MXPA99005427A - Hidrato de n-(4-acetil-1-piperazinil)-4-fluorobenzamida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:invención tiene como objetivo proporcionar N-(4-acetil-1-piperazinil)-4-fluorobenzamida en una forma fácil de manejar y estable contra las pruebas de esfuerzo. El hidrato de N-(4-acetil-1-piperazinil)-4-fluorobenzamida es fácil de manejar bajo condiciones habituales de humedad interior y estable contra condiciones aceleradas de prueba de calor, humedad y exposición a la luz.

Description

HIDRATO DE N- (4-ACETIL-l-PIPEPAZ NIL) -4-FLUOROBENZAMIDA CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con hidrato de N-(4-acetil- 1-piperazinil) -4-fluorobenzamida el cual es útil como medicamento .

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida tiene la siguiente fórmula química: descrita primeramente por el solicitante de la solicitud en WO 91/01979, y el cual es un compuesto conocido per se. Este compuesto tiene actividad de la colinérgica de potenciación y se sabe que tiene excelente acción antidemencial y antiamnésica .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el hidrato de N-(4-acetil-1-piperazinil) -4-fluorobenzamida . Otro objetivo de esta invención es proporcionar N-(4-acetil-1-piperazinil) -4-fluorobenzamida en una forma fácil de manejar bajo condiciones habituales de humedad interior y contra las tensiones de prueba, por ejemplo, hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida . Otro objetivo de esta invención es proporcionar un agente y una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, a tal hidrato. Otro objetivo de esta invención es proporcionar un método terapéutico para el tratamiento y/o prevención de enfermedades del sistema nervioso central, y más particularmente para el tratamiento y/o prevención de la amnesia, demencia, demencia senil y similares. Más particularmente, los inventores de esta invención se esmeraron en el logro del objetivo antes mencionado y descubrieron la forma del hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida el cual puede ser manejado en una forma fácil bajo condiciones habituales de humedad interior y estable contra condiciones aceleradas de prueba de calor, humedad y exposición a la luz. Esta invención ha sido lograda en base de las investigaciones mencionadas antes.

Además, la N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida libre de agua de cristalización experimenta un cambio en el contenido de agua por la mezcla de absorción bajo condiciones habituales de humedad interior y el promedio de su mezcla de absorción también varía con la humedad relativa del ambiente, de tal manera ofreciendo la desventaja de que no puede ser manejada fácilmente, en el laboratorio o en la fabricación farmacéutica. Por lo tanto, los inventores buscaron una forma estable de la N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida, la cual mostrara poco cambio en el contenido de agua bajo condiciones ordinarias de humedad interior, y por lo tanto, siendo fácilmente manejada tanto en los laboratorios como en la fabricación farmacéutica y descubrieron que el hidrato, preferiblemente el monohidrato (con un contenido teórico de agua de 6.36%), del compuesto anterior no muestra sustancialmente cambio alguno en el contenido de agua además de la ventaja de que puede ser fácilmente manejado. Aun más, este hidrato de N- ( 4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida, preferiblemente monohidrato del mismo, es químicamente estable aún bajo condiciones aceleradas de prueba de calor, humedad y exposición a la luz.. Se confirmó también que el hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida, preferiblemente monohidrato del mismo, continua químicamente estable sin pasar por el cambio cristalográfico en pruebas aceleradas de calor, humedad y exposiciones a la luz. Las siguientes son encuentros experimentales sustanciando la descripción mencionada antes. En esta invención, se hace notar que el hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida puede incluir todos los hidratos que contienen uno o más moléculas de agua tal como monohidrato, dihidrato, trihidrato, etc., de la cual se prefiere el monohidrato.

Experimento 1: Prueba de absorción de la mezcla. 1) Método Aproximadamente 0.2 g de monohidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida fue adecuadamente pesada en un contenedor de peso de aproximadamente 3 cm de diámetro y colocado en un desecador controlador de humedad relativa (H.R.), valor del 43% con una solución de carbonato de potasio saturado. Esta muestra de prueba fue almacenada a una temperatura ambiental constante de 25°C durante 24 horas y el cambio en el contenido de agua fue secuencialmente monitoreado. 2) Resultados Tabla 1 Tiempo 0 1 2 3 4 5 6 24 (h) contenido de agua (%) 6.23 6.23 6.23 6.27 6.23 6.27 6.23 6.18 Los resultados anteriores indican que el monohídrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida experimenta poco cambio en el contenido de agua en un medio ambiente a 43% de H.R. aún durante 24 horas.

Experimento 2: Estabilidad del estado sólido. 1) Método El monohidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida, 0.2 g, fue pesado en una botella color ámbar No. 1 la cual fue colocada en un desecador controlado a 75% de H.R. con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y agitación en un horno minijet a 70°C durante 9 días. Por otro lado, se pesa 0.2 g de monohidrato de N-(4-acetil-1-piperazinil) -4-fluorobenzamida adecuadamente, se diseminada finamente en un platillo aproximadamente de 4 cm de diámetro, cubierta con una capa de cloruro de polivinilideno, y se expone a una lámpara química durante 24 horas. Utilizando la muestra 2 anterior, se determina los parámetros de calidad de la descripción, el contenido de agua (método K.F.), el espectro infrarrojo, y el ensayo cromatográfico líquido [detector: espectrómetro ultravioleta (longitud de onda de excitación de 254 nm) , columna: TSK de gel ODS-80TM (5 µm) (4.6 mm de diámetro x 15 cm de longitud), temperatura de columna: temperatura ambiente; fase movible: agua-acetonitrilo (4:1), concentración de la muestra: 0.5 mg/ml (solvente: acetonitrilo), promedio de fluctuación: el tiempo de retención de la N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida ajustado a ca 7 minutos) (ca. 1.0 ml/min.), aérea de infección: 5 µl] ) . 2) Resultados Tabla 1 Estos resultados indican que el monohidrato de N-(4-acetil-1-piperazinil) -4-fluorobenzamida es químicamente estable contra aceleración a 70°C, 75% H.R., calor y prueba de humedad y aceleración química por la exposición a lámpara química, sin experimentar cambios en la morfología del cristal.

Ejemplo 1 Se agrega N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida (192.0 g) a 50% de etanol acuoso (960 ml) y se disuelve por calor. La solución se filtra estando caliente y se lava con 25% de etanol acuoso precalentado (384 ml) . Entonces, se le agrega agua (1540 ml) bajo calor y la mezcla se enfría gradualmente bajo agitación constante. Los cristales resultantes se recolectan por filtración y secados in vacuo. El anhídrido de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida obtenido se le deja permanecer para equilibración en una charola llena de agua puesta en el fondo de un secador a temperatura de almacenamiento a 25 °C y vacío de 25 a 35 mmHg para proporcionar el monohidrato de N-(4-acetil-1-piperazinil) -4-fluorobenzamida (183.5 g) .

Contenido de agua (método de K.F.): 6.23% (valor teórico para el monohidrato: 6.36%) Espectro infrarrojo (IR) (Nujol) como se muestra en la figura 1. Patrón de difracción de rayos X del polvo como se muestra en la figura 2. Análisis térmico (datos TG/DTA) como se muestra en la figura 3.

Sometiendo el compuesto obtenido en el anterior procedimiento para la recristalización de una solución saturada de cloroformo, paletas sin color claras se pueden obtener. El análisis cristalográfico de rayos X del cultivo de cristales mencionados, produjo la estructura de cristal conteniendo una molécula de agua como se muestra en la figura 4 y patrones de difracción de rayos X (figura 5) calculada de esta estructura de cristal, se encontró que se mezcla bien con el Patrón de difracción de rayos X del polvo mostrado en la figura 2.

Efectos de la Invención.

Se proporciona el Hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida por esta invención que experimenta un leve cambio en el contenido de agua el cual puede ser manejado en una forma fácil bajo condiciones habituales de humedad interior. También se ha establecido que el hidrato es químicamente estable contra condiciones aceleradas de prueba de calor, humedad y exposición a la luz, sin mostrar alteración en la morfología del cristal, asimismo. Con propósitos terapéuticos, el hidrato de N-(4-acetil-1-piperazinil) -4-fluorobenzamida de la presente invención puede usarse en la forma de una preparación farmacéutica que contiene dicho compuesto, como el ingrediente activo, en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un sólido orgánico o inorgánico, o un excipiente líquido adecuado para administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, tabletas, grageas, granulos, solución, suspensión de emulsión. Si se desea, se pueden incluir en estas preparaciones sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes, amortiguadores y otros aditivos utilizados comúnmente. Si bien la dosificación de hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida variará en base en la edad y condición del paciente, una dosis única promedio de aproximadamente 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1000 mg de hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida puede ser efectiva para tratar las enfermedades mencionadas antes. En general, se pueden administrar cantidades entre 0.1 mg/peso corporal y aproximadamente 1000 mg/peso corporal, por día.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS Figura 1: espectro de absorción infrarroja de monohidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida . Figura 2: patrón de difracción de rayos X del polvo de monohidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida . Figura 3: un diagrama de análisis térmico (TG/DTA) de monohidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida. Figura 4: estructura tridimensional del monohidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida . Figura 5: patrón de difracción de rayos X calculado a partir de la estructura tridimensional de monohidrato de N-(4-acetil-1-piperazinil) -4-fluorobenzamida .

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) -4-fluorobenzamida .

2. El monohidrato de conformidad con la reivindicación 1.

3. El monohidrato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene las siguientes constantes físicas: (i) un patrón de difracción de rayos X del polvo, con picos característicos a aproximadamente 1 . 0 ° , 13.8°, 17.7°, 22.0°, 24.4°, y 26.1°, (ii) un espectro infrarrojo (Nujol) con bandas de absorción cerca de 3196, 1641, 1618, 1240 y 849 (cm"1) .

4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, en asociación con un portador o excipiente • farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico .

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.

6. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir amnesia, demencia o demencia senil en seres humanos.