MXPA99006064A - Sal acida de adicion de compuesto de piperidina opticamente activo y procedimientos para preparar a la misma - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Provee una sal deácido bencensulfónico y una sal deácido benzóico delácido (S)-4-[4-[(4-clorofenii)(2-piridil)-metoxi]piperid ino]butanóico representado por la fórmula (I), en donde * representa un carbono asímétrico, las cuales tienen excelente actividad antihistamínica y antialérgica, y un procedimiento para la producción de las mismas.

Description

SAL ACIDA DE ADICIÓN DE COMPUESTO DE PIPERIDINA ÓPTICAMENTE ACTIVO Y PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR A LA MISMA CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a la sal de ácido bencensulfónico o la sal de ácido benzoico del ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenii)(2-piridil)metoxi]piperidino]butanóico la cual es excelente en cuanto a ia actividad antihistamínica y a la actividad antialérgica, un procedimiento para preparar a la misma y un método para resolver ópticamente al compuesto 4-[(4-ciorofenil)(2-pirid¡l)metoxi]p¡peridina el cual es importante como un intermediario racémico de la misma. La sal acida de adición tiene poco carácter higroscópico y excelente estabilidad fisicoquímica de manera que es un compuesto particularmente apropiado como un medicamento. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente efectivo.

TÉCNICA ANTECEDENTE Un compuesto (II) de piperidina representado por la fórmula (II): en donde A representa un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo fenilo o un grupo fenilo substituido con alquilo inferior, o una sal del mismo descrito en la Publicación de Patente Provisional Japonesa No. 25465/1990 tiene las características de que un efecto secundario tal como la estimulación o supresión sobre los nervios centrales, que frecuentemente aparece en los compuestos antihistamínicos convencionales, puede ser reducido tanto como sea posible, y se espera que sea un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades alérgicas de la piel tales como urticaria, eczema, dermatitis y similares, rinitis alérgica, estornudo, secreción nasal, tos ocasionada por inflamación respiratoria tal como resfriado y similares, y asma bronquial. Para producir el compuesto (II) de piperidina de manera efectiva como un isómero óptico más preferido para un medicamento, se desea utilizar el producto resuelto ópticamente como un material de partida mediante la resolución óptica de un intermediario. Sin embargo, este compuesto (II) de piperidina tiene un átomo de carbono asimétrico pero el método para aislar su isómero ópticamente activo de la mezcla racémica no ha sido conocido hasta hoy. Se sabe generalmente que los isómeros ópticos muestran diferente actividad o seguridad farmacológica y que hay también diferencias en las velocidades metabólicas y en las relaciones de unión a proteínas entre los mismos (Pharmacia, 25 (4), pp. 311-336,1989). Por consiguiente, para proveer un medicamento, se requiere un isómero óptico farmacéuticamente preferible con una alta pureza óptica. Además, para asegurar debidamente la calidad alta de dicho isómero óptico como un medicamento, se desea que el isómero tenga propiedades superiores en cuanto a su estabilidad fisicoquímica. Los inventores de la presente han estudiado de manera intensiva solucionar los problemas anteriores. Como resultado, se ha encontrado que una sal de ácido bencensulfónico o una sal de ácido benzoico del ácido (S)-4-[4-[(4-clorofen¡l)(2-piridil)metox¡]-p¡peridino]butanóico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula (I) tiene una estabilidad excelente que es preferida como un medicamento con lo cuál se consigue la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La primera invención se refiere a una sal de ácido bencensulfónico o una sal de ácido benzoico de un compuesto (I) de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (I): en donde * representa un carbón asimétrico, el cuál tiene una configuración absoluta (S). La segunda invención se refiere a un procedimiento para preparar una sal de ácido bencensulfónico o una sal de ácido benzoico de un compuesto de piperidina ópticamente activo haciendo reaccionar el compuesto de piperidina ópticamente activo, representado por la fórmula (I) anterior con una configuración absoluta (S), con ácido bencensulfónico o ácido benzoico para formar una sal. La tercera invención se refiere a una composición farmacéutica que consta de una sal de ácido bencensulfónico del ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piper¡dino]butanó¡co o una sal de ácido benzoico del mismo como un ingrediente efectivo. La invención se refiere además a un procedimiento para preparar una sal de ácido bencensulfónico o una sal de ácido benzoico del compuesto (I) de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (I) anterior que consta de hacer reaccionar (±)^-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperid¡na con el compuesto (Vil) de ácido propiónico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula (Vil) o el N-acil-aminoácido ópticamente activo; separar y colectar la sal diasteromérica menos soluble utilizando la diferencia de solubilidades de los dos tipos de sales diasteroméricas formadas; descomponer la sal resultante; y hacer reaccionar un éster representado por la fórmula (V): en donde R representa un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, etc., y W representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo éster reactivo tal como un grupo metansulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi, etc., con el compuesto resultante (S)-4-[(4-clorofen¡l)(2-piridil)-metoxi]piperidina para obtener el éster del ácido (S)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidinbutanóico representado por la fórmula (VI): en donde R y * tienen el mismo significado que se define anteriormente, hidrolizando el compuesto resultante; y haciendo reaccionar el compuesto hidrolizado con ácido bencensulfónico o ácido benzoico para formar una sal.

MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN Se puede producir una sal de ácido bencensulfónico o una sal de ácido benzoico del compuesto (I) de (S)-piperidina mediante el método representado por el siguiente esquema (1 ) de reacción: ESQUEMA (1) DE REACCIÓN en donde HX representa al ácido bencensulfónico o al ácido benzoico, y * tiene el mismo significado que se define anteriormente (de aquí en adelante referida como una reacción formadora de sal). En la reacción formadora de sal, el ácido bencensulfónico o el ácido benzoico puede ser utilizado en una cantidad de 0.8 a 2.5 moles, de preferencia 0.9 a 1.2 moles en base a 1 mol del compuesto (I) de (S)-piperidina.

Como el solvente que se va a utilizar en la reacción formadora de sales no está particularmente limitado mientras que no interfiera en la reacción, se pueden mencionar, por ejemplo, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; esteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; alcoholes tales como metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, etc.; acetona, dimetilformamida, etc., y de preferencia etanol, 2-propanol, acetonitrilo y acetato de etilo. El solvente que va a utilizarse en la presente invención puede ser utilizado sólo o puede estar en mezcla con dos o más tipos de solventes opcionales de los mencionados anteriormente. Una cantidad de solvente que va a utilizarse en la reacción formadora de sal usualmente es de 0.5 a 30 litros, de preferencia 0.8 a 20 litros, más preferiblemente de 1 a 10 litros por mol del compuesto (I) de (S)-piperidina. Una temperatura de la reacción formadora de sal es, por ejemplo 5 a 50°C, de preferencia 10 a 35°C, y una temperatura en el momento de la precipitación de la sal es, por ejemplo -30°C a 30°C, de preferencia -10°C a 15°C. Además, un método de adición no está particularmente limitado, pero por ejemplo, puede mencionarse un método en el cuál el ácido bencensulfónico o el ácido benzoico disuelto en un solvente se agregue a una solución mezclada del compuesto (I) de (S)-piperidina y un solvente. La sal formada del compuesto (I) de (S)-piperidina se puede obtener fácilmente de conformidad con el método convencional en este campo de tecnología por ejemplo, colectándola después de la separación con filtración, centrifugación, etc., lavándola y después secándola. A continuación, se explicará un procedimiento para preparar un compuesto (I) de (S)-piperidina de la presente invención. El compuesto (I) de (S)-piperidina de la presente invención puede prepararse mediante el método mostrado en el siguiente esquema (2) de reacción: ESQUEMA (2) DE REACCIÓN en donde W representa un grupo saliente, incluyendo un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.; o un grupo éster reactivo tal como un grupo metansulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi, etc.; y R representa un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, etc., y * tiene el mismo significado que se define anteriormente.

El paso A es una reacción de N-alquilación del intermediario (IV) de (S)-piperidina, y la reacción puede proceder utilizando 1 a 3 moles, de preferencia 1 a 1.5 moles del éster (V) en base a 1 mol del intermediario (IV) de (S)-piperidina. La reacción anterior puede ser llevada a cabo en un solvente inerte. Como un solvente apropiado, pueden mencionarse por ejemplo, agua; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, propanol, butanol, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc.; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, etc.; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc.; amidas tales como N,N-dimet¡lformamida,etc; y de preferencia agua, acetonitrilo, acetona, y N,N-dimetilformamida. Estos solventes pueden ser utilizados solos o pueden ser utilizados en mezcla con dos o más tipos de solventes en una relación de mezclado apropiada. De preferencia la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, y como la base preferida se puede mencionar por ejemplo, los hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, etc.; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de calcio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalinotérreo tales como carbonato de calcio, etc.; y carbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio, etc.; hidruros de metal alcalino tal como hidruro de sodio, etc.; hidruros de metal alcalinotérreo tal como hidruro de calcio, etc.; alcóxidos de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etc.; trialquilaminas tal como trietilamina, etc., y un compuesto de piridina, etc., y de preferencia carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. Cada una de estas bases son utilizadas en una cantidad de 1 a 3 moles, de preferencia 1 a 1.5 moles en base a 1 mol del intermediario (IV) de (S)-piperidina cuando la base es monovalente. Cuando la base es divalente, ésta es utilizada en una cantidad de 0.5 a 1.5 moles, de preferencia de 0.6 a 1 mol en base al mismo. Además, como un acelerador de la reacción, se puede agregar una pequeña cantidad de un yoduro de metal tal como por ejemplo yoduro de sodio, o yoduro de potasio. La reacción puede realizarse a una temperatura de reflujo de la mezcla de reacción de por ejemplo, 5 a 150°C, de preferencia 20 a 100°C. El tiempo de reacción es de 2 a 24 horas. El paso B es una reacción de hidrólisis de un (S)-éster (IV). La reacción puede realizarse en alcohol acuoso tal como metanol acuoso, etanol acuoso, etc. y utilizando una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc. en una cantidad de 1 a 5 moles, de preferencia 1 a 3 moles por mol de (S)-éster (VI). Una temperatura de reacción por ejemplo es, 5 a 90°C, de preferencia 15 a 70°C. Un tiempo de reacción generalmente es de 1 a 10 horas. Después de que la reacción se ha completado, la mezcla de reacción es sometida a un tratamiento de neutralización utilizando un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc. o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, etc. para producir un compuesto (I) de (S)-piperidina.

En general para obtener un isómero óptico, se conocen métodos tales como una síntesis asimétrica, la resolución óptica mediante cristalización fraccionada o mediante una enzima tal como lipasa, el fraccionamiento mediante una columna de resolución óptica, y similares. Para preparar de manera eficiente un compuesto (I) de (S)-piperidina ópticamente activo en la presente invención, tal y como se muestra en el siguiente esquema de reacción (3): ESQUEMA DE REACCIÓN 3 en donde * representa un carbón asimétrico, el compuesto (±}-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidina el cual es un compuesto de partida y está representado por la fórmula (lll) es previamente resuelto ópticamente y la (S)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV) es utilizada como intermediario de síntesis. Dicha resolución óptica puede ser realizada efectivamente mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto racémico de piperidina representado por la fórmula (lll): con un compuesto (Vil) de ácido propiónico ópticamente activo representado por la fórmula (Vil): en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Z representa un grupo alcoxi inferior; y * representa un carbón asimétrico, o con un N-acil-aminoácido ópticamente activo, separando y colectando una sal diastereomérica menos soluble utilizando la diferencia de solubilidades de los dos tipos de sales diastereoméricas formadas; y descomponiendo la sal resultante para dar un intermediario (IV) de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (IV): en donde * tiene los mismos significados que se definen anteriormente. Como ejemplos específicos del compuesto (VII) de ácido propiónico ópticamente activo utilizado como un agente de resolución óptica, puede mencionarse un compuesto en el cual, en la fórmula (Vil), Y es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, y Z es un grupo metoxi. Entre estos, como ejemplos preferidos, pueden mencionarse al ácido (2R, 3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico y al ácido (2R, 3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniItio)prop¡ónico, y entre éstos, el ácido (2R, 3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico es particularmente preferido. Además, como un grupo acilo del N-acil-aminoácido ópticamente activo que es utilizado como un agente de resolución óptica puede mencionarse un grupo acilo alifático tal como acetilo, un grupo propionilo, etc.; un grupo acilo aromático tal como un grupo tosilo, etc.; y un grupo aralquiloxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, etc. El N-acil-aminoácido ópticamente activo puede prepararse mediante la bien conocida acilación de varios tipos de L-aminoácidos neutros, ácidos o básicos ios cuales son ingredientes constituyentes de proteínas o la acilación del tipo de D-aminoácidos no naturales. En cuanto al aminoácido, se puede mencionar de preferencia a L-fenilalanina, L-leucina, ácido L-glutámico, L-metionina, L-, valina, L-treonina y D-fenilglicina. Como ejemplos específicos preferidos de los N-acil-aminoácidos ópticamente activos, pueden mencionarse a N-acetil-L-fenilalanina, N-acetil-L- leucina, N-benciloxicarbonil-L-fenilalanina, N-benciloxicarbonil-L-valina, N- benciloxicarbonil-L-treonina y N-benciloxicarbonil-L-serina y más preferiblemente se puede mencionar a N-acetil-L-fenilalanina. Una cantidad del compuesto (Vil) de ácido propiónico ópticamente activo de la fórmula (Vil) o del N-acil-aminoácido ópticamente activo que va a utilizarse como el agente de resolución óptica no está particularmente limitada pero básicamente puede ser 0.5 a 1.5 moles, de preferencia 0.6 a 1.1 moles en base a una mol del intermediario racémico (lll) de piperidina de la fórmula (lll). Se puede utilizar una mezcla equimolar del isómero (S) y del isómero (R), como el intermediario racémico (III) de piperidina de la fórmula (lll) que va a utilizarse como el material de partida en la presente invención, pero la relación de mezclado puede no necesariamente ser uniforme y puede utilizarse como una mezcla en la cual cualquiera de los isómeros está en exceso. El intermediario racémico (III) de piperidina de la fórmula (lll) puede utilizarse como una sal acida de adición tal como un clorhidrato. En tal caso, por ejemplo, cuando se agrega un álcali apropiado (por ejemplo, hidróxido de sodio) al sistema de reacción, se produce un compuesto de piperidina libre ocasionado por el intercambio de sal. Además, el isómero óptico del compuesto (Vil) de ácido propiónico ópticamente activo de la fórmula (Vil), o del N-acil-aminoácido ópticamente activo, puede ser utilizado como una sal con una base. En tal caso, cuando se agrega un ácido tal como ácido clorhídrico al sistema de reacción, se produce respectivamente un compuesto (Vil) de ácido propiónico ópticamente activo o un N-acil-aminoácido ópticamente activo libre. Como el solvente que va a utilizarse para la resolución óptica de un intermediario racémico (lll) de piperidina, puede mencionarse por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc.; acetonas tales como acetona, metiletilcetona, etc.; esteres de un ácido carboxílico tal como acetato de metilo, acetato de etilo, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc.; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, etc.; amidas tales como dimetilformamida, etc.; agua y similares. Los más preferidos son los esteres, nitrilos, alcoholes o agua y particularmente preferidos son los alcoholes o agua. Estos solventes pueden ser utilizados solos pero pueden ser utilizados en mezclas de dos o más tipos de los solventes con una relación de mezclado apropiada dependiendo de la necesidad, una mezcla de solventes de alcoholes y agua es particularmente preferida. Una cantidad del solvente que va a utilizarse no está particularmente limitada, pero puede utilizarse en una cantidad de por ejemplo 2 a 50 partes en peso, de preferencia 5 a 50 partes en peso en base a una parte en peso del intermediario racémico (lll) de piperidina. En el método de resolución óptica, la diferencia de solubilidades entre los dos tipos resultantes de sales diastereoméricas es suficientemente grande para que una sal diastereomérica menos soluble pueda ser precipitada fácilmente de una mezcla de reacción al permitir que la mezcla repose o con agitación sin ningún tratamiento adicional para la cristalización. No hay una limitación específica en cuanto a las condiciones de disolución del intermediario racémico (lll) de piperidina de la fórmula (lll) y del compuesto (Vil) de ácido propiónico ópticamente activo de la fórmula (Vil) o del N-acil-aminoácido ópticamente activo en un solvente y la precipitación subsecuente de una sal diastereomérica menos soluble,. Sin embargo, la disolución de ambos compuestos en un solvente puede llevarse a cabo, por ejemplo, calentando ligeramente o con calentamiento, y la precipitación subsecuente de una sal diastereomérica menos soluble puede llevarse a cabo, por ejemplo, con enfriamiento o calentando ligeramente. Generalmente no es necesario sembrar cristales para precipitar la sal diastereomérica menos soluble proveniente de la mezcla de reacción.

Sin embargo, se puede agregar el mismo tipo de cristales de la sal diastereomérica deseada a manera de semilla, para hacer que la precipitación sea más fácil. Además, después de que la sal diastereomérica menos soluble es separada, el licor madre se concentra para separar y colectar la otra sal diastereomérica que es la sal diastereomérica más soluble, y después la sal es descompuesta. O también el licor madre, después de separar la sal diastereomérica menos soluble, puede ser extraído con un solvente orgánico apropiado para recuperar el intermediario (IV) de piperidina ópticamente activo o remanente el cual es un enantiómero. La pureza de la sal diastereomérica separada y colectada puede mejorarse mediante recristalización, dependiendo de la necesidad. Una sal es retirada de la sal diastereomérica colectada de ésta manera mediante el método de descomposición de sal convencionalmente conocido con lo cual se puede obtener el intermediario (IV) de piperidina ópticamente activo. Por ejemplo, un intermediario (IV) de piperidina ópticamente activo puede obtenerse mediante disolución de la sal en un solvente apropiado (por ejemplo, una mezcla de solventes de agua-dimetilformamida, etc.), tratamiento con un álcali apropiado (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), extracción con un solvente de extracción adecuado (por ejemplo, éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, etc. ), y evaporación del solvente de extracción. Además, una capa acuosa después de la extracción se trata con un ácido mineral apropiado (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.) y la capa acuosa se extrae con un solvente apropiado (por ejemplo éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, etc.), para obtener un compuesto (Vil) de ácido propiónico ópticamente activo o un N-acil-aminoácido ópticamente activo, el cual es un agente de resolución óptica.

A continuación se describe un ejemplo especifico del procedimiento de resolución óptica utilizando al ácido (2R, 3R)-2-hidrox¡-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitro-5-clorofenilt¡o) propiónico como un agente de resolución óptica.

Isómero racemico Isómero (2R,3R) Sal diastereomérica menos soluble (precipitada) Descomposició Es decir, haciendo reaccionar al ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico (un agente de resolución óptica) con (±)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]p¡peridina, separando y colectando una sal de (S)-4-[(4-clorofeniI)(2-p¡ridil)metoxi]piperidina precipitándola como una sal diastereomérica menos soluble y ácido (2R.3R)-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico y después descomponiendo a dicha sal, se puede obtener (S)-4-[(4-clorofenil)(2-p¡ridil)metoxi]piperidina. En la presente especificación, sai diastereomérica menos soluble quiere decir una sal diastereomérica cuya solubilidad en un solvente es menor que la otra sal entre un par de sales diastereoméricas. El intermediario racemico (lll) de piperidina de la fórmula (lll), el cual es un material de partida, está descrito en la Publicación de Patente Provisional Japonesa número 25465/1990. El compuesto (Vil) de ácido propionico ópticamente activo de la fórmula (Vil), el cual es utilizado como un agente de resolución óptica, puede ser preparado de conformidad con el método descrito en por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa No. 13994/1988.

Prueba farmacológica Se estudiaron las diferencias en los efectos farmacológicos entre los isómeros ópticos utilizando un éster (S) y un éster (R) de los siguientes compuestos de piperidina ópticamente activos. (S)- éster: sal de ácido fumárico de (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butanoato de etilo (preparado en el ejemplo de referencia 3) (R)- éster: sal de ácido fumárico de ( R)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butanoato de etilo (preparado en el ejemplo de referencia 4).

Efectos protectores sobre la muerte inducida por histamina Se evaluaron los efectos protectores sobre la muerte inducida con histamina de conformidad con el método de Lands y otros. (Journal of Pharmacological Experimental Therapy, vol 95, p. 45, 1949 (A.M. Lands, J.O. Hoppe, O.H. Siegmund, y F.F. Luduena, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 95, 45 (1949))) utilizando cobayos macho tipo Hartley con un peso corporal de 250 a 550 g. Los animales de prueba se dejaron sin comer por la noche (aproximadamente 14 horas), y después se les administró oralmente 5ml/Kg de una substancia de prueba. Dos horas después de la administración de la substancia de prueba, se administró intravenosamente 1.25mg/Kg de clorhidrato de histamina para inducir el choque histamínico. Después de la inducción, se observaron los síntomas de los animales de prueba y se midió el tiempo en que apareció el choque histamínico, y se observó también la terminación de la respiración o la restauración de la misma. Los resultados de la prueba están mostrados en el cuadro 1.

CUADRO 1 Efectos protectores sobre la muerte inducida por histamina n: número de animales de prueba utilizados Efecto inhibidor sobre la reacción de Anafilaxis Cutánea Pasiva homologa de 7 días. Se probó el efecto inhibidor sobre la reacción de Anafilaxis Cutánea Pasiva (ACP) de conformidad con el método de Levine y otros. (Journal of Immunology, vol. 106, p. 29, 1971 (B.B. Levine, H. Chang, Jr., y N.M. Vaz, J. Immunol. 106, 29 (1971 ))) utilizando cobayos macho tipo Hartley con un peso corporal de 250 a 550g. Se administraron hipodérmicamente 0.05 ml de suero anti-BPO-BGG-lgE de cobayo diluido 32 veces con una solución salina fisiológica a los cobayos a través de dos puntos de izquierda y derecha que intercalan la línea media del lomo el cual había sido afeitado un día antes. Después de 7 días, se administró intravenosamente 1 ml de una solución salina fisiológica de Azul de Evans al 1% que contenía 500µg de benzilpeniciloil albúmina de suero bovino (BPO.BSA) para inducir una reacción de ACP. Treinta minutos después, los animales se sacrificaron y la piel se retiró y se midió la cantidad de colorante filtrado de conformidad con el método de Katayama y otros (Microbiological Immunology, vol. 22, p. 89, 1978 (S Katayama, H. Shinoya y S. Ohtake, Microbiol. Immunol., 22, 89 (1978))). Los animales de prueba fueron dejados sin comer durante toda la noche (aproximadamente 16 horas) y las substancias de prueba se administraron oralmente 2 horas antes de la administración del antígeno. Los resultados de la prueba están mostrados en el cuadro 2.

CUADRO 2 Efecto inhibidor sobre la reacción ACP homologa en 7 días n: número de animales de prueba utilizados A partir de los resultados de prueba mostrados en el cuadro 1 , ambos esteres (S) y (R) mostraron actividades inhibidoras dependientes de la dosis, y los valores de ED50 del éster (S) y del éster (R) obtenidos a partir de la curva de dosis-respuesta son 0.023mg/kg. y 1.0mg/kg, respectivamente, lo que significa que el éster (S) mostró una potencia aproximadamente 43 veces más alta que el éster (R). Además, en el efecto inhibidor sobre la reacción ACP mostrada en el cuadro 2, ambos esteres (S) y (R) mostraron actividades inhibidoras dependientes de la dosis. Se puede estimar que la relación de inhibición máxima de esta prueba se espera que sea aproximadamente 70% o más y cuando las actividades son comparadas con una dosis que inhibe 50% del valor máximo (es decir, 35%), el éster (S) mostró aproximadamente una potencia de 100 veces o más que la del éster (R). Estos resultado muestran la diferencia clara en los efectos farmacológicos entre los isómeros ópticos y confirman que el éster (S) es superior al éster (R). El éster (S)- antes mencionado es, sin embargo, higroscópico tal y como se muestra en los resultados de prueba de estabilidad (cuadro 4) posterior. Aunque el compuesto de (S)-piperidina de la fórmula (I), el cual es un metabolito del éster (S), substancialmente exhibe los mimos efectos farmacológicos que el éster (S), es poco probable que el compuesto (I) de (S)-piperidina mismo cristalize y usualmente se obtiene como un jarabe de color ámbar. Por lo tanto, es difícil asegurar y mantener una alta calidad como un producto farmacológico tanto para el éster (S) como para el compuesto (I) de (S)-piperidina. Por lo tanto, considerando las diversas sales acidas de adición de los compuestos de la fórmula (I) de (S)-piperidina, se investigo la cristalización mediante los siguientes métodos.

EXPERIMENTO 1 El compuesto de la fórmula (I) de (S)-piperidina se disolvió en un solvente orgánico, y después de la adición de un ácido mostrado en la cuadro 3 para hacer una solución uniforme, la mezcla se dejó reposar. Cuando ya no se obtuvo precipitado, después del que el solvente se retiró, se agregó un solvente menos polar al residuo y la mezcla se dejó reposar otra vez. Excepto para el caso en donde la sal acida de adicción es oleosa o con aspecto de jarabe, el material sólido obtenido se colectó mediante filtración y se secó a presión reducida. Las características de los diversos tipos de sales acidas de adición son productos oleosos o cristales higroscópicos para la mayoría de los casos tal y como se muestra en el cuadro 3.

CUADRO 3 Características de las diversas sales acidas de adición de los compuestos (I) de (S)-piperidina de la fórmula (I) a) Después de retirar el etanol, se agregó acetonitrilo y la mezcla se dejó reposar. b) Después de retirar el etanol, se agregó acetato de etilo y la mezcla se dejó reposar.

Sin embargo, la sal de ácido bencensulfónico y la sal de ácido benzoico del compuesto de la fórmula (I) de (S)-piperidina se obtuvieron como cristales no higroscópicos.

Prueba de estabilidad Sal de ácido bencensulfónico: sal de ácido monobencensulfónico del ácido (S)-4-[4-[(4-clorofen¡l)(2-p¡ridil)metox¡]piperidino]butanóico (preparada en el ejemplo 2). Sal de ácido benzoico: sal de ácido monobenzóico del ácido (S)-4-[4-[(4-cIorofenil)(2-piridil)metoxi]piperid¡no]butanó¡co (preparada en el ejemplo 3). Después de pulverizar los compuestos respectivos antes mencionados, se hicieron ias muestras de prueba haciendo pasar el polvo a través de un tamiz de 500 µm. Las muestras respectivas se dividieron y se colocaron en cajas Petri de vidrio y se conservaron a 40°C y 75% de humedad relativa. Un mes después, las muestras se retiraron, se midió un peso de los análogos contenidos y un contenido del isómero (R) mediante racemización y se compararon con aquellos del inicio de la prueba. a) Cambio del contenido de substancias análogas La muestra se disolvió en una fase móvil y la solución se ajustó de manera que tuviera aproximadamente 0.1 % de la muestra por ml.

Respecto a 25µl de la solución de muestra, los porcentajes de las áreas de pico respectivas se midieron mediante cromatografia líquida utilizando un método de integración automatizado.

Condiciones de operación Detector: fotómetro de absorción de luz UV (225 nm) Columna: Cosmosil 5 ph 4.6 mm x 150 mm (nombre comercial, disponible de Nakarai Tese Co.) Temperatura de columna: temperatura ambiente Fase móvil: Éster (S): una solución mezclada de solución reguladora de dihidrógeno fosfato de potasio 0.01 M (ajustada a pH 5.8 con solución acuosa de hidróxido de sodio 0.1 N) y acetonitrilo (65:35). Sal de ácido bencensulfónico, sal de ácido benzoico: una solución mezclada de solución reguladora de dihidrógeno fosfato de potasio 0.01 M (ajustada a pH 5.8 con solución acuosa de hidróxido de sodio 0.1 N) y acetonitrilo (72:28). Velocidad de flujo: 0.9 ml/min Intervalo de medición de pico: Intervalo dentro de 50 min después de inyección de las muestras. (b) Cantidad de isómero (R) Se disolvieron aproximadamente 5 mg de la muestra en la fase móvil y la solución se ajustó de manera que tuviera aproximadamente 0.1% de la muestra por ml. Con respecto a 1.5 ul de la solución de muestra, los porcentajes de las áreas de pico respectivas se midieron mediante cromatografía líquida utilizando un método de integración automatizado, y se calculó una cantidad (%) del isómero (R) mediante la siguiente ecuación.

Cantidad de isómero (R) (%) = QR x 100 Qs +QR Qs: porcentaje de área del pico de isómero (S) QR: porcentaje de área del pico de isómero (R) Condiciones de Operación Detector: fotómeto de absorción de luz UV (220 nm) Columna: ULTRON ES-OVM 4.6 mm x 150 mm (nombre comercial, disponible de Shinwa Kako Co.) Temperatura de columna: temperatura ambiente Fase móvil: Ester (S): Una solución mezclada de solución reguladora de dihidrógeno fosfato de potasio 0.02 M (ajustada a pH 4.6 con solución acuosa de hidróxido de sodio 0.1 N ) y etanol (100:13) Sal de ácido bencensulfónico, sal de ácido benzoico: Una solución mezclada de solución reguladora de dihidrógeno fosfato de potasio 0.02 M (ajustada a pH 5.5 con solución acuosa de hidróxido de sodio 0.1 N) y acetonitrilo (100:16) Velocidad de flujo: 0.9 ml/min Intervalo de medición del pico: intervalo aproximadamente el doble del tiempo de retención para el isómero (S) Tiempo de retención: isómero (R) aproximadamente 7 a 10 min isómero (S) aproximadamente 13 a 15 min CUADRO 4 De los resultados de prueba mostrados en el cuadro 4, se hace claro que se puede admitir que el incremento marcado en las substancias análogas se debe a la descomposición en el éster (S) y la pureza óptica disminuye junto con el incremento en el isómero (R). Por consiguiente, el éster (S) es físicoquímicamente inestable y no puede concluirse que el compuesto pueda asegurar y mantener una calidad elevada como un medicamento por un periodo prolongado. Por otro lado, se puede confirmar que en la sal de ácido bencensulfónico y en la sal de ácido benzoico, no se observa el incremento remarcado en las substancias análogas y el contenido de isómero (R) y la cantidad de absorción es solo muy poca. Por consiguiente, estas sales son los compuestos que tienen excelente estabilidad fisicoquímica como isómeros ópticamente activos. Tal y como se describe anteriormente, una sal de ácido bencensulfónico y una sal del ácido benzoico de los compuestos (I) de (S) -piperidina son isómeros ópticos superiores que tienen actividad antihistamínica elevada y actividad antialérgica elevada, y actúan como un componente activo in vivo. Además, estos muestran estabilidades fisicoquímicas excelente de manera que tienen propiedades apropiadas para ser un producto medicinal.

EJEMPLOS La presente invención se explicará en más detalle refiriéndose a los ejemplos de referencia y a los ejemplos, pero el campo de la presente invención no esta limitada por éstos.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (S -(-)-4-r(4-clorofenil) (2-piridil) metoxil-piperidina (1).- Se disolvieron 18 58 g (61.36 mmoles) de (±) -4 [(4-clorofenil) (2-piridil)-metoxi] piperidina en 1 ,000 ml de acetato de metilo con calentamiento, y se agregaron 6.93 g (18.42 mmoles) de ácido (-) -dibenzoil-L-tartárico monohidratado a la mezcla y la mezcla resultante se agitó. Los cristales blancos que precipitaron (Cristal 1) se colectaron medíante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material filtrado se concentró a 100 ml y los cristales blancos (Cristales 2) que precipitaron adicionalmente se colectaron mediante filtración, y el material filtrado fue nuevamente concentrado a presión reducida. Los cristales resultantes y el material concentrado del material filtrado se analizaron en cuanto su relación de composición (isómero (S): isómero (R)) de los isómeros ópticos respectivos mediante cromatografía liquida de alto rendimiento con una columna quiral. Cristal 1 : 18.37 g (isómero (S):isómero (R) = 29.51 : 70.49) Cristal 2: 0.57 g (isómero (S):isómero (R) = 33.42: 66.58) Concentrado del material filtrado: 7.70 g (isómero (S):isómero (R) = 79.94: 20.06 (2).- Se disolvieron 7.70 g (25.43 mmoles) del concentrado del material filtrado obtenido en el inciso (1 ) antes mencionado en 280 ml de etanol con calentamiento, y se agregaron 3.82 g (25.45 mmoles) de ácido L-(+)-tartárico y la mezcla fue nuevamente calentada para preparar una solución uniforme. Después de enfriar gradualmente, una pequeña cantidad de cristales de semilla se agregó a la mezcla y la mezcla se dejó reposar. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se secaron a 40°C a presión reducida. Rendimiento: 8.68 g (isómero (S):isómero (R) = 87.44: 12.56). (3).- En cuanto a los 8.68 g de cristales blancos obtenidos en el inciso (2) antes mencionado, se repitió la recristalización a partir de etanol hasta que la pureza del isómero (S) excedió 99.5% (pureza óptica: 99.0 % d.e.). Rendimiento:3.87 g (isómero (S):isómero (R) = 99.72: 0.28) (4).- Se agregaron 15 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio a 2.13 g (4.70 mmoles) (de los cristales blancos obtenidos en el inciso (3) antes mencionado y la mezcla se extrajo con aproximadamente 50 ml de cloroformo. El extracto se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para conseguir el (S)-(-)-4-[(4-clorofenil) (2-piridil) metoxi] piperidina deseado como un producto oleoso de color amarillento pálido.

Rendimiento: 1.40 g (rendimiento :98.6%). [a]D24 -10.0° ( c=1 , MeOH) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (R)-(+)-4-r(4-clorofenil) (2-piridil) metoxil piperidina (1 ).- Se agregaron 200ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5N al cristal 1 obtenido en el ejemplo de referencia 1 (1 ) y la mezcla se extrajo con aproximadamente 100 ml de tolueno dos veces. El extracto se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para conseguir 10.29 g de producto oleoso de color amarillo pálido. (2).- Se disolvieron 10.29 g del producto oleoso de color amarillo pálido obtenido en (1 ) antes mencionado en 500 ml de acetato de metilo con calentamiento, y se agregó 1.96 g (5.21 mmoles) de ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico monohidratado y la mezcla se agitó. Los cristales blancos precipitados se colectaron mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. Los cristales resultantes y el concentrado del material filtrado se analizaron en cuanto a su relación de composición (isómero (S):isómero (R)) de los isómeros ópticos respectivos utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento con una columna quiral. Cristal blanco: 4.31 g (isómero (S):isómero (R) = 65.52: 34.48) Concentrado del material filtrado:7.93 g (isómero (S):isómero (R) = 16.61 : 83.39) (3).- Se disolvieron 7.90 g (26.09 mmoles) del concentrado del material filtrado obtenido en el (2) antes mencionado en 400 ml de etanol y se agregaron 3.90 g (25.98 mmoles) de ácido D-(-) tartárico con calentamiento, y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se secaron a presión reducida a 40°C. Rendimiento: 8.56 g (isómero (S):isómero (R) = 9.05: 90.95) (4).- En cuanto a los 8.55 g de cristales blancos obtenidos en el (3) antes mencionado, la recristalización se repitió a partir de etanol hasta que la pureza del isómero (R) excediera 99.5% (pureza óptica: 99.0 % d.e.). Rendimiento: 4.15 g (isómero (S):isómero (R) = 0.24: 99.76) (5).- Se agregaron 15 ml de una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N a 4.00 g (8.83 mmoles) de los cristales blancos obtenidos en el inciso (4) antes mencionado y la mezcla se extrajo con aproximadamente 50 ml de cloroformo. El extracto se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para conseguir el (R)-(+)-4-[(4-clorofenil) (2-piridil) metoxi] piperidina deseado como un producto oleoso de color amarillo pálido. Rendimiento: 2.66 g (rendimiento: 99.6%). [a]D23 5 +12.2° ( c=2, MeOH) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Síntesis de la sal de ácido fumárico de (S)-4-f(4-clorofenil) (2-piridil) metoxi] piperidino] butanoato de etilo (1).- Se disolvieron 1.33 g (4.39 mmoles, pureza óptica: 99.4 % e.e.) de (S)-(-)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidina obtenida de conformidad al ejemplo de referencia 1 en 15 ml de acetona, después se agregaron 1.03 g (5.28 mmoles) de 4-bromobutanoato de etilo y 0.73 g (5.28 mmoles) de carbonato de potasio, y la mezcla se reflujo con agitación por 7 horas. El material ¡nsoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto oleoso ligeramente amarillo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un solvente mezclado de cloroformo y metanol (relación de volumen: 30:1 ) como el eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado aislado se concentraron a presión reducida para conseguir 1.71 g de (S)-4-[(4-clorofenil)(2-pirid¡I)metoxi]piperidino]butanoato de etilo como un producto oleoso (rendimiento:93.4%, pureza óptica: 99.4 % e.e.). [a]D25 -6.6° ( c=1 , MeOH) (2).- Se disolvieron 1.70 g (4.08 mmoles) del éster etílico obtenido en el (1 ) antes mencionado y 0.48 g (4.14 mmoles) de ácido fumárico en 40 ml de etanol para formar una solución uniforme, y la solución mezclada se concentró a presión reducida. S4e agregó al residuo 18 ml de acetato de etilo para formar una solución uniforme nuevamente, y la solución se dejó reposar toda la noche agregando una pequeña cantidad de cristales de semilla. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración para conseguir 1.97 g (rendimiento:90.1 %, pureza óptica: 99.0% e.e.) de la sal de ácido fumárico de (S)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil) metoxi]piperid¡no]butanoato de etilo. Punto de fusión 123 a 124°C. Valor de análisis elemental (%): como C22H29CIN2O3-C4H4O4 Calculado: C 60.84, H 6.24, N 5.26 Encontrado: C 60.73, H 6.32, N 5.21 EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Síntesis de sal de ácido fumárico de (R)-4-r4-r(4-clorofenil)(2-pirid¡l) metoxil piperidinolbutanoato de etilo (1 ).- Utilizando (R)-(+H-[(4-clorofenil)(2-pirid¡l)metoxi]p¡peridina (pureza óptica:99.5% e.e.) obtenida de conformidad con el ejemplo de referencia 2, se obtuvo (R)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-p¡ridil)metoxi]piperidino] butanoato de etilo (pureza óptica: 99.5% e.e.) en la misma forma que en el ejemplo de referencia 3 (1 ). [a]D25 +6.6° ( c=1 , MeOH) (2).-Utilizando el éster etílico obtenido en el (1 ) antes mencionado, se obtuvo la sal de ácido fumárico de (R)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino] butanoato de etilo (pureza óptica: 99.3% e.e.) en la misma manera que en el ejemplo de referencia 3 (2). Punto de fusión: 117 a 119°C Valor de análisis elemental (%): como C22H29CIN2O3-C4H ?4 Calculado C 60.84, H 6.24, N 5.26 Encontrado C 60.65, H 6.11 , N 5.06 EJEMPL0 1 Síntesis de ácido (S 4-r(4-clorofenil)(2-piridil)metoxilpiperidino1- butanóico Se disolvieron 126.0 g (0.302 moles) de (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]p¡peridino]butanoato de etilo obtenido de conformidad con el ejemplo de referencia 3 (1 ) en 760 ml de etanol, y después se agregaron 120.8 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N a la mezcla y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Después de confirmar la desaparición de los materiales de partida, la mezcla se neutralizó agregando 121.1 ml de ácido clorhídrico 5N. Después de que los cristales precipitados se retiraron mediante filtración, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A este residuo se agregaron 600 ml de acetato de metilo y la solución se concentró nuevamente a presión reducida. El residuo se disolvió en 600 ml de diclorometano y se secó con sulfato de magnesio anhidro de manera suficiente. Los materiales insolubles se retiraron mediante filtración, el material filtrado se concentró para conseguir el compuesto deseado como un producto con aspecto de jarabe de color naranja (125.3 g). Cuando el producto con aspecto de jarabe se secó adicionalmente a presión reducida, éste se convirtió en un producto espumoso (120.2 g). [a]D25+3.4° (c=5, MeOH) EJEMPLO 2 Síntesis de sal de ácido monobencensulfónico del ácido (S)-4-í4-[(4- clorofenil)(2-piridil)-metoxi1piperidino1 butanóico. Se disolvieron 0.5 g (1.29 mmoles) de ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)-metoxi]piperidino] butanóico obtenido de conformidad con el ejemplo 1 en 25 ml de acetato de etilo, y después se agregaron 0.20 g (1.14 mmoles) de ácido bencensulfónico monohidratado y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le agregó nuevamente 25 ml de acetato de etilo y la mezcla se dejó reposar por aproximadamente una semana, parte del producto con aspecto de jarabe se cristalizó. Cuando el material se agitó con una espátula y se dejó reposar adicionalmente, partes enteras se cristalizaron. Estos cristales fueron recristalizados con 5 ml de acetonitrilo para conseguir 0.42 g (Rendimiento: 67.3%, pureza óptica: 99.2% e.e.) del producto deseado como prismas de color gris pálido.

[ ]D20+6.0° (c=5, MeOH). Punto de fusión: 161 a 163°C. Valor de análisis elemental (%): como C2?H26CIN2?3-C6H7O3S. Calculado: C 59.28, H 5.71 , N 5.12 Encontrado: C 59.27, H 5.74, N 5.10 EJEMPLO 3 Síntesis de sal de ácido monobenzóico del ácido (S)-4-r4-r(4-clorofenilU2- piridiQ-metoxilpiperidinol butanóico Se disolvieron 0.91 g (2.34 mmoles) de ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)-metoxi]piperidino] butanóico obtenido de conformidad con el ejemplo 1 en 30 ml de acetona, y después se agregaron 0.29 g (2.37 mmoles) de ácido benzoico a la solución y la mezcla se hizo uniforme. Después, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le agregaron 50 ml de éter isopropílico y la mezcla se dejó reposar por dos días, parte del producto con aspecto de jarabe se cristalizó. Cuando el material fue agitado con una espátula y se dejó reposar adicionalmente, partes enteras cristalizaron. Estos cristales fueron recristalizados con 36 ml de acetato de etilo para conseguir 0.87 g (rendimiento: 72.8%, pureza óptica: 99.4% e.e.) del producto deseado como polvo cristalino blanco. [a]D23-4.6° (c=1 , EtOH). Punto de fusión: 136 a 140°C. En los siguientes ejemplos, se analizó una relación cuantitativa (relación excesiva de enantiómero: % e.e.) de intermediarios de (R)-y (S)-piperidino de conformidad con las siguientes condiciones mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR). Columna: ULTORON-ES-OVM (4.6fx150 mm) (disponible de Shinwa Kako K.K.) Fase móvil: solución acuosa de KH2PO4 20 mM (pH 4.6)/etanol (ejemplos 4 a 7; 100:10, ejemplos 8 a 20; 100:6) Velocidad de flujo: 1.0 mi/min Longitud de onda de detección: UV-220nm EJEMPLO 4 (1).- En una solución mezclada de 30 ml de etanol y 7 ml de agua se disolvieron con calentamiento 1.00 g de (±)-4-[(4-clorofenil)(2-pir¡d¡l)metoxi]piperidina y 1.27 g de ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico, y después de enfriarse gradualmente, la mezcla se agitó a 25°C por 2 horas. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración, se lavaron con etanol, y se secaron a 50°C a presión reducida para conseguir 0.97 g de cristales de una sal de (S)-4-[(4-clorofen¡l)(2-piridil)metoxi]p¡peridina y del ácido (2R,3R)-2-hidrox¡-3-(4-metoxifeniI)-3-(2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico. [a]D25-11.7° (c=1 , dimetilformamida) 94.1 % d.e. (2).- 0.80 g de estos cristales crudos se recristalizaron con una solución mezclada de 20 ml de etanol y 4 ml de agua para conseguir 0.71 g de los cristales. [a]D25-10.9° (c=1 , dimetilformamida) 100% d.e. (3).- 0.35 g de este material recristalizado se disolvió en una solución mezclada de 3 ml de agua y 0.5 ml de dimetilformamida, después se descompuso agregando 0.76 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo 3 veces con éter dietílico. La capa de éter dietílico se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se destiló el éter dietílico para conseguir 0.14 g del producto deseado (S)-4-[(4-clorofeniIo)(2-piridilo)metoxi]p¡perid¡na como un producto oleoso. [a]D25-21.6° (c=0.99, etanol) 100% e.e.

EJEMPLO 5 Tratando (±)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)-metoxi)piperidina y ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitrofen¡ltio)prop¡ón¡co en la misma manera que en el ejemplo 4-(1 ), (2) y (3) para conseguir (S)-4-[(4-clorofeniI)(2-piridil)metoxi]piperidina. EJEMPLO 6 (1).- En una solución mezclada de 25 ml de etanol y 5 ml de agua se disolvieron con calentamiento 2.00 g de (±)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperídina y 1.52 g de ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3- (2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico, y después de agregar una pequeña cantidad de cristales de semilla a 50°C, la mezcla se agitó a 25°C por dos horas. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración, se lavaron con etanol, y se secaron a 50°C a presión reducida para conseguir 1.95 g de cristales crudos de una sal de (S)-4-[(4-clorofenil)(2-p¡r¡diI)metoxi]piperidina y del ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-(4-metoxifeniI)-3-(2-nitro-5-clorofeniltio)propiónico. [a]D26-11.6° (c=1 , dimetilformamida) 94.0% d.e. (2).- 1.70 g de estos cristales crudos se recristalizaron con una solución mezclada de 42 ml de etanol y 8.5 ml de agua para conseguir 1.53 g de cristales. [a]D25-11.0° (c=1 , dimetilformamida) 100 % d.e. (3).- Este producto recristalizado se trató en la misma manera que en el ejemplo 4-(3) para conseguir (S)-4-[(4-dorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidina. EJEMPLO 7 (1 ).- En una solución mezclada de 10 ml de etanol y 2 ml de agua se disolvieron con calentamiento 1.00 g de (±)-4-[(4-clorofenil)(2-pirid¡l)metoxi]piper¡dina y 1.15 de ácido (2S,3S)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3- (2-nitrofenil-tio)propiónico, y después de enfriarse gradualmente, la mezcla se agitó a 25°C por dos horas. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración, se lavaron con etanol, y se secaron a 50°C bajo presión reducida para conseguir 0.84 g de cristales crudos de una sal de (R)-4-[(4-clorofenil)(2-pirid¡l)metox¡]-p¡per¡d¡na y del ácido (2S,3S)-2-hidroxi-3-(4-metoxifen¡l)-3-(2-nitrofeniltio)propiónico. [a]D25-40.6° (C=1 , dimetilformamida) 89.8% d.e. (2).- 0.70 g de estos cristales crudos se recristalizaron con una solución mezclada de 8.4 ml de etanol y 0.9 ml de agua para conseguir 0.61 g de cristales. [a]D25-38.9° (c=1 , dimetilformamida) 100% d.e. (3).- 0.50 g de este producto recristalizado se trató en la misma manera que en el ejemplo 4-(3) para conseguir 0.21 g de (R)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidina. [a]D25+21.3° (c=1 , etanol) 100% e.e.

EJEMPLO 8 (1).- Se disolvieron 10 g (33 mmoles) de (±)-4-[(4-clorofenil)(2-p¡ridil)metoxi]-piperidina y 4.1 g (19.8 mmoles) de N-acetil-L-fenilalanina en 400 ml de acetato de etilo bajo calentamiento a 50°-60°C, y después de enfriar a aproximadamente 40°C, se agregó una pequeña cantidad de cristales de semilla de (S)-4-[(4-cloro-fenil)(2-pirid¡l)metox¡]piperidina-N-acetil-L-fenil-alanina a la mezcla. Después de enfriarse gradualmente, la mezcla se agitó a aproximadamente 30°C por una hora, y se agitó adicionalmente a 25°C por tres horas. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración, se lavaron con 40 ml de acetato de etilo, y se secaron a 50-60°C para conseguir 7.14 g (rendimiento:42.4 %) de cristales crudos de una sal de (S)-4-[(4-clorofenil)(2-pir¡d¡l)metoxi]piperidina • N-acetíl-L-fenilIalanina. [a]D23+30.2° (c=1 , metanol) 95.2% d.e. (2).- Se disolvieron 7.0 g de estos cristales crudos en 350 ml de acetato de etilo con reflujo, y después de enfriarse gradualmente, la mezcla se agitó a aproximadamente 30°C por una hora y después a 20°C por tres horas. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se lavaron con 40 ml de acetato de etilo y se secaron a 50-60°C para conseguir 6.44 g de cristales (rendimiento de recristalización: 92.0%). [a]D23+29.6° (c=1 , metanol) 98.9% d.e. (3).- Se disolvieron 6.0 g (11.7 mmoles) de este producto recristalizado en 30 ml de agua, después se agregaron 12.9 ml de ácido clorhídrico 2M y la mezcla se extrajo con 20 ml de acetato de etilo 3 veces para recuperar N-acetil-L-fenilalanina. A la capa acuosa se agregó 10.3 ml de una solución de hidróxido de sodio acuoso 5M, y la mezcla se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró para conseguir 3.45 g (rendimiento:96.9%) del producto deseado (S)-4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidina como un producto oleoso. [a]D25 -21.4° (c=1 , etanol) 99.0% e.e. La cantidad de N-acetil-L-fenilalanina recuperada fue 2.15 g (rendimiento: 88.2%) y [a]D25 fue +40.3° (c=1 , metanol). (4).- El licor madre sometido a resolución óptica obtenido en (1 ) anterior se concentró. Al residuo se le agregó 20.9 ml de ácido clorhídrico 2M y la mezcla se extrajo con 20 ml de acetato de etilo tres veces para recuperar N-acetil-L-fenilalanina. A la capa acuosa se le agregaron 16.7 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M, y la mezcla se extrajo con 20 ml de acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con una solución salina saturada y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado para conseguir 6.0 g de 4-[(4-clorofen¡l)(2-piridil)metox¡]piperid¡na que tenía una pureza óptica de 63.9 % e.e. en la cual el isómero (R) está en exceso. Además se obtuvieron 1.02 g de N-acetil-L-fenilalanina recuperados y [a]D25 de la misma fue +40.3° (c=1 , metanol).

EJEMPLOS 9 A 20 De conformidad con el método de ejemplo 8-(1 ), el compuesto (+)-4-[(4-clorofenil)(2-pirid¡I)metoxi]piperidina se resolvió ópticamente utilizando un agente de resolución óptica y un solvente mostrado en el cuadro 5. En cuanto a las sales diastereoméricas respectivas obtenidas, se realizó el análisis con las condiciones de CLAR antes mencionadas y los resultados son mostrados en el cuadro 5.

CUADRO 5 Agente de resolución CLAR C> Sal diastereomérica b) óptica a) quiral (N-acil-aminoácido Solvente Rendimiento (%) (R):(S) ópticamente activo) N-acetil-L- Acetonitrilo 29.7 4:96 fenilalanina N-acetil-L- Acetato de etilo 41.8 6:94 fenilalanina N-acetil-.L-leucina Acetato de etilo 58.1 37:63 N-acetil-.L-leucina Acetato de etilo/2-Propanol d) 18.1 3:97 N-acetil-.L-leucina Acetonitrilo 44.6 29:71 Ac. N-tosil-L- Metanol/agua e) 47.4 80:20 glutámico N-benciloxicarbonil- 2-propanol 57.0 35:65 L-fenilalanina N-benciloxicarbonil- Acetonitrilo 36.2 88:12 L.-metionina N-benciloxicarbonil- 2-propanol 13.0 61 :39 D-fenilglicina N-benciloxicarbonil- Acetonltrilo 30.1 21 :79 L-valina N-benciloxicarbonil- Acetato de etilo/2-propanol ° 17.7 21 :79 L-treonina N-benciloxicarbonil- 2-propanol 57.0 35:65 L-serina a) Se utilizó una relación molar en base a (±)-4-[(4-cloro-fenil)(2- piridil)metoxi]p¡peridina. b) Rendimiento en base a (+)-4-[(4-cloro-fenil)(2-piridil)metoxi]- piperidina ' N-acil-aminoácido ópticamente activo. c) Relación cuantitativa de (R)- y (S)-4-[(4-cloro-fenil)(2- piridil)metoxi]piperidina. d) Acetato de etilo:2-propanol=14:1 (relación de volumen) e) Metanol: agua=2:1 (relación de volumen) f) Acetato de etilo: 2-propanol= 3:1 (relación de volumen) EMPLO 21 Se prepararon los ácidos butanóicos respectivos utilizando los intermediarios de piperidina ópticamente activos respectivos obtenidos en los ejemplos 4-20 antes mencionados de conformidad con el ejemplo de referencia 3 y el ejemplo 1. Los ácidos butanóicos respectivos resultantes se trataron en la misma manera que en el ejemplo 2 o el ejemplo 3 para dar una sal de ácido bencensulfónico-ácido butanóico o una sal de ácido benzóico-ácido butanóico, respectivamente. La sal de ácido bencensulfónico-ácido butanóico o sal de ácido benzóico-ácido butanóico resultante tenía las mismas propiedades que aquellas obtenidas en el ejemplo 2 o en el ejemplo 3, respectivamente. En la descripción de los ejemplos de la presente especificación, "d.e." de la sal diastereomérica significa un "e.e." de 4-[(4-clorofenil)(2-pirid¡l)metoxi]piperidina contenidos en una sal.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una sal de ácido bencensulfónico de un compuesto de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (I): en donde * representa un carbón asimétrico, el cual tiene una configuración absoluta (S).

2.- Una sal de ácido benzoico de un compuesto de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (I): en donde * representa un carbono asimétrico, el cual tiene una configuración absoluta (S).

3.- Un procedimiento para preparar un compuesto de piperidina ópticamente activo de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque el compuesto de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (I) el cual tiene una configuración absoluta (S) es sometido a una reacción formadora de sal con ácido bencensulfónico o ácido benzoico.

4.- Una composición farmacéutica que consta de una sal de ácido bencensulfónico del ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)-metoxi]piperidino]butanó¡co o una sal de ácido benzoico del ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenil) (2-piridil)-metoxi]piperidino]butanóico como un ingrediente efectivo.

5.- Un procedimiento para preparar una sal de ácido bencensulfónico o una sal de ácido benzoico del compuesto de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (I) anterior que ¡ncluye hacer reaccionar (±)-4-[(4-clorofenil) (2-piridil)metox¡]-piper¡dina con un compuesto de ácido propiónico ópticamente activo representado por la fórmula (VII): en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Z representa un grupo alcoxi inferior; y * representa un carbono asimétrico, separando y colectando la sal diastereomérica menos soluble utilizando la diferencia de solubilidades de los dos tipos de sales diastereoméricas formadas; descomponiendo la sal resultante; haciendo reaccionar el compuesto de (S)-4-[4-[(4-clorofenil) (2-piridil)-metoxi]piperidina resultante con un éster representado por la fórmula (V): en donde R representa un grupo alquilo inferior, y W representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y un grupo éster reactivo, con el intermediario de piperidina resultante representado por la fórmula (IV) para obtener el éster del ácido (S)-4-[4-[(4-cIorofenil)(2-piridil)-metoxi]piperidino]butanóico representado por la fórmula (VI): (VI) en donde R y * tienen los mismos significados que se definen anteriormente; hidrolizando el compuesto resultante; y haciendo reaccionar el compuesto hidrolizado con ácido bencensulfónico o ácido benzoico para formar una sal.

6.- Un procedimiento para preparar un intermediario de piperidina ópticamente activo representado por la fórmula (IV): en donde * representa un carbono asimétrico, que incluye hacer reaccionar un compuesto racémico de piperidina representado por la fórmula (lll): con un compuesto de ácido propiónico ópticamente activo representado por la fórmula (Vil): en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Z representa un grupo alcoxi inferior, y * tiene el mismo significado que se define anteriormente, o un N-acil-aminoácido ópticamente activo; separando y colectando una de las sales diastereoméricas utilizando la diferencia de solubilidades de los dos tipos de sales diastereoméricas formadas; y descomponiendo la sal resultante.