MXPA99007589A

MXPA99007589A - Uso de derivados de aril-ciclohexilamina en contra de desordenes del sistema nervioso central

Info

Publication number: MXPA99007589A
Application number: MXPA/A/1999/007589A
Authority: MX
Inventors: Alanine Alexander; Buttelmann Bernd; Heitz Neidhart Mariepaule; Pinard Emmanuel; Wyler Rene
Original assignee: F Hoffmannlaroche Ag
Priority date: 1998-08-18
Filing date: 1999-08-17
Publication date: 2000-06-05

Abstract

La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar1 representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi-inferior, nitro, amino o metanosulfonamida;Ar2 representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por alquil-inferior o halógeno;x representa C, CH, C(OH)óN;Y representa -CH2-, CH u O, Z -CH2-, -CH(CH3)-ó-C(CH3)2-;R1 representa hidrógeno, alquil-inferior o acetilo;A representa C=Oó-(CHR2)n, en donde R2 representa hidrógeno, alquil-inferior o alquil-inferior-hidroxi;B representa -(CH2)n-, O, -CH(OH)(CH2)n, CH(CH20H)(CH2)n-,-(CH2), CH(OH)-ó-CH(CH20H)-;las líneas punteadas pueden representar un enlace y n representa 0-4 y las sales de adición deácido aceptables farmacéuticamente para la elaboración de medicamentos que representen indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos e receptores NMDA.

Description

USO DE DERIVADOS DE ARIL-CT-XCH5XIUMINA- i EN CONTRA DE DESORDENES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Antecedentes de la invención: La presente invención se refiere a compuestos de ia fórmula general en donde Ar1 representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi-inferior, nitro, amino o metanosulfo- .na ida; Ar' representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por alquil- inferior o halógeno; X representa C, CH, C(OH) o N; Y representa -CHi-, CH u O z -CHs-, -CH(CH3)- ó -C(CH3)2-; R1 representa hidrógeno, alquil-inferior o acetilo; representa C=0 ó -(CHR2)n-, en donde R2 representa hidrógeno, alquil-inferior o alquil- inferior-hidroxi; B representa -(CH2)n-, O, -CH (OH) (CH2) „, -CH- (CH2OH) (CH2)n-/ -(CH2)„ CH(OH)- ó -CH(CH2OH)-; puede representar un enlace y n representa 0-4 REF.: 30994 y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . Muchos de los derivados de arilo descritos son compuestos conocidos. En la EP Núm. 503411 y en la EP Núm. 481299 se han descrito N-fenil-4-amino-piperidinas con actividades antiarrítmicas y psicotrópicas . En WO 9715549 se han descrito compuestos de la presente fórmula I, los cuales tienen un potente efecto de estimulación de receptores de adrenalina beta-3. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos urinarios tales como micción frecuente e incontinencia urinaria, convulsión e irritación de la función del movimiento del tracto digestivo, obesidad y diabetes. Los compuestos derivados de la fórmula I y sus sales se distinguen por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha descubierto que compuestos de la presente invención son bloqueadores selectivos del subtipo de receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) , los cuales tienen una función clave en la modulación de la actividad y de la plasticidad neuronal, lo cual los convierte en piezas clave de los procesos mediadores esenciales para el desarrollo del Sistema Nervioso Central, asi como para el aprendizaje y la formación de la memoria. En estados patológicos de formas agudas y crónicas de neurodegeneración, la sobreactivación de receptores de NMDA es un hecho clave para el desencadenamiento de la muerte de la célula neuronal. Los receptores NMDA están compuestos por miembros de dos familias de subunidades, llamadas NR-1 (8 variantes diferentes de corte y empalme) y NR-2 (A a D) originadas de genes diferentes. Los miembros de las dos familias de subunidades muestran una distinta distribución en diferentes áreas del cerebro. Las combinaciones hetero-méricas de miembros de NR-1 con subunidades de NR-2 diferentes dan lugar a receptores NMDA que muestran propiedades farmacéuticas diferentes. Indicaciones terapéuticas posibles para los bloqueadores específicos del subtipo de receptor NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración causada, por ejemplo, por ataques y traumatismos cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas. Los objetos de la invención son el uso de los compuestos de la fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, causadas por la sobreactivación del corres-pondiente subtipo del receptor NMDA, medicamentos que contengan un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y el uso de compuestos de la fórmula I para la elaboración de los medicamentos correspondientes . La presente invención abarca las mezclas racémicas y todos sus enantiómeros correspondientes . La sustitución del grupo -N(RX) -A-B-Ar2 puede ser en la posición 2 (en el caso en que Y represente CH2) , 3 ó 4, de acuerdo con X. Las siguientes definiciones de les términos generales usados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como se ha usado aqui, el término "alquil-inferior" denota un grupo alquilo con una cadena no ramificada o ramificada que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y simi-lares. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término "alcoxi-inferior" denota un grupo en donde el residuo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succí-nico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. El término "grupo saliente" tiene el significado utilizado convencionalmente, y se refiere a, por ejemplo, halógeno, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi y similares. El grupo saliente más preferido en el presente caso es un halógeno. Los compuestos de la presente invención pueden ser divididos en los siguientes subgrupos: en donde Z es -CH(CH3)- o C(CH3)2-, Ar1, Ar2, X, A, B, la línea de puntos y R1 tienen los significados dados ante-riormente y X1 es C(OH) ó N. Los compuestos preferidos de la fórmula la en el ámbito de la presente invención son los siguientes: trans-4- [4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, trans-4- [4- [metil (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] - fenol, trans-4- [4- [etil (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] - fenol, trans-4- [4- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol, trans-4- [4- [3- (4-fluoro-fenil) -propilamino] - ciclohexil] -fenol, trans-4- (4- [ [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -metil-amino] - ciclohexil) -fenol, trans-4- [4- [metil (2-p-toliloxi-etil) -amino] - ciclohexil] -fenol, (RS) -4- [trans-4- (l-hidroximetil-3-fenil-propilamino) - ciclohexil] -fenol, (RS) -4- [trans-4- (2-hidroximetil-3-fenil-propilamino) - ciclohexil] -fenol, y trans-N- (4- [4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] ciclo- hexil] -fenil) -metanosulfonamida. Los siguientes ejemplos son los compuestos preferidos de la fórmula Ib: cis-4- [l-hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] - fenol, 4- [4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -piperidin-1-il] - fenol y 4- [4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il) ] -fenol. Un compuesto preferido de la fórmula le es (1RS, 3RS, 4RS) -4-.[3-metil-4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol . Otro compuesto preferido es un compueto de la fórmula Id, el cual es trans-4- [5- (3-fenil-propilamino) - [1, 3] -dioxan-2-il] -fenol . Los compuestos ya mencionados de la fórmula I y sus subgrupos (la-Id) pueden ser elaborados de acuerdo con mé-todos conocidos, por ejemplo por: a) reacción de un compuesto de fórmula con una amina de fórmula en donde Ar1, Ar;, X, Y, Z, A, B y R" tienen los significados dados anteriormente, ó b) reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula A Ar V en donde L es un grupo saliente y Ar1, Ar2, X, Y, Z, A, B y R1 tienen los significados dados anteriormente, c) reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, X, Y, Z, A, B y R1 tienen los significados dados anteriormente, ó d) escisión de un grupo protector O de un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, X, Y, Z, R1 A, B y R1 tienen los significados dados anteriormente y P es un grupo protector, y, si se desea, convirtiendo el compuesto de la fórmula I obtenido en una sal aceptable farmacéuticamente. Además, un grupo nitro puede ser hidrogenado a un grupo amino, el grupo amino puede ser alquilado o convertido en un grupo NHS02CH3 por métodos conocidos en el campo. De acuerdo con el paso a) de la reacción, se calienta un compuesto de la fórmula II con una amina de la fórmula III en un aparato Dean-Stark en un solvente adecuado, como tolueno. Una amina adecuada es, por eiemplo, fenetiiamina. La reducción de la i ina intermediaria se efectúa con un donador de hidruros en un solvente adecuado, por ejemplo con borohidruro en metano!. De acuerdo con la variante b) de la reacción, se trata un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V, en donde el grupo saliente más preferido es bromuro. Esta reacción se lleva a cabo de modo convencional en presencia de K2C03. La variante c) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula IV con un derivado ácido correspondiente de la fórmula VI. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de CDI (carbonil-diimidazol) a 0° durante aproximadamente lh. De acuerdo con la variante d) del proceso, un compuesto de la fórmula VII se desprotege a un compuesto de la fórmula general I. Los grupos protectores adecuados y los métodos para su escisión resultarán familiares a un especialista en el campo, aunque por supuesto sólo se pueden usar aquellos grupos protectores los cuales puedan ser escindidos por métodos bajo condiciones en las que no se afecte a otros elementos estructurales. El grupo bencilo es un grupo O-protector preferido. El proceso se lleva a cabo de modo convencional. Por ejemplo, un compuesto de la fór-muía VII se disuelve en un solvente adecuado o mezcla de solventes tales como metanol y se hidrogena. Las sales aceptables farmacéuticamente pueden ser elaboradas de acuerdo con métodos conocidos de por sí y fami-liares para un especialista en el campo. Las sales de adición de ácido de compuestos de la fórmula I son especialmente muy adecuadas para el uso farmacéutico. En los esquemas 1 - 7 se han descrito los procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a partir de los compuestos bien conocidos o que pueden prepararse de modo convencional. Los materiales de partida de las fórmulas II, III, VIII, IX, XII, XV, XVI, XVIII y IXX son productos comerciales o pueden ser preparados según métodos conocidos de por si. La preparación de compuestos de la fórmula I se ha descrito con más detalle en los ejemplos de trabajo 1 - 86.

Esquema 1 H "* en donde los sustituyentes se han descrito anteriormente .

Esquema 2 en donde los sustituyentes se han descrito anteriormente . Esquema 3 en donde los sustituyentes se han descrito anteriormente .

Esquema 4 l-A-3 l-B-3 en donde los sustituyentes se han descrito anteriormente . Esquema 5 en donde los sustituyentes se han descrito anteriormente .

Esquema 6 .Ar- en donde los sustituyentes se han descrito anteriormente .

LiAIH, en donde los sustituyentes se han descrito anterior-mente. Como se mencionó al principio, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente poseen propiedades farmacodinámicas valiosas. Son bloqueadores selectivos de subtipos de receptores NMDA, los cuales tienen una función clave en la modulación de la actividad y de la plasticidad neuronal, lo cual los convierte en piezas clave de los procesos mediadores esenciales para el desarrollo del Sistema Nervioso Central, asi como para el aprendizaje y la formación de la memoria. Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo presentado a continuación. Método de ensayo Unión de 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 es [R- (R\ S* ) ] -a- (4-Hidoroxi-fenil) -b-metil-4- (fenil- etil) -1-piperidín-propa-nol) . Se usaron ratas albinas Füllinsdorf machos cuyo peso oscilaba entre 150-200 g. Las membranas se prepararon por homegeneización del cerebro entero sin cerebelo y sin médula oblongata con un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), en 25 volúmenes de un tampón Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 frió. El homogenado se centrifugó a 48.000 rpm durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió usando el Polytron en el mismo volumen de tampón y el homogenado se incubó a 37°C durante 10 minutos. Tras centrifugarse el sedimento se homogeneizó en el mismo tampón y se congeló a -80°C durante al menos 16 horas pero no más de 10 días. Para el ensayo de unión el homogenado se descongeló a 37°C, se centrifugó y el sedimento se lavó tres veces como anteriormente en un tampon Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 frío. El sedimento final fue resuspendido en el mismo tampón y usado a una concentración fi-nal de 200 mg de proteina /ml. Los experimentos de unión de 3H-Ro 25-6981 se realizaron usando un tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para los experimentos de desplazamiento se usaron 5 nM de 3H-Ro 25-6981 y la unión no especifica se midió usando 10 mM de tetrahi-droisoquinolina y usualmente representa el 10% del total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a 4°C y el ensayo se paró por filtración en filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zürich, Suiza) . Los filtros se lavaron 5 veces con tampón frió. La radiactividad en el filtro se midió en un contador de centelleo en microplaca Packard Top-count tras la adición de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza). Los efectos de los compuestos fueron medidos usando un mínimo de 8 concentraciones y repetidos al menos una vez. El conjunto de valores normalizados se analizaron usando un programa de cálculo de regresión no linear, que proporciona la IC5o con sus limites relativos de confianza al 95% superior e inferior (RS1, BBN, USA) . Las CI50 (µM) de los compuestos preferidos ensayados de acuerdo con los métodos mencionados anteriormente se encuentran en el rango de 0,004 - 0,001. En la siguiente tabla se presentan algunos datos de compuestos activos: Ejemplo Núm. ¡ CIbr en µM 22b 0.02 24 0.07 39b 0.009 40c 0.04 41b 0.02 43b 0.02 44b 0.008 45b 0.13 46b 0.01 47b 0.03 48c 0.04 50 0.08 56 0.011 57b 0.01 58 0.04 60b 0.007 61b 0.004 62b 0.006 63b 0.02 64b 0.06 65b 0.01 66c 0.02 67b 0.1 70b 0.1 71c 0.025 73b 0.01 74c 0.01 75 0.007 77 0.007 81g 0.027 Los compuestos de la fórmula I y sus sales, como se han descrito aqui, pueden ser incorporados en las formas de dosis farmacéuticas estándar, por ejemplo, para aplicación oral o parenteral con los usuales materiales adyuvantes farmacéuticos, por ejemplo, materiales transportadores inertes orgánicos o inorgánicos, tales como agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser utilizadas en forma sólida, por ejemplo, como comprimidos, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o emulsiones. Se pueden añadir materiales adyuvantes farmacéuticos, que incluyen estabilizantes, conservantes, agentes humidi-ficantes o emulsionantes, sales para cambiar la presión osmótica o para actuar como tampones. Las preparaciones farmacéuticas además pueden contener otras sustancias activas terapéuticamente. La dosis puede variar dentro de amplios limites y po-dría, por supuesto, adecuarse a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral la dosis se encuentra en el rango de entre 0, 1 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula I general aunque también puede exce-derse el límite superior en casos indicados. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención con más detalle. En cualquier caso, no intentan limitar su alcance de ninguna manera. Todas las temperaturas se pre-sentan en grados celsius. Ejemplo 1 (1RS, 2RS) -4- (2-Fenetilamino-ciclohexil) -fenol Una solución de BBr3-CH2Cl2 1M (9,4 ml, 9,4 mmol) fue añadida a una solución de cis- [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil]-fenetil-amina (l,45g, 4,69 mmol) en CH2C1: a 0o. Tras agitarse durante 2 h, la mezcla de reacción fue dejada en hielo, tratada con solución saturada de NaHC03 y extraida con CH2C12. El residuo se purificó por cromatografía en Si02 (matriz 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2-MeOH-25% NH acuosa 140:10:1 para dar tras la trituración con éter-hexano 570 mg de (1RS, 2RS) -4- (2-fenetilamina-ciclohexil) -fenol como un polvo de color marrón claro. Mp 121°, MS:m/e=296,3 (M+H' ) . Ejemplo 2 (1RS, 2SR) -4- (2-Fenetilamino-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,2SR)- [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amino (0,9 g, 2,9 mmol) fue convertido en (1RS, 2RS) -4- (2-fenetilamina-ciclohexil) -fenol, dando 0,63 g de un polvo de color marrón claro. MS: m/e= 296,3 (M+H"). Ejemplo 3 (1RS, 2RS) - [2- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina y (1RS,2SR) -[2- (4-Metoxi-fenil)-ciclohexil] fenetil-amina Una mezcla de 2- (4-metoxifenil) -ciclohexanona (preparado siguiendo el procedimiento descrito en . E. Bachmann et al., J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 1995) (2,0 g, 9,79 mmol), fenetilamina (1,19 g, 9,79 mmol), tolueno (40 ml) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico fue sometida a reflujo en un aparato Dean-Stark durante la noche. Tras la eliminación del solvente, el residuo fue disuelto en MeOH (25 ml) y se añadió borohidruro de sodio (exceso) . Tras estar en agitación durante 1 h a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado, se añadió H20 al residuo. La extracción con CH2C12, el secado de la capa orgánica en Na2S04, la evaporación del solvente y la cromatografía del residuo en Si02 (Merck tamaño de malla 230-400) eluyendo con AcOEt rindió (1RS, 2RS) - [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (1,5 g, 50%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e= 310,2 (M+H')) y (1RS, 2SR) - [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] fenetil-amina (0,95 g, 31% aceite de color amarillo claro, MS: m/e= 310,2 (M+H+)). Ejemplo 4 (1RS, 2RS) -4- [2- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1 (2RS,3RS)- [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amino (0, 4 g, 1,24 mmol) fue convertido en (1RS, 2RS) - [2- (3-fenil-propilamina) -ciclohexil] fenol, dando 0,27 g de un aceite de color amarillo claro. MS: m/e= 310,3 (M+H'). Ejemplo 5 (1RS, 2SR) -4- [2- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1 (2RS,3SR)- [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (0,28 g, 0,87 mmol) fue convertido en (1RS, 2SR) -4 [2- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, dando 0,17 g de un sólido de color marrón claro. MS: m/e= 310,3 (M+H+) .

Ejemplo 6 (2RS, 3R5) - [2- (4-Metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina y (2RS, 3SR) - [2- (4-Metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3 (2RS,3RS)- [2- (4-metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (510 mg; 16%), aceite incoloro, MS: m/e=324,4 (M+H') y (2RS,3SR)- [2- (4-Metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (310 mg; 10%) aceite incoloro, MS: m/e=324,4 (M+H+) fueron prepa-rados a partir de 2- (4-metoxifenil) -ciclohexanona (2,0 g; 9,8 mmol) y 3-fenilpropilamina (1,32 g; 9,8 mmol). Ejemplo 7 (1RS, 2RS) -4- [2- (4-Fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1 (2RS,3RS)-[2- (4-metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (1,75 g, 5,19mmol) fue convertido en (1RS, 2RS) -4- [2- (3-fenil-butilamina) -ciclohexil] -fenol, dando 0,50 g de un sólido blanco. MS: m/e=324,3 (M+H+) . Ejemplo 8 (1RS, 2SR) -4- [2- (4-Fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1 (2RS,3SR)-[2- (4-metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-butil) -amina (0, 95 g, 2,81 mmol) fue convertido en (1RS, 2SR) -4- [2- (3-fenil-butilamina) -ciclohexil] -fenol, dando 0,45 g de un sólido de color marrón claro. MS: m/e=324,3 (M+H+) .

Ejemplo 9 (1RS, 2RS) - [2- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] -4- (fenil-butil) -amino y (1RS, 2SR) - [2- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] -4- (fenil-butil) -amino Siguiendo el método general del ejemplo 3 (2RS,3RS)- [2- ( -metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-butil) -amino (1,8 g; 54%) aceite de color amarillo claro, MS : m/e=338,3 (M+H+) ) y (2RS,3SR)-[2- (4-metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-butil) -amino (1,0 g; 30% aceite amarillo claro, MS : m/e=338,3 (M+H+)) fueron preparados a partir de 2- (4-metoxifenil) -ciclohexanona (2,0 g; 9,8 mmol) y 4-fenilbutilamina (1,46 g; 9,8 mmol). Ejemplo 10 (1RS, 2RS) -3- [2-Fenetilamina.ciclohexil) -fenol El hidrocloruro de (1RS, 2RS) - [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (1:1) (0,7 g, 2,26 mmol) fue tratado primero con NaHC03 y entonces, siguiendo el método general del ejemplo 1, fue convertido en (1RS, 2RS) -3- (2-fenetilamina-ciclohexil) -fenol, dando 0,51 g de un polvo de color marrón claro. MS: m/e=296,3 (M+H4). Ejemplo 11 (1RS, 2SR) -3- (2-Fenetilamino-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,2RS)-[2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (1,7 g, 5,49 mmol) fue convertido en (1RS, 2SR) -3- (2-fenetilamino-ciclohexil) -fenol, dando 1,04 g de material cristalino blanco. Mp. 164-165°, MS: m/e=296,3 (M+H+) .

Ejemplo 12 Hidrocloruro de (1RS, 2RS) - [2- (3-Metoxi-fenil ' -ciclohexil] -fenetil-amina (1:1) y (1RS, 2SR) - [2- (3-Metoxi-fenil ) -ciclohexil] -fenetil-amina Siguiendo el método general del ejemplo 3 (2RS,3RS)- [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (del cual la sal hidrocloruro fue preparada con HCl en éter: 1,3 g; 15% sólido de color marrón claro, MS: m/e=310,2 (M+H')) y (2RS, 3SR) - [2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (1,7 g; 22% aceite de color amarillo claro, MS: m/e=310,2 (M+H+) ) fueron preparados a partir de 2- (3-metoxifenil) -ciclohexanona (5,0 g; 24,5 mmol) y fenetilamina (2,97 g; 24, 5 mmol) . Ejemplo 13 (1RS, 2RS) -3- [2- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,2RS)- [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (1,6 g, 4,95 mmol) fue convertido en (1RS, 2RS) -3- [2- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, dando 0,85 g de un material cristalino blanco. Mp. 112-113°, MS: m/e=310,2 (M+H+). Ejemplo 14 (1RS, 2SR) -3- [2- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,2SR)-[2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (1,2 g, 3,71, mmol) fue convertido en (1RS, 2SR) -3- [2- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, dando 0,65 g de un material cristalino blanco. Mp. 112-113°, MS: m/e=324,4 (M+H+) .

Ejemplo 15 (1RS, 2RS) - [2- (3-Metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina y (1RS, 2SR) - [2- (3-Metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3 (2RS,3RS)- [2- (3-metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (1, 63 g; 21% de aceite amarillo claro, MS: m/e=324,4 (M+H* ) ) y (2RS, 3SR) - [2- (3-metoxi-fenil) ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (1,28 g; 16% aceite amarillo claro, MS: m/e=324,4 (M+IT) ) fueron preparados a partir de 2- (3-metoxifenil) -ciclohexanona (5,0 g; 24,5 mmol) y 3-fenilpropilamina (3,31 g; 24,5 mmol) . Ejemplo 16 (1RS,2RS) -3- [2- (4-Fenil-butilamino)-ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,2RS)-2- [3-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (1,6 g, 4,95 mmol) fue convertido en (1RS, 2RS) -3- [2- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol, dando 0,64 g de un material cristalino de color marrón claro. Mp. 115-116°, MS: m/e=324,3 (M+H*) . Ejemplo 17 (1RS, 2SR) -3- [2- (4-Fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,2SR)-2-[3-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (1, 6 g, 4,95 mmol) fue convertido en (1RS, 2SR) -3- [2- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol, dando 0,98 g de un material cristalino de color marrón claro. Mp. 131-132°, MS: m/e=324,3 (M+H+) .

Ejemplo 18 Hidrocloruro de (1RS, 2RS) - [2- (3-Metoxi-fenil) ciclohexii] - (4-fenil-butil) -amina (1:1) y (1RS, 2SR) - [2- (3-Metoxi-fenil) ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3, (2RS,3RS)-2- [3-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (del cual la sal hidrocloruro fue preparada con HCl en Éter: 1,8 g; 20% de sólido de color marrón claro, MS: m/e=338,2 (M+Hr)) y (2RS,3SR)-[2-(3-metoxi-fenil)-ciclohexil]-(4-fenil-butil) -amina (1,6 g; 19% aceite de color amarillo claro, MS: m/e=338,2 (M+H7)) fueron preparados a partir de 2- (3-metoxifenil) -ciclohexanona (5,0 g; 24,5 mmol) y 4-fenetilbutilamina (3,65 g; 24,5 mmol). Ejemplo 19 cis-4- (4-Fenetilamino-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, cis- [4-(4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (140 mg) fue hidrogenado para dar cis-4- (4-fenetilamino-ciclohexil) -fenol como cristales blancos (52 mg; 49%). MS: m/e=296, 4 (M+H4) . Ejemplo 20 trans-4- (4-Fenetilamino-ciclohexil) -fenol a) cis- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina y trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina Siguiendo el método general del ejemplo 3, cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina, (260 mg; 11% de aceite de color amarillo claro, MS: m/e=386,2 (M+H4)) trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (370 mg; % de cristales blancos, MS: m/e=38ß,3 (M+H')) fueron preparados a partir de 4- (4-benciloxi-fenil) ciclohexanona (1,8 g; 6,4 mmol) y fenetilamina (0,78 g; 6,4 mmol). b) trans-4- (4-Fenetiiamino-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (190 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- (4-fenetilamino-ciclohexil) -fenol como cristales blancos (125 mg; 86%). MS: m/e=296,4 (M+H+) . Ejemplo 21 Hidrocloruro de cis-4- [4- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (1:1) Siguiendo el método general del ejemplo 22b, cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (200 mg; 0,5 mmol) fue hidrogenado para dar cis-4- [4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol. La sal hidrocloruro fue preparada con HCl en éter para dar cristales blancos (145 mg; 84%). MS: m/e=310,2 (M+H+) . Ejemplo 22 trans-4- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil j -fenol a) cis- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenilpropil) -amina y trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3, cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenilpropil) -amina, (710 mg; 17% de aceite de color amarillo claro, MS: m/e=404,4 (M+H4) ) trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (1,26 g; 30% de cristales blancos, MS: m/e=400,4 (M+Ht ) ) fueron preparados a partir de 4-(4-benciloxi-fenil) -ciclohexanona (3,0 g; 10,7 mmol) y 3-fenil-propilamina (1,45 g; 10,7 mmol). b) trans-4- [4- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Una mezcla de trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil]- (3-fenil-propil) -amina (200 mg, 0,5 mmol), Pd/C 10% (20 mg) y MeOH (20 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 3 h. La eliminación del catalizador y la evaporación del solvente dieron lugar a un residuo el cual tras la trituración con éter rindió trans-4- [4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (130 mg, 84% como un material cristalino blanco. MS: m/e=310,3 (M+H4). Ejemplo 23 Hidrocloruro de cis-4- [4- (4-Fenil-butilamino) ciclohexil-fenol (1:1) a) cis- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina y trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3, cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina, (780 mg; 18% de aceite de color amarillo claro, MS: m/e=414,4 (M+H4) ) trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (1,25 mg; 28% de cristales blancos, MS: m/e=414,4 (M+H4)) fueron preparados a partir de 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexanona (3,0 g; 10,7 mmol) y 4-fenil-butilamina (1,6 g; 10,7 mmol). b) Hidrocloruro de cis-4- [4- (4-Fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol (1:1) Siguiendo el método general del ejemplo 22b, cis- [4(4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (200 mg; 0,48 mmol) fue hidrogenado para dar cis-4- [4- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol. La sal hidrocloruro fue preparada con HCl en éter para dar cristales blancos (140 mg; 80%). MS: m/e=324,4 (M+Hf). Ejemplo 24 trans-4- [4- (4-Fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (200 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- [4- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol como cristales blancos (150 mg; 96%). MS: m/e=324,3 (M+H7). Ejemplo 25 (1RS, 3SR) -4- (3-Fenetilamino-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,3SR)- [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (0,565 g, 1,83 mmol) fue convertido en (1RS, 3SR) -4- (3-fenetilamino-ciclohexil) -fenol (0,15 g, 28%, sólico blanco, MS: m/e=296,4 (M+H+) . Ejemplo 26 (1RS, 3RS) -4- (3-Fenetilamino-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,3RS)- [3- (4-metoxi-fenil)-ciclohexil] -fenetil-amina (0,23 g, 0,74 mmol) fue convertido en (1RS, 3RS) -4- (3-fenetilamino-ciclohexil) -fenol (0,13 g, 59%, sólido de color amarillo claro, MS: m/e=296, 4 (M+H'). Ejemplo 27 (1RS, 3SR) - [3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina y (1RS, 3RS) -[3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina Una mezcla de (RS) - [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] -fenetil-amina (1,5 g, 4,88 mmol), 10% Pd/C (0,3 g) y MeOH (30 ml) fue hidrogenada durante 3 h. La eliminación del catalizador, la evaporación del solvente y la separación de los isómeros por cromatografía-flash en Si02 (Biota-ge 40, 90 g) eluyendo con AcOEt rindió (1RS, 3SR) - [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (0,57 g, 38%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=310,2 (M+H') y (1RS, 3RS) - [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -fenetil-amina (0,25 g, 17%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=310,2 (M+H+) . Ejemplo 28 (RS) - [3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] -fenetil-amina Una mezcla de 3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enona (preparado siguiendo el procedimiento descrito en CA: 54-10947d) (2,0 g, 9,89 mmol), fenetilamina (1,20 g, 9,89 mmol), tolueno (50 ml) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico fue sometida a reflujo en un aparato Dean-Stark durante la noche. Tras la eliminación del solvente, el residuo fue disuelto en MeOH (30 ml) y se añadió borohi-druro de sodio (exceso) . Tras la agitación durante 1 h a RT, el solvente fue evaporado, se añadió H20 al residuo. La extracción con CH2C12, el secado de la capa orgánica en Na2S04, la evaporación del solvente y la cromatografía flash del residuo en Si02 (Biotage-40, 90 g) eluyendo con CH;C1 -MeOH 95:5 rindió (RS) - [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] -fenetil-amina (1,7 g, 56%, sólido de color amarillo claro, MS: m/e=308,2 (M+H') ) . Ejemplo 29 (RS) -4- (3-Fenetilamino-ciclohex-l-enil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1 (RS)-[3-(4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] -fenetil-amina (0,15 g, 0,49 mmol) fue convertido en (RS) -4- (3-fenetilamino-ciclohex-l-enil) -fenol, dando 0,04 g de un sólido de color amarillo claro. MS: m/e=294,3 (M+H4). Ejemplo 30 (1RS, 3SR) -4- [3- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,3SR)-[3- (4-metoxi-fenil-ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (0,635 g, 1,96 mmol) fue convertido en (1RS, 3SR) -4- [3- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (0,3 g, 49%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=310,2 (M+H4)). Ejemplo 31 (1RS, 3RS) -4- [3- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,3RS)-[3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (0,31 g, 0,96 mmol) fue convertido en (1RS, 3RS) .4- [3- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (0,15 g, 51%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=310,3 (M+H+) ) .

Ejemplo 32 (1RS, 3SR) - [3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina y (1RS, 3RS) - [3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenilpropil) -amina Una mezcla de (RS) - [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil)-(3-fenil-propil) -amina (1,54 g, 4,79 mmol), 10% Pd/C (0,3 g) y MeOH (30 ml) fue hidrogenado durante 3 h. La eliminación del catalizador, la evaporación del solvente y la separación de los isómeros por cromatografía flash en Si02 (Biotage 40, 90 g) eluyendo con AcOEt rindió (1RS, 3SR) - [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (0, 64 g, 41%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=324,4 (M+H4)) y (lRS,3RS)-[3-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-(3-fenil-propil) -amina (0,34 g, 22%, aceite de color amarillo claro, MS : m/e=324,4 (M+H4)). Ejemplo 33 (RS) - [3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 28, (RS)-[3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] - (3-fenil-propil) -amina (1,9 g; 40% aceite de color amarillo claro, MS: m/e=322,3 (M+H4)) fue preparado a partir de 3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enona (3,0 g; 14,8 mmol) y 3-fenil-propilamina (2,0 g; 14, 8 mmol) . Ejemplo 34 (RS) -4- [3- (3-Fenil-propilamino) -ciclohex-1-enil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1 (RS)-[3-(4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] - (3-fenil-propil) -amina (0,20 g, 0,62 mmol) fue convertido en (RS) -4- [3- (3-fenil-propilamino) -ciclohex-1-enil] -fenol, dando 0,06 g de un aceite de color amarillo claro. MS: m/e=308,3 (M+H'). Ejemplo 35 (1RS, 3SR) -4- [3- (4-Fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,3SR)- [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (l,lg, 3,26 mmol) fue convertido en (1RS, 3SR) -4- [3- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol (0,7 g, 66%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=324,4 (M+H4)). Ejemplo 36 (1RS, 3RS) -4- [3- (4-Fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, (1RS,3RS)-[3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (0,4g, 1,19 mmol) fue convertido en (1RS, 3RS) -4- [3- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol (0,16 g, 42%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=324,4 (M+H4)). Ejemplo 37 (1RS, 3SR) - [3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina y (1RS, 3RS) - [3- (4-Metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina Una mezcla de (RS) - [3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil)-(4-fenil-butil) -amina (2,4 g, 7,15 mmol), 10% Pd/C (0,48 g) y MeOH (50 ml) fue hidrogenada durante 3 h. La eliminación del catalizador, la evaporación del solvente y la separación de los isómeros por cromatografía flash en Si02 (Biotage 40, 90 g) eluyendo con AcOEt rindió (1RS,3SR)-[3- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] - (4-fenil-butil) -amina (1,2 g, 50%, aceite de color amarillo claro, MS : m/e=338,3 (M+H') ) y (1RS, 3RS)- [3- ( 4-metoxi-fenil) -ciclohexil ] - (4-fenil-butil) -amina (0,43 g, 18%, aceite de color amarillo claro, MS: m/e=338,3 (M+H*) ) . Ejemplo 38 (RS) -[3- (4-Metoxi-fenii) -ciclohex-2-enil] - (4-fenil-butil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 28, (RS)-[3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enil] - (3-fenil-butil) -amina (2,8 g; 56% aceite de color amarillo claro, MS: m/e=336,2 (M+H4)) fue preparado a partir de 3- (4-metoxi-fenil) -ciclohex-2-enona (3,0 g; 14,8 mmol) y 4-fenil-butilamina (2,21 g; 14,8 mmol) . Ejemplo 39 trans-4-{4- [Metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] }-fenol a) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (3-fenil-propil) -amina Una mezcla de trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -3- (fenil-propil) -amina (0,4 g, 1,0 mmol), 36,5% formaldehído acuoso (0,12 ml) y MeOH (7 ml) fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió a continuación borohiduro de sodio en exceso, y la agitación fue continuada durante 2 h. La evaporación del solvente, la adición de H20, la extracción con CH2C12, el secado de la capa orgánica en Na2S04, la evaporación del solvente y la purificación del residuo por cromatografía en Si02 (matriz 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2-MeOH-25% NH3 acuoso 140:10:1 rindió trans- [ 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil ] -metil- (3-fenil-propil) -amina (0,41 g, 99%) como un aceite incoloro. MS: m/e=413 (M' ) . b) trans-4- {4- [Metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexii] }-fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22 b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (3-fenil-propil) -amina (400 mg; 0,97 mmol) fue hidrogenado para dar trans-4- {4- [metil- (3. fenil-propil) -amino] -ciclohexil] } -fenol (173 mg; 55%) como cristales blancos. Mp. 156-158°, MS: m/e=324,4 (M+H') . Ejemplo 40 trans-4- { 4- [Etil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil } -fenol a) trans-N- [4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -N- (3-fenil-propil) -acetamida Una mezcla de trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (0,4 g, 1,0 mmol), piridina (4 ml) y anhidrido acético (2 ml) fue agitada a 0° durante 1 h. La evaporación de los solventes y la cristali-zación del residuo con hexano, rindió trans-N- [ 4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -N- (3-fenil-propil) -acetamida (0,26 g, 59%) como cristales blancos. Mp. 80,0-81,5°, MS: m/e=441 (M4) . b) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -etil- (3-fenil-propil) -amina A una mezcla de LiAlH4 (74 mg, 1,95 mmol) y THF (10 ml) a 0° bajo Argón, se le añadió una solución de trans-N- [4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -N- (3-fenil-propil) -acetamida (0,43 g, 0,97 mmol) en THF (10 ml) . La suspensión fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente y durante 1 h a reflujo. Tras enfriamiento a 0°,se añadió cuidadosamente H20 (0,4 ml), seguida por NaOH 15% (0,4 ml) y H-O (0,4 ml). El precipitado fue eliminado por filtración y el filtrado secado en Na2S04, y evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en Si02 (matriz 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2-MeOH 95:5 para dar trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -etil- (3-fenil-propil) -amina (0,11 g, 26%) como un aceite incoloro. MS: m/e=328,5 (M+H'). c) trans-4-{4- [Etil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil }-fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22 b, 100 mg de trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -etil- (3-fenil-propil) -amina fue hidrogenado para dar trans-4- { 4- [Etil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil }-fenol (16 mg; 20%) como cristales blancos. Mp. 163-166°, MS : m/e=338,3 (M+H1 ) . Ejemplo 41 trans-4-{4- [Metil- (2-fenoxi-etil) -amino] -ciclohexil} -fenol a) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-fenoxi-etil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 39a, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (2-fenoxi-etil) -amina (300 mg) fue N-metilado para dar trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-fenoxi-etil) -amina (296 mg; 95%) como cristales de color amarillo claro. Mp. 67-69°, MS: m/e=316,3 (M+H4) . b) trans-4-{4- [Metil- (2-fenoxi-etil) -amino] -ciclohexii }-fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-fenoxi-etil) -amina (200 mg) fue hidrogenado para dar trans-4-{4- [Metil- (2-fenoxi-etil) -amino] -ciclohexil} -fenol (83 mg; 53%) como cristales blancos. Mp. 90-92°, MS: m/e=326,3 (M+H'). Ejemplo 42 cis-4- [4- (2-Fenoxi-etilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (2-fenoxi-etil) -amina (120 mg) fue hidrogenado para dar cis-4- [4- (2-fenoxi-etilamino) -ciclohexil] -fenol (69 mg; 92%) como cristales de color amarillo claro. Mp. 149-154°, MS: m/e=312,2 (M+H'). Ejemplo 43 trans-4- [4- (2-Fenoxi-etilamino) -ciclohexil] -fenol a) Cis- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (2-fenoxi-etil) -amina y Trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (2-fenoxi-etil) -amina Una mezcla de 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexanona (8,2 g, 29 mmol) , hidrocloruro de benciloxihidroxilamina (4,7 g, 29 mmol) y etanol fue calentada durante 2 h a reflujo. El solvente fue eliminado y el residuo fue cristalizado para dar cristales blancos (10,2 g, 90%) de la benciloxioxima de 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexanona. Esta última fue sometida a reflujo durante 4 días con LiAlH4 (4 g, 105 mmol) en THF (300 ml) . Tras la adición de H20 (30 ml) , NaOH 15% (30 ml) y H20 (30 ml) , los sólidos fueron eliminados por filtración y el filtrado evaporado. El residuo fue repartido entre H-O y cloruro de metileno y la capa orgánica fue secada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía (SiO?, CH2Cl2-MeOH-NH3aq. 140:10:1) para dar una mezcla de cis y trans 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil-amina (3,8 g) , la cual no fue separada en esta etapa. Una porción de esta mezcla (1 g, 3,5 mmol) junto con bromuro de 2-fenoxietilo (0,78 g, 3,55 mmol), K2C03 (1 g) y 2-butanona (20 ml) fue sometida a reflujo durante 3 dias. La mecía fue evaporada y se añadió H20. La extracción con CH2C12 rindió tras el secado y la evaporación del solvente un residuo el cual fue purificado por cromatografía (Si02, CH2Cl2-MeOH 98:2) para dar cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (2-fenoxi-etil) -amina (140 mg, aceite incoloro, MS: m/e=402,5 (M+H')) y trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (2-fenoxi-etil) -amina (200 mg, sólido blanco, Mp. 95-98°, MS: m/e=402,5 (M+H4 ) ) . b) trans-4- [4- (2-Fenoxi-etila?t?ino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (2-fenoxi-etil) -amina fue hidrogenada para dar trans-4- [4- (2-fenoxi-etilamino) -ciclohexil] -fenol como cristales blancos. Mp. 160-162°, MS: m/e=312,2 (M+H4) . Ejemplo 44 trans-4- [4- [Metil- (2-p-toliloxi-etil) -amino-ciclohexil] -fenol a) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-p-toliloxi-etil) -amina Una mezcla de trans-2- { [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino}-etanol (0,3 g, 0,88 mmol), p-cresol (96 mg, 0,88 mmol), trifenilfosfina (232 mg, 0,88 mmol), dietil-azodicarboxilato (154 mg, 0,88 mmol) y THF fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente fue evaporado y el residuo fue tratado con MeOH/H20 (3:1, 50 ml) y hexano (50 ml) . La capa acuosa fue extraída con hexano (30 ml) . Los extractos de hexano combinados fueron secados y evaporados. El residuo fue purificado por cromatogra-fia Si02, CH2Cl2-MeOH 95:5) para dar trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-p-toliloxi-etil) -amina (135 mg, 69%, sólido blanco, MS: m/e=430,5 (M+H')). b) trans-4- [4- [Metil- (2-p-toliloxi-etil) -amino-ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4-(4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-p-toliloxi-etil) -amina (200 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- [4- [Metil-(2-p-toliloxi-etil) -amino-ciclohexil] -fenol (110 mg; 70%) como cristales blancos. MS: m/e=340,3 (M+H+) . Ejemplo 45 cis-4- [4- [Metil- (2-p-toliloxi-etil) -amino-ciclohexil] -fenol a) cis- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-p-toliloxi-etil) -amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 44a, cis-2-{[4-(4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino} etanol (100 mg) y p-cresol (32 mg) fueron convertidos en cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-p-toliloxi-etil) -amina (60 mg; 47%) aceite de color amarillo claro, MS: m/e=430, 5 (M+H* ) ) . b) cis-4- [4- [Metil- (2-p-toliloxi-etil ) -a ino-ciclohexil ] - fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-p-toliloxi-etil) -amina (60 mg) fue hidrogenado para dar cis-4- [4- [metil- (2-p-toliloxi-etil) -amino-ciclohexil] -fenol (33 mg; 70%) como un aceite incoloro. MS: m/e=340,3 (M+H4). Ejemplo 46 trans-4- (- { [2- (4-Fluoro-fenoxi) -etil] -metil-amino} -ciclohexil) -fenol a) trans [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [2- (4-fluoro-fenoxi) -etil] -metil-amina Siguiendo el método general del ejemplo 44a trans-2- { [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino} -etanol (300 mg) y 4-fluoro-fenol (99 mg) fueron convertidos a trans [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [2- (4-fluoro-fenoxi) -etil] -metil-amina (208 mg; 54%) sólido de color amarillo claro, MS: m/e=434,4 (M+H4)). b) trans-4- (-{ [2- (4-Fluoro-fenoxi) -etil] -metil-amino }-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [2- (4-fluoro-fenoxi) -etil] -metil-amina (200 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- (-{ [2- (4-fluoro-fenoxi) -etil] -metil-amino}-ciclohexil) -fenol como un sólido de color amarillo claro (110 mg; 69%. MS: m/e=344,3 (M+H4) ) .

Ejemplo 47 trans-4-{4- [Metil- (2-m-toliloxi-etil) -amino] ciclohexil}-fenol a) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-m-toliloxi-etil) -amina Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 44a, trans-2-{ [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino }-etanol (300 mg) y m-cresol (108 mg) fueron convertidos a trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-m-toliloxi-etil) -amina (148 mg; 39% sólido de color amarillo claro, MS: m/e=430,5 (M+H4)). b) trans-4-{4- [Metil- (2-m-toliloxi-etil) -amino] ciclohexil}-fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-m-toliloxi-etil) -amina (140 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- { 4- [ etil- (2-m-toliloxi-etil) -amino] -ciclohexil} -fenol (110 mg; 99%) como un sólido de color amarillo claro. MS: m/e=340,3 (M+H' ) . Ejemplo 48 trans-4-{4- [Metil- (2-o-toliloxy-etil) -amino] -ciclohexil}-fenol a) cis-2- { [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino }-etanol y trans-2- { [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - etil-amino } -etanol Siguiendo el método general del ejemplo 3, cis-2-{[4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino} -etanol, (193 mg; 7% sólido de color amarillo claro, MS: m/e=340,3 (M+H4)) trans-2-{ [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino }-etanol (1,3 g; 45% cristales blancos, MS: m/e=340,3 (M+H+)) fueron preparados a partir de 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexanona (2,4 g; 8,6 mmol) y 2-metilamino-etanol (0,64 g; 8, 6 mol) . b) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-o-toliloxi-etil) -amina Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 44a, trans-2-{ [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino }-etanol y o-cresol (96 mg) fueron convertidos a trans [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-o-toliloxi-etil) -amina (187 mg; 49% sólido de color amarillo claro, MS: m/e=430, 5 (M+H4) ) . c) trans-4-{4-Metil- (2-o-toliloxi-etil) -amino] -ciclohexil }-fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b. trans [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (2-o-toliloxi-etil) -amina (170 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- { 4-metil- (2-o-toliloxi-etil) -amino] -ciclohexil }-fenol como un sólido blanco (120 mg; 89%; MS : m/e=340,3 (M+H4)). Ejemplo 49 (RS) -1- [cis-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -3-fenil-propan-2-ol y (RS) -1- [ trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclo-hexilamino] -3-fenil-propan-2-ol a) (RS) -1- [cis-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexila ino] -3-fenil-propan-2-ol y (RS) -1- [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -3-fenil-propan-2-ol Una mezcla de cis y trans de 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil-amina (preparación ver en 43a, 1,0 g, 3,55 mmol), MeOH (100 ml) y 2, 3-epoxipropiI-benceno (480 mg) , 3,55 mmol) fue sometida a reflujo durante 3 días. Otra porción de 2,3-epoxipropil-benceno (480 mg, 3,55 mmol) fue añadido y la agitación fue continuada durante 2 días. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía (Si02, AcOEt-hexano 1:1) para dar (RS) -1- [cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -3-fenil-propan-2-ol (430 mg, aceite incoloro, MS: m/e=416,3 (M+H4)) y (RS)-l- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -3-fenil-propan-2-ol (85 mg, cristales blancos, Mp. 137,5-138, MS: m/e=416,3 (M+H+) ) . b) (RS) -4- [cis-4- (2-Hidroxi-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-l- [cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -3-fenil-propan-2-ol (410 mg; 0,99 mmol) fue hidrogenado para dar (RS)-4-[cis-4- (2-hidroxi-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (240 mg; 75%) como cristales blancos. Mp. 52-57°, MS: m/e=326,4 (M+H+) . Ejemplo 50 (RS) -4- [trans-4- (2-Hidroxi-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS) -1-[trans-4- (4-benciloxifenil) -ciclohexilamino] -3-fenil-propan-2-ol (65 mg; 0,16 mmol) fue hidrogenado para dar (RS) -4- [trans-4- (2-hidroxi-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (39 mg; 77%) como cristales blancos. Mp. 56-62°, MS: m/e=326,5 (M+H'). Ejemplo 51 cis- (4-Fenil-ciclohexil) - (3-fenil-propil) -amina y trans- (4-fenil-ciclohexil) - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3, (pero usando AcOEt-hexano 1:1 para la cromatografía), cis- (4-fenil-ciclohexil) - (3-fenil-propil) -amina, (330 mg; 7%) aceite de color amarillo claro, MS: m/e=294,4 (M+H4)) y trans- (4-fenil-ciclohexil) - (3-fenil-propil) -amina (660 mg; 20% sóli-do blanco, MS: m/e=294,4 (M+H4)) fueron preparados a partir de 4-fenil-ciclohexanona (2g; 11,5 mmol) y 3-fenil-propilamina (l,55g; 11,5 mmol). Ejemplo 52 cis- [4- (4-Nitro-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina y trans- [4- (4-Nitro-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3, cis- [4- (4-nitro-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (aceite de color naranja, MS: m/e=294,4 (M+H4)) y trans- [4- (4-nitro-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (cristales de color rosa claro, MS: m/e=294,4 (M+H4)) fueron preparados a partir de 4- (4-nitro-fenil) -ciclohexanona y 3 fenil-propilamina (6,2 g; 45,6 mmol). El isómero trans (9,3 g; 60%) podría ser eliminado de la mezcla cruda de isómeros por cristalización con éter. El líquido madre fue entonces purificado por cromatografía como se ha descrito en el ejemplo 3 para dar el isómero cis puro (2,8 g; 18%) .

Ejemplo 53 trans-4- [4- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenilamina Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [ 4- (4-nitro-fenil) -ciclohexil] - (3-fenil-propil) amina (200 mg; 0,59 mmol) fue hidrogenado para dar trans-4- [4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenilamina (160 mg; 88%) como cristales de color naranja claro. Mp.60-63°, MS: m/e=309, 3 (M+H4) . Ejemplo 54 trans-Metil- [4- (4-nitro-fenil) -ciclohexil- (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 39a, trans- [4- (4-nitro-fenil) -ciclohexil- (3-fenil-propil) -amina (3,0 g; 8,9 mmol) fue N-metilada para dar trans-metil- [4- (4-nitro-fenil) -ciclohexil- (3-fenil-propil) -amina (2,2 g; 70%) como cristales de color amarillo ciar. Mp. 55-56°, MS: m/e=353, 3 (M+H+) . Ejemplo 55 trans-4-{4- [Metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil }-fenilamina Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans-metil- [4- (4-nitro-fenil) -ciclohexil- (3-fenil-propil) -amina (1,6 g; 4,5 mmol) fue hidrogenado para dar trans-4-{4-[metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil} -fenilamina (1, 35 g; 92%) como un aceite naranja el cual se solidificó en reposo. MS: m/e=323,4 (M+H4).

Ejemplo 56 trans-N- (4-{4- [Metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] }-fenil) -metanosulfonamida Una mezcla de trans-4- { 4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil}-fenilamina (300 mg, 0,93 mmol), piridina (10 ml) y metanosulfocloruro (118 mg, 1,02 mmol) fue agitada a 0°. Tras 2 h se añadió metanosulfocloruro adicional (118 mg, 1,02 mmol), y la agitación fue continuada durante 24 h. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía (CH2Cl2_-MeOH-NH3 aq. 140:10:1) para dar trans-N- (4-{4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] }-fenil) -metanosulfonamida (306 mg, 82%) como un aceite naranja el cual se solidificó en reposo. MS: m/e=401,6 (M+H4). Ejemplo 57 (RS)-4-[trans-4- [Metil- (l-metil-3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol a) (RS) - [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (1-metil-3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 39a, (RS)- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (l-metil-3-fenil-propil) -amina (800 mg; 1,9 mmol) fue N-metilado para dar (RS) -[trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (1-metil-3-fenil-propil) -amina (530 mg; 64% como un aceite incoloro el cual se solidificó en reposo. Mp. 54,4-55,5°, MS: m/e=428,5 (M+H4). b) (RS) -4- [trans-4- [Metil- (l-metil-3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil- (l-metil-3-fenil-propil) -amina (410 mg; 0,96 mmol) fue hidrogenado para dar (RS) -4- [trans-4- [metil- (l-metil-3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol (165 mg; 51%) como cristales blancos. MS : m/e=338,3 (M+H4) . Ejemplo 58 4- [trans-4- [ (RS) -l-Metil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (l-metil-3-fenil-propil) -amina (300 mg; 0,72 mmol) fue hidrogenado para dar 4- [trans-4- [ (RS) -l-metil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (168 mg; 72%) como cristales blancos. Mp.155-160°, MS: m/e=324,4 (M+H+) . Ejemplo 59 4- [cis-4- [ (RS) -l-Metil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) (RS) - [cis-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (l-metil-3-fenil-propil) -amina y (RS) - [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (l-metil-3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3, (RS)-[cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (l-metil-3-fenil-propil) -amina (1,90 g; 43% aceite de color marrón claro, MS: m/e=414,4 (M+H+) y (RS) - [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil]- (l-metil-3-fenil-propil) -amina (1,26 g; 29% sólido de color amarillo claro, Mp. 70-72°, MS: m/e=414,4 (M+H+) ) fueron preparados a partir de 2- (4-metoxifenil) - ciclohexanona ( 3,0 g; 10,7 mmol) y 3-amino-l-fenilbutano (1,6 g; 10,7 mmol) . b) 4- [cis-4- [ (RS) -l-Metil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] - fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)- [cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (l-metil-3-fenilpropil) -amina (1,6 g; 3,9 mmol) fue hidrogenado para dar 4- [cis-4- [ (RS) -l-metil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (369 mg; 30%) como cristales blancos. Mp. 44-49°, MS : m/e=324,4 (M+H4) . Ejemplo 60 trans-4- [4- (3-p-Tolil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) cis- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-p-tolil-propil) -amina y trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-p-tolil-propil) -amina Una mezcla de cis y trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -amina (ver su preparación en el ejemplo 43a, 1,25 g, 4,44 mmol), K2C03 (1,23 g, 8,88 mmol), l-(3-Bromo-propil) -4-metil-benceno (1,18 g, 4,44 mmol) y 2 butanona fue agitada a 80° durante 48 h. A continuación se añadió agua y los productos fueron extraídos con EtOAc. La capa orgánica fue secada (Na2S04) , evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía (Si02, CH2Cl2-MeOH-NH3aq. 140:10:1) para dar cis- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-p-tolil-propil) -amina (180 mg; 10%) como un sólido de color amarillo claro (MS: m/e=414,4 (M+H)) y trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-p-tolil-propil) -amina (38 mg; 2%) como un sólido de color amarillo claro (MS: m/e=414,4 (M+H7) ) . b) trans-4- [4- (3-p-Tolil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - (3-p-tolil-propil) -amina (35 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- [4- (3-p-Tolil-propila ino) -ciclohexil] -fenol (20 mg; 73%) como un sólido blanco. MS: m/e=324,4 (M+Hl). Ejemplo 61 trans-4- (4-{ [3- (4-Fluoro-fenil) -propil] -metil-amino }-ciclohexil) -fenol a) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [3- (4-fluorofenil) -propil] -metil-amina Siguiendo el método general del ejemplo 39a, trans- [4- ( -benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -amina (700 mg) fue N-metilada para dar trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -metil-amina como un sólido de color amarillo claro (650 mg; 90%), MS: m/e=432,4 (M+H4)). b) trans-4- (4- { [3- (4-Fluoro-fenil) -propil-metil-amino}-ciclohexil) -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -metil-amina (600 mg) fue hidrogenada para dar trans-4- (4-{ [3- (4-fluoro-fenil) -propil-metíl-amino }-ciclohexil) -fenol (200 mg; 42%) como un sólido de color blanco. MS: m/e=342,3 (M+H+) .

Ejemplo 62 trans-4- [4- [3- (4-Fluoro-fenil) -propilamino] -ciclohexil] -fenol a) trans- [4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3 trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -amina (135 mg; 13% sólido blanco, MS : m/e=418,4 (M+H')) fue preparado a partir de 2- (4-metoxifenil) -ciclohexanona (0,7 g) y 3- (4-fluorofenil) propilamina (0,4 g) . En este caso el isómero cis no fue aislado. b) trans-4- [4- [3- (4-Fluoro-fenil) -propilamino] -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, trans- [4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] - [3- (4-fluoro-fenil) -propil]- amina (130 mg) fue hidrogenado para dar trans-4- [4- [3- (4-fluoro-fenil) -propilamino] -ciclohexil] -fenol (100 mg; 98%) como un sólido blanco. MS : m/e=328,3 (M+H4). Ejemplo 63 (RS) -4- [trans-4- [ (3-Hidroxi-3-fenil-propil) -metil-amino] -ciclohexil] -fenol a) (RS) -3- [ [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metilamino] -1-fenil-propan-l-ol Siguiendo el método general del ejemplo 39a, (RS)-3-[ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -1-fenil-propan-1-ol (300 mg) fue N-metilado para dar (RS)-3-[ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -cíclohexil] -metil-amino] -1-fenil-propan-1-ol (270 mg; 87%) como un sólido blanco. MS: m/e=430,5 (M+H4) . b) (RS) -4- [trans-4- [ (3-Hidroxi-3-fenil-propil) -metil-amino] -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-3-[ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino] -1-fenil-propan-1-ol (200 mg) fue hidrogenado para dar (RS)-4-[trans-4- [ (3-hidroxi-3-fenil-propil) -metil-amino] -ciclohexil] -fenol (150 mg; 95%) como un sólido blanco. MS : m/e=340,3 (M+H4) . Ejemplo 64 (RS) -4- [trans-4- (3-Hidroxi-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) (RS) -3- [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -1-fenil-propan-1-ol Siguiendo el método general del ejemplo 3 (RS) -3- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -1-fenil-propan-1-ol (840 mg; 10%) cristales blancos, MS: m/e=416,3 (M+H4)) fue preparado a partir de 2- (4-metoxifenil) -ciclohexanona (5,56 g) y 3-hidroxi-3-fenil-propilamina (3,0 g) (para la preparación de esta amina: ver T. M. Koening, D. Mitchell, Tetrahedron Letters, 1994, 1339-1342) . En este caso, el isómero cis no fue aislado. b) (RS) -4- [trans-4- (3-Hidroxi-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-3-[trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -1-fenil-propan-1-ol (200 g) fue hidrogenado para dar (RS) -4- [trans-4- (3-hidroxi-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol (129 mg; 77%) como un sólido blanco. MS : m/e=326, 3 (M+H'). Ejemplo 65 (RS) -4- [trans-4- [ (l-Hidroximetil-3-fenil-propil) -metil-a ino-ciclohexil] -fenol a) (RS) -2- [ [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metilamino] -4-fenil-butan-1-ol Siguiendo el método general del ejemplo 39a, (RS)-2- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -4-fenil-butan-1-ol (500 mg; 1,116 mmol) fue N-metilado para dar (RS) -2- [ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metilamino] -4-fenil-butan-1-ol como un aceite incoloro (357 mg, 69%, MS: m/e=444,4 (M+H4)). b) (RS) -4- [trans-4- [ (l-Hidroximetil-3-fenil-propil) - etil-amino-ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-2- [ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino] -4-fenil-butan-1-ol (250 mg, 0,56 mmol) fue hidrogenado para dar (RS) -4- [trans-4- [ (l-hidroximetil-3-fenil-propil) -metil-amino-ciclohexil] -fenol como un blanco sólido (190 mg, 95%, MS: m/e=354,4 (M+H4). Ejemplo 66 (RS) -4- [trans-4- (l-Hidroximetil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) (RS) -2-Amino-4-fenil-butan-1-ol Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 40b, DL-homofenilalanina (5,0 g, 27,9 mol) fue reducido con LiAlH4 para dar (RS) -2-amino-4-fenil-butal-l-ol (3,6 g, 78%, MS: m/e=166 (M+H4)) como un sólido de color amarillo claro. b) (RS) -2- [cis-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -4-fenil-butan-1-ol y (RS) -2- [ trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -4-feni1-butan-l-ol Siguiendo el método general del ejemplo 3 (RS)-2-[cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -4-fenil-butan-l-ol (cristales blancos, 600 mg, 6,6%, MS : m/e=430,5 (M+H4)) y (RS) -2- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -4-fenil-butan-1-ol (4,5 g, 50% cristales blancos, MS : m/e=430,5 (M+H1)) fueron preparados a partir de 2-(4-metoxifenil) -ciclohexanona (5,9 g, 21 m ol) y (RS) -2-amino-4-fenil-butan-l-ol (3,48 g, 21 mmol). c) (RS) -4- [trans-4- (l-HidroximetiI-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-2- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexila ino] -4-fenil-butan-1-ol (250 mg, 0,58 mmol) fue hidrogenado para dar (RS) -4- [trans-4- (l-hidroximetil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol como un sólido blanco (160 mg, 81%, MS : m/e=340,3 (M+H+) ) . Ejemplo 67 (RS) -4- [trans-4- [ (4-Hidroxi-3-fenil-butil) -metil-amino] -ciclohexil] -fenol a) (RS) -4- [ [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metilamino] -2-fenil-butan-l-ol Siguiendo el método general del ejemplo 39a, (RS)-4-[ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -cilohexilamino] -2-fenil-butan-1-ol (500 mg, 1,16 mmol) fue N-metilado para dar (RS) -4- [ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -cilohexil] -metil-amino] -2-fenil-butan-l-ol como un aceite incoloro (285 mg, 55%, MS: m/e=444,4 (M+H* ) ) . b) (RS) -4- [trans-4- [ (4-Hidroxi-3-fenil-butil) -metil-amino] -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-4- [ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino] -2-fenil-butan-1-ol (240 mg, 0,54 mmol) fue hidrogenado para dar - (RS) -4- [trans-4- [ (4-Hidroxi-3-fenil-butil) -metilamino] -ciclohexil] -fenol como cristales blancos (79 mg, 41%, MS: m/e=354,4 (M+H4)). Ejemplo 68 (RS) -4- [trans-4- (4-Hidroxi-3-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol a) (RS) -4- [cis-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -2-fenil-butan-1-ol y (RS) -4- [trans-4- (4-Benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -2-fenil-butan-l-ol Siguiendo el método general del ejemplo 3 (RS)-4-[cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexila ino] -2-fenil-butan-1-ol (sólido blanco, 910 mg, 12%, MS: m/e=430,5 (M+H+) ) y (RS)-4- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -2-fenil-butan-1-ol (940 mg, 13% cristales blancos, Mp. 140-142°, MS: m/e=430,5 (M+H4)) fueron preparados a partir de 2-(4- etoxifenil) -ciclohexanona .(4,9 g, 17,55 mmol) y (RS)-4-Amino-2-fenil-butan-l-ol (2,9 g, 17,55 mmol). b) (RS) -4- [trans-4- (4-Hidroxi-3-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-4-[trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -2-fenil-butan-1-ol (300 mg, 0,67 mmol) fue hidrogenado para dar (RS) -4- [trans-4- (4-hidroxi-3-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol como cristales blancos (210 mg, 89%, MS : • m/e=340, 3 (M+H1) ) . Ejemplo 69 (RS) -4- [trans-4- [ (2-Hidroximetil-3-fenil-propil) -metilamino] -ciclohexil] -fenol a) (RS) -2-Bencil-3- [ [trans-4- (4-benciloxi-fenil] -metilamino] -propan-l-ol Siguiendo el método general del ejemplo 39a, (RS)-2-bencil-3- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexila ino] -propan-1-ol (300 mg, 0,7 mmol) fue N-metilado para dar (RS) -2-bencil-3- [ [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil] -metil-amino] -propan-1-ol como un aceite incoloro (300mg, 97%, MS: m/e=444,4 (M+H4)). b) (RS) -4- [trans-4- [ (2-Hidroximetil-3-fenil-propil) -metilamino] -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-2-bencil-3- [ [trans-4- (4-benciloxi-fenil] -metil-amino] -propan-l-ol (250 mg, 0,56 mmol) fue hidrogenado para dar (RS)-4- [trans-4- [ (2-hidroximetil-3-fenil-propil) -metil-amino] -ciclohexil] -fenol como cristales blancos (190 mg, 95%, MS: m/e=354,3 (M+H4) ) . Ejemplo 70 (RS) -4- [trans-4- (2-Hidroximetil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) (RS) -2-Bencil-3- [cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexil-amino] -propan-1-ol y (RS) -2-Bencil-3- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -propan-1-ol Siguiendo el método general del ejemplo 3 (RS)-2-bencil-3- [cis-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -propan-1-ol (sólido blanco, 870 mg, 12%, MS: m/e=430,5 (M+H4)) y (RS) -2-bencil-3- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexilamino] -propan-1-ol (2,83 g, 38%, cristales blancos, MS: m/e=430, 5 (M+H4)) fueron preparados a partir de 2- (4-metoxifenil) -ciclohexanona (4,9 g, 17,5 mmol) y (RS)-3-amino-2-bencil-propan-l-ol (2,9 g, 17,5 mmol). b) (RS) -4- [trans-4- (2-Hidroximetil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (RS)-2-bencil-3- [trans-4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexila ino] -propan-1-ol (250 mg, 0,58 mmol) fue hidrogenado para dar (RS) -4- [trans-4- (2-hidroximetil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol co o un sólido blanco (184 mg, 93%, MS : m/e=340,3 (M+H4) ) . Ejemplo 71 cis-4- [l-Hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) 4- (4-Benciloxi-fenil) -4-hidroxi-ciclohexanona A una solución del reactivo Grignard preparado a partir de virutas de magnesio (2,33 g, 96 mmol) y 4-benciloxibromobenceno (25 g, 95 mmol) en THF (150 ml) , se añadió 1, 4-ciclohexanodiona monoetileno cetal (10 g, 64 mmol) en THF (150 ml) . Tras la completación de la reacción, la solución fue añadida a 200 ml de NH4C1 aq. y extraido con CH2C12. El secado y la evaporación de la capa orgánica rindió un residuo el cual fue cristalizado con AcOEt-hexano para dar 8- (4-benciloxi-fenil) -1, 4-dioxa-spiro [4,5]decan-8-ol (17,5 g, 54%, MS: m/e=340 (M+H4)). La hidrólisis (72 h a temperaura ambiente) de este intermediario (9 g, 26,4 mmol) con H20 (80 ml) y ácido trifluoroacético (18,2 ml) rindió tras la extracción con CH2C12 4- (4-benciloxi-fenil) -4-hidroxi-ciclohexanona (6,39 g, 81,5%, MS: m/e=296 (M+H4)). b) cis-1- (4-Benciloxi-fenil) -4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexanol Siguiendo el método general del ejemplo 3 cis-1- (4-benciloxi-fenil) -4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexanol (sólido de color amarillo claro, 250 mg, 18%, MS: m/e=416,3 (M+H4)) fue preparado a partir de 4- (4-benciloxi-fenil) -4-hidroxi-ciclohexanona (lg, 3,37 mmol) y 3-fenilpropilamina (0,456 g, 3,37 mmol) . c) cis-4- [l-Hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, cis-1- (4-benciloxi-fenil) -4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexanol (200 mg, 0,48 mmol) fue hidrogenado para dar cis-4- [l-hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol como cristales blancos (de acetonitrilo, 85 mg, 55%, MS: m/e=326,4 (M+H+) ) . Ejemplo 72 trans-4- [l-Hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) Hidrocloruro de (1, 4-Dioxa-spiro [4, 5] dec-8-il) - (3-fenil-propil) -amina (1:1) Una mezcla de ciclohexanodiona monoetileno cetal (4 g, 25,6 mmol), 3-fenilpropilamina (3,46 g, 25,6 mmol), pTosOH (cantidad catalítica) y tolueno (100 ml) fue sometida a reflujo durante la noche en un aparato Dean-Stark. El solvente fue entonces evaporado y se añadieron THF (100 ml) , MeOH (20 ml) y NaBH3CN (1,89 g) . El pH fue ajustado a 3-4 por adición de HCl/MeOH. Tras la agitación durante 4 h. la mezcla fue tratada con solución saturada de NaHC03. (150 ml) y extraida con CH2C12. La capa orgánica fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía (Si02, CH2C12-Me-OH-NH3 acuoso 140:10:1) para dar un aceite de color amarillo (4,01 g) . Éste fue disuelto en MeOH (10 ml) y se añadió HCl/MeOH a gotas. Se añadió Éter (100 ml) y el precipitado blanco fue recogido para dar hidrocloruro de (1,4-Dioxa-spiro[4, 5]dec-8-il) - (3-fenil-propil) -amina (1:1) (3,8 g, 48%, MS: m/e=276,3 (M+H+) ) . b) 4- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexanona Una mezcla de hidrocloruro de (1, 4-dioxa-spiro [4, 5] dec-8-il) - (3-fenil-propil) -amina (1:1) (3,35 g, 10,7 mmol), H20 (25 ml) y ácido trifluoroacético (2,47 ml, 32,2 mmol) fue dejado a temperatura ambiente durante 48 h. NaHC03 (10%, 100 ml) fue añadido y la solución fue extraida con CH2C12. El secado de la capa orgánica (Na2S04) y la evaporación rindió 4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexanona como un aceite débilmente coloreado (2,4 g, 97%, MS: m/e=232,2 (M+H+) ) . c) éster de bencilo del ácido (4-Oxo-ciclohexil) - (3-fenil-propil) -carbámico Una mezcla de 4- (3-Fenil-propilamino) -ciclohexanona (1,9 g, 8,21 mmol), K2C03 (1,15 g, 8,3 mmol), cloroformato de bencilo (1,42 g, 8,3 mmol) y CH2C12 (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió H20 (50 ml) , y la mezcla fue extraida con CH2C12. La capa orgánica fue secada (Na2S04) , evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía (Si02, CH2Cl2-MeOH 95:5) para dar éster de bencilo del ácido (4-Oxo-ciclohexil) - (3-fenil-propil) -carbámico como un aceite amarillo (2,7 g, 90%, MS: m/e=365(M+) ) . d) trans-4- [l-Hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Al reactivo de Grignard preparado a partir de virutas de magnesio (0,3 g, 12,3 m-mol) y 4-benciloxibromobenceno (2,7 g, 10,26 mmol) en THF (100 ml) se le añadió éster de bencilo del ácido (4-Oxo-ciclohexil) - (3-fenil-propil) -carbámico (2,5 g, 6,84 mmol) en THF (50 ml) . Tras el reflu-jo durante 2 h, el enfriamiento a 0°, la adición de NH4C1 acuoso (100 ml) , la extracción con CH2C12, el secado (Na2S0) y la evaporación de la capa orgánica, y la purificación del residuo por cromatografía (Si02, CH2Cl2-MeOH 98:2) rindió el intermediario bencilado (565 mg, 15%) . Siguiendo el método general del ejemplo 22b este intermediario (200mg, 0,364 mmol) fue hidrogenado para dar trans-4- [l-hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol como cristales de color amarillo claro (53 mg, 45%, MS: m/e=326,4 (M+H+) ) .

Ejemplo 73 (1RS, 3RS, 4RS) -4- [3-Metil] -4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol a) (1RS, 2RS, 4RS) - [4- (4-Benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexil] -metil- (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 39a, 1RS, 2RS, 4RS) - [4- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (160 mg, 0,39 mmol) fue N-metilado para dar (1RS, 2RS, 4RS) - [4- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-ciclo-hexil] -metil- (3-fenil-propil) -amina como un aceite incoloro (116 mg, 70%, MS: m/e=428,6 (M+H+) ) . b) (1RS, 3RS, 4RS) -4- [3-Metil] -4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (1RS,2RS, 4RS) - [4- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexil] -metil- (3-fenil-propil) -amina (100 mg, 0,23 mmol) fue hidrogenado para dar (1RS, 3RS, 4RS) -4- [3-metil] -4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol como un aceite de color amarillo claro (42 mg, 53%, MS: m/e=338,3 (M+H4)). Ejemplo 74 (1RS, 3RS, 4RS) -4- [3-Metil-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol a) (2RS, 4RS) -4- (4-Benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexanona A una solución de LDA (23,6 mmol) en THF (80 ml) a -75°, se le añadió una solución de 4- (4-benciloxi-fenil) -ciclohexanona (6 g, 21,4 mmol) en THF (50 ml) durante 20 min. Tras 1 h a -75°, se añadió iodometano (3,2 g, 22,5 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La solución fué entonces acidificada y repartida entre H20 y AcOEt. La extracción con AcOEt, el secado de las capas orgánicas, la evaporación y la purificación del residuo por cromatografía (Si02, AcOEt-hexano 1:6) rindió una primera fracción (3,15 g) de derivados de monometil y una segunda fracción (1,02 g) de derivados de dimetil. De la primera fracción el compuesto del titulo (2RS, 4RS) -4- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexanona (1,941 g, cristales blancos, 28%, MS: m/e=294 (M4) ) fue separado por cristalización con éter. b) (1RS, 2RS, 4RS) - [4- (4-Benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 3 (1RS,2RS, 4R) - [4- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (sólido blanco, 301 mg, 21,4%, MS: m/e=414,4 (M+H+) ) fue preparado a partir de (2RS, 4RS) -4- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexanona (1,0 g, 3,4 mmol) y 3-fenilpropilamina (0,46 g, 3,4 mmol). c) (1RS, 3RS, 4RS) -4- [3-Metil-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (1RS, 2RS, 4RS) - [4- (4-benciloxi-fenil) -2-metil-ciclohexil] - (3-fenil-propil) -amina (110 mg, 0,27 mmol) fue hidrogenado para dar (1RS, 3RS, 4RS) -4- [3-metil-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol como cristales de color amarillo claro (76 mg, 88%, MS: m/e=324,4 (M+H4)).

Ejemplo 75 4- {4- [Metil- (3-fenil-propil) -amino] -piperidin-1-il } -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, [l-(4-metoxi-fenil) -piperidin-4-il] -metil (3-fenil-propil) -amina (0,5 g, 1,5 mmol) fue convertido en4-{4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -piperidin-l-il}-fenol, dando 0,22 g (46%) de un sólido blanco. MS: m/e=325,4 (M+H4). Ejemplo 76 [1- (4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-il] -metil- (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el método general del ejemplo 39a, [l-(4-metoxi-fenil) -piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina (750 mg) fue N-metilado para dar [1- (4-metoxi-fenil) -piperidin- 4-il] -metil- (3-fenil-propil) -amina (540 mg; 69%) como un aceite incoloro. MS: m/e=339,3 (M+H+) . Ejemplo 77 4- [4- (3-Fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 1, [l-(4-metoxi-fenil) -piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina (0, 15 g, 1,5 mmol) fue convertido en 4- [4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol, dando 0,2 g; 44% como un sólido blanco. MS : m/e=311,2 (M+H+) . Ejemplo 78 [1- (4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 40b, N- [1- (4-metoxi-fenil) -piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (1,87 g, 5,53 mmol) fue reducido con LiAlH4 para dar [l-(4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina (l,64g, 91%, MS: m/e=325,4 (M+H4)) como un sólido blanco. Ejemplo 79 N- [1- (4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-il] -3-fenil-propionamide a) 1- (4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-ona oxima Una mezcla de 1- (p-metoxifenil) -4-piperidona (preparada siguiendo el procedimiento presentado en: Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pay-Bas (1993), 112 (10), 535-48.) (5,13 g, 25 mmol) , K2C03 (6,22 g, 45 mmol) , hidrocloruro de hidroxilamina (2,606 g, 37,5 mmol) y etanol fue sometida a reflujo durante 20 min. Tras enfriamiento, se le añadió H20 (50 ml) y se recogieron cristales blancos de l-(4-metoxi-fenil) -piperidin-4-ona oxima (4,56 g, 83%, Mp. 116-119°, MS: m/e=220 (M4) ) . b) 1- (4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-il-amina Una mezcla de 1- (4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-ona oxima (4,55 g, 20,6 mmol), "Red-Al®" (70% en tolueno, 23,4 ml) y tolueno (10 ml) fue calentada a 140° durante 2 h. Tras enfriamiento, la mezcla de reacción fue dejada en H20 (100 ml) . La extracción de la solución con CH2C12, el secado de la capa orgánica, la evaporación del solvente y la purificación del residuo por cromatografía (Si02, CH2Cl2-MeOH-NH3 acuoso 140:10:1) rindió 1- (4-metoxi-fenil) -piperidin-4-il-amina (3,5g, 89%, cristales blancos, MS : m/e=207,2 (M+H4)). c) N- [1- (4-Metoxi-fenil) -piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida Una mezcla de 3-fenil ácido propiónico (360 mg, 2,4 mmol), CDI (410 mg, 2,5 mmol) y DMF (20 ml) fue calentado a 50° durante 1 h. Tras el enfriamiento a 0°, se añadió l-(4-metoxi-fenil) -piperidin-4-ilamina (500 mg, 2,4 mmol y se agitó continuamente durante 1 h. tras la adición de H20 (60 ml) el precipitado blanco fue recogido para dar N-[l-(4-metoxi. fenil) -piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (618 mg, 76%, MS: m/e=339,3 (M+H4)). Ejemplo 80 (3RS, 4RS) -4- [3-Metil-4- (3-fenil-propiiamino) -piperidin-1-il] -fenol Siguiendo el método general del ejemplo 22b, (3RS, 4RS) - [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] - (-3-fenil-propil) -amina (90 mg) fue hidrogenado para dar (3RS, 4RS) -4- [3-Metil-4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol (70 mg; 99% aceite de color amarillo, m/e=325,4 (M+H+) ) . Ejemplo 81 (3RS, 4SR) -4- [3-Metil-4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol a) (RS) -1- (4-Benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-ona y 1- (4-Benciloxi-fenil) -3.3-dimetil-piperidin-4-ona Siguiendo el método general del ejemplo 74a, 1- (p-benciloxifenil) -4-piperidinona (4,7 g; 16,7 mmol) (preparado siguiendo el procedimiento presentado en Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pay-Bas (1993), 112 (10), 535-48.) fue convertido en (RS) -1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-ona (710 mg; 14% sólido blanco MS : m/e=296, 3 (M+H+) ) y 1- (4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ona (498 mg; 10% sólido blanco MS : m/e=309 (M+H4)). b) (E)- y/o (Z) -1- (4-Benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-ona oxima Siguiendo el método general del ejemplo 79a, (RS)-l- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-ona (730 mg) fue convertido en (E)- y/o (Z) -1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-ona oxima (560 mg; 73% sólido de color amarillo claro, MS: m/e=311,2 (M+H+) ) . c) Mezcla de (3RS,4RS)-y (3RS, 4SR) -1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il-amina Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 79b (500 mg) , (E) -y/o (Z) -1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-ona oxima fue convertido en una mezcla de (3RS, 4RS) -y (3RS, 4SR) -1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il-amina (410 mg; 86% sólido de color amarillo claro, MS: m/e=297,3 (M+H+) ) . d) (3RS, 4RS) -N- [1- (4-Benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida y (3RS, 4SR) -N- [1- (4-Benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79c, una mezcla de -(3RS,4RS)- y (3RS, 4SR) - [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-ilamina (395 mg) fue convertido en (3RS,4RS)-N- [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (170 mg; 30%) sólido blanco, m/e=429,5 (M+H4)) y (3RS, 4SR) -N- [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (216 mg; 38% sólido blanco, m/e=429,5 (M+H4)) los cuales fueron separados por cromatografía. e) (3RS, 4SR) - [1- (4-Benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 40b (3RS,4SR)-N- [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (220 mg) fue convertido en (3RS, 4SR) - [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina (200 mg; 94% sólido de color amarillo claro, m/e= 415,4 (M+H4)). f) (3RS, 4RS) - [1- (4-Benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 40b (3RS,4RS)-N- [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (220 mg) fue convertido en (3RS, 4SR) - [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina (100 mg; 65% sólido de color amarillo claro, m/e= 415,4 (M+H+) ) . g) (3RS, 4SR) -4- [3-Metil-4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol Siguiendo el procedimiento del ejemplo 22b (3RS,4SR)- [1- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-piperidin-4-il] -3-fenil-propil) -amina (190 mg) fue hidrogenado para dar (3RS,4SR)-4 [3-metil-4 (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol (134 mg; 90% sólido de color amarillo claro, m/e= 325,4 (M+H4")). Ejemplo 82 (RS) -4- [3, 3-Dimetil-4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol a) (E)- y/o (Z) -1- (4-Benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ona oxima Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79a, l-(4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ona (450 mg) fue convertido en (E)- y/o (Z) -1- (4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ona oxima el cual fue obtenido como un sólido blanco (460 mg, MS: m/e=325,3 (M+H+) ) . b) (RS) -1- (4-Benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-il-amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79b, (E)- y/o (Z) -1- (4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ona oxima (420 mg) fue reducido para dar (RS) -1- (4-benciloxi-fenil) - 3, 3-dimetil-piperidin-4-il-amina (237 mg; 59%) el cual fue obtenido como un sólido de color amarillo claro (MS: m/e=311,2 (M+H4) ) . c) (RS) -N- [1- (4-Benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79c, (RS)-l-(4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ilamina (230 mg) fue convertido en (RS) -N- [1- (4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (243 mg; 74%) el cual fue obtenido como un sólido de color marrón claro (MS: m/e=443,4 (M+H4) ) . d) (RS) -[1- (4-Benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-il] -(3-fenil-propil) -amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 40b, (RS)-N-[1-(4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-il] -3-fenil-propionamida (450 mg) fue reducido con LiAlH4 para dar (RS)-[1- (4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina como un sólido blanco (260 mg; 60%, MS: m/e=429,4 (M+H+) ) . e) (RS) -4- [3, 3-Dimetil-4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol Siguiendo el procedimiento del ejemplo 22b, (RS)-[1- (4-benciloxi-fenil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-il] - (3-fenil-propil) -amina (200 mg) fue hidrogenado para dar (RS)-4- [3, 3-dimetil-4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il] -fenol (125 mg; 79%) como un sólido blanco (MS : m/e=339,4 (M+H4)). Ejemplo 83 4- [4- (4-Fenil-butilamino) -piperidin-1-il] -fenol a) N- [1- (4-Benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -4-fenilbutiramida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79c, ácido 4-fenilbutírico (261 mg) y 1- (4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il-amina (450 mg) fueron convertidos a N- [1- (4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -4-fenil-butiramida (520 mg; 76%) el cual fue obtenido como cristales blancos (MS: m/e=429,5 (M+H+) ) . b) [1- (4-Benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -4- (fenil-butil) -amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 40b, N-[l-(4- Benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -4-fenil-butiramida (450 mg) fue reducido con LiAlH4 para dar [1- (4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il]- (4-fenil-butil) -amina (75 mg; 17%) como un sólido de color amarillo claro (MS: m/e=415,4 (M+H+) ) . c) 4- [4- (4-Fenil-butilamino) -piperidin-1-il] -fenol Siguiendo el procedimiento del ejemplo 22b, [l-(4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -4-fenil-butil) -amina (60 mg) fue hidrogenado para dar 4- [4- (4-fenil-butilamino) -piperidin-1-il] -fenol (34 mg; 72%) como un aceite incoloro el cual se solidificó en reposo (MS: m/e=325, 4 (M+H4)). Ejemplo 84 4- (4-Fenetilamino-piperidin-l-il) -fenol a) 1- (4-Benciloxi-fenil) -piperidin-4-ona oxima Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79a, l-(4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-ona oxima fue preparado a partir de 1- (p-benciloxifenil) -4-piperidinona (9,1 g) (prepa-rado siguiendo el procedimiento presentado en: Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pay-Bas (1993), 112 (10), 535-48.). Fue obtenido como un sólido blanco (9,16 g; 96%) MS: m/e=296 (M+H+) ) . b) 1- (4-Benciloxi-fenil) -piperidin-4-il-amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79b, l-(4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-ona oxima (8,16 g) fue reducido a 1- (4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-ilamina el cual fue obtenido como un sólido de color marrón claro (4,31 g, MS: m/e=283,l (M+H4) ) . c) N- [1- (4-Benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -2-fenil-acetamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79c, ácido 4-fenilacético (338 mg) y 1- (4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il-a ina (700 mg) fueron convertidos a N- [1- (4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -2-fenil-acetamida (487 mg; 49%) el cual fue obtenido como cristales blancos (MS: m/e=401,4 (M+H4) ) . d) [1- (4-Benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -fenetil-amina Siguiendo el procedimineto del ejemplo 40b, N-[l-(4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -2-fenil-acetamida (200 mg) fue reducido con LiAlH4 para dar [1- (4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -fenetil-amina (65 mg; 34%) como un sólido blanco (MS: m/e=387,3 (M+H4)). e) 4- (4-Fenetilamino-piperidin-l-il) -fenol Siguiendo el procedimiento del ejemplo 22 b [l-(4-benciloxi-fenil) -piperidin-4-il] -fenetil-amina (50 mg) fue hidrogenado para dar 4- (4-fenetilamino-piperidin-l-il) -fenol (22 mg; 57% como un aceite de color amarillo claro (MS: m/e=297,3 (M+H4)). Ejemplo 85 trans-4- [5- (3-Fenil-propilamino) -[1,3] dioxan-2-il] -fenol 1 : 1 ácido but-2-endióico Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 40b, trans-N- [2- (4-hidroxi-fenil) -[1,3] dioxan-5-il] -3-fenil-propionamida (2,5 g; 7,6 mmol) fue reducido a trans-4-[5- (3-fenil-propilamino) - [1, 3] dioxan-2-il] -fenol (470 mg; 20%) . El tratamiento con ácido fumárico (150 mg) en éter rindió el compuesto nombrado (160 mg; 78%, MS: m/e=314,3 (M+H+) ) . Ejemplo 86 trans-N- [2- (4-Hidroxi-fenil) - [1, 3] dioxan-5-il] -3-fenil-propionamida y cis-N- [2- (4-Hidroxi-fenil) - [1, 3] dioxan-5-il] -3-fenil-propionamida a) N- (2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil) -3-fenil-propionamida El procedimiento del ejemplo 79c fue seguido, usando ácido 3-fenilpropiónico y serihol. Al final de la reacción, el DMF fue evaporado y CH2C12 fue añadido al residuo. El material cristalino blanco fue recogido y rindió N- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil) -3-fenil-propionamida puro como un só-lido blanco (56%, MS: m/e=224,2 (M+H4)). b) trans-N- [2- (4-Hidroxi-fenil) - [1, 3] dioxan-5-il] -3-fenil-propionamida y cis-N- [2- (4-Hidoroxi-fenil) - [1, 3] dioxan-5-il] -3-fenil-propionamida Una mezcla de N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -3-fenil-propionamida (1,7 g; 7,6 mmol), tolueno (70 ml) , 4-hidroxibenzaldehído (1,856 g, 15,2 mmol) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico fue sometida a reflujo durante 3 h. La mezcla fue evaporada y CH2C12 fue añadido al residuo. El precipitado fue filtrado y recristalizado con AcOEt caliente . (50 ml) . Los cristales recogidos de color marrón claro formaron trans-N- [2- (4-hidroxi-fenil) -[1, 3] dioxan-5-il] -3-fenil-propionamida (1,41 g, MS: m/e=328,2 (M+H4)). El filtrado fue concentrado y dejado a 4° durante la noche. Los cristales nuevamente formados son recogidos dando cis-N- [2- (4-hidroxi-fenil) - [1, 3] dioxan-5-il] -3-fenil-propionamida (0,401 g, m/e=326,4 (M-H4)).

Ejemplo A Formulación de comprimido (Granulación húmeda) ítem Ingrediente g/comprimido 5mg 25mg lOOmg 500mg 1. Compuesto de la fórmula 1 5 25 100 500 2. Lactosa nhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa Microcristalina 30 30 30 150 . Estearato de Magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 835 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los componentes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar la granulación a 50°C. 3. Pasar la granulación a través de un equipamento de moltu- ración adecuado. 4. Añadir el componente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.

Ejemplo B Formulación en cápsula ítem Ingrediente mg/comprimido 5mg 25mg lOOmg 500mg 1. Compuesto de la fórmula 1 5 25 100 500 2. Lactosa hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 . Estearato de Magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los componentes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. -Añadir los componentes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Rellenar una cápsula adecuada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de un compuesto de la fórmula general en donde Ar1 representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi-inf erior, nitro, amino o metanosulfo- namida; Ar¿ representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por alquil- inferior o halógeno; X representa C, CH, C(OH) o N; Y representa -CH2-, CH u O z -CH2-, -CH(CH3)- o -C(CH3)2-; R1 representa hidrógeno, alquil-inferior o acetilo; A representa C=0 o -(CHR2)n-, en donde R2 representa hidrógeno, alquil-inferior o alquil- inf erior-hidroxi ; B representa -(CH2)n-, O, -CH (OH) (CH2) n, -CH- (CH2OH) (CH2)n-,-(CH2)n CH(OH)- o -CH(CH2OH)-; puede representar un enlace y n representa 0-4 y las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente para la elaboración de medicamentos que representen indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos de receptores NMDA.
2. El uso de un compuesto de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Ar1, Ar2, A, B, R1 y la línea de puntos tienen los significados dados en la reivindicación 1.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es trans-4- [4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, trans-4- [4- [metil (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol, trans-4- [4- [etil (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol, trans-4- [4- (4-fenil-butilamino) -ciclohexil] -fenol, trans-4- [4- [3- (4-fluoro-fenil) -propilamino] -ciclohexil] -fenol, trans-4- (4- [ [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -metil-amino] -ciclohexil) -fenol, trans-4- [4- [metil (2-p-toliloxi-etil) -amino] -ciclohexil] -fenol, (RS) -4- [trans-4- (l-hidroximetil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, (RS) -4- [trans-4- (2-hidroximetil-3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, o trans-N- (4- [4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenil) -metanosulfonamida.
4. El uso de un compuesto de la fórmula Ib de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Ar1, Ar2, A, B, R1 tienen los significados dados en la reivindicación 1 y X1 es -C(OH)- ó N.
5. El uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, los cuales son cis-4- [l-hidroxi-4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexil] -fenol, 4- [4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -piperidin-1-il] -fenol, o 4- [4- (3-fenil-propilamino) -piperidin-1-il) ] -fenol.
6. El uso de un compuesto de la fórmula le de acuerdo con la reivindicación 1 le en donde Ar1, Ar2, A, B, R1, la línea de puntos y X tienen los significados dados en la reivindicación 1 y Z es -CH(CH3)- o -C(CH3)2- 7.
El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, el cual es (1RS, 3RS, 4RS) -4- [3-metil-4- [metil- (3-fenil-propil) -amino] -ciclohexil] -fenol. .
El uso de un compuesto de la fórmula Id de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Ar1, Ar2, A, B, R1 tienen los significados dados en la reivindicación 1.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, el cual es trans-4- [5- (3-fenil-propilamino) - [1, 3] dioxan-2-il] -fenol.
10 . th pB-3- aiBpto carac-fr-r-i prb p rqué a-n-i--r-e ux> o pós aatp----stre de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable y un vehículo inerte para indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos de receptores NMDA.
11. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, caracta-zado porque i-nch^e fiamas ag-das de r-euDads^-?-r---a-? causada, por ejemplo, por accidentes y traumatismos cerebrales, y formas crónicas de la neurodegeneración como la en-fermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y la neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general en donde Ar1 representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi-inferior, nitro, amino o metanosulfo- namida; Ar2 representa fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, opcionalmente sustituidos por alquil- inferior o halógeno; X representa C, CH, C(OH) o N; Y representa -CH2-, CH u O Z -CH2-, -CH(CH3)- o -C(CH3)2-; R1 representa hidrógeno, alquil-inferior o acetilo; A representa C=0 o -(CHR2)n-/ en donde R2 representa hidrógeno, alquil-inferior o alquil- inferior-hidroxi; B representa -(CH2)n-, O, -CH (OH) (CH2) n, CH(CH2OH) (CH2)n-,- (CH2)n CH(OH)- o -CH(CH2OH)-; puede representar un enlace y n representa 0-4 y las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente para la elaboración de medicamentos que representen indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos de receptores NMDA.