BRPI1007287B1

BRPI1007287B1 - composto de carboxamida, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI1007287B1
Application number: BRPI1007287-0A
Authority: BR
Inventors: Ihab S. Darwish; Hui Hong; Rajider Singh; Xiang Xu
Original assignee: Rigel Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2009-01-28
Filing date: 2010-01-28
Publication date: 2021-03-09
Also published as: EA201170979A1; SG172974A1; CN102365275A; ES2581678T3; JP2012516349A; UA106600C2; KR20110119755A; EP2391616A1; IL214203A; EA022083B1; US8846600B2; CA2750835C; US20100190802A1; CN102365275B; AU2010208247A1; NZ594556A; US8362235B2; BRPI1007287B8; JP5658688B2; WO2010088392A1

Abstract

COMPOSTO DE CARBOXAMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. São divulgados compostos de carboxamida bem como composições farmacêuticas e métodos de uso. Uma forma de realização é um composto tendo a estrutura (I) em que R1, R2, R3, R4, T, p, q, w e x são como descritos. Em certas formas de realização, um composto aqui divulgado ativa o caminho de AMPK, e pode ser usado para tratar distúrbios e condições relacionados com distúrbios e condições relacionados com o metabolismo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisória U.S. serial no. 61/147.982, depositado em 28 de janeiro de 2009, que é por meio deste aqui incorporado por referência na sua totalidade.

FUNDAMENTOS Campo

[0002] Esta divulgação diz respeito no geral aos compostos, composições farmacêuticas e métodos de uso dos compostos e composições que os contém. Esta divulgação diz respeito mais particularmente a certos compostos de carboxamida e composições farmacêuticas deste, e aos métodos de tratar e prevenir distúrbios metabólicos tais como diabete tipo II, aterosclerose e doença cardiovascular usando certos compostos de carboxamida, sulfonamida e amina.

Fundamento Técnico

[0003] A adiponectina é um hormônio de proteína exclusivamente expressado no tecido adiposo e secretado a partir do mesmo e é a proteína específica de tecido adiposo mais abundante. A adiponectina foi implicada na modulação da glicose e metabolismo de lipídeo em tecidos sensíveis à insulina. Os níveis de adiponectina circulante diminuída foram demonstrados em alguns estados resistentes à insulina, tais como obesidade e diabete melito tipo 2 e também em indivíduos com doença da artéria coronária, aterosclerose e hipertensão. Os níveis de adiponectina são positivamente correlacionados com a sensibilidade à insulina, os níveis de HDL (lipoproteína de alta densidade) e o descarte de glicose estimulado pela insulina e inversamente correlacionado com a adiposidade e níveis de glicose, insulina e triglicerídeo. Os medicamentos de tiazolidinodiona, que realçam a sensibilidade à insulina através da ativação do receptor Yativado pelo proliferador de peroxissoma, aumentam a produção de adiponectina endógena em seres humanos.

[0004] A adiponectina se liga aos seus receptores no fígado e músculo esqueletal e deste modo ativa o caminho da cinase de proteína ativada por 5’- AMP (AMPK). Os receptores 1 e 2 de adiponectina são proteínas ligadas à membrana encontradas no músculo esqueletal e tecido hepático. Sendo uma enzima de multi-substrato, a AMPK regula uma variedade de processos metabólicos, tais como transporte de glicose, glicólise e metabolismo de lipídeo. O mesmo atua como um sensor da homeostase de energia celular e é ativado em resposta a certos hormônios e contração muscular assim como aos sinais do estresse metabólico intracelular tais como exercício, isquemia, hipoxia e privação de nutriente. Uma vez ativada, a AMPK liga caminhos catabólicos (tais como oxidação de ácido graxo e glicólise) e desliga os caminhos que consomem ATP (tais como lipogênese). A adiponectina melhora a sensibilidade à insulina pela estimulação direta da captação da glicose em adipócitos e músculo e pelo aumento da oxidação de ácido graxo no fígado e músculo, resultando em níveis de ácido graxo circulantes reduzidos e teores de triglicerídeo intracelular reduzido. Além disso, a adiponectina diminui a concentração de glicogênio pela redução da atividade da glicogênio sintase. A adiponectina também desempenha um papel protetor contra a inflamação e aterosclerose. A mesma suprime a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais vasculares e produção de citocina a partir dos macrófagos, inibindo assim os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases iniciais da aterosclerose. O que é necessário são compostos, composições farmacêuticas e métodos de usá-los para tratar estados de doença associadas com os níveis de adiponectina circulante, tais como diabete tipo II, aterosclerose e doença cardiovascular.

SUMÁRIO

[0005] São aqui divulgados compostos tendo a fórmula estrutural (I)

e sais, pró-drogas e N-óxidos destes farmaceuticamenteaceitáveis (e solvatos e hidrates deste), em queR1é H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)O- (alquila C1-C4);R2é -Hca, -Cak-N(R9)-G-R22ou -(alquila C2-C8)-N(R9)-R24 em que um ou dois carbonos do (alquila C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O-, -S- ou -N(R9)- e R24é -R23, -G-R23ou -C(O)O- (alquila C1-C6) , contanto que dois carbonos consecutivos do (alquila C2-C8) não são substituídos por -O-;cada R3é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -( haloalquila C1-C6), -( alquila C0-C6)-Ar, -( alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN;cada R4é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo; x é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 2, 3 ou 4; a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6; T é -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10ou (A ) :.5^—XQ'!Í „ (R )y

em que Q é -S(O)2-, L ou (alquila C0-C3)-, em que cada carbono do - (alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16; o sistema do anel indicado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R5é independentemente selecionado do -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, - 99 99 99 OC(O)NR -, -NR C(O)-NR -, -NR C(O)S-, -SC(O)NR -, -NR C(O)-, -C(O)- 99 99 99 9 NR -, -NR C(S)O-, -OC(S)NR -, -NR C(S)-NR -, -NR C(S)S-, -SC(S)NR -, - NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, - C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e - NR9SO2NR9-, cada R6, R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), cada R9é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1- C4), -C(O)-(alquila C1-C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4), cada G é independentemente -S(O)2-, L ou -(alquila C0-C3)-, em que cada carbono do -(alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, cada R16é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois de R16no mesmo carbono combinam-se para formar oxo, cada R22e R23é independentemente Ar ou Het, cada Ar é um arila opcionalmente substituído, cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído, cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído, cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e cada alquila é opcionalmente substituído.

[0006] Também aqui são divulgadas as composições farmacêuticas. Os exemplos de tais composições incluem aqueles tendo pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis; e um composto, sal, pró-droga ou N-óxido farmaceuticamente aceitáveis (ou solvato ou hidrato) descritos acima.

[0007] Um outro aspecto da presente divulgação inclui métodos para modular o metabolismo em indivíduos. Consequentemente, também divulgados são métodos para tratar distúrbios metabólicos usando os compostos e composições farmacêuticas presentemente divulgados.

[0008] Um outro aspecto da presente divulgação inclui métodos para modelar metabolismo de esfingolipídeo, por exemplo modular a sinalização da ceramida em indivíduos. Em um aspecto, modelar o metabolismo de esfingolipídeo inclui a atividade da modulação de ceramidase, por exemplo pela supra-regulagem da função de ceramidase. Consequentemente, também são divulgados métodos para tratar doenças e distúrbios ligados a ceramida usando os compostos e composições farmacêuticas presentemente divulgados.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0009] Um aspecto da divulgação fornece compostos tendo a fórmula estrutural (I):

e sais, pró-drogas e N-óxidos destes farmaceuticamente aceitáveis (e solvatos e hidratos deste), em que R1é H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)O- (alquila C1-C4); R2é -Hca, -Cak-N(R9)-G-R22ou -(alquila C2-C8)-N(R9)-R24 em que um ou dois carbonos do (alquila C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O-, -S- ou -N(R9)- e R24é -R23, -G-R23ou -C(O)O- (alquila C1-C6) , contanto que dois carbonos consecutivos do (alquila C2-C8) não são substituídos por -O-; cada R3é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; w é 0, 1, 2 ou 3; cada R4é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo; x é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 2, 3 ou 4; a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6; T é -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10ou (R5)y

em que Q é -S(O)2-, L ou (alquila C0-C3)-, em que cada carbono do - (alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16; o sistema do anel indicado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R5é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, - 99 99 99 OC(O)NR -, -NR C(O)-NR -, -NR C(O)S-, -SC(O)NR -, -NR C(O)-, -C(O)- 99 99 99 9 NR -, -NR C(S)O-, -OC(S)NR -, -NR C(S)-NR -, -NR C(S)S-, -SC(S)NR -, - NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, - C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e - NR9SO2NR9-, cada R6, R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), cada R9é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4), cada G é independentemente -S(O)2-, L ou -(alquila C0-C3)-, em que cada carbono do -(alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, cada R16é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois de R16no mesmo carbono combinam-se para formar oxo, cada R22e R23é independentemente Ar ou Het, cada Ar é um arila opcionalmente substituído, cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído, cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído, cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e cada alquila é opcionalmente substituído.

[00010] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I), T é

[00011] Em tais formas de realização, Q é -S(O)2-, L ou -(alquila C0-C3)- em que cada carbono do (alquila C0-C3) é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, em que cada R16é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0- C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois de R16no mesmo carbono combinam-se para formar oxo. Em certas formas de realização, cada R16é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, - (alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R16no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar um oxo, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), - (alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6), e - (alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo que contém arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em compostos particulares, cada R16é -( alquila C1-C3), -( haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R16no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar um oxo, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(halo- alquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)- NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)- (alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, Q tem no máximo um R16ou um oxo substituído nele. Q pode ser, por exemplo, um - (alquila C0-C3)- não substituído. Em outras formas de realização, Q é um (alquila C1-C3) tendo como sua única substituição um único grupo oxo. Por exemplo, em certas formas de realização, Q é -CH2-; uma ligação simples; - S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-.

[00012] Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (I), a

porção é

por exemplo, p-(trifluorometil)fenila. Em outras formas derealização, a

porção é

em uma tal forma de realização, Q é uma ligação simples.

[00013] O número de substituintes no sistema do anel indicado por “A”, y, é 0, 1, 2, 3 ou 4. Por exemplo, em algumas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I), y é 0, 1, 2 ou 3, tal como 1. Em uma forma de realização, y não é zero e pelo menos um R5 é halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), - O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 ou -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao - C(O)-, e em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.

[00014] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I), cada R5é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0- C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)- S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6) -C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R5é -(alquila C1-C3), -( haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3) -OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3) -S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)- C(O)-(alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)- S(O)0-2 -(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.

[00015] Em uma forma de realização dos compostos da fórmula estrutural (I), y é 0.

[00016] Nos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I), o sistema do anel indicado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, o sistema do anel indicado por “A” é um arila ou um heteroarila. O sistema do anel indicado por “A” pode ser, por exemplo, um arila ou heteroarila monocíclicos. Em uma forma de realização, quando o sistema do anel “A” é arila, Q é um -(alquila C0-C3)- opcionalmente substituído com oxo, e opcionalmente substituído com um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser um -(alquila C1-C3)- tendo a sua única substituição um único oxo, ou um -(alquila C0-C3)- não substituído. Por exemplo, em certas formas de realização, Q é - CH2-; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-.

[00017] Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I), o sistema do anel indicado por “A” é um fenila. Em uma forma de realização, y é 1 e R5é ligado ao fenila na posição para em relação ao Q. Em uma outra forma de realização, y é 1 e R5é selecionado do grupo que consiste de halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N (alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao -C(O)-, e em que no (alquila C0-C4) ou (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. R5pode ser, por exemplo, -Cl, - F, ciano, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, trifluorometila, difluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi. Em uma outra forma de realização, a

porção é um 3,4-dialofenila.

[00018] Em uma outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (I), o sistema do anel indicado por “A” é um heteroarila. Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema do anel indicado por “A” é um piridila, um tienila, ou um furanila. Em uma forma de realização, quando o sistema do anel “A” é heteroarila, Q é um -(alquila C0-C3)- opcionalmente substituído com oxo, e opcionalmente substituídos com um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser um -(alquila C1-C3)- tendo a sua única substituição um único oxo, ou um -(alquila C0-C3)- não substituído. Em certas formas de realização, Q é -CH2-; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-.

[00019] Em uma forma de realização dos compostos presentemente divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (II):

em que as variáveis são definidas como descritas acima com referência à fórmula estrutural (I).

[00020] Em uma forma de realização dos compostos presentemente divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (III):

[00021] Em uma outra forma de realização dos compostospresentemente divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (IV):

X./ - Zx3 (R3)w (IV), em que um de X1, X2, X3e X4são N, e os outros são carbonos (por exemplo, independentemente CH ou C substituídos com um dos grupos w R3), e todas as outras variáveis são definidas como descritas acima com referência à fórmula estrutural (I). Por exemplo, em uma forma de realização, X1é N e X2, X3e X4são carbonos. Em uma outra forma de realização, X2é N e X1, X3e X4são carbonos. Em uma outra forma de realização, X3é N e X1, X2e X4são carbonos. Em uma outra forma de realização, X4é N e X1, X2e X3são carbonos.

[00022] Nos compostos de acordo com as fórmulas estruturais (I)-(IV), p é 0, 1, 2, 3 ou 4 e q é 2, 3 ou 4. Por exemplo, em uma forma de realização, q é 2. Em certas formas de realização, p é 1.

[00023] Em certas formas de realização de acordo com as fórmulas estruturais (I)-(IV), a soma de p e q é 2 ou 3. Por exemplo, em uma forma de realização, a soma de p e q é 2 (por exemplo, p é 0 e q é 2). Em uma outra forma de realização, a soma de p e q é 3 (por exemplo, p é 1 e q é 2). Em outras formas de realização a soma de p e q é 4, 5, ou 6. Consequentemente o anel contendo os átomos de carbono p e q pode ser um anel de 5, 6, 7, 8 ou 9 membros.

[00024] Em uma forma de realização dos compostos presentemente divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (V):

em que as variáveis são definidas como descritas acima comreferência à fórmula estrutural (I).

[00025] Em uma outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (VI):

[00026] Em uma outra forma de realização dos compostos presentemente divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (VII):

em que um de X1, X2, X3e X4são N, e os outros são carbonos (por exemplo, independentemente CH ou C substituídos com um dos grupos w R3), e todas as outras variáveis são definidas como descritas acima com referência à fórmula estrutural (I). Por exemplo, em uma forma de realização, X1é N e X2, X3e X4são carbonos. Em uma outra forma de realização, X2é N e X1, X3e X4são carbonos. Em uma outra forma de realização, X3é N e X1, X2e X4são carbonos. Em uma outra forma de realização, X4é N e X1, X2e X3são carbonos.

[00027] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), R1é -H. Em outras formas de realização, R1é (alquila C1-C4), por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila. Em todas as formas de realização, R1é -C(O)-O- (alquila C1-C4), por exemplo -C(O)-O-t-butila. Em certas formas de realização, nenhum alquila de R1é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.

[00028] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), R2é -Hca. Em certas formas de realização, R2é um heterocicloalquila monocíclico opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, R2não é um heterocicloalquila substituído em oxo.

[00029] Em certos dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), R2é -(azetidina opcionalmente substituída), -(pirrolidina opcionalmente substituída), - (piperidinila opcionalmente substituída), ou -(azepanila opcionalmente substituída). Por exemplo, R2pode ser -(piperidinila opcionalmente substituída) ou -(pirrolidinila opcionalmente substituída). Em uma forma de realização, R2é -(piperidinila opcionalmente substituída). Em uma outra forma de realização, R2é -( pirrolidinila opcionalmente substituída).

[00030] Em certas formas de realização particulares dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), R2é -(azetidin-3-ila opcionalmente substituída), -(piperidin-4-ila opcionalmente substituída), -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituída) ou - (azepan-4-ila opcionalmente substituídas). Por exemplo, em uma forma de realização, R2é -(piperidin-4-ila opcionalmente substituída). Em uma outra forma de realização, R2é -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituída).

[00031] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), a as porções de R2azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e azepanila descrita acima são substituídas nas suas posições 1. Por exemplo, em uma forma de realização, R2é substituído em sua posição 1 com -(alquila C0-C3)-Ar ou -(alquila C0- C3)-Het, por exemplo -(alquila C0-C3 não substituído)-Ar ou -(alquila C0-C3 não substituído)-Het. Por exemplo, em uma forma de realização particular, a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzila opcionalmente substituído ou um fenila opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzila substituído com um grupo que retira elétron; ou com um piridinilmetila opcionalmente substituído com um grupo que retira elétron. Por exemplo, o benzila ou piridinilmetila podem ser substituídos com um grupo que retira elétron selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, -(fluoroalquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), - C(O)O- (alquila C0-C4), -C(O)N (alquila C0-C4) (alquila C0-C4), -S(O)2O- (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual o -C(O)- é ligado, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em outras formas de realização, a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzila não substituído ou um fenila não substituído.

[00032] Em outras formas de realização dos compostos aqui divulgados tendo qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um piridinilmetila opcionalmente substituído, um furanilmetila opcionalmente substituído, um tienilmetila opcionalmente substituído, um oxazolilmetila opcionalmente substituído, ou um imidazolilmetila opcionalmente substituído. Por exemplo, a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila pode ser substituída com um piridinilmetila não substituído, um furanilmetila não substituído, um tienilmetila não substituído, um não oxazolilmetila substituído, ou um imidazolilmetila não substituído. Em outras formas de realização, a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila pode ser substituída com um piridinilmetila, furanilmetila, tienilmetila, oxazolilmetila ou imidazolilmetila substituído com um grupo que retira elétron como descrito acima.

[00033] Em certas formas de realização dos compostos aqui divulgada tendo qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com -L-Ar ou -L-Het, em que Ar e Het pode ser, por exemplo, como descrito acima com referência ao -(alquila C0-C3)-Ar ou -(alquila C0- C3)-Het. Em uma tal forma de realização, L é -C(O)-NR9-, tal como -C(O)- NH-.

[00034] Em outras formas de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com -C(O)-O (alquila C0-C6), -C(O)-Het, -C(O)-Ar, -S(O)2-Het, - S(O)2-Ar ou -S(O)2- O(alquila C0-C6), em que Ar e Het pode ser, por exemplo, como descrito acima com referência ao -(alquila C0-C3)-Ar ou - (alquila C0-C3)-Het. Em uma forma de realização, a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com - C(O)-Het ou -C(O)-Ar; em uma outra forma de realização, a mesma é substituída em sua posição 1 com -S(O)2-Het ou -S(O)2-Ar. Por exemplo, em certas formas de realização, a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzoíla opcionalmente substituído (por exemplo, substituído com um grupo que retira elétron como descrito acima); ou com um nicotinila, isonicotinila ou picolinila opcionalmente substituídos (por exemplo, opcionalmente substituído com um grupo que retira elétron como descrito acima). Em outras formas de realização, a porção R2de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzoíla não substituído; ou um nicotinoíla, isonicotinoíla ou picolinoíla não substituídos.

[00035] Em certas formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), R2é -Cak-N(R9)-G-R22, como descrito acima. Por exemplo, em uma forma de realização dos compostos divulgados, R2tem a estrutura

em que c é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R21é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0- C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R21no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo. Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados, cada R21é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R21no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e - (alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R21é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R21no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -( haloalquila C1C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)- C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, c é 1 ou 2. Em outras formas de realização, c é 0. Em certas formas de realização, R9é H. Em certas formas de realização, G é uma ligação simples. Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados, cada R22não é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados, cada R23não é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.

[00036] Em uma forma de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), R2tem a estrutura

[00037] Em certas formas de realização dos compostos de qualqueruma das fórmulas estruturais (I)-(VII), R2é -(alquila C2-C8)-N(R9)-R24em que um ou dois carbonos do (alquila C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O- ou -N(R9)- e R24é -R23, -GR23ou -C(O)O-(alquila C1-C6). Em certas formas de realização, o (alquila C2-C8) é não substituído e nenhum carbono é substituído por -O- ou -N(R9)-. Por exemplo, em uma forma de realização, R2 é -CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24ou -CH2-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24. Em outras formas de realização, o (alquila C2-C8) é substituído e/ou um ou dois carbonos não são substituídos por -O- ou -N(R9)-. Por exemplo, em uma forma de realização, R2é -CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(R9)-R24; -CH2-CH(CH3)-N(R9)-R24; ou -CH2-CH2-O-CH2-C(O)-N(R9)-R24. Em certas formas de realização, R9é H. Em certas formas de realização, R24é Ar ou Het. Em certas formas de realização, R24não é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, o (alquila C2-C8) é um (alquila C2-C5).

[00038] Nos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)- (VII), o número de substituintes na piridina central, w, é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 0, 1 ou 2. Em uma outra forma de realização, w é 0. Em outras formas de realização, w é pelo menos 1, e pelo menos um R3é selecionado do grupo que consiste de halo, ciano, - (fluoroalquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), - C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N (alquila C0-C4) (alquila C0-C4), -S(O)2O- (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual o -C(O)- é ligado, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em certas formas de realização, pelo menos um R3é halo (por exemplo, cloro) ou -(alquila C1-C4) (por exemplo, metila, etila ou propila). Em certas formas de realização, um R3 é substituído na piridina central na posição meta em relação à carbonila que carrega a porção de diazacicloalquila.

[00039] Em certas formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), cada R3é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0- C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)- S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), - (alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6), e - (alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R3é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em certas formas de realização, cada R3é halo (por exemplo, cloro) ou -(alquila C1-C4) (por exemplo, metila, etila ou propila).

[00040] Em certas formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), w é pelo menos um, e pelo menos um R3é -NR8R9. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 1. Em tais certas formas de realização, um R3é substituído na piridina central na posição meta em relação à carbonila que carrega a porção de diazacicloalquila.

[00041] Em outras formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), w é pelo menos um, e pelo menos um R3é -(alquila C0-C3)-Y1-(alquila C1-C3)-Y2-(alquila C0-C3), em que cada um de Y1e Y2é independentemente L, -O-, -S- ou -NR9-. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 1. Em tais certas formas de realização, R3é substituído na piridina central na posição meta em relação à carbonila que carrega a porção de diazacicloalquila. Em uma forma de realização particular, R3é -CH2-N(CH3)-CH2-C(O)-OCH3.

[00042] Nos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), o número de substituintes no anel de diazacicloalquila, x, é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, x é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, x pode ser 0, ou pode ser 1 ou 2.

[00043] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), dois grupos R4 combinam-se para formar um oxo. O oxo pode ser ligado, por exemplo, na posição alfa em relação a um nitrogênio do anel de diazacicloalquila. Em outras formas de realização, no dois grupos R4combinam-se para formar um oxo.

[00044] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), quando x é 4, nem todos os quatro grupos R4são (alquila C1-C6).

[00045] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), cada R4é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- C(O)-(alquila C0-C6) e - (alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R4é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.

[00046] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (VIII):

em que Q e G são cada um independentemente uma ligação, - CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L (por exemplo, -C(O)-NR9- ou -NR9-C(O)-) ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15é independentemente selecionado de - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo; R17é Het ou Ar, e todas as outras variáveis são definidas como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII). Em uma forma de realização, Q é uma ligação simples. Em uma outra forma de realização, Q é -CH2-. Em outras formas de realização, Q é -C(O)- ou -S(O)2-. Em certas formas de realização, G é -CH2-. Em outras formas de realização, G é -C(O)- ou -S(O)2-. Em outras formas de realização, G é -CH(CH3)-. Em outras formas de realização, G é -C(O)-NH-. As porções Q e G relatadas acima podem ser combinados em qualquer combinação possível. Por exemplo, em uma forma de realização, Q é uma ligação simples e G é -CH2- ou -C(O)-. Como descrito acima, em certas formas de realização, o sistema do anel indicado por “A” é arila ou heteroarila. Em uma forma de realização, o sistema do anel indicado por “A” é substituído com um ou mais grupos que retiram elétron como descritos acima. Em uma outra forma de realização, R17é substituído com um ou mais grupos que retiram elétron como descritos acima. Em certas formas de realização, o sistema do anel indicado por “A”, R17ou ambos não são substituídos com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, a azacicloalquila à qual o - G-R17é ligado é uma piperidinila; em outras formas de realização, a mesma é uma pirrolidinila.

[00047] Nos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (VIII), v é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, v é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, v pode ser 0, ou pode ser 1 ou 2.

[00048] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (VIII), dois grupos R15combinam-se para formar um oxo. O oxo pode ser ligado, por exemplo, na posição alfa em relação ao nitrogênio do anel de azacicloalquila. Em outras formas de realização, no dois grupos R15combinam-se para formar um oxo.

[00049] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (VIII), quando v é 4, nem todas as quatro porções R15são (alquila C1-C6).

[00050] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (VIII), cada R15é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0- C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)- S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R15no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), - (alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e - (alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R15é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R15no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização, um R15é -C(O)NR9R7, que pode ser ligado, por exemplo, a uma posição alfa em relação ao nitrogênio da piperidina, ou na posição ligada ao -N(R1)-.

[00051] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (VIII), R17é uma arila ou heteroarila não substituídas. Em outras formas de realização, o R17Ar ou Het são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e - CN, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, o R17Ar ou Het são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1-C3), - (haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)- S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, R17é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), - (alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca. R17pode ser substituído com, por exemplo, um tal substituinte, ou dois de tais substituintes.

[00052] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (IX):

em que R27é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquilaC1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0- C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29é -H, -(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C1-C4) ou -C(O)-O-(alquila C1-C4) em que no (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27e R29juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII). Em uma forma de realização, R27e R29são ambos H.

[00053] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (X):

em que R27é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0- C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)- S(O)0-2 -(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29é -H, -(alquila C1-C4), -CO-O-(alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que no (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27e R29juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII). Em uma forma de realização, R27e R29são ambos H.

[00054] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XI):

C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0- C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29é -H, -(alquila C1-C4), -CO-O-(alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27e R29juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII). Em uma forma de realização, R27e R29são ambos H.

[00055] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XII):

[00056] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XIII):

em que todas as variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII).

[00057] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XIV):

-O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII). R25pode ser, por exemplo, -Cl, -F, ciano, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, trifluorometila, difluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi.

[00058] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XV):

em que G é -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH- e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII).

[00059] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XVI):

C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0- C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29é -H, -(alquila C1-C4), -CO-O-(alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27e R29juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII). Em uma forma de realização, R27e R29são ambos H. Em algumas formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (VIII) estão presentes como misturas racêmicas ou misturas escalêmicas. Em outras formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (XVI) estão presentes em uma forma enantiomericamente enriquecida, por exemplo como um estereoisômero substancialmente puro.

[00060] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XVII):

C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0- C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- C(O)-(alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29é -H, -(alquila C1-C4), -CO-O-(alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27e R29juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VIII). Em uma forma de realização, R27e R29são ambos H. Em algumas formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (VIII) estão presentes como misturas racêmicas ou misturas escalêmicas. Em outras formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (XVII) estão presentes em uma forma enantiomericamente enriquecida, por exemplo como um estereoisômero substancialmente puro.

[00061] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XVIII):

com referência à fórmula estrutural (VIII), e todas as outras variáveis são definidas como descritas acima com referência às fórmulas estruturais (I) ou (II). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (IX)-(XVII).

[00062] Em certas formas de realização, os compostos presentementedivulgados têm a fórmula estrutural (XIX):

em que G, v, R15 e R17 são definidos como descritos acima com referência à fórmula estrutural (VIII), e todas as outras variáveis são definidas como descritas acima com referência às fórmulas estruturais (I) ou (III). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (IX)-(XVII)

[00063] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XX):

em que um de X1, X2, X3e X4são N, e os outros são carbonos (por exemplo, independentemente CH ou C substituídos com um dos grupos w R3), como descritos acima com referência às fórmulas estruturais (IV) e (VII); G, v, R15e R17são definidos como descritos acima com referência à fórmula estrutural (VIII), e todas as outras variáveis são definidas como descritas acima com referência às fórmulas estruturais (I) ou (IV). R5, y, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” podem ser definidos, por exemplo, como descrito com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (IX)- (XVII).

[00064] Em certas formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (VIII)-(XX), a

porção tem a estrutura

em que G é -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-. Por exemplo, em uma forma de realização, G é -CH2-. Em uma outra forma de realização, G é -C(O)- ou -S(O)2-. Em uma outra forma de realização, G é - C(O)-NH-. em outras formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (VIII)-(XX), a

porção tem a estrutura

em que G é -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-, R27é selecionada de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, -(alquila C1-C4), -CO-(alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27e R29juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca. Em tais formas de realização, os compostos podem estar presentes como misturas racêmicas ou misturas escalêmicas, ou em uma forma enantiomericamente enriquecida, por exemplo como um estereoisômero substancialmente puro.

[00065] Em outras formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (VIII)-(XX), a

porção tem a estrutura

em que G é -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-.

[00066] Em certas formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (VIII)-(XX), a porção R17tem a estrutura

em que R27é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0- C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29é -H, -(alquila C1-C4), -CO-(alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27e R29juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca.

[00067] Em certas formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (VIII)-(XX), w é 1, e R3é -NR8R9. Em tais certas formas de realização, R3é substituído na piridina central em uma posição meta em relação ao -C(O)- que carrega a porção de diazacicloalquila.

[00068] Em outras formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (VIII)-(XX), w é 1, e R3é -(alquila C0-C3)-Y1-(alquila C1-C3)-Y2-(alquila C0-C3), em que cada um de Y1e Y2é independentemente L, -O-, -S- ou -NR9-. Em tais certas formas de realização, R3é substituído na piridina central em uma posição meta em relação ao -C(O)- que carrega a porção de diazacicloalquila.

[00069] Em certas formas de realização descrita acima, cada R27é selecionado de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R21no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo, em que cada R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e cada R29é H, metila ou etila, ou R27e R29 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca.

[00070] Em certas formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (VIII)-(XX), pelo menos uma porção R5é um grupo haloalquila, e nas formas de realização exemplares destas fórmulas a

porção é p-(trifluorometil)fenila, p-fluorofenila ou p- cianofenila. Por via de outra ilustração, certos compostos exemplares que incluem tais porções

têm as fórmulas estruturais (XXI), (XXII) ou (XXIII):

(XXIII), em que R26é trifluorometila, cloro, flúor ou ciano e todas as outras variáveis são como descritas acima com referência às fórmulas estruturais (XVIII), (XIX) e (XX).

[00071] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXIV):

em que G, R1, R3 e R17 são como descritos acima comsreferência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXIII), R18é H, - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, difluorometila, trifluorometila e outros), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila e R19é -H, -(alquila C1-C4), - CO-(alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum alquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R18e R19juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam Hca. Em uma forma de realização, R18e R19são ambos H.

[00072] Por exemplo, em uma forma de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXV):

em que G, R1, R3e R17são como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I), (VIII), (XIII), (XIV), (XVI) ou (XXII), e R18e R19são definidos como descritos acima com referência à fórmula estrutural (XXIV).

[00073] Em certas formas de realização, os compostos presentementedivulgados têm a fórmula estrutural (XXVI):

em que Q, R1, R3 e R5 são definidos como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXIII), e R18e R19são definidos como descritos acima com referência à fórmula estrutural (XXIV).

[00074] Por exemplo, em uma forma de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXVII):

em que Q, R1, R3 e R5 são definidos como descritos acima comreferência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXIII), e R18e R19são definidos como descritos acima com referência à fórmula estrutural (XXIV).

[00075] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXVIII):

em que R1, R3 e R5 são definidos como descritos acima comreferência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXIII), e R18e R19são definidos como descritos acima com referência à fórmula estrutural (XXIV).

[00076] Por exemplo, em uma forma de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXIX):

[00077] Nos compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(VII), T e R2podem ser definidos como descritos acima com referência ás fórmulas estruturais (VIII)-(XXIX).

[00078] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXX):

, em que Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é umaligação simples, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1e R3são comodescritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I), (II), e (VIII); e R11, R12e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo-alquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos cada um de R11, R12e R13 não é H. Em uma forma de realização, R11é ligada na posição para em relação à porção G; em uma outra forma de realização, R11é ligada na posição meta em relação à porção G. Em uma forma de realização, nenhum R3é substituído na piridina central. Em uma outra forma de realização, um R3(por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na piridina central.

[00079] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXXI):

em que Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1e R3são como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I), (II) e (VIII); e R12e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao - C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo-alquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos cada um de R12e R13não é H. Em uma forma de realização, o nitrogênio de pirido é disposto na posição para em relação à porção G; em uma outra forma de realização, o nitrogênio de pirido é disposto na posição meta em relação à porção G. Em uma forma de realização, nenhum R3é substituído na piridina central. Em uma outra forma de realização, um R3(por exemplo, -Cl, -F, - CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na piridina central.

[00080] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXXII):

em que Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1e R3são como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I), (III), e (VIII); e R11, R12e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), - O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao - C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos cada um de R11, R12e R13não é H. Em uma forma de realização, R11é ligado na posição para em relação à porção G; em uma outra forma de realização, R11é ligado na posição meta em relação à porção G. Em uma forma de realização, nenhum R3é substituído na piridina central. Em uma outra forma de realização, um R3(por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na piridina central.

[00081] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXXIII):

em que Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1e R3são como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I), (III) e (VIII); e R12e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4),NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao - C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo-alquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos cada um de R12e R13não é H. Em uma forma de realização, o nitrogênio de pirido é disposto na posição para em relação à porção G; em uma outra forma de realização, o nitrogênio de pirido é disposto na posição meta em relação à porção G. Em uma forma de realização, nenhum R3é substituído na piridina central. Em uma outra forma de realização, um R3(por exemplo, -Cl, -F, - CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na piridina central.

[00082] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXXIV):

em que um de X1, X2, X3e X4são N, e os outros são carbono(por exemplo, independentemente CH ou C substituídos com um dos grupos w R3), como descrito acima com referência ás fórmulas estruturais (IV) e (VII); Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples, - CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1e R3são como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I), (IV), e (VIII); e R11, R12e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterociclo-alquila são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos cada um de R11, R12e R13não é H. Em uma forma de realização, R11é ligado na posição para em relação à porção G; em uma outra forma de realização, R11é ligado na posição meta em relação à porção G. Em uma forma de realização, nenhum R3é substituído na piridina central. Em uma outra forma de realização, um R3(por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na piridina central.

[00083] Em certas formas de realização, os compostos presentemente divulgados têm a fórmula estrutural (XXXV):

em que um de X1, X2, X3e X4são N, e os outros são carbonos (por exemplo, independentemente CH ou C substituídos com um dos grupos w R3), como descrito acima com referência ás fórmulas estruturais (IV) e (VII); Q é -CH2-, -C(O)- ou uma ligação simples; G é uma ligação simples, - CH2-, -C(O)-, -S(O)2- ou -C(O)-NH-; R1e R3são como descritos acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I), (IV) e (VIII); e R12e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -( haloalquila C1C4), -O-( haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila são substituídos por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos cada um de R12e R13não é H. Em uma forma de realização, o nitrogênio de pirido é disposto na posição para em relação à porção G; em uma outra forma de realização, o nitrogênio de pirido é disposto na posição meta em relação à porção G. Em uma forma de realização, nenhum R3é substituído na piridina central. Em uma outra forma de realização, um R3(por exemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) é substituído na piridina central.

[00084] Em uma forma de realização dos compostos presentemente divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXV), o composto tem a fórmula estrutural (VIII), em que o sistema do anel “A” é um arila ou heteroarila; e em que o composto tem um confôrmero tridimensional de energia baixa computado em que o oxigênio do grupo -C(O)-NR1- é posicionado em (0 Â, 0 Â, 0 Â); o ponto central da piridina central é posicionado dentro de 3,5 Â de (-3,1 Â, 0,4 Â, 1,2 Â); o nitrogênio da azacicloalquila à direita (isto é, o anel ao qual - G-R17é ligado) é posicionado dentro de 3,5 Â de (0,8 Â, 1,6 Â, -5,3 Â); o ponto central da diazacicloalquila à direita é posicionado dentro de 3,5 Â de (-6,2 Â, 0,1 Â, 7,4 Â); e o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema do anel “A” é posicionado dentro de 3,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â).

[00085] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (VIII), em um confôrmero tridimensional de energia baixa computado: o oxigênio do grupo -C(O)-NR1- é posicionado em (0 Â, 0 Â, 0 Â); o ponto central da piridina central é posicionado dentro de 2,5 Â de (-3,1 Â, 0,4 Â, 1,2 Â); o nitrogênio da azacicloalquila à direita é posicionado dentro de 1,8 Â de (0,8 Â, 1,6 Â, -5,3 Â); o ponto central da diazacicloalquila à direita é posicionado dentro de 2,5 Â de (-6,2 Â, 0,1 Â, 7,4 Â); e o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema do anel “A” é posicionado dentro de 2,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â).

[00086] Em uma forma de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (VIII), o sistema do anel “A” é um arila ou heteroarila substituído com uma porção hidrofóbica; R17é substituído com um aceitador de elétron; e o composto tem um confôrmero tridimensional de energia baixa computado em que o oxigênio do grupo -C(O)-NR1- é posicionado em (0 Â, 0 Â, 0 Â); o ponto central da piridina central é posicionado dentro de 3,5 Â de (-3,1 Â, 0,4 Â, 1,2 Â); o nitrogênio da azacicloalquila à direita é posicionado dentro de 3,5 Â de (0,8 Â, 1,6 Â, -5,3 Â); o ponto central da diazacicloalquila à direita é posicionado dentro de 3,5 Â de (-6,2 Â, 0,1 Â, 7,4 Â); o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema do anel “A” é posicionado dentro de 3,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â); a porção hidrofóbica substituída nenhum sistema do anel “A” é Â de (-9,0 Â, -3,2 Â, 13,4 Â); e o aceitador de elétron substituído nenhum R17é posicionado dentro de 3,5 Â de (7,0 Â, -2,7 Â, -7,0 Â).

[00087] A porção hidrofóbica pode ser, por exemplo, qualquer uma das seguintes como definido em formato de pergunta SMARTS: #INCLUDE [a]F group(2) [a]Cl group(2) [a]Br group(2) [a]I group(2) [a]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5) [a][CH2]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6) [a]O[CH3] group(2,3) [a]S[CH3] group(2,3) [a]OC(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6) C(F)(F)(F) group F group Cl group Br group I group default_aromatic_surface group default_aliphatic_surface group C[S;X2]C group [S;X2]CC group [S;X2]C group.

[00088] O aceitador de elétron pode ser, por exemplo, qualquer um dos seguintes como definido em formato de pergunta SMARTS: #INCLUDE [N;X1]#[#6] vector(1) [N;X1]#CC vector(1) [N;X2](=C~[C,c])C vector(1) [N;X2](O)=N[a] vector(1) [N;X2](=N-O)[a] vector(1) [n;X2]1ccccc1 vector(1) [n;X2]([a])([a]) vector(1) [N;X2](=C~[C,c])(~[*]) vector(1) N;X3](C)(C)[N;X3]C vector(1) [N;X2](=C)(~[*]) vector(1) [N;X2](~[C,c])=[N;X2] vector(1) [n;X2]1c[nH]cc1 vector(1)O=[S;X4](=O)([!#8])([!#8]) vector(1) [O;X2]C vector(1) [O;X2]N vector(1) [O;X1]=[C,c] vector(1) o vector(1) [O;X2](C)C vector(1) [O;X2]c1ncccc1 vector(1) [O;X2]~[a] vector(1) O=PO([!#1]) vector(1) [O;X2] vector(1) [S;X2](C)C vector(1) [S;X2](=C)N vector(1) #EXCLUDEO=C[O-,OH] point [O-,OH]C(=O) point [nH]([a])[a] point [#7;X3][*]=[O,S] point [N;X3](C)(C)[C;X3] point [N;X3][a] point N(=N=N)[#6] point [NH2](C(=O)[NH2]) point [NH](C=O)(C=O) point [NH2](S(=O)(=O)[#6])[#6] point [NH](S(=O)(=O)[#6])[#6] point n1c([NH2])ccnc1([NH2]) point o1nccc1 point o1cncc1 point o1cccc1 point [O;X2]C=O point [O;X2] point.

[00089] Em uma forma de realização dos compostos presentemente divulgados da fórmula estrutural (XXII), o sistema do anel “A” é um arila ou heteroarila substituído com uma porção hidrofóbica; R17é substituído com um aceitador de elétron; e o composto tem um confôrmero tridimensional de energia baixa computado em que

[00090] o oxigênio do grupo -C(O)-NR1- é posicionado em (0 Â, 0 Â, 0 Â);

[00091] o ponto central da piridina central é posicionado dentro de 2,5 Â de (-3,1 Â, 0,4 Â, 1,2 Â);

[00092] o nitrogênio da azacicloalquila à direita é posicionado dentro 1,8Â de (0,8 Â, 1,6 Â, -5,3 Â);

[00093] o ponto central da diazacicloalquila à direita é posicionado dentro 2,5 Â de (-6,2 Â, 0,1 Â, 7,4 Â); e

[00094] o ponto central de um anel aromático do arila ou heteroarila do sistema do anel “A” é posicionado dentro 2,5 Â de (-7,4 Â, -1,9 Â, 10,7 Â);

[00095] a porção hidrofóbica substituída nenhum sistema do anel “A” é posicionado dentro 2,5 Â de (-9,0 Â, -3,2 Â, 13,4 Â);

[00096] o aceitador de elétron substituído nenhum R17é posicionado dentro 2 Â de (7,0 Â, -2,7 Â, -7,0 Â).

[00097] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados, confôrmero tridimensional de energia baixa computado tem um desvio da raiz quadrada média dos pontos dados de não mais do que 3 Â, e uma contagem de vetor maior do que 0,2.

[00098] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados, confôrmero tridimensional de energia baixa computado tem um desvio da raiz quadrada média dos pontos dados de não mais do que 1,5 Â, e uma contagem de vetor maior do que 0,4.

[00099] Em certas formas de realização dos compostos presentemente divulgados, confôrmero tridimensional de energia baixa computado tem um desvio da raiz quadrada média dos pontos dados de não mais do que 1,2 Â, e uma contagem de vetor maior do que 0,5.

[000100] Um ponto central de um anel carbocíclico ou heterocíclico é a posição média dos átomos constituintes do anel (isto é, excluir qualquer um dos substituintes) como posicionado no confôrmero tridimensional de energia baixa. Por exemplo, o ponto central da azacicloalquila à esquerda é a posição média do seu anel de carbono e átomo(s) de nitrogênio. Similarmente, o ponto central do anel de fenila é a posição média dos seus seis anéis de carbono. Os pontos centrais são calculados apenas em anéis únicos; sistemas de anel múltiplo têm pontos centrais múltiplos, um de cada anel. Por exemplo, um benzofurano teria dois pontos centrais, um calculado como a posição média dos seis anéis de carbono compondo a subunidade do benzeno fundido, e o outro calculado como a posição média dos quatro átomos de carbono e um átomo de oxigênio compondo a subunidade de furano fundido.

[000101] Confôrmeros tridimensionais de energia baixa podem ser calculados usando a pacote de software Phase versão 3.0, disponíveis da Schrodinger LLC. Confôrmeros tridimensionais de energia baixa podem ser gerados por um procedimento de pesquisa de deformação sob campo de força OPLS_2005 com uma distância dependente da constante dielétrica. Como a pessoa de habilidade na técnica avaliará, o confôrmero de energia baixa deve ser mudado de posição e girado assim que o oxigênio do grupo -C(O)- é posicionado em (0 Â, 0 Â, 0 Â), e assim que o desvio da raiz quadrada média do resto das características listadas com respeito aos pontos dados seja minimizado.

[000102] Como a pessoa de habilidade na técnica reconhecerá, as várias formas de realização descritas acima podem ser combinadas para formar outras formas de realização da divulgação. Por exemplo, em uma forma de realização, Q é -CH2-, como descrito acima, e G é -CH2-, como descrito acima.

[000103] Os exemplos dos compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) inclui aqueles listados na Tabela 1. Estes compostos podem ser fabricados de acordo com os esquemas gerais descritos abaixo, por exemplo usando procedimentos análogos por aqueles descrito abaixo nos Exemplos.

[000104] Para simplicidade, as porções químicas são definidas e aludidas por toda parte primariamente como as porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.). Não obstante, tais termos também são usados para carregar porções multivalentes correspondentes circunstâncias estruturais apropriadas evidentes por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, enquanto uma porção “alquila” pode referir-se a um radical monovalente (por exemplo CH3-CH2-), em algumas circunstâncias uma porção de ligação bivalente pode ser “alquila,” caso este em que aqueles habilitados na técnica entenderão que alquila seja um radical bivalente (por exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo “alquileno.” (Similarmente, nas circunstâncias em que uma porção bivalente é requerida e é estabelecida como sendo “arila,” aqueles habilitados na técnica entenderão que o termo “arila” refere-se à porção bivalente correspondente, arileno). Todos os átomos são entendidos ter seus números normais de valências formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S). Os nitrogênios nos compostos presentemente divulgados podem ser hipervalentes, por exemplo, um N-óxido ou sal de amônio tetrassubstituído. Na ocasião uma porção pode ser definida, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em tais casos, quando a é 0 a porção é B- e quando a é 1 a porção é A-B-.

[000105] Como aqui usado, o termo “alquila” inclui grupos alquila, alquenila e alquinila de um número designado de átomos de carbono, desejavelmente de 1 a cerca de 12 carbonos (isto é, inclusive de 1 e 12). O termo “alquila Cm-Cn” significa um grupo alquila tendo de m a n átomos de carbono (isto é, inclusive de m e n). O termo “alquila Cm-Cn” significa um grupo alquila tendo de m a n átomos de carbono. Por exemplo, “alquila C1C6” é um grupo alquila tendo de um a seis átomos de carbono. Alquila e grupos podem ser retos ou ramificados e dependendo do contexto, pode ser um radical monovalente ou um radical bivalente (isto é, um grupo alquileno). No caso de um alquila ou grupo alquila tendo zero átomos de carbono (isto é, “alquila C0”), o grupo é simplesmente uma única ligação covalente se ele é um radical bivalente ou é um átomo de hidrogênio se o mesmo é um radical monovalente. Por exemplo, a porção “-(alquila C0-C6)-Ar” significa a conexão de um arila opcionalmente substituído através de uma ligação simples ou uma ponte de alquileno tendo de 1 a 6 carbonos. Os exemplos de “alquila” incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, 3-etilbutila, 3-hexenila e propargila. Se o número de átomos de carbono não é especificado, o “alquila” ou porção “alquila” objetos tem de 1 a 12 carbonos.

[000106] O termo “haloalquila” é um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo F, Cl, Br e I. Um termo mais específico, por exemplo, “fluoroalquila” é um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de flúor. Os exemplos de “fluoroalquila” incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, hexafluoroisopropila e outros. Em certas formas de realização dos compostos aqui divulgados, cada haloalquila é um fluoroalquila.

[000107] O termo “arila” representa um sistema de anel carbocíclico aromático tendo um único anel (por exemplo, fenila) que é opcionalmente fundido a outros anéis de hidrocarboneto aromático ou anéis de hidrocarboneto não aromático. “Arila” inclui sistemas de anel tendo anéis de condensação múltipla e em que pelo menos um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila). Os exemplos do grupo arila incluir fenila, 1- naftila, 2-naftila, indanila, indenila, diidronaftila, fluorenila, tetralinila, 2,3- diidrobenzofuranila e 6,7,8,9- tetraidro-5H-benzo[a]cicloeptenila. Os grupos arila aqui são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem ser a menos que de outro modo estabelecido substituídos em uma ou mais posições substituíveis com várias grupos, como descrito abaixo.

[000108] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático contendo pelo menos heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre em um anel aromático. O heteroarila pode ser fundido a um ou mais anéis de cicloalquila ou heterocicloalquila. Os exemplos dos grupos arila incluem, por exemplo, piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzo[1,4]oxazinila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, tetraidro-isoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetraidrofuranila, isobenzotetraidro-tienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, benzotetraidro-furanila, benzotetraidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, diidro-benzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, diidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, piridinil-N-óxido, tetraidroquinolinila, diidroquinolinila, diidroquinolinonila, diidro-isoquinolinonila, diidrocoumarinila, diidroisocoumarinila, iso-indolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, pirrolila N-óxido, pirimidinila N-óxido, piridazinila N- óxido, pirazinila N-óxido, quinolinila N-óxido, indolila N-óxido, indolinila N- óxido, isoquinolila N-óxido, quinazolinila N-óxido, quinoxalinila N-óxido, ftalazinila N-óxido, imidazolila N-óxido, isoxazolila N-óxido, oxazolila N- óxido, tia-zolila N-óxido, indolizinila N-óxido, indazolila N-óxido, benzotiazolila N-óxido, benzimidazolila N-óxido, pirrolila N-óxido, oxadiazolila N-óxido, tiadiazolila N-óxido, triazolila N-óxido, tetrazolila N- óxido, benzotiopiranila S-óxido, benzotiopiranila S,S-dióxido. Os grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila e imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Em certas formas de realização, cada heteroarila é selecionado de piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, piridinil-N-óxido, pirrolila N- óxido, pirimidinila N-óxido, piridazinila N-óxido, pirazinila N-óxido, imidazolila N-óxido, isoxazolila N-óxido, oxazolila N-óxido, tiazolila N- óxido, pirrolila N-óxido, oxadiazolila N-óxido, tiadiazolila N-óxido, triazolila N-óxido, e tetrazolila N-óxido. Os grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Os grupos heteroarila aqui são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem ser a menos que de outro modo estabelecidos substituídos em uma ou mais posições substituíveis com várias grupos, como descrito abaixo.

[000109] O termo “heterocicloalquila” refere-se a um anel ou sistema do anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo isto é preferivelmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o dito heteroátomo está em um anel não aromático. O heterocicloalquila pode ser saturado (isto é, um heterocicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um heterocicloalquenila). O anel de heterocicloalquila é opcionalmente fundido a outros anéis de heterocicloalquila e/ou anéis de hidrocarboneto não aromático e/ou anéis de fenila. Em certas formas de realização, os grupos de heterocicloalquila têm de 3 a 7 membros em um único anel. Em outras formas de realização, os grupos hetero-cicloalquila têm de 5 ou 6 membros em um único anel. Os exemplos dos grupos heterocicloalquila incluem, por exemplo, azabiciclo[2,2,2]octila (em cada caso também “quinuclidinila” ou um derivado de quinuclidina), azabiciclo[3,2,1]octila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila S- óxido, tiomorfolinila S,S-dióxido, 2-oxazolidonila, piperazinila, homo-piperazinila, piperazinonila, pirrolidinila, azepanila, azetidinila, pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrofuranila, tetraidro-tienila, 3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-ila, isoindolindionila, homo- piperidinila, homomorfolinila, homotiomorfolinila, homotio-morfolinila S,S- dióxido, oxazolidinonila, diidropirazolila, diidropirrolila, diidro-pirazinila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidrofurila, diidropiranila, imidazolidonila, tetraidrotienila S-óxido, tetraidrotienila S,S-dióxido e homotiomorfolinila S-óxido. Os grupos heterocicloalquila especialmente desejáveis incluem morfolinila, 3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-ila, tetraidropiranila, piperidinila, aza-biciclo[2,2,2]octila, Y—butirolactonila (isto é, um tetraidrofuranila oxo-substituído), Y—butirolactamila (isto é, um pirrolidino oxo-substituído), pirrolidinila, piperazinila, azepanila, azetidinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila S,S—dióxido, 2—oxazolidonila, imidazolidonila, isoindolindionila, piperazinonila. Os grupos de heterocicloalquila aqui são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem ser a menos que de outro modo estabelecidos substituídos em uma ou mais posições substituíveis com várias grupos , como descrito abaixo.

[000110] O termo “cicloalquila” refere—se a um anel ou sistema de anel carbocíclico não aromático, que pode ser saturado (isto é, um cicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um cicloalquenila). O anel de cicloalquila opcionalmente fundido a ou de outro modo ligado (por exemplo, sistemas ligados em ponte) a outros anéis de cicloalquila. Os grupos cicloalquila têm de 3 a 7 membros em um único anel. Os grupos cicloalquila mais preferidos têm 5 ou 6 membros em um único anel. Os exemplos dos grupos cicloalquila incluem, por exemplo, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, tetraidronaftila e biciclo-[2,2,1]heptano. Os grupos cicloalquila aqui são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis com várias grupos.

[000111] O termo “oxa” significa um radical de oxigênio bivalente em uma cadeia, as vezes designada como -O-.

[000112] O termo “oxo” siginifica um oxigênio de ligação dupla, as vezes designado como =O ou por exemplo na descrição de um carbonila “C(O)” pode ser usado para mostrar um carbono substituído por oxo.

[000113] O termo “grupo que retira elétron” siginifica um grupo que tira a densidade do elétron da estrutura ao qual o mesmo está ligado do que o faria um átomo de hidrogênio similarmente ligado. Por exemplo, grupo que retira elétrons pode ser selecionado do grupo que consiste de halo, ciano, - (fluoroalquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), - C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4) (alquila C0-C4), -S(O)2O- (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual o -C(O)- é ligado, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.

[000114] O termo “substituído,” quando usado para modificar um grupo ou radical específicos, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical específicos são cada um, independentemente um do outro, substituídos com os mesmos grupos substituintes ou diferentes como definidos abaixo.

[000115] Grupos substituintes para substituir hidrogênios em átomos de carbono saturados no grupo ou radical específicos são, a menos que de outro modo especificados, -R60, halo, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, - NR80R80, =NR70, =N-OR70, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, - 70 - + 70 - + 70 70 OSO2OR , -P(O)(O)2(M )2, -P(O)(OR )OM , -P(O) (OR ) 2, -C(O)R , - 70 70 70 - + 70 70 80 80 C(S)R , -C(NR )R , -C(O)O M , -C(O)OR , -C(S)OR , -C(O)NR R , - 70 80 80 70 70 - + 70 C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)O M , -OC(O)OR , - 70 70 70 70 70 70 - + 70 70 OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , -NR CO2R , - 70 70 70 80 80 70 70 70 NR C(S)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e - NR70C(NR70)NR80R80. Cada R60é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila, hetero-alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, ciclo-alquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um de que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados do grupo que consiste de halo, -O-M+, =O, -OR , - 71 - + 81 81 71 71 SR , -S M , =S, -NR R , =NR , =N-OR , trialometila, -CF3, -CN, -OCN, - SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O-M+, -SO2OR71, -OSO2R71, - - + 71 - + 71 - + 71 OSO2O M , -OSO2OR , -P(O)(O )2(M )2, -P(O)(OR )OM , -P(O)(OR ) 2, - 71 71 71 71 - + 71 71 C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -C(O)O M , -C(O)OR , -C(S)OR , - 81 81 71 81 81 71 71 - + C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)O M , - 71 71 71 71 71 71 71 - + OC(O)OR , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , - alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, ciclo- alquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um de que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados do grupo - + 72 72 - + 82 82 72 que consiste de halo, -O M , =O, -OR , -SR , -S M , =S, -NR R , =NR , =N-OR72, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, - SO2R71, -SO2O-M+, -SO2OR72, -OSO2R72, -OSO2O-M+, -OSO2OR72, -P(O)(O- ,,,, , , + 72 - + 72 72 72 72 72 )2(M )2, -P(O)(OR )OM , -P(O)(OR )2, -C(O) R , -C(S)R , -C(NR )R , - - + 72 72 82 82 72 82 82 C(O)O M , -C(O)OR , -C(S)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , - OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, - 72 72 72 72 72 - + 72 72 72 72 NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , -NR CO2R , -NR C(S)OR , - 72 82 82 72 72 72 72 72 82 82 81 NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e -NR C(NR )NR R ; e cada R é independentemente R71ou alternativamente, dois R81s, tomados junto com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquila 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou heteroátomos adicionais diferentes selecionados do grupo que consiste de O, N e S, dos quais N pode ter substituição de -H ou alquila C1C3. Cada R72é independentemente hidrogênio, (alquila C1-C6) ou (fluoroalquila C1-C6); cada R82é independentemente R72ou alternativamente, dois R82s, tomados junto com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquila 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 dos mesmos ou heteroátomos adicionais diferentes selecionados do grupo que consiste de O, N e S, dos quais N pode ter substituição de -H ou alquila C1-C3. Cada M+independentemente pode ser, por exemplo, um íon alcalino, tal como K+, Na+, Li+; um íon de amônio, tal como +N(R60)4; ou um íon alcalino terroso, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, ou [Ba2+]0,5 (“subscrito 0,5 significa por exemplo que um dos contra íons para tais íons alcalinos terrosos bivalentes pode estar em uma forma ionizada de um composto presentemente divulgado e o outro um contra íon típico tal como cloreto, ou duas moléculas presentemente divulgadas ionizadas podem servir como contra íons para tais íons alcalinos terrosos bivalentes, ou um composto duplamente ionizado pode servir como o contra íon para tais íons alcalinos terrosos bivalentes). Como exemplos específicos, -NR80R80é intencionado a incluir -NH2, -NH-alquila, N-pirrolidinila, N-piperazinila, 4- metil-piperazin-1-ila e N-morfolinila.

[000116] Grupos substituintes para hidrogênios nos átomos de carbono insaturados nos grupos alqueno, alquino, arila e heteroarila “substituídos” são, a menos que de outro modo especificados, -R60, halo, -O-M+, -OR , -SR70, -S- M+, -NR80R80, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, - 70 - + 70 70 - + 70 + SO2R , -SO3 M , -SO3R , -OSO2R , -OSO3 M , -OSO3R , -PO3 - 2(M )2, - 70 - + 70 70 70 70 70 - + P(O)(OR )OM , -P(O)(OR )2, -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -CO2 M , - 70 70 80 80 70 80 80 70 CO2R , -C(S)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , - OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC (S)OR70, -NR70C(O)R70, - 70 70 70 - + 70 70 70 70 NR C(S)R , -NR CO2 M , -NR CO2R , -NR C(S)OR , - 70 80 80 70 70 70 70 70 80 80 60 70 NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e -NR C(NR ) NR R , onde R , R , R80e M+são como previamente definido. Grupos substituintes para hidrogênios nos átomos de nitrogênio nos grupos heteroalquila e heterocicloalquila “substituídos” são, a menos que de outro modo especificado, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trialometila, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2OM+,-OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70) O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O) OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 e -NR70C (NR70)NR80R80, onde R60, R70,R80 e M+ são como previamente definido.

[000117] Em certas formas de realização dos compostos aqui divulgados,um grupo isto é substituído tem de 1, 2, 3, ou 4 substituintes, de 1, 2, ou 3substituintes, de 1 ou 2 substituintes, ou 1 substituinte-

[000118] O compostos aqui divulgado também pode ser fornecido como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os termos “sais farmaceuticamente aceitáveis” ou “um sal deste farmaceuticamente aceitável” podem referir-se aos sais preparados a partir dos ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que incluem ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Se o composto é básico, os sais podem ser preparados a partir dos ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. tais sais podem ser, por exemplo, sais de adição de ácido de pelo menos um dos seguintes ácidos: ácido benzenossulfônico, ácido cítrico, ácido a-glicoheptônico, ácido D-glicônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propóico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, l, ou dl), ácido tósico (ácido tolueno-sulfônico), ácido valérico, ácido almítico, ácido pamóico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D-glicurônico, ácido 2-oxo- glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiônico (ácido etanossulfônico), ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico, ácido 2-naftaleno- sulfônico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociânico, ácido cólico, n-dodecil sulfato, ácido 3-hidróxi-2-naftóico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido oléico, ácido undecilênico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canforsulfônico, ácido dicloroacético, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido iodídrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutâmico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico, e/ou ácido 4-acetamidobenzóico.

[000119] O compostos aqui descrito também pode ser fornecido na forma de pró-droga. “Pró-droga” refere-se a um derivado de um composto ativo (medicamento) que requer uma transformação sob as condições de uso, tais como dentro do corpo, para liberar o medicamento ativo. As pró-drogas são frequentemente, mas não necessariamente, farmacologicamente inativo até converter no medicamento ativo. As pró-drogas são tipicamente obtidas pelo mascaramento de um grupo funcional no medicamento acreditado ser em parte requerido para a atividade com um pró-grupo (definido abaixo) para formar uma pró-porção que passa por uma transformação, tal como clivagem, sob as condições específicas de uso para a liberação do grupo funcional, e consequentemente do medicamento ativo. A clivagem da pró-porção pode proceder espontaneamente, tal como por via de uma reação de hidrólise, ou a mesma pode ser catalisada ou induzida por um outro agente, tal como por uma enzima, pela luz, pelo ácido, ou por uma troca de ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, tal como uma troca de temperatura. O agente pode ser endógeno com as condições de uso, tal como uma enzima presente nas células às quais a pró-droga é administrado ou as condições ácidas do estômago, ou o mesmo pode se exogenamente fornecido. Uma ampla variedade de pró-grupos, bem como pró-porções resultantes, adequados para mascarar os grupos funcionais nos medicamentos ativos para produzir pró- drogas são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um grupo funcional em hidroxila pode ser mascarado como um uma pró-porção de sulfonato, éster ou carbonato, que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo hidroxila. Um grupo amino funcional pode ser mascarado como uma pró-porção de amida, carbamato, imina, uréia, fosfenila, fosforila ou sulfenila, que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo amino. Um grupo carboxila pode ser mascarado como uma pró-porção de éster (que inclui ésteres de silila e tioésteres), amida ou hidrazida, que pode ser hidrolisado in vivo para fornecer o grupo carboxila. Outro exemplos específicos dos pró-grupos adequados e suas respectivas pró-porções estarão evidentes por aqueles de habilidade na técnica.

[000120] Os compostos aqui divulgados também podem ser fornecidos como N-óxidos.

[000121] Os compostos presentemente divulgados, sais, pró-drogas e N- óxidos podem ser fornecidos, por exemplo, na forma de solvato, ou hidrato.

[000122] Os compostos podem ser ensaiados quanto a ligação a um receptor de adiponectina ligado à membrana realizando-se um ensaio de ligação competitiva com adiponectina. Em um tal procedimento, a membrana celular de HEK 293 é revestida em um placa COSTAR 384, que é depois bloqueada com 1 % caseína. Adiponectina globular rotulada com poliistidina e um composto candidato são incubados com a membrana em um tampão de HEPES. Os ligandos não ligados são retirados por lavagem e o grau de ligação da adiponectina é determinada usando anti-poliistidina conjugada pela peroxidase de rábano. Os compostos com competem a com adiponectina ligada à membrana (isto é, dar um sinal reduzido comparado a um controle realizado sem um composto candidato) pode ser escolhido como acertos e ainda triados usando ensaios funcionais descritos abaixo para identificar agonistas do receptor de adiponectina.

[000123] Um ensaio de western em célula pode ser realizado para demonstrar a ativação de AMPK em células hepáticas humanas pela adiponectina globular usando glutationa S-transferase (GST). A atividade de AMPK pode ser medida pela concentração relativa de acetil Co-A carboxilase fosforilada, que é um dos produtos de AMPK. Um aumento no pACC correlaciona-se com um aumento na taxa de oxidação de ácido graxo.

[000124] Os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) podem ser administrados, por exemplo, oral, tópica, parenteralmente, pela inalação ou pulverização ou retalmente em formulações de dosagens unitárias contendo um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral como aqui usado inclui injeção percutânea, subcutânea, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, ou intratecal ou técnicas de infusão e outros.

[000125] As composições farmacêuticas pode ser fabricadas usando os compostos presentemente divulgados. Por exemplo, em uma forma de realização, uma composição farmacêutica inclui um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis, e composto como descrito acima com referência ás fórmulas estruturais (I)-(XXXV).

[000126] Nas composições farmacêuticas aqui divulgadas, um ou mais compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) podem estar presentes na associação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) podem estar na forma adequada para o uso oral, por exemplo, como tabletes, pastilhas, comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.

[000127] As composições intencionadas para o uso oral podem ser preparada de acordo com qualquer método adequado para a fabricação das composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os tabletes contêm o ingrediente ativo na mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação dos tabletes. Estes excipientes pode ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos pelas técnicas conhecidas. Em alguns de tais casos os revestimentos podem ser preparados pelas técnicas adequadas para a desintegração e absorção demoradas no trato gastrointestinal e por meio deste fornecem uma ação sustentada em um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser utilizado.

[000128] As formulações para o uso oral também podem ser preparadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio de ou caulim, ou como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[000129] As formulações para o uso oral também podem ser preparadas como comprimidos.

[000130] As suspensões aquosas que contêm os materiais ativos na mistura com excipientes adequados para a fabricação das suspensões aquosas. Tais excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo sódio carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes tais como um fosfatídio que ocorre naturalmente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etila, ou p-hidroxibenzoato de n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes tais como sacarose ou sacarina.

[000131] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativos em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais saborosas. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

[000132] Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente dispersante ou umectante, agentes de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes ou agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.

[000133] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou misturas destes. Os agentes de emulsificação podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídios que ocorre naturalmente, por exemplo feijão de soja, lectina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo polioxietileno monooleato de sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.

[000134] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol, glicose ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, flavorizante, e agentes corantes. As composições farmacêuticas pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitáveis, por exemplo como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos estéreis, fixos podem ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado que inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.

[000135] Os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) podem ser formulados em loções, óleos ou pós para aplicação à pele de acordo com certos métodos descrito abaixo.

[000136] Os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) também podem ser administrados na forma de supositórios, por exemplo, para a administração retal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o composto com um excipiente não irritante adequado isto é sólido nas temperaturas ordinárias mas líquidas na temperatura retal e portanto fundirá no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.

[000137] Os compostos da fórmula estrutural (I)-(XXXV) também podem ser administrados parenteralmente em um meio estéril. O medicamento, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser colocado em suspensão ou foi dissolvido no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.

[000138] Os compostos aqui divulgados podem ser fabricados usando procedimentos familiares para a pessoa de habilidade comum na técnica e como aqui descritos. Por exemplo, os compostos da fórmula estrutural (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1, abaixo, ou esquemas sintéticos análogos:

[000139] Referindo-se ao Esquema 1, o éster monometílico do ácido piridinodicarboxílico (i), por exemplo, é ligado com uma amina (aqui uma 1- benzilpiperidino-4-amina substituída) para formar uma piridinocarboxamida substituída por carboximetila (ii). O éster é saponificado e protonado para formar o ácido carboxílico correspondente (iii), que é depois ligado com uma amina adequada (neste caso, uma 1-benzilpiperazino-4-amina substituída) para formar o Composto 3 da Tabela 1.

[000140] Uma pessoa de habilidade na técnica pode adaptar as sequências de reação dos esquemas de 1 a 5 para ajustar a molécula alvo desejada. Naturalmente, em certas situações, por exemplo, em uma forma de realização particular, um conjugado rotulado tem a fórmula estrutural (XXXVII):

[000141] Íonsuma pessoa de habilidade na técnica usará reagentes diferentes para efetuar uma ou mais das etapas individuais ou para usar versões protegidas de certos dos substituintes. Adicionalmente, uma pessoa habilitada na técnica reconheceria que os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) podem ser sintetizados usando vias completamente diferentes.

[000142] Compostos adequados para o uso nas composições farmacêuticas presentemente divulgadas incluem os compostos da Tabela 1, acima. Estes compostos podem ser fabricados de acordo com os esquemas gerais descritos acima, por exemplo usando um procedimento similar a aquele descrito abaixo nos Exemplos.

[000143] Embora não se deseje estar ligado pela teoria, os inventores supõem que os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) são imitações de adiponectina que atuam como agonistas do receptor de adiponectina, ativando deste modo o caminho de AMPK. A ativação do caminho de AMPK tem o efeito de aumentar a captação de glicose, diminuir a síntese de glicogênio e aumentar a oxidação de ácido graxo, reduzindo deste modo a concentração de glicogênio, triglicerídeo intracelular e ácidos graxo e causando um aumento na sensibilidade da insulina. Porque eles ativam o caminho da AMPK, os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) também devem inibir os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases iniciais de aterosclerose. Consequentemente, os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XXXV) podem ser úteis no tratamento da diabete tipo II e no tratamento e prevenção da aterosclerose, doença cardiovascular, obesidade e doença do fígado gorduroso não alcoólico.

[000144] Consequentemente, um outro aspecto da presente divulgação diz respeito a um método de ativar o caminho da AMPK. De acordo com este aspecto, um método para ativar o caminho da AMPK em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000145] Em uma forma de realização, um método de aumentar a oxidação de ácido graxo em uma célula inclui contatar a célula com um quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima. A acetil Co-A carboxilase (ACC) catalisa a formação de malonil Co-A, um inibidor potente da oxidação de ácido graxo; a fosforilação de ACC enormemente reduz a sua atividade catalítica, reduzindo deste modo a concentração de malonil Co-A e aumentando a taxa de oxidação de ácido graxo. Porque os compostos presentemente divulgados podem aumentar a taxa de fosforilação de ACC, eles podem reduzir a inibição da oxidação de ácido graxo e portanto aumentar a sua taxa global.

[000146] Em uma outra forma de realização, um método de diminuir a concentração de glicogênio em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000147] Em uma outra forma de realização, um método de aumentar a captação de glicose em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000148] Em uma outra forma de realização, um método de reduzir os níveis de triglicerídeo em um indivíduo inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000149] Em uma outra forma de realização, um método de aumentar a sensibilidade à insulina de um indivíduo inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000150] Consequentemente, os compostos e composições aqui divulgados podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios metabólicos. Por exemplo, em uma forma de realização, um método de tratar a diabete tipo II em uma indivíduo em necessidade de tal tratamento inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descritos acima. Em uma outra forma de realização, um método de tratar ou prevenir a aterosclerose ou doença cardiovascular em um indivíduo inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000151] Como descrito acima, os compostos aqui divulgados podem atuar como ativadores do caminho de AMPK. Consequentemente, em uma outra forma de realização, um método compreende modular o caminho de AMPK (in vitro ou in vivo) contatando-se uma célula com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima, ou administrar um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima a um mamífero (por exemplo, um ser humano) em uma quantidade suficiente para modular a atividade de AMPK e estudar os efeitos deste modo induzidos. Tais métodos são úteis para estudar o caminho de AMPK e o seu papel nos mecanismos biológicos e estados de doença tanto in vitro quanto in vivo.

[000152] Em certas formas de realização, os compostos aqui divulgados afetam os caminhos da sinalização de lipídeo. Por exemplo, em algumas formas de realização, os compostos supra-regulam a atividade da ceramidase. A ceramida é um ator central no metabolismo de esfingolipídeo, e é o precursor imediato de esfingomielinas e glicoesfingolipídeos bem como os produtos bioativos de esfingosina e esfingosina-1-fosfato. Além disso, a própria ceramida endógena medeia, pelo menos em parte, as ações de uma variedade de estímulos na diferenciação, apoptose, e supressão do crescimento de célula. A ceramida é desacilada pela ceramidase para formar esfingosina, que é por sua vez fosforilada para esfingosina-1-fosfato de pela esfingosina cinase.

[000153] Os níveis de ceramida elevados foram mostrados induzir a apoptose, diferenciação e senescência de célula. Além disso, os níveis de ceramida elevados são ligados a uma variedade de doenças e distúrbios, que inclui, por exemplo, doença de Batten, doenças do intestino inflamatório, coagulação intravascular difusa, febre, catabolismo de proteína e/ou esgotamento de lipídeo, hepatoesplenomegalia associada com doenças hepáticas inflamatórias ou metabólicas, endomiocardite, célula endolithial e ativação de leucócito, trombose capilar, meningo-encefalite devido aos agentes infecciosos, complicações no transplante de órgão, artrite reumatóide e doenças do tecido conectivo, doenças autoimunes, hipertireoidismo, dano pela radiação/agentes quimioterapia e síndrome da fadiga crônica.

[000154] A supra-regulagem da função da ceramidase (e portanto a redução da concentração de ceramida) pode ser usada para tratar distúrbios que envolvem proliferação de célula deficiente (cultivo) ou em que a proliferação de célula é de outro modo desejada, por exemplo, distúrbios degenerativos, deficiências de crescimento, lesões, trauma físico, e doenças em que a ceramida acumula-se dentro das células, tais como na doença de Fabry. Outros distúrbios que podem beneficiar-se da ativação da ceramidase incluem distúrbios neurodegenerativos tais como a doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica e distúrbios do envelhecimento tais como disfunção imune, bem como distúrbios, tais como aqueles listados acima, ligados aos níveis de ceramida elevados.

[000155] Os compostos, sais, pró-drogas, N-óxidos, solvatos e hidratos aqui descritos podem ser administrados, por exemplo, a um hospedeiro mamífero para retardar as respostas celulares associadas com a ativação do caminho da transdução de sinal mediada pela ceramida. Os compostos podem ser úteis, por exemplo, no fornecimento de proteção contra senescência ou apoptose celular, tal como ocorre como um resultado de trauma (por exemplo, dermatite de radiação) e envelhecimento (por exemplo, da pele ou outros órgãos).

[000156] Uma outra forma de realização é um método para supra-regular a função da ceramidase em uma célula (in vivo ou in vitro), o método incluindo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000157] Em uma outra forma de realização, um método para diminuir a concentração de ceramida em uma célula (in vivo ou in vitro) inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima.

[000158] Em uma outra forma de realização, um método para inibir as respostas ativadas com a ceramida para estimular em uma célula (in vivo ou in vitro) inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima. Os estímulos podem ser, por exemplo, estímulos para a senescência e/ou apoptose celulares.

[000159] Uma outra forma de realização é um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio em que a proliferação de célula é deficiente ou desejada em um indivíduo, o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição descritos acima. Várias doenças e distúrbios aplicáveis são descritos acima.

[000160] Uma outra forma de realização é um método para tratar uma doença ou distúrbio ligados com os níveis de ceramida elevados em um indivíduo, o método incluindo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição como aqui descritos. Várias doenças e distúrbios aplicáveis são descritos acima. Em certas formas de realização, o indivíduo tem um nível de ceramida mais alto do que cerca de 50 pmol/106células.

[000161] Além disso, visto que alguns medicamentos podem induzir níveis altos de ceramida, os compostos, sais, pró-drogas, N-óxidos, solvatos e hidratos aqui descritos podem ser utilmente co-administrado com tais medicamentos de modo a melhorar pelo menos parcialmente este efeito. Por exemplo, em certas formas de realização, uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição como aqui descritos é co-administrada com um corticosteróide (por exemplo, dexametasona), um antiinflamatório (por exemplo, indometacina), um antiviral (por exemplo, interferon), um imunossupressor (por exemplo, ciclosporina), um agente de quimioterapia (por exemplo, adriamicina), e imunopotenciador (por exemplo, uma imunoglobulina ou uma vacina), ou um agente andocrinológico (por exemplo, metimazol). Como a pessoa de habilidade na técnica avaliará, a co- administração considera não apenas a administração ao mesmo tempo, mas também a administração em tempos diferentes, mas com efeitos farmacológicos sobrepostos com o tempo.

[000162] Uma outra forma de realização é um método para reduzir o efeito de envelhecimento na pele de um indivíduo, o método incluindo contatar a pele com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição como aqui descritos.

[000163] Uma outra forma de realização é um método para tratar ou prevenir a dermatite por radiação na pele de um indivíduo, o método incluindo contatar a pele com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição como aqui descritos.

[000164] Para identificar e selecionar compostos terapêuticos para o uso no tratamento de condições associadas com a ceramida, células (ou componentes intracelulares tais como microssomas) que não foram expostos a um agente de senescência ou agente indutor da apoptose (por exemplo, citocinas tais como TNF-α ou estímulos exógenos tais como calor, radiação ou agentes químicos) são expostos a tais agentes e ao composto candidato. A inibição da senescência ou apoptose é medida como uma função do crescimento de célula. A pessoa de habilidade comum na técnica estará familiarizada com as técnicas para a obtenção de tais medidas.

[000165] Por exemplo, a inibição da senescência da célula pode ser medida depois do esgotamento sérico em células dependentes de soro. Muitos tipos de célula são dependentes de fatores séricos para o crescimento. Assim, a privação de tais células de soro fornece um modelo para a avaliação dos compostos para modular as respostas celulares para a transdução de sinal mediada pela ceramida intracelular. Em particular, a retirada de soro de culturas de célula dependente de sor produz níveis intracelulares aumentados de ceramida endógena e pode também aumentar os níveis intracelulares de diacil glicerol endógeno (ver, por exemplo, Jayadev, et al., J. Biol. Chem., 270, 2047-2052 (1995)). Para avaliar o efeito inibidor dos compostos aqui descritos sobre as condições associadas com a ceramida in vitro, o modelo de retirada de soro pode ser usado. Especificamente, as células de fibroblasto 3T3 podem ser semeados em placas de microtítulo de 96 reservatórios em DMEM na presença de 10 % de soro bovino fetal. As células são incubadas a 90 % de confluência. O meio é removido, e as células lavadas e reincubadas em DMEM isento de soro. Um composto de teste em uma variedade de concentrações (por exemplo, 0, 4, 40 ou 400 μM) e ceramida permeável em célula (por exemplo, 0, 5 ou 10 μM) são adicionados aos reservatórios. Depois de 24 horas de incubação, 0,5 μCi de [3H] timidina é adicionado a cada reservatório por 2 horas. A síntese de DNA na população de célula testada é avaliada pelas técnicas convencionais para a detecção da incorporação de [3H] timidina. Os resultados deste ensaio podem ser usados para estabelecer a eficácia inibidora da senescência de célula do composto de teste.

[000166] A inibição da apoptose de célula pode ser determinada, por exemplo, usando a estimulação de CD95. O alistamento do receptor de superfície de célula CD95 (também conhecido como antígeno Fas/Apo-1) deflagra a apoptose celular. DX2 é um anticorpo anti-FAS (CD95) funcional que, na ligação de CD95, ativará a catálise da esfingomielinase da hidrólise de esfingomielina e produção de ceramida (ver, re DX2, Cifona, et al., J. Exp. Med., 177, 1547 - 1552 (1993)). Assim, a ligação de CD95 é um modelo para a condução da apoptose via o caminho da transdução de sinal da esfingomielina. Para avaliar o efeito inibidor dos compostos aqui divulgados sobre a apoptose de célula mediada pela ceramida, linfoblastos T humanos (Jurkat) são colocados em suspensão em 2 x 106células/ml em RPMI-1640 suplementado com insulina, transferrina, selênio e glutamina. Depois da incubação por 2 horas na temperatura ambiente com um composto de teste, pentoxifilina ou um composto de controle (Ro-1724), 25 ng/ml de anticorpo anti-FAS são adicionados a cada suspensão. Depois de mais 2 horas, a apoptose de célula é medida como uma função do número de células (contado pelo hemocitômetro) que excluíram o corante vital eritrosina B. Os resultados do experimento podem ser usados para estabelecer a eficácia inibidora da apoptose do composto de teste.

[000167] Para avaliar o efeito inibidor dos compostos aqui divulgados sobre a morte de linfócitos humanos, linfócitos sanguíneos periféricos humanos são isolados de sangue humano normal e esgotados de monócitos pela aderência a um substrato plástico. Os linfócitos são depois cultivados em meio RPMI-1640 com 10 % de plasma autólogo em uma concentração inicial de 2 x 106células/ml. As alíquotas das amostras de célula são divididas e metade das amostras são incubadas com um composto de teste ou 6,7- dimetóxi-1(2H)-isoquinolina (Aldrich) por quatro dias. A metade remanescente das amostras são deixadas repousar por quatro dias. A viabilidade da célula depois de quatro dias é determinada pela exclusão do corante eritrosina B em um hemocitômetro. Os resultados do experimento podem ser usados para estabelecer a eficácia inibidora da apoptose do composto de teste em linfócitos humanos quando comparados com linfócitos não tratados.

[000168] A cinase de proteína ativada com ceramida (CaPK) é uma proteína de 97 kDa que é exclusivamente ligada à membrana e acredita-se sirva para um papel no caminho da transdução de sinal da esfingomielina. Em particular, acredita-se que CaPK medeie a fosforilação de um derivado de peptídeo da sequência de aminoácido que circunda Thr.sup.669 do receptor do fator de crescimento epidérmico (isto é, aminoácidos 663 a 681). Este sítio também é reconhecido pela cinase ativada por mitógeno MAP (também conhecida como uma família de cinases reguladas pelo sinal extracelular). Assim, o efeito dos compostos aqui divulgados sobre a atividade de CaPK em células pode ser indicativo do efeito que os compostos exercem sobre a transdução de sinal no caminho da esfingomielina. Consequentemente, as células Jurkat são colocadas em suspensão a 2 x 106células/ml em meio RPMI-1640 como descrito acima com respeito ao experimento de apoptose de célula. Depois da incubação por 2 horas, um composto de teste; 20 μM de ceramida ou 25 ng/ml de anticorpo anti-FAS DX2 são adicionados a cada suspensão e incubados por 15 mins. Depois da centrifugação e lavagem, as células foram separadamente homogeneizadas em um homogeneizador oscilante. Os níveis da ceramida cinase em cada amostra de teste podem ser ensaiados como descrito por Liu, et al., J. Biol. Chem., 269, 3047 - 3052 (1994), que é aqui por meio deste incorporada por referência na sua totalidade. Em resumo, a fração de membrana é isolada de cada amostra de teste de homogenado de célula tratado pela ultracentrifugação e conduzido em um gel a 10 % de PAGE. O gel é lavado com guanidina-HCl, e renaturado em um tampão de HEPES. Depois [32P]-ATP é adicionado ao gel e aí deixado por 10 mins. Em seguida, o gel é extensivamente lavado com 5 % de TCA. A cinase autofosforilada é detectada pela autorradiografia. Os resultados deste ensaio pode ser usado para estabelecer a eficácia inibidora de CaPK dos compostos aqui divulgados.

[000169] A atividade de ceramidase pode ser medida em uma variedade de modos. Por exemplo, uma amostra de um indivíduo ou uma amostra de células pode ser ensaiada in vitro quanto aos níveis de RNA ou proteína, estrutura, e/ou atividade da ceramidase de RNA ou proteína expressada. Muitos métodos padrão na técnica podem ser assim utilizados, que inclui mas não são limitados aos ensaios de enzima de ceramidase.

[000170] Os níveis de ceramida celulares podem ser monitorado diretamente, ou pela monitoração indireta das concentrações de um metabólito de ceramida em uma célula. Por exemplo, os níveis de ceramida podem ser diretamente medidos pela isolação de linfócitos do sangue periférico de um indivíduo. As células são centrifugadas para remover o sobrenadante, e os lipídeos são removidos da pelota de célula. A fase orgânica contendo a ceramida pode ser ensaiada usando o ensaio de diacilglicerase cinase para fosforilar a ceramida que é depois evidenciada pela autorradiografia. Os métodos para realizar ps ensaios de diacilglicerase cinase são descritos, por exemplo, em Cifona, M. G. et al., J. Exp. Med., 180(4), 1547-52 (1993), Jayadev et al., J. Biol. Chem., 270, 2047-2052. (1995), e Perry, D. K. et al, Methods Enzymology, 312, 22-31 (2000), cada um dos quais é por meio desteincorporado por referência na sua totalidade.

[000171] Uma outra forma de realização é o uso de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, N-óxido (ou solvato ou hidrato deste) ou composição como descrita acima na fabricação de um medicamento para qualquer um dos propósitos terapêuticos descritos acima. Por exemplo, o medicamento pode ser para a redução dos níveis de triglicerídeos em um indivíduo, o tratamento da diabete tipo II em um indivíduo, ou o tratamento ou prevenção de aterosclerose ou doença cardiovascular em um indivíduo. Em outras formas de realização, o medicamento pode ser usado para reduzir os níveis de ceramida celular em um indivíduo, por exemplo no tratamento da doença de Batten.

[000172] Os compostos aqui divulgados podem estar ligados a agentes de rotulação, por exemplo para o uso em variedade de experimentos que exploram a sua ligação ao receptor, eficácia e metabolismo. Consequentemente, uma outra forma de realização é um conjugado rotulado que compreende um composto como aqui divulgado covalentemente ligado a um agente de rotulação, opcionalmente através de um ligador. O ligador e os agentes de rotulação adequados estarão facilmente evidentes para aqueles de habilidade na técnica na consideração da presente divulgação. O agente de rotulação pode ser, por exemplo, um rótulo de afinidade tal como biotina ou estrepavidina, um hapteno tal como digoxigenina, uma enzima tal como uma peroxidase, ou um rótulo fluorofórico ou cromofórico. Qualquer ligador adequado pode ser usado. Por exemplo, em algumas formas de realização, um ligador de etileno glicol, oligo(etileno glicol) ou poli(etileno glicol) é usado. Outros exemplos de ligadores incluem aminoácidos, que podem ser usados além ou em combinação com outros grupos ligadores, tais como etileno glicol, oligoetileno glicol ou polietileno glicol. Os ligadores adequados incluem, sem limitação, aminoácidos únicos, bem como di- e tripeptídeos. Em uma forma de realização, o ligador inclui um resíduo de glicina. A pessoa de habilidade na técnica constatará, naturalmente, que outros ligadores e agentes de rotulação podem ser usados. Em outras formas de realização, uma cadeia de alquileno é o ligador. Em outras formas de realização, o ligador tem a estrutura -[(alquila C0-C3)-Ym-]m-, em que cada Ymé -O-, -N(R9)-, ou L, e m está na faixa de 1 a 40. Por exemplo, em certas formas de realização, um conjugado rotulado tem a fórmula estrutural (XXXVI):

[000173] em que a porção “LIGAÇÃO” é um ligador e é opcional, e a porção “RÓTULO” é um agente de rotulação, e todas as outras variáveis são como descritas acima, por exemplo com referência à fórmula estrutural (I). Qualquer um dos compostos divulgados com referência às fórmulas estruturais (I)-(XXXV) pode ser usado no conjugado rotulado da fórmula estrutural (XXXVI).

[000174] Por exemplo, em uma forma de realização particular, umconjugado rotulado tem a fórmula estrutural (XXXVII):

[000175] em que todas as variáveis são como descritas acima, por exemplo com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXV).

[000176] Uma outra forma de realização divulgada de um conjugado rotulado tem a fórmula (XXXVIII):

[000177] Um exemplo particular de um composto de acordo com afórmula (XXXVIII) tem a estrutura da fórmula (XXXIX):

[000178] Os compostos das fórmulas (XXXVIII) e (XXXIX) podem ser sintetizados por aqueles de habilidade na técnica da síntese orgânica, por exemplo pela aminação redutiva de N-Boc-glicina aldeído com uma amina primária HNR2, por exemplo como ilustrado mais especificamente no Esquema 2:

[000179] Com referência ao Esquema 2, a aminação redutiva como é conhecida por aqueles de habilidade na técnica produz o intermediário (iv). O intermediário (iv) é acilado de acordo com o Esquema 2 para produzir o intermediário (v), que depois da saponificação e formação da ligação de amida produz o intermediário (vii). O intermediário (vii) pode ser usado para produzir composto rotulados (XXXIX) como é conhecido por aqueles de habilidade na técnica pela remoção do grupo Boc sob condições ácidas, seguido pela acilação com o agente de rotulação de biotina comercialmente disponíveis apropriado.

[000180] Os seguintes exemplos são intencionadas a ilustrar ainda mais certas formas de realização e não são intencionados a limitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1

[000181] Os seguintes compostos foram fabricados usando métodos análogos por aqueles do Esquema 1:

[000182] Composto 1: 5-(4-(4-cianobenzil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4- cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,396 (s, 1 H), 7,8 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,621 (d, 2H), 7,47 (dd, 4H), 6,57 (d, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,90 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,06 (m, 4H); LCMS (m/z): 577 (MH+).

[000183] Composto 2: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluorobenzil)-piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,56 (s, 1 H), 8,19 (d, 2H), 7,88 (d, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,63 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,05 (m, 1 H), 3,81 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,81 (m, 2H); LCMS (m/z): 541 (MH+).

[000184] Composto 3: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- (trifluoro-metil)benzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,57 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,69 (d, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 4,13 (m, 1 H), 4,08 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,58 (m, 6H), 2,12 (m, 4H); LCMS (m/z): 591 (MH+).

[000185] Composto 4: (S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1- (4-fluorobenzil)pirrolidin-3-il)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,75 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,85 (s, 1 H), 4,01(m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H); LCMS (m/z): 523 (MH+).

[000186] Composto 5: (S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1- (piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,62 (m, 2H), 8,52 (d, 1 H), 8,21 (m, 2H), 7,89 (m, 1 H), 7,23 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,42 (m, 4H), 4,79 (s, 1 H), 3,93 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H); LCMS (m/z): 504 (MH+).

[000187] Composto 6: (S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1- (4-cianobenzil)pirrolidin-3-il)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,61 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,85 (s, 1 H), 4,01 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H); LCMS (m/z): 530 (MH+).

[000188] Composto 7: N-(1-(4-clorobenzil)pirrolidin-3-il)-5-(4-(4-cloro- fenil)piperazino-1-carbonil)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,76 (d, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,37 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,87 (s, 1 H), 4,05 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,51 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H); LCMS (m/z): 539 (MH+).

[000189] Composto 8: 5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4- (trifluorometil)benzil)pirrolidin-3-il)picolinamida. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,67 (d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,59 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,85 (s, 1 H), 4,05 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H); LCMS (m/z): 573 (MH+).

Exemplo 2 - Aumento na atividade de AMPK

[000190] Compostos 1 a 8 foram ensaiados quanto a sua capacidade para ativar a AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado em enzima. Os valores EC50 para a ativação da AMPK para os compostos 1 a 54 estão presentes na Tabela 2 abaixo, em que “A” é menos do que 0,5 μM; “B” é 0,5 a 1 μM; “C” é 1 a 5 μM; e “D” é 5 a 10 μM; “E” é 10 a 50 μM; e “F” é > 100 μM:

Claims

1. Composto, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula estrutural

R1é H, -(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), - C(O)-(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4) ou -C(O)O-(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4); R2é -(azetidin-3-ila opcionalmente substituída), -(piperidin-4- ila opcionalmente substituída) ou -(azepan-4-ila opcionalmente substituída), cada um substituído em sua posição 1 com -(alquila C0-C3, alquenila C2-C3 ou alquinila C2-C3)-arila-(alquila C0-C3, alquenila C2-C3 ou alquinila C2-C3)-heteroarila, C(O)-O(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -C(O)-heteroarila, -C(O)-arila, -S(O)2-heteroarila, -S(O)2-arila ou -S(O)2-O(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6); cada R3é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)- OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e - CN; w é 0, 1, 2 ou 3; cada R4é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)- OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e - CN, e dois R4no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo; x é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 2, 3 ou 4; a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6; Q é -S(O)2-, L ou -(alquila C0-C3, alquenila C2-C3 ou alquinila C2-C3)-, em que cada carbono do -(alquila C0-C3, alquenila C2-C3 ou alquinila C2-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16; o sistema do anel indicado por “A” é heteroarila ou arila; cada R5é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-arila, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-heteroarila, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-cicloalquila, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)- heterocicloalquila, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)o-2R10, , -halogênio, -NO2, -CN, e, quando y é 1, -C(O)- heterocicloalquila, em que o heterocicloalquila contém um átomo de nitrogênio de anel ao qual o -C(O)- é ligado; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, - OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)- 99 99 99 9 NR -, -NR C(S)O-, -OC(S)NR -, -NR C(S)-NR -, -NR C(S)S-, -SC(S)NR -, - NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, - C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e - NR9SO2NR9-, cada R6, R7, R8e R10é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), - (alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR9-(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(alquila C0C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-O-(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)- (alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6) e -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), cada R9é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), -C(O)-(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), cada R16é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)- OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e - CN, e opcionalmente dois de R16no mesmo carbono combinam-se para formar oxo, cada arila é um arila C6-C13 opcionalmente substituído, cada heteroarila é um heteroarila C3-C9 opcionalmente substituído, cada heterocicloalquila é um heterocicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído, cada cicloalquila é um cicloalquila com 3 a 7 membros em um único anel opcionalmente substituído, e cada alquila é opcionalmente substituído, em que substituintes opcionais em átomos de carbono saturados são selecionados de -R60, halo, -O-M+, =O, -OR , -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, m?70 /M+A D/r'tvr'π?70\rvK/r+ D/nvr'π?70\ rvnw70 -OSO2OR , -P(O)(O )2(M )2, -P(O)(OR )O M , -P(O)(OR ) 2, -C(O)R , rvQYi?70 rvwR70\p70 rvr^r>-A4+ rvcnrw70 rvç\cip70 /'vnYMR80p80 -C(S)R , -C(NR )R , -C(O)O M , -C(O)OR , -C(S)OR , -C(O)NR R , 70 80 80 70 70 - + 70 -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)O M , -OC(O)OR , OrVC\OD70 MP70^/fA\p70 MP70^/0YP70Mp7^> —K4+ Mp70^O p70 -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2M , -NR CO2R , 70 70 70 80 80 70 70 70 -NR C(S)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e -NR70C(NR70)NR80R80; substituintes opcionais em átomos de carbono insaturados são <í'lí'rinividn< dp R60 ITIIMQ—M+ QR70 QR70 Ç—M+ NR8^80 selecionados de -R , halo, -OM , -OR , -SR , -S M , -NR R , trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, ÇH,p70 OÇA,R70 Mçn-M+ MÇC1,D70 prY,-2/A4+\, Pír>Vr>R70\fVA4+ -SO3R , -OSO2R , -OSO3 M , -OSO3R , -PO3 (M )2, -P(O)(OR )O M , P/r'lVnp70A rVCPp70 rVCW70 rVMP70w70 /"'Cl —K4+ C'd p70 -P(O)(OR )2, -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -CO2M , -CO2R , rvcA/"ip70 r'/nATp8^80 r/Mi?7^Tp8^80 orvcpp70 orvc\p70 ryr'd- -C(S)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OCO2 M+ 70 70 70 70 70 70 70 - + , -OCO2R , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , 70 70 70 70 70 70 70 70 - P(O)(OR )(OR ), -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -C(O)OR , -C(S)OR , 80 80 70 80 80 70 70 70 - C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)OR , 70 70 70 70 70 70 70 70 70 - OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR C(O)OR , -NR C(S)OR , 70 80 80 70 70 70 70 70 80 80 - NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e -NR C(NR )NR R , em que cada R60é alquila C1-C12, alquenila C2-C12 ou alquinila C2-C12 ou heteroalquila C1-C12; cada R70é H, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 ou alquinila C2-C12 ou heteroalquila C1-C12; cada R80é H, alquila C1-C12, alquenila C2-C12 ou alquinila C2-C12 ou heteroalquila C1-C12; ou alternativamente, dois R80’s, tomados junto com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou heteroátomos adicionais diferentes selecionados do grupo que consiste de O, N e S, dos quais N pode ter substituição de -H ou alquila C1-C3, alquenila C2-C3 ou alquinila C2-C3, nenhuma alquila, alquenila, alquinila ou haloalquila de R3, R4 ou R16 é substituída com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; e cada M+é um contra íon com uma carga positiva única líquida.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula estrutural

em que Q e G são cada um independentemente uma ligação, -CH2-, - C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)- OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e - CN, e dois R15no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo; R17é heteroarila ou arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)- OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e - CN, em que o grupo -(haloalquila C1-C6) é preferencialmente difluorometila ou trifluorometila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Q é -CH2-, uma ligação simples, -C(O)-, -S(O)2- ou - CH(CH3)-.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula estrutural

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a soma de p e q é 2 ou 3.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1é H.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural

em que Q é uma ligação, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15é independentemente selecionado de - (alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), - (alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0- 2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural

em que em que Q é uma ligação, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-,L ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6), -(haloalquila C1-C6), - (alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-OR10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6)-S(O)0- 2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15no mesmo carbono opcionalmente combinam-se para formar oxo; e R25é selecionado de halo, ciano, -( haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), -O-(alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), -C(O)-(alquila C0-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), -C(O)O-(alquila C0C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), -C(O)N-(alquila C0-C4, alquenilaC2-C4 ou alquinila C2-C4) (alquila C0-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4), NO2 e -C(O)-heterocicloalquila em que o heterocicloalquila contém um átomo de nitrogênio do anel através do qual o mesmo é ligado ao -C(O)-.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que a porção

possui a estrutura ,

na qual G é -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -S(O)2- ou-C(O)-NH.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações)2, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a porção -

é p- (trifluorometil)fenil, P-fluorofenil ou P-cianofenil.

11. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que w é 0, x é 0 e v é 0.

12. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural

13. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural

14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel designado por “A” é fenil.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser5-(4-(4-cianobenzil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4- cianobenzil)piperidin-4-il)picolinamida;N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- fluorobenzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida;N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(4-(4- (trifluorometil)benzil)piperazino-1-carbonil)picolinamida(S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4-fluorobenzil)pirrolidin-3-il)picolinamida;(S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)-pirrolidin-3-il)picolinamida;(S)-5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4- cianobenzil)pirrolidin-3-il)picolinamida;N-(1-(4-clorobenzil)pirrolidin-3-il)-5-(4-(4- clorofenil)piperazino-1-carbonil)-picolinamida; ou5-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonil)-N-(1-(4- (trifluorometil)benzil)-pirrolidin-3-il)picolinamida.

16. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende:pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis; e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição como definida na reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que é para a preparação de um medicamento para ativar a via de AMPK ou regular positivamente a função de ceramidase em uma célula.

18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição como definida na reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar diabete tipo II, aterosclerose, doença cardiovascular, ou distúrbio em que a proliferação celular é deficiente ou desejada.