MXPA99004741A - Derivados de n-(imidazolilbutil)bencenosulfonamida su preparacion y su aplicacion terapeutica - Google Patents
Derivados de n-(imidazolilbutil)bencenosulfonamida su preparacion y su aplicacion terapeuticaInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula (1) (Ver Fórmula) en donde R1 y R'1 representan hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C4, RS representa un piperidin-1-llo, 1,2,3,ó-tetrahidro-piridin-l-ilo, que opcionalmente son substituidos, hexahidro-1H-azepin-1-ilo, heptahidroazocin-1-iio, octahidro-1H-azozin-l-ilo, (Ver Fórmula) (a)(a-B=-CONR", m=1 a 2 y p=1 a 2);o (b) (Q=unátomo de carbón o nitrógeno, D=alquilo de C1-C4 o -(CH2CF3 y r=1 a 3);R3 representa alquilo de C1-C5, -COR5, [R5 siendo alquilo de C1-C4, -(CH2)n,OCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3 o -(CH2)Noh (n=1 a 4)], -SO2R6, -CONHR6 o -SO2N(R6)2 (R6 siendo alquilo de Cl-C4), R4 representa hidrógeno o halógeno y A representa fenilo o heterocíclo, que son opcionalmente substituidos, o cicloalquilo de C5-C6. La invención tiene aplicación en terapia.
Description
DERIVADOS DE N-(IMIDAZOLILBUTIL)BENCENOSULFONA IDA5 SU
PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN TERAPÉUTICA
La presente invención se refiere a derivados de N-(imidazolilbutil)bencenosulfonarnida, a su preparación y a su aplicación terapéutica. Las solicitudes de Patente de EP 718,307 y EP 565, 396 describen derivados de 1 -oxo-2-(fenilsulfonilamina)pentilpiperidina y derivados de 1 -(2-(arilsulfonilamina)-1 -oxoet¡l)piperidina, respectivamente, estos compuestos teniendo actividad antitrombótica. La solicitud de Patente EP 713,865 describe compuestos que son útiles como intermediarios en la síntesis de compuestos con actividad antitrombótica. Los compuestos de la invención corresponde a la fórmula (I)
( I)
en la cual Ri y R'i representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C-|-C R2 representa ya sea un grupo 1 -piperidilo opcionalmente substituido en la posición 4 con uno o más grupos elegidos de hidroxilo, alquilo de C?-C recto o ramificado, hidroxialquilo de
alcoxi de C?-C4-alquilo de C?-C , alcoxi de C?-C ) alquiitio de C?-C , nitrilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cicloalquilo de C3-C6, -COOR' y -CONR'R" (R' siendo un grupo alquilo de C1-C4 y R" siendo un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4) o por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos, independientemente uno del otro, de los átomos de hidrógeno y halógeno y alquilo de C1-C4 (opcionalmente substituido uno por uno o más átomos de halógeno), ciano y grupos -COOR', R1 siendo definido como antes] o por un grupo
(r= 1 a 3) o por un grupo =NOCH3; o un grupo espiro[ciclo-alcano de C3-C6-1 -4'-piperidin]-1 -ilo; o un grupo 1 ,2,3,6-tetra-hidropiridin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo alquilo de C^C.^ recto o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno) o un grupo cicloalquilo de C3-C6; o un grupo
hexahidro-1 H-azepin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo trifluorometilo o =CF2; o un grupo heptahidroazocin-1 -ilo; o un grupo octahidro-1 H-azonin- 1 -ilo; o un grupo ÍCH2) m- B \ N a
(a-B siendo un grupo -CONR", m =1 a 2 y p=1 a 2) ; o un grupo
(Q siendo un átomo de carbón o nitrógeno, D un grupo alquilo de Ci-C4 o un grupo -CH2CF3 y r= 1 a 3); R3 representa un grupo alquilo de C1-C5 recto o ramificado; o un grupo -COR5 en donde R5 es un alquilo de C1-C4, el último siendo un grupo de -(CH2)nOCH3, - CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)„CF3 O -(CH2)nOH (n= 1 a 4) recto o ramificado; o un grupo -SO2 6; o un grupo -CONH R6; o un grupo -SO2N(R6)2 en donde R6 es un grupo alquilo de C^-C* recto o ramificado. R4 representa ya sea un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y A representa un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de C1-C recto o ramificado, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CH2OR?0, -CH2OCOR10, -C H?OCO N R-KJR-M , -
(CH2) m g \ ^ a < CH2 > p
(a-B siendo un grupo -CON R", m = 1 a 2 y p = 1 a 2) ; o un grupo D - / (CH2) r
(Q siendo un átomo de carbón o nitrógeno, D un grupo alquilo de Ci-C4 o un grupo -CH2CF3 y r= 1 a 3); R3 representa un grupo alquilo de C1-C5 recto o ramificado; o un grupo -COR5 en donde R5 es un alquilo de C?-C , el último siendo un grupo de - CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nOH , o -(CH2)„OCH3, recto o ramificado; o un grupo -CON H R6; y A representa un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de átomos de halógeno y grupos de alquilo de C1-C4 recto o ramificado, alcoxi de CÍ-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi y grupos N R10Rn con R10 y R11 siendo cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C4 recto o ramifícado; o un grupo piridinilo o tienilo que se puede substituir como antes; o un grupo cicloalquilo de C3-C8. Entre estos compuestos, los compuestos elegidos son aquellos en los cuales R T representa un grupo alquilo de C1-C4 y R'1 un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo pioperidin-1 -ilo substituido en la posición 4 por un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado o por
COORio, CONRioRn , nitro, -NR10R11 , -NHCOR10 y -NH(CH2)qOR?o con R10 y R1 1 siendo cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado y q entre 0 y 6; o un heterociclo elegido de los grupos piridinilo, tienílo, furilo, pirimidilo y tiazolilo, siendo posible que los grupos sean substituidos como antes; o un grupo cicloalquílo de Cs-Cs- De acuerdo con la invención, los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R1 y R'-i cada uno representa, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C?-C , R2 representa un grupo piperidin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por uno o más grupos elegidos de alquilo de C?-C4, el último siendo un grupo hidroxi-alquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C -alquilo de C?-C , alcoxi de C?-C , alquíltio de C?-C , nitrilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi y ciclo-alquilo de C3-C6 o rectos o ramificados o por un grupo =CYZ (Y y Z siendo elegidos independientemente uno del otro, de átomos de hidrógeno y halógeno y grupos de alquilo de C1-C4) o por un grupo =NOCH3; o un grupo espirofcicloalcano de C3-C6-1 ,4'-piperidin]-1 -ilo; o un grupo 1 ,2,3,6-tetrahidropíridin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado (opcíonalmente substituido por uno o más átomos de halógeno); o un grupo hexahidro-1 H-azepin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo =CF2; o un grupo octahidro-1 H-azonín-1 -ílo; o un grupo
un grupo
R3 representa un grupo -COR5 en donde Rs es un grupo alquilo de C1-C4 recto o recto o ramificado y A representa un grupo tienilo opcíonalmente substituido como antes o un grupo cicloalquilo de C5-C8. La configuración preferida de la parte de aminoácidos central
es [S] . Los compuestos de la invención pueden existir en forma de racematos o de enantíomeros puros o de una mezcla de enantíomeros. También pueden existir en forma del ácido libre o base libe de sales de adición farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas son parte de la invención. En los siguientes esquemas, el grupo -CPh3 representa el grupo trifenilmetilo. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (la) , en la cual R3 representa un grupo -CORs en donde Rs es un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado o un grupo (CH2)nCF3 (n= 1 a 4), se puede sintetizar de acuerdo con el Esquema 1 . Un compuesto de la fórmula (II), en la cual R y RJ cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C4 y R2 es como se definió antes, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (lll), en la cual A representa un grupo fenilo opcionalmente substituido como antes o
un heterociclo elegido de los grupos piperidinilo, tienilo, furüo, pirimidilo y tiazolilo, siendo posible que los grupos sean substituidos como antes o un grupo cicloalquílo de C3-C8, y R y R5 son como se definió antes, en un solvente aprótíco tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina y se obtiene un compuesto de la fórmula (IV) el cual se trata con una mezcla de ácido acético/etanol, ácido acético/agua o ácido acético/tetrahidrofurano/agua a la temperatura de reflujo. Esquema 1
CP .
(IIÍ)
En una forma alternativa de la invención ilustrada por el Esquema 2, para la preparación de los compuestos de la fórmula (la) en la cual R5 es un alquilo de C1-C4, el último siendo un grupo recto o ramifícado, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)pCH3, -(CH2)nCF3 o -(CH2)nOH (n = 1 a 4), un compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V), en la cual A representa un grupo fenilo substituido como antes, o un heterociclo seleccionado de los grupos piridinilo, tienilo, furilo, pirimidilo y tiazolilo, siendo posible que dichos grupos sean substituidos como
antes, o un grupo cicloalquilo de Cs-C8, y R4 y Rs son como se definió antes, en un solvente aprótico, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietílamina, y se obtuvo un compuesto de la fórmula (VI), el cual se trató con una mezcla de ácido acético:etanol, ácido acético:agua o ácido acético:tetrahidrofurano:agua a la temperatura de reflujo. Esquema 2
En una forma alternativa de la invención, también es posible usar el proceso ilustrado en el Esquema 3. Un compuesto de la fórmula (Vi l), en la cual Ri y R'i cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C y R2, R4 y Rs son como se definió antes, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII I) , en la cual R representa un grupo alquilo de C1-C4 y A es como se definió antes, en un solvente, tal como dimetilformamida, en presencia de un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-
paladio (0) , con el fin de formar un compuesto de la fórmula (IX) que se calienta a la temperatura de reflujo en un medio ácido, por ejemplo en una mezcla de ácido acético:agua. Si se desea un obtener un compuesto de la fórmula (la) en la cual R es un átomo de hidrógeno, entonces se puede hidrogenolizar el compuesto correspondiente de la fórmula (la) en la cual R es un átomo de halógeno. Cuando se desea obtener un compuesto de la fórmula (la) en la cual R-t y/o RJ representa un átomo de halógeno, entonces el compuesto correspondiente de la fórmula (la) en la cual Ri y/o R'i representa un átomo de hidrógeno se trata con un agente de halogenación, tal como, por ejemplo, /V-bromo-succinimida o N-clorosuccinimida, en un solvente, tal como dimetilformamida. Esquema 3
ASn (R) 3 ! VIII)
Alternativamente, con el fin de preparar los compuestos de la fórmula (Ib) en los cuales R3 representa un grupo -COR5, o un grupo -SO2R6, o un grupo -CONHR6 o un grupo -SO2N(R6)2, en donde R5 es un alquilo de d-C4, el último siendo recto o ramificado, grupo -(CH2)„OCH3, -CH2O(C2H4O)pCH3, -(CH2)nCF3 o -(CH2)nOP, P es un grupo protector (n= 1 a 4) y R6 es como se definió antes, se utiliza el proceso ilustrado en el Esquema 4. Un compuesto de la fórmula (I I) se hace reaccionar como un compuesto de la fórmula (X), en la cual A y R4 son como se definió antes, y se obtuvo un compuesto de la fórmula (XI) el cual se hace reaccionar con un cloruro de la fórmula RsCOCI o un ¡socianato de alquilo de la fórmula R6NCO o un cloruro de sulfonilo de la fórmula R6SO2CI o un cloruro de sulfonilo de la
fórmula (R6)2NSO2CI y un compuesto de la fórmula (XII) se obtiene el cual se trata con una mezcla de ácido acético:tetrahidrofurano:agua a ia temperatura de reflujo. Cuando se desea obtener un compuesto de la fórmula (Ib) en la cual Ri y/o RJ representa un átomo de halógeno, entonces el compuesto correspondiente de la fórmula (Ib) en el cual Ri y/o R'i representa un átomo de hidrógeno se trata con un agente de halogenación, tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, en un solvente, tal como dimetilformamida. Si se desea obtener un compuesto de la fórmula (Ib) en la cual R4 es un átomo de hidrógeno, entonces se hidrogenoliza el compuesto correspondiente de la fórmula (Ib) en el cual R4 es un átomo de halógeno. Esquema 4
SO.C1 H2N XX "
Con el fin de preparar los compuestos de la fórmula (le) en la cual R12 corresponde a R3 cuando R3 representa un grupo alquilo de C?-C3 recto o ramificado, se usa el proceso ilustrado en el Esquema 5. Un compuesto de la fórmula (I I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XIV) en la cual R12 representa un grupo alquilo de C1-C5 recto o ramificado y A y R son como se definió antes y se obtiene un compuesto de la fórmula (XV) el cual se trata con una mezcla de ácido acéticoretanol, ácido acético:agua o ácido acético:tetrahidrofurano:agua a la temperatura de reflujo.
Cuando se desea obtener un compuesto de la fórmula (le) en ¡a cual Ri y/o RJ representa un átomo de halógeno, entonces el compuesto correspondiente de la fórmula (le) , en la cual R- y/o R'i representa un átomo de hidrógeno, se trata con un agente de halogenación, tal como, por ejemplo, ?/-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, en un solvente, tal como dimetilformamida. Si se desea obtener un compuesto de la fórmula (le) en la cual R4 es un átomo de hidrógeno, entonces se hidrogenoliza el compuesto correspondiente de la fórmula (le) en la cual R es un átomo de halógeno. Los compuestos de partida están comercialmente disponibles o están como se describe en la literatura o se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se describen en la misma o que se conocen por alguien experto en la materia. Esquema 5
IV)
Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (II) se preparan de acuerdo con un método análogo al descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0,643, 047. Algunos compuestos de la fórmula (l l l) se describen en la Solicitud de Patente Europea EP 0,718,307. Los compuestos de la fórmula (Vi l) se preparan de acuerdo con un método análogo al descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0,718,307. Los compuestos de las fórmulas (X) y (XIV) se describen en la Solicitud de Patente Europea EP 0,713, 865. El 5-etil-1 H-imidazol se
preparó de acuerdo con el método descrito por Horne D.A. , (1994) , Heterocycles, 39., No. 1 , 139. La preparación de 4-ciclopropilpiridina se describió por Eisch J .J . , (1974), J . Org. Chem. 39, No. 21 , 51 10. 4-difluorometilenopiperidina se preparó de acuerdo con un método análogo al descrito por Schmidt W. y otros, (1995) , Liebigs Ann. , 1319-1326. La preparación de N-ciclopentilformamida se describió por Bossio R. y otros, (1993), Synthesis, 8, 783-785. Los siguientes Ejemplos 1 a 1 1 ilustran la preparación de algunos compuestos de la fórmula (II); los Ejemplos 12 a 27 ilustran la preparación de algunos compuestos de la fórmula (!) de acuerdo con la invención. Los microanálisis y microanálisis de espectro de IR y RMN confirman la estructura de los compuestos obtenidos. Los números de los compuestos ejemplificados se refieren a aquellos en la tabla que se da después, que ilustra las estructuras químicas y propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención. Las relaciones entre corchetes representan la relación de (base:ácido) . Eiemplo 1 Clorhidrato de (S)-5-Etil-a-[(4-etilpiperidin-1 -iI)-carbonil]-1 - (trif enil metil)- 1 H-imidazol-4-butanam ¡da (1 : 1 )
1 .1 . 5-Etil-4-yodo-1 H-imidazol
22.7 g (89 mmoles) de yoduro, en solución en 800 ml de cloroformo, se agregaron por goteo con agitación a 0°C durante 3 horas a una solución de 8.6 g (89 mmoles) de 5-Etil-1 H-imidazol en 600 ml de un solución de hidróxido de sodio acuosa 2N . La agitación se continuó durante 4 horas a esta temperatura y después se evaporó cloroformo bajo presión reducida. La fase acuosa se enfrió a 0°C, la neutralización se llevó a cabo usando una solución de ácido clorhídrico acuosa 2N y la extracción se llevó a cabo con 3 veces 1 litro de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla de metanohdiclorometano (1.5:98.5) . 10.5 g de producto se obtuvieron en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 53% . Punto de fusión=155°C. 1.2. 5-Etil-4-yodo-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-imidazol. 0.91 g (22.7 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en aceite se agregaron, por porciones, con agitación a 0°C bajo nitrógeno a una solución de 4.8 g (21 .5 mmoles) de 5-etil-4-yodo-1 H-imidazol en 25 ml de dimetilformamida anhídrida. La agitación continuó durante 0.5 horas a 0°C y se agregaron 4.35 g (22.7 mmoles) de cloruro de 4-(metilfenil)sulfonilo. La agitación se mantuvo durante una hora a 0°C, la temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura
ambiente, se continuó la agitación durante una hora y después se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 400 ml de acetato de etilo y el lavado se llevó a cabo sucesivamente con 100 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 0.5N , 100 ml de agua y 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. Finalmente, la solución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 6.1 g de producto en forma de un sólido blanco después de la precipitación de una mezcla de acetato de etilo:pentano. Rendimiento=75% Punto de Fusión = 95°C. 1.3 (S)-2-[[(1 , 1 -dimetiletoxi)carbonil]-amino]-5-[5-etil-1 -[(4- metilfenil)-sulfonil]-1 H-imidazol-4-il]pent-4-inoato de metilo 1 .3.1 . (S)-2-[[(1 , 1 -dimetiletoxi)carbonil]-amino]pent-4-inoato de metilo a) Acido (S)-2-[[(1 , 1 -Dimetiletoxi)carbonil]amino]pent-4-inoico 1 1 .5 g (77 mmoles) de clorhidrato de ácido (S)-2-aminopent-4-inoico, 100 ml de dioxano, 50 ml de agua y 80 ml de solución de hidróxido de sodio 2N se introdujeron en un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 17.9 g (82 mmoles) de dicarbonato de ter-butilo a la solución y se llevó a cabo la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 200 ml de acetato de etilo y se llevó a cabo la acidificación a pH 2 por adición a una solución de ácido clorhídrico 2N . Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo.. El secado se Nevó a cabo sobre sulfato de magnesio y la evaporación se llevó a cabo a sequedad. Se obtuvieron 18.78 g de producto en forma de un aceite incoloro el cual se uso como es en la siguiente etapa b) (S)-2-[[(1,2-dimetiletoxi)carbonil]-amino]pent-4-inoato de metilo
Se agregaron 13 g (154 mmoles) de carbonato ácido de sodio en un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 18.78 g de ácido (77 mmoles) de ácido (S)-2-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]pent-4-inoico en 140 ml de dimetilformamida. Se agregaron 20 ml (318 mmoles) de yoduro de metilo y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación se llevó a cabo a sequedad. Se obtuvieron 15.85 g de producto en forma de un aceite amarillo como es en la siguiente etapa. 1.3.2. (S)-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-amíno]-5-[5-etil-1-[(4- metilfenil)-sulfonil-1 H-imidazol-4-il]pent-4-inoato de metilo. Una Mezcla de 9.87 g (26.3 mmoles) de 5-etil-4-yodo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-imidazol, 8.94 g (39.4 mmoles) de (S)-2-[[(1 ,1-dimetil-etoxi)carbonil]amino]pent-4-inoato de metilo, 0.25 g (1.3 mmoles) de yoduro de cobre, 10.84 ml (105 mmoles) de díetilamína y
0.92 g (1 .3 mmoles) de diclorobis-(trifenil-fosfína)paladio en 26 m! de dimetilformamida se calentaron durante 8 horas a 50°C bajo argón. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se absorbió en 300 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 3 veces 100 ml de agua y 100 ml de solución de cloruro de sodio saturada. Finalmente, la solución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla de acetato de etilo:hexano (3:7) . Se obtuvieron 1 1 g de producto en forma de un aceite viscoso.
Rendimiento = 88%. 1 .4. (S)-2-[[(1 , 1 -dimetí letoxi)carbonil]-amino]-5-[5-etil-1 -[(4- metilfenil)-sulfonil-1 H-imidazol-4-il]pentanoato de metilo U na mezcla de 13.5 g (28.4 mmoles) de (S)-2-[[(1 , 1 -di metiletoxi)carbonil]-amino]-5-[5-etil-1 -[(4-metilf enil)-sulfonil-1 H-imidazoI-4-il]pent-4-ínoato de metilo en presencia de 1 .8 g de 10% de paladio sobre carbón vegetal en 50 ml de metanol se hidrogenaron durante 10 horas a temperatura ambiente bajo presión de 0.35 MPa. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de ciclohexano:acetato de etilo (7:3) .
Se obtuvieron 10.5 de producto en forma de un aceite viscoso.
Rendimiento=77% .
1.5 (S)-2-[[(1, 1-d imeti letoxi) carboni l]-amino]-5-[5-etil-1 H-imidazo¡-4-il)pentanoato de metilo. Una mezcla de 10.4 g (21.6 mmoles) de (S)-2-[[(1,1-dímetiletoxi)carbonil]-amino]-5-[5-etil-1 -[(4-metilf enil)-sulf onil- 1H-imidazol-4-il]pentanoato de metilo y 8.79 g (65.2 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 150 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se absorbió en 100 ml de éter y se lavó con 450 ml de solución de ácido clorhídrico acuosa 0.7N. las fases se separaron, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9 con una solución de carbonato ácido de sodio y la extracción se llevó a cabo con 2 veces 500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvieron 8.79 g de compuesto en la forma de un aceite viscoso como es en la siguiente etapa. Rendimíento=88%. 1.6. (S)-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonilJ-amino]-5-[5-etil-1- (trifenilmetil)-1H-¡m¡dazol-4-il]pentanoato de metilo. 2.9 ml (20.3 mmoles) de trietilamina y 5.77 g (20.7 mmoles) de cloruro de trifenilmetilo se agregaron sucesivamente a 0°C a una solución de 5.95 g (18.3 mmoles) de (S)-2-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]-amino]-5-[5-etil-1 H-imidazol-4-il]pentanoato de metilo en 70 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se
dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se continuó durante 18 horas a esta temperatura y después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 300 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 200 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 0.1 N, 200 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifícó por cromatografía en una columna de gei de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano: metanol (99: 1 ) . Se obtuvieron 9.4 g de producto en forma de aceite viscoso. Rendimiento = 90.6%. 1 .7. Acido (S)-a-[[(1 , 1 -Dimetiletoxi)carbonil]-amino]-5-[5-etil-1 - (trif enil metil)- 1 H-imidazol-4-pentanoico Se agregaron 0.83 g (19.8 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio con agitación a 0°C a 9.4 g (16.6 mmoles) (S)-2-[[(1 , 1 -dimetiletoxi)carbonil]-amino]-5-[5-etil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-iI]pentanoato de metilo en una mezcla de 48 ml de metanol y 16 ml de agua. Después la temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y se continuó la agitación a esa temperatura durante 24 horas. La evaporación se llevó a cabo bajo presión reducida y la fase acuosa se acidificó a pH 2 a 0°C con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N antes se extrae con 2 veces 300 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron ,
se lavaron con 100 ml de solución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter, se filtró y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 8.87 g de producto en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 96.7% . Punto de fusión = 141 °C. 1 .8. (S -[1 -[1 (4-etilpiperidin-1 -¡l)carbonil]-4-[5-etil-1 -(trifenil-metil)-1 H-imidazol-4-il)butil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo. 1 .8.1 . Clorhidrato de 4-etilpiperidina a) 4-etilpiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo 20 g (190 mmoles) de 4-etilpiridina se hidrogenaron durante 24 horas a 50°C, bajo una atmósfera de 0.42 MPa, en presencia de 2 g de oxido de platino (IV), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 150 ml de agua, el pH se ajustó a 8 con una solución de carbonato de sodio acuosa saturada y 44 g (190 mmoles) de dicarbonato de bis(1 , 1 -dimetiletilo), en solución en 100 ml de tetrahidrofurano, se agregaron por goteo. La temperatura de la mezcla de reacción se dejo regresar a temperatura ambiente y se mantuvo la agitación durante 18 horas a esta temperatura. La evaporación se llevó a cabo bajo presión reducida y la fase acuosa se extrajo con 2 veces 300 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de ciclohexano:acetato de etilo (9: 1 ). Se obtuvieron 13.8 g de producto en forma de aceite. Rendimiento=34% . b) Clorhidrato de 4-etilpiperidina Una solución de 13.8 g (64.8 mmoles) de 4-etilpiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo en 200 ml de éter se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 1 hora a 0°C. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente. La agitación se continuó a esta temperatura durante 18 horas y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se trituró en éter, se filtró y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 6.62 g de producto en forma de un polvo blanco que se usó como es en la siguiente etapa. Rendí míento=70%. Punto de fusión = 138°C. 1.8.2. (S)-[1 -[(4-etil?iperidin-1 -il)carbonill-4-[5-etil-1 -(trifenil- metil)-1 H-imidazol-4-iI)butil]carbamato de 1 , 1 -Dimetiletilo. Se agregaron sucesivamente 0.37 g (2.9 mmoles) de diisopropiletilamina y 0.46 g (1.2 mmoles) de hexafluorofosfato de
[(benzotriazol-1 -il)oxi]tris(dimetilamino)fosfonio a 0°C, bajo nitrógeno y con agitación, a una mezcla de 0.6 g (1.08 mmoles) de ácido (S)-a-[[(1 , 1 -dimetiletoxi)carbonil]-amino]-5-etil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazoI-
4-pentanoico y 0.18 g (1 .2 mmoles) de clorhidrato de 4-etil-piperidina en 8 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se continuó a esta temperatura durante 18 horas y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 80 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N , 40 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, llevándose a cabo con una mezcla de metanokdiclorometano (2:98). Se obtuvieron 0.7 g de producto en forma de un aceite viscoso.
Rendimiento=98%. 1.9. Clorhidrato de (S)-5-etil-a-[(4-etilpiperidin-1 -iI)carbonil]-1 - (trifenilmetil)-1 H-imidazoI-4-butanamina (1 : 1 ) Una solución de 0.7 g (1.07 mmoles) de (S)-1 [1 -(4-etilpiperidin-1 -iI)carbonil]-4-[5-etil-1 -(trif en ilmetil)- 1 H- imidazo I-4-il)butil]carbamato de 1 , 1 -Dimetiletilo en 50 ml de benceno se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 15 minutos a 0°C. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se continuó a esa temperatura durante 1 .5 horas y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se trituró en éter, se filtró y se secó bajo presión reducida.
Se obtuvieron 0.61 g de producto en forma de un polvo blanco que se usó como es en la siguiente etapa. Rendimiento=97%. Eiemplo 2 Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[[4-(trifluorometil)-piperidin-1-¡l]-1-(trifenilmetiI)-1H-im¡dazol-4-butanamida (1:1)
2.1 (S)-5-[4-[5-metil-1-(tri-fenilmetíl)-1H-im¡dazol-4-il]-1H- imidazol-4-il- 1-[[4-(tri-f luorometil) p¡peridin-1-il]carbon i I]- butilj-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo. 2.2.1. Acido (S)-a-[[(1,1 -Dimetiletoxi) carbonil] ami no]-5-metí 1-1- (trifenilmetil)-l H-imidazol-4-pentanoico. Se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
1.7, a partir de (S)-2-[[(1 ,1-dímetiletoxi)carbonil]-amino]-5-[5-metil-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]-pentanoato.
2.2.2. (S)-[4-[5-metil-1-(trífenilmetíl)-1H-imidazol-4-il]-1- (trif luorof en il)-1 H-imidazol-4-butanamida (1:1)- trifluorometil)-piperidin-1-il]-1-carbonil]butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. Se agregaron 0.834 g (2.2 mmoles) de hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1-il)oxi]tris(dimetilamino)fosfonio por porciones a 0°C, bajo argón y con agitación, a una mezcla de 1.08 g (2 mmoles) de ácido (S)-a-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-metil-1-
(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-pentanoico, 0.306 g (2 mmoles) de 4-(trifluorometil)piperidin y 1.04 ml (6 mmoles) de diisopropiletilamina en 25 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejo regresar a temperatura ambiente, la agitación se continuó a esta temperatura durante 18 horas y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Ei residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 1N, 50 ml de solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanoLdiclorometano (2:98). Se obtuvieron 1.2 g de producto en la forma de un aceite viscoso. Rendimiento=89%. 2.2 Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[[4-(trifluorometil)-píperidin-1- il]carbonil]-1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamina (1:1) Una solución de 1.2 g (1.78 mmoles) de (S)-[4-[5-metil-1- (trifenil-metil)-1H-imidazol-4-il]-1-[[4-(trifluorometil)-piperidin-1-iljcarbonil] butiljcarbamato de 1,1-dimetiletilo en 100 ml de benceno se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 20 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a esta temperatura durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El
residuo así obtenido se trituró en éter, se filtró y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 1.05 de producto en forma de un polvo blanco que se uso como en la siguiente etapa. Rendimiento: 97%. Punto de fusión = 78°C Eiemplo 3 Clorhidrato de (S)- -[(4-Metoxipiperidin-1-il)carbonil]5-metil-1-(trifeniImetil)-1H-imidazol-4-butanamida (1:1) 3.1. Clorhidrato de 4-metoxipiperidina 3.1.1. 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. 12 g (55 mmoles) de dicarbonato de bis(1,1-dimetíletilo), en solución de 50 ml de metanol, se agregaron por goteo a temperatura ambiente a una solución de 5.06 g (50 mmoles) de piperidin-4-ol in 50 ml de metanol. La mezcla de reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante dos horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purifico por cromatografía en una columna de gel de sílice, llevándose a cabo elución con una mezcla de diclorometano:metanol (95:5). Se obtuvieron 9.74 g de producto en forma de un aceite. Rendimiento=97% 3.1.2. 4-metoxipiperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo Se agregaron 1.59 g (39.8 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en aceite por porciones a 0°C, bajo argón y con agitación, a una mezcla de 8 g (39.8 mmoles) de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de
1 , 1 -dimetiletilo y de 4.95 ml (79.5 mmoles) de yodometano en solución de 40 ml de dimetilformamida y la agitación se continuó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 1 00 ml de solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con 2 veces 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron , se lavaron sucesivamente con 1 00 m l de agua y 1 00 ml de una solución de cloru ro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de acetato de etilo: ciclohexano (2 : 8) . Se obtuvieron 7. 1 g de producto en forma de un aceite. Rendimiento = 85% . 3. 1 .3. Clorhidrato de 4-Metoxipiperidina U na solución de 7g (32.5 mmoles) de 4-metoxipíperidin- l -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 1 00 ml de tetrahidrofurano se trató con una corriente de ácido clorh ídrico gaseoso durante 30 minutos a 0°C. La temperatura de la mezcla se dejo regresar a temperatu ra ambiente y se continuó la agitación durante 1 8 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró en éter, se filtro y se seco bajo presión reducida. Se obtuvieron 4.2 g de producto en la forma de un polvo blanco que se uso como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 86% . Punto de Fusión = 1 32°C.
3.2. (S)-[1-[(4-metoxi-piperidin-1-il]carbonil -4-[5-metil-1- (trifenilmetil)-l H-imidazol-4-il]-butil]carbamato de 1,1- dimetiletilo Se agregaron 0.71 g (1.87 mmoles) de hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1-il)-oxi]tris(dimetiIamino) fosfonio en porciones a 0°C, bajo nitrógeno y con agitación, a una mezcla de 0.918 (1.7 mmoles) de ácido (S)-a-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-metil-1- (trifenilmetil)-1H-imidazol-4-pentanoico, 0.281 g (1.87 mmoíes) de clorhidrato de 4-metoxipiperidina y 0.63 ml (3.57 mmoles) de diisopropiletilamlna en 12 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se continuó a esta temperatura durante 18 horas y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 mi de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 0.5N y 50 ml de solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de metanoLdicIorometano (2:98). Se obtuvieron 1.05 g de producto en forma de un aceite viscoso. Rendimiento = 97%. 3.3. Clorhidrato de (S)-a-[(4-Metoxipiperidín-1-¡l)carbonil]-5- meti 1-1 -(trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-butanamida (1:1)
Una solución de 1.05 g (1.65 mmoles) de (S)-[1-[(4-metoxipiperidin-1-il)-carbonil]-4-[5-metil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]butil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo en 50 ml de benceno se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 20 minutos a 0°C. La mezcla se dejó agitando a esta temperatura durante 30 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se trituró en éter, se filtró y se secó bajo presión reducida.
Se obtuvieron 0.93 g de producto en forma de un polvo blanco que se usó como lo es en la siguiente etapa. Rendimiento = 98% Punto de fusión = 1 12°C Eiemplo 4 Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[(4-metilenpiperidin-1 -il)-carbonil]- 1 -(trifenilmetiI)-1 H-imidazoI-4-butanamida (1 : 1 ) 4.1. Clorhidrato de 4-metilenpiperidina 4.1 .1 . 4-metilenpiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -Dimetiletilo. 17 ml de una solución 1.6 M de n-butilitio en hexano se agregaron a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de 9.81 g (27.5 mmoles) de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 60 ml de tetrahidrofurano anhídrido. La mezcla se dejó agitando durante 4 horas a temperatura ambiente y se agregó rápidamente una solución de 5 g (25 mmoles) de 4-oxopiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 20 ml de tetrahidrofurano anhídrido. La mezcla de reacción se calentó durante 10 horas a temperatura de reflujo, se vertió en 400 mí de solución de
cloruro de amonio saturada y se extrajo con 2 veces 300 ml de éter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución llevándose a cabo con una mezcla de acetato de etilo:n-hexano (5:95). Se obtuvieron 2.8 g de producto en la forma de un aceite vidrioso. Rendimiento = 57%. 4.1.2. Clorhidrato de 4-metilenpiperidina Este compuesto se obtuvo a partir de 4-metilenpiperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.1.3. 4.2. Clorhidrato (S)-5-Metil-a-[(4-metilenpiperidin-1-il)-carbonil]-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-butanamina (1:1) Se hizo reaccionar ácido (S)-a-[[(1 ,1-d i meti letoxi)carbonil]am i no]-5- meti 1-1 -(trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-pentanoico con clorhidrato de 4-metilenpiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.2. y se obtuvo (S)-[4-[5-metil-1-(trifenilmetil)-l H-i midazol-4-il]-1 -[(4-meti leño- piperid i n-1 -i I) carbón i I] butiljcarbamato de 1,1-dimetiIetilo, un producto amorfo. Punto de Fusión = 85°C Este producto se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.3. Se obtuvieron 0.74 g de producto.
Rendimiento = 100% Punto de Fusión = 148°C. Eiemplo 5 Clorhidrato de (S)-a-[(4-Ciclopropilpiperidin-1 -il)-carbonil]-5-metil-1 -(trifen¡lmetil) 1 H-imidazol-4-butanamida (1 .1 ) 5.1. Clorhidrato de 4-cilcopropilpiperidina 5.1.1. 4-Cilcopropilpiperidina Se hidrogenaron 13 g (109 mmoles) de 4-ciclopropilpiridina, en una solución de 150 ml de ácido acético, a 50°C en un aparato Parr bajo una presión de 0.35 MPa en presencia de 0.7 g de oxido de platino (IV). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 12.85 g de producto, dicho producto se uso como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 94% 5.1.2 4-ciclopropilpiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiIetilo Se disolvieron 5g (40 mmoles) de 4-ciclopropilpiperidina en 40 ml de diclorometano, la mezcla se enfrió a 0°C y se agregaron por goteo 6.98 g (32 mmoles) de dicarbonato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) y 4.85 g (48 mmoles) de trietilamina. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución llevándose a cabo con una mezcla de diclorometano: metanol (99: 1 ) . Se obtuvieron 4g de producto. 5.1 .3. Clorhidrato de 4-Ciclopropilpiperidina
Una solución agitada de 6.5 g (28.8 mmoles) de 4-ciclopropilpiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 100 ml de benceno se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 30 minutos a 0°C. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se mantuvo durante 4 horas a esta temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se trituró en éter, se filtró y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 4.1 g de producto en la forma de un polvo blanco que se usó como lo es en la siguiente etapa. Rendimiento = 88% Punto de fusión = 186°C 5.2. (S)-5- [1 -[(4-ciclo prop i I- pipe ridin- 1 -il) carbo nil ]-4- [5- meti 1-1 - (trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo. Una mezcla de 6 g (1 1 mmoles) de ácido (S)-a-[[(1 , 1 ,-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-metil-1 -(trif enilmetil)- 1 H-imidazol-4-pentanoico, 1 .79 g (1 1 mmoles) de clorhidrato de 4-ciclopropilpiperidina y 9.6 ml (55.5 mmoles) de diisopropiletilamina en 100 mi de diclorometano se agitó y se agregó en porciones 4.62 g (12.2 mmoles) de hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1 -il)oxi]tris(dimetilamino)fosfonio a 0°C, bajo argón y con agitación. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se continuó a esta temperatura durante 4 horas y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 300 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con
100 ml de una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N , 100 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada, y 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanokdiclorometano (1 :99). Se obtuvieron 5 g de producto. Rendimiento = 70% 5.3. Clorhidrato de (S)-a-[(4-Ciclopropilpiperidin-1 -il)-carbonil]-5- metil-1 (trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamina (1 : 1 ) Una solución agitada de 5.3 g (8 mmoles) de (S)-[1 -[4-ciclopropilpiperidin- 1 -il)carbonil]-4-[5-m etil-1 -(trif enilmetil)- 1 H-imidazol-4-M]-butil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo en 200 ml de benceno se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 30 minutos a 0°C. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se mantuvo durante 3 horas y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se absorbió dos veces 280 ml de diclorometano y se secó bajo presión reducida. 4.7 g de producto se obtuvieron en la forma de un polvo blanco que se usó como en la siguiente etapa. Rendimiento = 100% Punto de fusión = 124°C. Eiemplo 6
Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[[4-(difluorometileno)-piperidin-1 - il]carbonil]-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamina (1 : 1 ) 6.1 . Clorhidrato de 4-(trifluorometileno)piperidina 6.1.1 . 4-(difluorometileno)-piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -Dimetiletilo Se agregaron 45.6 ml (252 mmoles) de hexametilfosforamida, en solución en 30 ml de triglima, por goteo a 0°C bajo una atmósfera de argón a 12 ml (120 mmoles) de difluorobromometano en solución en 180 ml de triglima, que se mantuvo en agitación. La temperatura de la mezcla de reacción se dejo regresar a temperatura ambiente. La agitación se mantuvo durante 30 minutos a esta temperatura y la mezcla de reacción de nuevo se enfrió a 0°C, 1 1.94 g (60 mmoles) de 4-oxopiperidin-1 -carboxiIato de 1 , 1 -dimetiletilo, en solución en 30 ml de triglima, después se agregaron, la temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos durante 2 horas a 80°C, se enfrió, se vertió en 1 litro de agua y se extrajo con 3 veces 400 ml de pentano. El lavado se llevó a cabo con agua y el secado se llevó a cabo sobre sulfato de sodio y la evaporación se llevó a cabo. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de ciclohexano:acetato de etilo (97:3). Se obtuvieron 8.5 g de producto Rendimiento = 61 % . 6.1 .2. Clorhidrato de 4-(Difluorometileno)piperidina.
Este compuestos se obtuvo en la forma de un polvo blanco; a partir de 4-(difluoro-metileno)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.1.3. Rendimiento = 100% Punto de fusión=196°C 6.2. Clorhidrato de (S)-5-Metil- -[[4-(difluorometileno)-piperidin-1-il] carbonil]- 1 -(trif enilmetil)- 1 H-imidazol-4-butanamina (1:1) Se hizo reaccionar ácido (S)-a-[[(1 ,1- Dimetiletoxi) carbonil] ami no]-5-metil-1 -(trif en ?lmetil)-1 H-im idazol-4-pentanoico con clorhidrato de 4-(difluorometileno)piperid¡na de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.2 y (S)-[4-[5-metil-1 (trif en ilmetil)- 1 H-im idazoI-4-il]-1 -[[4-(difluoro-metileno)piperidin-1-il]carbonil]-butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo se obtuvo en forma de un sólido vitreo. Rendimiento = 75% Punto de fusión = 86°C. Este producto se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.3. El producto se obtuvo en la forma de un polvo blanco. Rendimiento = 99% Punto de fusión = 117°C. Eiemplo 7 Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[[4-(metiItio)-piperidin-1-il]carbonil]-1-(trif enilmetil)- 1 H-im idazoI-4-butanam ina (1:1)
7.1 . Clorhidrato de 4-(metiltio)piperidina 7.1 .1. 4[(metilsulfonil)oxi]-piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se agregaron 5.6 ml (72 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo por goteo a 0°C bajo nitrógeno a una solución de 13.9 g (69 mmoles) de 4-hidroxi-piperidina-l -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo y 5.6 ml (76 mmoles) de trietilamina en 80 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 6 horas a esta temperatura y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 2 veces 100 ml de una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N , 100 ml de agua y 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con acetato de etilo. Se obtuvieron 16.2 de producto en la forma de cristales blancos. 7.1 .2. 4-(metiltio)piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -Dimetiletilo. Una mezcla de 2.47 g (10 mmoles) de 4-[(metilsuIfonil)oxi]piperidina-1 -dicarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, 0.71 g (10.1 mmoles) de tiometóxido de sodio y 0.37 g (1 mmoles) de yoduro de tetrabutilamonio en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente y después la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de n-hexano-acetato de etilo (9: 1 ).
Se obtuvieron 1.5 g de producto en la forma de un aceite viscoso. Rendimiento = 63% 7.1.3 Clorhidrato de 4-(metiltio)piperidina. Este compuesto se obtuvo, a partir de 4-(metiltio)piperidina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetil-etilo, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.1.3. Rendimiento = 100%. Punto de fusión = 156.5°C. 7.2. Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[[4-(metiltio)-piperidin-1- ii] carboni I]- 1 -(trif enil meti I)- 1H-imidazol-4-butanam ina (1:1) Se hizo reaccionar ácido (S)-a-[[(1 ,1- Dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-metil-1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-pentanoico con clorhidrato de 4-(metiltio)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.2 y (S)-[4-(5-metil-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-M]-1-[[4-(metiltio)piperidin-1-il]carbonil] butiljcarbamato de 1,1-dimetiletilo se obtuvo en forma de un polvo amorfo. Rendimiento = 93% Punto de fusión = 101.2°C Este producto se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.3. El producto se obtuvo en forma de un polvo amorfo Rendimiento = 100%
Punto de fusión = Eiemplo 8 Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[(4-metil-1 ,2 ,3,6-tetrahidro-pirídin- 1 -il)carboniI]-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamida (1 : 1 ) 8.1 . Clorhidrato de 4-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropíridina 8.1 .1 . 4-metil-1 ,2, 3,6-tetrahidropiridina-1 -carboxiIato de 1 , 1 - dimetiletilo Una solución de 18 ml (28.8 mmoles) de metilitio en éter se agregó a 0°C bajo nitrógeno a una solución de 4.95 g (25 mmoles) de 4-oxopiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 30 ml de tetrahidrofurano anhídrido y la agitación se continuó durante 2 horas a esta temperatura. 3 mi (38 mmoles) de cloruro de metansulfonilo se agregaron entonces por goteo, la agitación continuó durante 4 horas a 0°C y después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 2 veces 100 ml de una solución de ácido clorhídrico acusa 0.1 N, 100 mi de agua y 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de tolueno y 15 ml de trietilamina, se calentó durante 18 horas a la temperatura de reflujo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de n-hexano: éter (95:5) .
Se obtuvieron 0.9 g de producto en la forma de un aceite viscoso. Rendimiento = 18% 8.1.2. Clorhidrato de 4-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina Este compuesto se obtuvo, a partir de 4-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3.1.3. Rendimiento = 100% 8.2. Clorhidrato de (S)-5-Metil-a-[(4-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -i l)carbonil]-1- (trifenil metil)- 1 H-imidazol-4-butanamina (1:1) Se hizo reaccionar ácido (S)-a-[[(1 ,1 ,- Di m eti letoxi)carboni I] ami no]- 5- meti 1-1- (trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-pentanoico con clorhidrato de 4-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.2 y se obtuvo (S)-[4-[5-metil-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]-1-[(4-metil-1, 2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)carboníl]-butil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo en forma de un polvo amorfo. Rendimiento = 90% Punto de fusión = 90.7°C Este producto se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.3. El producto se obtuvo en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 100% Punto de fusión = 118°C
Eiemplo 9 Clorhidrato de 1-[2-Amino-5-[-metil-1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-1-oxopentil]-hexahidro-5H-1 ,4-diazepin-5-ona. 9.1. Clorhidrato de Hexahidro-5H-1,4-diazepin-5-ona 9.1.1. 1-(fenilmetil)-hexahidro-5H-1,4-diazepin-5-ona Una solución de 9.86 (87.18 mmoles) de ácido hidroxilamina-O-sulfónico en ácido acético se agregó durante 10 minutos a una solución de 11 g (58.12 mmoles) de 1-fenilmetilpiperidin-3-ona en 60 mi de ácido fórmico. La mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de hielo:agua y luego se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 5%. La extracción se llevó a cabo aún con cloroformo y la fase orgánica se recuperó, se secó y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano:metano! (2:98). Se obtuvieron 6.94 g de producto. Rendimiento = 58.5% 9.1.2. Clorhidrato de hexahidro-5H-1 ,4-diazepin-5-ona Se disolvieron 5.5 g (26.2 mmoles) de 1-(fenilmetil)-1-hexahidro-5H-1,4-diazepin-5-ona en 100 ml de metano, 0.7 g de paladio sobre carbón vegetal al 10% se agregó y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 45°C y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 45°C bajo una presión de 0.29 MPa. La mezcla de reacción se filtró, los solventes se evaporaron y el residuo
se absorbió en 30 ml de etanol. Se llevó a cabo el calentamiento, se filtró el material insoluble y se enjuagó con éter y el solvente se evaporó. Se obtuvieron 2.44 g de producto en la forma de un polvo blanquecino que se utilizó como en la siguiente etapa. 9.2. Clorhidrato de 1 -[2-amino-5-[5-metil-1 -(trifenilmetil)-1 H- imidazol-4-il]- 1 -oxo pe ntil]-hexahídro-5H-1 ,4-diazepin-5-ona. 9.2.1 . (S)-[4-[5-metil- 1 -(trif enilmetil)- 1 H-imidazol-4-il]-1 -[(5-oxo- hexah¡dro-5H-1 ,4-diazepin-1 -il]-1 -[(5-oxo-hexahídro-5H-1 ,4- diazepin-1 -il)carbonil]-butil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo Se agregaron 2.15 g (4 mmoles) de ácido (S)-a-[[(1 , 1 -dimetil-etoxi)carbonil]amino]-5-metil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-pentanoico, seguido en sucesión por 2.8 mi (16 " mmoles) de N, N-diisopropiletilamina y por 1 .5 (4 mmoles) de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 -il)-?/,? ,? ',?/'-tetrametiluronio, a 0°C a una solución de 0.6 g (4 mmoles) de clorhidrato de hexahidro-5H-1 ,4-diazepin-5-ona en 40 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación se continuó durante la noche a esta temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se absorbió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 3 veces 30 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N, 2 veces con 20 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y después 20 mi de solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con un gradiente de diclorometano:metanol (98:2 a 97:3) . Se obtuvieron 1.87 de producto en la forma de una espuma blanquecina. Rendimiento = 74%. 9.2.2. Clorhidrato de 1 -[2-amino-5-[5-metíl-1 -(trifenilmetil)-1 H- imidazol-4-il]-1 -oxopentil]-hexahidro-5H-1 ,4,-diazepin-5-ona. Una solución de 1 .87 g (2.94 mmoles) de (S)-a[4-[5-metil-1 - (trif enilmetil)- 1 H-im idazol-4-il]-1 -[(5-oxohexah id ro-5H-1 , 4-d iazepin-1 -il)carbonil]-butil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletiIo en 200 ml de tolueno se trató con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 10 segundos a 0°C. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y 200 ml de éter se agregaron . La mezcla se trituró, se filtró y se secó. Se obtuvieron 1.64 g de producto, dicho producto se usó como es en ia siguiente etapa. Rendimiento = 97% . Ejemplo 10 Clorhidrato de (S)- -amino-?/-ciclopentil-?/-5-dimetil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-pentanamida. 10.1 . Clorhidrato de N-metilciclopentanamida
.1 .1 . N-Ciclopentilformamida Una mezcla de 10 g (117 mmoles) de ciclopentanamida y de 10.8 ml (140 mmoles) de formato de etilo se calentó durante 4 horas a la temperatura de reflujo y después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano (1 : 9 a 6:4). Se obtuvieron 10 g de producto en forma de un aceite. Rendimiento = 75%. 10.1 .2. Ciclopentilmetilcarbamato de 1 , 1 -Dimetiletilo Se agregaron 50 mí (50 mmoles) de una solución 1 M de hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano por goteo a 0°C bajo nitrógeno a una solución de 4.37 g (38 mmoles) de N-ciclopentilformamida en 20 ml de tetrahidrofurano anhídrido. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó a pH 2 con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N y el pH se ajustó a 8 con carbonato de potasio. Después se agregaron por goteo 8.6 g (40 mmoles) de dicarbonato de bis(1 , 1-dimetiletilo), en solución 40 ml de metanol. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 15 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se extrajo con 2 veces 300 mi de éter y las fases orgánicas se combinaron. Luego se lavaron con 2
veces 200 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N y después con 200 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de ciclohexano:éter (95:5). Se obtuvieron 2.91 g de producto en la forma de un aceite. Rendimiento = 38%. 10.1.3. Clorhidrato de N-metilciclopentanamina Se trató una solución de 2.9 g (14.5 mmoles) de ciclopentilmetilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo con una corriente de ácido clorhídrico gaseosa durante 5 minutos a 0°C. La mezcla se dejó agitar durante 4 horas a esta temperatura y después se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 1.96 g producto en forma de un polvo higroscópico blanco. Rendimiento = 100% Punto de fusión = 123-126°C 10.2. Clorhidrato de (S)-a-Amino-?/-ciclopentil-?/-5-dimetíl-1- (trifenilmetil)-l H-imidazol-4-pentaminada 10.2.1. (S)-[1 -(cicl open ti I meti I-a min o) carboni l]-4-[5- meti 1-1 -(trif eni I-metil)-1H-imidazol-4-il]-butil]carbamato de 1 ,1 ,-dimetiletilo Se agregaron sucesivamente 0.68 g (5 mmoles) de clorhidrato de ?/-metiIciclopentamina, 2.15 ml (12. 3 mmoles) de ?,?/-diisopropil-etilamina y 1.98 g (5.24 mmoles) de hexafluorofosfato de O-
(benzotriazol-1 -il)-/V, ?/, ?/', ?/'-tetrametiluronio, a 0°C bajo nitrógeno, a una solución de 2.57 g (4.76 mmoles) de ácido (S)-a-[[(1 , 1 ,-dimetiletoxi)carboniI]amino]-5-metil-1 -(trifeniImetil)-1 H-imidazol-4-pentanoico en 15 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación continuó durante 15 horas a esta temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo vació. El residuo se absorbió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N , 100 mi de una solución de carbonato ácido de sodio saturado, y después 100 ml de una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con un gradiente de acetato de etilo: ciclohexano (3:7 a 8:2). Se obtuvieron 2.26 de producto en la forma de un sólido amorfo. Rendimiento = 77% Punto de fusión = 86-90°C 10.2.2. Clorhidrato de (S)-a-amino-? -ciclopentil-N-5-dimetil-1 -(trifenilmetil)-l H- imidazo 1-4- pen tam ida Se trató una solución de 2.2. g (3.5 mmoles) de (S)-[1 -[(ciclo penti I metilamino)-ca rboni l]-4- [5-metil- 1 -(trif en ilmetil)- 1 H-imidazol-4-il]-butil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo con una corriente de ácido clorhídrico gaseoso durante 5 minutos a 0°C. La mezcla se
dejó agitar durante 5 horas a esta temperatura y después se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 2 g de producto, dicho producto se usó como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 100% Punto de fusión = 138-142°C Eiemplo 1 1 Clorhidrato de (S)-a-amino-?/,5-dimetil-?/-pirrolidin-1 -il- 1 - (trifenilmetil)-l H-imidazol-4-pentan-amida. 1 1.1. Clorhidrato de ?/-metilpirrolidin-1 -amina 1 1 .1.1 . Pirrolidin-1 -ilcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo. Se agregaron por goteo 1 .13 ml (8.15 mmoles) de trietilamina a una solución de 1 g (8.15 mmoles) de clorhidrato de pirrolidin-1 -amina y de 1.62 g (7.4 mmoles) de dicarbonato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) en 8 ml de diclorometano. La mezcla se dejó agitar durante 15 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de éter y se lavó sucesivamente con 10 ml de agua y 100 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de sílice y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo 1 g de producto. Rendimiento = 67% Punto de fusión = 108°C 1 1.1 .2. Metilpirrolidin-1 -il-carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo
7.7 ml (7.7 mmoles) de una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1M en tetrahidrofurano se agregaron por goteo a -78°C bajo nitrógeno a una solución de 1.34 g (7 mmoles) de pirrolidin-1-il-carbamato de 1,1-dimetiletiIo y de 1.75 ml (28 mmoles) de yoduro de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano anhídrido. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y la agitación continuo durante 30 minutos a esta temperatura. 150 ml de éter se agregaron y el lavado se llevó a cabo sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice. La elución siendo llevada a cabo con una mezcla de ciclohexano:acetato de etilo (9:1). Se obtuvieron 0.75 g de producto en la forma de un aceite. Rendimiento = 55% 11.1.3. Clorhidrato de ?/-metilpírrolidin-1-amina. Este producto se preparó, a partir de 0.75 g (3.7 mmoles) de metilpirroIidin-1-iI-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo, de acuerdo con el método descrito en 10.1.3. se obtuvieron 0.5 g de producto en forma de un aceite viscoso.
Rendimiento = 100% 11.2. Clorhidrato de (S)-a-Amino-/V,5-dimetil-/V-pirrolidin-1-il-1- (trif enilmetil)- 1 H-im idazol-4-pentanamida
11.2.1. (S)-[1-[(metilpirrolidin-1-ilamino)carbonil]-4-[5-metil-1- (trifeniImetil)-1H-imidazoI-4-il]-butil]carbamato de 1,1- Dimetiletilo El producto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 10.2.1, a partir de 1.8 g (3.3. mmoles) de ácido (S)-a-[[(1,1,-dimetiIetoxi)carbonil]amino]-5-metil-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-pentanoico y de 0.48 g 83.5 mmoles) de Clorhidrato de N-metilpirrolidin-1 -amina. Se obtuvieron 1.8 g de producto en forma de un sólido amorfo. Rendimiento = 88% Punto de fusión = 70-75°C 11.2.2. Clorhidrato de (S)-a-amino-?/-5-dimetil-?/-pirrolidin-1-il-1- (trifenilmetiI)-1H-imidazol-4-pentanamida El producto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 10.2.2, a partir de 1.8 g (2.8 mmoles) de (S)-[1-[(metilpirrolidin-1-il-amino)carboniI]-4-[5-metil-1 -(trif enilmetil)- 1 H-imidazo-4-il]butil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo. Se obtuvieron 1.65 g de producto en la forma de un sólido amorfo. Rendimiento = 100% Punto de fusión = 130-135°C Eiemplo 12 (Compuesto No. 67)
Clorhidrato de (S)-?/-[3-[[[4-(5-Etil-1H-imidazol-4-il)-1-[(4-etilpiperidin-1-il)carbonil]butil]-amino]sulfon¡l][1,1'-bifenil]-2-il]propan-amida (1:1) 12.1 (S)-?/-[3-[[[1-[(Etilpiperidin-1-il)-carbonil]-4-[5-etil-1- (trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-il]-butil]amino]-sulfonil] [1,1'- b ifen i I] -2- i l]-/V-(1-oxo-prop ¡I) propanamida Se agregaron 0.48 ml (3.4 mmoles) de trietilamina por goteo a 0°C bajo nitrógeno a una mezcla de 0.435 g (1.25 mmoles) de cloruro de 2-[bis(1-oxopropiI)amino]-[1,1'-bifenil]-3-fulsonilo y de 0.61 g (1.04 mmoles) de clorhidrato de (S)-5-etil-a-[(4-etilpiperidin-1-il)-carbonil]-1-(trifenílmetil)-1H-imidazol-4-butan-amina en 8 ml de diclorometano. La mezcla se dejó agitar durante 4 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de tilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa, 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 0.85 g de producto en la forma de un aceite viscoso que se usó como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 95% 12.2. clorhidrato de (S)-?-[3-[[[4-(5-etil-1H-imidazol-4-il)-1-[(5- etilpiperidin-1-¡l)carbonil]-4-[5-et¡l-1-(tri-fenilmetil)-1H-imidazol-
iI]butil]amino]-sulfonil][1 , 1 *-bifenil]-2-il]-N-(1 -oxopropil)- propanamida (1 : 1 ) Se calentaron 0.85 g (0.95 mmoles) de (S)-?/-[3-[[[1 -[(4-etilpiperidin- 1 -il) carbón il]-4-[5-eti 1-1 -(trif eni I metil)- 1 H-im idazol-4-iI]butil]amino]-sulfonil] [1 , 1 '-bifenil]-2-il]-?/-(1 -oxopropil)-propanamida, en una solución en una mezcla de 30 ml de ácido acético y 10 ml de agua, durante 16 horas a la temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 150 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y con 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanol:diclorometano (4: 96) . Se obtuvieron 0.44 de producto en la forma de una base que se absorbió en 10 ml de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purifícó por cromatografía en una columna RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (3:7). Después de la liofilización, se obtuvieron 0.42 g de producto en la forma de u? polvo blanco. Rendimiento = 69% Punto de fusión = 132°C [a]20D = + 1 12°; (c =0.2, metanol) .
Eiemplo 13 (Compuesto No. 40) Clorhidrato de (S)-?/-[3-[[[4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 -[[4- (trifluorometil)piperidin-1 -il]carbonil]butil]-amino]sulfonil] [1 , 1 '-bifenil]-2-il]propanamida (1 : 1 ). 13.1 . (S)-?/-[3-[[[4-[5-Metil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-1 -[[4- (trifluorometil)-piperidin- 1 -il] carbonil] butil]amino]-sulf onil] [1 , 1 '-b if en i l]-2-il]-?/-(1 -oxo-propiI) propanamida 0.79 ml (5.7 mmoles) de trietilamina se agregaron por goteo a 0°C bajo argón a una mezcla de 0.65 g (1 .72 mmoles) de cloruro de 2-[bis(1 -oxopropil)amino]-[1 , 1 '-bifenil]-3-sulfonil y de 1.05 g (1 .72 mmoles) de clorhidrato de (S)-5-metil-a-[[4-(trifluorometil)-piperidin-1 -il]carbonil]-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamida en 20 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación continuó durante 18 horas a esta temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N , 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada, 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanoLdiclorometano (2: 98) .
Se obtuvieron 1.04 de producto en la forma de un aceite Viscoso. Rendimiento = 70%. 13.2. Clorhidrato de (S)-?/-[3-[[[4-(5-Metil-1 H-imidazo-4-il)-1-[[4- (trifIuorometil)piperidin-1-il]-carbonil]butil]amino]sulfonil]-[1 ,1'- bifenil]-2-il]propanamida (1:1) 1.02 g (1.1. mmoles) de (S)-/V-[3-[[[4-[5-met¡l-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]-1-[[4-(trif luorometil) piperidin-1 -il]carbonil]butil]amino] sulf onil]-[1 ,1 '-bifeni l]-2-il]-?/-(1-oxopropil)propanamida, en solución en una mezcla de 25 ml de ácido acético y 25 ml de agua, se calentaron durante 10 horas a la temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanoLdiclorometano (5:95). Se obtuvieron 0.42 g de producto en la forma de una base que se absorbió en 12 ml de una solución 0.1N de ácido clorhídrico en isopropanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (3:7). Después de liofilización, se obtuvieron 0.33 g de producto. Rendimiento = 46%
Punto de fusión = 146-150°C . [a]20D = +80°C (c = 0.2 , metanol) Eiemplo 14 (Compuesto No. 34) Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[1 -[(4-metoxipiperidin-1 -il)-carboniI]-4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-butil] a mi no] sulf onil]-6-tien-2-ilfenil]-propanamida (1 : 1 ) 14.1 . (S)-1 -[2-(3-et¡l-1 -1 -dioxo-5-tien-2-il-2h-1 ,2,4-benzotiadiazin-2- il)-5-[5-meti 1-1 -(trifenil metil)- 1 H-imidazol-4-il]-1 -oxo-pentil]-4- metoxipiperidina 14.1.1 . Cloruro de 2-[(1 -cloropropilideno)amino]-3-tien-2-il- bencenosulfonilo Se agregaron por goteo 2.86 ml (33 mmoles) de cloruro de propionilo a 0°C a una mezcla de 3.8 g (15 mmoles) de ácido 2-amino-3-(tien-2-il)bencenosulfónico de 4 ml (49.5 mmoles) de piridina en 30 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 5 horas a esta temperatura y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 40 ml de diclorometano, 7.8 g (37.5 mmoles) de pentacloruro fosforoso se agregaron por porciones y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora a 0°C y después durante 2 horas a temperatura ambiente. 200 ml de éter se agregaron a la mezcla de reacción. Se llevó a cabo la filtración y se el filtrado se lavó sucesivamente con 2 veces 200 ml de agua enfriada en hielo y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en Florisil®, la elución siendo llevada a cabo rápidamente con éter. Se obtuvieron 3.18 g de producto después de la cristalización de pentano. Rendimiento = 61% Punto de fusión = 74°C 14.1.2. (S)-1-[2-(3-Etil-1,1-dioxo-5-tien-2-il-2H-1,2,-4- benzotiad ¡azi n-2-iI)-5-[5-metil-1 -(trif enil metil)- 1 H-im id azol-4-i I]- 1-oxo-pentil]-4-metoxi piperid i na. Se agregaron por goteo 0.55 ml (3.96 mmoles) de trietilamina a
0°C a una mezcla de 0.42 g (1.2 mmoles) de cloruro de 2-[(1-cloropropilideno)amino]-3-tien-2-ilbencenosulfonilo y de 0.69 g (1.2 mmoles) de clorhidrato de (S)-a-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]-5-metil-1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamida en 15 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejo regresar a temperatura ambiente, la agitación continuó durante 18 horas a esta temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 mi de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N, 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 1.07 de producto en la forma de un aceite viscoso que se uso como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 100%
14.2. Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[1-[(4-metoxt?iperidin-1 -il)-carbonil]-4- (5-metil-1 H-imidazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-¡lfenil]- propanamida (1 : 1 ) 1.07 g (1 .2 mmoles) de (S)-1 -[2-(3-etil-1 , 1 -dioxo-5-tien-2-il-2H-1 , 2, 4-benzotiadiazin-2-ii)-5-[5-metil-1 -(trif en ilmetil)- 1 H-imídazoi-4-¡ I]- 1 -oxopentil]-4-metoxipiperidina, en solución en una mezcla de 50 ml de ácido acético y 50 ml de agua, se calentaron durante 6 horas a la temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 150 ml de solución de carbonato ácido de sodio y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanoLdiclorometano (5:95). Se obtuvieron 0.43 g de producto en forma de una base que se absorbió en 12 ml de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (3:7) . Después de liofilización, se obtuvieron 0.34 g de producto en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 45% Punto de fusión = 126°C [a]20D = +87° (c = 0.2, metanol) Eiemplo 15 (Compuesto No. 47)
Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 -[4-metilenopiperidin-1 -il)carbonil]-butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-ilfenil]-propanamida (1 : 1 ) Este compuesto se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14, a partir de clorhidrato de (S)-5-metil-a-[(4-meti!enopiperidin-1 -i!)carboni!]-1 -(trif en il-metil)-1 H-im idazol-4-butanamida y cloruro de 2-[(1 -cloropropilideno)amino]-3-tien-2-ilbenceno-sulfonilo. Punto de fusión = 1 15-120°C [a]20D = +54°C (c = 0.2, metanol) Eiemplo 16 (Compuesto No. 45) Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[1 -[(4-cicIopropilpiperidin-1 -iI)-carbonil]-4-(5-meti 1-1 H-im idazol-4-il)-buti I] amino] sulf onil]-6-tien-2-ilf eni I-propanamida (1 : 1 ). 16.1. (S)-4-Ciclopropil-1 -[2-(3-etil-1 , 1 -dioxo-5-tien-2-il-2H-1 ,2,4- benzotiad ¡azi n-2-il)-5-[5-meti 1-1 -(trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-il]- 1 -oxo pen ti I] piperi din a Se agregaron 0.5 ml (3.63 mmoles) de trietilamina por goteo a 0°C a una mezcla de 0.38 g (1.1 mmoles) de cloruro de 2-[(1 -cloropropilideno)amino]-3-tien-2-ilbeceno-sulfonilo y de 0.64 g (1.1 mmoles) de clorhidrato de (S)-a-[(4-cicIopropilpiperidin-1 -il)carbonil]-5-metil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamina en 20 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación continuó durante 2 horas a esta
temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N , 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 1 .1 g de producto en la forma de un aceite viscoso que se uso como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 100% 16.2. Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[1 -[1 -[(4-ciclopropilpiperídin-1 -il)-carbonil]-4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]-6-tien-2-i!fenil]-propanamida (1 : 1 ). 1.1 g (1.1 . mmoles) de (S)-4-ciclopropil-1-[2-(3-etil-1 , 1-dioxo-5-gien-2-¡l-2H-1 , 2, 4-benzotiad ¡azi n-2-il)-5-[5-meti 1-1 -(trif enil metil)- 1 H-imidazol-4-iI]-1 -oxopentil]piperidina, en solución en una mezcla de 25 ml de ácido acético y 25 ml de agua se calentaron durante 4 horas a la temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 150 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanohdiclorometano (2:98 a 8:92).
Se obtuvieron 0.528 de producto en forma de base . Rendimiento = 80% Se absorbieron 0.528 de base en 10 ml de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (3:7). Después de liofiiización, se obtuvieron 0.27 g de producto en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 39% Punto de fusión = 108-1 10°C [a]20D = + 98° (c = 0.2, metanol) Eiemplo 17 (Compuesto No. 20) Clorhidrato de (S)-?/-[3'-(etilamino)-3-[[[1 -[(4-etil-piperidin-1 -il)carboniI]-4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)butil]amino]sulfonil]-[1 , 1 '-bifenil]-2-?I]propanamida (1 :2) 17.1. (S)-1 -[2-[7-Bromo-3-etil-5-(3-nitrofenii)-1 , 1 -dioxo-2H-1 ,2,4- benzotiadiazin-2-il]-5-[5-meti 1-1 -(trif enilmetil)- 1 H-im idazol-4-il]- 1 -oxopentil]-4-etilpiperidina. 17.1.1 . Cloruro de 5-Bromo-2-[(1 -cloropropilideno)amino]-3'-nitro[1 , 1 '-bifenil]-3-sulfoniio a) Sal de piridina de ácido 5-bromo-3'-nitro-2-[(1 -oxo- propiI)amino] [1 , 1 '- bif enil] -3-sul fónico Se agregaron por goteo 1 .62 ml (18.6 mmoles) de cloruro de propionilo a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de
3.15 g (8.45 mmoles) de ácido 2-amino-5-bromo-3'-nitro[1 , 1 '-bifen!!]-3-sulfónico y 2.4 ml (29.6 mmoles) de piridina en 10 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó como es en la siguiente etapa, b) Cloruro de 5-Bromo-2-[(1 -cloropropilideno)amino]-3'-nitro[1 , 1 ,- bifenil]-3-sulfonilo El residuo obtenido antes se disolvió en 20 ml de diclorometano y 4.6 g (21.2 mmoles) de pentacloruro fosforoso se agregaron a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y la mezcla se mantuvo en agitación durante 5 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se absorbió en 150 mi de éter y se filtró a través de vidrio concresionado. El filtrado se lavó con 2 veces 100 ml de agua y después 100 ml de solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. 3 g se obtuvieron de producto en forma de un aceite vitreo, el cual se uso como lo es en la siguiente etapa. Rendimiento = 77% 17.1.2. (S)-1 -[2-[7-Bromo-3-etii-5-(3-nitrofenil)-1 , 1 -dioxo-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-2-i l]-5-(5-m etil-1 -(trif en ilmetil)- 1 H-im id azol-4-il]-1 -oxopentil]-4-etilpiperidina.
Se agregaron 0.42 ml (3.5 mmoles) de trietilamina por goteo a 0°C a una mezcla de 0.53 g (1.15 mmoles) de cloruro de 5-bromo-2-[(1-cloropropilideno)amino]-3'-nitro[1,1'-bifenil]-3-sulfonilo y de 0.58 g (1.02 mmoles) de clorhidrato de (S)-a-[(4-etilpiperidin-1-il)-carbonil]-5-metil-1-(trifenilmetil)-1H-imidazoI-4-butanamida en 5 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente, la agitación continuó durante 18 horas a esta temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N, 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. 1g de producto se obtuvo en forma de un aceite viscoso el cual se usó como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 100%. 17.2. (S)-/V-[5-Bromo-3-[[[1-[(4-etilpiperidin-1-il)carbonil]-4-(5-metil- 1H-imidazol-4-il)-buti I] amino] sulf oni l]-3'-nitro[1,1 '-bif enil]-2- il]propanamida 1 g (1 mmoles) de (S)-1-[2-[7-bromo-3-etil-5-(3-nitrofenil)-1 ,1-dioxo-2H- 1,2, 4-benzotiadiazin-2-il]-5-[5-metil-1 -(trif enilmetil)- 1H-imidazol-4-il]-1-oxopentil]-4-etilpipep"dina, en solución con una mezcla de 30 ml de ácido acético y 20 ml de agua, se calentó durante 8 horas a la temperatura de reflujo y la mezcla de reacción
se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de solución de carbonato ácido de sodio saturada , se secó sobre sulfato de sod io y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanoh diclorometano (5: 95) . Se obtuvieron 0.42 g de producto en forma de u n sólido blanco. Rendimiento = 60% Punto de fusión = 21 5°C. 17.3. (S)-/V-[3'-Amino-3-[[[1 -[(4-etilpiperidín-1 -iI)carboniI]-4-(5-metil- 1 H-im idazol-4-il)-butil] amino] sulf oni I] [1 , 1 '-bifenil]-2- iljpropanamida 0.4 g (0.56 mmoles) de (S)-?Í-[5-Bromo-3-[[[1 -[(4-etilpiperidin- 1 -il)ca rbon i I] -4- (5- m etil- 1 H-im idazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]-3'-nitro [1 , 1 '-bifeniI]-2-il]propanamida en 20 ml de etanol se hidrogenaron durante 1 0 horas a temperatura ambiente a 0.35 M Pa en presencia de 0. 1 g de paladio sobre carbón vegetal al 1 0% . La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 1 00 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 0.33 g de producto en forma de un sólido blanco . Rendimiento = 1 00% Punto de fusión = 160°C .
17.4. Clorhidrato de (S)-? -[3'-(etilamino)-3-[[[1-[(4-etiIpiperidin-1 - il)carbonil]-4-(5-metil-1 H-i midazol-4-il)-but¡ I] amino] sulf onil]- [ 1 , 1 '-bif eni l]-2-i I] propanamida (1 :2) 0.043 ml (0.78 mmoles) de acetaldehido y 70 mg de paladio sobre carbón vegetal al 10% se agregaron a 0.33 g (0.56 mmoles) de (S)-?/-[3'-amino-3-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -íl)carbonil]-4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]-3'-nitro[1 , 1 '-bifenil]-2-iI]propanamida en 10 ml de etanol y la mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente bajo presión de 0.35 MPa. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, 4 ml de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol se agregaron a el filtrado y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de RP18, la elución llevándose a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (3:7). Después de liofilización, se obtuvieron 0.2 g de producto en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 53% Punto de fusión = 153°C [a]20D = + 130° (c = 0.2, metanol) . Eiemplo 18 (Compuesto No. 29) Clorhidrato de (S)-/V-[3-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]-[1 , 1 '-bífenil]-2-M]-2-(2-metoxietoxi)acetamida
18.1. (S)-2-Amino-? -[1-[(4-etilpiperidin-1-il)carbonil]-4-[5-metil- 1 - (trif enilmetil)- 1 H-imidazoI-4-iI] butil] [1 , 1 '-bif eniI]-3-sulf onamida 0.365 ml (2.61 mmoles) de trietilamina se agregaron por goteo a 0°C bajo una atmósfera de argón a una mezcla de 0.5 g (0.87 moles) de clorhidrato de (S)-5-etil-a-[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-1 - (trifeniI-met?I)-1 H-imidazol-4-butanamida y de 0.281 g (1.05 mmoles) de cloruro de 2-amino-[1 , 1 '-bifenil]-3-sulfonilo en solución en 10 ml de diclorometano. La mezcla se dejó agitar durante 1 hora a esta temperatura y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 50 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 20 ml de una solución de ácido clorhídrico 1 N , 20 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 20 ml de una solución de cloruro de sodio saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Finalmente, la fase orgánica se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, siendo llevada a cabo la elución con una mezcla de metanol:diclorometano (1 :99 después 3:97). Se obtuvieron 0.53 de producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 79% 18.2 Clorhidrato de (S)-?/-[3-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-(5- metil-1 H-imidazol-4-il)-b util] amino] sulf onil] [1 , 1 '-bif eníl]-2-il]-2- (2-metoxietoxi)acetamida (1 : 1 ) 2 g (13 mmoles) de cloruro de 2-(2-metoxietoxi)acetilo se agregaron a temperatura ambiente bajo argón a 1 g (1.3 mmoles) de
(S)-2-amino-?/-[1-[(4-etilpiperidin-1-il)carbonil]-4-(5-metil-1-(trifenil-metil)-1H-imidazol-4-il)-butil] [1,1'-bifenil]-3-sulfonamida en solución en 10 ml de dimetilacetamida. La mezcla de reacción se dejó agitar a esta temperatura durante 0.5 horas y luego se enfrió en un baño de hielo. 100 mi de acetato de etilo y 100 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N se agregaron y se recuperó la fase orgánica. Se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de cloruro de sodio saturada y después se concentró bajo vacío. El residuo se absorbió en una mezcla de ácido acético:agua:tetrahidrofurano (2:1:1), la mezcla se calentó durante 3 horas a 80°C y se concentró a vacío. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 1N, 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Finalmente, la fase orgánica se filtró y se concentró bajo vació. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, siendo llevada a cabo la elución con una mezcla de diclorometano:metanoI (98:2 después 90:10). 0.54 g de producto se obtuvieron en forma de base. El clorhidrato se preparó en 10 ml de una solución 0.1N de ácido clorhídrico en isopropanol. Después de la liofilízación, se obtuvieron 0.57 de producto. Rendimiento = 64.6% Punto de fusión = 98°C. [ ]20D = +55.5° (c = 0.2, metanol)
Eiemplo 19 (Compuesto No. 30) Clorhidrato de (S)-?/-[2-Ciclopentil-6-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -iI)carbonil]-4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]-fenil]-?/-etilurea (1 : 1 ) 19.1 . (S)-2-amino-ciclopentil-?/-[1 -[(4-etil-piperidin-1 -il)carbonil]-4-(5- metil-1 -(trifeniimetil)-1 H-imidazol-4-il)-butil]aminobenceno- sulfonamida Se agregaron 0.95 ml (6.75 mmoles) de trietilamina por goteo a
0°C a una solución de 0.70 g (2.7 mmoles) de cloruro de 2-amino-3-ciclopentilbencenosulfonilo y de 1.54 g (2.7 mmoles) de clorhidrato de (S)-5-metil-a-[(4-etilpiperidin-1 -¡l)carbonil]-1 -(trif ení lmetil)-1 H-imidazol-4-butanamina en 6 ml de diclorometanol. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 5 horas a esta temperatura y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorh ídrico 1 N , 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano: metanol (98:2). Se obtuvieron 1 .8 g de producto en forma de un aceite viscoso.
Rendimiento = 88%
19.2. (S)-? -[2-Ciclopentil-6-[[[1-[(4-etilpiperidin-1-il)carboniI]-4-[5- metil-1 -(trif eni metil)- 1 H-im idazol-4-il]-but'?l] amino] sulf onil]- fenil]-?/-eti!urea Una solución de 0.75 g (1 mmoles) de (S)-2-amino-3-ciclopentil-?/-[1 -[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-(5-metil-1 -(trif enilmetil)- 1 H-imidazol-4-il)-butil]bencenosulfonamida y de 0.32 ml (4 mmoles) de isocianato de etilo en dimetilformamida se calentaron durante 38 horas a 50°C y después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanoLdiclorometano (2:98). Se obtuvieron 0.53 g de producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 65% Punto de fusión = 1 15°C. 19.3. Clorhidrato de (S)-? -[2-Ciclopentil-6-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 - il)carboniI]-4-(5-metiI-1 H-imidazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]- fenil]-?/'-etilurea (1 : 1 ) (S)-?/-[2-ciclopentil-6-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-[5-meti 1-1 -(trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-i l)-butil]amino]sulf onil ]-f enil ]-?T-etilurea y de 0.2 g de paladio sobre carbón vegetal en 8 ml de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente bajo una presión de 0.35 MPa. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentro bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó en una columna
de RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (4:6). Después de la liofilización, se obtuvieron 0.30 g de producto. Rendimiento = 77% Punto de fusión = 147°C [ ]20D = +86° (c = 0.2, metanol). Eiemplo 20 (Compuesto No.70) Clorhidrato de (S)-?/-[3-[[[4-(5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-1-[(4-eti I pe ridin- 1-il) carbo ni I] butil] amino] sulf onil] [1,1 '-bif en il]-2-iljpropanamida (1:1) 20.1. (S)-/V-[3-[[[1-[(4-Etilpiperidin-1-iI)-carbonil]-4-(1H-imidazol-4- il) butil] am ¡no] sulf onil] [1,1 '-bif en il]-2-il] propanamida 20.1.1. Cloruro de 2-[(1-cloropropilideno)-amino] [1 ,1 ,'-bifenil]-3- sulfonilo. Se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
14.1.1. a partir de ácido 2-amino-[1 ,1'-bifenil]-3-sulfónico. El producto se obtuvo en forma de un aceite viscoso el cual se usó cómo es en la siguiente etapa. 20.1.2. (S)-/V-[3-[[[1-[(4-etilpíperidin-1-¡l)carbonil]-4-(1H-imidazol-4- il)butil]amino]sulfonil][1 ,1'-bifenil]-2-il] propanamida Se agregaron por goteo 2.2 ml (15.84 mmoles) de trietilamina a 0°C bajo nitrógeno a una mezcla de 1.8 g (5.3 mmoles) de cloruro de (2-[(1-cloropropilideno)-amino] [1,1'-bifenil]-3-sulfonilo y 2.7 g (4.8 mmoles) de clorhidrato de (S)-a-[(4-etilperidin-1-il)carbonil]1-
(trifenilmetil)- 1 H-imidazoI-4-butanamina en 30 ml de diclorometano , La temperatura de la mezcla se dejo regresar a temperatura ambiente, la agitación continuó d u rante 1 8 horas a esta temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 1 50 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 1 00 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N , 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en una mezcla de 60 ml de ácido acético y de 40 ml de agua, la mezcla se calentó durante 6 horas a la temperatura de reflujo y la mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 200 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanol : diclorometano (5: 95) . de obtuvieron 2.2 g de producto en forma de un aceite viscoso.
Rendimiento= 81 % . 20.2. Clorhidrato de (S)-/V-[3-[[[4-(5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-1 -[(4- etil piperid in- 1 -íl) carbo nil] butíl] amino] sulf onil][ 1 , 1 '-bif en il]-2- ¡I] propanamida
Una solución de 0.56 g (1 mmoles) de (S)-?/-[3-[[[-[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-(1 H-imidazol-4-i l) buti I] ami no] sulfonil] [1 , 1 '-bifenil]-2-il]propanamida y de 0.1 16 g (1 .1 mmoles) de N-clorosuccinimda en 2 ml de dimetilformamida se agitó durante 5 horas a 0°C y la mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanoLdiclorometano (2:98) . Se obtuvieron 0.3 g de producto en forma de la base. Rendimiento = 50% La base se absorbió en 15 ml de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol y la concentración se llevó a cabo bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó en una columna de RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (6:4) . Después de la liofilización, se obtuvieron 0.30 g de producto. Rendimiento = 94% Punto de fusión = 100°C [oc]20D = +102° (c = 0.2, metanol). Eiemplo 21 (Compuesto No. 23) Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[1 -[(4-Etilpiperidin-1 -il)-carbonil]-4-(5-metil- 1 H-imidazol-4-il)-butil]amino]sulfonil]-6-piridin-2-ilfenil]-propanamida
(1 :2)
21 .1 (S)-? -[4-Bromo-[[[1 -[(4-ettlpiperidin-1-il)carbonil]-4-[5-metil-1 - (trifeniImetil)-1 H-imidazol-4-i I] butil] amino] sulf onil]-6- yodofeni I] propanamida 2.24 g (4.4 mmoles) de cloruro de 2-[bis-(1-oxopropil)-amino]-5-bromo-3-yodobencenosulfonil y después por goteo 1 .84 ml (13. 2 mmoles) de trietilamina se agregó sucesivamente a 0°C a una solución de 2.28 g (4 mmoles) de clorhidrato de (S)-5-metil-a-[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butana ina en 25 ml de diclorometano. La mezcla se dejó agitar durante 6 horas a esta temperatura y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 200 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 100 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N, 100 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 100 ml de solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 150 ml de tetrahidrofurano, se paso una corriente de amoniaco gaseosa a través de una solución a 0°C durante 2 horas y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano:metanol (98:2) Se obtuvieron 2.64 de producto en forma de un aceite vitreo. Rendimiento = 70%
21.2. (S)-?/-[4-Bromo-2-[[[1-[(4-etilpiperidin-1-il)carbonil]-4-[5-metil-1 - (trifenilmetil)-l H-im idazol-4-il] butil] amino] sulfon il]-6-piridin-2- ilfenil]propanamida Una mezcla de 1 .9 g (2 mmoles) de (S)-?/-[4-bromo-2-[[[1 -[(4-etil piperi din- 1 -il) carbón i l]-4-[5-meti 1-1 -(trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-il]butiI]amino]sulfonil]-6-yodofenil]propanamida, 0.833 g (2.4 mmoles) de 2-(tributilestanil)piridina, 0.1 g (0.17) de bis(dibencilidenoacetona)-paladio (0), 0.033 g (0.17 mmoles) de yoduro de cobre y 0.98 g( 0.34 moles) de trifenilarsina en 4 ml de dimetilformamida se calentó a 80°C bajo argón durante 5 horas. La mezcla de reacción se absorbió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 100 ml de una solución de amoniaco acuoso al 10% y después con 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano:metanol (98:2). Se obtuvieron 1.15 g de producto en forma de un aceite viscoso. Rendimiento = 64% 21 .3. (S)-? -[4-bromo-2-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-[5-metil-1 - (trifenilmetil)-l H-imidazol-4-il] butil] a min o] sulf onil]-6-piridin-2- ilfeniljpropanamida
1.14 g (1.26 mmoles) de (S)-?/-[4-bromo-2-[[[1-[(4-etilpiperidin-1 -iI)carbonil]-4-[5-meti I- 1 -(trif en ilmetil)- 1 H-imidazol-4-i I] butil] amino] sulfonil]-6-piridin-2-ilfenil]propanamida en una mezcla de 30 ml de ácido acético y 15 ml de agua se calentó durante 1 hora a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se absorbió en 150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 50 mi de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 50 mi de solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, siendo llevada la elución con una mezcla de metanoLdicIorometano (5:95) Se obtuvieron 0.66 g de producto en forma de un aceite vitreo. Rendimiento = 79.5% 21 .4. Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-[5- metil- 1 H-imidazol-4-il] buti I] amino] sulf oni l]-6-pi ridi n-2- ilfenil]propanamida Una mezcla de 0.65 g (0.98 mmoles) de (S)-?/-[4-bromo-2-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-(5-metil-1 H-imidazol-4-il]butil]amino] sulfonil]-6-piridin-2-ilfenil]propanamida, 1 .24 g (20 mmoles) de formato de amonio y 0.065 g de paladio sobre carbón vegetal en 10 ml de metanol conteniendo 0.2 ml de ácido acético se calentó durante 3 horas a la temperatura de reflujo y después la mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con 50 ml de una elución de carbonato ácido de sodio y 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de metanohdiclorometano (5:95). Se obtuvieron 0.55 g de base en forma de un aceite viscoso. Rendimiento = 96% La base se absorbió en 25 ml de una solución 0.1N de ácido clorhídrico en isopropanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó en una columna de RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (6:4). Se obtuvieron 0.44 g de producto. Rendimiento = 68% Punto de fusión = 138-144°C [ ]20D = +121 (c = 0.2, metanol) Eiemplo 22 (Compuesto No. 22) Clorhidrato de (S)-?/-2-[[[1-[(4-etilpiperidin-1-il)carboniI]-4-(5-metil-1H-imidazoI-4-il]butil]amino]sulfonil]-4-fluoro-6-tien-2-il-fenil] propanamida (1:1) 22.1. Cloruro de 2-[Bis(1-oxopropil)amino]-5-fluoro-3-tien-2- ilbencensulfonilo. 22.1.1. Sal de ?/,/V-Dietiletanamina de ácido 2-[bis(1-oxo- propil)amíno]-5-fluoro-3-tien-2-il]benceno-sulf ónico.
Una mezcla de 10.92 g (40 mmoles) de ácido 2-amino-5-fluoro-3-tien-2-ilbencenosulfónico y de 5.6 ml (40 mmoles) de trietilamina en 77 ml (600 mmoles) de anhídrido propiónico se calentó durante 24 horas a la temperatura de reflujo y después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de una mezcla de acetato de etilo:éter. Se obtuvieron 16.9 g de producto. Rendimiento = 90% Punto de fusión = 239°C 22.1 .2. Cloruro de 2-[Bis(1 -oxopropil)amino]-5-fluoro-3-tien-2- ilbencenosulfonilo. Se agregaron 14.22 g (68.2 mmoles) de pentacloruro fosforoso a 0°C bajo nitrógeno a una solución de 1 .60 g (34.1 mmoles) de sal de ?/,? -dietiIetanamina de ácido 2-[bis(1 -oxopropil)amino]-5-fluoro-3-tien-2-ilbencenosulfónico en 60 ml de diclorometano. La mezcla se mantuvo en agitación durante 5 horas a esta temperatura, la temperatura dejo elevar a temperatura ambiente y la agitación continuo durante 1 hora a esta temperatura. 200 ml de éter se agregaron, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna Florisil®, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de éter:pentano (1 :9 después 1 : 1 ). Se obtuvieron 6.4 g de producto en forma de un aceite viscoso.
Rendimiento = 55% .
22.2. Clorhidrato (S)-?/-[-2-[[[1 -[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4- [5-metil-1 H-imidazol-4-iI] butil] amino] sulf oniI]-4-fluoro-6-tien-2- il-fenil]propanamida (1 : 1 ) 6.16 g (18.8 mmoles) de cloruro de 2-[bis(1 -oxopropil)-amino]-5-fluoro-3-tien-2-ilbencenosulfonil y después 5.5 mmol de trietilamina se agregaron bajo nitrógeno a 0°C a una solución de 9.83 g (17.2 mmoles) de clorhidrato de (S)-a-[(4-etilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-[5-metil-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]butanamina en 60 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó regresar lentamente a temperatura ambiente, la agitación continuó a esta temperatura durante 15 horas y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 300 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 300 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N , 300 ml de solución de carbonato ácido de sodio saturada y luego 300 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se calentó durante 12 horas en 225 ml de una mezcla de ácido acético:agua (2: 1 ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 400 ml de diclorometano y se lavó sucesivamente con 200 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y luego 200 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se
purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano:metanol (96:4) . Se obtuvieron 7.7 g de producto en forma de la base. Rendimiento = 74% Punto de fusión = 145-150°C El clorhidrato se preparó agregando 45.1 ml de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en isopropanol a 2.5 g (4.5 mmoles) de base. Se obtuvieron 2.7 g de producto en forma del clorhidrato . Punto de fusión = 145°C [a]20D = + 1 12° (c = 0.2, metanol) Eiemplo 23 (Compuesto No. 53) Clorhidrato de (S)-? -[-2-[[[ 1 -[[4-(d ¡fluoro meti leño) piperid i n-1 -il] carbón i I] -4- (5- me ti 1-1 H-imidazoi-4-il)butil]amino]sulfoníl]-6-tien-2-ilfeniI]propanamida (1 : 1 ) Este producto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, a partir de 0.81 g (1.36 mmoles) de clorhidrato de (S)-5-a-[[4-(difluorometileno)-piperidin-1 -il]carbonil]-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-butanamida y de 0.47 g (1 .36 mmoles) de cloruro de [(1 -cloropropilideno)amino]-3-tien-2-ilbencenosulfonilo. Se obtuvieron 0.58 de producto en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 67% Punto de fusión = 144-145°C [a]20D = + 107.9° (c = 0.2, metanol) .
Ejemplo 24 (Compuesto No. 25) Clorhidrato de (S)-?/-[6-Ciclopentil-2-[[[1 -[(4-etil-piperidin-1 -il)carbonil]-4-[5-metil-1 H-imidazol-4-il)butil]amino]sulfonil]-fenil] propanamida (1 : 1 ). 24.1 . Cloruro de 3-Ciclopentil-2-(diacetilamino)benceno-sulfonilo
24.1.1. Sal de ?/,?/-dietiletanamina de ácido 3-ciclopentil-2-(diacetilam i no) bencensulf ónico. 6.5 g (19 mmoles) de sal de ?/,/V-dietiletanamina de ácido 2-amino-3-ciclopentilbencenosulfónico, en solución en cloruro de acetilo, se calentaron durante 48 horas a temperatura de reflujo y después se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se obtuvieron 8.22 g de producto, dicho producto se uso como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 95% Punto de fusión = 186°C 24.1 .2. Cloruro de 3-ciclopentil-2-(diacetilamino)benceno-suIfoniIo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22.1 , a partir de 8.2 g (18.1 mmoles) de sal de /V, ?/-dietiletanamina de ácido 3-ciclo-pentil-2-(diacetilamino) bencenosulfónico. Se obtuvieron 3.81 g de producto en forma de un aceite viscoso que se usó como en la siguiente etapa. Rendimiento = 57%
24.2. Clorhidrato de (S)-?/-[6-Ciclopentil-2-[[[1-[(4-etilpiperidin-1- iI)carbonil]-4-[5-metil-1H-imidazol-4-il)butil]amino]sulfonil]- feniljpropanamida Este producto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22.2, a partir de 0.743 g (2 mmoles) de cloruro de 3-ciclopentil-2-(diacetilamino)benceno-sulfonilo y de 1.14 g (2 mmoles) de clorhidrato de (S)-a-[(4-etilpiperidin-1-il)carbonil]-5-metiI-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-butanamida. Se obtuvieron 0.73 g de producto. Rendimiento = 60% Punto de fusión = 124°C [a]20D = + 89° (c = 0.2, metanol). Eiemplo 25 (Compuesto No. 64) Clorhidrato de (S)-/V-[2-[[[4-(5-Metil-1 H-imidazol-4-M)-1-[(5-oxohexah ic|ro-1H-1, 4-d iazepin-1-í l)carboni I] butil] amino] sulf onil]-6-tien-2-il-fenil] propanamida (1:1). 25.1. 1-[2-[[(2-AmÍno-3-tíen-2-ilfenil)-sulfonil]-amino]-5-[5-metil-1- (trifenil-metil)-l H-imidazoI-4-il]-1-oxopentil]-hexahidro-5H-1,4-diazepin-5-ona Se colocaron 0.618 g (2.26 mmoies) de cloruro de 2-amino-3-tien-2-ilbencenosulfonilo en 80 ml de diclorometano bajo argón y se agregaron 1.29 mg (2.26 mmoles) de clorhidrato de 1-[2-amino-5-[5-metil-1-(tr¡fen¡lmetil)-1H-imidazol-4-¡l]-1-oxopentil]-hexahidro-5H-1 ,4-diazepin-5-ona. La mezcla se enfrió a 0°C con un baño de hielo y
0.94 mi (6.74 mmoles) de trietilamina se agregaron lentamente. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche a esta temperatura, 10 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 0.5N se agregaron y la fase orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuosa 0.5N y después con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano: metano (97.5:2.5) . Se obtuvieron 1 .33 g de producto. Rendimiento = 76% 25.2. (S)-? -[2-[[[4-[5-Metil-1 -(trif enilmetil)- 1 H-imidazol-4-il]-1 -[(5- oxohexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)carbonil]butiI]amino]- su lfoniI]-6-tien-2-ilfeni I] propanamida Se colocaron 1 .33 g (1 .72 mmoles) de 1 -[2-[[2-amino-3-tien-2-ilf eni I) sulf onil] amino]-5-[5-metil-1 -(trif en ilmetil)- 1 H-im idazol-4-il]-1 -oxopentil]-hexahidro-5H-1 ,4-diazepin-5-ona en 1 .3 ml de dimetilacetamida y se agregaron 0.3 mi (3.44 mmoles) de cloruro de propionilo. La mezcla se dejó agitando durante 2 horas y después se agregó acetato de etilo. La evaporación se llevó a cabo a sequedad y el residuo se absorbió en diclorometano. La capa orgánica se lavó con 2 veces 20 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó.
Se obtuvieron 1.4 g de producto, dicho producto se uso como es en la siguiente etapa. Rendimiento = 100% 25.3. Clorhidrato de (S)-?/-[2-[[[4-[5-Metil-1H-imidazol-4-il]-1-[(5- oxohexahidro-1H-1,4-diazepin-1- i I) carbonil] buti I] amino] su Ifon i l]-6-tien-2-il-fen i I] propanamida Se colocaron 0.25 g (0.31 mmoles) de (S)-?/-[2-[[[4-[5-metiI-1-(trifenilmetil)-l H-imidazol-4-il]-1-[5-oxahexa-hidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-il)carbonil]butil] amino]-sulfonil]-6-tien-2-ilfenii]propanamida en 4 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de ácido acético y se agregaron 2 ml de agua. La mezcla se calentó durante la noche a 50°C, se evaporó a sequedad y el residuo se absorbió en 100 ml de diclorometano. La solución se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de diclorometano:metanol (90:10). La base se disolvió en una solución 0.1N de ácido clorhídrico en isopropanol y el producto se purificó por cromatografía en una columna de sílice de RP 18, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo/agua. Se obtuvieron 0.026 g de producto en forma del clorhidrato obtenido Rendimiento 0 15% Punto de fusión = 155°C [a]20D = 80° (c = 0.1, metanol)
Eiemplo 26 (Compuesto Np. 65) Clorhidrato de (S)-?/-Ciclopentil-?/-5-dimetil-a-[[[2-[(1-oxopropil)-amino]-3-tien-2-il-feniI]sulfonil]amino]-1H-imidazol-4-pentanamida (1:1) 26.1 (S)-a-[[[2-Amino-3-tien-2-iIfeniI)-sufonil]-amino]-?/-ciclopentil-N, 5-di meti 1-1 -(trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-pentamida Se agregó 1 g (3.66 mmoles) de cloruro de 2-amino-3-tien-2-ilbencenosulfonilo y después 1.12 ml (7.85 mmoles) de trietilamina en 5 ml de diclorometano sucesivamente a 0°C bajo nitrógeno a una solución de 1.95 (3.5 mmoles) de clorhidrato de (S;-a-amino-?/-ciclo-pentiI-?/,5-dimetil-1-(trifenílmetil)-1 H-imidazol-4-pentanamida en 15 ml de diclorometano. La temperatura de la mezcla de reacción dejó regresar a temperatura ambiente y continuó la agitación durante 15 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N, con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y luego con 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de dic!orometano:metanol (97:3). Se obtuvieron 2.35 g de producto en forma de un sólido amorfo. Rendimiento = 87% Punto de fusión = 102-107°C
26.2. Clorhidrato de (S)-?/-Ciclopentil-?-5-dimetil-a-[[[2-[(1- oxo prop i I)- amino]-3-tien-2-il-fenil]sulfonil]amino]-1 H-imidazoI- 4-pentanamida (1:1) Se agregaron 0.51 ml (5.9 mmoles) de cloruro de propionilo por goteo a temperatura ambiente a una solución de 2.23 g (2.94 mmoles) de (S)-a-[[(2-amino-3-tien-2-il-fenil)sulfonil]amino]-?/-ciclopentiI-1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-pentanamida en 1.5 ml de dimetilacetamida. La mezcla se dejo agitar durante 10 horas y después se agregaron 150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 150 ml de agua y después con 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en 60 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua y después se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. 150 ml de diclorometano se agregaron entonces y la capa orgánica se lavó sucesivamente con 100 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturada y 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se absorbió en 40 ml de una solución 0.1N de ácido clorhídrico en isopropanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice. La elución siendo llevada a cabo con una mezcla de acetonitrilo:agua (2:8). Se obtuvieron 1.15 g de producto.
Rendimiento = 64% Punto de fusión = 140-145°C [a]20D = + 103° (c = 0.2, metanol) Eiemplo 27 (Compuesto No. 66) (S)-?/,5-Dimetil-a-[[[2-[(1 -oxopropil)-amino]-3-tien-2-ilfenil]sulfonil] amino]-?/, 5-dimetil-? -pirrolidin-1 -¡l-1 -(trif en ilmetil)- 1 H-imidazol-4-pentanamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 26.1 , a partir de 0.8 g 82.94 mmoles) de cloruro de 2-amino-3-tien-2-ilbencenosulfonilo y 1 .56 g (2.8 mmoles) de clorhidrato de (S)-a-amino-?/,5-dimetil-/V-pirrolidin-1 -il-1 - (trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-pentanamida. Se obtuvieron 1 .84 g de producto en forma de un sólido amorfo
Rendimiento = 83% Punto de fusión = 102-106°C 27.2. (S)-?/, 5-Dimetil-a-[[[2-[(1 -oxopropil)-amíno]-3-tien-2- ilfenil]sulfonil] amino]-/V-pirrolidin-1 -il-1 H-imidazol-4- pentanamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 26.2, a partir de 1 .8 g 82.37 mmoles) de (S)-a-[[(2-am ino-3-tien-2-ilf en i I) sulfonil] ami no]-?/, 5-di meti l-?/-pi rrol idin- 1 -il- 1 -(trifenil meti I)- 1 H-imidazol-4-pentanamida. Se obtuvieron 1 g de producto. Rendimiento = 69%
Punto de fusión = 154-160°C [a] , 2¿u0D = + 1 19° (c = 0.2, metanol)
Clave para la tabla: en la columna de "sal" "HCl" corresponde a un clorhidrato y la relación entre corchetes es la relación de (base:ácido), en la columna"ra120n" c = 0.2, metanol, excepto para el compuesto 1 (c = 0.22, metanol), para el compuesto 6 (c = 0.265, metanol), para el compuesto 12 (c = 0.25, metanol) y para los compuestos 51 , 54 y 56 (c = 0.4, metanol) .
co co
Biqei
Los compuestos de la invención han formado el tema de los estudios farmacológicos que han demostrado sus propiedades antítrombóticas y su ventaja como substancias que tienen actividad terapéutica. 1. Determinación de las constantes de inhibición (K¡) con respecto a trombina Los siguientes se depositaron en cada pozo de una microplaca de 96 pozos: 25 µl de una solución de compuesto que será probada (se estudiaron 7 concentraciones), 50 µl de una solución de substrato cromogénico (se estudiaron 2 concentraciones; S2238 Chromogenix™) en solución reguladora Tris a pH 7.5 (50 mM Tris, 100 mM NaCI y 0.1 % BSA) y finalmente 25 µl de una solución de trombina de 300 U/ml. Se monitoreó la liberación de 4-nitroanilina a 405 nm usando un lector de placas. El K¡ se determinó por el método de Dixon. Los compuestos de la invención son inhibidores de trombina y su Ki está entre 0.001 y 100 µM. 2. Aglutinación de plasma de ratas por trombina humana ex vivo Las ratas CD machos que pesan de 150 a 200 g se trataron con el compuesto que será probado o con el vehículo por la ruta i.v. , oral o subcutánea. Los animales después se anestesiaron con Nembutal™ (60 mg /kg; 0.1 ml/kg), la sangre se extrajo en citrato de trisodio 3.8% (1 voI/9 vol de sangre) de ceno retro-orbital y el plasma se preparó por centrifugación a 3600 g durante 15 minutos a temperatura ambiente. 200 µl de plasma se incubaron a 37°C con
200 µl de una solución de trombina humana, la concentración final de trombina humana siendo 0.75 NI H unidades/ml, y el tiempo de aglutinación se registró. El efecto anticoagulante se expresó por la dosis que incrementa el tiempo de aglutinación por 100%. Inhiben la aglutinación del plasma de ratas a dosis de 0.01 a 5 mg/kg i.v. También son activos por las rutas oral y subcutáneas. Los compuestos de la invención se pueden usar en todas las indicaciones clínicas relacionadas con trombosis o en aquellas que pueden presentar complicaciones trombóticas. Con este fin, se pueden presentar en cualquier forma apropiada para administración oral, parenteral o intravenosa, tales como tabletas, grageas, cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina dura, suspensiones o soluciones para ser tomadas oralmente o ser inyectadas y similares, en combinación con excipientes adecuados. Todas estas formas contienen dosis que hacen posible una administración de 1 a 1000 mg por día y por paciente, en una o más dosis.
Claims (10)
1 . Los compuestos de la fórmula (I) en la cual Rt y R'i representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C?-C R2 representa ya sea un grupo 1 -piperidilo opcionalmente substituido en la posición 4 con uno o más grupos elegidos de hidroxílo, alquilo de C?-C recto o ramificado, hidroxialquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C -alquilo de C?-C , alcoxi de C?-C , alquiltio de C?-C4, nitrilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cicloalquilo de C3-C6, -COOR' y -CONR'R" (R' siendo un grupo alquilo de C?-C y R" siendo un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4) o por un grupo =CYZ [Y y Z siendo elegidos, independientemente uno del otro, de los átomos de hidrógeno y halógeno y alquilo de C1-C4 (opcionalmente substituido uno por uno o más átomos de halógeno), ciano y grupos -COOR', R1 siendo definido como antes] o por un grupo (r=1 a 3) o por un grupo =NOCH3; o un grupo espiro[ciclo-alcano de C3-C6-1 -4'-piperidin]-1 -ilo; o un grupo 1 ,2, 3,6-tetra-hidropiridin- 1 -iio opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo alquilo de C?-C4 recto o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno) o un grupo cicloalquilo de C3-C6; o un grupo hexahidro-1 H-aze?in-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo trifluorometilo o =CF ; o un grupo heptahidroazocin- 1 -ilo; o un grupo octahidro-1 H-azonin-1 -ilo; o un grupo (a-B siendo un grupo -CON R", m = 1 a 2 y p= 1 a 2); o un grupo (Q siendo un átomo de carbón o nitrógeno, D un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo -CH2CF3 y r= 1 a 3); R3 representa un grupo alquilo de C1-C5 recto o ramificado; o un grupo -COR5 en donde R5 es un alquilo de C?-C , el último siendo un grupo de -(CH2)„OCH3, - CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3 O - (CH2)nOH (n= 1 a 4) recto o ramificado; o un grupo -SO2R6; o un grupo -CON H R6; o un grupo -S?2N (R6)2 en donde R6 es un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado. R4 representa ya sea un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y A representa un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de C?-C recto o ramificado, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R? ? , -COOR10, CON R10Rn , nitro, -N R10R11 , -N HCOR10 y -N H(CH2)qOR?0 con R10 y R11 siendo cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado y q entre 0 y 6; o un heterociclo elegido de los grupos piridinilo, tienilo, furilo, pirimidilo y tiazolilo, siendo posible que los grupos sean substituidos como antes; o un grupo cicloalquilo de C5-C8, en forma de racematos o de enantíomeros o de mezclas de enantíomeros y en forma de ácido libre o de la base libre o de sales de adición farmacéuticamente aceptables.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados por que R< y RJ cada uno representa, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C?-C , R2 representa un grupo piperidin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por uno o más grupos elegidos de alquilo de C1-C4, el último siendo un grupo hídroxi-alquílo de C?-C4, alcoxi de C1-C -alquilo de C-?-C4, alcoxi de C?-C , alquiltio de 0^4, nitrilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2 ,2-trifluoroetoxi y ciclo-alquilo de C3-C6 o rectos o ramificados o por un grupo =CYZ (Y y Z siendo elegidos independientemente uno del otro, de átomos de hidrógeno y halógeno y grupos de alquilo de C1-C4) o por un grupo =NOCH3; o un grupo espirofcicloalcano de C3-C3-1 ,4'-p¡perid¡n]-1 -ilo; o un grupo 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno); o un grupo hexahidro-1 H-azepin-1 -ilo opcionalmente substituido en la posición 4 por un grupo =CF2; o un grupo octahidro-1 H-azonin-1 -ilo; o un grupo / * -N a < C 2 > p (a-B siendo un grupo -CONR", m =1 a 2 y p=1 a 2); o un grupo (Q siendo un átomo de carbón o nitrógeno, D un grupo alquilo de Ci-C4 o un grupo -CH2CF3 y r= 1 a 3); R3 representa un grupo alquilo de C1-C5 recto o ramificado; o un grupo -COR5 en donde R5 es un alquilo de Ct-C.4, el último siendo un grupo de - CH2O(C2H O)nCH3, -(CH2)nOH, o -(CH )nOCH3, recto Q ramificado; o un grupo -CONH R6; y A representa un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de átomos de halógeno y grupos de alquilo de C?-C recto o ramificado, alcoxi de C?-C4, trífluorometilo, trifluorometoxi y grupos N R10R11 con R10 y Rn siendo cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C recto o ramificado; o un grupo piridinílo o tienilo que se puede substituir como antes; o un grupo cicloalquilo de C5-C8. Entre estos compuestos, los compuestos elegidos son aquellos en los cuales Rt representa un grupo alquilo de C1-C4 y R'1 un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo pioperídin- 1 -ílo substituido en la posición 4 por un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado o por un grupo =CF2, R3 representa un grupo -COR5 en donde Rs es un grupo alquilo de C1-C4 recto o recto o ramificado y A representa un grupo tienilo opcionalmente substituido como antes o un grupo cicloalquilo de Cs-Ca.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por que R1 representa un grupo alquilo de C?-C4 y R un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo piperidin-1-ilo substituido en la posición 4 por un grupo alquilo de C C de cadena recta o ramificada o por un grupo =CF2, R3 representa un grupo -COR5 en donde Rs es un grupo alquilo de C?-C4 recto o ramificado y A representa un grupo tienilo opcionalmente substituido como antes o un grupo cicloalquilo de C5-Cs.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que en la configuración preferida de la parte de aminoácidos central es [S] .
5. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual Ri , RJ , R2, R4 y A son como se definió en la reivindicación 1 y R5 es un grupo alquilo de Ci-C4 recto o ramificado o un grupo -(CH2)nCF3 (n = 1 a 4), cuyo proceso se caracteriza por que un compuesto de la fórmula (I I) CPh, en la cual R< y R'* representa cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C , se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (l l l) en la cual R4 y A son como se definió en la reivindicación 1 y R5 es un grupo alquilo de C?-C4 recto o ramificado o un grupo (CH2)nCF3 (n = 1 a 4) y se obtuvo un compuesto de la fórmula (IV) el cual se trató en un medio ácido para dar el compuesto de la fórmula (la), que opcionalmente se halógena, cuando Ri y/o RJ es un átomo de hidrógeno, para dar el compuesto de la fórmula (la) en la cual R-i y/o RJ es un átomo de halógeno.
6. Proceso para preparar los compuestos de la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Ri , RJ , R2, R4 y A son como se definió en la reivindicación 1 y R5 es un grupo alquilo de Ci-C4, recto o ramificado -(CH2)nOCH3, -CHzO^HUO CHs, -(CHz)nCF3 o un grupo (CH2)nOH (n igual a 1 de 4), este proceso siendo caracterizado por que un compuesto de la fórmula (II), como se definió en la reivindicación 5, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) en la cual A y R4 son como se definió en la reivindicación 1 y Rs es como se definió antes, y se obtiene un compuesto de la fórmula (VI) el cual se trata con un medio ácido para dar el compuesto de la fórmula (la), que opcionalmente se halógena cuando Ri y/o R'! es un átomo de hidrógeno, para dar el compuesto de la fórmula (la) en la cual Ri y/o R' Í es un átomo de halógeno.
7. El proceso para preparar los compuestos de la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R-i, R'i, R2, R , s y A son como se definió en la reivindicación 1, caracterizado por que se obtuvo un compuesto de la fórmula (Vil) en la cual Ri, R'i, R2, R4 y s son como se definió en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VIII) ASn(R)3 (VIII) en la cual R representa un grupo alquilo de C?-C y A es como se definió en la reivindicación 1, para formar un compuesto de la fórmula (IX) la cual se calienta a la temperatura de reflujo en un medio ácido, para dar el compuesto de la fórmula (la), que se halógena opcionalmente, cuando Ri y/o R' i es un átomo de hidrógeno, para dar el compuesto de la fórmula (la) en la cual Ri y/o R'i es un átomo de halógeno.
8. El proceso para preparar los compuestos de la fórmula (Ib) en la cual Ri , R'-i , R2, R , Rs y A son como se definió en la reivindicación 1 y R3 representa un grupo -COR5 en el cual R5 es un grupo alquilo de C ,-C4 recto o ramificado, -(CH2)nOCH3, CH2O(C2H4O)pCH3, -(CH2)nCF3 o grupo -(CH2)„OP (grupo protector p) (n iguales a 1 de 4), o un grupo -SO2Re, o un grupo -CONH R6, o un grupo -SO2N(Rß)2, en la cual R6 es un grupo alquilo de C?-C4 recto o ramificado, este proceso siendo caracterizado por un compuesto de la fórmula (II) en la cual Ri y R'i representa cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (X) en la cual A y R4 son como se definió en la reivindicación 1 , y un compuesto de la fórmula (XI) se obtiene, el cual se hace reaccionar con un cloruro de ácido de la fórmula R5COCI o un isocianato de alquilo de la fórmula R6NCO o un cloruro de sulfonilo de la fórmula R6SO CI o un cloruro de sulfamoilo de la fórmula (R6)2NSO2CI y se obtiene un compuesto de a fórmula (XII) la cual se trata con un medio ácido para dar el compuesto de la fórmula (Ib), que opcionalmente se halógena, cuando 1 y/o R'1 es un átomo de hidrógeno, para dar el compuesto de la fórmula (Ib) en la cual R y/o R'1 es un átomo de halógeno.
9. Producto médico, caracterizado por que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacioes 1 a 4.
10. Composición farmacéutica, caracterizada por que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 4 en combinación con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable. RESUMEN Compuestos de la fórmula (I) en donde RT y R'-i representan hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C4, R2 representa un piperidin-1-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-ilo, que opcionalmente son substituidos, hexahidro-1 H-azepin-1-ilo, heptahidroazocin-1-ilo, octahidro-1 H-azozin-1-ilo, (a) (a-B = -CONR", m =1 a 2 y p = 1 a 2); o (b) (Q = un átomo de carbón o nitrógeno, D = alquilo de C?-C4 o -CH2CF3 y r=1 a 3); R3 representa alquilo de C1-C5, -CORs [R5 siendo alquilo de C-t-C4, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3 o -(CH2)„OH (n = 1 a 4)] , -SO2RS l -CONH Rs o -SO2N(R6)2 (Re siendo alquilo de d-C4)) , R4 representa hidrógeno o halógeno y A representa fenilo o heterociclo, que son opcionalmente substituidos, o cicloalquilo de C5-C6. La invención tiene aplicación en terapia.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9614309 | 1996-11-22 | ||
| FR96/14309 | 1996-11-22 |
Publications (1)
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