MXPA99007574A - Combinaciones sinergisticas de sulfonilurea-glitazona para diabetes - Google Patents
Combinaciones sinergisticas de sulfonilurea-glitazona para diabetesInfo
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Abstract
Las combinaciones de un agente antidiabético de sulfonilurea y un agente antidiabético de glitazona sonútiles para tratar la diabetes mellitus y mejorar el control glucémico.
Description
COMBINACIONES SINERGISTICAS DE SU FONILUREA-GLITAZONA PARA DIABETES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona con combinaciones de compuestos antidiabéticos de sulfonilurea con compuestos de glitazona, y con un método para tratar la diabetes empleando tales combinaciones .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La diabetes mellitus es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglicemia, resistencia a la insulina, y con frecuencia está asociado con otros trastornos tales como obesidad, hipertensión, hiperlipide ia, asi como complicaciones tq.les como enfermedad cardiovascular, retinopatia, neuropatía, y nefropatía. La enfermedad es de naturaleza progresiva, y con frecuencia se puede controlar inicialmente con dieta sola, pero generalmente requiere tratamiento con drogas tales como sulfonilureas e inyecciones de insulina exógena. Una nueva clase de compuestos conocidos como las glitazonas ha recibido recientemente gran atención por su capacidad de tratar la diabetes. Estos compuestos operan incrementando la sensibilidad de los receptores de insulina en todo el cuerpo, disminuyendo o eliminando así la necesidad de insulina exógena.
Ahora se ha descubierto que la terapia de combinación con una sulfonilurea y una glitazona da como resultado una mejora sustancial en el control glucémico. Por consiguiente, tales combinaciones son especialmente útiles en el tratamiento de la diabetes y complicaciones asociadas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona un método de tratamiento de la diabetes mediante la administración a un sujeto que necesita tratamiento, de una combinación de un agente antidiabético de sulfonilurea y una glitazona antidiabética.
Las sulfonilureas son una clase de compuestos que han £?ido ampliamente empleados para tratar la diabetes. Tales compuestos son conocidos, por ejemplo como se describe en la Patente Estadounidense No. 3.454.635, 3.669.966, 2.968.158, 3.501.495, 3.708.486, 3.668.215, 3.654.357, y 3.097.242. La mayor parte de los compuestos antidiabéticos de sulfonilurea se definen con la fórmula
donde A es hidrógeno, halógeno, o un radical orgánico tal como alquilo, alcanoilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo, y B es alquilo, cicloalquilo y un grupo heterocíclico tal como hexahidroazepina. Las sulfonilu-peas preferidas para ser empleadas son aquellas donde A es cloro, alquilo tal como metilo, o alquilo sustituido con aril carbonilo o aril carboxamido, por ejemplo 3-cloro-5- etoxibenzoiletilo o 5-metil-2-pirazinilcarbonilaminoetilo.
Sulfonilureas especialmente preferidas para ser empleadas en las combinaciones de esta invención son gliburida, gliquidpna, glipizida, tolbutamida, tolaza ida, glisoxépido, clorpropamida, glibornurida, glicazida, glimepir-J-da, fenbuta ida, y tolciclamida.
De acuerdo con esta invención, las sulfonilureas precede?tes se usan combinadas con una glitazona para tratar la diabetes y mejorar el control glucémico. Las glitazonas son una familia de agentes antidiabéticos caracterizados porque son tiazolidinadionas o análogos relacionados. Se describen en Current Pharmaceutical Design, 1996;2:85-101. Las glitazonas típicas tienen la fórmula
donde n es l, 2 ó 3, Y y Z independientemente son O o NH; y E es un anillo aromático o no aromático, cíclico o bicíclico, que optativamente contiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno o nitrógeno.
Las glitazonas preferidas tienen la fórmula
donde : R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo C1-C5; R3 es hidrógeno, un grupo acilo alifático de C?-C6, un grupo acilo alicíclico, un grupo acilo aromático, un grupo apilo heterocíclico, un grupo acilo aralifático, un grupo (alcoxi Ci- Cß) carbonilo, o un grupo aralquiloxicarbonilo;
R4 y R5 independientemente son hidrógeno, alquilo C1--C5, alcoxi
C1-C5, o R4 y R5 juntos son alquilendioxi C?-C4; W es -CH2-, >C0, o CHOR6, donde R6 es uno cualquiera de los átomos o grupos definidos para R3 y puede ser el mismo o diferente a R3; n, Y y Z son lo definido anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
Una glitazona especialmente preferida es la troglitazona que tiene la fórmula
Otras glitazonas que pueden emplearse en esta invención se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5.457.109 y 5.478.852, que se incorporan en la presente invención co o referencia. Otras glitazonas específicas que son preferidas incluyen ciglitazona, pioglitazona, englitazona, TA 174, que tiene la fórmula
y BRL 49653 (rosiglitazona) , que tiene la fórmula
Además, las glitazonas preferidas incluyen: 5- (4- [2- [1- (4-2 -piridilfenil) etilideno-aminooxi] etoxi]bencil] tiazolidina-2, 4-diona; 5- (4- [5-metoxi-3-metilimidazo [5, -b] piridin-2-il-metoxi) bencil] tiazolidina-2, 4-diona, o su clorhidrato; 5- [4- (6-metoxi-l-metilbencimidazol-2-il-metoxi) bencil] tiazolidina-2, 4-diona; 5- [4- (l-metilbencimidazol-2-ilmetoxi) -bencil] tiazolidina-2, 4-diona; y 5- [4- (5-hidroxi-l, 4, 6, 7-tetrametilbencimidazol,-2-ilmetoxi) bencil ] tiazolidina-2, 4-diona .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el diseño del estudio clínico usado para establecer el método de esta invención y las medicaciones típicas administradas a los grupos de estudio individuales.
(FSG) en mg/dL en la Semana 52 para cada grupo de tratamiento, y muestra la reducción sustancial en la FSG lograda con l terapia de combinación de acuerdo con esta invención cuando s evalúa mediante la prueba de tolerancia de insulina (ITT) .
La Figura 3 muestra el porcentaje de cambio en la hemoglobin Aic (HbA?c) en cada grupo de tratamiento en la Semana 52, muestra la reducción sustancial en la HbA?c, efectuada por l terapia de combinación.
La Figura 4 muestra los niveles promedios de FSG y HbAj.c par cada grupo de tratamiento en diversos intervalos de tiempo e el período de tratamiento de 52 semanas, y demuestra que l mayor parte de la mejora en el control guicémico (FSG) s logró hacia la cuarta semana de terapia de combinación.
La Figura 5 muestra el porcentaje de distribución de paciente en cada grupo de tratamiento con niveles de HbA?c menores iguales al 8% en la referencia y a las 52 semanas d tratamiento, y establece el aumento sinergístico en el contro logrado con la terapia de combinación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esta invención, se usa una sulfonilure combinada con una glitazona para tratar la diabetes y mejora el control glucémico en pacientes que necesitan tratamiento Los compuestos pueden emplearse individualmente o puede combinarse en una sola formulación, por ejemplo, como un tableta, cápsula, jarabe, solución, así como formulaciones d liberación controlada. En una realización preferida, l sulfonilurea y glitazona se formulan individualmente y s administran en la misma forma en que cada una se usa en form clínica normalmente.
La dosificación de cada agente varía según la severidad de l enfermedad, la frecuencia de administración, los agentes combinaciones particulares utilizadas y otros factores qu rutinariamente son considerados por el médico que atiende a paciente. La sulfonilurea normalmente se administra en un dosis diaria de 0,25 mg a 500 mg, típicamente de 3 mg a 25 mg. Una dosificación típica para la gliburida, por ejemplo, e de 10 a 20 mg por día. Las glitazonas normalmente s administran en dosis de 5 mg a 2500 mg por día, y má típicamente de 50 mg a 1500 mg por día. Una glitazon preferida es la troglitazona, y se emplea en dosis de 100 g 1000 mg por día.
La invención proporciona composiciones de una sulfonilurea y una glitazona, y un método para tratar la diabetes y contrqlar las condiciones glucémicas, que comprende administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad efectiva de una sulfonilurea y una cantidad efectiva de una glitazona. Cuando la sulfonilurea y la glitazona se formulan juntas, ias composiciones contienen de una a 1000 partes en peso de sulfonilurea, y de 1000 a una parte en peso de glitazona. Por ejemplo, una composición típica de gliburida y troglitazona contiene 12 mg de gliburida y 500 mg de troglitazona. Tal combinación se administra a un paciente adulto una vez por dia para lograr un control glucémico sinergístico.
Las composiciones pueden contener excipientes y portadores comunes tales como almidón, sucrosa, talco, gelatina, metilcelulosa, y estearato de magnesio. Las composiciones normalmente se hacen para administración oral, por ejemplo como tabletas o cápsulas, pero también pueden estar en forma de suspensiones o soluciones acuosas, supositorios, formas de liberación lenta, por ejemplo empleando una bomba osmótica, parche para la piel, o similar.
El método para tratar la diabetes empleando una combinación de una sulfonilurea y una glitazona se ha establecido en una evaluación clínica controlada a largo plazo. El estudio determinó la eficacia y seguridad de la troglitazona sola y combinada con la sulfonilurea gliburida para el tratamiento de diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM) . Este estudio tuvo como objetivo el segmento de la población N-?DDM en el cual el estado de la enfermedad ha progresado a un punto donde las dosis máximas de sulfonilureas ya no producen control glucémico adecuado. Estos pacientes están en una etapa donde la secreción de insulina pancreática estimulada al máximo ya no está a la altura de la demanda creciente. Dado que la capacidad secretora de insulina (ausencia de sulfonilurea) no estimulada de las células beta es muy baja en esta población, revertir la resistencia a l'a insulina tendría beneficios parciales. En consecuencia, mantener el nivel de secreción de insulina estimulada con una sulfonilurea agregando al mismo tiempo troglitazona para mejorar la sensibilidad a la insulina podría proporcionar un nivel de control glucémico inalcanzable mediante sólo una de estas medicaciones .
El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia de la troglitazona sola o combinada con gliburida micronizada en pacientes con NIDDM comparando cambios en los indicadoreq de homeostasis glucémica y de lípidos en 1 año de tratamiento. La seguridad a largo plazo también fue un objetivo de este
-rr estudio, evaluada mediante sucesos adversos y datos clínicos de laboratorio,
El efecto del tratamiento sobre el patrón de tolerancia de glucosa después de las comidas (prueba estándar de tolerancia de la comida a las 2 horas) se determinó en un subconjuntq de pacientes. Además, la masa y función cardíaca (procedimiento ecocardiográfico) se monitorearon en un subconjunto de pacientes.
Treinta centros en los Estados Unidos (Tabla 1) , cada uno con formularios de protocolo e informes de casos coincidentes, participaron en este estudio. Este estudio se realizó de acuerdo con las Pautas de Buenas Prácticas Clínicas. Antes del estudio se obtuvo la aprobación de la Junta de Revisión institucional y el consentimiento de los pacientes informados.
TABLA 1. Lista de Investigadores Centro Estado Número de pacientes 991-55- Repartido al Completado azar 01 Louisiana 20 7 02 Indiana 27 16 03 Illinois 14 9 04a Nueva York 30 18 05 Georgia 21 9 06b Texas 22 11 07b Louisiana 8 8 08 Massachusetts 12 5 09b Missouri 11 5 10 Carolina del Norte 19 4 11 Wisconsin 23 13 12 Florida 29 20 13 Colorado 19 15 14b California 11 9 15 Ohio 14 11 16b Michigan 6 3 18b Nebraska 27 18 0 California 18 7 21 Texas 26 16 2 Massachusetts 13 2 23 California 10 7 24 Colorado 15 11 25 Colorado 32 13 26 Nebraska 35 22 27 Wyoming 11 8 28 California 23 16 29fc Michigan 15 9 30 Alabama 9 5 31 Missouri 25 15 32 Michigan 7 6 Total 552 318 a Prueba de tolerancia de la comida realizada en este sitio b Tolerancia de la comida y ecocardiogramas realizados en este sitio.
Se contrató al Instituto Corning Nichols para que proporcionara todas las pruebas de muestras de sangre y orina para ver los resultados de eficacia y seguridad. Corning Hazelton (Madison, Wisconsin) proveyó todos los resultados de ensayos de plasma de troglitazona.
Este fue un diseño de estudio de múltiples centros, de control de activo, de grupos paralelos, repartido al azar, de 12 meses, en el cual ni el analizador ni el sujeto conocen el producto (Figura 1) .
Después de una visita de selección inicial, los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión ingresaron en una fase de referencia de 4 semanas (con conocimiento) en la cual recibieron 12 mg de gliburida micronizada (6 mg de BID). Al final de la fase de referencia, los pacientes que todavía presentaban una glucosa sérica en ayunas (FSG) de >140 mg/dL y OOO mg/dL fueron repartidos al azar en 1 de 7 ramas de tratamiento paralelas sin conocimiento. El tratamiento consistió en monoterapia de troglitazona, terapia de combinación de troglitazona/gliburida, o monoterapia de gliburida (control de activo) .
La troglitazona fue provista en forma de tabletas de 200 mg (Tabla 2) . También se proveyeron tabletas de gliburida coincidentes para mantener el desconocimiento.
TABLA 2. Números de Lote/Formulación para Medicaciones en Estudio Medicación en Lote Formulación Estudio Tableta de 200 g CM 0120295 137070-13 de Troglitazona CM 1581194 137079-13 Glinasa (Gliburida) Tableta Prestab de 202JP comercializado3 3 mg 944JD comercializado3 Tableta de 3 mg en CM 0010195 13707Q-11 Cápsula CM 0560595 137070-11 CM 0900694 137070-11 CM 1491194 137070-11 Placebo Tableta (juego de CM 0200295 137070-8P Troglitazona) Cápsula (juego de CM 1030694 14964-2PAM2 Glinasa) CM1481194 14964-2PAM2 Usada en la producción de cápsula de mj
Selección de Pacientes Criterios de Inclusión Se seleccionaron para el estudio, hombres o mujeres mayores d 18 años con NIDDM (criterios del Grupo de Datos de Diabete Nacional), un nivel de péptido C en ayunas de >1,5 ng/mL, FS >140 mg/dL, y niveles de hemoglobina Aic (HbA?c) mayores que l gama normal (>5,9%). También se requirió que los pacie?-te hubieran estado recibiendo dosis máximas de una sulfonilure para aceptarlo como una falla de sulfonilurea.
Criterios de Exclusión Se excluyeron pacientes del estudio si habían usado insulin (en forma crónica) o tenían una historia de cetoacidosis, neuropatía o retinopatía diabética sintomática, o enfermeda renal. También se excluyeron pacientes del estudio si tenía un potencial de maternidad, tuvieron angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV) hipertensión significativa, un suceso médico vascula importante dentro de los 3 meses del estudio, elevación d enzima hepática significativa, anemia, cáncer activo dentro d los 5 años del estudio, o recibieron otra droga e investigación dentro de 1 mes de la selección.
Medicaciones Prohibidas No se prohibió específicamente ninguna medicación para us concurrente excepto los beta bloqueantes, que bloquean lo síntomas adrenérgicos agudos (las primeras advertencias) d hipoglicemia. Las medicaciones antidiabéticas orales previas se discontinuaron al completar la selección e iniciar de, la fase de referencia.
Los niveles de dosificación de todas las medicaciones concurrentes, si eran médicamente apropiados, debían permanecer sin cambios mientras el paciente se inscribía en el estudio. Fueron de particular interés los diuréticos a base de tiazida, esteroides, anticonceptivos orales, y bloqueadores, de canal de calcio, que se sabe que contrarrestan las acciones de las sulfonilureas.
S 3e. prohibió el uso de insulina excepto para cuidados de emergencia por un período que no debía superar los 3 días consecutivos.
Pautas para el Retiro del Paciente Los pacientes podían retirarse voluntariamente en cualquier momento durante el estudio o ser retirados por el investigador debido a sucesos adversos significativos o deterioro en la salud, docilidad pobre, embarazo, o hiperglicemia sintomática prolongada o empeoramiento persistente o falta de mejora del control glucémico monitoreado mediante FSG. Los pacientes que requirieron uso de insulina de emergencia más prolongado que 3 días consecutivos debían ser retirados del estudio.
Evaluaciones Eficacia
Los principales parámetros de eficacia incluyeron puntos extremos relacionados con la homeostasis de glucosa: FSG y HbA?c. El cambio con respecto a la referencia en estos parámetros en la Semana 52 comparado con el control de activo (gliburida) fue la principal medida de eficacia. -para pacientes que terminaron en forma temprana el estudio, su última observación se trasladó (LOCF) a la Semana 52. Una disminución en estos parámetros fue una indicación de un mejoramiento en el control glucémico.
Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron indicadores de homeostasis glucémica (insulina y péptido C) e indicadores de metabolismo de lípidos (cslesterol total, triglicéridos totales, HDL, VLDL, LDL (medido), ácidos grasos libres, Lp(a), Apo Al, y Apo B) .
Los siguientes juegos de comparaciones de tratamiento se consideraron principales: • Comparación de cada grupo de combinación de troglitazona/gliburida con el grupo de monoterapia de gliburida.
• Comparación de cada grupo de monoterapia de troglitazona con el grupo de monoterapia de gliburida.
Los siguientes juegos de comparaciones de tratamiento se consideraron secundarios: • Comparación de cada grupo de monoterapia de troglitazona con el grupo de combinación de troglitazona/gliburida correspondiente . • Comparaciones en pares de grupos de monoterapia de
troglitazona • Comparaciones en pares de grupos de combinación de troglitazona/gliburida .
Se realizó una prueba de tolerancia de la comida a las 2 horas
para evaluar las excursiones de glucosa e insulina después de las comidas como respuesta a una comida medida previamente
(desayuno) , en un subconjunto de pacientes en la referencia, en la Semana 24, y al final del tratamiento. Se evaluó el cambio con respecto a la referencia en el área bajo la curva
de concentración de glucosa en función del tiempo [AUC (0-2 horas) ] comparada con aquella para gliburida. Los parámetros adicionales incluyeron insulina total y péptido C. Los análisis de parámetros de tolerancia de comida se basaron en
xJ: observaciones al final del tratamiento; las observaciones desde la Semana 24 no se trasladaron.
Farmacocinética Se determinaron concentraciones plasmáticas de receptáculo de troglitazona en la Semana 52. Las muestras de sangre (7 mL) se recogieron en tubos de vidrio heparinizados . Después de la centrifugación, las muestras de plasma se transfirieron a tubos de plástico y se almacenaron a -20°C hasta el ensayo.
Las muestras de plasma se sometieron a ensayo en Corning Hazleton, Inc., PO Box 7545, Madison, Wl 53707, usando un método cromatográfico de líquido validado con detección electroquímica. El límite de cuantificación mínima para troglitazona fue de 5 ng/mL. Las concentraciones por debajo del límite de cuantificación se informaron como cero. Los analistas permanecieron sin saber el código de separación, al azar de tratamiento durante el análisis de las muestras.
Los valores promedio y porcentajes de desviación de estándar relativa (% de RSD) de las concentraciones de receptáculo de troglitazona se calcularon para cada grupo de tratamiento usando SAS 6.08.
Evaluaciones de Calidad de Vida (QOL) La QOL se evaluó mediante un cuestionario autoadministrado diseñado para evaluar el estado de salud, percibido por el paciente, inmediatamente antes del tratamiento y en las semanas 12, 24 y 52. El cuestionario consistió en el Relevamiento de Salud SF-36 y una sección de Síntomas Relacionados con la Diabetes .
Seguridad Se realizaron un examen físico completo y un ECG durante, la selección y al final del estudio. Los parámetros clínicos de laboratorio y signos vitales que incluyen la presión sanguínea se monitorearon durante todo el estudio por razones de seguridad. Los sucesos adversos se registraron durante las visitas clínicas y el investigador evaluó la intensidad y relación con la droga en estudio. La reducción en la dosis diaria de gliburida micronizada podría ocurrir en casos de hipoglicemia documentada.
El efecto del tratamiento de troglitazona en la masa y función cardíaca se evaluó en un subconjunto de pacientes midiendo el índice de masa ventricular (LVMI), índice cardíaco (Cl), índice de volumen de ataque (SVI) , y resistencia periférica (R) en la referencia y pasados 6 y 12 meses de tratamiento. Los análisis de la función cardíaca se basaron en los datos en el punto final de estudio; las observaciones desde el Mes 6 n se transportaron.
Todos los pacientes repartidos al azar para el tratamient fueron incluidos en todas las evaluaciones.
Observaciones Clínicas y Mediciones de Laboratorio
Las visitas y procedimientos del programa de estudio se presentan en la Tabla 3. Se dieron instrucciones a los pacientes de hacer ayuno durante toda la noche anterior a las visitas que requerían extracción de especímenes.
TABLA 3. Horario y Procedimientos de Visitas (Página 1 de 2) Duración de fase Selección Referencia
(Semaha) 1 4 Semana -5 -4 -2 -1
Historia Clínica Examen físico X ECG de 12 terminales X Instrucción/Evaluación de Dieta X X Peso, Pulso/ Prfesión Sanguínea X X Investigación Médica é Investigación X X X de AE Concurrente Evaluación de Síntomas Diabéticos 2t X Panel de Laboratorio (Parámetros de 2t X X
Seguridad) a
Panel de Laboratorio (Indicadores X X X X
Gludéíuic?s)0
Pa?el de Laboratorio (Indicadores 1 X X de Lípidos)d
í>anel de Laboratorio (Indicadores 2 X de Lívidos)5
Discontinuar Droga Antidiabé^ica X Anterior Administrar Praga e? Estudió X X Verificar Docilidad del ÍPacleirt-e X Cuestionario sobre Calidad de ida
a Én el Apéndice X se listan parámetros de seguridad b también Muestra para Análisis de Nivel de Droga c Indicadores glucémicos incluyeron FSG, HbA?c, insulina, péptido C d Indicador 1 de Lípidos incluyó colesterol total, triglicéridos, ácidos rasos libres, LDL
(medido)/ HDL, y VLDL (Bét§ QüSnt) e Indicador 2 de Lipidos intíluyó Apo Al , A£>o B y Lp ( -^.)
TABLA 3. Horario y Procedimientos de Visit^á (Página 2 de 2) Duración de Fase (Semanas) Tratamiento de Activo 52 Semanas Semana 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Historia Clínica Examen físico X
ECG de 12 Terminales Instrucción/Evaluación dé Dieta Peso, Pulso, Presión Sanguínea X X X X X X X X X X X X X
Investigación édica e Investigación de AE X X X X X X X X X X X X X X
Concµrrente Evaluación de Síntomas Diabéticos X X X X X X X X X X X X X X
-Panel de Laboratorio (Parámetros de X X X X X X X X X X X X X
Seguridad) a
Panel de Laboratorio (Indicadores GlucémicoS)c X X X X X X X X X X X X X X
Panel áe Laboratorio (Indicádbreá 1 de X X X X X típidos)d Pa?el de Laboratorio (Indicadores 2 dfe X X X X X
Lípidos) e Discontinuar Droga Antidiabétisa Anterior Administrar Droga eñ Estudio x x x X X x x x X x x x X
Verificar Docil^da^ del Paciente X X X X X X X X X X X X X X
Cuestionario sobre Calidad de Vida x i X X
a En el Apéndice X se listan parámetros de seguridad b también Muestra para Análisis de Nivel de Droga 0 Indicadores glücémióos incluyeron FSG, HbAic, insµliha, péptido C d Indicador 1 de Lípidós incluyó colestérol total, triglicéridos, ácidos grasos libres, LDL (medido) HDL, y VLDL (Beta Quant) e Indicador 2 de Lípidos incluyó Apo Al, Apo É y Lp(a)
Evaluabilidad de Datos El análisis de eficacia se realizó en 2 poblacion pacientes, con intención de tratar y completadores . intención de tratar comprendió a todos los pacient repartidos al azar para el tratamiento que tuvieron u medición de referencia y por lo menos una medición seguimiento tomada después de la división al azar. L pacientes que se retiraron del estudio antes de la Semana, fueron incluidos en el análisis usando el procedimiento LOC la última medición en el tratamiento se sustituyó para medición de la Semana 52 faltante. La muestra de pacientes c intención de tratar fue la principal muestra para evaluar eficacia. Los completadores comprendieron pacientes en muestra de intención de tratar que completaron la Semana 52.
El análisis de seguridad se realizó en todos los pacient repartidos al azar para el tratamiento.
Métodos Estadísticos Análisis de Eficacia El análisis de cambio desde la referencia a la Semana 52 realizó usando análisis de covariancia (ANCOVA) . El mode principal incluyó efectos debido al tratamiento y centro referencia como covariante. Las interacciones de tratamien por referencia y tratamiento por centro también se examinaron en modelos suplementarios.
• Para las comparaciones principales de gliburida con qada combinación, las pruebas de reducción para tendencia lineal en la respuesta a la dosis se realizaron en base al modelo principal • Para las comparaciones en pares principales restantes de gliburida con cada monoterapia, las pruebas t se realizaron usando el MSE a partir de cada análisis de covariancia (con un ajuste de Bonferroni-Holm) .
Para todas las comparaciones con gliburida, se proporciqnan intervalos del 95% de confianza usando la prueba de Dunnett.
Todas las pruebas fueron de 2 lados y se realizaron a a=0,05. El nivel de significación para las comparaciones de tratamiento principales se ajustó para la multiplicidad. El ajuste se realizó dentro de cada juego de comparaciones de tratamiento principales. El nivel de significación no se ajustó para las comparaciones de tratamiento secundarias.
Parámetros de Eficacia Principales El resumen de estadísticas para referencia, seguimiento (después de la división al azar) , y el cambio con respecto a la referencia en HbA?c y FSG se computó por grupo de tratamiento y visita. Para cada paciente, la medición de referencia para un parámetro dado se definió como la medición en la Semana 0.
Se investigó el efecto de covariantes de referencia tales como edad, raza, índice de masa corporal, y duración de la diabetes.
Parámetros de Eficacia Secundarios
Parámetros de Lípidos en Ayunas, Péptido C, Insulina y Presión Sanguínea
El resumen de estadísticas para referencia, seguimiento (después de la separación al azar) , y el cambio desde la referencia en parámetros de eficiacia secundarios se computó por grupo de tratamiento y visita. Para cada paciente, las mediciones de referencia para insulina, péptido C, presión sanguínea, colesterol total, triglicéridos, LDL, HDL, VLDL, y ácidos grasos libres se definieron como la medición en la Semana 0. Para reducir la variabilidad, los niveles de Apo A, Apo B, y Lp(a) de referencia se definieron como el promedio de las mediciones respectivas en las Semanas -1 y 1. En forma similar, las mediciones de Apo A, Apo B y Lp(a) al final del tratamiento se definieron como el promedio de las mediciqnes respectivas en las Semanas 48 y 52. Los promedios de las Semanas 20 y 24 no se trasladaron para estos parámetros especiales de lípidos.
Respondedores de Hemoglogina A?cy Glucosa Los pacientes que lograron al menos un 1% de reducción absoluta con respecto a la referencia en hemoglobina ?c se definieron como respondedores . La distribución de frecuencia (número y porcentajes) de respondedores se proporcionó por grupo de tratamiento y visita. Para el juego de comparaciones de tratamiento principales concernientes a gliburida en función de la terapia de combinación, las comparaciones de reducción de respondedores en cada grupo de tratamiento con el grupo de gliburida se realizaron mediante la aplicaqión secuencial de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para la tendencia lineal con centros de estudio como estratos. Las comparaciones principales de gliburida con monoterapia de troglitazona se realizaron usando la prueba de CMH para la asociación general con un ajuste de Bonferroni-Holm para las 3 comparaciones . La prueba de CMH para asociación general también se usó para realizar comparaciones de tratamiento secundarias como análisis suplementario.
Se realizó un análisis similar en respondedores de glucosa definidos como pacientes con Una reducción de por lo menos, 30 mg/dL en glucosa en ayunas con respecto a la referencia.
Tolerancia de comida El resumen de estadísticas para niveles de glucosa, insulina y péptido C cada 30 minutos durante 2 horas se proporcionó en la referencia, y en las Semanas 6 y 12. Se analizaron las siguientes variables de respuesta: el área bajo la curva (AUC) de los cambios con respecto a la referencia de 0 a 2 horas, el cambio con respecto a la referencia en los parámetros anteriores a las 2 horas, y t ax para insulina en la referencia y en el Mes 12.
El cambio con respecto a la referencia en cada variable de respuesta se comparó entre los grupos de tratamiento usando el análisis de covariancia. El análisis incluyó todos los pacientes que tuvieron datos de prueba de referencia y del Mes 12. El modelo principal incluyó efectos debido a tratamiento y centro y referencia como covariante. El intervalo del 95% de confianza para la diferencia de tratamiento basada en el modelo principal se proporcionó para cada comparación en pares de grupos de tratamiento.
Análisis de Seguridad Se resumió la historia clínica, examen físico, signos vitaJj.es, parámetros bioquímicos, electrocardiogramas, y sucesos adversos .
El resumen de estadísticas se proporcionó para parámetros de masa y función cardíacas (LVMI y Cl) . Para cada parámetro, se desarrolló el intervalo del 95% de confianza para la diferencia entre cada grupo de tratamiento y el grupo de gliburida en el cambio promedio con respecto a la referencia. El análisis en el Mes 12 se realizó usando pacientes completadores .
Aunque la monoterapia de troglitazona no ha causado hipoglicemia en pacientes estudiados hasta la fecha, la terapia de combinación o la monoterapia de gliburida pueden potencialmente dar como resultado hipoglicemia. La hipoglicemia, definida como FSG <50 mg/dL (valor de laboratorio verificado) , debió registrarse como un suceso adverso.
DEMOGRAFÍA, TRATAMIENTO Y DISPOSICIÓN DEL PACIENTE
Características de la Muestra Total de Pacientes Las características de todos los pacientes repartidos al azar para el tratamiento se resumen en la Tabla 4; en general, el 40% de los pacientes eran mujeres y el 26% eran =65 años (58 años de edad promedio) . Los pacientes fueron distribuidos en forma pareja en grupos de tratamiento con respecto a sexo y raza. La edad, duración de la diabetes, e índice de masa corporal (BMI) promedio también fueron similares a través de los tratamientos. El BMI promedio de 32 mg/kg2 indica que, en general, los pacientes eran obesos. En general, la duración, de la diabetes promedio fue superior a 8 años; la FSG promedio fue de 224 mg/dL y la HbA?c promedio fue del 9,6%, lo ?ual indica que estos pacientes tenían generalmente control glucémico pobre en la referencia.
Aproximadamente un tercio de los pacientes tenían una madre o un padre que también tenía diabetes . También hubo una alta incidencia de complicaciones macrovasculares en miembros de la familia, tales como ataque cardíaco, apoplejía e insuficiencia cardíaca congestiva.
TABLA 4. Características del Paciente en la Referencia - Todos los Pacientes (Página 1 de 4) Mónoterápia de tróglitazona 200 mg 4,00 g 600 mg N=78 lf-81 N=7é Se^?o, N (%) Ifombr s 40 (51,3) 43 (53/1) 48 (61,5) Mujeres 3d (48,7) 38 (46>9) 30 (38,5)
Postmenopáüsic^ 29 (37,2) 31 (38>3) 22 (28,2) Edad, años • Promedio (SÜ) 56,5 (Id, ) 58,9 (Í0,6) 56,4 (10,2) Mediana 60,5 6l,0 58,5 Mín, Máx 3-3,Q. 75,0 3¿,Q, d?,ó 35,0, 76,0 <65 años, N (%) 52 (6é,7) 61 (75,3) 61 (78, ?) >6-5 e¡.ños, N %) 26 (33,3) 20 (24,7) 17 (21,8)
Raza, lí (%) Blanca; Caucásica. 63 (Ó0,8) 64 (79,0) 59 (75,6)
Negra 5 (6,5) 6 (7,4) 4 (5,1)
Hispánica 10 (12,8) 11 (13,6) 11 (14,1)
Asiática 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
-Sfativa americana 0 (0,0) Ó (0,0) 2 (2,6)
Otra 0 0,0) Ó (0,0) 2 (2,6)
Duración de Diabetes, años Promedio (sb) 8,6 (5,? 8,8 (7;8) 7,7 (5,5)
Mediano 8,0 7/0 6,0 Mín, Máx <1, 27,0 <Í, 40>0 1,0 3?,0
Inf-se dé Más-a, Corpc- fe-l (pMÍ) , k / z Promedio (SD) 32,7 (6,7) 34,0 (7,9) 32,3 (1,1)
Mediano 30, 5 33,0 30, ? Mín, Máx 22, 2) 53,8 20,6, ¿8,4 20/5, 54,5
SD- Desviación Estándar
TABLA 4. Características del Paciente en la Referencia. Todos los Pacientes , , -- , , (Página 2- eje- ) , , Terapia de Combihacióní Troglitazoná/Glibürida Mb?oterapia Total Gllbürida P±indifcal 200 mcf/12 mg 40Q mg7l2 mg 600 g/12 ?ag1 ^_^Q N^552 JSf-78 N=7á tf=¡32 Sexo, N (%) hombres 54 (69,2) 50 (6-5,8) 49 (59,8) 49 (62,0) 333 (60,3)
Mujeres 24 (30,8) 26 (34,2) 33 (40,2) 30 (38,0) 2Í9 (39,7)
Postmenopáusica 153 (24,4) Í7 (22,4) 22 (26,8) 27 (34,2) 167 (30,3)
Ec3ad, años Promedio (SD) 56,9 HO, 4) 57,1 (1Q>2) 56,3 (11,6) 58/7 (?o,q 57,5 (10,6) Mediana 56,0 57,5 56,5 59/0 5d,0 Mín, Máx 28,0, 80,0 ¿0,0, 1ß/0 32,0, 87,0 33/0, 87, q 2-3,0, 91,0 <65 años, N (%) 59 (75,6) 56 (73/7) 64 (78/0) 5 (70,9 409 (74, 1)
>65 años, N (%) 19 (24,4) 20 (26/3) 18 (22,0) ¿3 (26,1 Í43 (25,9) Raz , N (%) Blanda/Caucásica 54 (69,2) 62 (81,6) 61 (74,4) 61 (71,2) 424 (76,8)
Negra 11 (14/D 4 (5,3) 5 (6,1) 5 (6,3) 40 (7,2)
Hísí>ánic-^ 12 (15,4) 9 (11/8) 14 (17,1) 12 (15,¿) 79 (14,3)
Asiática 1 (1/3) 1 (1,3) 1 (1/2) Q (0/0) 3 (0,5)
Nativa Ame^idana 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0/0) 0 (0,0) 2 (0,4)
Otra 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1/2) 1 (1/3) 4 (0,7)
Duración de diabetes, áñod Promedio (sb) 8,7 (6/1) 8,7 (5,9) 7,7 (6,1) 9,0 (8,4) 8,4 (6,6)
Mediana 7,0 7,0 5,5 7,0 7/0 Mi / Máx 1,0, 30,0 <1, 31,0 1,0, 39, Ó 1,0, 57>0 <i, ¿7,0 ín ice Masa bd^?orá.1 (BMÍ), kg/m2 P-t-romedio (sb) 31,3 (5,0) 31,2 (3,7) 31,5 (6,9) 31/9 (6>1) 32,1 (6,6)
Mediano 30,2 29,8 30,1 31/1 30,5
Mín, Máx 21,3, 47,5 21,2, 48/4 21,7, 58,9 23/5, 54,4 20,5/ 58,9
SD= Desviación Estándar
TABLA 4. Características del paciente en la Referencia. Todos los Pacientes (Página 3 de 4,) Monoterapia dé Troglitazsna Relación Cirí tura-Cadera , CÍ Promedio (SD) 1/0 (Q,l) 1,0 (0,1) 1/0 (0,1)
Mediana 0,9 1,0 1/0 Mín, Máx 0,8, 1,2 0,8, 1,3 0/8, >2
Peso, Ib Pro?edio (SD) 202 (41,2) 218 (53,1) 2Ó7 (45,8)
Mediano 194 21 2Ó1 Híxit Máx 133/ 29 121, 380 127, 3Í2
FSG, mgVdL Proíriedío (SD) 226,3 (45,5] 214,1 (50, 1) 229,8 (48/6)
Mediana 228/5 22Í,0 2Í9,0 Mín, Máx 124/ 324 97, 321 1Í5, 358
HfaAic, % Proíaedio (SD) 9,5 (1,4) SU (1,4) 9/7 (1,7)
Mediana 9,5 9,5 9/8 Mín, Máx 6,4/ 12,9 6,3, 13,4 5/7, ,
Insulina Total, µlü, íuL Promedio (SD) 32,3 (30,6) 32/7 (18,2) 30,3 (17,5)
Mediana 26,2 27/8 22,3 Mín, Máx 8,1, 264 8,9, 110 9/4, !Ó1
Péptido C, ng/mí- Promedio (sb) 2,9 (1/1) 3,1 (1,2) 3/0 (1,2) Mediano 2,8 2,é 2 9 Min, Máx 1,1/ 9,0 1,1, 7,1 1/4, 8,4
SD= Desviación Estándar
TABLA 4. Características del Paciente en lá Referencia. Todos los Pacientes (Página 4r de 4) Terapia de Combinación: Troglita¿ona/Gliburidá Mónoterapia Total Glibü-pida Principal 200 mg/12 mg 400 íng/12 mg 600 mg/12 mg N=79 N=552 NMS K 8 N=82 ación Cintura-Cadera, Cs)$ romedio (SD) 1,0 (0,1) l/Ó (0,i) 1,0 (0,1) 1/0 (0>1) 1,0 (0,1) ediana 1,0 1/0 1,0 0,9 i,o ín, Máx 0,8, 1,1 0,8, 1,1 0,8, 1,1 0,8, 1,5 0,8, 1,5 o, Ib romedio (SD) 204 (¿7,4) 201 (43,1) 198 (44,7) 206 (49,1) 205 (45,4) ediano 206 194 191 199 199 ín, Máx 105, 312 10¿, 324 115, 327 124, 3d9 102, 389 , mg/dL romedio (SD) 225,7 (51,0) 230,9 (42,6) 220,2 (51,0) 222,2 (41,2) 224,0 (47,4) ediana 223,0 234,0 217,5 224,0 225,0 ín, Máx 126, 443 146, 329 120, 338 141, 319 97, 443 ic, % romedio (SD) 9,5 (1,3) 9,7 (1,3) 9,4 (1,5) 9/6 (1,2) 9,6 (1,4) ediana 9/5 9,8 9,5 9/7 9,6 ín, Máx 6,2, 12,4 6,2, 12, 5 5,9, 13,0 6/6, 12,4 5,7/ 13,4 ulina Total, µlU, mL romedio (SD) 28,2 (13,3) 24/8 (10,6) 26,7 (lá,9) 27,3 (14,2) 28,9 (18>1) ediana 25,0 23,9 22,6 2?,8 25,1 ín, Máx 8,8, 72,0 5,8, 51,7 0/3, 8Q'7 6,8, 7¿,0 5,8, 264
tido C, ng/mL romedio (sD) 2 é (1,1) 2,6 (d,9) 2,9 (1,1) 2/7 (0,9) 2,8 (1,1) edian? 2,6 • 2,5 2,8 2,6 2/7 ín, Máx 0,9, 6,5 1,0, 6,8 1,2, 8,2 0,8, 4,4 0,8, 9,0
SD= Desviación Estándar
Extensión de Expos c ó
Medicaciones en Estudio La Tabla 5 resume la exposición del paciente a la medicació en estudio. Del 28 al 46% de los pacientes completaron 5 semanas de monoterapia de troglitazona; del 71% al 85% de lo pacientes completaron 52 semanas de terapia de combinación Más del (o igual al) 92% de los pacientes fueron dócile durante todo el estudio (en base a la evaluación de docilida
de los investigadores) .
TABLA 5. Duración de la Exposición a lá Medicación en Estudio fNÜiftefo (%) dé Pacientesí (página l' dé 2) -Monoterapi dé Tfoglitazona Co plfetó Al Mfeno?3 2ÓC ) -?g 40C 1 ?ig 6oc ) p# N*'". '8 N=81 N=7 '8
1 Dosis 7é (100) 81 (Í00) 78 (1Ó0)
4 Semana? 7? (100) 81 (10Q) 78 (100)
8 Semanas 6é (88,5) 6 (82,7) 72 (92,3)
12 Seman s 52 (66,7) 61 (75,3) 66 (84,6)
24 Semanas ?d (48,7) 44 (54,3) 48 (61,5)
36 Semanas 25 (32,1) 39 (48,1) 38 (4áf7)
52 Semanas 22 (28,2) 37 (45,7) 34 (43,6)
Resumen de Exposición, Seirtanas Promedio (SD) 26 (19) 31 (22) 33 (19)
Mediano (Mín, Máx) 21 (1,57) 25 (?/6Ó) 27 (1/59)
Se anaá de estudio definidas eri él Apéndice D.l
TABLA 5. Duración de la Exposición a lá Medicación en Estudio [Núir-e o Ci) de- Pacientes] (Página 2' de '2) Terapia de- Combiriaci .ón: Trogiitazsná/Glib?rida Monoterapia de
Coi?pletó a] , Menos8 20Omg/12ing 00mg/l2mg 6 0mg/l2mg G-liburida Í- 78 = 6 Ñ=82 N=79 1 Dosis 7 (1Q0) 76 (100) 82 (100) 79 (100)
4 Semanas 78 (100) 76 (1Q0) 80 (97,6) 79 (1QÓ)
8 Semanas 77 (98,7) 74 (97,4) 80 (97,6) 78 (98/7)
12 Semanas 76 (97,4) 72 (94,7) 79 (96,3) 77 (97/5)
24 Semanas 72 (92/3) 63 (82,9) 76 (92,7) 67 (84/8)
36 Semanas 60 (76,9) 59 (77,6) 72 (fe7,S) 56 (70,19)
52 Seman s 55 (70,5) 55 (72,4) 70 (65,4) 45 (57/0)
Resumen de Éxpoisición Semanas Promedio (Sb) 45 (13) 44 (16) 48 (12) 42 (15) Mediano ( 'Míri, Máx) 52 (4,60) 52 (1/60) 52 (Ü,5Ó) 52 (3,60)
Semanas de Estudio definidas én el Apéndice D.l
Medicaciones Concurrentes — . y . — Me . di . ca . ciones -Antidiabéti _ca
Anteriores La mayor parte de los pacientes (95%-99%) estaban tomando un o más medicaciones concurrentes . Las medicaciones concurrente más comunes a través de los tratamientos fueron agente cardiovasculares, agentes musculoesqueléticos (analgésicos) , anti-infectivos . No se esperaba que estos tipos d medicaciones impactara en los resultados del estudio.
Todos los pacientes habían estado recibiendo una medicació antidiabética con anterioridad al estudio como lo requiere e protocolo. La mayor parte de ellos había estado recibiendo; l sulfonilurea gliburida (68%-77%) o glipizida (22%-29%) .
Disposición del Paciente
Trecientos dieciocho pacientes (58%) completaron el estudi según lo determinado por el investigador (Tabla 6) . Lo índices de completamiento fueron los más altos para paciente tratados con terapia de combinación (71%-85%) y los más bajo para pacientes tratados con monoterapia de troglitazona (28% 44%) ; los pacientes tratados con monoterapia de gliburid tuvieron un índice de completamiento del 58%.
que estuvo en la gama de una alta eficacia e pacientes tratados con 200 mg de troglitazona a una 1-^aja eficacia del 4% para pacientes tratados con terapia de combinación de 600 mg de troglitazona / 12 mg de gliburida. E veinticinco por ciento de los pacientes tratados co monoterapia de gliburida se retiró debido a la falta d eficacia. Los índices de retiro debido a sucesos adverso fueron comparables a través de todos los grupos d
tratamiento.
TABLA 6. Disposición del Paciente [Número (%) dé acie tes] (Página 1 de 2) Monoterapia de Troglitazona 2Ó0 ihg 4Ó0 mg 600 mg Repartidos l Azar par el tratamiento, 78 81 78 ketírados Antéd del Firiai cjél T.r?tamiferito Falta de Efidatiat 43 (55,1) 32 (39)5) 34 (43,6) Suceso Adveráo 6 (7,7) 7 (8,6) 6 (7,7) Falta de Docilidad 3 (3,8) 2 (2,5) 3 (3,d) Embarazo 0 (¿),0) i (1/2) 0 (0,0) Otra 4 (5,1) 3 (3,7) 1 (1,3)
Total 56 (71,8) 45 (55)6) 44 (56,4) Completó el Estudio3 2¿ (¿8,2) 36 (44/4) 34 (43,6)
En base a la respuesta del investigador én el formulario de informe de cásoá de terminación
TABLA 6. Disposición del Paciente
Tr tair ento
Retirado Antes del Fihál ?iei Tratamiento Falta de Eficacia 11 (14, i) 7 (9,2) 3 (3,7) 20 (25>3) 150 (27,2) Suceso Adverso 5 (6,4) d (10/5) 5 (6,1) 6 (7,6) 43 (7,8) Falta de Docilidad 0 (0,0) 1 d/3) 2 (2,4) 1 (1/3) 12 (2,2) Embarazo 0 (0,0) d (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,2) Otra 6 (7,7) é (7,9) 2 (2/4) 6 (7,6) 28 (5,1)
Total 22 (28,2) 22 (28/9) 12 (l4, 6) 33 (41,8) 234 (42,4)
Completó el Estudio31 56 (71,8) 54 (71/1) 7? (85,4) 46 (58/2) 318 (57,6)
En base a la respuesta del investigador én él formulario de informe de casos c\é terminación
Pacientes Incluidos en Análisis de Eficacia El número de pacientes incluidos en los análisis de eficaci principales se resume en la Tabla 7.
RESULTADOS Eficacia Parámetros de Eficacia Principales : FSG y HbA?c Análisis de Población ITT
Los cambios promedio con respecto a la referencia en FSG HbAlc en la Semana 52 se presentan en la Tabla 8. Los pacientes tratados con 200 mg/12 mg a 600 mg/12 mg de terapia de combinación de troglitazona/gliburida tuvieron cambios promedio ajustados con respecto a la referencia en FSG de
-31,0, -38,0 y -56,4 mg/dL, respectivamente; estos representa diferencias promedio desde gliburida de -53,7, -60,8 y -79, mg/dL, respectivamente (todos p<0,0001). Los paciente tratados con 400 y 600 mg de monoterapia de troglitazon mostraron reducciones en FSG comparada con la gliburida; si
embargo, estas reducciones no fueron significativas.
Se observó un patrón similar para HbA?s. Los pacientes tratado con 200 mg/12 mg a 600 mg/12 mg de terapia de combinaaió tuvieron cambios promedio con respecto a la referencia d
-0,7%, -0,91% y -1,75%, respectivamente; estos representa
-?-tt diferencias promedio con la gliburida en HbA?c de -1,60%, -1,81% y -2,65%, respectivamente (todos p<0,0001).
Los pacientes tratados con monoterapia de troglitazon tuvieron aumentos con respecto a la referencia en HbA?c. E aumento fue significativamente diferente de la gliburida en l dosis de 200 mg de troglitazona (1,92% comparado con 0,90 para la gliburida) . Esto puede haberse atribuido al traslad de datos de los pacientes tratados con 200 mg de troglitazon que se retiraron del estudio debido a falta de eficacia; e 55% de los pacientes en este grupo de tratamiento se retir debido a falta de eficacia.
TABLA 7. Pacientes Incluidos en Análisis de Eficacia Principales3 en la Semana 52 (Nú efo de --^¿iferítés) Monster •aj)ia dé Troglitazóna Terapia de Combinación: trogiitazoná/Gliburida M?noterapia de 200 g 40Q mg 600 mg 20Q?g/ 40Omg/ éoo g/ Giiburida 12mg 12mg 12mg Repartidos &l aza 78 él 78 78 76 82 79
N° de ¿aciented en 78 78 76 78 76 áo 79
Análisis de IT? N° Tot l de 22 ¿7 34 ¿5 55 70 45
Pacientes en fel Análisis de Camj?letadarés Para FSG'
La reducción con respecto a la referencia en FSG en la dosi de 600 mg/12 mg de terapia de combinación fu significativamente mayor que la reducción en la dosis d 200mg/12mg de terapia de combinación comparada con l gliburida (p=0,009). Los efectos del tratamiento fuero consistentes a través de los centros para parámetro principales . Los cambios promedio con respecto a la referencia en FSG HbA?c en la Semana 52 se ilustran en la Figura 3.
TABLA 8. Cambio desde la Referencia en el Mes 12 en los Parámetros Glucémicos Principales Población dé itfr. EátUdió' 9Sfl-ds? (Págiíia i de 2) ' . . . . . . Manoterapia de írogiitazona Parámetro 2Ó0 mg 4Ó0 mg 6Ó0 mg Glucosa Sérica en ti 78 78 76 Referencia Promedió 226,3 212, 230,2 Cambio Promedio Ajustado 42,4 (7,Q) 20,6 (7,Q) 11,1 ( ,1) con respecto a Referencia (sk) Diferencia Promedio lé,6 (fe, 7) -2,2 (fe, 7) 'Íl 6 (9,7) Ajustada con ionoterapi de Gliburida (SÉ)a Interavalo de Co fianza 951* fj. 5,3, 44/6) {-21,1, 22,8) (-36,7) 13,4)
He oglobulina k^c/ % N 78 79 76 Referencia promedió 9/54 9/44 9/71 Cambio pro?edio ajustado 1/92 (0,20) 0 85 (Ó,2Ó) 0/93 (0,20) con respecto a ref rencia (SE) Diferencia Promedió Ajustada 1/02* (0,28) -Ó, 05 (0,28) 0,03 (0,2¿) con onóteíapia de Gliburida (SE)a Intervalo de Confianza _35%b (Ó, 31, 1,74) (-0,76/ Q/66) (-0,é9> Q/75) aANCOYA con efestós de tratamiento y centró y referencia cómo covariante usando la prueba de reducción de tendencia lineal ó el ajuste de BbnférróniaH?lm b Intervalos de confianza del $5% basados e la prueba de Dünnett * p =o> soi *± p <0,0001
TABLA 8. Cambio desde la Referencia en el ?eé 12 en los Parámetros Glucémicos Principales Pabl&dión de ÍTT: ?stúdío -ftl-JOÉS (Página 2 de 2) Terapia de Combinación: trbglita-to^a/Gliburida Konoterápiá de
Parámetro ""oomg/i2mg 4d0í'a^/l2iug '0mg/l2mg Glbutidá
Glu?pfeá Sérica eft Ayu s, mg/dL ti 78 76 80 79 Referencia Promedio 225,7 230,9 2¿s, 8 222,2 Cambio Promedio Ajustado ^31,0 (7/0) -38,0 (7,1) -56,4 (Ó, 6) 22/7 (6,9) con respecto a Referencia (SE) Diferencia Promedió -53,7**(9,7) -Ó0,8**(9,7) - , 1** (9/ 6) Ajustada con -ionot rapia de Gliburida (SE)a Interavalo de Confianza 95%b (-73, 6, -28,9) (-85,8/ -¿5,7) (*-103,a, ^54/4)
Hemoglobulina ?c, % 80 79 78 7é 9,72 9)45 9,57 Referencia prs?iédió $,49" -0,70 (0/20) -0,91 (0,20] -1,7¿(Q,20) 0,90 (0, 20) Cai-ibis promedio ajustado con respecto a teférencia (SE) -l,60**(ó,28) -l,ßl* Q,26) ^,6?-(0,28) Diferenóia promedió Ajustada con kon?terafria de Gliburida (SE)a alo de tíonfianzá 95%b (-2,31, -0,38) (-2,53/ -1,10) (-3, ¿6, -1,94) Intervalo de Confianza' 95°-b aANCOVA cotí efectos de. tratamiento y centro i referencia cs ? qóvarianté uáa?do la prueba de r rreeedduaucccccciiióóónn d qqeee t T t_.eeenuuduuceenu-.--óv-.i---uaa l+i.-.n+-.e. al ó él aj -ust .é é feonierro i-Holifi b Intervalos de con ..f..i.anza.. , dQel? Q 95&% baassaadaoods é enn l .-.a<-. p yrueba dé bunnett
A p <0,001 5 ±* ¿ <0,0001
La Figura 4 ilustra los niveles promedio de FSG y HbA?s función del tiempo para la población de ITT . La mayor parte la mejora en el control glucémico (FSG) se observó hacia cuarta semana de terapia.
Análisis de Completadores Los resultados del análisis de la población completado fueron similares a los resultados para la población de I para pacientes tratados con terapia de combinación (Tabla 9) los pacientes (completadores) tratados con todas las dosis terapia de combinación tuvieron reducciones significativas <0,0001) en FSG y HbA-.c comparada con la gliburida. S embargo, la HbA?c redujo significativamente (p <0,05) compara con la monoterapia de gliburida para pacientes tratados c 400 y 600 mg de monoterapia de troglitazona; este hallazgcj aplicable solamente al 44% de pacientes que completaron estudio de 1 año .
TABLA 9. Parámetros principales en la Semana 52: Completadores (Págiria 1 de 2)
Honoterápia d? troglitazona Parámetro 2Ó0 mg 400 iág 6Ó0 ?g Hemoglobina A{0/ % N ¿1 37 34 Referenóia promedio (SD) 9/53 (1,57) 9/07 (1,6Í) 9/35 (1,77) Cambio Pro?edio Ajustado Oy 55 (0,3¿) -0,25 (0,19) -0,20 (0,30) con respecto a Referencia (SE) Diferencia Promedió •0,23 (0,46) -i, 03* (0,38) -1, 04* (0/39) Ajustada con 1-ionoterapiá de Gliburida (§E) Interavaio de Cónfíaháa 95%a (-1,43 a Ó, 97; (-2,02 a ^0,04) (-^2,06 a J-0,02)
& 59
Glucosa Sérica en Ayunas, mg/dL ti ?2 il Referencia Promedió (SD) 2Í7,5 (44/6) léß,8 (42/4) 2l2,4 (48/9)
Cambio prortiedio ajustado 13,4 (12, Ó) -¿0,5 (Sf, 4) -U/7 (9,¿) con respecto a referencia (SE) Diferencia Promedió Ajustada 0/3 (14,6) -33, ó* (12,3] -24,8 (12,6) con Msnoterafcia de Gliburida (SE) Intervalo de Confianza 5 a (-37,6/ 3¿,2) (-65,5, -i, 8) (-57,5, 7/8) aANCOVÁ (con efectos dé tratamiento y1 centro y referencia como covariante) * p <0,05 ** p <0,0001
TABLA 9. Parámetros Principales en la Semana 52: Completadores (Págiria 2 de á) Terapia dé Combinación: Troglltazona/Gliburida Monoterapia de
Parámetro 2Ó0iag/l2mg 4? mg/12mg é00mg/12mg Gliaurida
Hemoglobina A?c> % N 55 55 70 45 Referencia Promedio (SDJ 9/33 (i, 35) 9,00 (1/32) 9,35 (1,53) 9,49 (1,33) Cambio Promedio Ajustado -0,85 (0,24) -1,10 (0,24) -1,96 (0,21) 0,78 (0,27) con respecto a Referencia (SÍ-.) Diferencia prom dió -1,63** (0/35) -1,88** (0,34) -2, 74** (0, 33) Ajustada con onote^apiá de Gliburida (SÉ) Interavala de Confianza 95%a -2,54 a -0,73) (-2,77 a -0,99) (-3,60 a -1,8¿)
Glucosa Sérica en Ayunas, mg/dL ti 55 55 7o 45 RefetenCi^ Promedio (--.D) 221,7 (55/7; 224,6 (43,0) 2id,5 (5i, i; 214/7 34,5)
Cambio promedio ajustado -34,1 (7,6) -46,0 (7,7)' J5fe,l (6,8) 13,1 ( ,6) con respecto a referencia (SE) Diferenti^ promedio Ajustada -47,á**(li,2) -59,l**(ll,lj -7l,2**(10,6) con Msnoterajpia de Gliburida (SÉ)a Intervalo de Confianza S5%b (-76,3, -Í8,l) (-87,8, -30,4) (-98,7, -43,7) aANC0VA (con efectos dé tratamiento y1 centró y referencia córáo covariante) * p =0,05 ** p <0,0001
Parámetros de Eficacia Secundarios: Población de ITT Insulina Total y Péptido C En general, los pacientes tratados con monoterapia y terapia de combinación de troglitazona mostraron una reducción significativa (p <0,05) en la insulina total comparada con la gliburida en la Semana 52 (Tabla 10) . Se observaron reducciones significativas (p <0,05) en el péptido C para la monoterapia de troglitazona solamente (200 y 600 mg de troglitazona) . No está claro en qué medida estas reducciones observadas se deben al retiro del efecto estimulador de insulina asociado con la terapia de sulfonilurea o a un verdadero efecto de la droga (aumento en la sensibilidad a la insulina) . Sin embargo, las reducciones en la insulina total para la terapia de combinación representan probablemente un verdadero efecto de la droga (y que el efecto estimulador de insulina de la sulfonilurea no s remueve) e indican una mejora en la sensibilidad a l insulina. Para pacientes que completaron el estudio (completadores), los pacientes tratados con 400 y 600 g de troglitazona tuviero reducciones en la insulina total que fueron significativament diferentes de la gliburida (p <0, 05) . No hubo diferencia significativas en el péptido C con la gliburida para cualquie dosis de monoterapia o terapia de combinación.
TABLA 10. Insulina Total y Péptido C en lá Semana 52: ITT (pá,cfi?a 1 def £) Monoterapia de Troglitazona Parám tro 200 ?ag 400 iig" 600 g insulina "fotal, µlU/mL Referencia Promedio (SD) 32,3 (30,6) 33,0 (18,4) 30,5 (17,7) Cambio Promedio Ajustado -8,4l (1,33) -5,90 (1,40) -ll,5á (1,42) con respecto a Referencia (S-E) Diferencia Promedio -6,96* -4,44* -1Ó,Q7* ajustada con respecto a Gliburida (Intervalo de Confianza 95%) (-11/96 a -1>96) (-9,45 á 0,59) (-15, 09 a -5,06) Péptidd C, ng/i?L Referencia Proi?edio (SD) 2,9* (1,1) 3,1 (1,2) 3,0 (1,2) Cambio Promedió Ajustada -0,96 (Ó,?7) -0,78 (0,07) Jl/01 (0,0.3) con respecto et Ref re cia ¡SÍ--) Diferencia Promedio -0,29* -0,11 -0,34* ajustada con respecto a Gliburida (Intervalo de Confianza 95%) (-0,56, -0,02) (-Ó,.8, 0,16) (-0,61, -0/07) *p <0,05
TABLA 10. Insulina Total y Péptido C en la Semana 52 : ITT (Página 2 de í Terapia dé Combinación: Troglitazóna,/Gliburida Monoterapia de
Parámetro 2Ó0md/12mg 4?0??g/12it?,a. . 6Q0mg/l¿ g ' Gliburidá Insulina Total, µlU/mL Referencia Proiáedio (SD) 28,2 (13,3) 24,9 (10, é) 26,4 (1¿,9) ¿7,3 (14,2) Cambio Promedió Aj át da -3,84 (1,39) -3,68 (1,42) -6,08 (l,3é) -1,45 (1,39) con respecto a Referencia (sk) diferencia Proráedio ajusta?a -2,39 •4,43* -4,63* con respecto a Gliburida (Intervalo de Confianza 95%) (-7,37 a 2,53) (-9/45 a 0,58) (-3,58 á 0,32) Péptidd C, ng/itlL Referencia Promedio (SU) 2/8 (1,1) 2,6 (0,9) 2,3 (1,1) 2,7 (0,9) Cambio Promedio Ajustada -0,75' (0,07) -0,7ß"(O,O8] -0,76 (Ó, Q7) -0,67 (0,07) con respecto a Referencia (sfc) Diferencia Promedio ajustada •Ó, 08 -d,Ó9 -0,09 con respecto a Gliburida (Intervalo de Confianza 95%) (^0,35 a Ó, ld) HO/35 a 0,18) (-Ó( 3é a 0/l7) * p <0,05
Respondedores a HbA?c y Glucosa La Tabla 11 indica el número de pacientes que tuvieron u reducción de >30 mg/dL en FSG o una reducción del =1% en Hb (respondedores) en la Semana 52. Los pacientes tratados c todas las dosis de terapia de combinación tuvieron un índi de respondedor significativamente más alto (p =0,001) pa HbA?c y FSG comparadas con la gliburida. El sesenta y seis p ciento y el 64% de los pacientes tratados con 600mg/12mg terapia de combinación cumplió con los criterios respondedor para FSG y HbA?c, respectivamente.
TABLA 11. Respondedores en la Semana 52: ITT (Éáginá 1 dé 2)
Monoterapia de Troglitazona (mg) Respo dedores definidos por: 200 4Q0 dQÓ N^78 N- 8 lí-76 Reducción de =30 pig/dt- e? Respohdedores de FSGa ti. ( ) 11 (14) 2Q (2é) 18 (24) Reducción, © = % en Respo dedores de KbAlea, N (%) 3 (4) 13 (17) 8 (11) * p=0,Ó01, significativamente diferehte de la gliburida (e? base a las pruebas é CMH de reducción) Con reSpedtó a la referencia
TABLA 11. Respondedores en la Semana 52: ITT (Pá-gitia 2 f¿ 2)
Terapia de Combinación de Re?pondedotes Definidos poir: Tfoglitazóne^Gliburida (ntg) Glibutidá - 200/12 ' 400/12 TOÓ/lá ±78 ^76 lí^éO Reducción de =30 mg/dL én Respondedotes de Fí3Ga, N(%) 3 * (47) 47* ( 62) 53* (06) l? (13 Reduccióri de =l e? Re?pondedotes de HbAlca, N(%) 2S* (37) 39* (51) 51* (é4) 4 (5) * p < d,001/ significativamente diferente de la gliburida (en base a las pruebas1 de CMH de
reducción) 5 a Con respecto a la teferericia
Estas mejoras en el control glucémico se ilustran además po el número de pacientes que tuvieron una HbAic de =8% (Figur 5) . El treinta y tres por ciento, 33% y el 60% de lo pacientes tratados con 200mg/12 mg a 600mg/12mg de terapia d combinación, respectivamente, tuvieron una HbA?c de<8% al fi-na del estudio comparado con el 10% de los pacientes tratados co gliburida. Además, el 22%, 21% y 41% de los pacientes tratado con 200mg/12mg a 600mg/12mg de terapia de combinación respectivamente, tuvo una HbA?c de =7% en la Semana 5 comparado con el 1% de los pacientes tratados con monoterapi de gliburida.
Parámetros de Lípidos Los perfiles de lípidos séricos en ayunas se determinaron e la referencia y periódicamente hasta la Semana 52. Apo Al, Ap B y Lp(a) se determinaron solamente en la referencia, en e Mes 6, y en el Mes 12 como parte de un panel de laboratori especial. El resumen de estadísticas para parámetros d lípidos se muestra en la Tabla 12.
Los niveles promedio de triglicéridos se redujeron para tc¡da las terapias con la excepción de la gliburida, que mostró u aumento promedio en el Mes 12. Las reducciones promedio fuero clínicamente significativas para la terapia de combinación que estuvieron en la gama de -33 a -51 mg/dL (diferencia co la gliburida, -47 a -65 mg/dL) , a diferencia de la monoterapi de gliburida, que mostró un aumento promedio en lo triglicéridos de 14 mg/dL.
Los niveles promedio de HDL aumentaron para pacientes tratado con monoterapia y terapia de combinación (0,9-4,5 mg/dL), co la excepción de la terapia de combinación de 400 mg/12 mg, qu mostró una ligera reducción. El cambio promedio ajustado co respecto a la referencia en HDL fue significativamente mayo (p <0,05) que la gliburida para pacientes tratados con 600 m de monoterapia de troglitazona (diferencia con la gliburida, 4, 9 mg/dL) .
Los niveles promedio de colesterol total aumentaron en el Me
12 a través de todos los grupos de tratamiento. Los aumento promedio ajustados fueron significativamente diferente
(p<0,05) de la gliburida para todas las dosis de troglitazon
(diferencia con la gliburida: 25, 26 y 28 mg/dL para 200, 40 y 600 mg, respectivamente) . El LDL promedio también aumentó través de todos los grupos de tratamiento; los aumento promedio ajustados fueron significativamente diferente
(p<0,05) de la gliburida para pacientes tratados con 200 mg
600 mg de troglitazona (diferencia con gliburida: 23 y 1 mg/dL, respectivamente) . No hubo ningún cambio clínica n estadísticamente significativo en VLDL.
No hubo ningún cambio estadísticamente significativo en lo ácidos grasos libres, Apo A, o Apo B. Lp(a) aumentó a travé de todos los grupos de tratamiento: los aumentos en lo promedios ajustados fueron significativamene diferente (p<0,05) de la gliburida para pacientes tratados con 400 y 60 mg de monoterapia y terapia de combinación. No se piensa qu estos aumentos son clínicamente significativos.
En general, los cambios en los perfiles de lípidos indican qu la troglitazona, como monoterapia o terapia de combinación, n impactan negativamente en el riesgo aterogénico en paciente con NIDDM y en cambio pueden mostrar un beneficio clínic potencial.
Parámetros 76 coié-?ter?i *otai /m 77 78 N 217,45 Referencia ¿15,77 227/97 (44,50) promedio (43,03) (65)04) 210,60 (SD) 208.00 (216,50) (140/0, 340,0) media (120,0, .437,0) (150, Q/ 6é3/0) (itin, M x) Cambio con ««foto a f-efe-rencia 25,88 ¿4,78 19,36 (46,64) promedio (45,3¿) (58)37) 20,50 (SD) ¿o, do 21,00 (113/ 19"2,0)
Mediano (-94,0, 165,0) (J3 7, l2ó,Ó) (?tín, Máx)
t
72
Colesterol LDL, mg/dL N 78 77 76 Referencia Promedio 137/33 129,32 131,43 (SD) (39/07) (31,42) :(38,¿0) iyfédianá 132/ OQ Í29,0Ó 130,50 (Míñ, Máx) (Ó5/0, 243, .0) (47,0/ 221,0) (50,0, 240,0)
Cambio con respectó a Refere dia Promedio 17,78 Í2,09 16, 2Í (SD) (41/17) (31,49) (34, ¿9)
Mediano 20, ¿0 ii d? 15,00 ( -í±, Máx) (-149, 132, , ) (-95,0, S9,d) (-71/0, 88,0)
73 TABLA 12a. Parámetros de Lípidos en la Semana 52: Población de ITT (P gi a í dd 2) Terapia de Combinación: Trdglitázona/Glibür.ida arámetro 20dmg/12mg 400mg'/12mg 600?ag/l2?ttg Giiburida olesterol Total; mg/dL ti 78 76 79 78 Referencia Proitiedio 208,37 2Í8,00 212,71 ¿15,50 (SD) (45,15) (41,71) (39/94) Mediana 205, ¿0 2Í8,5? 209, 00 ¿09/00 (Míi-i, Máx) (106/0, 38C 1,0) (Í33,0, 3Ó5, ,ó) (134,0) 356, 0) (131,0, 326/0)
Caifibio con respectó a Referencia Promedio 15,55 7/71 11, fes 6,17 (SD) (34,34) (39,09) (42,95) (36/74) Mediano 17, OO 13,50 4,00 6,50 (Míh, Máx) (-73/0, 96, o) (-85/0/ ?é?, ,d) (-91,0; 140, 0) (-1Í3, 122,0)
olesterol LDL, mg/dL 78 76 73 78 Referencia Promedio 117, ¿3 126, di lál/80 132 27 (áD) (37, $4) (30,75) (33/16) (31,51)
Mediana ll7,Ó0 126,30 119/0 131/00 (itifa, Máx) (3,0> 240, 0) (49,0, : 217, 0) (54/0, : 215, Ó) - (70/0, 2Í2,Ó)
Caiúbio con respecto a Referencia Promedio 14,74 8/63 12, o ¡ ¡> (SD) (3é,33) (31,75) (33,39) (27/83)
Mediano 13,50 8/5Q 14,00 4,00" (Míh, Máx) (-Ó9/0, 130,0) (-66,0, 131 0) (a6d,0; 121,0) (-60,0, ¿4,6)
TABLA 12b. Parámetros de Lípidos en la Semana 52: Población de ITT (- iná l dfe 2j Mónoteraf?a de Troglitazona Parámetros 200 ?.g 4d? mg 6?ó mg1 Coles fcerdl u , mg/dL N ' 78 77 76 Referencia Promedio 48,43 44,27 54/47 (SD)' (31,05) (26)94) (40,67)
Mediana 42,50 33, do ' 44/00 (Mín, Máx) (8,0/ 170, 0) (3,0, 152, 0) (16, Q, ¿43/0) Cambio Con respectó a Referencia Promedio 3,54 8,4d -0/36 (SD) (26,20) (34/65) (46,41)
Mediano 3,50 3,00 -3/0Q : (Mín, Máx) (-8,10, 104, 0) (-47,0, 168)0) (-Í45, 223/0)
—————— Colesterol HDL, mg/dL N 78 77 76
Referencia Promedio 36,87 37,73 37/68
(SD) (8,97) (16/24) (17,75)
Mediana 35,50 3Ó,Ó0 35/00
(Mín, Máx) (21,0, 70,0) (14/0, : 144, d) (16,0, 158/0)
Cambio con respectó a Referencia Promedio 0,86 2,93 4,53
(SD) "(6,7¿) (14/98) (24,83)
Mediano ?,do 3,00 3,00
(Mííi, Máx) (-18, 0, r 19,0) (-94,0/ 66, .0) (-Í12,0, 160,0)
TABLA 12b. Parámetros de Lípidos en la Semana 52: Población de ITT (Páiina i l 2) Terapia de C mbinación: TrsgÜtazona/Glib rida arámetro 200mg/l2mg 4?0mg/12mg 600mg/Í2m,d Giibúriia olésterol VLDL, mg/dL ti 78 76 73 78 p.efetencia Promedio 51,06 54,51 51,42 46, ¿1 (SD) (41,61) (34,10) (37,56) (33/35) Mediana 41,50 46,00 39,00 38,00 (Mín, Máx) (5,0/ 285,0) (7,0, lí h, o) (3,0, 239,0) (9,0, 197,0)
Cambio con respectó a Referencia Promedio 3,36 -4,47 -4,01 -2,78 (SD) (23,93) (30,71) (29,14) (27/77) Mediano 2,00 -3,od -3,00 -1,00 (Mín, Máx) (-96/0, 58,0) (••-130,0, . 3o, 0) (-80,0/ 63,0) (-133, 1¿7,Ó)
'ft 78
olesterol HDL, mg/dL 78 76 73 78 Referencia P-t-.oir.edio 36,63 3¿,34 35, Ol 35,71 (SD) (11,63) (Í8,74) (11,60) (7, ¿7) Median 34,50 35,00 33|b 35,00 (Mín, Máx) (17,0, ÍOQ,0) (22, 0f 146 ,0) (18,0, 110, 0) - (18,0, 58,0)
Cambio con respecto a Referencia Promedio 1,67 -i, 76 4,47 -0,Í5 (SP) (14,35) (Í8,99) (15,75) (5,97) Mediano 1,00 -0,50 3,00 -1,00 (Míi\, 'Máx) (-70/0, 90,0) (-122, 17/ 0) (-82,0/ 81, •0) (-1¿,0, 20, 0)
TABLA 12c. Parámetros de Lípidos en la Se anq. 52: Población de ITT (Página 1 dfe 2) ionoterapia de Troglitazona Parámetros 200 mg 4?o g 600 mg' Tri rlidéiricjós, m /<4L ti 78 77 76 Referenóia Promedio 275,54 273/21 273, lé (SD) (459/17) (327,86) (2¿9,93)
Mediana 201,50 138/00 21¿,QÓ (Mín, Má??) (74,0, 4120] (47/0, 2770] (8¿,0, 174Í) Cambio con respecto a Referencia Promedio -35,77 -3,86 -9/59 (SD) (414/77) (333,10) (307,28)
Mediano 35,50 -¿,ßo -24,00 (Mín, Máx) (-3514, 365,0) (-2281/ 1062) (-Í027, 2186)
Ácidos grasos libres , mg/dL N 78 78 76 Referencia Promedio ' 0,74 0,86 0,81 (SP) (0,33) (0,50) (0)84)
Mediana 0,68 0,78 0,73 (Míh, Máx) (Q,l/ 2/3) (0,3, : 3,6) (0/3, 7,7)
Ca?bis Con respecto a Referencia Promedio -0,09 -0,17 -0/19
(SP) (0,33) (0,54) (0/89)
Mediano -0,04 -Ó,Í2 -0/11
(Mín, Máx) (-1,7, 0,6) (-3,0, o, di (-7,4, 1,1)
TABLA 12c. Parámetros de Lípidos en la Semana 52: Población de ITT (Pá^i£a 1 é 2) Terapia de Cómbinadi?n: Trogl .ta^-ona/Gliburida rámetro 200mg/l2mg 400mg/l2mg 600iug/l2mg GÍibüri .a ?Hidéri?ós, mg/dL 78 76 79 78 eferencia P omedio 284,19 265,78 251,71 ¿23/40 (SP) (383/59) (185,17) (205, 06) (15é,ll) ediana 194,50 2Í8,00 138,00 Í76/50 (Mín, Máx) (55, d, 3215) (56,0, 11¿9) (39,0, 1594) (53/0, 8-31, Ó) ambio con respectó a Referencia Promedio -32,86 -37,33 -50,46 14, ¿4 (SP) (248/21) (149,09) (177,90) (145 ) ediano -3,00 -Í5,00 -39,00 8,00 (Míh, Máx) (-1735, 487,0) (-89d,0, (-1091/ 618,0) (-467, 831, Ó) 388,0)
cidos Grasos libres , mg/dL 78 76 80 79 Referencia Pro?iedio 0,72 0,79 0,70 0,76 (SD) (0,38) (0,40) (0,23) (0,49)
Mediana 0,66 0/72 0,66 0,68 (tá-tfi, Máx) (0,3/ : 2/7) (0,3, : 3,0) (0,2, : L,4) (0,3, 3,8)
Cambio ton respecto a Referencia Proínedio -0,12 -0,15 -0,08 -0,05
(SD) (0,36) (0,37) (d,2é) (0,51)
Mediano -0,10 -o,?¿ -Ó, 03 Ó,Q¿ (Míh, Máx) (-1,3, 0,8) (-2,2, 0,9) (-0,5, 0,6) (-3/5, 0/9)
TABLA 12d. Parámetros de Lípidos en la Semana 52: Población de ITT (Página 1 dk 2J iíonótetapia de Troglitazona -t'aráaetrós 200 g 4 0 t?g éOÓ m Ápo Al , ??g/dL ti 22 37 35 Referencia promedio 143,3 138/6 138,3 (SD) (20,4) (23/6) (24,8) Media a (itifa, Máx) (108/ 130) (103,5/ 203/0) (94,5, 197/0)
Cambio con respectó a Referencia Promedio 1,9 -?,? -1/9 (SD) (14,2) (15/4) (2Í,1) Mediano (tíín, Máx) (-21/5, 26,5) (-5.3,0/ 40,0) (-54,5, 57/5) 1
\? 84 Apo Ba, mg/dL N 22 37 35 Referenói^ Promedio 134,9 124)2 118,2 (SD) (31, d) (ád)4) (30, Q) Mediana (Mifa, Máx) (94?0, ¿09,5) (77/5, 19S,5) (6é,0, 199/0)
Cambio co? rteápectó a Referencia Proinedio 6,4 3,4 3,1 (SD) (29,0) (35/5) (37,9) Mediano (Mín, Máx) (-55/0, 59,5) (-99,0/ 121,5) (-60,5, 172,0)
TABLA 12d. Parámetros de Lípidos en la Seman 52: Población de ITT (Páiina i b\é 2) Terapia de Combinación: Troglitazona/Glíbürida arámetro 200mg/l2mg 400mg7l2mg 600mg/Í2mg Glibüpiía po Ala, mg/dL ti 56 56 70 47 Referencia Promedio 142,4 140,1 138/1 141/5 (SD) (23,7) (21,4¡ (22)3) (2Q/8) Mediana (Mih, Máx) (90,0, 211,0) (83,5, 198,0) (33/5, 212,6) (1Q8, 20¿)
Caaíibis con respectó a Referencia promedio -1,2 -4,8 -4,3 -1,1 (SD) (18,5) (¿0,7) (14/1) (14/2) Mediano (Míh, Máx) (-44/0, 67,5) (-60,0, 83,0) (-33,5; 38", 0) (-5-Jf5, 38, Ó)
?. 86
po B , mg/dL 56 56 70 47 p.?feren¿ia Pi-bm-efLp 117, 123,5 117,6 124,5 (SD)' (20,7) (25,3) (23,7) (21,5) Mediana (Miíi, Máj?) (68, d, 211,0) (80,5, 181,5) ( (6677,,00,, 190,5) ' (85,0, 166,0)
Cai-ibio ópn resp ctó a Réfere cia ' Promedió 6,3 0,1 -0,7 2,9 (SD) '(20,4) (23,3) (21,7) (23,0) Mediano (Míh, Máx) (-42>5, 85,5) (-66,0, 58,0) ( (--5555,,55, 66,0) (-52,5, 101,5)
TABLA 12e. Parámetros de Lípidos en la Semana 52: Población de ITT (Página 1 de 2) Moíiotérapia dé Troglitazona Parámetros 200 mg 400 mg 600 mg
Lp(á)a, mg/dL ti 22 37 35 Referencia Promedio 23,4 24,1 14,3 (SD) (21,7) (24,9) (19,4)
Mediana (Mín, Máx) (0,8, 82 :,5) (0,8, 76,5) (0,8, 84,0)
Cambio con respecto a Referencia Promedio 8,8 10,0 9,1 (SD) (13,2) (12,0) (11,7)
Mediano (Mín, Máx) (-10,0, 38, 0) (-9,5, 33,5) (-8,0, 36,5)
TABLA 12e. Parámetros de Lípidos en la Semana 52: Población de ITT (Página 2 de 2) Terapia de Combinación: Troglitazona/Gliburida arámetro 200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg Gliburida p(á) , mg/dL ti 56 56 70 47 Referencia Promedio 25,4 22,4 16,8 16,5 (SD) (29,0) (27,5) (23,0) (19,9) Mediana (Mín, Máx) (0,8, 131,0) (0,8, 131,0) ( (00,,88,, 134,5) (0,8, 94,5)
Cambio con respecto a Referencia Promedio 7,0 10,7 10,4 1,4 (SD) (12,5) (18,0) (18,1) (11,3) Mediano 13,50 (Mín, Máx) (-28,5, 46,5) (-5,0, 75,5) ( (--3333,, C0, 95,1) (-13,0, 68,5)
Presión Sanguínea En general, los pacientes incluidos en este estudio no eran hipertensos; la presión sanguínea promedio (BP) para la población en estudio fue aproximadamente 129/78 mm Hg. Los pacientes tratados con 600mg/12mg de terapia de combinación tuvieron una reducción significativa en la BP diastólica promedio (p<0,05) comparada con la monoterapia de gliburida (reducción de -2,6 mm Hg comparada con la gliburida) .
Prueba de Tolerancia de Comida La prueba de tolerancia de comida se realizó en un subconjunto de pacientes en la referencia y en los Meses 6 y 12. Los niveles de glucosa después de la comida, insulina y péptido C se determinaron 30, 60, 90 y 120 minutos después de una comida estándar (Sustacal HC) (Tabla 13) . En el Mes 12, la AUC de glucosa promedio (0-2 horas) se redujo significativamente (p <0,05) comparada con la gliburida para pacientes tratados con todos los niveles de dosis de terapi de combinación de troglitazona/gliburida y 600 mg de monoterapia de troglitazona. Todas las dosis de monoterapia terapia de combinación mostraron reducciones en la AUC (0-2 horas) de insulina y el péptido C; sin embargo, ninguna de estas reducciones alcanzó significación estadística.
TABLA 13. Cambio Promedio con respecto a la Referencia3 en la AUC (0-2 horas) Después de una Comida Estándar en el Mes 12: Completadores (Página 1 de 2) Monoterapia de Troglitazona Parámetro 200 mg 400 mg 600 mg N=8 N=8 N=ll AUC de Glucosa (0-2 horas) , mg/dL Referencia (SD) 574 (1040 568 (103) 558 (97) Cambio con respecto a la 5 (97) 37 (170) -137* (123) Referencia en el Mes 12 (SD) AUC de Insulina Total (0-2 h) µlU/mL-h Referencia (SD) 154,6 (110,0) 140,8 (69,0) 171,0 (72,3) Cambio con respecto a la -46,7 (27,1) -54,1 (55,30 -65,5 (44,6) Referencia en el Mes 12 (SD)
AUC de Péptido C (0-2 horas) ng/mL-lí Referencia (SD) 8,3 (3,9) 9,7 (3,4) 10,4 (3,7) Cambio con respecto a la -2,2 (1,9) -4,2 (2,7) -3,1 (3,0) Referencia en el Mes 12 (SD) El cambio negativo con respecto a la referencia indica mejora * p <0,05, basado en -ANCOVA que incluye efectos para centro, tratamiento y referencia como covariante. Los cambios promedio ajustados se presentan en el Apéndice D.5
TABLA 13. Cambio Promedio con »a RReefteerreenncciiaa3 en la AUC (0-2 horas) 2 horas después de una Comida Estándar en el Mes 12: Completadores (Página 2 de 2) Terapia de Combinación: Troglitazona/Gliburida Monoterapia de
Parámetro 200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg Gliburida N=13 N=13 N=15 N=12 UC de Glucosa (0-2 horas) , g/dL eferencia (SD) 629 (156) 598 (72) 583 (110) 582 (77) ambio con respecto a la -155* (183) -114* (103) -94* (138) 35 (88) eferencia en el Mes 12 (SD) UC de Insulina Total (0-2 h) , µlU/mL-h eferencia (SD) 148,9 (66,5) 123,2 (51,4] 133,7 (75,1) 124,2 (45,3) ambio con respecto a la -39,7 (40,1) -25,1 (37,3] -27,1 (56,6) -21,7 (28,6) eferencia en el Mes 12 (SD)
UC de Péptido C 0-¿ horas) , ng/mL-h eferencia (SD) 10,0 (4,5) 9,8 (5,2) 10,1 (2,9) 8,8 (2,7) ambio con respecto a la -3,7 (3,0) -3,8 (3,4) -2,9 (2,4) -2,3 (2,6) eferencia en el Mes 12 (SD) a El cambio negativo con respecto la referencia indica mejora * p <0,05, basado en ANCOVA que incluye efectos para centro, tratamiento y referencia como covariante. Los cambios promedio ajustados se presentan en el Apéndice D.5
Peso Ocurrieron aumentos estadísticamente significativos (p =0,0001 en el peso corporal promedio (6-13 libras), en paciente tratados con todas las dosis de terapia de combinació comparada con la gliburida (Tabla 14) ; los pacientes tratado con monoterapia de gliburida mostraron una pérdida de pes promedio de 1 libra. Los pacientes tratados con monoterapia d troglitazona mostraron reducciones promedio con respecto a l referencia de 1 a 7 libras. Este aumento en el peso par pacientes en terapia de combinación es posiblemente u resultado del control glucémico mejorado, la glicosuri reducida, o una potenciación del efecto conocido de la terapi de sulfonilurea en el aumento de peso.
TABLA 14.. Cambio promedio desde la referencia en el peso corporal en el Mes 12: ITT (Página 1 de 2) Monoterapia de Troglitazona (mg) 200 400 600 N=79 N=78 N=76 Referencia promedio (SD) 201,7 (42,0) 216,6 (54,8) 207,1 (46,1) Cambio Promedio Ajustado (SE) -6,9 (1,2) -3,9 (1,2) -0,8 (1,2) Diferencia con Gliburida (SE) -5,6* (1,6) -2,6 (1,6) 0,5 (1,60
* p <0,05 ** p <0,0001
TABLA 14. Cambio Promedio desde la Referencia en el Peso Corporal en el Mes 12: ITT
Terapia de Combinación de Troglitazona/Gliburida (mg) 200/12 400/12 600/12 Gliburida N=77 N=75 N=79 N=79 Referencia promedio (SD) 202,5 (35,8) 200,6 (42,4) 196,2 (43,2) 196,2 (43)
Cambio Promedio Ajustado 5,8 (1,2) 7,7 (1,2) 13,1 (1,2)' -1,3 (1,2)
(SE) Diferencia con Gliburida 7,1** (1,6) 9,0** (1,6) 14,4** (1,6) (SE) * p <0,05 ** p <0,0001
Evaluación de Síntomas de Diabetes
Se evaluó la severidad de diez síntomas comunes de diabetes, incluyendo fatiga, orinación frecuente, y sed (0= ausente, 1= leve, 2= moderado, 3= severo) en la referencia y mensualmente durante todo el estudio. Las calificaciones de referencia promedio estuvieron generalmente por debajo de uno para los 10 síntomas y las calificaciones promedio permanecieron por debajo de uno al final del estudio.
Análisis Far acocinétiso: Concentraciones de Receptáculo Plasmática de Troglitazona Las concentraciones de troglitazona plasmática de cada receptáculo se muestran en el Apéndice E. Las concentraciones de plasma de receptáculo promedio de la troglitazona en la Semana 12 se resumen en la Tabla 15.
.
TABLA 15. Concentraciones de plasma de Receptáculo Promedio (ng/mL) de Troglitazona en la- Semana 12 Troglitazona Troglitazona Troglitazona Troglitazona Troglitazona Troglitazona 200 mg QD 200 mg QD + 400 mg QD 400 mg QD + 600 mg QD 600 mg QD + (N=48) Gliburida (N=54) Gliburida (n=61) Gliburida (N=76) (N=70) (N-77) 145 (150%) 111 (70%) 238 (76%) 181 (70%) 285 (86%) 291 (93%)
La variabilidad en las concentraciones de troglita^on plasmática de receptáculo fue alta como lo reflejan lo importantes valores de % de RSD. Las concentraciones d troglitazona de receptáculo promedio generalmente aumentaro con las dosis de troglitazona crecientes. Las concentracione de receptáculo obtenidas en este estudio usando tabletas d troglitazona de los Lotes CM 1581194 y CM 0120295 fuero similares a aquellas observadas en los grupos de dosi correspondientes en un estudio de proporcionalidad de d si usando tabletas de troglitazona del Lote CM 1581194. Para cad grupo de dosis de troglitazona, las concentraciones d troglitazona plasmática de receptáculo promedio para l monoterapia de troglitazona aparecieron similares a aquella para la terapia de combinación de troglitazona/gliburida. Est es consistente con los resultados de un estudio indicando un falta de interacción farmacocinética entre , la gliburida y l troglitazona.
Seguridad Sucesos adversos Los sucesos adversos que fueron emergentes del tratamiento (n presentes en la referencia) se resumen en la siguiente secció usando un diccionario de COSTART modificado. Sin embargo, s un suceso adverso presente en la referencia aumentó e intensidad o frecuencia durante el tratamiento, el suceso s incluyó en los resúmenes . Cada paciente que informó un suceso adverso fue contado solamente una vez para ese suceso cualquiera sea el número de veces que se informó el suceso adverso. Los sucesos adversos asociados fueron aquellos que el 5 investigador consideró que posible, probable o definitivamente estuvieron relacionados con la terapia en estudio.
Visión General La monoterapia de troglitazona y la terapia de combinación de
troglitazona/gliburida fueron se toleraron bien durante todo el estudio. En general, el 70% de los pacientes tratados con monoterapia de troglitazona tuvieron sucesos adversos comparado con el 90% de los pacientes tratados con terapia de gliburida (control) . Los pacientes tratados con terapia de
combinación tuvieron una incidencia de sucesos adversos similar a la terapia de gliburida, 91%. No se sabe en qué medida el alto índice de deserción para la monoterapia de troglitazona afectó la incidencia de sucesos adversos.
En general, la incidencia de sucesos adversos no estuvo influida por la edad o el estado menopáusico. En general, los pacientes tratados con terapia de combinación tuvieron una incidencia más alta de sucesos adversos asociados (26%) comparados con aquellos tratados con gliburida (10%) . 25
J Ai La incidencia de los sucesos adversos serios fue similar a través de todos los tratamientos; el porcentaje de pacientes retirados por sucesos adversos fue del 8% a través de los tratamientos .
Mediciones Clínicas de Laboratorio Cambios desde la Referencia hasta Fuera de la Gama Normal Los parámetros clínicos de laboratorio de referencia se compararon con valores al final del estudio (última visita) para identificar cualquier tendencia anormal. El porcentaje de pacientes con aumentos o reducciones en los valores de laboratorio se calculó en base al número de pacientes en riesgo para cambios fuera la gama de referencia; es decir, los pacientes con bajos o altos valores en la referencia no se consideraron en riesgo para una reducción o aumento, respectivamente .
No se observó ninguna tendencia clínicamente adversa en ningún parámetro de laboratorio. Sin embargo, la dramática mejora (es decir reducciones) en la glucosa en orina para todos los grupos de terapia de combinación fue evidente .
Cambios Clínicamente Importantes Las Pautas para Evaluación de Valores Clínicos de Laboratorio se usaron para identificar aquellos pacientes que han tenido
"-TM un cambio clínicamente importante en uno o más valores de laboratorio en un punto cualquiera durante el estudio. Los resultados de laboratorio se revisaron luego para estos pacientes particulares para determinar qué pacientes realmente tuvieron cambios clínicamente importantes en un parámetro de laboratorio dado. Ocurrieron cambios mínimos dentro de cualquier parámetro de laboratorio a través de todos los tratamientos .
Los pacientes que cumplieron con los criterios para cambios clínicamente importantes se discuten abajo. Un número mayor de pacientes tratados con terapia de combinación de troglitazona que con monoterapia de troglitazona tuvo cambios de laboratorio que cumplieron con los criterios de cambio clínicamente significativos. Un paciente tuvo ALT y AST significativamente elevados que el investigador consideraré atribuibles a la droga en estudio y cuya causalidad no se puede excluir confiablemente: Paciente 4, Centro 16, experimentó ALT (1155 U/L) y AST (458 U/L) significativamente elevados 57 días después de la terapia de combinación de 600 mg de troglitazona y al recibir una vacuna contra la gripe. ALT y AST volvieron a los niveles de referencia 49 días después de retirar la terapia.
-Ti---Parámetros de Laboratorio Específicos Hematología: Ocurrieron cambios mínimos con cualquiera de l parámetros hematológicos . Los cambios que cumplieron con l criterios para importancia clínica posible fueron aumentos reducciones dentro de la gama normal o cambios transitori que posteriormente se resolvieron. Los pacientes q cumplieron con cambios clínicamente importantes en parámetr de hematología se indican aquí. Treinta y cuatro pacient tuvieron cambios en hemoglobina o hematocrito o ambos q cumplieron con los criterios para un cambio clínicamen significativo. Siete pacientes tuvieron reduccion transitorias leves que volvieron a los niveles de referenc mientras continuaron con troglitazona (3 pacientes; dos c 400 mg, uno con 600 mg) o combinación de troglitazona pacientes; tres con 400mg/12 mg, uno con 600 mg/12 mg) . Oc pacientes tuvieron reducciones ligeras dentro de la ga normal o estuvieron cerca del límite inferior normal en referencia y cayeron por debajo de los límites normal durante el estudio, y los niveles de hemoglobina y hematocri permanecieron estables durante todo el estudio. Ocho pacient tuvieron niveles por debajo de los límites de referenc normales para hemoglobina y hematocrito en la referencia permanecieron por debajo de los límites normales durante to el estudio, no se retiró a ninguno por esta razón. Catqr pacientes tuvieron reducciones en hemoglobina y hematocri secundarias a la pérdida de sangre por varias razones, ej hemorragia debido a un accidente automovilístico, hemorragi rectal debido a hemorroides, donación de sangre, úlcer sangrante (2 pacientes) , cirugía CABG (4 pacientes) . Dos d estos pacientes estaban consumiendo hasta 50 medicacione concurrentes y otros dos pacientes tuvieron infeccione severas asociadas temporariamente con la hemoglobina hematocrito reducidos. Después de una completa revisión de lo datos de laboratorio de los pacientes, ningún pacient experimentó reducciones clínicamente importantes en ningú parámetro hematológico que puedan ser directamente atribuible a la troglitazona.
Enzimas Hepáticas: Trece pacientes tuvieron elevacione clínicamente significativas en ALT, AST o ambos. Tres de esto pacientes abandonaron debido a elevaciones de enzimas; todo fueron seguidos y las enzimas volvieron a la referencia dentro de los límites normales. Otros cuatro paciente tuvieron elevaciones transitorias que se resolvieron mientra continuaban con troglitazona o combinación de troglitazona Dos pacientes con combinación de 600 mg de troglitazona, tre con combinación de 300 mg de troglitazona y un paciente co monterapia de 200 mg de troglitazona tuvieron elevacione leves (< x el límite normal superior) al final del estudio Tres de estos pacientes estaban usando en forma concomitant muchas medicaciones adicionales para enfermedades concurrentes que no se pueden excluir como causales o contribuyentes a sus enzimas elevadas.
DISCUSIÓN
Aunque las glitazonas (ej . troglitazona) amplían la acción, de la insulina al nivel celular, no estimulan la liberación de insulina, ni imitan su acción. Los beneficios terapéuticos del tratamiento de glitazona dependen de la disponibilidad de cantidades adecuadas de insulina. El agregado de una glita-^ona al tratamiento de sulfonilurea concurrente proporciona un equilibrio de liberación estimulada de insulina mejorando al mismo tiempo la resistencia a la insulina. Los resultados obtenidos en este estudio proporcionan pruebas de mejora significativa y sinergística en el control glucémico de pacientes a quienes les quedan muy pocas opciones terapéuticas .
Parámetros glucémicos El cambio promedio con respecto a la referencia en FSG para, la rama de ' 600T/12G fue -56 mg/dL, lo cual representa una diferencia de -79 mg/dL con respecto a la rama de control. La mejora en la FSG se confirma con un cambio promedio desde la referencia en HbA?c de -1,75% en la misma rama de tratamiento una diferencia de -2,65% con respecto a la rama de control d activo. Un 60% de los pacientes en la rama de 600T/12g alcanz un nivel de HbA?c de =8%. La magnitud de estos cambio representa una mejora impresionante en el control glucémic sin el uso de insulina exógena. Aunque las mejoras glucém-j-ca observadas en las ramas de 400T/12G y 200T/12G fueron meno pronunciadas, estos datos proporcionan la razón fundamenta para la titulación basada en el nivel de control glucémico.
Los resultados de las ramas de tratamiento de monoterapia, po su parte, deberían interpretarse con cuidado. Considerando la propiedades de actuación lenta de la troglitazona, un cambi inmediato de sulfonilurea a troglitazona causaría un deterior en el control glucémico antes de que se observe ningun mejora. Más aún, el cambio inmediato en los pacientes que y tienen control pobre empeoraría el grado de toxicidad d glucosa haría aún más difícil lograr un control glucémic adecuado. Esta situación se observó en las ramas d monoterapia. Se cambió a aquellos pacientes de la dosis máxim de gliburida a la monoterapia de troglitazona al momento de. l división al azar. En consecuencia, el control glucémico en l mayor parte de los pacientes empeoró, y los pacientes co hiperglicemia excesiva fueron retirados del estudio co propósitos de seguridad. Debido a la naturaleza del análisi de ITT con LOCF, el cambio promedio en FSG y HbA?c refleja lo valores glucémicos altos de pacientes que discontinuaro temprano. En otras palabras, cuanto más alto fue el índice d deserción temprana, peores resultados aparecieron al final de 5 estudio. Este es especialmente el caso en la rama de T200 y que el índice de deserción debido a falta de eficacia alcanz casi el 60%. En consecuencia, los resultados del análisis d ITT en este caso no son un buen reflejo de la verdader respuesta de todos los pacientes. Por otra parte, lo
resultados del análisis de completadores representan un inclinación a favor de la troglitazona. El análisis d completadores seleccionaría efectivamente la subpoblación qu más probablemente responderá a la medicación en estudio. E más probable que la respuesta verdadera de estas ramas d
tratamiento esté en algún punto entre los resultados de la poblaciones de ITT y de completadores. De todos modos, l interpretación clínica de estos datos indica que el cambio d pacientes del uso de sulfonilurea, particularmente aquello con dosis altas, a la monoterapia de troglitazona no es u
enfoque terapéutico apropiado.
La troglitazona debería agregarse a regímenes de tratamient concurrentes de una sulfonilurea comenzando con 200 mg aumentando hasta 600 mg según sea necesario para optimizar e
control glucémico. Cuando los pacientes alcanzan las metas d
i- "•* ?.: control glucémico, la dosis de sulfonilurea puede reducir aún eliminarse en base al nivel de control glucémico. consecuencia, en estos pacientes (fracasos de sulfonilur la troglitazona como monoterapia se logra solamente si 5 justifica en base a parámetros de control glucémico. Fren la alternativa de reducir la dosificación de uno de . agentes, se deberá tener en cuenta la patofisiología d enfermedad. El tratmiento del defecto básico de la diabete Tipo II, es decir la resistencia a la insulina, deberá t 10 precedencia sobre el agotamiento de la secreción de insu pancreática por estimulación de sulfonilurea. En consecuen cuando el control glucémico mejora, se deberá considera reducción de dosis de sulfonilurea o aún su discontinuació está indicada. La troglitazona sola puede ser efectiv 15 pacientes naive que no están bien controlados en la die ejercicio pero a quienes no se han administrado age orales. El déficit en la capacidad secretora de insulin pacientes naive es generalmente relativo, y la mejora e sensibilidad a la insulina puede ser suficiente 20 restablecer la normoglicemia.
Prueba de Tolerancia de Insulina, Péptido C y Comidas La reducción de insulina observada en las ramas de tratami de combinación refleja una mejora en la sensibilidad 25 insulina ya que el menor nivel de insulina está asociado
"V-.v v-*-i-J^.^...?--Jc-'-...
reducciones significativas, antes que con anumentos en FSG HbA?c. La dirección del cambio en los niveles de insulina glucosa sérica en ayunas se refleja por cambios similares e la AUC de la insulina y la glucosa sérica durante la prueba, de tolerancia de comida para las ramas de combinación. L sensibilidad a la insulina mejorada lleva a una demand reducida de la secreción pancreática de insulina, un resultado deseable dada la progresión natural de la enfermedad.
La magnitud de la reducción en la insulina en las ramas de monoterapia es mayor que la observada en las diversas ramas de combinación. Si bien se habría esperado una reducción similar entre las ramas de monoterapia y de tratamiento de combinación en base a la actividad de insulina ampliada, la reducció adicional en los niveles de insulina puede atribuirse a l remoción de la secreción de insulina estimulada po sulfonilurea. Finalmente, la reducción observada en la rama de control (gliburida micronizada) puede atribuirse a l degradación gradual de la función secretora pancreática o falla secundaria típicamente observada con el tratamiento de sulfonilurea en el tiempo. Este cambio no se puede atribuir mejoras en la sensibilidad a la insulina, ya que los niveles de FSG aumentaron y no disminuyeron. Los cambios observados, e los niveles de insulina se confirmaron con cambios similare en la dirección y magnitud en los niveles de péptido C para todos las ramas de tratamiento .
Parámetros de lipidos Las manifestaciones clásicas de resistencia a la insulina e una población diabética son triglicéridos elevados y bajos niveles de HDL. En consecuencia, deberá esperarse que la reversión de la resistencia a la insulina produzca cambios favorables en estos parámetros de lípidos, como se observó en este estudio. Aunque la significación estadística se alcanzó en algunas (pero no todas) ramas de tratamiento, la tendencia general de los cambios es consistente con la reversión de la resistencia a la insulina, es decir, una reducción en los triglicéridos y un amuento en el HDL. La reducción en los niveles de insulina y el aumento resultante en la actividad de
'lipasa de lipoproteína (LPL) podría ser responsable de los cambios en los triglicéridos y el HDL. Se observaron aumentos modestos de significación clínica mínima en el colesterol total y LDL en las ramas de monoterapia. En forma simiJ-ar, pero cambios menos pronunciados se observaron en las ramas de combinación. Es importante hacer notar que los niveles de LDL se midieron directamente y no se calcularon indirectamente a partir de los niveles de triglicéridos y colesterol usando la fórmula de Freid ald. Tanto el LDL como el colesterol son parámetros relativamente constantes y no son afectados por el
•-------_ estado en ayunas del paciente. Sin embargo, los triglicéri-dos son extremadamente variables, y son afectados por el estado en ayunas del paciente. Esta variabilidad podría explicar el hecho de que una reducción promedio clínicamente deseable que supere los 50 mg/dL observada en el grupo de T600/G12 no alcanzara significación estadística. En cambio, la magnitu del cambio en el colesterol y el LDL fue de escasa significación clínica (solamente el 4%-7% en las ramas de tratamiento de combinación) pero fue significativa estadísticamente .
Los cambios en los lípidos observados en este estudio so consistentes con los resultados de estudios anteriores. El cambio favorable en los triglicéridos, HDL y FFA contrasta co cambios mínimos en el colesterol total, LDL, Lp(a), y l ausencia de cambios en Apo (Al) y Apo (B) . Colectivamente, s puede interpretar que estos cambios tienen un impact potencialmente beneficioso en el riesgo aterogénico. Deber hacerse notar que los pacientes con niveles de triglicéridos elevados podrían potencialmente beneficiarse con e tratamiento de troglitazona y proporcionar sinergismo a l administración de su dislipidemia ya que los niveles d triglicéridos elevados se reconocen como un factor de riesg independiente para la enfermedad cardiovascular.
Presión Sanguínea No se observó ningún cambio estadística ni clínicament significativo en la presión sanguínea sistólica al final de estudio. La presión sanguínea diastólica promedio, si embargo, se redujo significativamente (p <0, 05) para paciente tratados con terapia de combinación de 600 mg/12 mg. Un reducción en la BP diastólica es consistente con un observación similar en otros estudios de troglitazona. L dirección y magnitud del cambio de BP ofrece un punto fina deseable clínicamente en esta población. Dado el hecho de qu los pacientes hipertensos fueron excluidos de este estudio, s esperarían solamente cambios menores. Dado que este estudio n tenía poder de detectar pequeños cambios en la presió sanguínea, la dirección del cambio observado aún representa u cambio deseable en esta población. La reducción en la B diastólica se corrobora con una reducción en la resistenci periférica calculada en el subgrupo de pacientes que s sometieron a mediciones de gasto cardíaco en este estucjio Este cambio en la BP podría ser resultado indirecto de l reversión de la resistencia a la insulina y el mejoramiento d la hiperinsulinemia, o alterantivamente de una acción direct de la troglitazona sobre el sistema vascular periférico.
Peso Se observó un aumento estadísticamente significativo en el peso en las ramas de combinación a diferencia de las ramas de monoterapia de troglitazona en las cuales se vieron pérdidas de peso modestas de 1 a 7 libras. Si bien la magnitud del cambio es relativamente pequeña (aproximadamente 6%) , los aumentos menores en el peso en esta población deberá monitorearse. El hecho de que se observaron aumentos de neso solamente en las ramas de terapia de combinación y no en las ramas de monoterapia sugiere que factores salvo la monoterapi de troglitazona son los responsables de los aumentos de peso. Varios factores pueden haber contribuido al aumento de peso, e este estudio . El hecho de que el aumento de peso se observó principalmente en las ramas de tratamiento asociadas co control glucémico mejorado sugiere que la glicosuri disminuida puede contribuir al aumento de peso. El aumento d peso puede posiblemente ser un resultado de la potenciació del efecto conocido de la terapia de sulfonilurea sobre e aumento de peso. Además, se indicó a los pacientes en est estudio una dieta de mantenimiento de peso durante el estudio. Las instrucciones de dieta diabética que apuntan al pes corporal ideal no se implementaron en este estudio. Finalmente, la mejora de la hiperglicemia y el logro de control glucémico meta en esta población es desincentiva e mantenimiento de una ingestión calórica y de azúcar estricta. En la práctica clínica, la dieta y el ejercicio deberá resaltarse fuertemente para impedir el aumento de pes potencial.
Seguridad
La troglitazona, como monoterapia y como terapia d combinación, se toleró bien durante el estudio. El perfi general de sucesos adversos de la terapia de combinación d troglitazona/gliburida fue similar al perfil de suceso adversos de la monoterapia de gliburida. Los sucesos má adversos ocurrieron con la incidencia menor en paciente tratados con monoterapia de troglitazona comparados con lo pacientes tratados con monoterapia de gliburida. Esto pued atribuirse a ün mejor perfil de sucesos adversos para l troglitazona y puede deberse en parte al alto índice d deserción para pacientes tratados con monoterapia d troglitazona. La tolerancia fue también evidente por la escas ocurrencia de niveles inaceptables de parámetros clínicos d laboratorio; la mayor parte de estas ocurrencias s resolvieron mientras el estudio continuaba.
Resumen
En resumen, a los pacientes con diabetes de Tipo II qu recibieron dosis máximas de sulfonilurea les quedan muy poca opciones terapéuticas orales. Además de la resistencia a l insulina, el sello de la enfermedad en esta etapa es principalmente una respuesta pancreática disminuida a estímulo de glucosa. La mejora de la resistencia a la insulin es de gran beneficio cuando se agrega a un régimen concurrent capaz de estimular la liberación de insulina (ej . sulfonilurea) . La terapia de combinación de una glitazona una sulfonilurea parece ser segura y bien tolerada y puede da como resultado una mejora significativa y sinergística en e control glucémico. Deberá hacerse notar que los pacientes co dosis máximas de una sulfonilurea no deberán ser cambiados la monoterapia de glitazona. La monoterapia debería alcanzars solamente por titulación descendente de la dosis d sulfonilurea. Finalmente, la aplicación de los resultados d este estudio no deberá limitarse a pacientes que fracasan co dosis máximas de terapia de sulfonilurea sino tambié extenderse a pacientes con dosis menores de una sulfonilurea.
CONCLUSIONES
La terapia de troglitazona/gliburida se tolera bien y mejor significativamente (p <0,0001) el control glucémico en u período de 52 semanas en dosis de 200mg/12mg a 600mg/-.2m comparada con la monoterapia de gliburic-a en pacientes co NIDDM no están adecuadamente controlados con la terapia d sulfonilurea.
Ejemplos adicionales de terapia de combinación de acuerdo co esta invención emplean la glitazona BRL 49653 junto con un sulfonilurea seleccionada de gliburida, clorpropamida tolbutamida, y glipizida. Otra combinación es la glitazona T 174 en combinación con una sulfonilurea seleccionada d glisoxépido, acetohexa ida, glibornurida, y tolazamida. Aú otra combinación provista por esta invención es la englita^on junto con glibornurida, gliburida o glisoxépido. Esta combinaciones producen control glucémico sinergístico y s utilizan en dosis que son sinergísticas. Las combinacione sinergísticas de esta invención también pueden utilizarse par tratar condiciones tales como tolerancia de glucos deteriorada (IGT) , impidiendo o retardando así el ataque d franca NIDDM.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende cantidades efectiva sinergísticas de un agente antidiabético de sulfonilurea y u agente antidiabético de glitazona.
- 2. Una composición de la reivindicación 1 donde l sulfonilurea se selecciona de glisoxépido, gliburida acetohexamida, clorpropa ida, glibornurida, tolbutam-|.da tolazamida, glipizida, glicazida, gliquidona, glihexamida fenbutamida y tolciclam:j.da.
- 3. Una composición de la reivindicación 2 donde la glita^on se selecciona de troglitazona, ciglitazona, pioglitazona englitazona, TA 174, y BRL 49653.
- 4. Una composición de la reivindicación 3 que emple troglitazona y gliburida.
- 5. Un método de tratamiento de la diabetes mediante l administración a un paciente que necesita tratamiento, de un cantidad efectiva de un agente antidiabético de sulfonilure en combinación con una cantidad efectiva de un agent antidiabético de glitazona.
- 6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5 donde agente antidiabético de sulfonilurea se selecciona glisoxépido, gliburida, acetohexamida, clorpropamid glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, glicozid 5 gliquidona, glihexamida, fenbuta ida y tolciclamida.
- 7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 donde agente antidiabético de glitazona se selecciona troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona, TA 17 10 y BRL 49653.
- 8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7 que emplea u combinación de gliburida y troglitazona. "~: R E S U M E N Las combinaciones de un agente antidiabético de sulfonilurea y un agente antidiabético de glitazona son útiles para tratar la diabetes mellitus y mejorar el control glucémico.
Applications Claiming Priority (1)
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| US60/038,224 | 1997-02-19 |
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