MXPA99007032A - Tiazolbencensulfonamidas como agonistas b3 para el tratamiento de diabetes y obesidad - Google Patents

Abstract

Las bencensulfonamidas substituidas con tiazol son agonistas del receptorá3 adrenérgico con muy poca actividad de receptorál Yá3 adrenérgico y como tal los compuestos pueden aumentar la lipólisis y el gasto de energía en las células;deésta manera los compuestos tienen actividad potente en el tratamiento de diabetes tipo 11 y de la obesidad;además, los compuestos pueden ser utílizados pana disminuír los niveles de triglicéridos y los niveles de colesterol o para elevar los niveles de lipoproteínas de alta densidad o para disminuir la motilidad intestinal;además, los compuestos pueden ser utilizados para reducir la inflamación neurogénica o como agentes antidepresivos;los compuestos se preparan copulando una aminoalquilfenil-sulfonamida con un epóxido apropiadamente substituido;también se describen composiciones y métodos para utilizar los compuestos en el tratamiento de diabetes y obesidad y para disminuir los niveles de triglicéridos y los niveles de colesterol o para elevar los niveles de lipoproteínas de alta densidad o para disminuir la motilidad intestinal.

Description

TIAZOLBENCENSULFONAMIDAS COMO AGONISTAS Ba PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y OBESIDAD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adrenoreceptores ß se han subclasificado desde 1967 como ßi y ß2. El incremento en la frecuencia cardiaca es la consecuencia primaria de la estimulación de receptor ß-i mientras que la broncodilatación y la relajación de músculo liso típicamente resulta de la estimulación del receptor ß2. Inicialmente se pensó que la lipólisis de adipocitos era únicamente un proceso mediado por el receptor ßi. Sin embargo, los resultados más recientes indican que la lipólisis mediada por receptor es de naturaleza atípica. Estos receptores atípicos, denominados posteriormente como adrenoreceptores ß3, se encuentran sobre la superficie tanto de los adipocitos blancos como de los adipocitos cafés en donde su estimulación promueve tanto la lipólisis (rompimiento de la grasa) y el gasto de energía.

Los desarrollos iniciales en esta área produjeron compuestos con una actividad agonista para la estimulación de lipólisis (actividad ß3) mayor que para la estimulación de la frecuencia atrial (ßi) y la relajación traqueal (ß2). Estos desarrollos iniciales descritos en Ainsworth y otros, Patentes E.U.A. 4,478,849 y 4,396,627, fueron derivados de feniletanolaminas.

Tal selectividad para los adrenoreceptores ß3 podría hacer que los receptores de este tipo sean potencialmente útiles como agentes antiobesidad. Además, se ha demostrado que estos compuestos muestran efectos antihiperglicémicos en modelos animales de diabetes mellitus no dependiente de insulina.

Un impedimento principal en el tratamiento de enfermedades crónicas con los agonistas ß3 es el potencial que existe para la estimulación de otros receptores ß y los subsecuentes efectos secundarios. Los más probables de éstos efectos secundarios incluyen temblor muscular (ß2) y la frecuencia cardiaca incrementada (ß-?). Aunque estos derivados de feniletanolamina poseen alguna selectividad ß3, los efectos secundarios de este tipo se han observado en voluntarios humanos. Es razonable esperar que estos efectos secundarios resulten del agonismo parcial de ßi y/o ß2.

Los desarrollos más recientes en esta área están descritos en Ainsworth y otros, Patente E.U.A. 5,153,210, Caulkett y otros, Patente E.U.A. 4,999,377, Alig y otros, Patente E.U.A. 5,017,619, Lecount y otros, Patente Europea 427480 y Bloom y otros, Patente Europea 455006.

Aunque estos desarrollos más recientes pretenden describir compuestos con una selectividad ß3 mayor que las actividades ßi y ß2, esta selectividad se determinó utilizando roedores, en particular, ratas como animales de prueba. Debido a que incluso los compuestos con mayor selectividad, tal y como se determinó por estos ensayos, aún muestran signos secundarios debido a la actividad agonista ß . y ß2 residual cuando los compuestos son probados en humanos, se ha hecho aparente que el modelo de roedor no es un buen modelo para predecir la selectividad ß3 humana.

Recientemente, se han desarrollado ensayos en los cuales se predice más exactamente los efectos que se podrían esperar en humanos. Estos ensayos utilizan receptores ß3 clonados humanos los cuales han sido expresados en células de ovario de cobayo chino. Ver Emorine y otros, Science. 1989, 245:1118-1121 ; Liggett, Mol. Pharmacol. 1992, 42:634-637; y Grannemann y otros, Mol. Pharmacol. 1992, 42: 964-970. Los efectos agonistas y antagonistas de los diversos compuestos en las células cultivadas proveen una indicación de los efectos antiobesidad y antidiabéticos de los compuestos en humanos.

La Patente E.U.A. 5,451 ,677 describe agonistas selectivos ß3 de la fórmula: La Patente E.U.A. 5,561 ,142 publicada el 2 de Noviembre de 1995 describe agonistas selectivos ß3 de la fórmula: Los compuestos de la presente invención que están dentro de la descripción genérica de la Patente E.U.A. 5,561 ,142 representan una selección novedosa de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a bencensulfonamidas substituidas con tiazol los cuales son útiles como compuestos antiobesidad y antidiabéticos. Por lo tanto, es un objeto de la invención describir tales compuestos. Es un objeto adicional describir los estereoisómeros específicos preferidos de las sulfonamidas substituidas. Otro objeto adicional es describir los procedimientos para la preparación de tales compuestos. Otro objeto es describir métodos y composiciones que utilizan los compuestos como el ingrediente activo de los mismos. Los objetos adicionales se harán aparentes a partir de la lectura de la siguiente descripción.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que tienen la fórmula en donde X es (1) un enlace, (2) alquiieno de C?-C3, substituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados de metilo y halógeno, (3) alquileno de C?-C3 en donde dicho alquileno contiene un oxígeno, substituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados de metilo y halógeno; m es de 0 a 5; A es (1 ) fenilo, (2) Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, (3) Un anillo de benceno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10, (4) Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno o (5) Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de grupo de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10; (1 ) Un alquilo de C1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de (a) hidroxi, (b) halógeno, (c) ciano, (d) QR2 (e) cicloalquilo de C3-C8, (f) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C-1-C10 y alcoxi de C1-C10, (g) Q'COR3, (h) S(O)nR3, en donde n es 0 a 2, (i) NR2SO2R3, (j) NR2CO2R2, y (k) CO2R2, (2) cicloalquilo de C3-C8, (3) oxo, (4) halógeno, (5) ciano, (6) QR2, (7) S(O)nR3, en donde n es 0 a 2, (8) Q'COR3, (9) NR2SO2R3, (10) NR2CO2R2, (11 ) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados independientemente de (a) R2, (b) QR2 (c) halógeno, y (d) oxo; o (12) CO2R2 R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo de C1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de (a) hidroxi, (b) halógeno, (c) CO2R4 (d) S(O)n-alquilo de C1-C10, en donde n es 0 a 2, (e) cicloalquilo de C3-C8, (f) alcoxi de C?-C10, y (g) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de CrC-io y alcoxi de C1-C10, (3) cicloalquilo de C3-C8, o (4) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de (a) halógeno, (b) nitro, (c) oxo, (d) NR4R4, (e) alcoxi de C1-C10, (f) S(O)n-alquilo de C-i-C-io en donde n es 0 a 2, y (g) alquilo de C?-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de hidroxi, halógeno, CO2R4, S(O)n-alquilo de C1-C10, en donde n es 0 a 2, cicloalquilo de C3-Cß, alcoxi de C1-C10, y A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C10 y alcoxi de C-1-C10; R3 es (1 ) R2 o R4 es (1) H, o (2) alquilo de C1-C.0; Q es (1) N(R2), (2) O o (3) S(O)n, y n es 0 a 2; Q' es (1 ) N(R2), (2) O ó (3) un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un profármaco de los mismos.

Un subconjunto de compuestos de la fórmula I provee compuestos en donde X es (1 ) un enlace, (2) CH2 (3) CH2O en donde C está adherida al tiazol, y O está adherida a A; Otro subconjunto de compuestos de la fórmula I provee compuestos en donde R1 es (1) alquilo de CrC10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; (2) halógeno, (3) QR2, (4) Q'COR3, (5) fenilo; R2 es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C1-C10 opcionalmente substituido con hasta 5 halógenos; R3 es (1) alquilo de C C?0; y Q es (1 ) 0.

Existe un subconjunto de compuestos de la fórmula I en donde la porción de tiazolilo está adherida a la porción de bencensulfonamida a través del carbón en la posición 2 (C2) del anillo de tiazol. Existe otro subconjuto de compuestos de la fórmula I en donde la porción de tiazolilo está adherida a X, o en donde X es un enlace, directamente a A a través del carbón en la posición 2 del anillo de tiazol. De preferencia, cualquiera de las porciones bencensulfonamida o X (o A, si X es un enlace) está adherida en la posición C2 del anillo de tiazol, y la otra en la posición C4 del anillo de tiazol. Otro subconjunto de compuestos de la fórmula I provee compuestos en donde A se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionados a un anillo de benceno, y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. De preferencia, A se selecciona de fenilo, naftilo, tienilo, piridinilo, benzotienilo, quinolinilo, indolilo y benzofuranilo. En una modalidad preferida de compuestos de la fórmula I X es (1 ) un enlace, (2) CH2, (3) CH2O, en donde C está adherida al tiazol, y O está adherido a A; m es 0 a 5; A es (1 )fenilo, (2) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, (3) un anillo de benceno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10, (4) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o (5) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10; R1 es (1) alquilo de C?-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; (2) halógeno, (3) QR2, (4) Q'COR3, (5) fenilo; R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo de C-1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; R3 es (1) alquilo de C1-C10; y Q es (1) O; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad más preferida son compuestos de la fórmula I en donde X es (1 ) un enlace (2) CH2, (3) CH2O, en donde C está adherida al tiazol, y O está adherido a A; m es 0 a 5; A es (1) fenilo, (2) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, (3) naftilo, o (4) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo de benceno; R1 es (1) alquilo de C1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; (2) halógeno, (3) QR2, (4) Q'COR3, (5) fenilo; R2 es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; R3 es (1 ) alquilo de C?-C10 y Q es (1 ) O; y cualquiera de las porciones bencensulfonamida o X (o A, si X es un enlace) está adherida en la posición C2 dei anillo de tiazol, y la otra en la posición C4 del anillo de tiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención que están dentro de la estructura genérica descrita en la Patente E.U.A. 5,561 ,142 representan una selección novedosa de los mismos. Los compuestos presentes son agonistas ß3 potentes, y tienen una biodisponibilidad oral mejorada en animales. Los compuestos antiobesidad y antidiabéticos representativos de la presente invención incluyen los siguientes: 1.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 2.- j\l-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)-etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4- (trifluorometil)-fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 3.- N-[4-[2-[[2-hidrox¡-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4- (trifluoro-metoxi)fenil]t¡azol-2-il]bencensulfonamida; 4.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]am¡no]etil]fenii]-4-[4-(3,4- difluorofenil-metil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 5.- N-[4-[2-[[2-h¡droxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3- piridil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 6.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(pirid¡n-3-¡l)etil]am¡no]etil]fenil]-4-[4-(4- fluorofen¡lmetil)-tiazol-2-ilJbencensulfonam¡da; 7.- -[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-p)etil]amino]eti?]fenil]-4-[4-(3,4-difluorofenil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 8.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4- (trifluorometil)-feniImetil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 9.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-¡l)etil]am¡no]et¡l]fenil]-4-[4-(2-piridil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 10.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[l- (2-fenil)etil]-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 11.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]am¡no]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorofenil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 12.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]am¡no]etil]fenil]-4-[4-(2- naftil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 13.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(pirid¡n-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (3,4,5-trifluoro-fenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 14.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4- hexilfenil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 15.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-¡l)etil]amino]et¡l]fenii]-4-[4-[4- (trifluoro-metoxi)fenilmetil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 16.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4- (tr¡fluoro-metoxi)fenoximetil]t¡azol-2-il]bencensulfonamida; 17.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-¡l)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2- benzo[b]-tienil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 18.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-quinolinil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 19.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(6-quinolinil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 20.- ISI-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[s]-furil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 21.- js[-[4-[2-[[2-hidrox¡-2-(p¡ridin-3-il)et¡l]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-indolil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 22.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-difluoro-fenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 23.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (3,5-difluoro-fenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 24.- jsl-[4-[2-[[2-h¡droxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4- (1 ,1-dimetil-etil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 25.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(p¡ridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (2,3-difluoro-fenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 26.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]et¡l]fenil]-4-[4-[3- (trifluorometil)-fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 27.- N-[4-[2-[[2-hidrox¡-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4- (difluorometil)-fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 28.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (2,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 29.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2- (trifluorometil)-fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 30.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-¡l)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-fluoro-4-(tri-fluorometil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 31.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-fluoro-2-(tri-fluorometil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 32.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- [2,4-bis(trifluoro-metil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; 33.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorofenil) tiazol-2-il]bencensulfonamida; 34.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluorometil-fen¡l)tiazol-4-il]bencensulfonamida; 35.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]bencensulfonamida; 36.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]am¡no]etil]fenil]-4-[4-(4- fenilfenil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 37.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (3,4-dihidroxi-fenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 38.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4- hidroxifenil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 39.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4- acetoxifenil)-tiazol-2-il]bencensulfonamida; 40.- N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetamido-fenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; 41.- N-[4-[2-[[2-hidrox¡-2-(piridin-3-¡l)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluoro-metoxifenil)tiazol-4-il]bencensulfonamida; Todos los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro asimétrico tal y como se indica por el asterisco en la fórmula estructural I. En la molécula pueden estar presentes centros asimétricos adicionales. Cada uno de tales centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos, ya sea como compuestos separados, isómeros ópticos puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, sean incluidos dentro del ámbito de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco en la fórmula 1 , se ha descubierto que el compuesto en el cual el substituyente hidroxi está por encima del plano de la estructura, tal y como se ve en la fórmula le, es más activo y por lo tanto más preferido que los compuestos en los cuales el substituyente hidroxi está por debajo del plano de la estructura.

La siguiente estructura estereoespecífica representa los estereoisómeros preferidos de la presente invención: La porción tiazolilo se numera como sigue: A través de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados: "Alquileno" significa -(CH2)p- en donde p es el número designado de carbonos; uno o dos de los hidrógenos puede ser reemplazado opcionalmente por metilo o halógeno. En donde el alquileno substituido opcionalmente contiene un oxigeno, el oxigeno puede estar ya sea en el extremo de la cadena de alquileno, o puede estar incrustado dentro de la cadena. Los ejemplos incluyen OCH2, CH2O, CH2OCH2, C(CH3)2O, etc. Se pretende que los grupos alquilo especificados anteriormente incluyan aquellos grupos alquilo de la longitud designada en configuración ya sea recta o ramificada. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, ¡sopentilo, hexilo, isohexilo, y similares. Se pretende que los grupos alcoxi especificados anteriormente incluyan aquellos grupos alcoxi de la longitud designada ya sea en configuración recta o ramificada. Ejemplos de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares. Se pretende que el término "halógeno" incluya los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo. Se pretende que el término "anillo carbocíclico" incluya tanto anillos aromáticos como no aromáticos que contengan solamente átomos de carbono. Por lo tanto, un anillo de benceno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10 incluye naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10 incluye benceno fusionado a un anillo heterocíclico así como un anillo carbocíclico no aromático fusionado a un anillo heterocíclico.

De preferencia el anillo carbocícliclo es C5-C7. Se pretende que un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que este ya sea aislado o como parte de un sistema anular fusionado, incluya heterociclos aromáticos y no aromáticos insaturados; y en donde el heterociclo es parte de un anillo fusionado, al menos uno de los anillos es aromático. Ejemplos de anillos de 5 o 6 miembros incluyen piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxidiazolilo, oxazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo. Ejemplos de un anillo de benceno fusionado a un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros incluyen benzotiadiazolilo, indolilo, indolinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazinilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Ejemplos de un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros incluye purinilo, furopiridina, y tienopiridina. Ejemplos de un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo carbocíclico no aromático incluyen tetrahidrobenzotiazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 2,3-ciclopentenpiridilo, 4,5,6,7-tetrahidroindolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo. Se pretende que el termino "composición", como una composición farmacéutica, abarque un producto que conste del ingrediente o ingredientes activos, y el ingrediente o ingredientes inertes que constituyen el vehículo, así como cualquier otro producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o mas de los ingredientes, o que provenga de la disociación de uno o mas de los ingredientes, o de otro tipo de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualesquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. A través de la presente solicitud, cuando se hace referencia a "compuestos de la fórmula I" se quiere incluir, a menos de que se especifique de otra manera, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los profármacos son derivados de compuestos de la fórmula I que son transformados in vivo en la molécula del fármaco activo; los profármacos incluyen derivados de grupos hidroxi, amino o carboxilicos libres tales como esteres, éteres, amidas, carbonatos, carbamatos y derivados de N-alquilo. Ejemplos específicos de profármacos de los compuestos de la fórmula I incluyen: (a) obtención de la amina secundaria tal como la N-alquilación (metilo, etilo, isopropilo y 2-metoxietilo), y N-aciiación (1-pirrolidinilacetilo, 4- morfolinilacetilo, (l-acetoxi)etoxicarbonilo, y dimetilaminoacetilo); (b) obtención del hidroxi secundario tal como O-alquilación (etilo) y O-acilación (acetilo, t- butoxicarbonilo, benzoilo, ciclopropilcarbonilo); y (c) la amina secundaria y el hidroxi secundario colocados de manera vecinal se toman juntos para formar un grupo de la fórmula En donde U y V son independientemente un enlace, carbonilo, metileno, CH(OH) o C(OH)(CH3). Los profármacos de los tipos antes descritos pueden ser fácilmente preparados a partir de compuestos de la fórmula I utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los términos definidos anteriormente pueden presentarse mas de una vez en la fórmula anterior y al presentarse cada termino deberá ser definido independientemente de los otros. De esta manera por ejemplo, NR2R2 puede representar NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3, y similares. Los compuestos (I) de la presente invención pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas. Los tiazoles la, Ib y le se preparan a través de la síntesis de tiazol de Hantzsch (Sainsbury, M. In "Rodd's Chemistry of Carbón Compounds", Coffey, S., Ausell, M. F., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 1986; Vol. IV C, 399-455) a partir de derivados de tioamida y 2-halogenocarbonilo adecuados. Como se ilustran en el esquema 1 para los tiazoles la, se condensa 4-bromotiobenzamida (E.P. Papadopopoulos, J Org. Chem. 1976, 41 962) con la clorocetona 2 adecuada, típicamente calentando en etanol a reflujo durante 6 a 4 horas, para dar bromofeniltiazol 3. El tratamiento con n-butil-litio, convenientemente en tatrahidrofurano -78°C, seguido por dióxido de azufre, con calentamiento a temperatura ambiente, provee el sulfinato de litio resultante. Este puede convertirse fácilmente al cloruro de sulfonilo 4 correspondiente mediante tratamiento con un agente dorador como N-clorosuccimida. El derivado de anilina protegida 5 (Fisher, y otros., US 5.561.142, 1 de octubre de 1996) se trata con cloruro de sulfonilo 4, y una base tal como piridina en un solvente anhidro como diclorometano o cloroformo durante 0.5 a 24 horas a una temperatura de -20 a 50°C, preferiblemente 0°C, seguido por la remoción del grupo protector con, en el caso de un ácido tert-butilcarbamato, ácido tal como ácido trifluoacético o cloruro de hidrógeno metanolico provee el tiazol la.

ESQUEMA 1 Las clorocetonas 2 se encuentran disponibles comercialmente, conocidas en la literatura, o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos comúnmente por los expertos en la técnica. Convenientemente, el cloruro ácido 6 correspondiente se trata con diazometano seguido por cloruro de hidrógeno para proveer clorocetona 2 como se ilustra en el esquema 2.

ESQUEMA 2 \\ ?- 11 )) CCHH22NN22 O ^^ Cl >- 6 c?-&^ (( lRR"1) ) mm — 2 o)\ H uCnl ? Cli _>- 2?-( ^^ •(tR1)r Un enfoque alterno para la síntesis de tiazoles se ilustra en el esquema 3. Se convierte el nitrilo 7 (Fisher, y otros., 5.561.142, 1 de octubre de 1996) a la tiamida correspondiente mediante tratamiento con sulfuro de hidrógeno en presencia de una base, como trietilamina. El tiazol se forma a partir de clorocetona 2,. según se describió anteriormente. La remoción del grupo protector t-buticarboxilo (Boc) mediante tratamiento con un ácido tal como el ácido trifluoroacético en diclorometano o cloruro de hidrógeno metanólico provee el tiazol deseado (la).

ESQUEMA 3 ina Los tiazoles Ib se preparan como se ilustran en el esquema 4. La tioamida 8 se trata con 2-bromoaidehído 9 adecuado a temperaturas elevadas, de manera conveniente en un solvente inerte como acetonitrilo o mezclas de acetonitrilo/cloroformo a temperatura de reflujo para proveer tiazol Ib después de la desprotección según se describió anteriormente.

ESQUEMA 4 En la literatura se conocen Bromoaldehídos 9 o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos comúnmente por los expertos en la técnica. Convenientemente, el alcohol 10 correspondiente se oxida a aldehido 1 1. por ejemplo mediante tratamiento con ácido cpodoxibenzóico en DMSO (Frigerio y Santagostino, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019). La brominación puede realizarse mediante tratamiento con un agente brominador, convenientemente bromuro de t-butildimetilsililo/DMSO (Bellesia, y otros., J.

Chem. Research (S) 1986, 428), para proveer los bromoaldehídos 9 deseados.

ESQUEMA 5 Los tiazoles le se sintetizan como se señala en el esquema 6. El nitrilo V? adecuado se encuentra disponible comercialmente, conocido en la literatura, o se sintetiza fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, se trata con sulfuro de hidrógeno en presencia de una base como trietilamina, y la tioamida resultante se trata con a,4- dibromoacetofenona (13) a temperatura elevada, convenientemente en etanol a reflujo para proveer tiazol 14. Este compuesto entonces se protege en la posición 5, por ejemplo como el derivado 5-trimetilsililo mediante tratamiento con n-butil-litio seguido por cloruro de trimetilsililo. La conversión del derivado de bromo 15 resultante a cloruro de sulfonilo correspondiente, seguido por la formación de sulfonamida con anilina 5 y la remoción del grupo protector Boc con TFA ocurre como se describió anteriormente en el esquema 1. El grupo sililo entonces se elimina, convenientemente mediante tratamiento con fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo, para proveer el tiazol le deseado.

ESQUEMA 6 Los tiazoles Id pueden prepararse como se ilustra en el esquema 7. La aminoacetofenona 8 se prepara a partir del derivado de bromo 13 utilizando una reacción de Delepine modificada (Goddard, C. J. J. Hetrocyclic Chem. 1991 , 28, 17), mediante tratamiento del compuesto 13 con hexametilentetramina 17 seguido por ácido clorhídrico en metanol. Entonces se trata la amina 18 con el ácido clorhídrico apropiado para obtener cetona 2f La formación de tiazol se realiza mediante tratamiento con un reactivo de Lawesson a temperatura elevada, convenientemente en tolueno a reflujo. El derivado de bromo 21 resultante se convierte a tiazol Id deseado según se describió anteriormente en el esquema 1 para tiazol la. Los cloruros ácidos 19 se encuentran disponibles comercialmente, conocidos en la literatura, o se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos comúnmente por los expertos en la técnica.

ESQUEMA 7 En algunos casos, el producto I a partir de las reacciones descritas en los esquemas del 1 al 7, incluso puede modificarse más, por ejemplo, mediante la remoción de grupos protectores o la manipulación de substituyentes en R1. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que conocen comúnmente los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención tiene la intención de incluir todas las formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen enlaces dobles olefínicos y a menos que se especifique de otra manera, tienen la intención de incluir isómeros isométricos tanto E como Z. Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden existir como tautómeros, tales como los tautómeros ceto-enoles. Los tautómeros individuales así como la mezcla de éstos se incluyen con los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I pueden separarse en pares diastereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada a partir de un solvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de éstos. El par de enantiómeros obtenidos puede separarse en estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como un agente de resolución. De manera alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula I general o la. puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida ópticamente puros de configuración conocida. El término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen bases de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio sodio, zinc, y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas orgánicas aceptables farmacéuticamente incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas substituidas incluyendo las aminas substituidas que se presentan naturalmente, amina cíclica, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'- dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, giucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Los compuestos de la presente invención son agonistas potentes de adrenoreceptores ß3, y como tai son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos o condiciones mediadas por la activación del adrenoreceptor ß3. Por ende, un aspecto de la presente invención es proveer un método para el tratamiento, control o prevención de tales enfermedades, trastornos o condiciones en un mamífero que consta de la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I a tai mamífero. El término "mamífero" incluye animales humanos y no humanos, tales como perros, gatos y similares. Las enfermedades, trastornos o condiciones para los cuales son útiles los compuestos de la presente invención para el tratamiento o la prevención incluyen, pero no se limitan a, (1 ) diabetes mellitus, (2) hipergiucemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5) hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia, (7) aterosclerósis en la arteria coronaria, cerebrovascular y periférica, (8) enfermedades gastrointestinales que incluyen úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo las inducidas por H. pylori), úlceras intestinales (incluyendo enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn y proctitis) y úlceras gastrointestinales, (9) inflamación neurogénica de vías respiratorias, incluyendo tos, asma, (10) depresión, (11) enfermedad de la próstata, como hiperplasia prostética benigna, (12) síndrome de intestino irritable y otras enfermedades que necesitan una motilidad intestinal disminuida, y (13) presión intraocular elevada y glaucoma. Cualquier ruta adecuada para la administración puede emplearse para proveer a un mamífero, especialmente a un humano con una dosificación efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, puede administrarse de manera oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen tabletas, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I se administran oralmente. La dosis efectiva de un ingrediente activo puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la especie de mamífero tratado, la condición tratada y la gravedad de la condición tratada. Un experto en la técnica de medicina humana o veterinaria puede determinar fácilmente la dosificación. Al tratar la obesidad (junto con la diabetes y/o hipergiucemia, o sola) en animales humanos o no humanos tales como perros y gatos, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de cerca de 0.01 miligramos a cerca de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal animal, preferiblemente se administra en una dosis única o en dosis divididas de 2 a 6 veces al día, o en una forma de liberación sostenida. En el caso de un humano adulto de 70 Kg la dosis diaria total generalmente es de aproximadamente 0.7 miligramos a cerca de 3500 miligramos, este régimen de dosificación puede ajustarse para proveer la respuesta terapéutica óptima. Al tratar la diabetes mellitus y/o hiperglicemia así como otras enfermedades o trastornos, para los cuales son útiles los compuestos de la fórmula I, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de cerca de 0.001 miligramos a cerca de 100 miligramos por Kg de peso corporal animal, preferiblemente se administra en una dosis única o en dosis divididas de 2 a 6 veces al día, o en una forma de liberación sostenida. En el caso de un humano adulto de 70 Kg la dosis diaria total generalmente será de cerca 0.07 miligramos a cerca de 350 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proveer la respuesta terapéutica óptima. Otro aspecto de la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula I como ingrediente activo o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, y también puede contener un vehículo aceptable farmacéuticamente y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las condiciones tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación por unidad y prepararse mediante cualquiera de los métodos ya conocidos en la técnica farmacéutica. En la práctica, los compuestos de la fórmula I pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral pueden emplearse cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes de coloración y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas duras y suaves, siendo las preparaciones orales sólidas preferidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más provechosa, en cuyo caso se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con técnicas estándares acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje del compuesto activo en estas composiciones puede, desde luego, variarse y puede encontrarse convenientemente entre cerca de 2 % a cerca de 60% en peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en dichas composiciones útiles terapéuticamente debe ser tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos activos también pueden administrarse intranasalmente como, por ejemplo en gotas o aspersión líquidas. Las tabletas, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante, como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo indicado anteriormente, un vehículo líquido como aceite graso. Pueden encontrarse otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden estar cubiertas con goma laca, azúcar, o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, un colorante y un saborizante tales como sabor cereza o naranja. Los compuestos de la fórmula I también pueden administrarse parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse adecuadamente en agua mezclada con una agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, poiietilenglicoles líquidos y mezclas de éstos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas adecuadas farmacéuticas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles.

En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe tener una fluidez al grado de poder ser aplicada fácilmente mediante una jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse protegida de la acción contaminante de los microorganismos tales como bacteria y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de éstos y aceites vegetales. Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o aminoración de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la fórmula I son útiles. Estos otros fármacos deben administrarse, mediante una ruta y en una cantidad utilizada comúnmente para ello, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la fórmula I. Cuando un compuesto de la fórmula I se utiliza de manera contemporánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales fármacos diferentes además de los compuestos de la fórmula I. De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que también contiene uno o más ingredientes activos, además del compuesto de la fórmula l. Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de la fórmula I, ya sea que se administren de manera separada o en las mismas composiciones farmacéuticas, e incluyen, pero no se limitan a: (a) sensibilizadores de insulina que incluyen (i) agonistas PPAR? tales como glitazonas (por ejemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares), y los compuestos que se describen en los documentos WO97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina; (b) insulina o imitadores de insulina; (c) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida; (d) inhibidores de -glucosidasa (tales como acarbosa), (e) agentes reductores de colesterol tales como (i) inhibidores de reductasa HMG-CoA (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatin, y otras estatinas), (ii) secuestradores (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), (ii) ácido nicotínico alcohol nicotinilo o una sal de éste, (iii) agonistas receptores a proliferador-activador tal como el ácido fenofíbrico y sus derivados (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), (iv) inhibidores de absorción de colesterol por ejemplo beta-sitosterol y (acil CoA:colesterol aciltransferasa) inhibidores por ejemplo melinamida (v) probucol, (vi) vitamina E, y (vii) tiromiméticos; (f) agonistas PPARd tales como los que se describen en el documento WO97/28149; (g) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, oslistat, y otros agonistas receptores adrenérgicos ß3; (h) agentes modificadores de hábitos alimenticios tales como los antagonistas neuropéptidos Y (por ejemplo neuropéptido Y5) tales como los que se describen en los documentos WO 97/19682, WO 97/20820, WO97/20821 , WO 97/20822 y WO 97/20823; (i) agonistas PPARa tales como los que se describen en el documento WO 97/36579 de Glaxo; (j) agonistas PPAR? como se describen en el documento WO97/10813; y (k) inhibidores de reabsorción de serotonina tales como fluoxetina y sestralina Los siguientes ensayos in vitro son adecuados para compuestos escrutadores para la actividad agonista ß3 y para determinar la selectividad del receptor ß3 sobre los receptores ß1/ß2: Ensayo funcional La producción de cAMP como respuesta al ligando se mide de conformidad con Barton y otros (1 191 , Agonist-induced desensitization of D2 dopamine receptors in human Y-79 retinoblastoma ceils. Mol. Pharmacol. v3229:650-658) modificada como se indica a continuación. Células de ovario de hámster (CHO), transfectadas de manera estable con el receptor ß- adrenérgico clonado (ß1 , ß2, o ß3) se cosechan después de tres días de subcultivo. La cosecha se realiza con medios de disociación sin enzimas (medios especiales). Las células se cuentan y se distribuyen en los tubos de ensayo, después de volver a suspenderse en un regulador de pH de Tris (reguiador de pH ACC: 75 mM de Tris, pH 7.4, 250 mM de Sucrosa, 12.5 mM de MgCI2, 1.5 mM de EDTA, 0.2 mM de Metabisulfito de sodio, 0.6mM de IBMX) que contiene un antioxidante y un inhibidor fosfodiesterasa. La reacción se inicia mediante la mezcla de 200,000 de células en 100 µl con 20 µl de un material 6x de ligando/desconocido que se probará. Los tubos se agitan a 275 rpm durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la ebullición de los tubos durante 3 minutos. El lisado de las células se diluye 5 veces en HCl 0.01 N y después se acetila mediante la mezcla de 150 µl de una muestra diluida en ácido con 6 µl de la mezcla de acetilación (anhídrido acético/trietilamina 1 :2.5). El cAMP producido respuesta al ligando se mide en el lisado mediante la competencia contra 125l-cAMP para el enlace a un anticuerpo dirigido i25l-cAMP utilizando una máquina RÍA automatizada (ATTOFLO, Atto Instruments, Baltimore, MD, Brooker y otros 1979, Radioimmunoassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP. Advances in Cyclic Nucleotide Research. Vol 10: 1-32.). El nivel cAMP desconocido se determina mediante niveles de comparación con una curva estándar. De manera alternativa, cAMP se mide utilizando un equipo SPA cAMP (número de código RPA 556) de Amersham de conformidad con las instrucciones del fabricante. Las muestras probadas con el último método mencionado no necesitan acetilarse. El ligando ß-adrenérgico agonista total no selectivo isoproterenol se utiliza en los tres receptores para determinar la estimulación máxima. El ligando selectivo receptor adrenérgico (AR) ß3 humano (S)-N-[4-[2-[[2-hidroxi- 3-(4-hidroxifenoxi)propil]amino]etil]-fenil]-4-iodobencenosulfonamida se utiliza como un control en todos los ensayos. El isoproterenol se titula a una concentración final en el ensayo de 10"10 M a 10"5 M para el AR ß3 y 10"11 M a -6 M para los ensayos AR ß1 y AR ß2. La (S)-N-[4-[2-[[2-Hidroxi-3-(4-hidroxifenoxi)propil]amino]etii]-fenil]-4-iodobencenosulfonamida se titula al receptor ß3 a una concentración de 10"11 M a 10"6 M. En el AR ß1 las concentraciones que se utilizan son 10"8 M, 10"7 M, 3x10"7 M, 10"6 M, 3x10"6 M y 10"5 M. Para el AR ß2 se utiliza una concentración sencilla de 10"5 M. Los ligandos desconocidos inicialmente se prueban en el AR ß3 a una concentración final en el ensayo de 10"7 M. Los compuestos que tienen una activación a esta concentración igual o superior a 35% de la estimulación de isoproterenol se titulan al AR ß3 a concentraciones ¡guales a las que se utilizan para titular el control (S)-JN-[4-[2-[[2-hidroxi-3-(4-hidroxifenoxi)propil] amino]etil]-fenil]-4-iodobencenosulfonamida para determinar el EC50. El EC50 se define como la concentración de compuesto que proporciona una activación del 50% de su propia máxima. Los datos se analizan utilizando el programa Prism (GraphPan, San Diego, CA).

Prueba de unión Los compuestos también se someten a prueba en los receptores ß1 y ß2 para determinar la selectividad. Esto se realiza para todos los compuestos mediante una prueba de unión de 6 puntos de la manera siguiente: las células CHO que expresan los receptores ß1 y ß2 crecen durante 3-4 días después del desdoblamiento. Las células unidas se lavan con solución salina de reguladores de fosfato (PBS) y se lisan en 1mM Tris, pH 7.2 durante 10 minutos en hielo. Se descartan los matraces y se centrifugan las membranas a 38,000 x g durante 15 minutos a 4°C. Las membranas vuelven a suspenderse en solución reguladora de pH de TME (75 mM Tris, pH 7.4, 12.5 mM MgCI2, 1.5 mM EDTA) en una concentración de 1 mg proteína/ml. Pueden prepararse lotes grandes de membranas, formar alícuotas y almacenarse a -70°C hasta durante un año sin perder la potencia. La prueba de unión se realiza incubando en conjunto las membranas (20-50 µg de proteína), el rastreador radiomarcado 125l-cianopindolol (125I-CYP, 45 pM), y los compuestos de prueba en concentraciones finales que varían de 10" 10 M a 10"5 M en un volumen final de 250 µL de solución reguladora de pH de TME. Los tubos se incuban durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente y las muestras se filtran en un cosechador IMSCO de células de 96 cavidades. Los filtros se cuentan en un contador Gamma y los datos se analizan mediante una rutina de ajuste de 4 parámetros en RS1 (programa desarrollado dentro de las instalaciones mediante el uso de programas de análisis estadísticos bien documentados) para determinar la Cl50. La Cl50 se define como la concentración del compuesto capaz de inhibir el 50% de la unión del rastreador radiomarcado (125I-CYP). Puede determinarse una selectividad del compuesto para el receptor ß3 mediante el cálculo de la relación (Cl50 ß1 AR, ß2 AR)/(CE50 ß3 AR).

Se proporcionan los siguientes ejemplos para poder comprender la invención mucho mejor, y de ninguna manera deben interpretarse como un límite de la invención.

EJEMPLO 1 (R)-N-r4-r2-rr2-Hidrox¡-2-(pir¡din-3-il)etinamino1et¡nfenin-4-r4-(2- naftilmetil)-tiazol-2-inbencenesulfonamida Paso A. 2-Naftilmetilclorometilcetona Una mezcla de ácido 2-naftilacético (0.75 g) y 5 mL de cloruro de tionilo se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se retiró el exceso de cloruro de tionilo bajo presión reducida, seguido de destilación azeotrópica con dos porciones de benceno. Se disolvió el líquido amarillo residual en 10 mL de éter seco y se añadió gota a gota a una solución helada de eterato de diazometano en exceso (generada a partir de hidróxido de potasio acuoso y Diazald a 0°C). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso amarillo se disolvió en 40 mililitros de éter seco, se enfrio en hielo; y se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico en metanol (preparado a partir de 0.30 mL cloruro de acetilo y 2.0 mL de metanol a 0°C). Después de una 1 hora, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido de aspecto ceroso se recristalizó a partir de hexano, para lograr 0.81 g del compuesto del título mp 78-79°C: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57.80 (m, 3H), 7.68 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.4 y 1.8 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (s, 2H).

Paso B. 2-(4-Bromofenil.-4-(2-naftilmetil.tiazol Una solución de 0.50 g de 4-bromotiobenzamida (E.P. Papadopoulos, J. Ora. Chem. 1976, 41, 962) y 0.44 g de 2- naftilmetilclorometilcetona antes obtenida en 10 mL de etanol absoluto se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrío en hielo y el sólido se recogió y se lavó con etanol frío para lograr 0.53 g de polvo color canela, mp 136-138°C: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74-7.84 (m, 4H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (s, 1 H), 4.40 (s, 2H).

Paso C. Cloruro de 4-r4-(2-naftilmetil)tiazol-2-¡nbencensulfonilo Se enfrío una solución del bromuro de arilo mencionado (0.53 g) en 10 mL de tetrahidrofurano seco a — 78°C; y se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio (1.0 mL de 1.6 M en hexanos). Después de 30 minutos, una corriente constante de dióxido de azufre se introdujo a la superficie de la solución rojo oscuro durante un periodo de 5 minutos. La solución amarilla resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó con 20 mililitros de una mezcla 1 :1 de étephexano. El sobrenadante se decantó y el polvo blanquecino resultante se secó bajo presión reducida y posteriormente se suspendió en 10 mL de diclorometano y se enfrío en un baño de hielo. Se añadió N-clorosuccinimida (0.175 g) en una porción, y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se retiró el baño frío y, después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró a través de una almohadilla corta de Celita. El residuo obtenido después de la evaporación se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 8%/hexano), para lograr 0.042 g del compuesto del título como un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 67.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70-7.85 (m, 4H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (s, 1 H), 4.43 (s, 2H).

Paso D. (R)-N-r4-r2-rr2-Hidrox¡-2-(piridin-3-il)et¡llaminoletillfen¡ll-4-r-4-(2- naftil-metiQtiazol-2-il. bencensulfonamida Una solución de 0.035 g de éster 1-dimetiletílico de ácido 1 (R)- N-[2-[4-(aminofenil)etil]-2-hidroxi-2-(pirid-3-il) etilcarbámico (Fisher, y otros, EUA 5,561 ,142, 1 de Octubre de 1996) en 1.5 mL de diclorometano se trató con el cloruro de sulfonilo mencionado (0.042 g) y piridina (0.015 mL). La solución se agitó a 25°C durante 18 horas y se añadió ácido trifluoroacetico (3 mL). Después de agitar durante 1 .5 horas la solución se concentró bajo presión reducida. La destilación azeotrópica con metanol (10 mL) dejó un aceite viscoso color naranja que se purificó mediante cromatrografía instantánea en gel de sílice (9:1 diclorometano: hidróxido de amonio al 10%/eluyente de metanol) para lograr 0.083 g del compuesto del título como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd,J=4.9 y 1.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64-7.80 (m, 4H), 7.58 (s, 1 H), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.04 (dos d de traslape, J=8.6 Hz, 4H), 4.79 (dd, J=7.3 y 5.7 Hz,1 H), 4.36 (s, 2H), 2.4-2.9 (m, 6H). FAB MS m/z 621.

EJEMPLO 2 (R)-N-r4-r2-rr2-H¡droxi-2-(piridin-3-il)etinamino1etinfenin-4-r4-(4- trifluorometil-fenil)tiazol-2-¡nbencenesulfonamida y sales Paso A. (R)-N-r4-r2-rN-(1 ,1 -D¡metitetoxicarbonil.-N-.2-hidrox¡-2-(p¡rid¡n-3-il)-etinamino1etinfenin-4-aminotiocarbonil)bencensulfonamida Se burbujeó una corriente constante de sulfuro de hidrógeno en una solución de 10.2 g de (R)-(N)-[4-[2-[N-(1 ,1-dimetiletoxicarbonil)-N-[2-hidrox¡-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-cianobencen-sulfonamida (Fisher y otros, EUA 5,561 ,142 7 del 1 de octubre de 1996) y trietilamina (2.9 mL) en 100 mL de piridina a 25°C durante 15 minutos. La solución verde se agitó durante 2.5 horas y luego se burbujeó el nitrógeno a través de la solución durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 8% en eluyente de diclorometano), para lograr 9.31 g del compuesto del título como una espuma amarilla brillante. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68.45 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (m, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.01 s de traslape, 4H y m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 3.15-3.45 (m, 4H), 2.7(m, 2H), 1.30 (s,9H).

Paso B. (R)-N-r4-r2-rr2-Hidrox¡-2-(pirid¡n-3-illetinaminol?tinfenill-4-r4-(- trifluoro-metilfenil,tiazol-2-il. bencensulfonamida Una mezcla del .77.gramos de tioamida a partir del paso A anterior y 1.02 g de cloruro y diazometano de 4-(trifluorometil)fenil ciorometilacetona (sintetizado a partir de 4-(trifluorometil)benzoil, como se describió en el ejemplo 1 , paso A) en etanol absoluto (10 mL) se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 8 mL de diclorometano y 2 mL de ácido trifluoroacético (TFA). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo presión reducida. El TFA residual se eliminó mediante destilación azeotrópica con diclorometano; y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, (9:1 diclorometano/NH4OH al 10% en eluyente de metanol, para lograr el compuesto del título (1.36 g) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.49 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 5.0 y 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1 H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.77 (m, 1 H), 7.71 (d, J =8.6 Hz, 2H),7.35 (dd, J = 7.9 y 5.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.80 (dd, J =7.3 y 5.7 Hz, 1 H), 2.70-2.90 (m,6H) FAB MS m/z 625.

Sal de diclorhidrato del compuesto del título La base libre del paso B anterior (2.50g) se agitó brevemente con una solución metanólica de ácido clorhídrico (que se prepara añadiendo 0.64 mL de cloruro de acetilo en 10 mL de metanol a 0°C durante 15 minutos). La concentración bajo presión reducida y el secado al vacío dejó 2.81 g de un polvo amarillo claro, que se disolvió en 35 mL de etanol absoluto, se filtró, se cimentó y se dejó que se evaporara lentamente a temperatura ambiente. El sólido cristalino resultante se recogió, se lavó con etanol frío y se secó al vacío para lograr el compuesto del título (2.60g), mp 215-218°C, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1 H), 8.82 (d, J =5.8 Hz, 1 H), 8.68 (d, J =8.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J =8.2 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1 H), 8.08 (dd, J=8.0 y .7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.30 (dd.J = 10.0 y 2.9 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 12.7 y 2.9 Hz, 1 H), 3.20-3.35 (m,4H), 2.97 (t, J = 8.3 Hz, 2H). FAB MS m/z 625 (M+1 ).

Sal de dibromhidrato del compuesto del título La base libre en metanol se trató con 2.2 equivalentes de solución de bromuro de hidrógeno metanólico, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró; y el filtrado se concentró y se secó bajo presión reducida. El polvo residual se suspendió en 2 -propanol y se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió despacio a temperatura ambiente, con agitación, y posteriormente se enfrió en un baño de agua helada. El polvo cristalino amarillo pálido se recogió, se lavó con 2-propanol frío y se secó al vacío para lograr el compuesto del título, mp 199-202°C 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1 H), 8.82 (d, J =5.4 Hz, 1 H), 8.68 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J =8.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0 y 5.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.31 (dd, J = 10.0 y 3.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.8 y 3.1 Hz, 1 H), 3.20-3.35 (m,4H), 2.98 (t, J = Hz, 2H).

Sal de dimaleato del compuesto del título La base libre se suspendió en 2-propanol y se trató con 2.0 equivalentes de ácido maléico. La suspensión se calentó bajo reflujo hasta que todos los sólidos se disolvieron, se filtraron, se dejaron enfriar ligeramente, se cimentaron y luego se dejaron a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se recogió, se lavó con 2-propanol y se secó al vacío para lograr el compuesto del título como un polvo cristalino blanquecino, mp 154-156°C 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 4.9 y 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, j = 7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.86 d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.8 y 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.27 (4H, s, ácido maleico), 5.02 (dd, J=10.1 y 3.3 Hz, 1 H) 3.15-3.35 (m, 4H), 2.95 (m, 2H).

EJEMPLO 3 (R)-N-r4-r2-rr2-Hidroxi-2-(piridin-3-inetinamino1et¡nfenin-4-r2-(4- trifluorometil-fenilUiazol-5-inibencensulfonamida Paso A. Clorhidrato de -amino-4-bromoacetofenona Se empleó el procedimiento general para la reacción de Delepine modificada. (Goddard, C.J. J. Heterocyclic Chem., 1991 , 28, 17). Una mezcla de a,4-dibromacetofenona (2.78g) y hexametilenetetramina (1.47 g) en 40 mL de cloroformo se agitó vigorosamente durante la noche. El sólido precipitado se recogió, se lavó con cloroformo, se secó al vacío, y luego se suspendió en una mezcla de 6 mL de ácido clorhídrico concentrado y 30 mL de metanol y se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió, se lavó con metanol y se secó al vació para lograr 1.38 g de polvo blanco, que se empleó sin ninguna purificación posterior.

Paso B. 4-(Trifluorometil) benzamida de a-Amino-4-bromoacetofenona Una mezcla de la sal de clorhidrato mencionada (1.38g) y trietilamina (1.50 mL) en 40 mL de cloroformo se enfrió en un baño de agua helada, y se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4- (trifluorometil)benzoil (1.21g) en 5 mL de clorofromo. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora, se diluyó con 30 mL de cloroformo y se lavó posteriormente con agua, ácido clorhídrico acuoso al 5%, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. El secado y la eliminación del solvente bajo presión reducida logró un sólido blanquecino, que se trituró con acetato de etilo:hexano (6:1 ), se recogió y se secó, para lograr 1.20 g dei compuesto del título como un sólido blanco: mp 173-174°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3)d 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.92 d evidente, J = 4.3 Hz, 2H); FAB MS m/z 387.4 (M+1).

Paso C. 5-(4-Bromofenil)-2-(4-Tr¡fluometilfenil)tiazol Una mezcla de la amida del paso B anterior (0.386 g) y el reactivo de Lawesson (0.410 g) en 6 mL de tolueno seco se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. La solución se enfrió y se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. La elusión posterior con hexano y luego acetato de etilo ai 10%:hexano proporcionó 0.380 g del compuesto del título como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H); FAB MS m/z 385.9 (M+1).

Paso D. 5-(4-Clorosulfonilfenil.-2-(4-Trifluorometilfenil.tiazol Una solución del bromuro de arilo anterior (0.356 g) en 6 mL de THF seco se trató con N-butil-litio (0.63 mL de 1.6 M en hexanos), seguido de dióxido de azufre y luego N-clorosuccinimida, como se describe en el ejemplo 1 , paso C anterior. El cloruro de sulfonilo crudo obtenido (0.171 g) se empleó sin ninguna purificación posterior: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H).

Paso E. (R)-N-r4-r2-rr2Hidroxi-2-piridin-3-inetinamino1etinfen¡n-4-r2-(4-tr¡fluoro-metilfen¡IUiazol-5-il.bencenesulfonamida Una solución de 0.131 g de éster 1-dimetiletílico de ácido 1 (R)-N-[2-[4-(aminofenil)]etil]-2-hidroxi-2-(pirid-3-il) etiicarbámico en 1.6 mL de diclorometano se trató con el cloruro de sulfonilo anterior (0.171 g) y 0.040 mL de piridina, para después añadir ácido trifluoroacético, como se describe en el ejemplo 1 , paso D. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 diclorometano:NH4OM al 10%/eluyente de MeOH para lograr 0.227 g del compuesto del título como una espuma color amarillo claro: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 5.0 y 1.6 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 7.3 y 5.2 Hz, 1 H), 2.7-2.9 ( m, 6H). FAB MS m/z 625.3 (M+1 ).

EJEMPLO 4 (R)-N-r4-r2-rr2-Hidroxi-2-(p¡rid¡n-3-¡l)etiinaminoletinfen¡n-4-r4-(4- trifluorometoxi-fenil)tiazol-2-illbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento definido en el ejemplo 2: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD)d 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 4.9 y 1.6 1 H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 (d de traslape, J = 8.5 Hz, 2H y m, 1 H), 7.38 (dd, J=7.9 y 5.0 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 8.8 y 4.2 Hz, 1 H), 2.7-3.1 (m, 6H). FAB MS m/z 641 (M+1 ). Después de los procedimientos descritos para los ejemplos 1 y 2, se prepararon los compuestos listados en el cuadro 1.

CUADRO 1 EJEMPLO 39 (R)-N-r4-r2-rr2-Hidroxi-2-fpiridin-3-il)etinamino1etinfenip-4-r5-(4- fluorofeniP-tiazol-2-ipbencensulfonamida Paso A. 2-Bromo-2-(4-fluorofenil)etanal. A una solución de 672 mg de ácido o-iodoxibenzoico en sulfóxido de metilo (5 mL) se añadieron 250 µL de 2-(4-fluorofenil)etanoi, y la agitación se continuó durante 3 horas. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla de reacción se filtró; el filtrado se extrajo con éter (3x20 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar 2-(4-fluorofenil)etanal como un aceite inestable. El material se disolvió de inmediato en acetonitrilo (3.5 mL) a 0°C y 264 µL de bromotrimetilsilano y se añadieron 142 µL de sulfóxido de metilo. Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua (10 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x 20 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar el compuesto del título (220 mg) como un aceite inestable que se empleó de inmediato sin purificación posterior.

Paso B. (R)-N-r4-r2-rr2-Hidroxi-2-(piridin-3-¡l)etinam¡noletillfenill-4-r5-(4-fluorofenil.tiazol-2-¡pbencensulfonamida. Una mezcla de 50 mg de tioamida del ejemplo 2, paso A y 220 mg de 2-bromo-2-(4-fluorofenil)etanal en cloroformo/acetonitrilo (2/1 1.5 mL) se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla enfriada de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de una capa delgada de preparación (9:1 diclorometano/eluyente de metanol) para dar (R)-N-[4-[2-[N-(1 ,1-dimetiletox¡carbonil)-N-[2-h¡dr¡x¡-2-(pir¡d¡n-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida (12 mg).

Esto se disolvió en 2 mL de diclorometano y 2 mL de ácido trifluoroacético (TFA). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo presión reducida. El TFA residual se eliminó mediante destilación azeotrópica con diclorometano y el residuo se purificó mediante cromatografía de una capa delgada de preparación (9:1 diclorometano/ NH4OH al 10% en eluyente de metanol) y después el HPLC de fase inversa de preparación (65/35 metanoi/TFA al 10% en eluyente de agua) para lograr el compuesto del título (5.0 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 8.75 (m, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8 Hz, 2H), 7.79- 7.69 (m, 3H), 7.22-7.09 (m, 6H), 5.16-5.10 (m, 1 H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.98- 2.91 (m, 2H).

EJEMPLO 40 (R)-N-r4-r2-rr2-Hidroxi-2-(piridin-3-inetinamino1etinfenin-4-r2-(4- trifluorometil-fenilUiazol-4-il.bencensulfonamida Paso A. 4-(Trifluorometil)tiobenzamida. 4-(Trifluorometil)benzonitrilo (3.42 g) se trató con trietilamina (2.12 g) y sulfuro de hidrógeno en solución de piridina como se describió en el ejemplo 2, paso A. El producto crudo se trituró con hexano (150 mL) y se recogió para obtener 3.80 g de polvo amarillo: mp 133-136°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H).

Paso B. 4-(4-Bromofenil)-2-(4-Trifluorometilfenil)tiazol. Una solución de la tioamida anterior (0.41 g) y a,4-dibromoacetofenona (0.56 g) en 5 mL de etanol absoluto se calentó bajo reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y el sólido se recogió y se lavó con etanol para lograr 0.67 g de un sólido cristalino blanco: mp 143-144°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1 H); FAB MS m/z 386.1 (M+1 ).

Paso C. 4-(4-Bromofenil)-2-(4-trifluorometilfen¡l)-5-(tr¡metils¡lil)tiazol. Una solución de bromuro de ariio obtenida con anterioridad (0.576 g) en 10 mL de tetrahidrofurano (THF) seco se enfrió en un baño de acetona helada, y se añadió gota a gota una solución de N-butil-litio (1.0 mL de 1.6 M en hexanos). Después de 10 minutos adicionales, el cloruro de trimetilsililo (0.196 g, 0.23 mL) se añadió en una porción. Después de 15 minutos adicionales, se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El cloruro de amonio acuoso saturado (1 mL) se añadió, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El lavado de partición de éter-agua logró un sólido de cera blanco, que se purificó mediante cromatografía inmediata en una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5%-eluyente de hexano) para proporcionar 0.49 g del compuesto del título como un sólido blanco: mp 88-89°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 0.25 (s, 9H); FAB MS m/z 458.0 (M+1 ).

Paso D. 4-(4-clorosulfonilfenil)-2-(4-Trifluorometilfenil)-5-(trimetilsilil)- tiazol. El bromuro de arilo anterior (0.456 g) se trató con n-butil-litio, seguido de dióxido de azufre y luego N-clorosuccinimida, como se describe en el ejemplo 1 , paso C anterior. El producto crudo (0.223 g) se empleó sin purificación posterior.

Paso E. (R)-N-r4-r2-rr2-Hidroxi-2-(piridin-3-inetinamino1etinfenin-4-r2-(4- trifluorometilfenilHiazol-4-inbencensulfonamida. Una solución de 0.150 g de éster 1-dimetiletílico de ácido 1 (R)- N-[2-[4-(aminofenil)etil]-2-hidroxi-2-(pirid-3-il) etilcarbámico (Fisher, y otros, E.U.A. 5,561 ,142, del 1 de octubre de 1996) en 1.6 mL de diclorometano se trató con el cloruro de sulfoniio anterior (0.223 g) y 0.040 mL de piridina, después de añadir ácido trifluoroacético, como se describe en el ejemplo 1 , paso D. Ei producto crudo se purificó mediante cromatografía inmediata en gel de sílice (9:1 diclorometano:hidróxido de amonio al 10%/eluyente de metanol) para lograr 0.171 g de una espuma amarillo claro, que se disolvió en 2 mL de acetonitrilo y se trató con una solución al 15% de HF en acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía inmediata en una columna de gel de sílice (9:1 diclorometano:hidróxido de amonio al 10%/eluyente de metanol) para obtener 0.091 g del compuesto del título como una espuma amarillo claro: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=4.9 y 1.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1 H), 7.78 (t evidente, J=8.5 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=5.0 y 7.9, 1 H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.77 (dd, J=7.4 y 5.2 Hz, 1 H), 2.7-2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 625.3 (M+1).

EJEMPLO 41 (R)-N-r4-r2-rí2-H¡drox¡-2-(p¡r¡din-3-il)et¡llam¡noletillfenii1-4-r2-(4- trifluorometoxi-feniptiazol-4-inbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 40: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=4.9 y 1.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1 H), 7.78 (d evidente, J=8.7 Hz, 3H), 7.37 (d evidente, J=8.7 Hz, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=7.4 y 5.1 Hz, 1 H), 2.7-2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 641.3 (M+1 ).

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula I: I caracterizado porque X es (1 ) un enlace, (2) alquileno de C?-C3, substituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de metilo y halógeno, (3) alquileno de C?-C3 en donde dicho alquileno contiene un oxígeno, substituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de metilo y halógeno; m es 0 a 5; A es (1 ) fenilo, (2) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, (3) un anillo de benceno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10, (4) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno o (5) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados del grupo de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C-?0; R1 es (1 ) alquilo de C?-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de (a) hidroxi, (b) halógeno, (c) ciano, (d) QR2, (e) cicloalquilo de C3-C8, (f) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C10 y alcoxi de C1-C10, (g) Q'COR3, (h) S(O)nR3, en donde n es 0 a 2, (i) NR2SO2R3, (j) NR2CO2R2, y (k) CO2R2, (2) cicloalquilo de C3-C8, (3) oxo, (4) halógeno, (5) ciano, (6) QR2, (7) S(O)nR3, en donde n es 0 a 2, (8) Q'COR3, (9) NR2SO2R3, (10) NR2CO2R2, (1 1 ) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados independientemente de (a) R2, (b) QR2, (c) halógeno, y (d) oxo; o (12) CO2R2; R2 es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-I-C-IO substituido opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de (a) hidroxi, (b) halógeno, (c) CO2R4, (d) S(O)n- alquilo de C-1-C10, en donde n es 0 a 2, (e) cicloalquilo de C3-C8, (f) alcoxi de C1-C10, y (g) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C .-C10 y alcoxi de C1-C10, (3) cicloalquilo de C3-C8, o (4) A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de (a) halógeno, (b) nitro, (c) oxo, (d) NR4R4, (e) alcoxi de C1-C-10, (f) S(O)n-alquilo de C1-C10 en donde n es 0 a 2, y (g) alquilo de C-1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de hidroxi, halógeno, CO2R4, S(O)n-alquilo de C1-C10, en donde n es 0 a 2, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de C-1-C10, y A substituida opcionalmente con hasta 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?-C10 y alcoxi de d-C10; R3 es (1 ) R2 o (2) NR2R2; R4 es (1 ) H, o (2) alquilo de C C?0; Q es (1 ) N(R2), (2) O o (3) S(O)n, y n es 0 a 2; Q' es (1 ) N(R2), (2) O ó (3) un enlace; o una sai farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un profármaco de los mismos.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es (1 ) un enlace, (2) CH2 (3) CH2O en donde C está adherida al tiazol, y O está adherida a A;

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es (1 ) alquilo de C-?-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; (2) halógeno, (3) QR2, (4) Q'COR3, (5) fenilo; R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo de C-I-C-IO opcionalmente substituido con hasta 5 halógenos; R3 es (1 ) alquilo de C1-C10; y Q es (1 ) O. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es (1) un enlace, (2) CH2, (3) CH2O, en donde C está adherida al tiazol, y O está adherido a A; m es 0 a 5; A es (1 )fenilo, (2) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, (3) un anillo de benceno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10, (4) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o (5) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo carbocíclico de C5-C10; R1 es (1) alquilo de C1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; (2) halógeno, (3) QR2, (4)Q'COR3, (5) fenilo; R2 es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de

C-1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; R3 es (1 ) alquilo de

C?-C?o. y Q es (1 ) O. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cualquiera de las porciones bencensulfonamida o X (o A, si X es un enlace) está adherida en la posición C2 del anillo de tiazol, y ia otra en la posición C4 del anillo de tiazol.

6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X es (1 ) un enlace, (2) CH2, (3) CH2O, en donde C está adherida al tiazol, y O está adherido a A; m es 0 a 5; A es (1 ) fenilo, (2) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, (3) naftilo, o (4) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado a un anillo de benceno; R1 es (1) alquilo de C?-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; (2) halógeno, (3) QR2, (4) Q'COR3, (5) fenilo; R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo de C1-C10 substituido opcionalmente con hasta 5 halógenos; R3 es (1) alquilo de C C?0 y Q es (1) O.

7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, piridinilo, benzotienilo, quinolinilo, ¡ndolilo y benzofuranilo.

8.- Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de: N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-iljbencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)-etil]amino]etil]fenil]-4- [4-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(p¡ridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-il]bencen-sulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-¡l)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorofenilmetil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-pir¡dil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorofenilmetil)tiazol-2-il]-bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (3,4-difluorofenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]am¡no]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluorometil)fenilmetil]tiazol-2-il]bencensulfon-amida; j\l-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]am¡no]et¡l]fenii]-4-[4-(2- piridil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3- il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[l-(2-fenil)etil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2- [[2-h¡droxi-2-(piridin-3-il)etil]am¡no]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorofen¡l)tiazol-2-il]- bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (2-naftil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]- aminojetiljfenilj^-^-ÍS^.d-trifluorofenilJtiazol^-iljbencensulfonamida; N-[4-[2- [[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-hexi!fenil)tiazol-2-il]- bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-¡l)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- [4-(trifluorometoxi)fenilmetil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi- 2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluorometoxi)fenoximetil]tiazol-2-il]-bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (2-benzo[o]tienil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-quinolinil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; jsl-[4-[2-[[2-hidrox¡-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(6-qu¡nol¡nil)-tiazol-2-il]ben-censulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[D]furil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-indolil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-difluorofenil)t¡azol-2-il]ben-censulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(p¡ridin-3- il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,3-difluorofenil)- tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-ii)etil]amino]etil]- fenil]-4-[4-[3-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2- hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(difluorometil)fenil]tiazol-2-il]- bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4- (2,4-diclorofenil)tiazol-2-il]-bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3- ¡l)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)et¡l]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-fluoro-4-(trifluoro- metil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3- il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]t¡azol-2-il]bencen- sulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(pir¡din-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2,4-bis- (trifluorometil)fenil]tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin- 3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4- [2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-4-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)et¡l]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2- (piridin-3-il)etil]amino]etil]-fenil]-4-[4-(4-fenilfenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-dihidrox¡fenil)-tiazol-2-il]bencensulfon-amida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]-fenil]-4-[4-(4-hidroxifenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetoxifenil)tiazol-2-il]bencensulfon-amida; l l-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenii]-4-[4-(4-acetamido-fenil)tiazol-2-il]bencensulfonamida; y N-[4-[2-[[2-hidrox¡-2-(piridin-3-il)etil]- am¡no]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluorometoxifenil)tiazol-4-il]bencensulfonamida;

9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: (R1)m

10.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes en un paciente.

11.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad en un mamífero.

12.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de triglicéridos y los niveles de colesterol o para elevar los niveles de lipoproteínas de alta densidad en un paciente.

13.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para disminuir la motilidad intestinal en un paciente.

14.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir la inflamación neurogénica en un paciente.

15.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir la depresión en un paciente.

16.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos gastrointestinales

17.- Una composición para el tratamiento de diabetes u obesidad o para disminuir los niveles de triglicéridos o colesterol o para incrementar los niveles de lipoproteínas de alta densidad o para disminuir la motilidad intestinal o para reducir la inflamación neurogénica o para el tratamiento de depresión o para el tratamiento de trastornos gastrointestinales que consta de un vehículo inerte y de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

18.- Una composición farmacéutica que consta de un compuesto de ia fórmula 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.