MXPA99006114A

MXPA99006114A - Benzo[1,4]dioxanos sustituidos como agentes antiobesidad

Info

Publication number: MXPA99006114A
Application number: MXPA/A/1999/006114A
Authority: MX
Inventors: Mudumbai Venkatesan Aranapakam
Original assignee: American Home Products Corporation
Priority date: 1996-12-30
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2000-01-01

Abstract

Esta invención se relaciona con compuestos de 1, 4-benzodioxano sustituidos, novedosos, que tienen propiedades antidiabéticas, antihiperglicémicas y antiobesidad representados por la fórmula (II) en la cual R1 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a C6, trifluorometilo, ciano, alcoxi de C1 a C6, o halógeno;R2 es hidrógeno o trialquilsililo de C1 a C6;R3 es hidrógeno o alcoxicarbonilo de C1 a C6;o R2 y R3 se unen para formar el anillo de oxazolidinona (III);R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a C6;R7 y R8 son independientemente OR9 o NR10R11;R9 es hidrógeno, alquilo de C1 a C12, cicloalquilo de C1 a C12, sililalquilo de Cl a C12, fenilo, naftilo, fenilalquilo de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6, alquilo de C1 a C6, piridilo, tiofenílo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, - CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10RI1, -CHR12OCOOR13, o -CHR120C(0)R13;R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de Cl a 02, fenilo, naftilo, fenilalquilo de C1 a C6, furanilalquilo, o alcoxicarbonilalquilo;R12 y R'3 son independientemente hidrógeno, alquilo de Cl a C12 fenilo, naftilo, o fenilalquilo de C1 a C6;y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de los mismos, una sal de los mismos, un enantiómero de los mismos, las mezclas racémicas de los mismos y las mezclas diastereoméricas de los mismos.

Description

BENZOfl ,41DIOXANOS SUSTITUIDOS COMO AGENTES ANTIOBESIDAD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN: Esta invención se relaciona con compuestos de 1,4-benzodioxano sustituidos novedosos, los cuales tienen propiedades antidiabéticas, antihiperglicémicas y antiobesidad. La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos, los métodos para la preparación de esos compuestos, los métodos para el uso de esos compuestos en el tratamiento de la diabetes y/o iperglicemia y/u obesidad en mamíferos. Los compuestos antiobesidad pueden encontrar uso adicional en la reducción del contenido de grasa en animales comestibles domésticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es bien conocido que los agentes medicinales se emplean en el tratamiento de personas que padecen de diabetes, hiperglicemia y obesidad. Los compuestos de la presente invención alcanzan sus efectos antidiabéticos, antihiperglicémicos y antiobesidad actuando como agonistas selectivos en los receptores adrenérgicos ß3- La estimulación de esos receptores sobre adipositos blancos y marrón promueve tanto la lipólisis (rompimiento de grasa) como el gasto de energía. La estimulación selectiva de los receptores REF.: 30283 adrenérgicos ß3 es importante para el tratamiento crónico. La simulación de otros receptores ß podría causar también efectos laterales tales como un incremento del ritmo cardiaco (efecto ß2) y/o temblor muscular (efecto ß2) . Los compuestos de la presente invención muestran alta selectividad por los receptores adrenérgicos ß3. Bloom, et al., Patente Estadounidense 5,061,727, describe 5- (2- ( (2-aril-2-hidroxietil) amino) propil) -1, 3-benzodioxoles sustituidos de la fórmula general (I) en la cual R1 y R4 pueden ser uno o más grupos los cuales pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d a C4, alcoxi de Ci a C4, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, tioalquilo de Ci a C, sulfonilo y sulfinilo; X es un radical divalente que consiste de en donde R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C4 y acilo de Ci a C4 y Y se selecciona del grupo que consiste de carbonilo y tiocarbonilo; R2 y R3 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci a C4; R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, -CH2OCH2COOR7 y CH2OCH2CH2OR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de Ci a C4; con la condición de que R5 y R6 no pueden ser ambos hidrógeno; los cuales tienen actividad antihiperglicémica y antiobesidad. La síntesis, efectos antidiabéticos, y efectos antiobesidad del (R,R) -5- [2- [ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) aminojpropil] -1, 3-benzodioxol-2, 2-dicarboxilato, descritos por Bloom, et al. en la Patente Estadounidense 5,061,727, se detallan en Bloom, et al. J. Med. Chem. , 1992, 35,3081, Largis, et al. Drug Dev. Res . , 1994, 32, 69, y Bloom, et al. Drugs de the Future, 1994, 19, 23. Los compuestos de la presente invención contienen un anillo del 1, 4-benzodioxano, mientras que los compuestos en Bloom, et al., Patente Estadounidense 5,061,727 contienen un 1, 3-benzodioxol. Ellos retienen una alta selectividad por los receptores ß3 y muestran actividad antiobesidad y antihiperglicémica mucho ' mayor en modelos animales. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de la diabetes, hiperglicemia, y obesidad, exhiben efectos laterales mínimos tales como incremento del ritmo cardiaco y/o temblor muscular en humanos y animales, cuando se formulan en composiciones farmacéuticas. Los individuos conscientes de su salud hoy día están haciendo un esfuerzo por reducir la grasa corporal a través del ejercicio o dietas bajas en grasas. Un compuesto de la invención puede ayudar a un humano a reducir la grasa corporal y a través del tratamiento de animales comestibles domésticos tales como el ganado, cerdos, ovejas, cabras, pavos y pollos puede proporcionar carne más magra para consumo humano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos novedosos de formula (II) : II en donde R1 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C6, trifluorometilo, ciano, alcoxi de Ci a C6, o halógeno; R2 es hidrógeno o trialquilsililo de Ci a C6; R3 es hidrógeno o alcoxicarbonilo de Ci a Ce; o R2 y R3 se unen para formar el anillo de oxazolidinona R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo R7 y R8 son independientemente OR9 o NR10R ; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci a C?2, cicloalquilo de Ci a C12, sililalquilo de Cx a C?2, fenilo, naftilo, fenilalquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6, alquilo de Ci a C6, piridilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, -CHR12COOR13, - CHR12C(0)R13, -CHRa2C0NRlüR1:1, -CHR120C00R13, O -CHR120C(0)R13; R10 y Rn son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a Ci2, fenilo, naftilo, fenilalquilo de Cx a C6, furanilalquilo, o alcoxicarbonilalquilo; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C12, fenilo, naftilo, o fenilalquilo de C2 a C6; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, las sales de los mismos; los enantiómeros de los mismos, las mezclas racémicas de los mismos, y mezclas diastereo érícas de los mismos. R1 es preferiblemente un halógeno, de manera más preferible cloro y se prefiere se localiza en la posición meta del anillo de benceno. R2 y R3 son cada uno independientemente, de manera preferible, hidrógeno o están unidos para formar el anillo de oxazolidinona. R4 y R5 son cada uno, de manera preferible, independientemente hidrógeno o alquilo de Ci a Ce/ de manera más preferible hidrógeno o metilo. En las modalidades particularmente preferidas uno de R4 y Rñ es hidrógeno y el otro es metilo. R6 es preferiblemente hidrógeno. R9 es preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci a C?2, cicloalquilo de Ci a C?, fenilo, fenilalquilo de Ci a Cfi, o alcoxi de Ci a C6, alquilo de Ci a C6, de manera más preferible hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, octilo, ciclopropilo, ciciohexilo, bencilo o 2-etiloxietilo. Cuando se utiliza aquí, como una definición o parte de una definición, el término alquilo incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, pentilo y hexilo. Cuando se utiliza aquí, como una definición o parte de una definición, el término halógeno incluye cloro, bromo, flúor y yodo. Cuando se utiliza aquí, como una definición o parte de una definición, el término cicloalquilo incluye al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Las sales de adición de ácido sobre un compuesto de la invención en donde está presente un nitrógeno básico pueden ser preparadas utilizando un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable tal como, pero sin limitarse a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fumárico, maleico, succínico, benzoico, metansulfónico o toluensulfónico. Pueden prepararse sales de adición de base en donde el compuesto de la invención tienen un grupo de ácido carboxílico de un óxido o hidróxido de metal alcalino u óxido o hidróxido de metal alcalinotérreo tal como NaOH, KOH, Ca(OH)2- Los compuestos selectivos de ß3 de esta invención son útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente, hiperglicemia y obesidad en mamíferos. Los receptores ß adrenérgicos pueden ser divididos en los subtipos ßa, ß2 y ß3. La activación de los receptores ßa involucra el incremento del ritmo cardiaco mientras que la activación de los receptores ß2 estimula el rompimiento de glicógeno en el músculo y por lo tanto previene la síntesis de glicógeno. La activación de los receptores ß3 estimula la lipólisis o el rompimiento de los triglicéridos del tejido adiposo marrón a glicerol y ácidos grasos libres, y por lo tanto promueve la pérdida de masa grasosa. Los compuestos que estimulan los receptores ß3 tendrán actividad antiobesidad.

El tejido adiposo marrón también puede jugar un papel en la homeóstasis de la glucosa y el agonista adrenérgico ß3 puede por lo tanto también tener actividad hipoglicémica o antidiabética. Además de los compuestos que estimulan al ß3, esta invención proporciona un método para tratar la obesidad, hiperglicemia y diabetes en mamíferos así como una composición farmacéutica. Además de tratar la obesidad en humanos para beneficio de la salud, los compuestos de la invención pueden ofrecer beneficios saludables adicionales en humanos mediante el uso en la reducción de la grasa en la carne de animales criados para consumo humano tales como ganado vacuno, aves de corral, cerdos, ovejas y cabras.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo a uno de los procedimientos generales expuestos a continuación.

Como se expone en el Esquema I, un catecol 1 es tratado con una base y un éster de dibromosuccinato 2 para dar una oxazolidinona 3, la cual es hidrolizada para dar un ácido 1, 4-benzodioxan dicarboxílico 4; en donde R1, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente. La síntesis del catecol de partida I se describe en la Patente Estadounidense 5,061,727 y la Patente Estadounidense 5,420,291. base Como se expone en el Esquema II a continuación, un carboxilato disódico 4 es convertido a un carboxilato de diplata y es tratado con un derivado de yodo 5 para dar los compuestos diéster 6 en donde R1, R4, R5, R6, R12, y R13 son como se definieron anteriormente .

Esquema II 4 sal de Na El Esquema III a continuación ilustra un procedimiento alternativo para la preparación del diéster, en donde el ácido dicarboxílico 4 es tratado con un alcohol R9OH y un catalizador ácido para dar los compuestos de diéster 7 en donde R1, R4, Rb, R6 y R9 son como se definieron anteriormente.

Esquema III 7 Como se expone en el Esquema IV a continuación, los compuestos del diéster 7 pueden ser hidrolizados bajo condiciones básicas a un monoéster 8a y/o 8b, en donde Ra, R4, R5, R6 y R9 son como se definieron anteriormente. Uno o ambos de los regioisómeros 8a y 8b pueden ser producidos en la reacción de hidrólisis.

Esquema IV 7 8a y/o 8b Como se ilustra en el Esquema V siguiente, un ompuesto de diéster 7 se hace reaccionar con una amina HNR10RU para dar los compuestos de diamina 9, en donde R1, R4, R5, R6, R9, R10, y R son como se definieron anteriormente.

Esquema V 7 Como se ilustra en el Esquema VI siguiente, un compuesto de monoéster 8a u 8b puede ser convertido de manera adecuada a un derivado de haluro de monoéster/monoácido, por ejemplo la conversión al cloruro de ácido correspondiente puede lograrse de manera conveniente con cloruro de oxalilo en di etilformamida y cloruro de metileno. El derivado de haluro de monoéster/monoácido 10a o 10b puede entonces ser convertido en monoéster/monoamida de la fórmula II correspondiente, por ejemplo, mediante la reacción con una amina de la fórmula HNR10Rn.

Esquema VI 10a 10b Los siguientes ejemplos específicos se incluyen para la ilustración de los procedimientos de preparación y no deben constituirse en limitantes de esta descripción de ninguna manera. Los reactivos e intermediarios están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente de acuerdo a los procedimientos de la literatura estándar por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Aquellos expertos en la técnica pueden conocer aún otros procedimientos para preparar los compuestos de esta invención.

Ejemplo 1 Ester dimetílico del ácido 6-{ (2R) -2- [ (5R) -5- (3-cloro-fenil) -2-oxo-oxazolidin-3-il]propil}-2 ,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2 ,3-dicarboxí1ico Una mezcla de (R, R) - (±) -5- (3-clorofenil) -3- (2- (3, 4-dihidroxifenil) -1-metiletil) -2-oxazoldinona (3.47 g, 10 mmol), succinato de meso 1,2-dibromo dimetil (3.06 g, 10 mmol) y K2C03 anhidro se sometió a reflujo en acetona durante seis horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación y el residuo se lavó con acetona. El filtrado de acetona combinado se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo 3:1. Líquido amarillo pálido. Rendimiento 2.8 g (57%) M+H.

Ejemplo 2 Ester 3-metílico del ácido 6-{2,5-(3-cloro-fenil) -2-oxo- oxazolidin-3-ilJpropil}-2 ,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2 ,3- dicarboxí1ico A una solución etanólica con agitación de éster dimetílico del ácido 6-{ (2R) -2- [ (5R) -5- (3-cloro-fenil) -2-oxo- oxazolidin-3-il]propil}-2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxan-2, 3- dicarboxílico, (2.4 g, 5 mmol) se agregó hidróxido de sodio (1.0 g, 25 -mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió entonces en agua (100 mi) . Se agrega ácido clorhídrico concentrado y el compuesto separado se extrajo con cloroformo; se lavó bien con agua, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo. Rendimiento: 2.0 g de sólido; pf 198°C; M+H 476.

Ejemplo 3 Acido (2,3-cis)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-clsro-fenil)-2-hidroxi-etilamino] -propil} -2 ,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2 ,3-dicarboxí1ico Éster dimetílico del ácido 6- { (2R) -2- [ (5R) -5- (3-cloro-fenil) -2-oxo-oxazolidin-3-il]propil}-2, 3-dihidro- benzo [1, 4]dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.4 g, 5 mmol) e hidróxido de sodio (1.0 g, 25 mmol) se sometieron a reflujo en etanol: agua (9:1, 50 mi) durante setenta y dos horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (50 mi) . Se neutralizó con HC1 ÍN y los sólidos separados se filtraron; se lavaron bien con agua y se secaron. Se encontró que estaba suficientemente puro para transformaciones adicionales. Rendimiento: 2.0 g; pf 220°C; M+H 436.

Ejemplo 4 Ester diisopropilico del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil-2 ,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2,3-dicarboxílico Ejemplo 5 Ester 3-isopropílico del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2,3-dicarboxílico Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de isopropanol (100 mi) a 0°C durante 15 minutos y se agregó el ácido (2,3-cis)-6-{ (2R)-2-[ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1,4] díoxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante veinticuatro horas y se concentró. El residuo obtenido se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio y se sustrajo con cloroformo. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró y concentró. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo inicialmente con cloroformo y a continuación con cloroformo:metanol (9:1). Se eluyó el diéster y fue seguido por el monoéster. Ester diisopropílico del ácido (2, 3-cis) -6- { (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico . Amorfo; Rendimiento 850 mg (32%): M+H 520. Ester 3-isopropílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico. Amorfo; Rendimiento 700 mg (29%): M+H 478.

Procedimiento General para Preparar los esteres alquílico y sicloalquílico del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-clors-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2 ,3-dicarboxílico. Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través del alcohol apropiado (100 mi) a 0°C durante 15 minutos y se agregó el ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3- dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante cuarenta y ocho horas. Al final, se removió el exceso de alcohol bajo presión reducida y el residuo se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio. El producto obtenido se extrajo con cloroformo; se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; se filtró y concentró. Los producto se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Inicialmente la columna se eluyó con cloroformo y posteriormente con cloroformo: etanol 9:1.

Ejemplo 6 Ester dibutílico del ácido (2,3-cis-) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2 ,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxan-2 ,3-dicarboxí1ico El compuesto del título se preparó a partir de ácido (2, 3-cis) -6- { (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol) y n-butanol de acuerdo al Procedimiento General anterior para dar un aceite marrón: 1.1 g (40%) ; M+H 548.

Ejemplo 7 Bis- (2-etoxi-etil) éster del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2-[ (2R) - 2- (3-sloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxan-2,3-dicarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido (2, 3-cis) -6- { (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi- etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol) y 2-etoxietanol . Se obtuvieron dos diastereómeros como sólidos amorfos:diastereómero 1: Rendimiento 800 mg (33%) M+H 480. diasteró ero 2: Rendimiento 600 mg (25%) M+H 480.

Ejemplo 8 Ester dietílico del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2,3-dicarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido (2, 3-cis) -6- { (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol) y etanol de acuerdo al Procedimiento General anterior para dar un aceite marrón: 600 mg (24%) ; M'H 492.

Ejemplo 9 Ester diciclohexílico del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil} -2 , 3-dihidro-benzo [1 ,4 ]dioxan-2 ,3-dicarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido (2,3-cis)-6-{ (2R)-2-[ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil }2, 3-dihidro-benzo [1, ]dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol) y ciclohexanol de acuerdo al Procedimiento General anterior para dar una espuma marrón: 750 mg (40%) ; M+H 600.

Ejemplo 10 Ester diciclopentílico del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil} -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2 , 3-dicarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido (2, 3-cis) -6- { (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol) y ciclopentanol de acuerdo al Procedimiento General anterior para dar un sólido amorfo: 1.4 g (49%) ; M+H 572.

Ejemplo 11 Ester dioctíliso del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2-[ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxap-2 ,3-dicarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R)-2-[ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1,4]dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol) y 1-octanol de acuerdo al Procedimiento General anterior para dar una espuma marrón: 1.3 g (39%); M+H 660.

Ejemplo 12 Ester dibencílico del ácido (2,3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2 ,3-dihidro-bepzo [1,4]dioxan-2 , 3-dicarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido (2, 3-cis) -6- { (2R)-2-[ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxan-2, 3-dicarboxílico (2.15 g, 5 mmol) y alcohol bencílico de acuerdo al Procedimiento General anterior para dar un aceite marrón: 1.0 g (32%) ; M+H 616.

Selectividad del Receptor Beta Adrenérgico Humano La actividad de los compuestos de prueba sobre los receptores ß-adrenérgicos se determinó con células de ovario de hámster Chino (CHO) transíectadas por receptores adrenérgicos ß3, ß2, o ßi humanos. La preparación de estas células ha sido descrita en Emorine, L.J., Marullo, S., Briend-Sutren, M., Patey, G., Tate, K., Delavier-Klutchco, C, Strosberg, A.D. La Caracterización Molecular del Receptor Adrenérgico Beta 3 Humano Science 1989, 245 (8) , 1118-1121 y en Muzzin, P., Revelli, J.-P., Kuhne, F., Gocayne, J.D., McCombie, W.R., Venter, J.C., Giacobino, J.-P., Fraser, C.M. Un Receptor Adrenérgico Beta 3 Específico del Tejido Adiposo. Clonación Molecular y Desregulación En la Obesidad <I. Biol . Chem. 1991, 226, 24053-24058. La actividad agonista está indicada por un incremento de los niveles de AMPc en las células CHO. La selectividad de los compuestos de prueba por el receptor ß3 fue evaluado comparando los resultados en células transfectadas con el receptor adrenérgico ß2 y ßi .

Procedimiento 1) . Se utilizaron células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con receptores adrenérgicos ß3, ß2, o ßi en el ensayo. 2) . Se hicieron crecer las células hasta condiciones confluentes en placas de 24 pozos. 3) . Se disolvieron fármacos DMSO a una concentración de 10 µM. 4) . Las células se incubaron con fármaco a una con de 10 nM durante 10 minutos a 37°C. Se utilizó isoproterenol (Estándar 1) como el compuesto estándar y se ensayó a 10 µM lo cual dio una elevación de AMPc máxima en los 3 tipos de células. 5) . Las concentraciones de AMPc en las células se ensayaron utilizando un ensayo de proximidad de destellos del Amersha Corp (Chicago, IL) . 6) . Las actividades para los compuestos de prueba se expresaron • como un porcentaje de la respuesta del isoproterenol Efectos sobre los Niveles de Acido Graso Libre en Ratas Las ratas responden a una sola dosis oral de agonista ß3 incrementando los ácidos grasos libres en plasma (FFA) en respuesta al estímulo del receptor ß3 sobre la membrana plasmática de las células grasas. Se utilizó éster diisopropílico del ácido 5- {2- [2- 2-cloro-fenil) -2-hídroxí-etilamino] -propil] -benzo[1, 3]dioxol-2,2-dicarboxílico (Estándar 2) como un compuesto estándar. Todos los compuestos de prueba se dosificaron a 0.1 mg/kg y se compararon en respuesta con el Estándar 2.

Procedimiento: 1) . Los fármacos se disolvieron en DMSO a 10 mg/mL . 2) . Se agregaron veinte µL de solución de fármaco en DMSO a 10 mL metil celulosa: T een-80 (0.5%: 0.1%) para una concentración final de 20 µg/mL. 3) . Se dio una suspensión de fármaco en metil celulosa: tween-80 por vía oral (1 mL/200g de peso corporal; u 0.1 mg/kg) a ratas y se recolectó sangre 50 minutos más tarde. 4) . Se analizó el plasma para determinar los ácidos grasos libres utilizando un equipo suministrado por Biochemical Diagnostics Inc. (Brent ood, N.Y.). 5) . La respuesta al fármaco se calculó a partir de la siguiente fórmula. % de Respuesta FEA = FFA (compuesto) - vehículo de FFA x 100 FFA (Estándar 2) - vehículo de FFA Efectos sobre la Hiperglicemia en Ratones En la mañana del Día 1 (línea basal) , 35 ratones (macho, db/db (C57BL/KsJ) , Laboratorios Jackson, de 2 a 7 meses de edad y de 35 a 60 g) se alinearon durante 4 horas, fueron pesados, y se recolectó una mezcla de sangre basal de la punta de la cola de cada ratón sin anestesia, se colocó directamente en un tubo que contenía flúor, se mezcló, y se mantuvo sobre hielo. A continuación se regresó el alimento a los ratones. Se separó el plasma y se determinaron los niveles de glucosa en el plasma por medio de un analizador Abbot VP. Debido a los niveles variables de glucosa en plasma de los ratones db/db, los 5 ratones que tuvieron los niveles de glucosa en plasma más extremos (es decir, más altos o más bajos) se excluyeron y los 30 ratones restantes se asignaron aleatoriamente en 7 grupos con un nivel de glucosa en plasma promedio equivalente (control con vehículo, ciglitazona (Estándar 3) , y 5 grupos de compuesto de prueba) . En la tarde de los Dias 1, 2 y 3 se administró el vehículo (0.2 mL de T een 80/solución salina al 2% peso/volumen) o los compuestos de prueba (p.o.) al ratón alimentado ad libitum. En la mañana del Día 4, se removió el alimento de las jaulas durante 3 h, y recolectaron muestras de sangre, y a los ratones se les dio la cuarta administración de compuestos de prueba o vehículo. Se recolectaron muestras de sangre adicionales a las 2 y 4 h administraciones de compuesto de prueba posteriores. Se determinaron los niveles de glucosa en plasma. Para evaluar la actividad del compuesto de prueba, se determinó el cambio en por ciento de un nivel de glucosa en plasma del animal el Día 4 (media de valores de 2 y 4 h) de su nivel antes de la administración del compuesto de prueba (muestra de la línea basal del Día 1) como sigue: Media de las muestras de 2 y 4 h (Día 4) x 100 Muestra de la línea basal (Día 1) Una reducción del 50-60% de los niveles de glucosa en plasma en los ratones hiperglicémicos db/db presenta una normalización de los niveles de glucosa.

Tabla I a Receptores ß humanos expresados en células de ovario de hámster Chino, compuestos probados a 10 nM, los resultados se han expresado como el % de actividad del isoproterenol (incremento en el AMPc) a 10 µM. h Elevación de los ácidos grasos libres en plasma en ratas, compuestos probados a 0.1 mg/kg, resultados expresados como el % de la respuesta del éster diisopropílico del ácido 5-{2- [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil }-benzo [1, 3]dioxol-2,2-dicarboxílicp (incremento del 78%) a 0.1 mg/kg.

Composición Farmacéutica Los compuestos de esta invención pueden ser administrados puros o con un portador farmacéutico a un paciente que necesite del mismo. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Los portadores sólidos aplicados pueden incluir una o más sustancias, las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes suspensores, rellenadores, lubricantes, ayudas de compresión, aglutinantes y agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual es una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta el 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos puede ser utilizados en la preparaciones de soluciones, suspensiones, emulsiones, orales y elíxires. El ingrediente activo de esta invención puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizadores, emulsificantes, amortiguadores, preservativos, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores y os orreguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen al agua (particularmente que contienen los aditivos anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, de manera preferible solución de carboximetil celulosa sódica) , alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de arachis destilados) . Para la administración parenteral del portador también puede ser un éster oleoso tal como el oleato de etilo y miristaro de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones en forma líquida estéril para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden ser utilizadas por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados rectalmente en forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial o insuflación, los compuestos de esta invención pueden ser formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual puede ser utilizada en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico a la piel, y permite la liberación del agente para la absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos puede ser líquidos viscosos o emulsiones semisólidas de cualquier tipo de aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrogénico que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Pueden utilizarse una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo a la corriente sanguínea tales como membranas semipermeables que cubren un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Se conocen otros dispositivos oclusivos en la técnica. Además, un compuesto de la invención puede ser incorporado en un implante subcutáneo de liberación controlada para la liberación gradual durante un periodo de tiempo que elimina la necesidad de la dosificación frecuente. Un compuesto antiobesidad de la invención también puede ser incorporado en el forraje animal para utilizarse con el ganado como medio de dosificación oral. La dosis a ser utilizada en el tratamiento de un paciente específico que padece de obesidad y/o diabetes y/o hiperglicemia debe ser determinada subjetivamente por el médico que de la atención. Las variables involucradas incluyen la severidad de la disfunción, la talla, edad y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento generalmente será iniciado con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente se incrementa la dosis hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial serán determinadas por el médico que dé la atención en base a la experiencia con el sujeto individual tratado y los principios médicos estandarizados . De manera preferible la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del ingrediente activo; las dosis unitarias pueden estar en forma de composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas prellenadas o sacos que contienen líquidos. Las formas de dosificación unitarias pueden ser, por ejemplo, una cápsula o tableta en sí, o pueden ser el número apropiado de cualesquier de tales composiciones en forma empacada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula en donde Ra y R son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C6, trifluorometilo, ciano, alcoxi de Ci a Ce, o halógeno; R2 es hidrógeno o trialquilsililo de Ci a C6; R3 es hidrógeno o alcoxicarbonilo de Ci a C6; o R2 y R3 se unen para formar el anillo de oxazolidinona R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci a C6; R7 y R8 son independientemente OR9 o NR^R11; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci a C?2, cicloalquilo de Ci a C?2, sililalquilo de Ci a C?2, fenilo, naftilo, fenilalquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6, alquilo de Ci a Ce, piridilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, -CHR12C00R13, - CHR12C(0)R13, -CHR12C0NR10R", -CHR12OCOOR13, o -CHR12OC(0)R13; Rao y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C?2, fenilo, naftilo, fenilalquilo de Ci a C6, furanilalquilo, o alcoxicarbonilalquilo; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C?2, fenilo, naftilo, o fenilalquilo de Ci a C6; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un enantiómero o diasterómero de los de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: éster dimetílico del ácido 6-{ (2R) -2- [ (5R) -5- (3-cloro-fenil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] propil } -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster 3-metílico del ácido 6- {2, 5- (3-cloro-fenil) - 2-oxo-oxazolidin-3-il]propil}-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; ácido (2,3-cis)-6-{ (2R)-2-[ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil} -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico éster diisopropílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster 3-isopropílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster dibutílico del ácido (2, 3-cis-) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; bis- (2-etoxi-etil) éster del ácido (2, 3-cis) -6- { (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster dietílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster diciclohexílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster diciclopentílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster dioctílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2-[ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidrsxi-et?lamino] -propil } -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico; éster dibencílico del ácido (2, 3-cis) -6-{ (2R) -2- [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -propil}-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxan-2, 3-dicarboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

3. Un método para tratar la obesidad en una mamífero obeso o un método para tratar la diabetes y/o hiperglicernía en un mamífero que tiene diabetes o hiperglicemia, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2. . Un método para incrementar la cantidad de carne en animales domésticos criados para consumo humano, caracterizado porque comprende administrar a los animales comestibles una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2. 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2. 6. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 como un medicamento. 7. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un mamífero obeso o el tratamiento de la diabetes y/o hiperglicemia en una mamífero que tiene diabetes o hiperglicemia. 8. El proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un catecol de la fórmula 1 con un éster de dibromosuccinato de la fórmula 2 en la cual R14 es alquilo de Ca a C12, para proporcionar un compuesto de fórmula II en donde R7 y R8 son ambos OR9 y R9 es alquilo de Ci a C?2; b) hidrolizando un compuesto de fórmula II, en donde R7 y R8 son ambos OR9 y R9 es alquilo de Ci a C?2, para proporcionar un compuesto de fórmula II en donde R7 y R8 son ambos OR9 y R9 es hidrógeno; c) hacer reaccionar el ácido dicarboxílico apropiado o sus sales con un alcohol de fórmula R9OH, en donde R9 es como se definió en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de fórmula II en donde R7 y R8 son ambos OR9; d) idrolizar un compuesto de fórmula II en donde R7 y R8 son ambos OR9 para proporcionar uno o ambos de los regioisómeros 8a y 8b 8a 8b e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde R7 y R8 son ambos OR9 con una amina de fórmula NRlaR12, en donde R11 y R12 son como se definieron en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de fórmula II en donde R7 y R8 son ambos NR10Ra?; o g) hacer reaccionar un haluro de ácido de fórmula 10a o 10b 10a 10b en donde X es halógeno, con una amina de la fórmula HNRa0R1:I para obtener un compuesto de fórmula II en donde uno de R'' y R8 es OR9 y otro es -NR1 100RH RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos de 1,4-benzodioxano sustituidos, novedosos, que tienen propiedades antidiabéticas, antihiperglicémicas y antiobesidad representados por la fórmula (II) en la cual R1 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C6, trifluorometilo, ciano, alcoxi de Ci a C6, o halógeno; R2 es hidrógeno o trialquilsililo de Ci a C6; R3 es hidrógeno o alcoxicarbonilo de Ci a C6; o R2 y R3 se unen para formar el anillo de oxazolidinona (III) ; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci a C6; R7 y R8 son independientemente OR9 o NR10R ; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci a C12, cicloalquilo de Ci a C?2, sililalquilo de Ci a Ci2, fenilo, naftilo, fenilalquilo de C a C6, alcoxi de Ci a C6, alquilo de Ci a C6, piridilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, -CHR12C00R13, -CHR12C (0) R13, -CHR12CONRaoR?a, -CHR12OCOOR13, o -CHR12OC(0)R13; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C?2, fenilo, naftilo, fenilalquilo de Ci a C6, furanilalquilo, o alcoxicarbonilalquilo; R12 y R'3 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C?2, fenilo, naftilo, o fenilalquilo de Ci a C6; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de los mismos, una sal de los mismos, un enantiómero de los mismos, las mezclas racémicas de los mismos y las mezclas diastereoméricas de los mismos.