene un tejido, sistema, animal o humano que se está buscando por un investigador o clínico. Cuando los términos "alquilo" ó "arilo" o cualquiera de su raíces de prefijo aparezcan en un nombre de un substituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi) se debe interpretar como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los substituyentes de alquilo o cicloalquilo se deben reconocer como que son funcionalmente equivalentes a aquellos que tienen uno o más grados de insaturación. Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo Ci-io) se deben referir independientemente al número de átomos de carbono en una porción alquilo, alquenilo o alquinilo o alquilo cíclica o a la porción de alquilo de un substituyente más grande en el cual el término "alquilo" aparece como su raíz de prefijo. Como se usa en la presente, el término "oxo" se debe referir al substituyente =0. Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "halo" se debe referir al substituyente yodo, bromo, cloro y fluoro.

Como se usa en la presente, el término "mercaptc" se debe referir al substituyente -SH. Como se usa en la presente, el término "carboxi" se debe referir al substituyente -COOH. Como se usa en la presente, el término "ciano" se debe referir al substituyente -CN. Como se usa en la presente, el término "aminosulfonilo" se debe referir al substituyente SO2NH2. Como se usa en la presente, el término "carbamoilo" se debe referir al substituyente -C(0)NH2. Como se usa en la presente, el término "sulfañilo" se debe referir al substituyente -S-. Como se usa en la presente, el término "sulfenilo" se debe referir al substituyente -S(O)-. Como se usa en la presente, el término "sulfonilo" se debe referir al substituyente -S(0)2~.

Los compuestos de las (I) y (II) se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción (en los cuales todas las variables son como se definen anteriormente) y los ejemplos o modificaciones de los mismos que usan materiales de inicio fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencional. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son por sí mismas conocidas para aquellos expertos en la técnica, pero se no mencionan en mayor detalle. Los compuestos más preferidos de la invención son cualquiera o todos de aquellos específicamente expuestos en estos ejemplos. Sin embargo, en estos compuestos no se deben considerar como que forman el género único que se considera como la invención, y cualquier combinación de los compuestos por sus porciones puede formar un genero. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente los detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden usar para preparar aquellos compuestos. Todas la temperaturas están en grados Celsius a menos que se señale de otra manera. Las abreviaciones usadas en los Ejemplos son como sigue: g = Gramos mg = Miligramos L = Litros mL = Mililitros psi = libras por pulgada cuadrada M = Molar N = Normal mM = Milimolar i.v. = Intravenosa p.o. = por oral s.c. = Subcutánea Hz = Hertz mol = Moles mmol = Milimoles mbar = Milibar rt = temperatura ambiente min = Minutos h = Horas d = Días mp = punto de fusión TLC = cromatografía de capa delgada Rf = movilidad de TLC relativa MS = espectrometría de masa RMN = Espectroscopia de resonancia magnética nuclear APCI = Ionización química a presión atmosférica ESI = Ionización por electropulverización m z = Proporción masa a carga Tr = tiempo de retención Éter = Éter dietílico MeOH = Metanol EtOAc = Acetato de etilo TEA = Trietilamina DIEA = Diisopropiletilamina BOP = (1-benzotriazoliloxi) tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato THF = Tetrahidrofuran DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfoxido LAH = Hidruro de aluminio litio TFA = Ácido trifluoroacético EDC = l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida hidrocloruro HOBt = 1-hidroxibenzotriazol LDA = Litio diisopropilamida THP = Tetrahidropiranilo NMM = N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina HMPA = Hexametilfosfórico triamida DMPU = 1, 3-dimetipropileno urea Ppm = Partes por millón KD = KiloDalton LPS = Lipopolisacarido PMA = Acetato de forbol miristato SPA = Ensayo por proximidad de escintilación EDTA = Ácido de etilenodiamina tetraacético FBS = Suero de bovino fetal PBS = Solución salina amortiguada con fosfato ELISA = Ensayo inmunosolvente enlazado en enzima Varios de los siguientes ejemplos representan pares de estereoisómeros que se separaron con diastereoisómeros pero no se identificaron en ia presente. La determinación y/o la preparación de los isómeros R y S se podría lograr ventajosamente por los métodos químicos estereoselectivos, ver "Advanced Organic Chemistry", Carey y Sundberg, 3ra edición, Plenum Press, 1990, 596, por métodos analíticos tal como cristalografía de rayos X, o por la determinación de la actividad biológica de la correlación subsecuente a los compuestos biológicamente activos de estereoquímica conocida.

ESQUEMAS GENERALES DE REACCIÓN Los compuestos de la invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, donde este método se muestra en el Esquema de reacción 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 tv V Vil II Rl R2/ R3 R4 R5' Y R6 son como se definen para la fórmula (II) . RPGi es un grupo protector adecuado para el oxígeno de hidroxilamina, tal como bencilo o 2-tetrahidropiranilo . R30 se elige a partir del grupo que consiste de hidroxilo, O-C6F5, o halógeno. Cuando R30 es hidroxilo, la conversión de (V) a (VII) comprende los métodos conocidos en la química peptídica, por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo usando HOBt en combinación con un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida en un solvente adecuado, tal como DMF. Cuando R30 es O-C6F5, la conversión de (IV) a (V) se lleva a cabo al tratar (IV) en un solvente adecuado tal como diclorometano con trifluoroacetato de pentafluorofenilo en la presencia de piridina, o con EDC y pentafluorofenol en un solvente adecuado tai como diclorometano. La reacción de desplazamiento para producir (VII) se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado como dioxano, THF, diclorometano, o DMF, a una temperatura de 0°C a 140°C. La reacción se efectúa en la presencia de una base orgánica, tal como NMM o trietilamina. La remoción del grupo RPGi es bencilo se puede lograr por la hidrogenación de (VII) con sulfato de paladio o bario en un solvente adecuado, tal como etanol o THF, o donde RPGi es 2-tetrahidropiranilo, por hidrólisis con ácido acético acuoso a una temperatura de 20°C a 100°C. El Esquema de reacción 2 representa la síntesis de un compuesto de la fórmula (IV).

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Rl y R2 son como se define para fórmula (II) . R31O es un grupo nucleofugal tal como metanosulfonato o p-toluensulfonato . RPGi es como se define para el Esquema de reacción 1. El ácido de la fórmula (VIII) puede convertir al alcohol de la fórmula (IX) por el tratamiento de con HOBT, clorhidrato de 0-benc?lh?drox?lam?na u C-?,2-tetrahidropiranil) hidroxilamma, NMM, y un reactivo de carbodumida tal como EDC en un solvente adecuado tal como DMF. El alcohol de la fórmula (IX) se puede convertir a (X) por el tratamiento del cloruro de metanosulfoniio o cloruro de p-toluensulfonilo y piridma en un solvente adecuado tal como diclorometano. La conversión de (X) a (XI) se puede llevar a cabo por el tratamiento con carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como acetona 2-butanona, a una temperatura de 20°C a 90°C.

Alternativamente, (IX) se puede convertir directamente a (XI) por el tratamiento con tpfemlfosfina y azodicarboxilato de dietilo u otro diéster de azodicarbonilo o diamina en un solvente adecuado tal como THF a una temperatura de -78°C a 50°C. El compuesto de la fórmula (XI) se puede convertir a (XII) por el tratamiento con una base inorgánica tal como hidróxido de sodio en agua o agua en combinación con un co-solvente orgánico soluble en agua tal como MeOH o THF, seguido por la acidificación con una solución acídica tal como ácido cítrico acuoso o bisulfato de sodio acuoso. El compuesto de la fórmula (XII) se puede convertir a (IV) por el tratamiento con anhídrido acético y ácido fórmico por el tratamiento con anhídrido acético fórmico en piridma en la ausencia o presencia de un co-solvente adecuado tal como diclorometano . Una ruta alternativa de preparación de los compuestos de la fórmula (IX) se representa por el Esquema de reacción 3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 IX RPGi es co o se define para el Esquema de reacción 1 Rl y R2 son como se define para fórmula (II) . R32 es alcoxi inferior o 1-oxazolidinilo.

Un compuesto carbonilo de la fórmula (XIII) , en donde R32 es un grupo alcoxi tal como metoxi o ter-butoxi, se puede tratar con una base fuerte tal como LDA en un solvente tal como THF a una temperatura de -78°C a 0°C, seguida por el tratamiento con el aldehido (XIV) para proporcionar el (XV) . Donde R32 es substituyente de oxazolidinon-1-ilo, el tratamiento de (XIII) con un ácido de Lewis tal como di (n-butil) boro trifluorometanosulfonato en la presencia de N, N-diisopropiletilamina en un solvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura de 0°C, seguido por la adición de aldehido (XIV) proporciona (XV) . El tratamiento de (XV) con una base acuosa en la presencia de peróxido de hidrógeno da (VIII) en la acidificación. En un ácido (VIII) se puede convertir directamente a (IX) como en el Esquema de reacción 2, o se puede tratar con un agente deshidratante tal como cloruro de p-toluensulfonilo en piridina o con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un solvente adecuado tal como THF, para dar la lactona (XVI) . El tratamiento de la lactona (XVI) con H2NORPG1 en la presencia del ácido de Lewis tal como trimetilaluminio en un solvente adecuado tal como tolueno da el alcohol (IX) . El Esquema de reacción 4 representa la preparación de los compuestos de la fórmula general (VIII) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 XIX XVIII XXI XXIII XXIV VIII Rl y R2 son como se define para fórmula (II) . RPGi es como se define para el Esquema de reacción 1. R33 es alquilo inferior. L es bromuro, yoduro, o trifluorometansulfoniloxi . R34, R35 R36 R37/ y R38 pueden ser independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, o hidrógeno, en donde los substituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo pueden contener uno o más substituyentes 0, S, SO, ó SO2. El cetoéster de la fórmula general (XIX) , si no está comercialmente disponible, se puede preparar por la reacción del éster (XVII) con una base fuerte tal como LDA seguido por el tratamiento con el aldehido (XIV) . El hidroxiéster resultante (XVIII) se puede usar directamente o convertir al cetoéster (XIX) por la oxidación con, por ejemplo dicromato de piridinio en un solvente tales como diclorometano. El cetoéster de la fórmula general (XIX) se puede reducir con un agente reductor tal como borohidruro de sodio para dar el hidroxiéster (XVIII), donde R33 es un grupo alquilo pequeño tal como etilo, metilo, o ter-butilo. Alternativamente, un catalizador quiral o ligando quiral en la presencia de un agente reductor tal como hidrógeno, o un hidruro de metal tal como borano o LAH se puede emplear para dar (XVIII) con la inducción quiral en el centro asimétrico recién formado. El alcohol (XVIII) se puede convertir a (XX) por el tratamiento con una base fuerte tai como LDA en un solvente adecuado tal como THF, seguido por la adición de R2~L en la presencia o ausencia de un co-solvente tal como DMPU. La remoción del grupo éster por hidrólisis con el ion hidróxido acuoso, o en el caso en donde R33 es ter-butilo, por el tratamiento con un acido fuerte tal como TFA, dan (VIII). El hidroxiácido (XXI) se obtiene por hidrólisis del grupo éster de (XVIII) con álcali acuoso. El (XXI) se puede obtener por el tratamiento del (XVIII) con TFA, en donde R33 es terbutilo. El acoplamiento del hidroxiácido (XXI) con un alcohol alílico (XXII) en la presencia de un agente deshidratante tal como EDC y un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina proporciona el éster (XXIII) . Alternativamente, la protección de la funcionalidad del alcohol del éster (XVIII) con, por ejemplo un grupo terbutilo dimetilsililo, se puede requerir antes del procesamiento de (XVIII) al ácido. La hidrólisis del éster como anteriormente con una base acuosa seguido por la activación de la funcionalidad de ácido como su cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y la adición del alcohol (XXII) en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina proporciona el éster (XXIII) con el grupo hidroxilo protegido. La desprotección del grupo hidroxilo, si se protege así, y el tratamiento del éster resultante (XXIII) con una base fuerte tal como LDA en un solvente tal como 1, 2-dimetoxietano a una temperatura de -78 °C, seguido por el calentamiento de la mezcla a una temperatura de entre 0°C y 90 °C, seguido por la acidificación de la mezcla proporciona el ácido (XXIV) . La reducción del grupo olefínico en (XXIV) con hidrógeno y un catalizador de metal tal como paladio en carbón proporciona el ácido (VIII) . Alternativamente, la olefina en los compuestos de la fórmula general (XXIV) se puede dejar en su lugar hasta una etapa posterior y luego se satura con por ejemplo, gas hidrógeno en la presencia de paladio en carbón. La preparación de los compuestos de la fórmula general (VI) se muestra en el Esquema de reacción 5.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 XXVIII v R3, R4, R5, y R6 son como se definen para la fórmula general (II) . RPG2 es un grupo protector tal como ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo . R39 es hidroxilo o halógeno. El ácido de la fórmula (XXV) se puede convertir in situ a (XXVI), en donde R39 es bromuro, por el tratamiento de hexafluorofosfato de bromo-tris (pirrolidino) fosfonio en un solvente adecuado tal como DMF en la presencia de una base orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina. La adición de la amina (XXVII) en el paso de desplazamiento en la presencia de un solvente adecuado tal como DMF y una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina da la amida (XXVIII).

Alternativamente, el compuesto intermedio de la fórmula (XXVI) , en donde R39 es hidroxilo se puede tratar con carbonildiimidazol en un solvente tal como diclorometano, seguido por el tratamiento con la amina (XXVII) para dar (XXVIII) . Alternativamente, el compuesto intermedio de la fórmula (XXV) se puede tratar con HOBt, la amida (XXVII) una base orgánica tal como NMM, y un reactivo de carbodiimida tal como EDC en un solvente adecuado tal como DMF, una temperatura de 0°C a 80°C para proporcionar (XXVIII) . El compuesto de la fórmula (XXVIII) se puede convertir a (VI) por la desprotección, condiciones que son particulares a la naturaleza de RPG2. Por ejemplo, donde RPG2 es ter-butoxicarbonilo, la conversión de (XXVIII) a (VI) se puede lograr por el tratamiento de (XXVIII) con ácido trifluoroacético en la presencia o ausencia de un solvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura de 0°C a 50°C. Se muestra una preparación de los compuestos de la fórmula general (XXV) en el Esquema de reacción 6.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 R3 y R4 son como se definen para la fórmula general (II) . RPG2 es un grupo protector tal como ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo . R40 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- R41 es alquilo inferior o hidrógeno. R42 es alquilo inferior o hidrógeno. R43 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, 0, NH, N-alquilo, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de O, S, SO, ó S02. R44 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- El compuesto (XXIX) se puede tratar con el reactivo R44-R43-COCI en un solvente tal como diclorometano en la presencia de una base terciaria tal como trietilamina para dar (XXX) . Alternativamente (XXIX) se puede tratar con R44-R43-COOH (en donde R43 no es O, N, ó N-alquilo) y un agente de deshidratación tal como EDC en un solvente tal como DMF para dar a (XXX) . El compuesto (XXX) donde R43 es NH se puede preparar al tratar (XXIX) con R44-NCO en un solvente tal como diclorometano. (XXXI) se puede preparar al tratar (XXIX) con R44-SO2CI en la presencia de una base de amina terciaria tal como NMM en un solvente tal como Diclorometano. La remoción del grupo alquilo R42 por saponificación con base acuosa (o, si es apropiado y donde R42 es ter-butilo, por el tratamiento con ácido trifluoroacético) proporciona (XXV) .

El Esquema de Reacción 7 representa una preparación alternativa de un compuesto intermedio de la fórmula general (XXV) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 i R4 N ' " NR4ßR4ß °i¿. XXV RM XXXIV 0 R3 y R4 son como se define para la fórmula general (II) .

RPG2 es un grupo protector tal como ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo . R40 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02-R41 es alquilo inferior o hidrógeno. R42 es alquilo inferior o hidrógeno. R44 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- R45 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó SO2. R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alqumilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02. R45 y R46 se pueden tomar conjuntamente para constituir un anillo de tres a diez miembros. El compuesto de amina (XXIX) se trata con (XXXII) en la presencia de una base terciaria tal como trietilamina o NMM para dar (XXXIII). El tratamiento (XXXIII) con nitrato de plata y una amina HNR45R46 proporciona (XXXIV) . La remoción del grupo alquilo R42 por saponificación con base acuosa (o, si es apropiado, y en donde R42 es terbutilo, por el tratamiento con ácido trifluoroacético) proporciona (XXV) . El Esquema de Reacción 8 representa una preparación alternativa de un compuesto intermedio de la fórmula general (XXV) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 8 R3 y R4 son como se define para general fórmula (II) . RPG2 es un grupo protector tal como ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo . R40 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de O, S, SO, ó S02-R42 es alquilo inferior o hidrógeno. R43 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloaiqu leno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, 0, NH, N-alquilo, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- R44 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02-R47 es alquileno o heteroarileno. R 8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alqumilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02. El compuesto hidroxi (XXXV) se puede tratar con el reactivo R44-R43COCI en un solvente tal como diclorometano en la presencia de una base terciaria tal como trietilamina para dar (XXXVI) . Alternativamente, (XXXV) se puede tratar con R44-R43COOH (en donde R43 no es O, N, o N-alquilo) y un agente deshidratante tal como EDC y un catalizador tal como DMAP en un solvente tal como DMF o diclorometano para dar (XXXVI). El compuesto (XXXVI) en donde R43 es NH se puede preparar al tratar (XXXV) con R44-NCO en un solvente tal como el diclorometano. El éter (XXXVII) se puede preparar al tratar (XXXV) con R48R47Br ó R48R47I en la presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en un solvente tal como DMF. La remoción de del grupo alquilo R42 por la saponificación con una base acuosa (o si es apropiado y donde R42 es terbutilo, por el tratamiento con ácido trifluroacético) proporciona el ácido (XXV) . El esquema de Reacción 9 representa una preparación alternativa de un compuesto intermedio de la fórmula (XXV) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 9 HS" 40 XXXVIII R3 y R4 son como se definen por la fórmula general (II). RPG2 es un grupo protector tal como ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo . R40 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- R42 es alquilo inferior o hidrógeno. R47 es alquileno o heteroarileno. R48 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02-n es 1 a 2. El tioéter (XXXIX) se puede preparar al tratar (XXXVIII) cuando R48 7Br ó R48R47I y una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en un solvente tal como DMF. El átomo de azufre se puede oxidar con un reactivo tal como ácido m-cloroperoxibenzóico. El uso de un equivalente molar del oxidante se puede emplear para proporcionar (XL) en donde n es 1. El uso de dos equivalentes molares del oxidante se puede emplear para proporcionar (XL) en donde n es 2. La remoción del grupo alquilo R42 en ya sea (XL) ó (XXXIX) por saponificación con base acuosa (o, si es apropiado y en donde R42 es terbutilo, por el tratamiento con ácido trifluroacético) proporciona el ácido (XXV) .

El esquema de reacción 10 representa la preparación alternativa de un compuesto intermedio de la fórmula general (XXV) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 10 R3 y R4 son como se define por la fórmula general (Ii; RPG2 es un grupo protector tal como ter-butoxicarbonilo ó benciloxicarbonilo . R40 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- R42 es alquilo inferior o hidrógeno. R49 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- R50 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02. R49 y R50 se pueden tomar conjuntamente para constituir un anillo de tres a diez miembros. El tiol (XXXVIII) se puede oxidar al disulfuro (XLI) por el tratamiento con una base suave tal como TEA y oxigeno y aire. Ya sea el tiol (XXXVIII) o el disulfuro (XLI) se pueden convertir al cloruro de sulfonilo (XLII) por el tratamiento con gas de cloro en tetraclorometano.

El tratamiento del cloruro de sulfonilo (XLII) con una amina R49R50NH en la presencia de una base de amina terciaria tal como TEA o NMM da (XLIII) . La remoción del grupo alquilo R42 en (XLIII) por la saponificación con base acuosa (o, si es apropiado y en donde R42 es ter-butilo, por el tratamiento con ácido trifluoroacético) proporciona el ácido (XXV) . El esquema de reacción 11 representa una preparación alternativa de un compuesto intermedio de la fórmula general (XXV) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 11 R XXV R3 y R4 son como se define por la fórmula general (II). RPG2 es un grupo protector tal como ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo . R40 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, t- cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, c heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02- Q R42 es alquilo inferior o hidrógeno. R49 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno -L5 pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02. R50 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó SO2. R49 y R50 se pueden tomar conjuntamente para constituir un anillo de tres a diez miembros. 25 El ácido (XLIV) se puede convertir a ia amida (XLV) por el tratamiento de (XLIV) y la amina R49R50NH con un agente deshidratante tal como EDC o BOP en la presencia de HOBt. La remoción del grupo alquilo R42 en (XLV) por la saponificación por la base acuosa (o si es apropiado, y en donde R42 es ter-butilo, por el tratamiento con el ácido trifluroacético) que proporciona el ácido (XXV) . El esquema de reacción 12 representa la preparación alternativa de un compuesto intermedio de la fórmula general (VI).

ESQUEMA DE REACCIÓN 12 R3, R4, R5, y Rß son como se define por la fórmula general (II) . R51 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de 0, S, SO, ó S02. R52 es CO ó SO2- R53 es NH, N-alquilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, arileno, o heteroarileno, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de O, S, SO, ó S02- R54 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o hidrógeno, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y los substituyentes de cicloalquenileno pueden contener uno o más substituyentes de O, S, SO, ó S02- El aminoalcohol (XLIV) se trata con anhídrido oftálico en un solvente tal como tolueno a una temperatura de desde 25°C a 120°C, con N-etoxicarbonilftalimida y bicarbonato de sodio a una temperatura de -20°C a 45°C, seguida por la oxidación del ftalimido alcohol resultante con un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio para proporcionar el aldehido (XLVII) . El tratamiento de (XLVII) con (R) -fenilglicinol en un sistema de solvente tal como cloroformo MeOH por la adición de cianuro de trimetilsialilo da (XLVII) con la estereoquímica como se representa. El tratamiento de (XLVIII) con HCl 12 N a una temperatura de 25°C a 70°C se sigue por el tratamiento con hidracina y la acidificación con HCl 1 N. El producto se trata con un solvente tal como MeOH con hidróxido de carbono en un carbón bajo 60 psi de presión de hidrógeno a una temperatura de desde 25°C a 80°C, seguida por el tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo e hidróxido de sodio acuoso para dar (XLIX) después de la acidificación. El tratamiento de (XLIX) con la amina (XXVII) y un agente deshidratante tal como EDC, en la presencia de HOBt en un solvente tal como DMF a una temperatura de 0°C a 25°C, seguida por el tratamiento con HCl en un solvente tal como diclorometano o dioxano da (L) . El tratamiento de (L) con N-etoxicarbonilftalimida en un solvente tal como DMF con TEA a una temperatura de -20°C, seguido por el tratamiento del producto con dicarbonato de di-terc-butilo y DMAP en un solvente tal como diclorometano da (Ll) . (Ll) se puede tratar con hidracina en un solvente tal como MeOH o etanol, y la amina resultante se puede tratar con R54R53R52CI para proporcionar (LII) en donde R53 no es NH. El uso de R54NCO en este paso proporciona (LII) donde R52 es CO y R53 es NH. El tratamiento de (LII) con HCl en dioxano o ácido trifluroacético da (VI) .

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA Y DOSIS Los compuestos de la presente invención se pueden administra en las formas de dosis orales (incluyendo bucal y sublingual) como tabletas, cápsulas, (cada una incluye formulaciones de liberación programada y liberación sostenida) , pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Igualmente, también se puede administrar en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto bolus como infusión) intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular o forma de insuflación, todas las formas usadas se conocen en la descripción ordinaria en la técnica farmacéutica. El régimen de dosis que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición que se va tratar; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleada. Un facultativo experto o veterinario puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, responder o detener el progreso de la condición. Las dosis orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg de peso corporal por día, y particularmente de 1 a 100 mg/kg de peso corporal por día. Las unidades de dosis orales se administrarán en general en el intervalo desde 1 hasta aproximadamente 250 mg y en forma más preferente desde aproximadamente 25 a 250 mg. La dosis diaria para un mamífero de 70 kg estará en general en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 5 gramos de un compuesto de la fórmula I ó II. Mientras que la dosis que se va a administrar se basa en las condiciones usuales tal como la condición física del paciente, edad, peso corporal, historia médica, pasada, ruta de administraciones, severidad de las condiciones y similares, se prefiere en general para la administración oral administrarse a un humano. En algunos casos, es suficiente una dosis baja y en algunos casos, puede ser necesario una dosis alta o más dosis. La aplicación tópica de manera similar puede ser una vez o más veces por día dependiendo de las consideraciones médicas usuales. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria, individual, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis dividas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Adicionalmente, los compuestos preferidos para la presente invención se pueden administrar en forma vía intranasal, el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vías rutas transdérmicas, usando estas formas de parches transdérmicos de piel bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de distribución transdérmico, la administración de la dosis será por supuesto, continua en lugar de ser intermitente a todo lo largo del régimen de dosis. En los métodos de la presente invención, los compuestos en la presente descritos en detalle pueden formar el ingrediente activo, y se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes soportadores farmacéuticos, adecuados (referidos colectivamente en la presente como materiales "portadores") seleccionados de manera adecuada con respecto a la forma propuesta de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan al pulverizar el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclar con un portador farmacéutico pulverizado de manera similar tal como un carbohidrato comestible, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presente agentes saborizantes, conservadores, dispersantes y colorantes. Las cápsulas se hacen al preparar una mezcla de polvo como se escribe anteriormente, y al rellenar las coberturas de gelatina formadas. Se pueden adicionar los agentes de deslizamiento y lubricantes tal como sílice coloidal, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de relleno. Un agente desintegrante o de solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio, carbonato de sodio también se puede adicionar para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Adicionalmente, cuando se desea o necesita, también se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tal como glucosa o beta-lactosa, dulcificantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como goma arábica, tragacanto o aleginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, ai preparar una mezcla de polvo, al granular o macedar, adicionando un lubricante y un desintegrante presionando en tabletas. Se prepara una mezcla en polvo al mezclar el compuesto, pulverizado de manera adecuado, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, un retardante de solución tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal de cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o sulfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular al humectarla con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucilago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede correr a través de una máquina de tabletas y el resultado son pedazos perfectamente formados rotos en granulos. Los granulos se pueden lubricar para prevenir la adhesión a las boquillas formadoras de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, tal como aceite mineral. La mezcla lubricada luego se comprime en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un portador inerte que fluye libre y se comprimen en tabletas directamente sin ir a través de los pasos de granulación o maceración. Un revestimiento protector claro u opaco que consiste de un revestimiento sellador de shellac, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento de pulido de cera se puede proporcionar. Se pueden adicionar tintes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis unitarias. Los fluidos orales tal como solución, jarabes y elixires se pueden preparar en formas unitarias de dosis de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar al disolver el compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular al espesar el compuesto en un vehículo no expuesto. Los solubilizadores y emulsionantes tal como alcoholes isoestearílos etoxilados y éteres de etilen sorbitol de polioxi, conservadores, aditivos de sabor tal como aceite de menta o sacarina, y similares también se pueden adicionar. Donde es apropiado, las formulaciones unitarias de dosis parra la administración oral se pueden microencapsular. También, la formulación se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo por el revestimiento o la incrustación de material en forma de partículas en polímeros, cera o similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, al como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la presente invención también se pueden distribuir por el uso de los compuestos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como los portadores de fármacos que pueden ser el objetivo. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidepolilisina substituida con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de copolímeros biodegradables útiles en el logro de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido polilacético, polepsilon-caprolactona, ácido polihidroxi-butírico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o amfipáticos de los hidrogeles. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen de 0.1 a 99.5%, en forma mas particular de 0.5 a 90% en un compuesto de la fórmula (II) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La administración parenteral se puede efectuar al utilizar las formas unitarias de dosis líquidas tal como soluciones estériles y suspensiones propuestas para la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Esta se prepara al dispersar o disolver una cantidad medida del compuesto en un vehículo líquido no tóxico adecuado para la inyección tal como un medio oleaginoso, acuoso y al esterilizar la suspensión y la solución. Alternativamente, se coloca una cantidad medida del compuesto en un frasco y el frasco y sus contenidos se esterilizan y se sellan. Un frasco o vehículo acompañante se puede proporcionar para mezclarse antes de la administración. Se pueden adicionar sales no tóxicas y soluciones salinas para volver a la inyección isotónica. También se puede adicionar estabilizadores, conservadores y emulsionantes . La administración rectal se puede efectuar utilizando supositorios en los cuales se mezcla el compuesto con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tal como polietilen glicol, manteca de cacao, éster superior como por ejemplo solución acuosa con sabor, mientras que los elixires se preparan a través de palmitato de miristilo o mezclas del mismo. Las formulaciones tópicas se pueden presentar como por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para el ojo y gotas para el ojo u oído, vendajes impregnados y aerosolos, pueden contener aditivos convencionales apropiados tal como conservadores, solventes para ayudar a la penetración del fármaco y los emolientes, en los ungüentos y las cremas. Las formulaciones también pueden portadores convencionales compatibles, tal como crema o bases de ungüento y etanol o alcohol oleilo para lociones. Estos portadores pueden estar presentes como desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. En la forma más usual, formarán hasta aproximadamente 80% de la formulación. Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se distribuyen convenientemente en la forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar al proporcionar una válvula para distribuir una cantidad dosificada. Las cápsulas y los cartuchos de por ejemplo gelatina, para el uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo en un compuesto de la invención y una base adecuada en polvo tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas preferidas son aquellas que están en una forma adecuada para la administración oral, tal como tabletas y líquidos y similares y formulaciones tópicas. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal, solvato, farmacéuticamente aceptable, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo. En composiciones preferidas, la cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o pro-fármaco del mismo es suficiente para inhibir la liberación celular del factor alfa de necrosis de tumor maduro, para inhibir una mataloproteasa de matriz, para inhibir el desprendimiento de la superficie celular de las proteínas ectodomainas, para inhibir el crecimiento del tumor de matastásis, para el tratamiento de diabetes o para el tratamiento de la artritis.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son modalidades ilustrativas de la invención, no limitando el alcance de la invención de ninguna manera. Los reactivos están comercialmente disponibles y se preparan de acuerdo a los procedimientos en la literatura. Todos los compuestos ilustrados en las tablas, anteriores, se sintetizaron siendo uno o más de los esquemas de síntesis generales previamente dispuestos. Las siguientes descripciones de síntesis seleccionados dan una instrucción detallada de la práctica en los esquemas de síntesis generales, y un experto en la técnica será capaz fácilmente de adaptar uno o más de los esquemas de síntesis generales a una síntesis análoga, usando los detalles de las síntesis de las descripciones de síntesis seleccionadas como guías, en la síntesis de los compuestos de la invención.

Ejemplo 1¿ [ (1S) -5-Benc?lox?carbon?lamino) -1- ( 1, 3, 4-t?ad?azol-2-?lcarbamo?l) -1-pent?l] amida del acido • 3- (Formil-hidroxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) pentanoice Ejemplo la; ( 3R) -3-H?drox?hexanoato de Etilo y (3R1-3-Hidroxihexanoato de Metilo Se agita el butiplacetato de etilo (50.0 g, 316 mmol) en 75 mL de etanol puro como [RuCl2 (BINAP) ] 2«NEt3 (0.139 g, 0.158 mmol) se adiciona junto con acido clorhídrico 2 N (0.158 mL, 0.316 mmol). La mezcla se coloca en un aparto de hidrogenacion a presión se desgasifica al evacuar y rellenar con nitrógeno, varias veces. El recipiente luego se presuriza con hidrogeno a 65 psi. La reacción se calienta a 70°C durante 36 horas v luego se dejo enfriar a 25°C. La solución cafe rojiza resultante se concentro bajo presión reducida y el producto se destilo (40-50°C, 200 militorr) para dar un aceite claro (50.0 g, 99% de rendimiento, mayor de 99% de exceso enantiomérico determinado por HPLC analítica, quiral) .

RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 4.17 (q, 2H) , 4.01 (m, ÍH) , 2.95 (d, ÍH) , 2.47 (dd, ÍH) , 2.40 (dd, ÍH) , 1.58-1.38 (m, 4H) , 1.38 (t, 3H) , 0.94 (t, 3H) ppm.

Se prepara el (3R) -3-hidroxihexanoato de metilo de la misma manera como se describe anteriormente en MEOH empleando butil acetato de metilo como el cetoéster de inicio. El exceso enantiomérico es de 99% como se determina por los métodos de HPLC analíticos, quirales.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 4.04 (m, ÍH) , 3.72 (s, 3H) , 2.87 (d, ÍH) , 2.50 (dd, ÍH) , 2.46 (dd, ÍH) , 1.58-1.38 (m, 4H) , 0.94 (t, 3H) ppm.

Ejemplo Ib; (2R, 3R) -2- (2-Metil-2-propeno-l-il) -3-hidroxipentanoato de metilo A una solución de diisopropilamina (6.74 g, 66.7 mmol) en THF (60 mL) se enfrió a 0°C se adicionó n-butilitio (66.7 mmol, 2.5 M en hexano) y la solución resultante se agita a 0°C durante 0.5 h. La mezcla ae reacción se enfría a -50°C seguido por la adición lenta ae (3R) -3-h?drox?pentanoato de metilo (preparado a partir de propoinil acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo la) (4.0 g, 30.3 mmol), que luego se agita durante 0.5 h. Se adiciona bromuro de metalilo (6.14 g, 45.5 mmol) y HMPA (5 mL) la mezcla de reacción se deja calentar a -20°C y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se enfria rápidamente por la adhesión de una solución de cloruro de amonio saturado (5 mL) , se vierte en ácido clorhídrico 1 N (50 mL) y se extrae con dos porciones de 100 mL de EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra, de nuevo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexanos - EtOAc 3:1) para dar el (2R, 3R) -2- (2-met?l-2-propeno-l-?l) -3-hidroxipentanoato como el aceite amarillo (3.85 g, 68% de rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 4.80 (d, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.62 (m, ÍH) , 2.74 (m, ÍH) , 2.54 (m, 2H) , 2.36 (m, ÍH) , 1.88 (s, 3H), 1.62-1.48 (m, 2H) , 1.26 (m, 1H) , 1.04 (t, 3H) ppm. ESI-MS m/z 187 (M+ H)+.

Ejemplo le; (2R, 3R) -2- ( 2-Metil- l -propiJ ) -3-hidroxipentanoato de metilo Una solución de (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propeno-I-il) -3-hidroxipentanoato (3.85 g, 20.7 mmol) en EtOAc (30 mL) se trata con paladio al 10% en carbón (300 mg) . La suspensión resultante se evacúa repetidamente y se pule con hidrógeno, luego se agita bajo una presión de una atmósfera de gas de hidrógeno durante 36 h. El catalizador de filtra y el filtrado se concentra en in vacuo para proporcionar (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxipentanoato de metilo como un aceite (3.61 g, 93% de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 3.76 (s, 3H) , 3.56 (m, ÍH) , 2.62 (dt, ÍH) , 2.42 (bd, ÍH) , 1.80-1.41 (m, 5H) , 1.04 (t, 3H) , 0.96 (dd, 6H) ppm.

Ejemplo Id; Ácido (2R, 3R) -2- (2-Metil-l-propil) -3-hidroxipentanóico Una solución de (2R, 3R) -2- ( 2-metil-l-propiJ ) -3-hidroxipentanoato de metilo (3.6 g, 19.15 mmol) en THF -MEOH (3:1, 80 L) se adiciona hidróxido de sodio acuoso 1 N (21.06 mmol). La solución se agita a 23°C durante 20 h, luego se acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con dos porciones de 100 - mL EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran in vacuo para proporcionar acido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxipentanóico como un aceite (3.33 g, 100% de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 3.62 (m, ÍH) , 2.62 (dt, ÍH) , 2.42 (bd, H), 1.80-1.40 (m, 5H) , 1.04 (t, 3H) , 0.96 (dd, 6H) ppm. APCI-MS m/z 173 (M-H)-.

Ejemplo le; 2-Tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2- (2-Metil-l-propil) -3-hidroxipentanóico A una solución del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxipentanóico (3.33 g, 19.15 mmol) en diclorometano (20 mL) se adiciona O- (2-tetrahidropiranil) hidroxilamina (4.48 g, 38.3 mmol) y EDC (4.41 g, 23.0 mmol). La solución resultante se agita 23°C durante 3 horas, luego se concentra y se diluye con EtOAc (150 mL) . La capa orgánica se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhídrido. El producto crudo se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice (3:1 EtOAc - hexanos) para proporcionar la 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-i-propil) -3-hidroxipentanóico como una espuma (4.10 g, 78% de rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDC13) d 8.78 (d, ÍH) , 5.02 ( , 1H) , 4.02 (m, ÍH) , 3.62 (m, 2H) , 2.94 (m, 1 H) , 2.24 ( , 1 H) , 1.94-1.48 (m, 10 H) , 1.42 (m, ÍH) , 1.04 (t, 3H) , 0.96 (m, 6H) ppm. APCI-MS m/z 272 (M-H)-.

Ejemplo If; (3R,4S) 3- (2-Metil-l-propil) -4-etil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona A una solución de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxipentanóico (4.1 g, 15.02 mmol) en diclorometano (15 mL) a 0°C se adiciona piridina (5 mL) y cloruro de metanosulfonilo (1.89 g, 16.5 mmol) . La solución resultante se deja calentar a 23°C y se agita durante 18 h, luego se concentra y diluye con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lava ácido clorhídrico 1 N, sulfato cúprico acuso, saturado, y se seca sobre sulfato de magnesio anhídrido y se concentra para proporcionar el compuesto intermedio de metanosulfonato deseado. Se calienta una suspensión de carbonato de potasio (6,22 g) en acetona (120 mL) a reflujo durante 1 hora. Se adiciona una solución del metanosulfonato anterior en acetona (30 mL) y la suspensión resultante se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra, se concentra y el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexanos - EtOAc 2:1) para proporcionar (3R, S) -3- (2-metil-l-propil) -4-etil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona como un aceite (3.34 g, 87 % de rendimiento) .

RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 5.22 y 5.04 (dos bs, 1H) , 4.24 y 4.16 (dos dt, ÍH) , 3.86 y 3.82 (dos q, ÍH) , 3.66 (m, ÍH) , 3.16 (m, ÍH) , 1.96-1.62 (m, 10H) , 1.41 (m, ÍH) , 1.04 y 1.02 (dos t, 3H) , 0.96 (d, 6H) ppm. ESI-MS m/z 278 (M+Na)+.

Ejemplo lg; Ácido (2R, 3S) -3- (2-Tetrahidropiraniloxiammo) -2- (2-metil-l-propil) pentanóico A una solución de (3R, 4S) -3- (2-metil-l-propil ) -4-etil-1- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona (3.34 g, 13.1 mmol) en THF - MEOH (2:1, 45 mL) se adiciona hidróxido de sodio acuoso 1 N (15 mL) . La solución se agita a 23°C durante 36 h, luego se acidifica pH 3 con bisulfato de sodio saturado y se extrae con EtOAc (2 x 100 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para proporcionar ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) pentanóico como un aceite (3.0 g, 84 % de rendimiento). RMN A (300 MHz, CDC13) d 4.88 y 4.80 (dos m, ÍH) , 4.06 y 3.94 (dos m, ÍH) , 3.62 (m, 1H) , 3.14 (m, ÍH) , 3.04 y 2.92 (dt y m, ÍH) 1.96-1.44 (m, 10H) , 1.22 (m, ÍH) , 1.04 y 1.02 (dos t, 3H) , 0.96 (m, 6H) ppm. APCI-MS m/z 274 (M+ H) Ejemplo lh; (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2 (2-metil-l-propil)pentanoato de pentafluorofenilo A una solución del ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) pentanóico (3.0 g, 10.99 mmol) en piridina (10 mL) a 0°C se adiciona anhídrido acético, fórmico (2.5 mL) . La solución resultante se agita a 0°C durante 5 h, se concentra y luego se diluye con EtOAc (11 mL) . A la solución del ácido crudo se adiciona pentaflurofenol (2.12 g, 11,54 mmol), N-metil morfolina (1.17 g, 11.54 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (2.38 g, 11.54 mmol). La solución resultante se agita a 23°C durante 20 h, luego se filtra. El filtrado se lava con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso, saturado, y cloruro de sodio acuoso, saturado. La capa orgánica se seca sobre el sulfato de magnesio anhídrido, se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexanos EtOAc - 8:1) para proporcionar el (2R, 3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil )pentanoato de pentafluorofenilo como un aceite (3.61 g, 70 % de rendimiento) .

RMN A (400 MHz, CDCI3) d 8.62 y 8.02 (dos d, 1H) , 5.04 y 4.84 (dos m, 1H) , 4.62 y 3.58 (dos m, ÍH) , 4.02 (m, 1H) , 3.64 ( , ÍH) , 3.24 y 3.06 (dos dt, ÍH) , 2.02-1.36 (m, 11H) , 0.96 (m, 9H) ppm. APCI-MS m/z 490 (M+Na)+.

Ejemplo li; 1, 3, -Thiadiazol-2-ilamida del ácido (2S)-6-Benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico A una solución del ácido (23) -6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico (1.09 g, 2.87 mmol) en diclorometano (5 mL) se adiciona 1, 1-carbonildiimidazol (0.47 g, 2.87 mmol). La solución resultante se agita durante 1 hora, y luego se adiciona 2-amino-1, 3, 4-tiadiazol (0.29 g, 2.87 mmol) y la reacción se agita durante 18 horas adicionales. La mezcla se diluye con diclorometano (60 mL) y se lava con carbonato de sodio acuoso 1 M. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhídrido, se concentra y se purifica, por cromatografía en gel de sílice (EtOAc - hexanos 1:1) para proporcionar la 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilamida del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilarninohexanóico como una espuma (se reporta 0.81 g, 61 % de rendimiento). RMN A (300 MHz, CDC13) d 13.35 (bs, ÍH) , 8.78 (bs (ÍH), 7.32 (m, 5H), 6.56 (m, ÍH) , 5.09 (m, 3H) , 4.46 (m, ÍH) , 3.21 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 1.95-1.56 (m, 4H) , 1.26 (s, 9H) ppm. APCI-MS m/z 464 (M+H)+.

Ejemplo lj; 1, 3, 4-Thiadiazol-2-ilamida del ácido (2S>-6-Benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico A una solución de 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilamida del ácido (2S) -6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico (0.81 g, 1.75 mmol) en diclorometano (8 mL) se adiciona ácido trifluroacético (2 L) . La solución resultante se agita durante 4 h, se concentra, se diluye con EtOAc (50 mL) y se lava con hidróxido de sodio acuoso 1 N. La capa de sodio se seca sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentra para proporcionar 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilamida del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico como un sólido (0.62 g, 98 % de rendimiento).

RMN :H (300 MHz, CDCI3) d 8.82 (s, ÍH) , 7.31 (m, 5H) , 5.42 (bs, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 3.64 (m, ÍH) , 3.16 (m, 4H) , 1.85 (m, ÍH) , 1.62 (m, 1H) , 1.51 (m, 4H) ppm. APCI-MS m/z 364 (M+H)+.

Ejemplo lk; [ (1S) -5-Benciloxicarbonilamino-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) pentanóico La solución de (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiranitoxiamino) -2- (2-metil-l-propil) pentanoato de pentaflurofenilo (70 mg, 0.15 mmol) en DMF (1 mL) se adiciona 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilamida del ácido (25) -6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico (65 mg, 0.18 mmol), N-metilmorfolina (15 mg, 0.15 mmol) y HOBt (2 mg, 0.015 mmol) . La solución resultante se calienta a 50°C se agita durante 24 hora luego se vierte en carbonato de sodio acuoso 1M y se extrae con 20 mL de EtOAc - hexanos 1:1. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhídrido, se concentra, y se purifica por cromatografía de gel de sílice (EtOAc - hexanos 1:1) para proporcionar [(lS)-5-benciloxicarbonilamino-1- (1,3, 4-tiadiazol-2-ilcarbamo.il) -1-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (for il-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) pentanóico, como una espuma (60 mg, 62 % de rendimiento) .

RMN A (3 00 MHz, CDCI3) d 8.62 y 8.02 (dos d, ÍH) , 5.04 y 4.84 (dos m, ÍH) , 4.42 y 3.58 (dos m, ÍH) , 4.02 (m, 1H) , 3.64 (m, ÍH) , 3.24 y 3.06 (dos dt, 1H) , 2.02-1.36 ( , 11H), 0.96 (m, 9H) ppm. APCI-MS m/z 669 (M+H)+.

Ejemplo 1; [ (1S) -5-Benciloxicarbonilamino-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-meti1-1-propil) pentanóico A una solución de [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3, -tiadiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-1-propil) pentanóico (60 mg, 0.093 mmol) en ácido acético -agua (4:1 v/v, 1 mL) se calienta a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra, luego se disuelve dos veces en tolueno y se concentra. El producto crudo se cristaliza a partir del diclorometano - MEOH - éter para proporcionar [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) pentanóico como un sólido completamente blanco (41 mg, 79 % de rendimiento) .

RMN A (400 MHz, CD3OD) d 9.02 (s, ÍH) , 8.41 y 7.94 (dos s, 1H) , 7.3-7.22 (m, 5H) , 5.06 (m, 2H) , 4.56 (dd, 1H) , 4.24 y 3.45 (dos dt, ÍH) , 3.12 (t, 2H) , 2.84 y 2.78 (dos na, ÍH) , 1.82 (m, 3H) , 1.58-1.40 (m, 7H) , 1.16 (m, 1H) , 0.95 (m, 3H) , 0.92 (m, 6H) ppm. APCI-MS m/z 585 (M+Na)+. Anal. Cale, para C26H38N606S -«0.5 H2O: C, 54.62; H, 6.87; N, 14.70. encontrado: C, 54.70; H, 6.72; N, 14.41.

Ejemplo 2; [ (1S) -5-Benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-pirimidin-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico Ejemplo 2a; (2R, 3R) -2- (2-Metil-2-propeno-l-il) -3-hidroxihexanoato de Metilo A una solución agitada de diisopropilamina (19.4 mL, 139 mmol) en 70 mL de THF a -78°C se adiciona gota a gota 86.6 mL (139 mmol) de n-butilitio 1.6 M en hexanos durante 15 min. Después de 1 hora, se adiciona gota a gota durante varios minutos una solución de (3R)-3-hidroxihexanoato de metilo (9.2 g, 63 mmol) en 10 mL de THF. La mezcla de reacción se agita a 1 hora, luego se trata con una solución de 3-bromo-2-metil-l-propeno (7.6 mL, 75.6 mmol) en 10 mL de HMPA y se deja reposar a -20°C durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en ácido clorhídrico 1 N enfriado con hielo (300 mL) y se extrae con dos porciones de 200 - mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con dos porciones de 100 mL de cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de sodio, y se filtran. Los solventes se remueven bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice diluyendo con EtOAc al 10 % - hexano da 7 g (55 %) de (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propeno-l-il) -3-hidroxihexanoato de metilo como un aceite incoloro.

TLC Rf (hexanos - EtOAc, 1:1) 0.75. RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 4.82 (s, ÍH) , 4.75 (s, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.68 (m, ÍH) , 2.70 (m, 1H) , 2.50 (m, ÍH) , 2.35 (dd, ÍH) , 1.75 (s, 3H) , 1.60-1.65 (m, 4H) , 0.95 (t, 3H) ppm.

Ejemplo 2b; (2R, 3R) -2- (2-Metil-l-propil) -3-hidroxihexanoato de metilo Una mezcla de (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propeno-l-il) -3-hidroxihexanoato de metilo (7 g, 34.6 mmol) y 1.7 g de 5 % de paladio en carbón (50 % en peso de contenido de agua) en 50 mL de MEOH se agita durante la noche bajo gas de hidrógeno a una presión de una atmósfera. La filtración y la concentración de filtrado bajo presión reducida da 6.5 g (93 %) de (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanoato de metilo como un aceite incoloro.

TLC Rf (hexanos - EtOAc, 1: 1) 0.75. RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 3.75 (s, 3H) , 3.65 (m, ÍH) , 2.57 (m, ÍH) , 2.10 (bs, ÍH) , 1.80-1.23 (m, 7H) , 0.90 ( , 9H) ppm.

Ejemplo 2c; ácido de (2R, 3R) -2- (2-Metil-l-propil) -3-hidroxihexanóico Una solución de (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanoato de metilo (6.5 g, 31.9 mmol) en 100 mL de agua - MEOH - THF (1:1:4) se trata con monohidrato de hidróxido de litio (1.6 g, 38 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica pH 2 usando sulfato ácido acuoso 1 M y se extra con dos porciones de 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con dos porciones de 25 - mL de crudo de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se filtran y los solventes se remueven bajo presión reducida. La purificación de cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 100 % - hexanos da 6.0 g (100 ? del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanóico como una goma.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 3.65 (m, ÍH) , 2.57 (m, ÍH) , 1.80- 1.30 (m, 7H) , 0.95 (m, 9H) ppm.

Ejemplo 2d; 2-Tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2- (2-Metil-l-propil) -3-hidroxihexanóico A una solución agitada del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-1-propil) -3-hidroxihexanóico (6.0 g, 32.3 mmol) en 33 mL de diclorometano a 0°C se adiciona 2-tetrahidropiraniloxiamina (7.70 g, 65.8 mmol) por EDC (7.50 g, 39.4 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a 25°C, se agita a 12 horas, luego se diluye con 100 mL de EtOAc y se lava sucesivamente con 50 mL cada uno de agua, solución de bisulfato de sodio acuoso 1 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso, saturado. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, y se filtran, y los solventes se remueven bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 ;• -hexanos da 9.0 g (97%) de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanoic como una goma . TLC Rf (hexanos - EtOAc, 1:1) 0.60.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 8.90 (d, ÍH) , 5.00 (2s, ÍH) , 4.00 (m, ÍH) , 3.62 (m,2H), 3.01 (t, ÍH) , 2.21 (m, ÍH) , 1.90-1.30 (m, 13H), 0.92 ( , 9H) ppm.

Ejemplo 2e; (3R, 4S) 3- (2-Metil-l-propil) -4-propil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona A una solución de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanóico (9.0 g, 31.3 mmol) en 50 mL de piridina anhidra a 0°C se adiciona cloruro de metanosulfonilo (2.9 mL, 37.6 mmol). La mezcla de reacción se deja reposar a 5°C durante la noche y se remueve la piridina bajo presión reducida. La goma resultante se disuelve en EtOAc (200 mL) y se lava sucesivamente con 50 mL cada una de ácido clorhídrico 0.1 N, enfriado con hielo, carbonato de sodio acuoso diluido, y cloruro de sodio acuoso, saturado. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se filtran, y los solventes se mueven bajo presión reducida dando el metanosulfonato como un sólido completamente blanco (11.6 g, 98 %) que se usa sin purificación adicional.

TLC Rf (hexanos - EtOAc, 1:1) 0.75. RMN A (300 MHz, CDC13) d 5.00 (m, ÍH) , 4.81 (m, 1H) , 4.00 (m, ÍH) , 3.60 (bt, ÍH) , 3.05 (s, 3H) , 2.76-2.60 (m, ÍH) , 1.92-1.11 (m, 13H) , 0.91 ( , 9H) ppm.

Una mezcla de carbonato de potasio (15.0 g, 109 mmol) en 200 mL de acetona se refluye durante 0.5 horas, luego se trata con una solución del metanosulfonato anterior en 100 mL de acetona y se refluye durante 48 horas adicionales. La suspensión espesa resultante se filtra para remover las sales y el filtrado se concentra bajo presión reducido. El aceite crudo se disuelve en 200 mL de EtOAc y se lava sucesivamente con 50 mL de agua y 50 L de cloruro de sodio acuoso saturado y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y la remoción de los solventes bajo presión reducida da 8.2 g (96 %) de (3R, S) -3- (2-met?l-l-prop?l) -4-prop?l- 1- (2-tetrahidropiraniloxi) azet?dm-2-ona como una mezcla 1:1 de los diaestereomeros que se usa sin purificación adicional. TLC Rf (hexanos - EtOAc, 9:1) 0.30. RMN A (300 MHz, CDCI3) d 5.20 y 5.04 (dos m, 1H) , 4.27 y 4.50 (dos dt, ÍH) , 4.01-3.89 (m, ÍH) , 3.68 (n, ÍH) , 3.05 (m, ÍH) , 1.92-1.30 (m, 13H) , 1.00 (m, 9H) ppm.

Ejemplo 2f; ácido (2R, 3S) -3- (2-Tetrah?drop?ran?lox?ammo) -2- (2-met?l- 1 propil) hexanóico Una solución de lactama (3R, 4S) -3- (2-met íl-l-propil) -4-prop?l-l- (2-tetrah?drop?ran?lox?) azet?dm-2-ona (8.2 g, 30.5 mmol) en 90 mL de dioxano se trata con 53 mL de hidróxido de sodio acuoso 3 N, y se agita a 25°C durante 24 horas. La mezcla se reacción se ajusta a pH 2 con bisulfato de sodio 1 M y luego se extrae con dos porciones de 100 - mL de EtOAc. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se filtran, y los solventes se mueven bajo presión reducida dando 7.9 g (90 %) del acido (2R, 3S) -3- (2-tetrah?drop?ran?lox?ammo) -2- (2-met?l-l-propil) hexanóico, crudo, como un sólido viscoso que se usa sin purificación adicional.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 8.80 (bs, ÍH) , 4.85 y 4.75 (dos m, ÍH), 3.95 (m, 1H) , 3.60 ( , ÍH) , 3.19 y 2.87 (dos , ÍH) , 3.05 (m, ÍH) , 1.95-1.12 (m, 13H) , 0.91 (m, 9H) ppm.

Ejemplo 2g; (2R, 3S) -3- (Formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2 (2-metil-l-propil) hexanoato de pentafluorofenilo A una solución del ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-lpropil) hexanóico (7.90 g, 27.5 mmol) en 100 mL de piridina anhídrica se enfría a 0°C y se trata con anhídrido acético, fórmico (4.0 mL, 46 mmol) . La mezcla de reacción se deja calentar a 25°C, se agita durante 6 horas, y luego se concentra a sequedad bajo presión reducida. La goma resultante se disuelve en 150 mL de EtOAc y se lava sucesivamente con dos porciones de 50 - mL de bisulfato de sodio acuoso 1M y dos porciones de 50 - mL de cloruro de sodio saturado. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se filtran, los solventes se remueven bajo presión reducida dando 8.67 g (99 %) del ácido (2R, 3S) -3- ( formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico obtenido como un aceite viscoso, que se usa sin purificación adicional.

RMN -H (300 MHz, CDCI3) d 8.68 y 8.56 (d y s, ÍH) , 5.07 y 4.81 (dos s, ÍH) , 4.40 (m, ÍH) , 4.00 (m, ÍH) , 3.62 (m, ÍH) , 2.90 y 2.72 (dos t, ÍH) , 2.00-1.20 (m, 13H) , 0.98 (m, 9H) ppm.

A una solución agitada del ácido (2R, 3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico (8.67 g, 27.4 mmol) en 50 mL de DMF anhidra a 0°C se adiciona piridina (2.8 mL) y trifluoroacetato de pentafluorofenilo (5.9 mL, 33.7 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a 25°C, se agita durante 3 h, luego se vierte en agua (100 mL) y se extrae con EtOAc (250 mL) . Los extractos orgánicos luego se lavan con dos porciones de 50 - mL de bisulfato de sodio acuoso 1 M, dos porciones de 50 - mL de carbonato de sodio acuoso 1 M y se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y la remoción de los solventes bajo presión reducida y la purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución con EtOAc al 10 % - hexanos) da 10.1 g (78 % )' de (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-1-propil) hexanoato de pentafluorofenilo como un aceite viscoso.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 8.60 y 8.05 (d y s, ÍH) , 5.07 y 4.83 (m y s, ÍH) , 4.48 (m, ÍH) , 4.05 (m, ÍH) , 3.70 (m, ÍH) , 3.21 y 3.10 (dos dt, ÍH) , 2.03-1.30 (m, 13H) , 1.00 (m, 9H ppm.

Ejemplo 2h; 1, 3-Pirimidin-2-ilamida del ácido (2S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-6-benciloxicarbonilaminohexanóico A una solución del ácido (2S) -2-amino-6-benciloxicarbonilaminohexanóico (2.00 g, 5.26 mmol) en 5 mL de DMF se adiciona secuencialmente, HOBt (1.07 g, 7.89 mmol), EDC (1.50 g, 7.89 mmol), 4-metilmorfolina (1.50 g, 10.5 mmol) y 2-aminopirimidina (0.80 g, 7.89 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 días, se vierte en agua (50 mL) y extrae con EtOAc (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con dos porciones de 25 - mL de cloruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 % - hexanos da 2.00 g (83 %) de la 1, 3-pirimidin-2-ilamida del ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-6-benciloxicarbonilaminohexanóico como un sólido blanco. RMN A (300 MHz, CDC13) d 8.90 (s, ÍH) , 8.65 (d, ÍH) , 8.05 (d, ÍH), 7.24 (t, 1H) , 7.32 (m, 5H) , 7.18 (d, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 4.20 (m, ÍH) , 3.01 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.41-1.23 ( , 4H) , 1.40 (s, 9H) ppm. APCI-MS m/z 458 (M+H)+.

Ejemplo 2; [ (1S) -5-Benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-pirimidin-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- ( formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico A una solución 1, 3-pirimidin-2-ilamida del ácido (2S) -2-ter-butoxicarbonilamino-6-benciloxicarbonilaminohexanóico (0.260 g, 0.460 mmol) en 8 mL de dioxano y 4 L de etanol se adiciona 4 L de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se concentra in vacuo para dar un sólido blanco. Se adiciona DMF (4 mL) seguido por trietilamina (0.30 mL) , una cantidad catalítica de 1-hidroxibenzotriazol y pentafluorofenilo (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanoato (0.221 g, 0.460 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 12 horas, se vierte en agua (20 mL) y se extrae con dos porciones de 25 - mL EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con dos porciones de 10 - mL de ácido clorhídrico a 0.1 N, dos porciones de 10 - mL de carbonato de sodio acuoso 1 M y una porción de 10 - mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida seguido por la purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice dando 0.150 g del producto cruao que se disuelve en 10 mL de ácido acético y se deja reposar durante la noche. La concentración bajo presión reducida da 0.100 g (38 %) de [ (1S) -5-benc?lox?carbon?lammo-l- ( 1, 3-p?r?m?dm-2-?lcarbamo?l) -1-pent?l] amida del acido (2R,3S)-3- (formil-hidroxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) hexanóico como un solido blanco.

RMN XH (300 MHz, d6"DMS0) d 10.90 (s, ÍH) , 9.75 y 9.44 (dos s, ÍH) , 8.90 (s, ÍH), 8.61 (d, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) , 8.05 (d, ÍH), 8.00 (m, 2H), 7.39 (m, 6H) , 5.01 (s, 2H) , 4.50 y 4.20 (dos , ÍH) , 3.41 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.62 (m, ÍH) , 1.80-0.61 (m, 13H), 0.81 (m, 9H) ppm. APCI-MS m/z 571 (M+H)+. Anal. Caled, para C29H42N6O6 C, 61.03; H, 7.42; N, .4.73. encontrado: C, 61.08; H, 7.42; N, 14.64.

Ejemplo 3; [ (IR) -2-Metil-2- (2-benciloxicarbonilamino-l-etilsulfanil) -1- (1, 3-tiazol-2ilcarbamoil) -I-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico Ejemplo 3a; ácido (2R) -3-Mercapto-3-metil-2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico A una solución agitada del ácido (2R) -2-amino-3-mercapto-3-metilbutanóico (25.0 g, 168 mmol) en 150 mL de terc-butanol y 150 mL de 1 M hidróxido de sodio acuoso a 0°C se adiciona dicarbonato de di-ter-butil (36.6 g, 108 mmol) . Después de 10 minutos, se adicionan 190 mL adicionales de hidróxido de sodio acuoso 1 M y la mezcla de reacción se deja calentar a 25°C y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica pH 2 como sulfato de sodio y se extrae con EtOAc (200 mL) . Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y los solventes se remueven bajo presión reducida. El sólido crudo resultante se recristaliza a partir ae hexanos - EtOAc para dar 36 g (88 %) del ácido ?2R)-3-mercapto-3-metil-2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico como un sólido blanco.

RMN A (300 MHz, d36-DMSO) d 7.50 (bs, 1H) , 5.51 (d, ÍH) , 4.35 (d, ÍH), 2.05 (bs, ÍH) , 1.59 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.46 (s, 3H) ppm. APCI-MS m/z 248 (M-H)".

Ejemplo 3b; Ácido (2R) -3- (2-Benciloxicarbonilamino-l-etilsulfanil) -3-metil-2-ter-butoxicarbonilaminobuta-nóico A una solución enfriada con hielo del ácido (2R)-3-mercapto-3-metil-2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico (3.00 g, 12.0 mmol) en 12 mL de hidróxido de sodio acuoso 1 M se adiciona una solución enfriada con hielo de bromohidrato de 2-bromoetilamina (2.50 g, 12.0 mmol) en 12 mL de hidróxido de sodio acuoso 1 M. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C y se agitó a 24 horas. La solución se enfrío a 0°C y se trata secuencialmente con 24 mL de hidróxido de sodio acuoso 1 M y cloroformato de bencilo (2.00 g, 12 mmol) y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidifica a pH 2 con bisulfato de sodio í M y se extrae con dos porciones de 100 - mL de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con dos porciones de 40 - mL de cloruro de sodio acuoso saturado se seca sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida da 2.80 g (80 %) del ácido (2R) -3- (2-benciloxicarbonilamino-l-etilsulfanil) -3-metil-2-ter-butoxicarbonilaminobutanó?co como una goma.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (m, 5H) , 5.50 (m, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 4.30 (m, ÍH) , 3.40 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 1.50 (s, 12H) , 1.40 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 3c; 1, 3-Thiazol-2-ilamida del ácido (2R)-3-(2-Benciloxicarbonilamino-1-etilsulfañil) -3-meti1-2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico A una solución del ácido (2R)-3-(2-benciloxicarbonilamino-1-etilsulfanil) -3-metil-2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico (2.80 g, 6.60 mmol) en 10 mL de acetonitrilo a 0°C se adiciona 1, 1' -carbonildiimidazol (1.20 g, 6.6 mmol). Después de 10 minutos, se adiciona 2-amino-1, 3-tiazol (0.65 g, 6.6 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50°C y se agita durante 12 h luego se vierte en agua (50 mL) y se extrae con dos porciones de 50 - mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan ccn aos porciones de 25 mL de cloruro de sodio acuoso saturaco, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 20 % - hexanos seguido por EtOAc al 50 % - hexanos) da 0.65 g (19 %) de la 1,3-t?azol-2-?lamida del ácido (2R) -3- (2-benc?lox?carbon?lammo-l-etilsulfanil) -3-met?l-2-ter-butox?carbon?lammobutano?co como una espuma.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 12.30 (s, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.30 (m, 5H) , 7.20 (d, ÍH) , 7.01 (m, ÍH) , 4.97 (s, 2H) , 4.45 (d, ÍH) , 3.09 (m, 2H) , 2.62 ( , 2H) , 1.38 (s, 9H) , 1.23 (s, 3 H) , 1.19 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 3; [ (IR) -2-Met?l-2- (2-benc?lox?carbon?lam?no-l-etilsulfanil) -1- (1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiammo) -2- (2-met íl-l-propil) hexanóico A una solución de 1, 3-t?azol-2-?lam?da del ácido (2R) -3- (2-benc?lox?carbon?larnmo-l-et?lsulfan?l) -3-met?l-2-terc-butox?carbon?lam?nobutanó?co (0.300 g, 0.600 mmol) en 4 L de dioxano y 4 mL de etanol se adicionan 4 L de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se filtra durante la noche y concentra a un sólido blanco. Se adiciona la DMF (4 mL) seguida por trietilamina (0.30 mL, 2.0 mmol), una cantidad catalítica de HOBt, y (2R,3S1-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanoato pentafluorofenilo (0.290 g, 0.290 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 12 h, se vierte en agua (10 mL) y se extrae con dos porciones de 15 - mL de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con dos porciones de 10 - mL de ácido clorhídrico 0.1 N, dos porciones de 10 - mL de carbonato de sodio acuoso 1 M, y cloruro de sodio acuoso saturado. El secado sobre sulfato de sodio y la remoción de los solventes bajo presión reducida seguido por la purificación por cromatografía en gel de sílice da 0.100 g del producto crudo que se disuelve en 10 mL de ácido acético y se deja reposar durante la noche. La concentración bajo presión reducida da 0.062 g (17 %) [ (IR) -2-metil-2- (2-benciloxicarbonilamino-l-etilsulfanil) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2 (2-metil-l-propil ) hexanóico .

RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) d 12.40 (bs, ÍH) , 9.75 y 9.45 (dos bs, ÍH) , 8.41 (m, ÍH) , 8.40 y 7.98 (dos s, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.20 (m, 6H) , 7.06 (m, ÍH) , 5.01 y 4.51 ^dos m, 3H) , 4.20 (m, 0.4), 3.41 (m, ÍH) , 3.20 (m, 2H) , 2.81 (m, ÍH) , 2.70 (2H), 1.70-0.42 (m, 22H) ppm. ESI-MS mz 620 (M-H)". Anal. Caled, para C29H 3N5O6S2 : C, 56.02; H, 6.97; N, 11.26; S, 10.31. encontrado: C, 55.86; H, 7.06; N, 11.11; S, 10.18.

Ejemplo 4; [ (1S) -4- (1, 3-Pirimidin-2-ilamino) -l-(l,3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico Ejemplo 4a; Ácido (2S) -2-ter-Butoxicarbonilamino-5-aminopentanóico Una mezcla del ácido (2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-5benciloxicarbonilaminopentanoico (25 g, 68.3 mmol) y 3 g de paladio al 5 % en carbón (50 % en peso de contenido de agua) en 200 mL de etanol se agitó durante la noche bajo gas de hidrógeno a una presión de atmósfera. La filtración y la concentración del filtrado bajo presión reducida dio 15 g (95 %) del ácido (2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-5-aminopentanóico como un sólido blanco.

RMN A (300 MHz, CDC13) d 7.80 (m, ÍH) , 3.30 (bs, 3H) , 2.69 (m, ÍH) , 1.70-1.22 ( , 4H) , 1.31 (s, 9H) ppm.

Ejemplo 4b; Ácido (2S) -2-ter-Butoxicarbonilamino-5-J l , 3-pirimidin-2-il) aminopentanóico Una mezcla de ácido (2S)-2-ter-butoxicarbonilarnino-5-aminopentanóico (0.50 g, 2.16 mmol), carbonato de potasio (0.60 g, 4.31 mmol) y 2-chloropirimidina (0.25 g, 2.16 mmol) en 5 mL de DMF se agita y se calienta a 80°C durante 3 días. La mezcla de reacción luego se vierte en una solución diluida con ácido acético (50 mL) y se extrae con tres porciones de 25 - mL de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con dos porciones de 25 - mL de cloruro de sodio acuoso saturado y se seca sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida da 0.40 g (67 %) del ácido (2S) -2-ter-butoxicarbonilamino-5- (1, 3-pirimidin-2-il) aminopentanóico como una goma que se usa sin purificación adicional.

RMN A (300 MHz, d6"DMSO) d 12.40 (bs, ÍH) , 8.22 (d, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 6.52 (t, ÍH) , 3.90 (m, 1H) , 3.22 ( , 2H) , 1.75-1.32 (m, 4H) , 1.39 (s, 9H) ppm.

Ejemplo 4c; 1, 3-Thiazol-2-ilamida del ácido (2S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-5- (1, 3-pirimidin-2-il) aminopentanóico A una solución del ácido (2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-5- (1, 3-pirimidin-2-il) aminopentanóico (0.40 g, 1.3 mmol) en 2 mL de diclorometano a 0°C se adiciona 1, 1' -carbonildiimidazol (0.23 g, 1.2 mmol). Después de 10 minutos se adiciona 2-amino-l, 3-tiazol (0. 13 g, 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se quita durante 12 h luego se vierte en agua (50 mL) y se extrae con dos porciones de 50 - mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con dos porciones de 25 - L de cloruro de sodio acuoso saturado, y se seca sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentra bajo presión reducida en producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (emulsión con EtOAc al 50 % - hexanos seguida por EtOAc) que da 0.274 g (55 %) del compuesto del título 1,3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -2-ter-butoxicarbonilamino-5- (1, 3-pirimidin-2-il) aminopentanóico como una espuma amarilla.

RMN :H (300 MHz, CDCI3) d 8.28 (d, 2H) , 7.52 (d, ÍH) , 7.30 (s, ÍH) , 7.00 (d, 1H) , 6.51 (t, ÍH) , 6.20 (m, ÍH) , 5.70 (d, ÍH) , 4.60 (m, ÍH), 3.60-3.3 8 (m, 2H) , 2.15-1.61 ( , 4H) , 1.49 (s, 9H) ppm.

Ejemplo 4; La [ (1S) -4- (1, 3-pirimidin-2-ilamino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R,3S)-3-(formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico A una solución de 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -2-ter-butoxicarbonilamino) -5- (1, 3-pirimidin-2-il) aminopentanóico (0.274 g, 0.68 mmol) en 4 mL de dioxano y 4 mL de etanol se adicionan 4 mL de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se filtra durante la noche y concentra a un sólido blanco. Se adiciona la DMF (4 mL) seguida por trietilamina (0.30 L, 2.0 mmol), una cantidad catalítica de HOBt, y (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanoato pentafluorofenilo (0.33 g, 0.69 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 12 h, se vierte en agua (10 mL) y se extrae con dos porciones de 20 - L de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con dos porciones de 25 -mL de ácido clorhídrico 0.1 N, dos porciones de 25 - L de carbonato de sodio acuoso 1 M, y cloruro de sodio acuoso saturado. El secado sobre sulfato de sodio y la concentración bajo presión reducida seguido por la purificación por cromatografía en gel de sílice (eluida con EtOAc - hexanos al 50% seguida por EtOAc) da 0.100 g del producto crudo que se disuelve en 10 mL de ácido acético y se deja reposar durante la noche. La concentración bajo presión reducida da 0.082 g (20 %) [ ( 1S) -4- (1, 3-pirimidin-2-ilamino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-met?l-l-propil) hexanóico como un sólido blanco.

RMN A (300 MHz, d6"DMS0) d 12.20 (bs, 1H) , 9.72 y 9.42 (dos bs, ÍH) , 8.50 (m, ÍH) , 8.38 y 7.99 (s y d, ÍH) , 8.22 (d, 2H) , 7.49 (d, ÍH) , 7.20 (m, 2H) , 6.55 (t, ÍH) , 4.58 (m, ÍH) , 4.20 y 3.42(t y m, ÍH) , 3.30 (m, 2H) , 2.65 (m, ÍH) , 1.81-0.90 (m, 11H), 0.82 (d, 3H) , 0.71 (m, 6H) ppm.

Anal. Caled, para C23H35N7O4S: C, 54.63; H, 6.98; N, 19.39; S, 6.34. encontrado: C, 54.47; H, 7.09; N, 19.23; S, 6.21.

Ejemplo 5; [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-1- (l,3-t?azoI-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico Ejemplo 5a; (2R, 3R) -2- (2-Metil-l-butil) -3-hidroxihexanoato de Etilo Se disuelve la Diisopropilamina (3.92 mL, 30.0 mmol) en 30 mL de THF anhidro y se enfría usando un baño de agua de hielo. Se adiciona gota a gota durante 10 minutos el n-Butilitio (16.5 mL, 2.0 M solución en ciciohexano, 27.5 mmol) y la solución amarilla pálida resultante se enfría a -78°C. Se adiciona durante 10 minutos una solución de THF de 15 mL de (3R) -3-hidroxiexanoato de etilo (2.00 g, 12.5 mmol) y la mezcla se agita a - 78°C durante 30 minutos. El yoduro de 2-Metil-l-butil (3.70 g, 18.7 mmol) se disuelve en 10 mL de una solución de THF - HMPA 1:1 y seadiciona a la mezcla de reación. La solución resultante se deja calentar lentamente a 0°C durante 3 h. Después se agita durante la noche a 4°C se adiciona 250 mL de una solución ácido cítrico al 5 % acuosa y los productos orgánicos se extraen con dos porciones de 250 mL de éter y luego se lava con cloruro de sodio acuoso saturado. Los productos orgánicos luego se secan con sulfato de sodio y se concentran in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (Elución con EtOAc - Hexanos al 25 %) para dar (2R,3R)-2-(2-metil-l-butil) -3-hidroxihexanoato como un aceite amarillo pálido (0.85 g, 30 % de rendimiento). RMN A (400 MHz, CDCI3) d 4.18 (q, 2H) , 3.64 (m, ÍH) , 2.56 (m, ÍH), 2.40 (d, ÍH) , 1.96-0.94 (m, 21H) ppm.

Ejemplo 5b; Acido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-butil) -3-hidroxihexanóico El (2R, 3R) -2- (2-metil-l-butil) -3-hidroxi-hexanoato de etilo (0.85 g, 3.65 mmol) se disuelve en THF -MeOH - agua 3:1:1 (10 mL) . A esto se adiciona monohidrato hidroxido de litio de (0.46 g, 10.9 mmol). La reación se agita durante 18 h a 25°C y luego se extrae con éter. La capa acuoso se acidifica con bisulfato de sodio sólido y luego se extrae con dos porciones de 100 mL de éter. El producto combinado orgánico se lava con cloruro de saodio acuoso saturado y se seca con sulfato de sodio. Las concentraciones bajo presión reducida dan el ácido Í2R, 3R) -2- (2-metil-l-butil) -3-hidroxihexanóico como un sólido completamente blanco (0.66 g, 89 % de rendimiento). RMN :H (300 MHz CDCAJ d 3.68 (m, ÍH) , 2.56 (m, ÍH) , 1.85-0.94 (m, 18H) ppm.

Ejemplo 5c; 2-Tetrahidroxipiraniloxiamida del Acido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-butil) -3-hidroxihexanóico Acido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-butil) -3-hidroxihexanóico (0.66 g, 3.25 mmol) se disuelve en 6 L de diclorometano anhídrido. El EDC (0.69 g, 3.57 mmol) se adiciona siguido por 2-tetraxidroxipiraniloxiamina (0.76 g, 6.50 mmol) . La reacción se agita a 25°C durante 8 h y luego se vierte en 50 mL de ácido clorhídrico 1 M. La mexcla se extrae con dos porciones de 100 mL de diclorometano. Los productos orgánicos combinados luego se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado y se secan sobre sulfato de sodio. Las concentraciones bajo presión reducida dan 2-tetrahidropiraniloxiamida del Acido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-butil) -3-hidroxihexanóico como una espuma (0.65 g, 66 % del rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 8.45 (dos s, 1H) , 4.96 (dos s, ÍH) , 3.95 (m, ÍH) , 3.64 (m, 2H) , 2.75 (dos d, 1H) , 2.20 (m, ÍH), 1.83-0.92 (m, 24H) ppm.

Ejemplo 5d; (3R, S) -3- (2-metil-l-butil) -4-propil-i- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona La 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2- (2-metil-l-butil) -3-hidroxihexanóico (0.65 g, 2.14 mmol) se disuelve en 5 ml de piridina y se enfrió a 0°C. Se adiciona gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.19 ml, 2.46 mmol) y la reacción se agita durante 6 horas a 0°C. La reacción se vierte en 10 ml de ácido clorhídrico 2 M enfriado con hielo y la mezcla se extrae con dos porciones de 25 ml de EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar el metanosulfonato crudo que se usa sin purificación adicional (0.80 g, 99 % de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDC1J d 8.38 y 8.31 (dos s, ÍH) , 4.95 (m, 1H) , 4.74 (m, ÍH) , 3.93 (m, ÍH) , 3.62 (m, ÍH) , 3.C1 (s, 3H) , 2.50 ( , ÍH) , 1.80-0.95 (m, 24H) ppm.

Se adiciona carbonato de potasio (0.8" g, 6.32 mmol) a 10 ml de acetona y la suspensión se pone a reflujo durante 1 hora. El metanosulfonato anterior (0.80 g, 2.11 mmol) se disuelve en 5 ml de acetona y luego se adiciona a la mezcla de reflujo. La suspensión espesa resultante se pone a reflujo durante 16 horas y se enfría a 25°C y se filtra. La torta del filtro se lava varias veces con EtOAc y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar (3R, 4S) -3- (2-metil-l-butil) -4-propil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona como un aceite (0.42 g, 70 % de rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDC13) d 5.18 y 5.01 (dos s, 1H) , 4.23 y 4.14 (dos m, ÍH) , 3.90 (m, ÍH) , 3.63 ( , ÍH) , 3.02 ( , ÍH) , 1.85-0.85 (m, 24H) ppm.

Ejemplo 5e; ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico La (3R, 4S) -3- (2-Metil-l-butil) -4-propil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona (0.42 g, 1.48 mmol) se disuelve en 2.5 ml de 1,4-dioxano. Se adiciona hidróxido de sodio acuoso 2.5 N (1.78 ml, 4.45 mmol) y la reacción se agita durante 18 h a 25°C. La solución se diluye con 50 ml de éter. La capa orgánica se separa y se descarta. La capa acuosa se acidifica con bisulfato de sodio sólido y luego se extrae con dos porciones de 25 mL de éter. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo para proporcionar el ácido (2R,3S!-3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico como un aceite que se usa sin purificación adicional (0.44 g, 98 % de rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDC13) d 4.84 y 4.74 (dos m, ÍH) , 4.03 y 3.94 (dos m, ÍH) , 3.61 (m, ÍH) , 3.14-3.02 y 2.92 (dos m, 2H) , 1.84-0.86 ( , 24H) ppm. APCI-MS m/z 300 (M-H) A Ejemplo 5f; Ácido (2R, 3S) -3- (Formil-2-tetrahidropiraniloximino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico El ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico (0.44 g, 1.46 mmol) se disuelve en 5 ml de piridina. Se adiciona a 25°C anhídrico acético fórmico (0.26 ml, 2.92 mmol). La reacción se agita durante 6 horas adicionales a 25°C y luego se vierte en 25 ml de ácido clorhídrico 1 M enfriado con hielo. Los productos orgánicos se extraen con dos porciones de 50 ml de aiclorometano. Las fase orgánicas combinadas se lavan con cloruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio acuoso, se concentran bajo presión reducida para dar el ácido (2R, 3S) -3- ( forrru 1-2-tetrahidropiraniloxiammo) -2- (2-met?l-l-but?l ) exanoico como un aceite claro usado sin purificación adicional (0.40 g, 83 % de rendimiento) . APCI-MS m/z 328 (M-H)-.

Examplo 5g; (2R, 3S) -3- (Form?l-2-tetrah?dropyran?J oxi-ammo) -2 (2-meth?l-l-but?l) hexanoato de pentafluoro-fe lo El ácido (2R,3S)-3- (form?l-2-tetrah?dro-piraniloxiammo) -2- (2-met?l-l-but?l) hexanóico (0.40 g, 1.21 mmol) se disuelve en 3 mL de diclorometana y piridma y se adiciona (0.11 mL, 1.34 mmol). Se adiciona trifluoroacetato de pentaflurofenilo (0.23 mL, 1.34 mmol) y la reacción se continua agitando a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vierte en 25 mL de ácido clorhídrico 1 M y los productos orgánicos se extraen con dos porciones de 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con carbonato de sodio acuoso al 10 %, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran m vacuo para dar un aceite ámbar. La cromatografía del producto crudo en gel de sílice (elución con EtOAc al 10 %- hexano) da el (2R, 3S) -3 (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metii-l-butil) hexanoato de pentafluorofenilo como un aceite viscoso claro (0.41 g, 68 % de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDC13) d 8.56 y 8.02 (dos d, 1H) , 5.04 y 4.83 (dos m, ÍH) , 4.57 (m, ÍH) , 3.99 (m, ÍH) , 3.64 (m, ÍH) , 3.24 y 3.10 (dos dt, ÍH) , 2.03-0.86 (m, 24H) ppm.

Ejemplo 5h; 1, 3-Tiazol-2-ilamida del ácido (2S)-6-Benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico A una solución del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilamino-hexanóico (15.0 g, 37.1 mmol) en 100 mL de DMF a 0°C se adiciona, secuencialmente, HOBt (6.0 g, 44.4 mmol), N-metilmorfolina (12.0 mL, 109 mmol), y EDC (8.5 g, 44.3 mmol). Después de minutos a 0°C, se adiciona 2-amino-l, 3-tiazol (3.7 g, 37 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos y se calienta a 50°C durante 1 hora. La mezcla se deja enfriar a 25°C y se concentra in vacuo. El residuo se diluye con 250 mL de EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, cloruro de sodio acuoso saturado y se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida.

El producto crudo se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 30 %-hexanos seguidos por EtOAc al 70 %- hexano) para proporcionar 16.5 g (92%) de 1, 3-triazoi-2-ilaminda del ácido (2S) -6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico como una espuma; RMN A (300 MHz, CDC13) d 7.60 (d, ÍH) , 7.39 (bs, 5H) , 7.03 (d, ÍH) , 5.50 (bd, ÍH) , 5.08 (bs, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 4.90 (bs, 1 H) , 4.51 (bs, 1 H) , 3.20 (dd, 2H) , 1.92 (m, ÍH), 1.79 (m, ÍH) , 1.52 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H) ppm.

Ejemplo 5i; 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico Una solución de 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico (16.5 g, 34.0 mmol) en 150 mL de diclorometano se trata gota a gota a 25°C con 60 mL de ácido trifluoroacetico. La mezcla se agita durante 4 horas a 25°C. La mezcla se concentra in vacuo. El residuo se diluye con 50 mL de diclorometano y se agita a 0°C. La mezcla se hace básica (pH 8) con carbonato de potasio acuoso, saturado. La mezcla luego se extrae con tres porciones de 70 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran in vacuo para proporcionar 10.8 g (86%) de 1,3-triazol-2-ilamida del ácido (2S) -6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico RMN A (300 MHz, CDC13) d 7.50 (d, ÍH) , 7.40 (bs, 5H) , 7.38 (d, 1H) , 5.13 (bs, 2H) , 4.83 (bs, ÍH) , 3.60 (dd, ÍH) , 3.26 (dd, 2H) , 2.00 (m, ÍH) , 2.60 ( , 5H) ppm.

Ejemplo 5j ; (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico El (2R,3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanoato de pentafluorofenilo (0.10 g, 0.20 mmol) se disuelve en 2.5 mL de DMF anhidra. Esta solución se adiciona HOBt (.003 g, 0.02 mmol) seguido por 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico (0.09 g, 0.24 mmol) . La reacción se calienta a 50°C durante 16 h. La mezcla se diluye con una solución de hexano-EtOAc 1:1 y la fase orgánica se lava con carbonato de sodio acuoso al 10 %, ácido clorhídrico 1 M, y cloruro de sodio acuoso saturado. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se concentran in vacuo, y luego se cromatografian en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexano) para dar [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3 ( formii-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanoico (0.06 g, 46 % de rendimiento).

APCI-MS m/z 696 (M+Na)+.

Ejemplo 5; [ 1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico La (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico (0.06 g, 0.09 mmol) se disuelve en 2 mL de ácido acético acuoso al 80 % y se agita durante la noche a 45°C. Después del enfriamiento a 25°C, se adicionan 2 mL de agua y el producto se filtra para dar la [(lS)-5-benciloxicarbonilamino-1- (1, 3-triazol-2-ilcarbamoil-l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-butil) hexanóico como un sólido blanco (0.03 g, 74% de rendimiento) .

RMN -H (300 MHz, CD30D) d 8.36 y 7.95 (dos s, ÍH) , 7.42 ?a, ÍH) , 7.32 (m, 5H) , 7.10 (d, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 4.61 ( , ÍH) , 4.35 y 3.58 (dos dt, ÍH) , 3.12 (t, 2H) , 2.89-2.79 ( , ÍH) , 1.93-0.76 (m, 24H) ppm. ESI-MS m/z 612 (M+Na) J 588 (M-H) A Anal. Calculado para C, 59.06; H, 7.35; N, 11.88; Encontrado: C, 59.48; H, 7.43; N, 11.79.

Ejemplo 6¿ [ ( 1S) -5-Benciloxicarbonilamino-l- (2-piridilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S)-3- (Formil-hidroxiamino) -2- [ (2R) -2-butil] butanóico Ejemplo 6a; (3R) -3-hidroxibutirato de (2E) -2-buten-l-ilo Una mezcla de (3R) -3-hidroxibutirato de etilo (15 g, 0 127 mol), alcohol (E) -crotílico (100 g, 1.39 mol) y tetraisopróxido de titanio (3.5 g, 0.012 mol) se calientan a 70°C durante la noche bajo una corriente de argón. La mezcla de reacción se enfría a 25°C y se trata con 5 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se agita vigorosamente durante 1 h para destruir el catalizador., La suspensión espesa resultante se seca usando sulfato de sodio, se filtra, y se remueve el aceite de crotílico bajo presión reducida (40°C, 5 mm de Hg, luego 20°C, 0.10 mm de Hg) dando 12 g (60 %) de (3R) -3-hidroxibutirato de (2E)-2-buten-1-ilo, como un aceite incoloro.

RMN A (300 MHz, CDC13) d 5.81 (dq, ÍH) , 5.60 (dt, 1H) , 4.55 (d, 2H) , 4.21 (m, ÍH) , 3.12 (d, ÍH) , 2.51 (dd, ÍH) , 2.42 (dd, 1H) , 1.71 (d, 3H) , 1.22 (d, 3H) ppm.

Ejemplo 6b; Ácido (2R, 3R) -2- (3-buten-2-il) -3-hidroxibutanóico .

A una solución agitada de diisopropilamina (4.4 mL, 31.5 mmol) en 60 mL de 1, 2-dimetoxietano anhidro a -78°C se adicionó gota a gota 19.7 mL (31.5 mmol) de n-butilitio 1.6 M en hexano durante 10 minutos. Después de 1 hora, se adicionó gota a gota durante varios minutos (3R)3-hidroxibutanoato de (2E) -2-buten-l-ilo (2.0 g, 12.6 irratol) y se remueve el baño de enfriamineto. La mezcla de reacción se deja calentar a 25°C, luego se calienta a 60°C durante 12 horas. La suspensión espesar resultante se enfría a 25°C, se trata con 75 mL de hidróxido de sodio acuoso a 0.25 M, y se extrae con dos porciones de 50 mL de éter. La capa acuosa se acidifica luego a pH 2 usando ácido clorhídrico concentrado (enfriamiento con hielo) y luegc se extrae con cinco porciones de 100 mL de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se filtran, y los solventes se remueven bajo presión reducida dando 1.50 g (75 %) de ácido (2R, 3R) -2- (2-butil) -3-hidroxibutanoico como una mezcla 80:20 de diastereómeros en el estereocentro de 2-butil.

RMN A (300 MHz, CDC13) isómero principal d 7.00 (bs, ÍH) , 5.80 (m, 1H), 5.10 (s, ÍH) , 4.99 (s, ÍH) , 4.07 (m, ÍH) , 2.62 (m, ÍH) , 2.30 (dd, ÍH) , 1.30 (d, 3H) , 1.15 (d, 3H) ppm; isómero menor d 2.25 (dd) , 1.29 (t) , 1.09 (t) ppm.

Ejemplo 6c; 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2- (3-buten-2-il) -3-hidroxibutanóico A una solución agitada del ácido (2R, 3R) -2- (3-buten-2-il) -3-hidroxibutanóico (2.30 g, 14.6 mmol) en 15 mL de diclorometano a 0°C se adicionan 2-tetrahidropiraniloxiamina (3.40 g, 21.1 mmol) seguida por EDC (3.30 g, 17.4 mmol). La mezcla de reacción se aeja calentar a 25°C, se agita 12 horas, luego se diluye con 100 mL de EtOAc y se lava sucesivamente con agua, y sulfato de sodio acuoso 1 M, y carbonato de sodio 1 M y cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran ba o presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 %- hexano da 2.90 g (78 %) de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (3-buten-2-il) -3-hidroxibutanóico como un aceite.

RMN A (300 MHz, CDC13) d 8.85 (dos s, ÍH) , 5.80 (m, ÍH) , 5.25-4.80 (m, 3H) , 4.20-3.91 (m, 2H) , 3.61 (m, ÍH) , 3.50 y 3.35 (dos d, ÍH) , 2.70 (m, ÍH) , 2.41 y 2.30 (dos m, ÍH) , 1.90-1.50 (m, 6H) , 1.29 (d, 3H) , 1.15 (d, 3H) ppm; isómero menor d 9.10, 8.72 (dos s) , 3.20 (m) , 1.10 (d) ppm. Anal. Calculado para C13H23NO4: C, 60.68; H, 9.00; N, 5.44. Encontrado : C, 60.40; H, 8.92; N, 5.50.

Ejemplo 6d; (3R, 4S) -3- [ (2R) -3-buten-2-il] -4-metil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona A una solución agitada de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- [ (2R) -3-buten-2-il] -3-hidroxibutanóico (2.80 g, 10.9 mmol) en 10 mL de piridina anhidra a 0°C se adiciona cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL, 13 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a 25°C, se agita durante la noche y se remueve la piridina bajo presión reducida. La goma resultante se disuelve en EtOAc (100 mL) y se lava sucesivamente con 25 mL cada una de ácido clorhídrico a 0.1 N enfriado con hielo, se diluye con bicarbonato de sodio acuoso, y cloruro de sodio acuoso, saturado. Los extractos orgánicos combinados se seca sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida da el metanosulfonato como un sólido que se usa sin purificación adicional. Una mezcla de carbonato de potasio en polvo (5.0 g, 33 mmol) en 100 mL de acetona se pone a reflujo durante 0.5 h, luego se trata con una solución del metanosulfonato anterior en 10 mL de acetona y se pone a reflujo durante 48 horas adicionales. La suspensión espesa resultante se deja enfriar a 25°C, luego se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El aceite crudo se disuelve en 100 mL de EtOAc y se lava sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso, saturado. Los productos orgánicos combinados se se secan sobre sulfato de sodio. La concentración baje presión reducida seguida por la purificación por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 20 --hexano) da 1.40 g (54%) de (3R, 4S) -3- (3-buten-2-?l) -4-met?l-1- (2-tetrah?drop?ran?lox?) azet?d?n-2-ona.

RMN A (300 MHz, CDC13) d 6.10 (m, ÍH) , 5.15, 5.12, 5-10, 5.01 (para s, 3H) , 4.20-4.00 (m, 2H) , 3.65 (m, ÍH) , 2.85 (dd, ÍH) , 2.55 (m, ÍH) , 1.90-1.55 ( , 6H) , 1.42 (dos d, 3H) , 1.12 y 1.09 (dos d, 3H) ppm. Anal. Calculado para C?3H2?N03: C, 65.23; H, 8.84; N, 5.85. Encontrado: C, 65.10; H, 8.85; N, 5.83.

Ejemplo 6e; ( 3R, 4S) -3- [ (2R) -2-but?l) ] -4-met?l- 1- (2-tetrahidropiraniloxi) azet?dm-2-ona Una mezcla de (3R, 4S) -3- ( 3-buten-2-?l) -4-met íl-l- (2-tetrah?drop?ran?lox?) azet?dm-2-ona (1.40 g, 5.86 mmol) y 0.15 g de paladio al 5% sobre sulfato de bario en 10 L de EtOAc se agita durante la noche bajo hidrogeno tajo 1 presión de una atmósfera. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida dando 1.3 g (93 %) de (3R, 4S) -3- (2-butil) -4-metii-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona.

RMN A (300 MHz, CDC13) d 5.20 y 5.01 (dos s, ÍH) , 4.21 y 4.00 (dos dd, ÍH) , 3.61 (m, ÍH) , 2.75 (dd, ÍH) , 2.00 (m, ÍH) , 1.82-1.50 (m, 6H) , 1.38 (dos d, 3H) , 1.28 ( , ÍH) , 0.94 (t, 3H) , 0.91 (d, 3H) ppm.

Ejemplo 6f; Ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-butil) butanóico Una solución de (3R, 4S) -3- (2-butil) -4-metil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona (1.30 g, 5.44 mmol) en 15 mL de dioxane se trata con 10 mL de hidróxido de sodio acuoso 3 N se agita a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se ajusta a pH 2 con bisulfato de sodio acuoso 1 M y luego se extrae con dos porciones de 25 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio acuoso y se concentran bajo presión reducida dando 1.1 g (85 %) de ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-butil) butanóico como un aceite .

RMN A (300 MHz, CDC13) d 4.90-4.72 (m, ÍH) , 4.20-3.90 (m, 1H) , 3.60 y 3.45 (m, 2H) , 2.75 y 2.72 (dos dd, ÍH) , 2.00-1.41 (m, 6H) , 1.30 y 1.05 (dos d, 3H) , 1.82 (m, 8H) ppm. APCI-MS m/z 258 (M-H) A Ejemplo 6g; (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-butil) butanoato de pentafluorofenilo.

Una solución del ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-butil) butanóico (1.10 g, 4.28 mmol) en 10 mL de piridina anhidra se enfría a 0°C y se trata como anhídrido acético, fórmico (1.0 mL, 11.5 mmol) . La mezcla de reacción se deja calentar a 25°C, se agita durante 6 horas, y luego se concentra a sequedad bajo presión reducida. La goma resultante se disuelve en 100 mL de EtOAc y se lava sucesivamente con dos porciones de 25 mL de bisulfato de sodio 1 M y dos porciones de 25 mL de cloruro de sodio acuoso, saturado. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida dando 1.00 g (97 %) de ácido (2R,3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-butil) butanóico como un aceite viscoso que se usa sin purificación adicional .

APCI-MS m/z 286 (M-H) A una solución agitada de ácido (2R,3S'-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-butil) butanóico (1.00 g, 3.90 mmol) en 8 mL de DMF anhidra a 0°C se adiciona piridina (0.50 mL, 5.9 mmol), y trifluoroacetato de pentafluorofenil (0.92 mL, 5.40 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a 25°C, se agita durante 3 horas, luego se vierte en agua (50 mL) y se extrae con EtOAc (100 mL) . Los extractos orgánicos se lavan luego sucesivamente con dos porciones de 25 mL de bisulfato de sodio 1 M, dos porciones de 25 mL de carbonato de potasio acuoso I M y luego se secan sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida a la purificación del producto crudo por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 10 % con hexano) da 1.10 g (58 % de (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-butil) butanoato de pentafluorofenilo como un aceite viscoso.

RMN :H (300 MHz, CDC13) d 8.70 y 8.10 (tres s, ÍH) , 5.07, 4.81, 4.61 (tres m, 1 H) , 4.00 (m, ÍH) , 3.61 (m, 1H) , 2.00- 1.60 (m, 6H) , 1.48 y 1.42 (dos d, 3H) , 1.16 y 1.13 (dos d, 3H) , 1.16 y 1.13 (dos d, 3H) , 0.98 (t, 3H) , 1.16-1.10 ( , 2H) , 1.12 (dd, ÍH) ppm.

Anal. Calculado para C20H24NO5F5: c, 52.91; H, 5.33; N, 3.10. Encontrado: C, 53.00; H, 5.33; N, 3.08.

Ejemplo 6h; 2-piridilamida del ácido (2S)-ó-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico Una solución del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanoico (3.00 g, 7.89 mmol) en 15 mL de DMF se adiciona, secuencialmente, HOBt (1.07 g, 7.89 mmol), EDC (1.97 g, 10.3 mmol), 4-metilmorfolina (1.60 g, 15.8 mmol) y 2-aminopiridina (0.97 g, 10.25 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 días, se vierte en agua (100 mL) y se extrae con EtOAc (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con dos fracciones de 100 mL del cloruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio acuoso, se concentran bajo presión reducida.. La purificación por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 20 %-hexanos seguida por EtOAc al 50 %-hexanos) dando 1.50 g (42 %) del compuesto del título como una espuma blanca.

RMN A (300 MHz, CDC1 J d 9.60 (bs, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) , 8.25 (d, ÍH) , 7.80 (t, ÍH) , 7.35 (m, 5H) , 7.11 (t, ÍH) , 5.37 (d, ÍH), 5.10 (s, 2H) , 4.94 (m, ÍH) , 4.30 (m, ÍH) , 3.20 ( , 2H) , 1.97 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 1.60-1.41 (m, 6H) , 1.45 (s, 9H) ppm.

Ejemplo 6i; Clorhidrato de 2-piridilamida del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico A una solución de 2-piridilamida del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminohexanóico (1.48 g, 3.25 mmol) en 25 mL de dioxano se adiciona 5 mL de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se concentra para dar 1.54 g (> 100 % crudo) de clorhidrato de 2-piridilamida del ácido (2S) -6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico como un sólido blanco.

RMN A (300 MHz, de-DMSO) d 8.50 (m, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) , 8.07 (d, ÍH), 7.90 (t, ÍH) , 7.35 (s, 5H) , 7.21 (t, ÍH) , 5.00 (s, 2H), 4.70 (bs, 6H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.00 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H), 1.40 ( , 4H) ppm.

Ejemplo 6; [ (1S) 5-benc?lox?carbon?lammo-l- \ 2 -piridilcarbamoil) -1-pent?l] amida del acido (2R,3S^-3-(formil-hidroxiammo) -2- [ (2R) -2-but?l]butanó?co A una solución del clorhidrato de 2-p?r?dnamma del ácido (2S) -6-benc?lox?carbon?lam?no-2-ammohexano?co (0.280 g, 0.660 mmol) en DMF (2 mL) se adiciona trietilamma (0.30 mL, 2.0 mmol), una cantidad catalítica de HOBt, y (2R, 3S) -3- (form?l-2-tetrah?drop?ran?lox?a?rmo) -2- (2-but?l)butanoato de pentafluorofenilo (0.250 g, 0.55 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante la noche, se vierte en agua (10 mL) y se extrae con dos porciones de 15 Ml de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con dos porciones de 10 mL de ácido clorhídrico 0.1 N, dos porciones de 10 mL de carbonato de sodio acuoso 1 M, y cloruro de sodio acuoso saturado. Se seca sobre sulfato de sodio y la concentración bajo presión reducida seguida por la purificación por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexanos seguido por EtOAc) da 0.210 g del producto crudo que se disuelve en 10 mL de ácido acético y se deja reposar durante la noche. La concentración con etanol oajo presión reducida da 0.140 g (77 %) [ (1S) 5-benc?lox?carbon?lammo-l- (2-piridilcarbamoil) -1-pent?l] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-hidroxiamino) -2- [ (2R) -2-butil] utanóico como una espuma blanca.

RMN A (300 MHz, d6-DMS0) d 10.40 (bs, ÍH) , 9.81 y 9.43 (dos s, ÍH) , 8.32 (d, 1H) , 8.26 y 8.03 (dos s, ÍH) , S.2C (t, ÍH), 8.05 (d, 1H), 7.78 (t, ÍH) , 7.36 (m, 5H) , 7.25 (t, ÍH), 7.11 (t, 1H), 5.01 (s, 2H) , 4.52 y 4.02 (dos m, 2H) , 3.00 (d, 2H) , 2.47 (t, 1H) , 2.46 (t, ÍH) , 1.80-1.22 (m, 8H) , 1.11 y 1.03 (dos d, 3H) , 0.94 (dos d, 3H) , 0.92 (m, 2H) , 0.73 y 0.68 (dos t, 3H) ppm. APCI-MS m/z 542 (M+H)+, 564 (M+Na)+. Analizado. Calculado para C28H3QN506-0.20 H;O-0.3U C;H50H: C, 61.44; H, 7.43; N, 12.53. Encontrado: C, 61.55; H, 7.28; N, 12.41.

Ejemplo 7; [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-1- (l,3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico Ejemplo 7a; (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hydroxihexanoato de etilo Se disuelve diisopropilamina (5.89 L, 44.9 mmcA en 30 mL de THF anhidro y se enfría a 0°C. Se adiciona gota a gota durante 10 minutos N-butillitio (16.5 L de una solución 2.5 M de hexanos, 41.2 mmol) y la solución amarilla pálida resultante se enfría a -78°C. Una solución de THF de 15 mL de (3R) -3-hidroxihexanoato de etilo (3.00 g, 18.7 mmol) se adicionó durante 10 minutos y se agita durante 30 minutos. Se disuelve yoduro de ciciohexilmetilo (6.29 g, 28.05 mmol) en 20 mL de una solución de THF/HMPA 1:1 y se adiciona al dianión a -78°C gota a gota. La solución resultante se deja calentar lentamente a 0°C durante 3 horas. Después de la agitación durante la noche a 4°C, se adicionan 250 mL de una solución de ácido cítrico acuoso al 5 % y la mezcla se extrae con dos porciones de 250 mL de éter. Los productos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran in vacuo. El producto crudo se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 25 %-hexano) para proporcionar (2R, 3R)-2-ciclohexilmetil-3-hidroxihexanoato de etilo (1.44 g, 30 % de rendimiento) como un aceite.

RMN XH (300 MHz, CDC13) d 4.15 (q, 2H) , 3.65 (m, ÍH) , 2.60 (m, 1H) , 2.40 (d, ÍH) , 1.96-0.94 (m, 23H) ppm.

Ejemplo 7b; (2R, 3R) -2-bencil-3-hidroxihexanoato de etilo Se disuelve la diisopropilamina (8.61 mL, 65.7 mmol) en 40 mL de THF anhidro y se enfría a 0°C. Se adiciona gota a gota durante 10 minutos n-butillitio (30.1 mL de una solución 2.0 M en hexanos, 60.2 mmol) y la solución amarilla pálida resultante se enfría a -78°C. Una solución de THF de 15 mL de (3R) -3-hidroxihexanoato de metilo (4.00 g, 27.4 mmol) se adiciona durante 10 minutos y se agita durante 30 minutos. Se disuelve el bromuro de bencilo (3.60 mL, 30.1 mmol) en 12 mL en una solución de THF/HMPA 1:1 y se adiciona a -78°C gota a gota. La solución resultante se deja calentar lentamente a 0°C durante 3 horas. Se adiciona una solución de ácido cítrico al 5 %, acuoso (250 mL) y los productos sobrantes se extraen con dos porciones de 250 mL de éter. Los productos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado. El secado sobre sulfato de sodio y la concentración se sigue, por lo cual la cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 25 %-hexano) que da (2R, 3R) -2-bencil-3-hidroxihexanoato de metilo como un aceite (3.03 g, 64 % de rendimiento.

RMN :H (300 MHz, CDC13) d 7.30 (m, 2H) , 7.18 (m, 3H) , 3.65 (m, ÍH) , 3.62 (s, 3H) , 3.02 (m, 2H) , 2.75 (m, ÍH) , 2.55 (d, 1H) , 1.50-1.35 ( , 4H) , 0.90 (t, 3H) ppm.

Ejemplo 7c; (2R, 3R) -2-Ciclohexilmetil-3-hidroxihexanoato de metilo El (2R, 3R) -2-bencil-3-hidroxihexanoato de metilo (3.35 g, 14.2 mmol) se disuelve en 35 mL de MEOH. Bajo una atmósfera de argón, se adiciona 1.00 g de rodio al 5% en carbón. El recipiente de reacción se evacúa y se vuelve a llenar con hidrógeno varias veces y luego se presuriza con hidrógeno a 65 psi. Después de 8 horas, el recipiente de reacción se evacúa y se vuelve a llenar con nitrógeno. La solución se filtra y el filtrado se concentra in vacuo dando (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxihexanoato de metilo como un aceite claro (3.44 g, 99 % de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 3.72 (s, 3H) , 3.65 (m, ÍH) , 2.60 (m, ÍH) , 2.40 (d, ÍH) , 1.96-0.94 (m, 23H) ppm.

Ejemplo 7d; Ácido (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxihexanóico El (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxihexanoato de metilo (3.44 g, 14.2 mmol) se disuelve en THF-MeOH- HA (35 mL) . A esto, se adiciona monohidrato de hidróxido de litio (1.79 g, 42.6 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 25°C y la mezcla luego se extrae con éter. La capa acuosa se acidifica con bisulfato de sodio sólido y luego se extra con dos porciones de 250 mL de éter. Los productos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran bajo presión reducida para dar ácido (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hydroxyhexanóico como un sólido completamente blanco (3.05 g, 96 % de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDC13) d 3.67 (m, ÍH) , 2.60 (m, ÍH) , 1.85-0.94 (m, 20H) ppm.

Ejemplo 7e; 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2-ciclohexilmetil-3-hidroxihexanóico Se disuelve un ácido (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxihexanóico (3.00 g, 13.1 mmol) en 30 mL de diclorometano anhidro. Se adiciona EDC (2.77 g, 14.5 mmoA seguido por 2-tetrah?drop?ran?lox?amma (3.08 g, 26. J mmol) . La reacción se agita a 25°C durante 8 horas y luego se vierte en 200 mL de ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se extrae con dos porciones de 250 mL de diclorometano . Los productos orgánicos combinados luego se lavan con cJoruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio, y se secan bajo presión reducida para dar la 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2-c?clohex?lmet?l-3-h?drox?hexanó?co como una espuma (3.60 g, 84 % de rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDC13) d 8.45 (dos s, 1 H) , 4.96 (eos s, ÍH) , 3.95 (m, ÍH), 3.64 ( , 2H) , 2.75 (dos d, 1H) , 2.20 (m, ÍH), 1.83-0.92 (m, 26H) ppm.

Ejemplo 7f; (3R, 4S) -3-c?clohex?lmet?l-4-prop?l-J- (2-tetrahidropiraniloxi) azet?d?n-2-ona La 2-tetrah?drop?ran?lox?am?da del ácido (2R,3R)- 2-c?clohex?lmet?l-3-h?drox?hexano?co (3,60 g, 11,0 mmol) se disuelve en 15 mL de piridma y se enfría a 0°C. Se adiciona gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.98 mL, 12.6 mmol) y la reacción se agita a 0°C durante 6 horas.

La reacción se vierte en 20 mL de ácido clorhídrico 2 M enfriado con hielo y la mezcla se extrae con dos porciones de 25 mL de EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavan con solución de cloruro de sodio acuoso, saturada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida para dar el metanosulfonato que se usa sin purificación adicional (4.00 g, 90 % de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDClj) d 8.34 y 8.27 (dos s, ÍH) , 4.95 (m, ÍH), 4.77 (m, ÍH) , 3.94 (m, 1H) , 3.64 (m, ÍH) , 3.01 (s, 3H) , 2.55 (m, ÍH) , 1.85-0.95 (m, 26H) ppm.

Se adiciona carbonato de potasio (4.09 g, 29.6 mmol) a 30 mL de acetona y la suspensión se pone a reflujo durante 1 hora. El metanosulfonato crudo, anterior (4.00 g, 9.86 mmol) se disuelve en 10 mL de acetona y se adiciona. La suspensión espesa resultante se continua en el reflujo durante 16 horas y luego se enfría a 25°C. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida dando (3R, 4S) -3-ciclohexilmetil-4-propil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona como un aceite (2.28 g, 75 % de rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 5.18 y 5.01 (dos s, ÍH) , 4.23 y 4.14 (dos m, ÍH) , 3.90 (m, ÍH) , 3.63 (m, ÍH) , 3.02 ( , ÍH) , 1.85-0.93 (m, 26H) ppm.

Ejemplo 7g; Ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2 (ciclohexilmetil) hexanóico (3R, 4S) -3-ciclohexilmetil-4-propil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona (2.25 g, 7.27 mmol) se disuelve en 10 mL de 1,4-dioxano. Se adiciona solsución de hidróxido de sodio acuoso 2.5 N (8.73 L, 21.8 mmol) y la reacción se agita durante 18 h a 25°C. La solución se diluye con 50 mL de agua y se agita. La fase orgánica se descarga y la capa acuosa se acidifica con bisulfato de sodio sólido y luego se extrae con dos porciones de 25 mL de éter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo dando ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2-(ciclohexilmetil) hexanóico como un aceite (2.02 g, 85 % de rendimiento) .

RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 4.84 y 4.74 (dos s, 1H) , 4.02 y 3.94 (dos m, ÍH) , 3.60 (m, ÍH) , 3.16-3.03 y 2.91 (dos m, 2H) , 21.84-0.86 (m, 26H) ppm.

Ejemplo 7h; (2R, 3S) -3- (form?l-2-tetrah?drop?ran?iox?arpno -2 (ciclohexilmetil) hexanoato de pentafluorofenilo El ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrah?drop?ran?lox?ammo) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico (2.00 g, 6.11 mmoA se disuelve en 15 mL de piridma. Se adiciona anhLdpdo acético, fórmico (1.08 mL, 12.2 mmol) a 25°C. La reacción se agita durante 6 horas adicionales y luego se vierte en 50 mL de ácido clorhídrico 1 M, frío. Los productos orgánicos se extraen con dos porciones de 250 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas luego se lavan con cloruor de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran m vacuo para dar acido (2R, 3S) -3- (form?l-2-tetrah?drop?ran?lox?am?no) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico (2.17 g, 100 % de rendimiento).

APCI-MS m/z 378 (M+Na) J 354 (M-H) A La formamida anterior (2.17 g, 6.10 mmol) se agita en diclorometano y piridma (0.54 mL, 6.71 mmol) se adiciona. Se adiciona trifluoroacetato de pentafluorofenilo (1.15 mL, 6.71 mmol) y la reacción se agita a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en 50 mL de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrae con dos porciones de 250 mL de diclorometano . Los productos orgánicos combinados se lavan con carbonate de sodio acuoso al 10 %, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran in vacuo para dar el producto crudo. La cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 10 -c-hexano) da el (2R, 3S ) -3- ( forma 1-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanoato de pentaflurofenilo como un aceite viscoso claro (2.48 g, 78 -, de rendimiento) .

RMN A (300 MHz, CDC13) d 8.56 y 8.02 (dos d, ÍH) , 5.03 y 4.83 (dos , ÍH) , 4.56-4.43 (m, ÍH) , 4.00 (m, ÍH) , 3.60 (m, ÍH) , 3.27-3.06 (m, ÍH) , 2.03-0.85 (m, 26H) ppm.

Ejemplo 7i; [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (fornil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2 (ciclohexilmetil) hexanóico El (2R,3S)-3-(formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2-ciclohexilmetil) hexanoato de pentafluorofenilo (0.20 g, 0.38 mmol) se disuelve en 5 mL de DMF anhidra. A esta solución, se adiciona HOBt (.005 g, 0.04 mmol) seguido por 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S)-6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico (0.17 g, 0.46 mmol) . La reacción se calienta a 50°C durante 16 h. La mezcla se enfría a 25°C, se diluye con hexanos-EtOAc 1:1, y se lava con carbonato de sodio al 10 %, ácido clorhídrico 1 M y , y cloruro de sodio acuoso, saturado. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se concentran in vacuo y se cromatografían en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 % de un hexano) que da [(lS)-5-benciloxicarbonilamino-1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico como un sólido blanco(0.19 g, 72 % de rendimiento).

ESI-MS m/z 722 (M+H) Ejemplo 7; [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico La [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- ( formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2 (ciclohexilmetil) hexanóico (0.19 g, 0.27 mmol) se disuelve en 2 mL de ácido acético al 80 % y se agita durante la noche a 45°C. Después del enfriamiento a 25°C, se adicionan 2 mL de agua y se filtra el producto para dar [ ( 1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S)-3- ( formil-hidroxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico como un sólido blanco (0.15 g, 89 % de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CD0D) d 8.36 y 7.95 (dos s, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.32 (m, 5H) , 7.10 (d, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 4.61 (m, ÍH) , 4.35 y 3.58 (dos dt, ÍH) , 3.12 (t, 2H) , 2.89-2.79 (m, ÍH) , 1.93-0.76 (m, 26H) ppm. ESI-MS m/z 638 (M+Na)+. Anal. Calculado para CsAsNsSOe: C, 60.47; H, 7.37; N, 11.37. Encontrado: C, 60.72; H, 7.24; N, 11.13.

Ejemplo 8; [ ( 1S) -5-Benciloxicarbonilamino- 1- (1,3,4-thiadiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2-(ciclohexilmetil) hexanóico Ejemplo 8a; [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico El (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrah?dro-piraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanoato de pentafluorofenilo (0.20 g, 0.38 mmol) se disuelve en 5 mL de DMF anhidro. A esta solución se adiciona HOBt (.005 g, 0.04 mmol) seguido por 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilamida del ácido (2S) -6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanóico (0.17 g, 0.46 mmol). La reacción se calienta a 50°C durante 16 horas. La mezcla se enfría a 25°C, se diluye con hexano-EtOAc 1:1, y se lava con carbonato de sodio acuoso al 10 %, ácido clorhídrico 1 M, y cloruro de sodio acuoso saturado.

Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se concentran in vacuo, y se cromatografían en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexano) que da [(lS)-5-benciloxicarbonilamino-1- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbamoil) -1-pentil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxia ino) -2- (ciclohexil etil) hexanóico como un sólido blanco (0.19 g, 72 % de rendimiento) . ESI-MS m/z 722 (M+H)+.

Ejemplo 8; [ ( 1S) -5-Benc?lox?carbonilammo-l- ( ] , 3, 4-t?ad?azol-2-?lcarbamo?l) -1-pent?l] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-hidroxiammo) -2- (ciclohexilmetil) hexanóico Se mezcla [ (1S) -5-Bencilox?carbon?lapuno-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-?lcarbamo?l) -1-pent?l] amida del acido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiammo) -2- (ciclohexilmetil) hexanoico (0.19 g, 0.27 mmol) se disuelve en 2 mL de ácido acético acuoso al 80 % y se agita durante la noche a 45°C. Después del enfriamiento a 25°C, se adicionan 2 mL de agua y el producto se filtra para dar [ (1S) -5-Benciloxicarbon?lammo-l- (1, 3, 4-t?ad?azol-2-ílcarbamoil) -1-pentol] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (ciclohexilmetil) hexanoico como un solido blanco (0.15 g, 89 % de rendimiento).

RMN A (300 MHz, CDC13) d 9.03 (s, 1H) , 8.36 y 7.94 (dos s, ÍH) , 7.31 ( , 5H), 5.04 (m, 2H) , 4.61 ( , ÍH) , 4.34 y 3.57 (dos dt, ÍH) , 3.12 (t, 2H) , 2.87-2.79 ÍH) , 1.93-0.79 (m, 26H) ppm. ESI-MS 639 (M+Na)+, 615 (M-H) A Anal. Calculado para C3oH44 6S06: C, 58.42; H, 7.19; N, 13.63. Encontrado: C, 58.89; H, 7.23; N, 13.89.

Ejemplo 9¿ [ (1S) -2, 2-Dimetilo-1- (i,3-tiazci-2-ilcarba oil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formii-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico Ejemplo 9a; (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propen-l-il) -3-hidroxibutanoato de metilo A una solución de 37.7 g (372 mmol) de diisopropilamina en 300 mL de THF seco se enfría a -40°C y se trata con 186.2 mL (372 mmol) de n-butilitio 2.0 M en hexano. La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos. La solución luego se enfría a -78°C y se trata gota a gota con g (170 mmol) de (3R) -3-hidroxibutirato de metilo. Esta solución se agita a 0°C durante 45 minutos, seguido por la agitación a -78°C durante 15 minutos. El matraz se carga con 25.5 g (342 mmol) de 3-bromo-2-metil-l-propeno junto con 15 mL de HMPA y se agita durante 4 horas a -78°C. La mezcla de reacción luego se deja reposar a -20°C durante 19 horas. La reacción se trata lentamente con cloruro de amonio acuoso, saturado, en exceso durante 15 minutos y la solución resultante se divide entre éter y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran in vacuo para dar 23.1 g de aceite crudo. Una muestra (10 g) del producto crudo se cromatografía en gel de sílice (eldución con hexano-EtOAc 4:1) para dar 8.1 g (28%) de (2R, 3R) -2- (2-metil-3-propen-l-il) -3-hidroxibutanoato de metilo como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 4.77 (d, 2H) , 3.90 (m, ÍH) , 3.69 (s, 3H) , 2.68 (m, ÍH) , 2.52-2.41 (m, 2H) , 2.36 (m, ÍH) , 1.5 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) ppm. APCI-MS ni/z 173 (M+H)+.

Ejemplo 9b; (2R, 3R) -2- (2-Ejemplo-l-propil) -3-hidroxibutanoato de metilo El (2R, 3R) -2- (2-Ejemplo-l-propil) -3-hidroxibutanoato de metilo (8.1 g, 47.1 mmol) en 85 mL de EtOAc se trata con 800 mg de paladio al 10 % en carbón y la mezcla se evacúa y se purga con nitrógeno. La solución heterogénea se agita bajo 52 psi de hidrógeno durante un periodo de 1.5 horas. La filtración y la concentración infiltrada in vacuo da 7.99 g (96 %) de (2R, 3R) -2- (2-metil-1-propil) -3-hidroxibutanoato de metilo como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 3.85 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.51-2.42 (m, 2H) , 1.71-1.62 (m, ÍH) , 1.58-1.48 (m, ÍH) , 1.38-1.30 (m, ÍH) , 1.22 (d, 3H) , 0.94-0.86 (dd, 6H)ppm. APCI-MS nm/z 175 (M+H)+.

Ejemplo 9c; Ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxibutanóico El (2R,3R)-2- (2-metil-l-propil)-3-hidroxibutanotato de metilo (7.99 g, 46 mmol) en 50 L de THF se trata con 50 mL de agua que contiene 3.9 g (92 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio. El matraz de reacción se trata con 5.0 mL de MeOH y se deja agitar durante 17 horas a 25°C. La mezcla se divide entre agua y éter seguido por la separación de la capa acuosa. La solución acuosa se pone a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 6 N y la mezcla se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para dar 6.6 g (90 %) de ácido (2R, 3R) -2- (2-meti1-1-propil) -3-hudroxibutanóico.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 3.91 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 1A5-1.61 (na, 2H) , 1.401.29 (m, ÍH) , 1.29-1.24 (d, 3H) , 0.96 (dd, 6H) ppm. APCI-MS m/z 161 (M+H) A Ejemplo 9d; 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanóico El ácido (2R,3R)-2- (2-metil-l-prop?l) -3-hidroxibutanoico (6.6 g, 41.2 mmol) y 5.3 g (45.3 mmol) de 2-tetrahidropiraniloxiamina se agitan en 60 mL de diclorometano conforme se adicionan 8.7 g (45.3 mmol) de EDC. Después de 4 horas a 25°C, la mezcla de reacción se divide entre ácido clorhídrico acuoso 1 N y diclorometano y los productos orgánicos se lavan con bicarbonato de sodio acuoso, saturado. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida para dar 5.9 g (55 %) de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanóico como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDCI3) d 8.45 (d, ÍH) , 5.0 (d, 1H) , 3.81-4.00 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, ÍH) , 1.45-1.83 (m, 10 H) , 1.23-1.3 8 (m, ÍH) , 1.22 (d, 3H) , 0.96 (dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 260 (M+H) Ejemplo 9e; (3R, S) -3- (2-metil-l-propil) -4-metil-l- X-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona La 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxihexanóico (5.8 g, 22.3 mmol) en 42 mL de piridine seca se enfría a 0°C y se trata con 2.81 g (24.6 mmol) de cloruro de metanosulfonilo seguido por agitación a 0°C durante 4 h. La mezcla de reacción se vierte en ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extra con EtOAc. Los productos orgánicos se lavan con tres porciones de sulfato cúprico acuoso, saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 6.1 g del metanosulfonato crudo que se usa directamente en el próximo paso. El metanosulfonato, se agita en 150 mL de acetona seca y se trata con 7.5 g (54.3 mmol) de carbonato de potasio. La reacción se agita a reflujo durante 17 horas y la mezcla luego se deja enfriar a 25°C. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra para dar un aceite (4.5 g) que se cromatografía en gel de sílice (elución con hexano-EtOAc 4:1) para dar 3.5 g (65 %) de (3R, 4S) -3- (2-metil-I-propil) -4-metil-1- (2-tetrahidropiraniloxi ) azetidin-2-ona como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 5.10 y 4.97 (dos m, ÍH) , 4.18-3.97 (m, 2H) , 3.60 (m, ÍH) , 3.03-2.88 (m, ÍH) , 1.82-1.50 (m, 8H), 1.30-1.25 (m, ÍH) , 1.24-1.20 (dd, 3H) , 0.95 (dd, 6H) ppm. APCI-MS m/z 242 (M+H)+.

Ejemplo 9f, Ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil)butanóico.

La (3R, 4S) -3- (2-metil-l-propil) -4-metil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona (3.5 g, 14.5 mol) en 30 mL de éterdimetílico de etilenglicol se trata con 20 mL de solución de hidróxido de sodio acuoso 2.5 M. La mezcla se agita a 25°C durante 16 horas y luego se pone a pH 3 por la adición de solución de disulfato de sodio acuoso, saturado. La mezcla se extrae con éter y los productos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para dar 3.2 g (84 %) del ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 4.82 y 4.74 (dos m, 1H) , 4.00- 3.83 (m, 1H) , 3.603.50 (m, ÍH) , 3.33-3.20 (m, 1H) , 3.00- 2.96 (m, ÍH) , 1.82-1.40 (m, 8H) , 1.20-1.08 (m, ÍH) , 1.11- 1.05 (dd, 3H) , 0.93 (dd, 6H) ppm. APCI-MS m/z 260 (M+H) Ejemplo 9g; (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino! 2 (2-metil-l-propil)butanoato de pentafluorofenilo A 25 mL de piridina anhidra se adicionan 3.2 g (12.3 mmol) de ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico y la mezcla se enfrió a 0°C conforme se adicionan 3.3 g (37 mmol) de anhídrido seco, fórmico. La mezcla se agita a 0°C durante 2 h. La solución luego se concentra in vacuo a sequedad y el residuo se trata con 50 mL de EtOAc, 2.5 g (12.5 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, 2.2 g (12 mmoi) de pentafluorofenol, y 1.7 mL (12 mmol) of trietilamina. La mezcla de reacción resultante se agita a 25°C durante 16 horas seguida por la concentración in vacuo. El aceite crudo se cromatografía en gel de sílice (elución con hexanos-EtOAc 4:1) para dar 3.5 g (63%) de (2R,3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanoato de pentafluorofenilo como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 8.48 (s, ÍH) , 4.85 (m, ÍH; , 4.70- 4.59 (m, 1H) , 4.06-3.83 (m, ÍH) , 3.63-3.59 (m, 1HA 3.27- 3.03 (m, ÍH) , 1.96-1.20 (m, 12H) , 1.00-0.95 (dd, 6H) ppm. APCI-MS m/z 454 (M+H) A Ejemplo 9h; 1, 3-t?azol-2-?lamma del ácido (2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3, 3-d?met?lbutanó?co Una solución de 10.0 g (76.2 mmol) de acide (2S)- 2-ammo-3, 3-d?met?lbutanó?co, en 100 mL de THF y 50 L de agua se trata a 25°C con 20 mL (100 mmol) de hidróxido de sodio acuoso 5 N seguido por 20 g (91.6 mmol) de dicarbonato de di-ter-butilo. La mezcla se agita vigorosamente a 25°C durante 24 horas. La mezcla se enfría a 0°C y se trata gota a gota con solución de bisulfato de sodio acuoso, saturado para ajustar la mezcla de reacción a pH 2. La mezcla se extre con dos porciones de 200 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran ín vacuo para dar 18.5 g de ácido (2S) -2-ter-butox?carbon?lammo-3, 3-dimetilbutanoico crudo. El ácido crudo se agita a 200 mL de DMF a 0°C conforme se adicionan a la vez 12.3 g (91.1 mmol) de HOBt, 30 mL (273 mmol) de NMM, y 17.5 g (91.2 mmol) de EDC. Después de 30 minutos a 0°C, se adicionan 9.1 g (90.1 mmol) de 2-amino-l, 3-tiazol . La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y a 50°C durante 2 horas. Luego, la mezcla se concentra in vacuo y el residuo se diluye con 250 mL de EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in vacuo. la cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 30 -hexanos seguido por EtOAc al 70 % seguido por EtOAc al 70 %-hexano) da 20.1 g (84 %) de 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3, 3-dimetilbutanoico como un aceite.

RMN A (300 MHz, CDC13) d 7.52 (d, ÍH) , 7.03 (d, ÍH) , 5.42 (bd, ÍH) , 3.41 (s, ÍH) , 1.43 (s, 9H) , 1.12 (s, 9H) ppm.

Ejemplo 9i; 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -2-Amino-3, 3-dimetilbutanóico Una solución de 18.3 g (58.4 mmol) de 1,3-tiazol- 2-ilamida del ácido (2S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3, 3-dimetilbutanóico en 50 mL de diclorometano se treta gota a gota a 25°C con 50 mL de TFA. Después de 4 horas a 25°C, la mezcla se concentra in vacuo y el residuo se diluye con 20 mL de diclorometano. La mezcla se agita a 0°C conforme se adiciona gota a gota carbonato de sodio acuoso, saturado, para llevar a la mezcla a pH 8. La mezcla se diluye con agua a un volumen de 200 mL y el producto sólido se colecta y se seca in vacuo dando 11.6 g (93A de 1,3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -2-amino-3, 3-dimetilbutanóico .

RMN A (300 MHz, CDC13) d 7.50 (d, ÍH) , 7.01 (d, ÍH) , 3.42 (s, ÍH) , 1.62 (bs, 2H) , 1.11 (s, 9H) ppm. ESI-MS m/z 236 (M+Na)+, m/z 212 (M-H) A Ejemplo 9; [ (1S) -2, 2-dimetil-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoü) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico En (2R,3S)-3-(formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanoato de pentafluorofenilo (1.0 g, 2.2 mmol) y 0.517 g (2.4 mmcl) de 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -2-amino-3, 3-dimetilbutanóico en 15 mL de DMF se tratan con 0.338 mL (2.4 mmol) de trietilamina. La reacción se agita a 50°C durante 16 horas seguido por la concentración in vacuc . El producto crudo se cromatografía en gel de sílice (elución con diclorometano-MeOH hidróxido de amonio acuoso al 30 %, 99:1:0.1) para dar la [( 1S) -2, 2-dimetil-l- ( 1, 3-t?azoi-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico como un aceite. La 2-tetrahidropiraniloxiamina anterior se disuelve en ácido acético al 80 % y se calienta a 40°C durante 17 horas. La solución luego se deja enfriar a 25°C y se concentra a sequedad dando un sólido, que se trata con tolueno y la mezcla se concentra in vacuo. Este tratamiento con tolueno y la concentración se repiten varias veces. El sólido resultante se tritura con éter y el sólido se colecta y se seca para dar 92 mg (10 %) de la [ (1S) -2, 2-d?metil-l- í 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico RMN A (400 MHz, CDC13) d 8.03 (s, 1H) , 7.53 (d, ÍH) , 7.18 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H), 4.88 (d, 1H) , 4.08-4.00 ( , ÍH) , 2.90-2.82 ( , ÍH) , 1.65-1.54 (m, ÍH) , 1.46-1.32 (m, 3H) , 1.31-1.04 (m, 11H), 0.82 (dd, 3H) , 0.72 (dd, 3H) ppm. APCI-MS m/z 399 (M+H)+.

Ejemplo 10; [ (1S) -5-benciloxicarbonilam?no-l- < 2-piridilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R,3S'-3- ( formil-hidroxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico Ejemplo 10a; (2R, 3R) -2-bencil-3-hidroxipentanoato de metilo Una solución de diisopropilamina (10.6 mL, 81.11 mmol) en 35 L de THF anhidro se enfría a -45°C. Se adiciona gota a gota durante 10 minutos N-butilitio (32.4 mL, solución 25.5 M de hexano) . Se adiciona gota a gota una solución de (3r) -3-hidroxipentanoato de metilo (5.1 g, 38.6 mmol) en 5 mL de THF anhidro, y la mezcla se agita a -45°C durante 45 minutos. Se disuelve bromuro de bencilo (7.90 g, 76.3 mmol) en 5 mL de THF anhidro -DMPU (1:1) y se adiciona a la mezcla de reacción. Se continua la agitación a -45°C durante 1 hora, luego a -20°C durante 18 horas.

Después del calentamiento a 25°C, la mezcla de reacción se extrae con éter. Los extractos de éter se lavan con acido clorhídrico 1 N, agua, cloruro de sodio acuoso, saturado, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo vacío y el aceite amarillo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con hexano-EtOAc) para dar 4.67 g (54 %) de (2R, 34 ) -2-bencil-3-hidroxipentanoato de metilo como un aceite amarillo claro.

RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.30 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 2.8 (m, ÍH) , 2.65 (d, ÍH) , 1.55 (m, 2H) , 1.0 (t, 3H) ppm. APCI-MS m/z 223 (M+H)+.

Ejemplo 10b; (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanoato de metilo El (2R, 3R) -2-bencil-3-hidroxipentanoato de metilo (4.60 g, 20.7 mmol) se disuelve en 8 mL de MeOH en un recipiente de presión. Se adiciona rodio al 5 % en alúmina (0.25 g) y el sistema se evacúa y se inunda con nitrógeno, se evacúa nuevamente y se rellena con 50 psi de hidrógeno. Después de 5 días, la hidrogenación está 90 % completa por análisis de RMN A . La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con hexano-EtOAc) para dar 2.49 g (53 %) de (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanoato de metilo como un aceite incoloro.

RMN A (300 MHz, CDCI3) d 3.76 (s, 3H) , 3.55 (m, ÍH) , 2.65 (m, ÍH) , 2.45 (d, ÍH) , 1.90-0.95 (m, 18H) ppm. APCI-MS m/z 229 (M+H)+.

Ejemplo 10c; Ácido (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanóico Una solución de hidróxido de litio (0.29 g, 12.0 mmol) se adiciona a una solución de (2R,3R)-2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanoato de metilo (2.49 g, 109 mmol) en 30 mL de THF y 10 mL de MeOH. La mezcla se agita a 25°C durante 18 horas, se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con EtOAc. La capa de EtOAc se lava con agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora bajo vacío para dar 2.2 g (95 %) de ácido (2R, 3R)-2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanóico como un sólido blanco.

RMN :H (300 MHz, CDC13) d 3.60 (m, ÍH) , 2.65 ( , ÍH) , 1.9 (d, ÍH) , 1.80-0.80 (m, 18H) ppm. APCI-MS m/z 213 (M-H) A Ejemplo lOd; 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanóico.

Se adicionan la 2-tetrahidropiraniloxiamina (2.50 g, 21.8 mmol) y EDC (2.70 G, 14.2 mmol) a una solución de ácido (2R, 3R) -2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanóico en 30 mL de diclorometano. La solución resultante se agita a °C durante 2 horas y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava con bisulfato de sodio acuoso, y carbonato de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente bajo vacío, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con ehxano-EtOAc para dar 2.84 g (83 %) de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanóico como un sólido blanco.

RMN A (400 MHz, CDCI3) d 8.90 (m, ÍH) , 4.95 ( , ÍH) , 4.00 (m, ÍH) , 3.60 ( , 2H) , 3.05 (m, ÍH) , 2.25 (m, ÍH) , 1.95-0.80 (m, 24H) ppm. APCI-MS m/z 3412 (M-H) A Ejemplo lOe; (3R, 4S) -3-ciclohexilmetil-4-etil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona La 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2-ciclohexilmetil-3-hidroxipentanóico (2.84 g, 9.1 mmol) se disuelve en 20 L de piridina anhidra y se enfría a 0°C. Se adiciona cloruro de metanosulfonilo (0.8 mL, 9.9 mmol). Después de 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se \rierte en ácido clorhídrico 1 N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con sulfato cóprico saturado, agua, cloruro de sodio acuoso saturado, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora bajo vacío para dar el metanosulfonato crudo como un aceite café que se disuelve en 20 mL de acetona y se adiciona a una suspensión de carbonato de potasio (3.8 g, 27.3 mmol) en 50 Ml de acetona de reflujo. La mezcla se mantiene a reflujo durante 18 h, se enfría a 25°C, y se filtra. El filtrado se evapora bajo vacío, y el aceite café resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice con ehxano-EtOAc para dar 1.85 g (69 %) de (3R, 4S) -3-ciclohexilmetil-4-etil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) -azetidin-2-ona como un aceite amarillo .

RMN A (400 MHz, CDC13) d 5.15 y 5.0 (dos s, 1H) , 4.2 ( , ÍH) , 3.8 (m, ÍH) , 3.65 (m, ÍH) , 3.05 (m, ÍH) , 1.90-0.80 (m, 26H) ppm. APCI-MS m/z 296 (M+H)+.

Ejemplo lOf; Ácido (2R, 3R) -3- (2-tetrahidropiraniloxianaino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico Una mezcla de (3R, 4S) -3-ciclohexilmetil-4-etil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) -azetidina-2-ona (1.85 g, 6.3 mmol), 10 mL de hidróxido de sodio acuoso 5 M, 25 L de THF y 20 mL de MeOH se agita a 25°C durante 20 horas. La mezcla se acidifica con bisulfato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora bajo vacío para dar 1.92 g (98 %) del ácido (2R, 3R) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico como un aceite amarillo.

RMN A (400 MHz, CDCI3) d 4.85 y 4.80 (dos S, ÍH) , 3.90 (m, ÍH) , 3.60 (m, ÍH) , 3.0 (m, 2H) , 1.90-0.80 (m, 24H) ppm. APCI-MS m/z 313 (M)+.

Ejemplo lOg Ácido (2R, 3R) -3- ( formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil ) pentanóico Una solución del ácido (2R, 3R) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico (1.90 g, 6.1 mmol) en 20 mL de piridina anhidra se enfría a 0°C. Se adiciona anhídrido acético fórmico (1.6 g, 18.2 mmol) . El baño de enfriamiento se remueve y la mezcla se agita a 25°C durante una hora. La piridina se evapora bajo vacío, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con sulfato cóprico acuoso, saturado, agua, cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora bajo vacío para dar un aceite que se purifica por cromatografía en gel de sílice con hexano-EtOAc para dar 1.34 g (64 %) del ácido (2R, 3R) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico como un aceite incoloro.

RMN A (300 MHz, CDC13) d 8.6 y 8.0) (dos s, ÍH) , 5.1 y 4.85 (dos s, (H) , 4.3 (m, ÍH) , 4.0 ( , ÍH) , 3.6-3.4 (m, ÍH) , 3.0-2.7 (m, ÍH) , 2.0-0.9 (m, 23H) ppm. APCI-MS m/z 340 (M-H) A Ejemplo lOh; (2R, 3R) -3- ( form l-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanoato de pentafluorofenilo .

Se adicionan 4-metilmorfolina (0.85 mL, 7.8 mmol), EDC (0.97 g, 5.1 mmol) y pentafluorofenol (1.43 g, 7.8 mmol) a una solución del ácido (2R, 3R) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico en 20 L de diclorometano. Después de la agitación durante una hora a 25°C, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con bisulfato de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con hexano-EtOAc para dar 1.20 g (61 %) de (2R,3R)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) -pentanoato de pentafluorofenilo como un aceite incoloro.

RMN :H (300 MHz, CDCAJ d 8.60 y 8.05 (dos d, ÍH) , 5.10 y 4.90 (dos m, 1H) , 4.40 (m, ÍH) , 4.0 (m, ÍH) , 3.65 (m, ÍH) , 3.30 y 3.10 (dos m, ÍH) , 2.10-0.90 (m, 24H) ppm. APCI-MS m/z 508 (M+H)+, 530 (M+Na)+ Ejemplo lOi; [ ( 1S) -5-benciloxicarbonilamino-I- (2-piridilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3R)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico.

La 4-metilmorfolina (0.53 mL, 4.8 mmol), el 1-hidroxibenzotriazol (0.16 g, 1.2 mmol) y el clorhidrato de 2-piridilamida del ácido (2S) -6-benciloxicarbonilamino-2-aminohexanoico se adicionan a una solución de (2R, 3R)-3- ( formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanoato de pentafluorofenilo (0.60 g, 1.2 mmol) en 20 mL de DMF. La mezcla se calienta a 60°C durante 18 h. La DMF se evapora bajo vacío, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con bisulfato de sodio acuoso, y carbonato de sodio acuoso, saturado, y cloruro de sodio acuoso, saturado. Después del secado sobre el sulfato de sodio, el solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con hexano-EtOAc 1:1) para dar 0.41 g (50 %) de [(lS)-5-benciloxicarbonilamino-1- (2-piridilcarbamoil) -1-pentil] amida del ácido (2R, 3R) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico como un sólido blanco.

RMN :H (300 MHz, CDC13) d 8.85 (br m, ÍH) , 8.50 y 8.0 (dos s, ÍH) , 8.3 (m, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.35 (m, 5H) , 7.05 (m, ÍH) , 6.60 (br m, ÍH) , 5.2-4.8 (m, 4H) , 4.65 (m, 1H) , 4.0 (m, ÍH) , 3.60 (m, ÍH) , 3.2 (m, 2H) , 2.0-0.70 (m, 32H) ppm. APCI-MS m/z 680 (M+H) \ 702 (M+Na)A Ejemplo 10; [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (2-piridilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S)-3- ( formil-hidroxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico .

Una solución de [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (2-piridilcarbamoil) -l-pentil] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóico (0.41 g, 0.6 mmol) en 15 mL de ácido acético acuoso al 80 % se calienta a 50°C durante una hora. El solvente se evapora bajo vacío. el residuo se disuelve en tolueno y se evapora a sequedad. El sólido resultante se mantiene bajo vacío a 25°C durante 24 horas, luego se tritura con éter, se recristaliza a partir de diclorometano -MeOH-éter, y se seca bajo vacío a 60°C para dar 0.197 g de [ (1S) -5-benciloxicarbonilamino-l- (2-piridilcarba oil) -l-pentil] amida del ácido (2R, 3S)-3- (formil-hidroxiamino) -2- (ciclohexilmetil) pentanóicc como un sólido.

RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.40 y 7.95 (dos s, 1H) , 8 5 id, ÍH)., 8.10 (d, 1H) , 7.70 (t, 1H) , 7.30 (m, 5H) , 7.10 (t, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 4.55 (m, ÍH) , 3.45 (m, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 2.80 (m, ÍH) , 2.0-0.75 ( , 24H) ppm. APCI-MS m/z 618 (M+Na) \ 596 (M+H) + . Analizado. Calculado para C32H45N5O6O.25 C2H4O2: C, 63.93; H, 7.54; N, 11.47. Encontrado: C, 63.86; H, 7.44; N, 11.27.

Ejemplo 35; [ (1S) -2, 2-dimetil-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico.

Ejemplo 35a; [( 1S) -2, 2-dimetil-l- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formü-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico.

Una solución de (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrhidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanoato de pentafluorofenilo (450 mg, 0.936 mmol) en DMF (5 mL) se adiciona clorhidrato de 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S) -2-amino-3, 3-dimetilbutanóico (347 mg, 1.40 mmol), NMM (236 mg, 2.34 mmol) y HOBt (10 mg, 0.074 mmol). La solución resultante se calienta a 50°C y se agita durante 20 horas, luego se vierte en 50 mL de EtOAc-hexanos 1:1 y se lava subsecuentemente con HCl acuoso 1 M, solución de carbonato de sodio acuoso 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra, se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos 1:1) para proporcionar 241 mg de [ (1S) -2, 2-dimetil-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R,3S)-3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) hexanóico como una espuma.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 8.44 y 8.06 (dos s, ÍH) , 7.82 y 7.74 (dos d, ÍH), 7.08 (d, ÍH) , 6.64 (bs, ÍH) , 4.98 (m, ÍH) , 4.82 ( , ÍH) , 4.20-3.88 (m, 2H) , 3.82, 2.82 Y 2.66 (tres M, lh) , 3.56 (M, Ih) , 1.98-1.48 (M, 10 H) , 1.42-1.14 (m, 3H) , 1.06 (M, 9h) , 0.92-0.621 (m, 9H) , ppm. ESI-MS m/z 533 (M+Na)+ Ejemplo 35; [ (1S) -2, 2-d?met?l-l- ( 1, 3-t?azol-2-?lcarbanao?l) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) hexanóico.

Una solución de [ (1S) -2, 2-d?met?l-l- ( 1, 3-t?azol- 2-?lcarbamo?l) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrah?drop?ran?lox?ammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) hexanoico (240 mg, 0.473 mmol) en acido acetico-agua (4:1 v/v, 1 mL) se callenta a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra, luego se disuelve dos veces en tolueno y se concentra. El producto crudo se recpstaliza a partir de diclorometano-MeOH-eter para proporcionar 141 mg de [(1S)-2, 2-d?met?l-l- (1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l) -1-prop?l] amida del acido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-met?l-l-propil) hexanóico como un sólido blanco.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 8.36 y 7.95 (dos s, ÍH) , 7.42 (d, 1H), 7.09 (d, ÍH) , 4.56 (s, ÍH) , 4.35 y 3.58 (dos dt, ÍH), 2.97 y 2.86 (dos dt, ÍH) , 1.82 (m, 1H) , 1.58-1.22 (m, 5H) , 1.18 (m, ÍH) , 1.06 (s, 9H) , 0.86 ( , 6H) , 0.76 (t, 3H) ppm. ESI-MS m/z 449.4 (M+Na)+. Analizado. Calculado para C2;H34N4? S: C, 56.31; H, 8.03; N, 13.13. Encontrado: C, 56.27; H, 7.95; N, 13.17.

Ejemplo 76; [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil ) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-1-propil) -4-metilpentanóico Ejemplo 76a; (3S) -3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo.

El isobutirilacetato de metilo (135 g, 0.935 mol) en 135 mL de MeOH desgasificado se trata con 564 mg de [ (RuCl:) (PhH) (R- (+ ) -BINAP) ] . La solución se purga con nitrógeno y se agita bajo o62 psi de hidrógeno mientras que se calienta a 100°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfría a 25°C y se desgasifica seguido por la purga con nitrógeno. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se destila (39°C, 0.52 mm Hg) , para dar 106 g de (3S) -3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 3.80 (m, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 2.82 (s, ÍH) , 2.52-2.40 (m, 2H) , 1.70 (m, ÍH) , 0.97 (dd, 6H) ppm. ESI-MS m/z 147 (M+H)+.

Ejemplo 76b; (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propeno-l-il) -3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo.

Se enfría diisopropilamina (22.9 g, 227 mmol) en 350 mL de THF a -20°C conforme se adicionan 90.6 mL (227 mmol) de n-butilitio 2.5 M. La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos y se enfría a -45°C. El (3S) -3-hidroxi-4-metil-pentanoato de metilo (15. G, 103 mmol) se adiciona y la reacción se deja agitar durante 1 hora a -78°C. La mezcla de reacción se trata con 20.8 g (154 mmol) de 3-bromo-2-metil-l-propeno y 15 mL de HMPA. Después de 18 h a 4°C, la mezcla se concentra a sequedad y un residuo se vuelve en suspensión espesa en agua y se acidifica a pH 5 con HCl 12 N. La mezcla se extrae con éter y la capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado. La. fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra, y el residuo se cromatografía en gel de sílice (EtOAc ai 20 %-hexano) para producir 11.1 g de (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propano-1-il) -3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo como un aceite .

RMN A (400 MHz, CDC13) d 4.78 (d, 2H) , 4.10 (m, ÍH) , 3.65 (s, 3H) , 3.33 (m, ÍH), 2.59 (m, ÍH) , 2.50-2.25 (m, 2H) , 1.73 (s, 3H) , 1.65 (m, ÍH) , 0.95 (dd, 6H) ppm. ESI-MS m/z 201 (M+H)A Ejemplo 76c; (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo.

El (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propano-l-il) -3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo (11.1 g, 55 mmol) en 100 mL de EtOAc se trata con 200 mg de paladio al 10 % en carbón. La mezcla de reacción se evacuó y se purga con gas de nitrógeno seguido por la agitación bajo 65 psi de hidrógeno. Después de 24 horas, la mezcla se filtra y se concentra a sequedad dando 11.0 g de (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo.

RMN :H (400 MHz, CDC13) d 3.70 (s, 3H) , 3.30 (m, 1H¡ , 2 J 0 ( , ÍH) , 2.50 (d, ÍH) , 1.78-1.37 (m, 3H) , 0.95 (m, 12H) ppm. ESI-MS m/z 203 (M+H) Ejemplo 76d; Ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-4-metilpentanóico .

El (2R,3R)-2- (2-metil-l-propil)-3-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo (11.0 g, 54 mmol) en 110 mL de THF y 21 mL de MeOH se trata con 110 mL de hidróxido de sodio acuoso 2.5 N. La reacción se agita a 25°C durante 4 horas y se concentra a la mitad de su volumen. La mezcla se extrae con éter. La fase acuosa se hace acida (pH 3) y se extrae con éter. La fase de éter se seca sobre sulfato de magnesio y se concentran para dar 7.6 g de ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-4-metilpentanóico como un sólido.

RMN XH (400 MHz, CDC13) d 3.37 (m, ÍH) , 2.75 (m, ÍH) , 1.80-1.60 (m, 3H) , 1.42 ( , ÍH) , 0.98 (m, 12H) ppm. ESI-MS m/z 189 (M+H)+.

Ejemplo 76d; 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)-2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-4-metilpentanóico .

El ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidrox?-4-metilpentanóico (7.5 g, 40 mmol) en 75 mL de acetonitrilo se trata con 5.9 g (44 mmol) de HOBt, 5.2 g (44 mmol) de 2-tetrahidropiraniloxiamina, y 8.4 g (44 mmol) de EDC. Después de la agitación a 25°C durante 17 horas, la mezcla se concentra a sequedad. La mezcla de reacción se divide entre bicarbonato de sodio saturado y cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar 8.2 g de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-4-metilpentanóico. El producto se usa sin purificación adicional.

Ejemplo 76e; (3R, 4S) -3- (2-metil-l-propil) -4-isopropil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona.

La 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R,3R)- 2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-4-metilpentanóico (8.2 g, 28.5 mmol) en 115 ml de piridina se enfría a 0-5°C y se trata con 3.6 g (31.4 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Después de 4 horas a 25°C, la mezcla se concentra a sequedad. El residuo se toma en 150 mL de acetona y se adicionan 43.0 g (314 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas, luego se filtra y el filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía del producto crudo en gel de sílice (EtOAc al 10 %-hexano) da 5.2 g de (3R, 4S) -3- (2-metil-l-propil) -4-isopropil- 1- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 5.27 y 5.06 (dos S, ÍH) , 4.30 y 4.07 (dos m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 3.02 ( , ÍH) , 2.00-1.58 (m, 9H) , 1.38 (m, ÍH) , 1.10-0.95 ( , 12H) ppm. ESI-MS m/z 270 (M+H)+- Ejemplo 76f; Ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico .

La (3R, 4S) -3- (2-metil-l-propil) -4-isopropil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona (5.2 g, 19.3 mmol) en 52 mL de THF y 10 mL de MeOH se trata con 52 mL de hidróxido de sodio acuoso 2.5 N. Después de 18 horas a 25°C, la mezcla se concentra a la mitad de su volumen. La capa acuosa se lava con éter y luego se enfría a 0-5°C, se acidifica (pH 4) con HCl 12 N, y se extrae con éter. Las fases de éter se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran in vacuo para dar 5.1 g del ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 4.83 y 4.78 (dos m, ÍH) , 3.98-3.80 (m, ÍH) , 3.59 (m, ÍH) , 3.00 (m, ÍH) , 2.83 (m, 1H) , 2.00-1.40 ( , 9H) , 1.20 (m, ÍH) , 1.10-0.95 ( , 12H) ppm. ESI-MS m/z 288 (M+H)*.

Ejemplo 76g; Ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico .

El ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) - 2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico (5.1 g, 17.7 mmol) en 50 mL de piridina se enfrió a 0°C y se trató con 1.1 g (19.5 mmol) de anhídrido acético, fórmico. La reacción se concentra a sequedad después de 2 horas para dar 5.4 g de (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-1-propil) -4-metilpentanóico como un aceite, usando directamente el próximo paso.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 8.65 (m, ÍH) , 8.50 y 8.00 (dos s, ÍH) , 5.05 y 4.90 (dos , ÍH) , 4.32-4.16 (m, ÍH) , 3.97 (m, ÍH) , 3.60 (m, ÍH) , 3.10 (m, ÍH) , 2.90 (m, ÍH) , 2.20-1.98 (m, 2H) , 1.90-1.10 (m, 7H) , 1.05-0.80 (m, 12H) ppm. ESI-MS m/z 316 (M+H)+.

Ejemplo 76h: Clorhidrato de ( 1S, 2S) 2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil) -1-butilamina Una solución de 300 g (1.3 mmol) de ácido (2S, 3S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-metilpentanóico (N-BOC-L-isoleucina) se agita a 0°C en 1 L de diclorometano conforme se adicionan 270 g (163 mol) de carbonildiimidazol durante 30 minutos. Después de 1 hora a 0°C, se adicionan 125 g (1.32 mol) de 2-aminopiridina y la mezcla se agita a 25°C durante 48 horas. Se adiciona agua (200 mL) y se remueve el diclorometano in vacuo. El residuo se trata con bisulfato de sodio acuoso, saturado, a pH 4. La suspensión espesa sólida se filtra y se seca bajo succión. El sólido conectado se vuelve en suspensión espesa en 1 L de MeOH conforme se adicionan 500 mL de ácido clorhídrico de 12 N. Después de 2 horas, la mezcla se concentra a sequedad y el sólido se recristaliza a partir de MeOH-isopropanol 3:1, caliente, para dar 122 g en el clorhidrato de (lS,2S)-2-metil-1- (piridin-2-ilcarbamoil) -1-butilamina como un sólido blanco.

RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.50 (d, 1H) , 8.44 (t, 1H) , 7.86 (d, ÍH) , 7.67 (t, ÍH), 4.19 (d, ÍH) , 2.20 (m, ÍH) , 1.71 (m, ÍH) , 1.33 (m, ÍH) , 1.20 (d, 3H) , 1.05 (t, 3H) ppm. Analizado. Calculado para C??H:?N30*2CHl: C, 47.15; H, 6.84; N, 15.00. Encontrado: C, 47.08; H, 6.85; N, 14.93.

El clorhidrato de (1S, 2S) -2-metil-l- (piricJn-2-ilcarbamoil) -1-butilamina (1.1 g, 3.92 mmol) se agita en 20 mL de diclorometano con 7 mL de carbonato de sodio acuoso al 10 %. La separación y concentración de la fase orgánica da 701 mg de ( 1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil) -1-butilamina como un aceite que se usa sin purificación adicional .

Ejemplo 76i; [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoü) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- ( formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico .

El ácido (2R,3S)-3- (formil-2-tetrhidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico (200 mg, 0.634 mmol) en 20 mL de DMF se trata con 188 mg (1.4 mmol) de HOBt, 0.64 mL de trietilamina, y 617 mg (1.4 mmol) de BOP. La mezcla se agita a 0-5°C durante 15 minutos y se adiciona 145 mg (0.697 mmol) de (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil) - 1-butilamina. La mezcla se agita a 25°C durante 17 horas y luego se concentra a sequedad. El aceite resultante se divide entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran, ei residuo se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexano) para dar 165 mg de [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrhidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 8.70-8.40 (m, 2H) , 8.30-8.10 (d, ÍH) , 7.86 (m, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 6.80-6.55 (m, ÍH) , 5.80-5.60 (m, ÍH) , 5.30-5.10 (m, ÍH) , 4.70 (m, ÍH) , 4.50-4.05 (m, ÍH) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 2.30-1.70 (m, 4H) , 1.69-1.66 (dd, 3H) , 1.60-1.30 ( , 2H) , 1.29-1.20 (dd, 3H) , 1.25-0.95 (m, 20H) ppm ESI-MS m/z 505 (M+H)+.

Ejemplo 76; [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil : -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-me il-1-propil) -4-metilpentanóico La [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoii) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (form i-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanoico (165 mg, 0.327 mmol) en 10 ml de ácido acético al 80 % se deja agitar a 40°C durante 17 h y se concentra a sequedad. El residuo resultante se trata con tolueno y se concentra in vacuo. El tratamiento del residuo con éter y la colección del sólido blanco resultante da 110 mg de [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico .

RMN A (400 MHz, d6-acetona) d 9.47 (s, ÍH) , 8.70-8.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.18 (d, ÍH) , 7.80 (m, 2H) , 7.08 (m, ÍH) , 4.61 (m, ÍH) , 3.65 (m, ÍH) , 3.30-3.10 ( , 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.70-1.45 (m, 2H) , 1.40-1.20 (m, ÍH) , 1.10 (m, 5H) , 1.05 (m, 4H) , 0.95 (m, 10H) , 0.75 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z 421 (M+H) Ejemplo 77; [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil ) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- ( formil-hidroxiamino ^ -2-(2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico .

Ejemplo 77a; Ácido 4, 4, 4-trifluorobutanoico.

El 4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (120 g, 706 mmol), THF (120 L) , NaOH acuoso 3 N (500 mL, 1.5 mol) y 43 mL de MeOH se mezclan y se dejan agitar a 25°C durante un total de 17 horas. La reacción se concentra a sequedad y se extrae con éter. La fase acuosa se hace acida (pH 3) usando HCl 12 N y se extrae con éter. La fase orgánica se concentra para dar 58 g del ácido 4, 4, 4-trifluorobutanoico como un sólido.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 2.85 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 10.5 (s, ÍH) ppm.

ESI-MS m/z 143 (M+H) Ejemplo 77b; Cloruro de 4, 4, -trifluorobutanoilo .

El ácido 4, 4, -trifluorobutanóico (61 g, 429 mmol) en 650 mL de cloruro de metileno se enfría a 0-5°C. A esta mezcla se adiciona gota a gota 136 g (1.07 mol) de cloruro de oxalilo y 3.0 mL de DMF. La reacción se deja calentar a 25°C y se agita durante 18 horas. La reacción se concentra a la mitad de su volumen y se trata con éter y sulfato de magnesio. La mezcla se filtra y los productos volátiles se dejan enfriar a 50°C. El cloruro de ácido volátil resultante (40 g) aislado como un aceite y se directamente.

RMN XH (400 MHz, CDC1J d 3.20 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 77c; 6, 6, 6-trifluoro-3-oxohexanoato de metilo.

El cloruro de 4, 4, 4-trifluorometilbutanoilo (40 g, 249 mmol), 400 mL de diclorometano y 35.9 g (249 mmol) de 2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona se mezclan y se enfrían a 0-5°C. Se adiciona piridina (100 mL) y la mezcla se agita durante 18 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el aceite rojo resultante se disuelve en 200 mL de MeOH. La mezcla se calienta a reflujo durante un total de 2 horas y se concentra a sequedad. El producto de reacción se destila (30°C, 49 mm Hg) para dar 23 g de 6, 6, 6-triflueoro-3-oxohexanoato de metilo como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 3.78 (s, 3H) , 3.5 (s, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.43 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z 199 (M+H)+.

Ejemplo 77d; (3R) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo.

El 6, 6, 6-trifluoro-3-oxohexanoato de metilo (23 g, 116 mmol), 46 mL de MeOH desgasificado y 231 mg de [ (RuCl2(P H) (R-(+ )-BINAP) ] se mezclan en una botella de presión y la mezcla se agita bajo 72 psi de gas de hidrógeno a 100°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a 25°C y se purga con gas de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se destila (39°C, 0.52 mm Hg) para dar 21.1 g (3R) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 4.05 ( , ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 3.15 (m, ÍH), 2.49-2.05 (m, 4H) , 1.70 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z 201 (M+H) Ejemplo 77e; (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propen-l-il) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo Una solución de 11.1 g (110 mmol) de diisopropilamina en 200 mL de THF se enfría a -20°C conforme se adicionan gota a gota 44 mL de n-butilitio (110 mmol, solución 2.5 M en hexano). La solución se agita a 0°C durante 15 minutos y se enfría a -45°C. Se adiciona el (3R) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo (10 g, 50 mmol) y la reacción se deja agitar durante 1 hora a -78°C. La mezcla de reacción se trata con 7.5 g (55 mmol) de 3-bromo-2-metil-l-propano y 1.0 L de HMPA. La reacción se agita a 4°C durante un total de 18 horas seguido por la concentración a sequedad. El residuo se trata con agua y se hace ácido (pH 5) usando HCl 12N. La mezcla se extrae con éter y la capa orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra in vacuo, y el residuo se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 20 %-hexano) para dar 10 g de (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propen-l-il) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo come un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 4.79 (d, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.68 ( , ÍH) , 2.88 (dd, ÍH) , 2.67 (m, ÍH) , 2.50-2.32 (m, 3hJ , 2.17 (na, ÍH) , 1.74 (s, 3H) , 1.80-1.58 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z 255 (M+H)+.

Ejemplo 77f; (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo En (2R, 3R) -2- (2-metil-2-propan-l-il) -3-hiciroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo (10 g, 39 mmol) se toma en 100 ml de EtOAc y se adicionan 500 mg de Pd(OH).. La mezcla de reacción se evacúa y se purga con gas de nitrógeno seguido por agitación bajo 62 psi de hidrógeno durante 16 horas a 25°C. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra in vacuo para dar 9.7 g de (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDCl?) d 3.73 (s, 3H) , 3.65 (m, ÍH) , 2.50 (m, ÍH) , 2.48-2.30 (m, 2H) , 2.23-2.07 (m, ÍH) , 1.70-1.67 (m, 2H) , 1.65-1.50 ( , 2H) , 1.43-1.37 (m, 1H) , C.96 (dd, 6H) ppm. ESI-MS m/z 257 (M+H)+ Ejemplo 77 g; Ácido (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanóico.

El (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoato de metilo (9.7 g, 40 mmol) en 100 mL de THF y 21 mL de THF y 21 L de MeOH se trata con 100 mL (250 mmol) de hidróxido de sodio acuoso 2.5 N. La reacción se agita a 25°C durante 17 hora y se concentra a la mitad de su volumen. La mezcla se extrae con éter. La fase acuosa se hace acida (pH) y se extrae con éter. La fase de éter se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad para dar 4.1 g de ácido (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanoico como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDCAJ d 3.78 (m, ÍH) , 2.55 (m, ÍH) , 2.50-2.35 (m, ÍH) , 2.34-2.18 ( , ÍH) , 1.80-1.69 (m, 1H) , 1.78-1.53 (m, 3H) , 1.35-1.27 (m, ÍH) , 0.90 (dd, 6H) ppm. ESI-MS m/z 243 (M+H)+.

Ejemplo 77 h: 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanóico .

El ácido (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil) -3-hidroxi- 6, 6, 6-trifluorohexanóico (4.1 g, 17 mmol) y 2.2 g (19 mmol) de 2-tetrahidropiraniloxilamina en 50 mL de acetonitrilo se trata con 4.2 g (19 mmol) de HOBt y 3.6 g (19 mmol) de EDC. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante un total de 17 horas y se concentra a sequedad. La mezcla de reacción se divide entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad para producir 4.9 g de 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2- (2-metil-l-propil) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanóico como un aceite, usado sin purificación adicional.

ESI-MS m/z 243 (M+H)+.

Ejemplo 77i; (3R, 4S) -3- (2-metil-l-propil) -4- (3, 3, 3-trifluoropropil) -1- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona.

La 2-tetrahidropiraniloxiamida del ácido (2R, 3R) -2 (2-metil-l-propil ) -3-hidroxi-6, 6, 6-trifluorohexanóico (4.9 g, 14 mmol) en 50 mL de piridina se enfría a 0-5°C y se trata con 2.5 g (22 mmol) del cloruro de metanosulfonilo. Después de 4 horas a 25°C, la mezcla se concentra a sequedad. El aceite resultante se toma en 100 mL de acetona y se trata con 19.9 g (144 mmol) de carbonato de potasio. La reacción se agita a reflujo durante 18 horas, se filtra y el filtrado se concentra in vacuo. El producto crudo se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 10 %-hexano) para dar 1.1 g de (3R, 4S) -3- (2-metil-l-propil) -4- (3, 3, 3-trifluoropropil) -1- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona como un aceite.

RMN XH (400 MHz, CDC13) d 5.10 y 4.98 (dos s, ÍH) , 4.20-3.88 (m, 2H), 3.60 (m, ÍH) , 3.10 (m, ÍH) , 2.5-2.10 ( , 2H) , 2.0 (m, 8H) , 1.37-1.20 (m, ÍH) , 0.95 (dd, 6H) ppm. ESI-MS m/z 324 (M+H) A Ejemplo l lj ; Ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico.

La (3R,4S)-3- (2-metil-l-propil)-4-(3,3,3-trifluoropropil) -1- (2-tetrahidropiraniloxi) azetidin-2-ona (1.1 g, 3.4 mmol) en 25 mL de THF se trata con 25 mL (62.5 mmol) de NaOH acuoso 2.5 N y 6.0 mL de MeOH. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 18 horas y se concentra a la mitad de su volumen. El producto acuoso se extrae con éter, luego la fase acuosa se enfria a 0-5°C, se acidifica (pH 4) y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar 981 ma del ácido (2R, 3S) -3- (2-tetrah?drop?ran?lox?amma) -2- (2-met?l-1-prop?l) -6, 6, 6-tr?fluorohexanoico como un aceite. El producto de reacción se usa sin purificación adicional.

ESI-MS m/z 342 (M+H)A Ejemplo 77k; Acido (2R, 3S) -3- (form?l-2-tetrahidropiraniloxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) -6, 6, 6-trifluorohexanóico.

El ácido (2R,3S) -3- (2-tetrahidropiraniloxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) -6, 6, 6-trifluorohexanóico (981 mg, 2.9 mmol) en 10 mL de piridma se enfria a 0-5°C y se trata con 1.28 g (14.5 mmol) de anhidpco acético fórmico. Después de 2 horas a 0°C, la mezcla se concentra m vacuo para dar 1.0 g del ácido y (2R, 3S) -3- (form?l-2-tetrah?drop?ran?lox?ammo) -2- (2-met?l- 1-prop?l) -6, 6, 6-tr?fluorohexanóico. El producto de reacción se usa sin purificación.

ESI-MS m/z 370 (M+H) Ejemplo 771; 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2R, 3S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-metoxibutanóico .

A una solución del ácido (2R, 3R) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-metoxibutanóico (0.20 g, 0.86 mmol) y 2-aminotiazol (0.095 g, 0.95 mmol) en DMF anhidra (2.0 mL) a 25°C se adiciona DIEA anhidro (0.30 mL, 1.7 mmol) y hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] -1H-1, 2, 3-triazol-3-oxo[4,5-b]piridinio (HATU) (0.33 g, 0.86 mmol). La mezcla se agita durante 18 horas y luego se diluye con 30 mL de diclorometano y 50 L de agua. Al fase acuosa se extrae con diclorometano y los extractos de diclorometano se lavan con ácido clorhídrico acuoso al 10 %, agua, y carbonato de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc-h3xano 2:1) para dar 0.23 g de 1,3-triazol-2-ilamida del ácido (2S, 3R) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-metoxibutanóico, como un sólido blanco.

RMN :H (300 MHz, CDC13) d 9.93 (s, ÍH) , 7.51 (d, 1H) , 7.04 (d, ÍH) , 5.51 (d, ÍH), 4.52 (d, ÍH) , 4.09 (m, ÍH) , 3.45 (s, 3H) , 1.65 (s, 9H) . 1.22 (d, 3H) ppm.

Ejemplo 77m; Clorhidrato de (1S, 2R) -1- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -2-metoxi-1-propilamina.

A una solución 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S, 3R) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-metoxibutanóico (0.22 g, 0.70 mmol) en 2.5 mL de diclorometano a 25°C se adicionan 1.5 mL (6 mmol) de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se agita durante 2 h y el precipitado blanco resultante se aisla por filtración para dar 0.20 g de clorhidrato de (1S, 2R) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -2-metoxi-l-propilamina como un sólido blanco.

RMN A (300 MHz, CD3OD) d 7.57 (d, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 4.13 (d, 1H) , 3.93 (m, ÍH) , 3.44 (s, 3H) , 1.37 (d, 3H) ppm.

Ejemplo 77n; [ ( 1S, 2R) -2-metoxi-l- ( 1, 3-tiazol-2- ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formii-2- tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6- trifluorohexanóico ^ El ácido (2R,3S) -3- (formil-2- tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-meti-l-propil) -6, 6, 6- trifluorohexanóico (200 mg, 0.541 mmol) en 10 mL de DMF se trata con 264 mg (0.596 mmol) de BOP, 80 mg (0.596 mmcl) de 0 HOBt, y 0.6 g (5.96 mmol) de TEA. Después de 15 minutos a 0-5°C, la mezcla se trata con 150 mg (0.596 mol) de clorhidrato de ( 1S, 2R) -1- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -2- metoxi-1-propilamina. Después de 17 horas a 25°C, la mezcla se concentra a sequedad y el residuo se divide entre 5 EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran in vacuo y el residuo se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexano) para dar 237 mg de [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-0 propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2- tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6- trifluorohexanóico como un aceite.

ESI-MS m/z 567 (M+H)+ 5 Ejemplo 77; [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- ( 1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l ) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico La [ (lS,2R)-2-metox?-l- (1, 3-t?a::ol-2-ílcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- ( form?l-2-tetrahidropiraniloxiammo) -2- (2-metil-l-propil ) -6, 6, 6-trifluorohexanóico (237 mg, 0.418 mmol) se agita en 20 L de ácido acético al 80 % durante 17 h a 40°C. La mezcla se concentra in vacuo. Se adicona tolueno a la mezcla y la concentración se repite. Se adiciona éter y el sólido blanco resultante se colecta para dar 108 mg de [(lS,2R)-2-metoxi-1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamo?l) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-met?l-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico. RMN XH (400 MHz, d„-acetona) d 9.10 (s, ÍH) , 8.5 (s, 1H) , 8.10 (s, ÍH), 7.92-7.80 (d, ÍH) , 7.42 (d, 1H) , 7.17 (d, ÍH) , 4.90-5.00 (m, ÍH) , 4.45 (m, ÍH) , 3.35 (s, 3H) , 3.20-3.00 (m, ÍH) , 2.25-2.00 (m, 3H) , 1.90-1.50 (m, 3H) , 1.30-1.10 (m, 4H) , 0.95 (d, 3H) , 0.80 (d, 3H) ppm. ESI-MS m/z 483 (M+H)\ Ejemplo 78; [ (1S) -2, 2-d?met?l-l- (1, 3-t?azol-2-?lcarbamoil -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S > -3 ( form?l-2-tetrahidropiraniloxiammo) -2 (2-met?l-l-prop?l ) pentancico .

Ejemplo 78a; [ (1S) -2, 2-d?met?l-l- ( 1, 3-t?azol-2-ílcarbamoil) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3 (for il-hidroxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) pentanóico A una solución de (2R, 3S) -3 ( form?l-2-tetrahidropiraniloxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l ) pentanoato de pentafluorofemlo (340 mg, 0.728 mmol) en DMF (3.6 mL) se adiciona clorhidrto de 1, 3-t?azol-2-?lam?da del acido (2S) -2-ammo-3, -dimetilbutanoico (270 mg, 1.09 mmol), NMM (184 mg, 1.82 mmol) y HOBt (10 mg, 0.074 mmol). La solución resultante se calienta a 50°C y se agita durante 20 horas, luego se vierte en 50 mL de EtOAc-hexanos 1:1 y se lava secuencialmente con HCl 1 M acuoso, soludón de bicarbonato de sodio saturado en salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra, y se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos 1:1) para proporcionar [ (1S) -2, 2-d?met?^-l- (1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l) -1-prop?l] amida del acido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l)pentano?co como una espuma (161 mg, 45 c de rendimiento) . ESI-MS m/z519.3 (M+Na ) J Ejemplo 78; [ ( 1S) -2, 2-d?met?l-l- ( 1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l ) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) pentanóico .

Una solución de [ (1S) -2, 2-d?met?l-l- (1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) pentanoico (160 mg, 0.325 mmol en ácido acético-agua (4:1 v/v, 1 mL) se calienta a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra, luego se disuelve dos veces en tolueno y se concentra. El producto crudo se recristaliza a partir de diclorometano-MeOH-éter para proporcionar [ (1S) -2, 2-d?met?l-l- (1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l) -1-prop?l] amida del ácido (2R,3S)-3 (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil ) pentanoico como un sólido blanco (115 mg, 86 % de rendimiento) .

RMN :H (400 MHz, CD3OD) d 8.40 y 7.96 (dos s, IH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.09 (d, ÍH) , 4.55 (s, ÍH) , 4.25 y 3.46 (dos dt, 1H) , 2.96 y 2.88 (dos dt, ÍH) , 1.82 (M+H) 1.58-1.30 (m, 3H) , 1.16 (m, ÍH) , 1.06 (s, 9H) , 0.86 (m, 6H) , 0.76 (t, 3H) ppm. ESI-MS m/z 435 (M+Na)A Analizado. Calculado para C:aH2N4?S: C, 55.32; H, 7.82; N, 13.58. Encontrado: C, 55.04; H, 7.87; N, 13.43.

Ejemplo 79; [ (1S) -3- ( 2-piridilcarbonilamino) -l-(l,3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanoico Ejemplo 79a; 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S)-4-(2-pidilcarbonilamino) -2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico .

A una solución de 0.592 g (4.81 mmol) de ácido picolínico en 30 mL de diclorometano a 0°C se adiconan 0.780 g (4.81 mmol) de carbonildiimidazol. Después de 20 minutos a 25°C, se adicionan 1.0 g (4.58 mmol) de ácido (2S) -4-amino-2-ter-butoxicarbonilaminobutanoico y la mezcla se agita durante 18 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se toma en 30 mL de diclorometano y se adicionan 0.780 g (4.81 mmol) de carbonildiimidazol. Después de 15 minutos, se adicionan 0.505 g (5.04 mmol) de 2-aminotiazol y la mezcla se agita durante 6 horas a 25°C. La mezcla luego se concentra in vacuo y el residuo se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexano) para proporcionar 1.26 g de 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S)-4-(2-pidilcarbonilamino) -2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico como un aceite.

RMN A (400 MHz, CDC1J d 11.74 (bs, ÍH) , 8.50 (bs, 2H) , 8.20 (d, ÍH) , 7.79 (t, 1H) , 7.45 (d, ÍH) , 7.40 (t, ÍH) , 6.90 (d, ÍH) , 5.81 (m, ÍH) , 4.49 (bs, ÍH) , 3.93 (q, 1H) , 3.33 (dd, ÍH), 2.28 (m, ÍH) , , 2.03 (m, ÍH) , 1.42 (e, 9H) ppm.

Ejemplo 79b; Clorhidrato de (lS)-3-(2-piridilcarbonilanaino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propilamina.

La 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S)-4-(2-piridilcarbonilamino) -2-ter-butoxicarbonilaminobutanóico (1.26 g, 3.11 mmol) se adiciona a 5 mL de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano. Después de 3 horas, la mezcla se concentra in vacuo para proporcionar 1.07 g de clorhidrato de (1S) -3- (2-piridilcarbonilamino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propilamina como un sólido blanco que se usa sin purificación adicional.

Ejemplo 79c; [ (1S) -3- (2,piridilcarbonilamino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R,3S)-3 (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico .

Una solución de 0.110 g (0.349 mmol) del ácido (2R, 3S) -3 ( formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-1-propil) -4-metilpentanoico en 5 mL de DMF se trata a 25°C con 0.077 mL (0.697 mmol) de NMM, 57 mg (0.418 mmol) de HOBt, y 80 mg (0.418 mmol) de EDC. Después de 30 minutos, se adicionan 158 mg (0.418 mmol) del clorhidrato de (1S) -3- (2piridilcarbonilamino) -1- (1, 3-t azoi-2-ilcarbamoil) -1-propilamina y la mezcola se agita a 25°C durante 18 horas. La mezcla se diluye con éter y se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc) para proporción 70 mg de [ (1S) -3- (2,piridilcarbonilamino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanoico como un aceite. ESI-MS m/z 625 (M+Na)+.

Ejemplo 79; [ ( 1S) -3- (2-piridilcarbonilamino) -1- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanóico.

A una solución de 70 mg (0.116 mmol) de [(lS)-3- (2, piridilcarbonilamino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -4-metilpentanoico se agita en 2 ml de ácido acético acuoso al 80 % durante 18 horas. La mezcla se concentra in vacuo hasta una goma. La cristalización del producto a partir de diclorometano-éter da 31 mg de [(lS>-3-(2-piridilcarbonilamino) -1- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-1-propil) -4-metilpentanoico como un sólido blanco.

RMN A (400 MHz, d6-DMSO) d 112.19 (s, ÍH) , 9.59 y 9.37 (dos s, ÍH) , 8.74 (d, ÍH) , 8.60 (d, ÍH) , 8.54 (m, ÍH) , 8.02 (m, ÍH) , 7.98 (m, ÍH) , 7.98 y 7.87 (dos d, ÍH) , 7.60 ( (m, ÍH) , 7.44 y 7.17 (dos d, 1H),4.60 (bs, ÍH) , 3.21 (m, 3H) , 2.96 (m, ÍH), 2.04 (m, ÍH) , 1.96 (m, ÍH) , 1.68 (m, ÍH) , 1.42 (M+H)+.1.38 (bt, ÍH) , 0.98 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) , 0.76 (d, 3H) , 0.71 (d, 3H) ppm. ESI-MS m/z 519 (M+H)* 541 (M+Na)+.

Ejemplo 80; [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamo?l ) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-1-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico.

Ejemplo 80a; [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil ) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formii-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico .

El ácido (2R, 3S) -3 (formü-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico (200 mg, 0.541 mmol) en 20 mL de DMF se trata con 81 mg de HOBt, 0.6 g (0.596 mmol) de TEA, y 264 mg de BOP. La mezcla se agita a 0-5°C durante 15 minutos y luego se trabta con 123 mg (0.60 mmol) de [ (1S, 2S) -2-metil-1- (piridin-2-ilcarbamoil) -1-butil] amina. Después de 17 horas a 25°C la mezcla se concentra a sequedad. El aceite resultante se divide entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra en el residuo y se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexano) para dar 113 mg de [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoil ) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanoico como un aceite. ESI-MS m/z 559 (M+H)+.

Ejemplo 80; [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoiD -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino : -2- ¡2-metil-1-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanoico.

La [ (1S,2S) -2-metil-l- (piridin-2-ilcarbamoi 1 ) -I-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanoico (113 mg, 0.202 mmol) se agita en 20 mL de ácido acético al 80 % durante 17 horas a 40°C. La mezcla se concentra a sequedad y el residuo se trata con tolueno y se concentra. El tratamiento con éter y la recolección del sólido resultante da 43 mg de [(lS,2S)-2-metil-1- (piridin-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico.

RMN A (400 MHz, d?-acetona) d 9.10-9.20 (s, ÍH) , 8.30-8.10 (m, 2H) , 8.00 (s, ÍH) , 7.70 ( , ÍH) , 7.05 ( , ÍH) , 6.90 ( , ÍH) , 4.90-4.70 (m, 2H) , 3.80 (m, ÍH) , 2.90 (s, 2H) , 3.20-3.00 ( , 20H) ppm. ESI-MS m/z 475 (M+H)+.

Ejemplo 81: [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamcil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- ( formii-hidroxiaminc) -2- (2-metil-l-propil) butanóico Ejemplo 81a; [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3-formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico .

Una mezcla del ácido (2R, 3S) -3- (formil-2-tetrahidropiraniloxia ino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico (0.15 g, 0.52 mmol), BOP (0.29 g, 0.65 mmol), HOBt (38 mg, 0.65 mmol) y NMM (0.33 g, 3.25 mmol) en DMF (8 mL) , se agita a 25°C bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. SE adiciona clorhidrato de (1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol- 2-ilcarbamoil) -1-aminopropano (0.16 g, 0.65 mmole) , y la mezcla se agita a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hexano (100 mL) y EtOAc (100 mL) y la mezcla resultante se lava con sulfato ácido de sodio acuoso 1 M, salmuera, carbonato de sodio acuoso I M y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc-hexanos 3:1) para dar 0.12 g de [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- ( 1 , 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R,3SA3-formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico como una espuma blanca. RMN A (300 MHz, CDC13) d 9.99 ((s, ÍH) , 8.50 y 8.35 (dos s, 1H) , 7.51 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 6.78 (m, ÍH) , 4.91 (m, 2H) , 4.05 (m, 3H) , 3.66 ( , ÍH) , 3.56 (s, 3H) , 2.80 (m, 1H), 1.89-1,53 (m, 8H) , 1.38-1.28 (m, 4H) , 1.17 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) , 0.93 (dd, 3H) ppm. ESI-MS m/z 485 (M+H)4.

Ejemplo 81; [ ( 1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico.

Una mezcla de [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3-formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico (0.12 g, 0.24 mmol) en ácido acético al 80 % (10 L) se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentra in vacuo, se adicionan etanol y agua al residuo y la mezcla se concentra in vacuo. El residuo se trata con una mezcla de hexanos-éter (4:1) y se deja reposar durante 3 horas. El sólido resultante se filtra, se lava con hexanosd, y se seca para dar 77 mg de [ (1S, 2R) -2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3- (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-l-propil) butanóico como un sólido blanco.

RMN A (300 MHz, d6-DMSO) d 12.14 (s, ÍH) , 9.80 y 9.45 (dos s, 1H) , 8.49 (m, ÍH) , 8.29 y 8.00 (dos s, ÍH) , 7.50 (d, ÍH), 7.24 (d, ÍH) , 4.72 (t, ÍH) , 4.29 y 3.77 (dos m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83 (m, ÍH) , 1.42 (m, 2H) , 1.06 (m, 7H), 0.89 (d, 3H) , 0.78 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 401 (M+H)*. Analizado. Calculado para C17H33H O5S: C, 50.98; H, 7.05; N, 13.99; S, 8.01. Encontrado: C, 50.71; H, 6.99; N, 13.85; S, 7.93.

Ejemplo 82; [ (1S) -2, 2-d?met?l-l- (1, 3-t?azol-2-?lcaroamo?A -1-prop?l] amida del acido (2R, 3S ) -3 (formii-hidroxiammo) -2-[ (2R) -2-but?l]butanó?co.

H Ejemplo 82a; [ ( 1S) -2, 2-d?met?l-l- ( 1, 3-t?azol-2-ílcarbamoil) -1-prop?l] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiammo) -2- [ (2R) -2-but?l] butanoico Una mezcla del ácido (2R, 3S) -3- (formil-tetrahidropiraniloxiammo -2- [ (2R) -2-but?l ] butanóico (0.2 g, 0.7 mmol), DIEA (0.27 g, 2.1 mmol y clorhidrato de 1,3-t?azol-2-?lam?da del ácido (2S) -2-ammo-3, 3-dimetilbutanoico (0.22 g, 0.9 mmol) en DMF (15 mL) se agita a 25°C. Se adiciona hexafluorofosfato de 1- (bis (dimetilamino) metlien] -1H-1, 2, 3-tr?azol-3-oxo [4,5-b]p?r?d?n?o (HATU) (0.27 g, 0.7 mmol) y la mezcla se agita a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con sulfato ácido de sodio acuoso 1 M, salmuera, carbonato de sodio acuoso 1 M, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con EtOAc al 50 >-hexanos) para dar 0.12 g de [ (1S) -2, 2-dimetil-l- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R,3S)-3 (formil-hidroxiamino) -2- [ (2R) -2-butil] butanoico como una espuma blanca.

RMN A (400 MHz, CDC13) d 11.89 br s, ÍH) , 8.42-8.13 ( , ÍH), 7.75 (d, ÍH) , 7.03 (d, ÍH) , 6.60-6.20 (m, ÍH) , 4.97 (br s, ÍH) , 4.73 (m, ÍH) , 4.30 (m, ÍH) , 4.04 ( , ÍH) , 3.62 (m, 2H), 2.69 (m, 1H) , 1.84-1.50 (m, 8 H) , 1.45-1.22 (m, 3H) , 1.08-0.72 ( , 15H) ppm. ESI-MS m/z 483 (M+H) A Ejemplo 82; [( 1S) -2, 2-dimetil-l- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil ) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- [ (2R)-2-butil]butanóico Una mezcla de [ (1S) -2, 2-dimetil-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- [ (2R) -2-butil]butanoico (0.11 g, 0.23 mmol) en ácido acético al 80 % (10 Ml) se agita a 25°c durante 24 horas, luego a 40°C durante 24 horas. La mezcla se concentra in vacuo, se adiciona EtOAc ai residuo y la mezcla se concentra in vacuo. El tratamiento con EtOAc se repite varias veces concentrando in vacuo después de cada adición. El residuo se disuelve en MeOH (4 mL) y se adiciona agua (20 mL) . La mezcla resultante se liofiliza para dar 58 mg de [ (1S) -2, 2-dimetil-l- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-propil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- [ (2R) -2-butil] butanóico como un sólido completamente blanco.

RMN A (300 MHz, d6-DMSO) d 12.14 (s, ÍH) , 9.84 y 9.52 (dos s, ÍH), 8.30 y 8.09 (s y m, 2H) , 7.54 (d, ÍH) , 7.27 (d, ÍH), 4.62 y 4.11 (dos m, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 1.49 (m, 3H) , 1.30-0.72 (m, 18H) ppm. ESI-MS m/z 399 (M+H)+.

Ejemplo 83; [ (1S) -2-metil-l- (1, 3-tiazoi-2-ilcarbamo? -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 ( formil-hidroxiammo) -2- (2-metil-1-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico Ejemplo 83a; 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S, 3S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-metilpentanoico.

A una solución del ácido (2S, 3S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-metilpentanoico (7.0 g, 30.3 mmol) en 60 mL de cloruro de metileno se adiciona carbonildiimidazol (4.9 g, 30.3 mmol). Después de 30 minutos a 0CC, se adiciona 2-amino-l, 3-tiazol (6.06 g, 60.6 mmol). La mezcla se agita a 23°C durante 16 horas. La fase orgánica se lava con HCl acuoso 1 M, cloruro de sodio acuoso, saturado, y se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra in vacuo. La trituración con cloruro de metileno-éter da 7.2 g de 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S, 3S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-metilpentanóico como un sólido.

APCI-MS m/z 314.3 (M+H)X Ejemplo 83b; Clorhidrato de 1, 3-tiazol-2-ilamida del acido (2S, 3S) -2-amino-3-metilpentanóico.

Una solución de 7.2 g (23.0 mmol) de 1,3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S, 3S) -2-ter-butoxicarbon?lammo-3-metilpentanoico en 30 mL de diclorometano se trata a 25°C con 10 mL de cloruro de nitrógeno 4 M en dioxano. Después de 8 horas a 25°C, la mezcla se concentra in vacuo y el residuo se filtra y se seca in vacuo para dar 5.7 g (100 %) del clorhidrato de la 1, 3-tiazol-2-ilamida del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metilpentanóico como un sólido blanco. RMN A (300 MHz, CDC13) d 7.67 (d, ÍH) , 7.41 (d, ÍH) , 4.30 (d, ÍH) , 2.21 (m, ÍH) , 1.59 (m, 1H) , 1.26 (m, ÍH) , 1.13 (d, 3H) , 0.98 (t, 3H) ppm. ESI-MS m/z 214 (M+H)+, 212 (M-H) A El clorhidrato de 1, l-tiazol-2-ilamida del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-naetilpentanoico (500 mg, 2.0 mmol) se agita en 10 mL de diclorometano con 3 mL de carbonato de sodio acuoso al 10 %. La separación de la concentración de la fase orgánica da 382 mg de 1, 3-tiazol-2-ilamida del acido (2S, 3S) -2-ammo-3-met?ipentano?co como un aceite que se usa sin purificación adicional.

Ejemplo 83c; [ ( 1S, 2S ) -2-metox?-l- ( 1, 3-t?azol-2-ílcarbamoil) -1-but?l] amida del ácido (2R, 3S) -3 (form?l-2-tetrahidropiraniloxiammo) -2- (2-met?l-l-prop?l) -6, 6, 6-trifluorohexanóico .

El ácido (2R,3S)-3- (form?l-2-tetrahidropiraniloxia mo) -2- (2-met?l-l-prop?l) -6, 6, 6-trifluorohexanoico (200 mg, 0.541 mmol) en 25 mL de DMF se trata con 78 mg (0.596 mmoles) de HOBt, 0.6 g (5.96 mmol) de trietilamma, y 264 mg (0.596 mmoles) de BOP. Después de 15 minutos a 0-5°C, se adicionan 127 mg (0.596 mmoles) de 1, 3-t?azol-2-?lam?da del ácido (2S, 3S) -2-ammo-3-metilpentanóico. La reacción se agita a 25°C durante 17 horas y luego se concentra a resequedad. El aceite resultante se divide entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. Los productos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran y se cromatografía en gel de sílice (elución con EtOAc al 50 %-hexano) para dar 131 mg de [ (1S, 2S) -2-metox?-l- (1, 3-t?azol-2-?lcarbamo?l) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (form?l-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanoico como un aceite. ESI-MS m/z 567 (M+H) A Ejemplo 83; [ (1S) -2-metil-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-1-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico La [ (lS,2S)-2-metoxi-l- (1, 3-tiazol-2-ilcarbamoil) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3 (formil-2-tetrahidropiraniloxiamino) -2- (2-metil-l-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico (131 mg, 0.23 mmol) en 20 mL de ácido acético al 80 % se deja agitar a 40°C durante 17 horas y se concentra en sequedad. El sólido resultante se trata con tolueno y se concentra in vacuo. El tratamiento del residuo con éter y la recolección y el sólido resultante da 75 mg de [ (1S) -2-metil-l- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbamo?l) -1-butil] amida del ácido (2R, 3S) -3- ( formil-hidroxiamino) -2- (2-metil-1-propil) -6, 6, 6-trifluorohexanóico.

RMN A (400 MHz, d6-acetona) d 9.10 (s, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH), 7.92-7.80 (d, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 4.90-5.00 (m, ÍH) , 4.45 (m, ÍH) , 3.35 (s, 3H) , 3.20-3.00 (m, ÍH) , 2.25-2.00 (m, 3H) , 1.90-1.50 ( , 3H) , 1.30-1.10 (m, 4H) , 0.95 (d, 3H) , 0.80 (d, 3H) ppm. ESI-MS m/z 483 (M+H)+.

FARMACOLOGÍA.

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, la enzima de conversión de TNFa y la liberación celular de TNFa se puede evaluar y medir usando métodos farmacológicos conocidos en la técnica o como se describe en detalle a continuación en base a las metodologías establecidas de manera similar.

Ejemplo Farmacológico 1 A. Protocolo de Inhibición de la Metaloproteasa de Matriz La potencia de los compuestos de la invención como inhibidores de la colagenasa-1 truncada de 19 kD (MMP-1), la colagenasa-3 truncada de 20 kD (MMP-13) , la estromelisina-1 (MMP-3), y la gelatinasa B truncada, de 50 kD (MMP-9) se termina de acuerdo con el procedimiento general de Bickett y colaboradores (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) usando el substrato fluorogenico DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH (DNP = 2, 4-n?trofemlc, NMA = acido N-metilantranílico) . Los ensayos se llevan a cabo en un volumen total de amortiguador de ensayo ae 0.180 mL (NaCl 200 mM, Tris 50 mM, CaCl 5 mM, ZnS04 10 µM, 35 Bpj 0.005 %.pH 7.76) en cada pozo de una placa de microtitulo de 96 pozos, negra. Las concentraciones de colagenasa-1 de 19 kD, de colagenasa de 20 kD, de estromel?sma-1, y de gelatmasa de 50 kD se ajustan a 500 pM, 30 pM, 5 nM y 100 Pm, respectivamente. se genera una respuesta de dosis usando una dilución serial de 3 veces, de 11 puntos con concentraciones iniciales del compuesto de prueba de inicio de 100, 10, ó 1 µm. Las reacciones del inhibidor y la enzima se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se inicia con el substrato fluorogenico 10 uM (anterior) . La formación del producto se mide a excitación j3/Em?s?on45 nm después de 45-180 minutos usando un analizador de fluorescencia Fluostar SLT. Se calcula el por ciento de inhibición a cada concentración del inhibidor y los datos se grafican usando programas de ajuste de curva normales. Los valores IC50 se determinan a partir de esas curvas. Los ensayos se corren a baja concentración del substrato ([S]«Kn) tal que los valores IC3 calculados son equivalentes a K_ dentro del error experimental .

B. Protocolo de Inhibición de la Enzima de Conversión ae TNFa Se determina como sigue la potencia de los compuestos de la invención como inhibidores de la enzima de conversión del factor de necrosis de tumor, a, libre de células; la preparación de membrana a partir de las células MonoMac 6 (extracto subfraccionado a partir del equivalente de 6xl06 células por 60 µl de ensayo) se incuba durante 1 hora con un substrato radiomarcado de 200 nM (Biotm-SPLAQAVRSSSRT-(A)P-S-NH^, 4.1 Ci/mmol, ref # 0935 de Zeneca) en amortiguador hepes 10 mM, sucrosa 250 M, pH 7.5. La reacción se enfría rápidamente por la adición de cuentas de streptavidma SPA (Amersham RPNQ0006) , con capacidad menor en exceso con relación al substrato, dispersadas en EDTA 250 mM, pH 8.. La unión esta completa en el espacio de 15 minutos y se cortan las placas en un contador de escmtilación líquida Wallac Microbeta 1450. Se calcula el por ciento de inhibición a cada concentración del inhibidor y los datos se grafican usando programas de ajuste de curva normales. Los valores ICso se determinan a partir de estas curvas. Los valores se corren a ba a concentración de substrato ([S]«Km) tal que ios valores IC5. calculados son equivalentes a K2 dentro del error experimental .

C. Protocolo de Inhibición de la Liberación de TNFa en Base a las Células.

La potencia de los compuestos de la invención como inhibidores de la liberación del factor de necrosis de tumor a soluble a partir de monocitos estimulados in vitro se determina como sigue; La solución de LPS/PMA para el ensayo que consiste de a) 4 µL de 5 mg/mL de solución concentrada de LPS y b) 6 µL de 10 mg/mL de solución concentrada de PMA se adicionan a 500 µL del medio (RPMI + 10 % FBS + penicilina/estriptomicina + 1-glutamina) . Esta solución luego se diluye 1:1000 (40 ng/mL y 120 ng/mL y 120 ng/mL) para el uso posterior en el ensayo. Los compuestos (10 mM) se diluyen en serie 1:3 en DMSO. Las diluciones de los compuestos (20 µL) se adicionan a una placa de 96 pozos de fondo redondo, estéril (20 µL:200 µL volumen total = 1:10 para concentraciones finales de 50 µM para los compuestos de prueba) . La suspensión de células MonoMac 6 (130 µL, 1.5 x 10fc células/mL luego se adiciona a cada pozo dando por resultado 2 x 105 células/pozo. La solución de LPS/PMA (50 µL) luego se adiciona a cada pozo) concentraciones finales de 10 ng/mL y 30 ng/mL, respectivamente) . La placa se incuba a 37°C durante 2 horas luego se gira a 1,500 rpm durante 3 minutos para cedimentar las células. El sobrenadante (120 µL/pozos) se remueve a una placa de 96 pozos de fondo redondo nueva y se diluye 1:10 en PBS. Luego, se transfieren 20 µL del sobrenadante a una placa ELISA Cistron TNFa y se procesan de acuerdo con las instrucciones del fabricante para cuantificar los niveles de TNFa. La porción de inhibición de la liberación de TNFa se calcula a cada concentración del inhibidor y los datos se grafican usando los programas de ajuste de curva normales. Los valores IC¡o se determinan a partir de estas curvas.

Los resultados se listan en la Tabla 3.

Tabla 3 Clave: + <100nM ++ 100nM-500nM +++ 500nM-lµM ++++ >lµM Ejemplo Farmacológico 2 Protocolo de Inhibición de TNF de suero estimulado con LPS Murino. La potencia de los compuestos de la invención como inhibidores del aumento de TNFa en suero en ratones tratados con lipopolisacárido (LPS) se determina como sigue; a) para la administración subcutánea (s.c.), el compuesto de prueba se disuelve en DMSO y se adiciona a una mezcla de solución de cloruro de sodio 0.9 %y Trappsol HPB-20 al 30 % (Ciclodextrin Technology Development Inc., Gainesville, Florida USA) para una concentración final de DMSO de 1 % . La solución de dosificación se trata con sonido brevemente y se inyectan 0.2 mL subcutáneamente 10 minutos antes de la inyección de LPS, b) para la administración oral (p.o.), los compuestos de prueoa se formulan en 0.2 mL de PBS y Tween 80 al 0.1 % y se da oralmente vía cebadura 10 minutos antes de la administración de LPS. Se inyectan intraperitoneal ente ratones hembras C3/hen con 200 µg/kg de LPS (Escherichia coli, Serotipo 0111:B4, Sigma Chemical Co . St. Louis, MO) en PBS y sacrifican 90 minutos más tarde por aspiración de CO: . Se toma inmediatamente la sangre a partir de la vena cava caudal y el plasma se prepara y se congela a -80°C. Se miden las concentraciones del plasma de TNF por ELISA (Genzyme Co., Cambridge MA) . Los resultados se listan en la Tabla 4 Tabla 4 Clave: + 25% - 50% ++ 50% - 75« +++ >75% Mientras que la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades prefepaas en la misma, aquellos expertos en la técnica apreciaren que se pueden hacer varios cambios, modificaciones o sustituciones en la presente sin que se aparten del espíritu y el alcance de la invención. Por ejemplo, las dosis efectivas diferentes de las dosis preferidas como se expone en la presente anteriormente se pueden aplicar como una consecuencia de variaciones en la susceptibilidad del mamífero que se trata a las condiciones inflamatorias, o aparatos e indicaciones para los compuestos de la invención indicados anteriormente. Igualmente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado, o si están presentes portadores farmacéuticos, así como el tipo de formulación del modo de administración empleado, y estas variaciones esperadas o diferencias en los resultados se preparan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se propone que la invención se limite solo por el alcance de las reivindicaciones que siguen y que estas reivindicaciones interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta clare a partir de la manufactura de los objetos a los que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (II! caracterizado porque Ri es -vVWtf i A A* en donde Ai es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, o un enlace directo; A; es C(0)NR7, NR7C(0), SONR7, NR-S02, NR7, S, SO, S02, O, C(0), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R- es como se define a continuación; A3 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, o un enlace directo; A¿ es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, NR8R,., OR8, o hidrógeno, en donde R8 y R9 son como se define a continuación; R- es en donde Di es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, NRi (O)C, NRio, S, SO, SO^, O, 0(0)C, o un enlace directo, en donde Rio es como se define a continuación; D2 es S, SO, S02, 0, C (O) , C(0)0, OC(O), C(0)NRn, NRuC(O), NRu, o un enlace directo, en donde Ru es como se define a continuación; D3 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterociclileno, S, SO, S0, 0, C(0), C(0)0, OC(O), C(0)NR?2, NR12C (O) , SO?2NRi , NR12S02, NR12, o un enlace directo, en donde Ri2 es como se define a continuación; D es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, OR13, o hidrógeno, en donde R es como se define a continuación; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es 1 -4 -E. \ E7 en donde E2 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NR?4, NR14C(0), C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde Ri4 es como se define a continuación; E^ es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquüeno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NRis, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC (O) , o un enlace directo, en donde R15 es como se define a continuación; E2 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NR?6, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC (O) , o un enlace directo, en donde Ríe y Rn son como se define a continuación; E es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalqu leno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NRn, S, SO, SO_, O, C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R?t y R? son como se define a continuación; E5 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquiieno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroapleno, NR2 J , S , SO, S02 , O, C (O) , C (0) 0, OC ( O) , o un enlace directo, en donde R2o y R;?, son como se define a continuación; E6 es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, NR„_, S, SO, SO;, O, C(O), C(0)0, 0C(0), o un enlace directo, en donde R_ es como se define a continuación; E es hidrógeno, NR ,R_4, OR_3, SR;,, S0R2j, S02R3, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde R23 y R2 son como se define a continuación; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Rf es en donde Z , es heteroarileno; Z_ es alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NR25, NR25C(0), S0;NR...b, NR:5S02, NR25, S, SO, S02, O, C (O) , C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R2s es como se define a continuación; Z.Í es alquileno inferior, alquenileno inferior, alquimleno inferior, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NR_6, NR26C(0), SO;NR26, NR;oS02, NR26, S, SO, SO_, O, C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R26 es como se define a continuación; Z4 es alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior, cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, C(0)NR2 , NR27C(0), SO;NR27, NR;tS02, NR27, S, SO, S02, O, C(O), C(0)0, OC(O), o un enlace directo, en donde R2 es como se define a continuación; Z5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, NR -,R ,., OR;s, o hidrógeno, en donde Rb y R29 son como se define a continuación; R7, Re, R9, Ri4/ Ri5 R16/ R;7 Rie R1 Rc? R;? R:: R; R;-J R..1 R;OÍ R27, R28/ y R29 son independientemente, hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; Riu, Rii R12, y 13 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o un pro-fármaco del mismo

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Ri es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o 3,3,3-trifluoro-n-propil ; Rt es isobutilo o sec-butilo; R2 es hidrógeno; R4 es ter-butilo, sec-butilo, 1-metoxi-l-etil o 2- (2-piridilcarbonilamino) -1-etil; RÍ es hidrógeno; y R es 2-tiazolil o 2-piridil.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste del ejemplo 35; o un sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o un pro-fármaco del mismo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir del compuesto de los ejemplos 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 u 83; o un sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, reactivo de afinidad, o un pro-fármaco del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula (II! de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en la terapia.

6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. El uso de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para inhibir liberación celular de del factor alfa de necrosis de tumor.

8. El uso de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para inhibir una metaloproteasa de matriz.

9. El uso de un compuesto como se reivindico en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para inhibir el derramamiento de los ectodominios de la protenína de la superficie celular.

10. El uso de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento la metástasis de tumor, o para el tratamiento de diabetes, o para el tratamiento de artritis .

11. Un método para inhibir la liberación intracelular del factor alfa de necrosis de tumor en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

12. Un método para inhibir una metaloproteasa de matriz en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

13. Un método para inhibir el derramamiento de los ectodominios de la proteína de la superficie celular en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

14. Un método para inhibir el crecimiento de la metástasis del tumor o un método para el tratamiento de diabetes, o un método para el tratamiento de artritis, en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Una familia de compuestos que tienen la estructura general de la fórmula (I) ( i ; en donde W es un hidroxámico contrario del grupo ácido (a); R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R* es en donde Zi, es heteroarileno; Ri es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o 3, 3, 3-trifluoro-n-propilo; R es isobutilo o sec-butilo; R2 es hidrógeno; R es terc-butilo, sec-butilo, 1-metoxi-l-etilo ó 2- (2-piridilcarbonilamino) -1-etil; R5 es hidrógeno; y Re es 2-tiazolil o 2-pir diio. Tales compuestos muestran una inhibición potente de las MMP, la enzima de TNF-convertasa libre de células y la liberación de TNF de células, en algunos casos inhibe la TNF-convertasa y la liberación de TNF de las células en preferencia a las metaloproteasas de matriz.