EA022083B1 - Карбоксамидные соединения и способы их применения - Google Patents
Карбоксамидные соединения и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA022083B1 EA022083B1 EA201170979A EA201170979A EA022083B1 EA 022083 B1 EA022083 B1 EA 022083B1 EA 201170979 A EA201170979 A EA 201170979A EA 201170979 A EA201170979 A EA 201170979A EA 022083 B1 EA022083 B1 EA 022083B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- group
- compounds
- structural formula
- Prior art date
Links
- -1 Carboxamide compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 205
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 102000004201 Ceramidases Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000751 Ceramidases Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-2-one Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)CCCC1 XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 15
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 3
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 99
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 75
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 64
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 63
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 38
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 30
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 29
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 29
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 29
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 29
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 22
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N triphenyltin;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 6
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 5
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 5
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003808 Adiponectin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000179 Adiponectin Receptors Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical class C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQINBTBQYMMZAX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-yloxy)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(OC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 RQINBTBQYMMZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSIORZYXTUXBL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O OSSIORZYXTUXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMJMGVFFRSXOG-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperazin-1-amine Chemical class C1CN(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJMJMGVFFRSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010017573 Ceramide kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100036158 Ceramide kinase Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical class O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000005876 negative regulation of fatty acid oxidation Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N61/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing substances of unknown or undetermined composition, e.g. substances characterised only by the mode of action
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описаны карбоксамидные соединения, а также фармацевтические композиции и способы их использования. Один из вариантов осуществления представляет собой соединение структуры структурной формулы, в которой Q представляет собой -CH- или простую связь; циклическая система, обозначенная А, представляет собой фенил; каждый Rнезависимо выбран из -(C-C-галогеналкила), -галогена или -CN; у представляет собой 0, 1 или 2; G представляет собой -CH; Rпредставляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(C-C-галогеналкила), -галогена и -CN, или пиридил. В определенных вариантах осуществления описываемое в настоящем документе соединение активирует каскад AMPK, и его можно использовать для лечения связанных с метаболизмом нарушений и состояний.
Description
В настоящем документе описаны соединения структурной формулы
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, где
О представляет собой -СН2- или простую связь; циклическая система, обозначенная А, представляет собой фенил; каждый К5 независимо выбран из -(С1-Сз-галогеналкила), -галогена или -СЫ; у представляет собой 0, 1 или 2; С представляет собой -СН2; К17 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-галогеналкила), -галогена и -СЫ, или пиридил.
Также в настоящем документе описаны фармацевтические композиции. Примеры таких композиций включают композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение, фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
Другой аспект настоящего описания включает способы модуляции метаболизма у индивидуумов.
- 1 022083
Таким образом, также описаны способы лечения нарушения обмена веществ с применением описываемых в настоящем документе соединений и фармацевтических композиций.
Другой аспект настоящего описания включает способы модуляции метаболизма сфинголипидов, например модуляции передачи сигнала у индивидуумов церамидами. В одном из аспектов модуляция метаболизма сфинголипидов включает модуляцию активности церамидазы, например, посредством активации функции церамидазы. Таким образом, также описаны способы лечения связанных с церамидами заболеваний и нарушений с применением описываемых в настоящем документе соединений и фармацевтических композиций.
Подробное описание
В одном из вариантов осуществления соединений структурной формулы (I) у представляет собой 0.
В одном из вариантов осуществления у представляет собой 1, а К5 присоединен к фенилу в параположении относительно О. В другом варианте осуществления у представляет собой 1, а К5 может представлять собой, например, -С1, -Р, циано, трифторметил, дифторметил.
В одном из вариантов осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурная формула соединения представляет собой (II)
где переменные определены, как описано выше в отношении структурной формулы (I).
В одном из вариантов осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурная формула соединения представляет собой (III)
где переменные определены, как описано выше в отношении структурной формулы (I).
В другом варианте осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурная формула соединения представляет собой (IV)
где один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν, а другие представляют собой атомы углерода (например, независимо СН или С, замещенные группами К3 в количестве одного из \\). а все другие переменные определены, как описано выше в отношении структурной формулы (I). Например, в одном из вариантов осуществления X1 представляет собой Ν, а X2, X3 и X4 представляют собой атомы углерода. В другом варианте осуществления X2 представляет собой Ν, а X1, X3 и X4 представляют собой атомы углерода. В другом варианте осуществления X3 представляет собой Ν, а X1, X2 и X4 представляют собой атомы углерода. В другом варианте осуществления X4 представляет собой Ν, а X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода.
В соединениях структурных формул (Ί)-(Ίν) р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, а с.| представляет собой 2, 3 или 4. Например, в одном из вариантов осуществления с.| представляет собой 2. В определенных вариантах осуществления р представляет собой 1.
В определенных вариантах осуществления структурных формул (^-^ν) сумма р и с.| представляет собой 2 или 3. Например, в одном из вариантов осуществления сумма р и с.| представляет собой 2 (например, р представляет собой 0, а с.| представляет собой 2). В другом варианте осуществления сумма р и с.| представляет собой 3 (например, р представляет собой 1, а с.| представляет собой 2). В других вариантах осуществления сумма р и с.| представляет собой 4, 5 или 6. Таким образом, цикл, содержащий р и с.| атомов углерода, может представлять собой 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный цикл.
В одном из вариантов осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурная формула соединения представляет собой (V)
- 2 022083
где переменные определены, как описано выше в отношении структурной формулы (I).
В другом варианте осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурная формула соединения представляет собой (VI)
где переменные определены, как описано выше в отношении структурной формулы (I).
В другом варианте осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурная формула соединения представляет собой (VII)
где один из X1, X2, X3 и X4 представляют собой Ν, а другие представляют собой атомы углерода (например, независимо СН или С, замещенные группами К3 в количестве одного из ν), а все другие переменные определены, как описано выше в отношении структурной формулы (I). Например, в одном из вариантов осуществления X1 представляет собой Ν, а X2, X3 и X4 представляют собой атомы углерода. В другом варианте осуществления X2 представляет собой Ν, а X1, X3 и X4 представляют собой атомы углерода. В другом варианте осуществления X3 представляет собой Ν, а X1, X2 и X4 представляют собой атомы углерода. В другом варианте осуществления X4 представляет собой Ν, а X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (^-(νΉ) К1 представляет собой -Н. В других вариантах осуществления К1 представляет собой (С1-С4-алкил), например метил, этил, н-пропил или изопропил. В других вариантах осуществления К1 представляет собой -С(О)-О-(С1-С4-алкил), например -С(О)-О-трет-бутил. В определенных вариантах осуществления ни один алкил К1 не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (^-(νΉ) К2 представляет собой -Нса. В определенных вариантах осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклоалкил. В одном из вариантов осуществления К2 представляет собой незамещенный оксогетероциклоалкил.
В определенных описанных в настоящем документе соединениях любой из структурных формул (^-(νΉ) К2 представляет собой -(необязательно замещенный азетидинил), -(необязательно замещенный пирролидинил), -(необязательно замещенный пиперидинил) или -(необязательно замещенный азепанил). Например, К2 может представлять собой -(необязательно замещенный пиперидинил) или -(необязательно замещенный пирролидинил). В одном из вариантов осуществления К2 представляет собой -(необязательно замещенный пиперидинил). В другом варианте осуществления К2 представляет собой -(необязательно замещенный пирролидинил).
В определенных конкретных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (^-(νΉ) К2 представляет собой -(необязательно замещенный азетидин-3-ил), -(необязательно замещенный пиперидин-4-ил), -(необязательно замещенный пирролидин-3-ил) или -(необязательно замещенный азепан-4-ил). Например, в одном из вариантов осуществления К2 представляет собой -(необязательно замещенный пиперидин-4-ил). В другом варианте осуществления К2 представляет собой -(необязательно замещенный пирролидин-3-ил).
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (^-(МП) азетидинильные, пирролидинильные, пиперидинильные и азепанильные группы К2, описанные выше, замещены по их 1 положению. Например, в одном из вариантов
- 3 022083 осуществления К2 замещен по его 1 положению -(Со-Сз-алкил)-Лг или -(С0-С3-алкил)-Не(, например, -(незамещенным С0-С3-алкил)-Аг или -(незамещенным С0-С3-алкил)-Не(. Например, в одном конкретном варианте осуществления азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению необязательно замещенным бензилом или необязательно замещенным фенилом. В другом варианте осуществления азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению бензилом, замещенным электроноакцепторной группой; или пиридинилметилом, необязательно замещенным электроноакцепторной группой.
Например, бензил или пиридинилметил могут быть замещены электроноакцепторной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, -(С1-С4-фторалкила), -О-(С1-С4-фторалкила), С(О)-(С0С4-алкила), С(О)О-(С0-С4-алкила), -С(О)Ы(С0-С4-алкил)(С0-С4-алкила), -5(О)2О-(С0-С4-алкила), ΝΟ2 и -С(О)-Нса, где Нса включает атом азота, с которым связана -С(О)-, где ни один алкил, фторалкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В других вариантах осуществления азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению незамещенным бензилом или незамещенным фенилом.
В других вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙ) азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению необязательно замещенным пиридинилметилом, необязательно замещенным фуранилметилом, необязательно замещенным тиенилметилом, необязательно замещенным оксазолилметилом или необязательно замещенным имидазолилметилом. Например, азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 могут быть замещены незамещенным пиридинилметилом, незамещенным фуранилметилом, незамещенным тиенилметилом, незамещенным оксазолилметилом или незамещенным имидазолилметилом. В других вариантах осуществления азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 могут быть замещены пиридинилметилом, фуранилметилом, тиенилметилом, оксазолилметилом или имидазолилметилом, замещенными электроноакцепторной группой, как описано выше.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ) азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению -Ь-Аг или -Ь-Не(, где Аг и Не( могут являться, например, такими, как описано выше в отношении -(С0-С3-алкил)-Аг или -(С0-С3-алкил)-Не(. В одном таком варианте осуществления Ь представляет собой -С(О)-НК9-, такой как -С(О)-ИН-.
В других вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ) азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению -С(О)-О(С0-С6-алкилом), -С(О)-Не(, -С(О)-Аг, -5(О)2-Не(, -5(О)2-Аг или -5(О)2-О(С0-С6-алкилом), где Аг и Не( могут являться, например, такими как описано выше относительно -(С0-С3-алкил)-Аг или -(С0-С3-алкил)-Не(. В одном из вариантов осуществления азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению -С(О)-Не( или -С(О)-Аг; в другом варианте осуществления она замещена по своему 1 положению -5(О)2-Не( или -5(О)2-Аг. Например, в определенных вариантах осуществления азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению необязательно замещенным бензоилом (например, замещенным электроноакцепторной группой, как описано выше); или необязательно замещенным никотинилом, изоникотинилом или пиколинилом (например, необязательно замещенным электроноакцепторной группой, как описано выше). В других вариантах осуществления азетидинильная, пирролидинильная, пиперидинильная или азепанильная группа К2 замещена по своему 1 положению незамещенным бензоилом или незамещенным никотиноилом, изоникотиноилом или пиколиноилом.
В определенных вариантах осуществления соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙ) К2 представляет собой -Сак-НК9)-О-К22, как описано выше. Например, в одном из вариантов осуществления описываемых соединений структура К2 представляет собой
где с представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, а каждый К21 независимо выбран из -(С3-С6-алкила), -(С1-С6галогеналкила), -(С0-С6-алкил)-Аг, -(С0-С6-алкил)-Не(, -(С0-С6-алкил)-Сак, -(С0-С6-алкил)-Нса, -(С0-С6алкил)-Ь-К7, -(С0-С6-алкил)-НК8К9, -(С0-С6-алкил)-ОК10, -(С0-С6-алкил)-С(О)К10, -(С0-С6-алкил)-5(О)0-2К10, галогена, -НО2 и -СН а два К21 на одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием оксо. В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений каждый К21 независимо выбран из -(С3-С6-алкила), -(С3-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-К7, -(С0-С6-алкил)-НК8К9, -(С0-С6-алкил)-ОК10, -(С0-С6-алкил)- 4 022083
С(О)К10, -(С0-С6-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ΝΟ2 и -ΟΝ, а два К21 на одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием оксо, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1С6-алкила), -(С1 -С6-галогеналкила), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-NК9-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила) и -(С0-С6-алкил)-3(О)0-2-(С0-С6алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. Например, в одном из вариантов осуществления каждый К21 представляет собой -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -(С0-С3-алкил)-Ь-К7, -(С0-С3-алкил)-кК8К9, -(С0-С3-алкил)ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галоген, -ΝΟ2 и -ΟΝ, а два К21 на одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием оксо, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С2-алкила), -(С1-С2-галогеналкила), -(С0-С2-алкил)-Ь-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-кК9 (С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-О-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-С(О)-(С0-С2-алкила) и -(С0-С2-алкил)§(О)0-2-(С0-С2-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В определенных вариантах осуществления с представляет собой 1 или 2. В других вариантах осуществления с представляет собой 0. В определенных вариантах осуществления К9 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления О представляет собой одинарную связь. В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений ни один К22 не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений ни один К23 не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой.
В одном из вариантов осуществления соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ) структура К2 представляет собой
В определенных вариантах осуществления соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙ) К2 представляет собой -(С2-С8-алкил)-Ы(К9)-К24, где один или два атома углерода (С2-С8-алкила) необязательно замещены -О- или -Ν(Ρ )-, а К представляет собой -К , -ОК или С(О)О-(С1-С6-алкил). В определенных вариантах осуществления (С2-С8-алкил) является незамещенным и ни один атом углерода не замещен -О- или -Ы(К9)-. Например, в одном из вариантов осуществления К2 представляет собой -СН2СН2-СН2-Ы(К9)-К24 или -СН2-СН2-СН2-СН2-Ы(К9)-К24. В других вариантах осуществления (С2-С8-алкил) замещен и/или один или два атома углерода замещены -О- или -Ы(К9)-. Например, в одном из вариантов осуществления К2 представляет собой -СН2-СН2-О-СН2-СН2-Ы(К9)-К24; -СН2-СН(СН3)-Ы(К9)-К24 или -СН2-СН2-О-СН2-С(О)-И(К9)-К24. В определенных вариантах осуществления К9 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления К24 представляет собой Аг или Не!. В определенных вариантах осуществления К24 не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В определенных вариантах осуществления (С2-С8-алкил) представляет собой (С2-С5-алкил).
В соединениях любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙ) количество заместителей на центральном пиридине, те, представляет собой 0, 1, 2 или 3. Например, в одном из вариантов осуществления те представляет собой 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления те представляет собой 0. В других вариантах осуществления те представляет собой по меньшей мере 1, и по меньшей мере один К3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -(С1-С4-фторалкила), -О-(С1-С4-фторалкила), С(О)-(С0-С4-алкила), С(О)О(С0-С4-алкила), -С(О)ЧС0-С4-алкил)(С0-С4-алкила), -3(О)2О-(С0-С4-алкила), NΟ2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит атом азота, с которым связана -С(О)-, где ни один алкил, фторалкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. Например, в определенных вариантах осуществления по меньшей мере один К3 представляет собой галоген (например, хлор) или -(С1-С4-алкил) (например, метил, этил или пропил). В определенных вариантах осуществления К3 на центральном пиридине является заместителем в мета-положении относительно карбонила, несущего диазациклоалкильную группу.
В определенных вариантах осуществления соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ) каждый К3 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-К7, -(С0-С6-алкил)-ЯР8К9, -(С0-С6-алкил)-ОК10, -(С0-С6-алкил)С(О)К10, -(С0-С6-алкил)-3(О)0-2К10 , -галогена, -ЫО2 и -ΟΝ, где каждый К7 , К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-ЯР9-(С0-С6алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила) и -(С0-С6-алкил)-3(О)0-2-(С0С6-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. Например, в одном из вариантов осуществления каждый К3 представляет собой -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -(С0-С3-алкил)-Ь-К7, -(С0-С3-алкил)-ИК8К9, -(С0-С3алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галоген, -ЫО2 и -ΟΝ, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С2-алкила), -(С1-С2-галогеналкила), - (С0-С2-алкил)-Ь-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-ИК9(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-О-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-С(О)-(С0-С2-алкила) и -(С0-С2-алкил)-3(О)0-2-(С0-С2-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей
- 5 022083 арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. Например, в определенных вариантах осуществления каждый К3 представляет собой галоген (например, хлор) или -(Ц-С4-алкил) (например, метил, этил или пропил).
В определенных вариантах осуществления соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ) ν представляет собой по меньшей мере единицу, а по меньшей мере один К3 представляет собой -ΝΚ8Κ9. Например, в одном из вариантов осуществления ν представляет собой 1. В таких определенных вариантах осуществления К3 на центральном пиридине является заместителем в мета-положении относительно карбонила, несущего диазациклоалкильную группу.
В других вариантах осуществления соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙ) ν представляет собой по меньшей мере единицу, а по меньшей мере один К3 представляет собой -(С0-С3-алкил)¥1-(С1-С3-алкил)-¥2-(С0-С3-алкил), где каждый из Υ1 и Υ2 независимо представляет собой Ь, -О-, -8- или -ΝΚ9-. Например, в одном из вариантов осуществления ν представляет собой 1. В таких определенных вариантах осуществления К3 на центральном пиридине является заместителем в мета-положении относительно карбонила, несущего диазациклоалкильную группу. В одном конкретном варианте осуществления К3 представляет собой -СН2-Ы(СН3)-СН2-С(О)-ОсН3.
В описанных в настоящем документе соединениях любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙ) количество заместителей на диазациклоалкильном цикле х представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4. В одном из вариантов осуществления х представляет собой 0, 1, 2 или 3. Например, х может представлять собой 0 или может представлять собой 1 или 2.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ) две группы К4 объединены с образованием оксо. Оксо может быть связана, например, в положении альфа, с азотом диазациклоалкильного цикла. В других вариантах осуществления две группы К4 не объединены с образованием оксо.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ), когда х представляет собой 4, не все четыре группы К4 представляют собой (С1-С6-алкил).
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙ) каждый К4 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-К7, -(С0-С6-алкил)ΝΒΧΒ9. -(С0-С6-алкил)-ОК10, -(С0-С6-алкил)-С(О)К10, -(С0-С6-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ΝΟ2 и -ΟΝ, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила), -(С0-С6-алкил)-Ь(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-НК9-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)(С0-С6-алкила) и -(С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. Например, в одном из вариантов осуществления каждый К4 представляет собой -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -(С0-С3алкил)-Ь-К7, -(С0-С3-алкил)-ХК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галоген, -ЫО2 и -ΟΝ, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С2-алкила), -(С1-С2галогеналкила), -(С0-С2-алкил)-Ь-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-ХК9(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-О-(С0С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-С(О)-(С0-С2-алкила) и -(С0-С2-алкил)-8(О)0-2-(С0-С2-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (νΙΙΙ)
-С(Н)(К16)-,
С(К16)2Ь (например, 3 или 4; каждый К15 независимо где каждый из О и С независимо представляет собой связь, -СН2-.
-С(О)-ЫК9- или -ХК9-С(О)-) или -8(О)2-; ν представляет собой 0, 1, 2 выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила), -(С0-С6-алкил)-Аг, -(С0-С6-алкил)-Не! Сак, -(С0-С6-алкил)-Нса, -(С0-С6-алкил)-Ь-К7, -(С0-С6-алкил)-ХК8К9, -(С0-С6-алкил)-ОК10,
-(С0-С6-алкил)-(С0-С6-алкил)С(О)К10, -(С0-С6-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ЫО2 и -ΟΝ, а два К15 на одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием оксо; К17 представляет собой Не! или Аг, а все другие переменные определены, как описано выше в отношении любой структурной формулы (Ι)-(νΙΙ). В одном из вариантов осуществления О представляет собой одинарную связь. В другом варианте осуществления О представляет собой -СН2-. В других вариантах осуществления О представляет собой -С(О)- или -8(О)2-. В определенных вариантах осуществления С представляет собой -СН2-. В других вариантах осуществления С представляет собой -С(О)- или -8(О)2-. В других вариантах осуществления С представляет собой -СН(СН3)-. В других вариантах осуществления С представляет собой -С(О)-№Н-. Указанные выше груп- 6 022083 пы р и О можно комбинировать в любой возможной комбинации. Например, в одном из вариантов осуществления О представляет собой одинарную связь, а О представляет собой -СН2- или -С(О)-. Как описано выше, в определенных вариантах осуществления циклическая система, обозначенная А, представляет собой арил или гетероарил. В одном из вариантов осуществления циклическая система, обозначенная А, замещена одной или несколькими электроноакцепторными группами, как описано выше. В другом варианте осуществления К17 замещен одной или несколькими электроноакцепторными группами, как описано выше. В определенных вариантах осуществления циклическая система, обозначенная А, К17 или оба не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В определенных вариантах осуществления азациклоалкил, с которым связан -О-К17, представляет собой пиперидинил; в других вариантах осуществления он представляет собой пирролидинил.
В описанных в настоящем документе соединениях структурной формулы (VIII) ν представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4. В одном из вариантов осуществления ν представляет собой 0, 1, 2 или 3. Например, ν может представлять собой 0 или может представлять собой 1 или 2.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурной формулы (VIII) две группы К15 комбинируют с образованием оксо. Оксо может быть связана, например, в положении альфа относительно азота азациклоалкильного цикла. В других вариантах осуществления две группы К15 не комбинируют с образованием оксо.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурной формулы (VIII) когда ν представляет собой 4, не все четыре группы К15 представляют собой (С1-С6-алкил).
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурной формулы (VIII) каждый К15 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-К7, -(С0-С6-алкил)-ЫК8К9, -(С0-С6алкил)-ОК10, (С0-С6-алкил)-С(О)К10, -(С0-С6-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ΝΟ2 и -СЫ, а два К15 на одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием оксо, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6алкил)-ЫК9-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила) и -(С0С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. Например, в одном из вариантов осуществления каждый К15 представляет собой -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -(С0-С3-алкил)-Ь-К7, -(С0-С3алкил)-ЫК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галоген, -ЫО2 и -СЫ, а два К15 на одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием оксо, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С2-алкила), -(С1-С2-галогеналкила), -(С0-С2-алкил)-Ь(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-ЫК9-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-О-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-С(О)(С0-С2-алкила) и -(С0-С2-алкил)-8(О)0-2-(С0-С2-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В некоторых вариантах осуществления один К15 представляет собой -С(О)ЫК9К7, который может быть связан, например, в положении альфа относительно азота пиперидина или в положении, связанном с -Ы(К1)-.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурной формулы (VIII) К17 представляет собой незамещенный арил или гетероарил. В других вариантах осуществления Аг или Не! К17 замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С6-алкила), -(С1-С5-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)Ь-К7, -(С0-С6-алкил)-ЫК8К9, -(С0-С6-алкил)-ОК10, -(С0-С6-алкил)-С(О)К10, -(С-С..-злкил)-5(О) ;Н' . -галогена, -ЫО2 и -СЫ, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6галогеналкила), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-ЫК9-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила) и -(С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. Например, в одном из вариантов осуществления Аг или Не! К17 замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)-Ь-К7, -(С0-С3алкил)-ЫК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ЫО2 и -СЫ, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С2-алкила), -(С1-С2-галогеналкила), -(С0-С2алкил)-Ь-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-ЫК9 (С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-О-(С0-С2-алкила), -(С0-С2алкил)-С(О)-(С0-С2-алкила) и -(С0-С2-алкил)-8(О)0-2-(С0-С2-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В определенных вариантах осуществления К17 замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -(С1С4-галогеналкила), -О-(С1-С4-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О-(С1-С4-алкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), С(О)О-(С0-С4-алкила), -С(О)Ы(С0-С4-алкил) (С0-С4-алкила), ЫО2 и -С(О)-Нса. К17 может быть замещен, например, одним таким заместителем или двумя такими заместителями.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (IX)
- 7 022083
где К27 выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-№К9-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -С(О)-(С1-С4-алкил) или -С(О)-О-(С1-С4алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙΙ). В одном из вариантов осуществления оба К27 и К29 представляют собой Н.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (X)
где К27 выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-МК9(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-О-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4-алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (Ι)-(νΙΙΙ). В одном из вариантов осуществления оба К27 и К29 представляют собой Н.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XI)
где К27 выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-МК9(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-О-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4-алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙΙ). В одном из вариантов осуществления оба К27 и К29 представляют собой Н.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (ΧΙΙ)
- 8 022083
где К27 выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогена) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-МК9-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-О-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4-алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (Ι)-(νΐΙΙ). В одном из вариантов осуществления оба К27 и К29 представляют собой Н.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XIII)
где все переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (Ι)(VIII).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XIV)
где К25 выбран из галогена, циано, -(С1-С4-галогеналкила), -О-(С1-С4-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О(С1-С4-алкила), С(О)-(С0-С4-алкила), С(О)О-(С0-С4-алкила), -С(О)Ы (С0-С4-алкил)(С0-С4-алкила), ΝΟ2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит циклический атом азота, посредством которого он связан с -С(О)-, где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (^-(νΊΚ). К может представлять собой, например, -С1, -Р, циано, -С(О)СН3, С(О)ОН, -Ο^Ν^, трифторметил, дифторметил, дифторметокси или трифторметокси.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XV)
где С представляет собой -С(О)-, -8(О)2- или -С(Ο)-NН-, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (^ΑνίΉ).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XVI)
- 9 022083
где К27 выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-ЫК9-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0-С6-алкил)-3(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-О-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (Ц-СУШ). В одном из вариантов осуществления оба, К27 и К29, представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединения структурной формулы (VIII) находятся в виде рацемических смесей или скалемических смесей. В других вариантах осуществления соединения структурной формулы (XVI) находятся в энантиомерно обогащенной форме, например, по существу, в виде чистого стереоизомера.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XVII)
где К27 выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-ЫК9(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0-С6-алкил)-3(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-О-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4-алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (^-(УТН). В одном из вариантов осуществления оба К27 и К29 представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединения структурной формулы (VIII) находятся в виде рацемических смесей или скалемических смесей. В других вариантах осуществления соединения структурной формулы (XVII) находятся в энантиомерно обогащенной форме, например, по существу, в виде чистого стереоизомера.
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XVIII)
где С, ν, К15 и К17 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (VIII), а все другие переменные определены, как описано выше в отношении структурных формул (I) или (II). К5, у, ν, К15, К17, О. С и цикл, обозначенный А, можно определить, например, как описано в отношении любой из структурных формул (^)-^^).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XIX)
- 10 022083
где С, ν, К15 и К17 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (VIII), а все другие переменные определены, как описано выше в отношении структурных формул (I) или (III). К5, у, ν, К15, К17, О. С и цикл, обозначенный А, можно определить, например, как описано в отношении любой из структурных формул (ΓΧ)-(ΧνΠ).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XX)
где один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν, а другие представляют собой атомы углерода (например, независимо СН или С, замещенные группами К3 в количестве одного из те), как описано выше в отношении структурных формул (IV) и (VII), С, ν, К15 и К17 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (VIII), а все другие переменные определены, как описано выше в отношении структурных формул (I) или (IV). К5, у, ν, К15, К17, ф, С и цикл, обозначенный А, можно определить, например, как описано в отношении любой из структурных формул (IX)-(XVII).
В определенных вариантах осуществления соединений структурных формул (VШ)-(XX) структура группы представляет собой
где С представляет собой -СН2-, -СН(СН3)-, -С(О)-, -8(О)2-или -ί.’(ϋ)-ΝΗ-. Например, в одном из вариантов осуществления С представляет собой -СН2-. В другом варианте осуществления С представляет собой -С(О)- или -§(О)2-. В другом варианте осуществления С представляет собой -ί.’(ϋ)-ΝΗ-.
В других вариантах осуществления соединений структурных формул (VШ)-(XX) структура группы представляет собой
или
- 11 022083
где О представляет собой -СН2-, -С(О)-, -δ(Ο)2- или -0(Θ)-ΝΗ-, К27 выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0С6-алкил)^К9(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0С6-алкил)^(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4-алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса. В таких вариантах осуществления соединения могут находиться в виде рацемических смесей или скалемических смесей или в энантиомерно обогащенной форме, например, по существу, в виде чистого стереоизомера.
В других вариантах осуществления соединений структурных формул (УШ)-(ХХ) структура группы представляет собой
где О представляет собой -СН2-, -С(О)-, -δ(Ο)2- или -ί'.’(Ο)-ΝΗ-.
В определенных вариантах осуществления соединений структурных формул (УШ)-(ХХ), структура группы К17 представляет собой
где К выбран из Н, -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-галогеналкила) (например, дифторметила, трифторметила и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-ЯК9(С0-С6-алкила), -(С0-С6-алкил)-О-(С0-С6-алкила),
-(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкила), (С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкила), где ни один гетероциклоалкил, алкил или галогеналкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К29 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4-алкил), где (С1-С4-алкил) не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К27 и К29 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса.
В определенных вариантах осуществления соединений структурных формул (УШ)-(ХХ) \ν представляет собой 1, а К3 представляет собой -МК8К9. В таких определенных вариантах осуществления К3 на центральном пиридине является заместителем в мета-положении относительно -С(О)-, несущей диазациклоалкильную группу.
В других вариантах осуществления соединений структурных формул (УШ)-(ХХ) ν представляет собой 1, а К3 представляет собой -(С0-С3-алкил)-¥1-(С1-С3-алкил)-¥2-(С0-С3-алкил), где каждый из Υ1 и Υ2 независимо представляет собой Ь, -О-, -δ- или -ΝΒ9-. В таких определенных вариантах осуществления К3 на центральном пиридине является заместителем в мета-положении относительно -С(О)-, несущей диазациклоалкильную группу.
В определенных вариантах осуществления, описанных выше, каждый К27 выбран из -(С1-С3алкила), -(С1-С3-галогеналкила), (С0-С3-алкил)-Ь-К7, -(С0-С3-алкил)-МК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, (С0-С3алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)^(О)0-2К10, -галогена, -КО2 и -ΟΝ, а два К21 на одном и том же атоме углерода необязательно объединены с образованием оксо, где каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С2-алкила), -(С1-С2-галогеналкила), -(С0-С2-алкил)-Ь-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-ЯК9-(С0-С2алкила), -(С0-С2-алкил)-О-(С0-С2-алкила), -(С0-С2-алкил)-С(О)-(С0-С2-алкила) и -(С0-С2-алкил)^(О)0-2-(С0С2-алкила) и где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоал29 27 29 кил или гетероциклоалкил группой, а каждый К29 представляет собой Н, метил или этил, или К27 и К29
- 12 022083 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса.
В определенных вариантах осуществления соединений структурных формул (VIII)-(XX) по меньшей мере одна К5 группа представляет собой галогеналкильную группу, и в иллюстративных вариантах осуществления этих формул группа
представляет собой п-(трифторметил)фенил, п-фторфенил или п-цианофенил. В качестве дополнительной иллюстрации структурная формула определенных иллюстративных соединений, включая такие группы
представляет собой (XXI), (XXII) или (XXIII)
где К26 представляет собой трифторметил, хлор, фтор или циано, а все другие переменные являются такими, как описано выше в отношении структурных формул (XVIII), (XIX) и (XX).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXIV)
где С, К1, К3 и К17 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I)(XXIII), К18 представляет собой Н, -(С1-С6-алкил), -(С1-С6-галогеналкил) (например, дифторметил, трифторметил и т.п.), -(С0-С6-алкил)-Ь-(С0-С6-алкил), -(С0-С6-алкил)-МК9(С0-С6-алкил), -(С0-С6-алкил)-О-(С0С6-алкил), -(С0-С6-алкил)-С(О)-(С0-С6-алкил) и -(С0-С6-алкил)-8(О)0-2-(С0-С6-алкил), где ни один алкил или галогеналкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, а К19 представляет собой -Н, -(С1-С4-алкил), -СО-(С1-С4-алкил) или -СО-О-(С1-С4-алкил), где алкил не замещен содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой, или К18 и К19 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют Нса. В одном из вариантов осуществления оба К18 и К19 представляют собой Н.
- 13 022083
Например, в одном из вариантов осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXV)
где С, К1, К3 и К17 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I), (VIII), (XIII), (XIV), (XVI) или (XXII), а К18 и К19 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (XXIV).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXVI)
где О. К1, К3 и К5 определены, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I)-(XXIII), а К18 и К19 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (XXIV).
Например, в одном из вариантов осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXVII)
где О, К1, К3 и К5 определены, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I)-(XXIII), а К18 и К19 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (XXIV).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXVIII)
где К1, К3 и К5 определены, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I)-(XXIII), а К18 и К19 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (XXIV).
Например, в одном из вариантов осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXIX)
где К1, К3 и К5 определены, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I)-(XXIII), а К18 и К19 определены, как описано выше в отношении структурной формулы (XXIV).
В соединениях любой из структурных формул (Т)-(УП) Т и К2 можно определить, как описано выше в отношении структурных формул (VIII)-(XXIX).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXX)
- 14 022083
где О представляет собой -СН2-, -С(О)- или одинарную связь; С представляет собой одинарную связь, -СН2-, -С(О)-, -8(О)2- или -С(О)-КН-; К1 и К3 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I), (II) и (УШ); а К11, К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, -(С1-С4галогеналкила), -О-(С1-С4-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О-(С1-С4-алкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), С(О)О-(С0-С4-алкила), С(О)К(С0-С4-алкил)(С0-С4-алкила), КО2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит циклический атом азота, посредством которого он связан с -С(О)-, где ни один алкил, галогеналкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В одном таком конкретном варианте осуществления по меньшей мере один из К11, К12 и К13 не представляет собой Н. В одном из вариантов осуществления К11 присоединен в пара-положении относительно группы С; в другом варианте осуществления К11 присоединен в мета-положении относительно группы С. В одном из вариантов осуществления на центральном пиридине нет заместителя К3. В другом варианте осуществления на центральном пиридине находится один заместитель К3 (например, -С1, -Р, -СН3, -С2Н5,
-С3Н7).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXXI)
где О представляет собой -СН2-, -С(О)- или одинарную связь; С представляет собой одинарную связь, -СН2-, -С(О)-, -8(О)2- или -С(О)-КН-; К1 и К3 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I), (II) и (VIII); а К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, -(С1-С4галогеналкила), -О-(С1-С3-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О-(С1-С4-алкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), -С(О)О-(С0-С4-алкила), С(О)К(С0-С4-алкил) (С0-С4-алкила), КО2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит циклический атом азота, посредством которого он связан с -С(О)-, где ни один алкил, галогеналкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В одном таком конкретном варианте осуществления по меньшей мере один из К12 и К13 не представляет собой Н. В одном из вариантов осуществления азот пиридогруппы находится в пара-положении относительно группы С; в другом варианте осуществления азот пиридогруппы находится в мета-положении относительно группы С. В одном из вариантов осуществления на центральном пиридине нет заместителя К3. В другом варианте осуществления на центральном пиридине расположен один заместитель К3 (например, -С1, -Р, -СН3, -С2Н5, -С3Н7).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXXII)
где О представляет собой -СН2-, -С(О)- или одинарную связь; С представляет собой одинарную связь, -СН2-, -С(О)-, -8(О)2- или -С(О)-КН-; К1 и К3 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I), (III) и (VIII); а К11, К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, -(С1-С4галогеналкила), -О-(С1-С4-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О-(С1-С4-алкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), -С(О)О-(С0-С4-алкила), С(О)К(С0-С4-алкил)(С0-С4-алкила), КО2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит циклический атом азота, посредством которого он связан с -С(О)-, где ни один алкил, галогеналкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В
- 15 022083 одном таком конкретном варианте осуществления по меньшей мере один из К11, К12 и К13 не представляет собой Н. В одном из вариантов осуществления К11 присоединен в пара-положении относительно группы О; в другом варианте осуществления К11 присоединен в мета-положении относительно группы О. В одном из вариантов осуществления на центральном пиридине нет заместителя К3. В другом варианте осуществления на центральном пиридине расположен один заместитель К3 (например, -С1, -Р, -СН3, -С2Н5, -С3Н7).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXXIII)
где О представляет собой -СН2-, -С(О)- или одинарную связь; О представляет собой одинарную связь, СН2-, -С(О)-, -8(О)2- или -ί'.'(Ο)-ΝΗ-; К1 и К3 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I), (III) и (VIII); а К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, -(С1-С4галогеналкила), -О-(С1-С4-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О-(С1-С4-алкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), С(О)О-(С0-С4-алкила), С(О^(С0-С4-алкил) (С0-С4-алкила), NΟ2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит циклический атом азота, посредством которого он связан с -С(О)-, где ни один алкил, галогеналкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В одном таком конкретном варианте осуществления по меньшей мере один из К12 и К13 не представляет собой Н. В одном из вариантов осуществления азот пиридогруппы находится в пара-положении относительно группы О; в другом варианте осуществления азот пиридогруппы находится в мета-положении относительно группы О. В одном из вариантов осуществления на центральном пиридине нет заместителя К3. В другом варианте осуществления на центральном пиридине расположен один заместитель К3 (например, -С1, -Р, -СН3, -С2Н5, -С3Н7).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXXIV)
где один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν, а другие представляют собой атомы углерода (например, независимо СН или С, замещенные группами К3 в количестве одного из ν), как описано выше в отношении структурных формул (IV) и (VII); О представляет собой -СН2-, -С(О)- или одинарную связь; О представляет собой одинарную связь, -СН2-, -С(О)-, -8(О)2- или -Ο^^ΝΗ-; К1 и К3 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I), (IV) и (VIII); а К11, К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, -(С1-С4-галогеналкила), -О-(С1-С3-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О(С1-С4-алкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), -С(О)О-(С0-С4-алкила), С(О^(Со-С4-алкил)(С0-С4-алкила), NΟ2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит циклический атом азота, посредством которого он связан с -С(О)-, где ни один алкил, галогеналкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В одном таком конкретном варианте осуществления по меньшей мере 11 12 13 11 один из К11, К12 и К13 не представляет собой Н. В одном из вариантов осуществления К11 присоединен в пара-положении относительно группы О; в другом варианте осуществления К11 присоединен в метаположении относительно группы О. В одном из вариантов осуществления на центральном пиридине нет заместителя К3. В другом варианте осуществления на центральном пиридине расположен один заместитель К3 (например, -С1, -Р, -СН3, -С2Н5, -С3Н7).
В определенных вариантах осуществления структурная формула описываемых в настоящем документе соединений представляет собой (XXXV)
- 16 022083 где один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν, а другие представляют собой атомы углерода (например, независимо СН или С, замещенные группами К3 в количестве одного из те), как описано выше в отношении структурных формул (IV) и (VII); О представляет собой -СН2-, -С(О)- или одинарную связь; С представляет собой одинарную связь, -СН2-, -С(О)-, -8(О)2- или -С(О)-NН-; К1 и К3 являются такими, как описано выше в отношении любой из структурных формул (I), (IV) и (VIII); а К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, -(С1-С4-галогеналкила), -О-(С1-С4-галогеналкила), -(С1-С4-алкила), -О-(С1С4-алкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), С(О)О-(С0-С4-алкила), С(О)^С0-С4-алкил) (С0-С4-алкила), NО2 и -С(О)-Нса, где Нса содержит циклический атом азота, посредством которого он связан с -С(О)-, где ни один алкил, галогеналкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой. В одном таком конкретном варианте осуществления по меньшей мере один из К12 и К13 не представляет собой Н. В одном из вариантов осуществления азот пиридогруппы находится в пара-положении относительно группы С; в другом варианте осуществления азот пиридогруппы находится в мета-положении относительно группы С. В одном из вариантов осуществления на центральном пиридине нет заместителя К3. В другом варианте осуществления на центральном пиридине расположен один заместитель К3 (например, -С1, -Р, -СН3, -С2Н5, -С3Н7).
В одном из вариантов осуществления описываемых в настоящем документе соединений любой из структурных формул (I)-(XXXV) структурная формула соединения представляет собой (VIII), где циклическая система А представляет собой арил или гетероарил и где соединение содержит рассчитанный низкоэнергетический трехмерный конформер, в котором кислород группы -С(О)^К^ расположен в (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка центрального пиридина расположена в пределах 3,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А); азот правовращающего азациклоалкила (т.е. цикл, с которым связан -С-К17) расположен в пределах
3,5 А от (0,8 А, 1,6 А, -5,3 А);
центральная точка левовращающего диазациклоалкила расположена в пределах 3,5 А от (-6,2 А, 0,1 А, 7,4 А); и центральная точка ароматического цикла арила или гетероарила циклической системы А расположена в пределах 3,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А).
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурной формулы (VIII) в рассчитанном низкоэнергетическом трехмерном конформере кислород группы -С(О)^К^ расположен в (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка центрального пиридина расположена в пределах 2,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А); азот правовращающего азациклоалкила расположен в пределах 1,8 А от (0,8 А, 1,6 А, -5,3 А); центральная точка левовращающего диазациклоалкила расположена в пределах 2,5 А от (-6,2 А, 0,1
А, 7,4 А); и центральная точка ароматического цикла арила или гетероарила циклической системы А расположена в пределах 2,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А).
В одном из вариантов осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурной формулы (VIII) циклическая система А представляет собой арил или гетероарил, замещенный гидрофобной группой; К17 замещен акцептором электронов; и соединение включает рассчитанный низкоэнергетический трехмерный конформер, где кислород группы -С(О)^К^ расположен в (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка центрального пиридина расположена в пределах 3,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А); азот правовращающего азациклоалкила расположен в пределах 3,5 А от (0,8 А, 1,6 А, -5,3 А); центральная точка левовращающего диазациклоалкила расположена в пределах 3,5 А от (-6,2 А, 0,1
А, 7,4 А);
центральная точка ароматического цикла арила или гетероарила циклической системы А расположена в пределах 3,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А);
гидрофобная группа, являющаяся заместителем на циклической системе А, расположена в пределах
3,5 А от (-9,0 А, -3,2 А, 13,4 А); и акцептор электронов, являющейся заместителем на К17, расположен в пределах 3,5 А от (7,0 А, -2,7 А, -7,0 А).
Гидрофобная группа может представлять собой, например, любое из следующего, как определено в формате запроса §МЛКТ§:
- 17 022083 #П4СЫЛ>Е № егоир(2) [а]С1 £гоир(2) [а]Вг дгоир(2) [а]1 §гоир(2) [а]С(Р)(Р)(Р) £гоир(2,3,4,5) [а][СН2]С(Р)(РХР) 8гоир(2,3,4,5,6) [а]О[СНЗ] ёгоир(2,3) [а]8[СНЗ] ёгоир(2,3) [а]ОС(Р)(РХР) §гоир(2,3,4,5,6)
С(Р)(Р)(Р) дгоир
Р егоир С1 £гоир Вг дгоир I §гоир
4еСаи11_атоп1айс_8иг&се етоир с1еГаиН_аНрЬаНе_8игГасе §гоир С[8;Х2]С дгоир [8;Х2]СС егоир [8;Х2]С дгоир.
Акцептор электронов может представлять собой, например, любое из следующего, как определено в формате запроса 8ΜΆΚΤ8:
лка.ипЕ [Ν;Χ1]#[#6] уес(ог(1)
[]Ч;Х]]#СС уес1ог(1) [Ы;Х2](=С~[С,с])С уесюг(1) [Ν;Χ2](Ο)=Ν[η] уесЮг(1) [Ν;Χ2](=Ν-Ο)[β] уесЮг(1) [п;Х2]1ссссс1 уссЮг(1) [п;Х2]([а])([а]) уесЮг(1) [Ы;Х2](=С~[С,с])(~[*]) уесюг(1) р4;ХЗКС)(С)р4;ХЗ]С уейог(1) [Ν;Χ2](=Ο(~[*]) уес1ог(1) [Ν;Χ2](~[ΰ,ο])=[Ν;Χ2] уесЮг(1) [п;Х2]1с[пН]сс1 уес(ог(1)
О=[8;Х4](=0)([!#8])([!#8]) уесЮг(1) [О;Х2]С уес(ог(1) [0;Χ2]Ν уес(ог(1) [О;Х1]=[С,с] уесЮг(1) о уес1ог(1) [О;Х2](С)С уесЮг(1) [О;Х2]с1псесс1 уес1ог(1) [О;Х2]~[а] уес1ог(1)
О=РО([!#1]) уесюг(1) [О;Х2] уес1ог(1) [3;Х2](С)С уес1ог(1) [8;Χ2](=ΟΝ усс1ог(1)
4ЕХСШОЕ О=С[О-,ОН] ροίηί [О-,ОН]С(=О) ροίηί [пН]([а])[а] ροίηί [#7;ХЗ][*]=[О,8] ροίηί РМ;ХЗ](С)(С)[С;ХЗЗ ροίηί Р1;ХЗ][а] ροΐιιί Ν(=Ν=Ν)[#6] ροίηί [ΝΗ2](€(=Ο)[ΝΗ2]) ροίηί Р4Н](С=О)(С=О) ροίηί [ΝΗ2](8(=Ο)(=Ο)[#6])[#6] ροίηί [ΝΗ](8(=Ο)(=Ο)[#6])[#6] ροίηί η1ο([ΝΗ2])οοηο1([ΝΗ2]) ροίηί о1пссс1 ροίηί οΐοηοοί ροίηί о!сссс1 ροίηί [О;Х2]С=О ροίηί [Ο;Χ2] ροίηί.
- 18 022083
В одном из вариантов осуществления описываемых в настоящем документе соединений структурной формулы (XXII) циклическая система А представляет собой арил или гетероарил, замещенный гидрофобной группой; К17 замещен акцептором электронов; и соединение содержит рассчитанный низкоэнергетический трехмерный конформер, где кислород группы -С(О)-ИК1- расположен в (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка центрального пиридина расположена в пределах 2,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А); азот правовращающего азациклоалкила расположен в пределах 1,8 А от (0,8 А, 1,6 А, -5,3 А); центральная точка левовращающего диазациклоалкила расположена в пределах 2,5 А от (-6,2 А, 0,1
А, 7,4 А); и центральная точка ароматического цикла арила или гетероарила циклической системы А расположена в пределах 2,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А);
гидрофобная группа, являющаяся заместителем на циклической системе А, расположена в пределах
2,5 А от (-9,0 А, -3,2 А, 13,4 А); и акцептор электронов, являющийся заместителем на К17, расположен в пределах 2 А от (7,0 А, -2,7 А, -7,0 А).
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений среднеквадратическое отклонение от данных точек у рассчитанного низкоэнергетического трехмерного конформера составляет не более чем 3 А, а вектор-показатель более 0,2.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений среднеквадратическое отклонение от данных точек у рассчитанного низкоэнергетического трехмерного конформера составляет не более чем 1,5 А, и вектор-показатель более 0,4.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений среднеквадратическое отклонение от данных точек у рассчитанного низкоэнергетического трехмерного конформера составляет не более чем 1,2 А, и вектор-показатель более 0,5.
Центральная точка карбоциклического или гетероциклического цикла представляет собой среднее положение атомов, составляющих цикл (т.е. исключая любые заместители), как они расположены в низкоэнергетическом трехмерном конформере. Например, центральная точка левовращающего азациклоалкила представляет собой среднее положение его атомов углерода и атома(ов) азота. Подобным образом, центральная точка фенильного цикла представляет собой среднее положение его шести атомов углерода. Центральные точки рассчитывают только для одиночных циклов; полициклические системы содержат несколько центральных точек, одну для каждого цикла. Например, бензофуран содержит две центральные точки, одну, рассчитанную как среднее положение шести циклических атомов углерода, составляющих конденсированную бензольную субъединицу, а другую, рассчитанную как среднее положение четырех атомов углерода и одного атома кислорода, составляющих конденсированную фурановую субъединицу.
Низкоэнергетические трехмерные конформеры можно рассчитывать с использованием пакета программного обеспечения РЬаке версии 3.0, доступного в ЗсЬгобшдег ЬЬС. Низкоэнергетические трехмерные конформеры можно получать, используя процедуры поиска вращения в силовом поле ОРЬЗ_2005 с зависимой от расстояния диэлектрической постоянной. Как понимают специалисты в данной области, низкоэнергетический конформер нужно трансформировать и поворачивать так, чтобы кислород группы С(О)- располагался в (0 А, 0 А, 0 А), и так, чтобы минимизировать среднеквадратическое отклонение остальных перечисленных частей относительно данных точек.
Как понятно специалисту в данной области, различные варианты осуществления, описанные выше, можно комбинировать с получением других вариантов осуществления по описанию. Например, в одном из вариантов осуществления О представляет собой -СН2-, как описано выше, а С представляет собой -СН2-, как описано выше.
Примеры соединений структурной формулы (I) включают соединения, перечисленные в табл. 1. Эти соединения можно получать в соответствии с общими схемами, описанными ниже, например, способами, аналогичными способам, описанным в примерах ниже.
- 19 022083
Таблица 1
| № | Название | Структура |
| 1 | 5-(4-(4- цианобензил)пиперазин- 1-карбонил)-Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин- 4-ил)пиколинамид | дг О |
| 2 | Ν- (1-(4- цианобензил)пиперидин- 4-ил)-5- (4-(4- фторбензил)пиперазин- 1-карбонил)пиколинамид | дгох/0 о |
| 3 | Ν- (1-(4- цианобензил)пиперидин- 4-ил)-5-(4-(4- (трифторметил)бензил) пиперазин-1- карбонил)пиколинамид | ДГД о |
| 4 | (2)-5-(4-(4- хлорфенил)пиперазин-1- карбонил)-Ν-(1-(4- фторбензил)пирролидин- 3-ил)пиколинамид | ΎΊ ί г<^ Χί гДГ о |
| 5 | (2)-5-(4-(4- хлорфенил)пиперазин-1- карбонил)-Ν-(1- (пиридин-4- илметил)пирролидин-3- ил)пиколинамид | 0 |
| 6 | (5)-5-(4-(4- хлорфенил)пиперазин-1- карбонил)-Ν-(1-(4- цианобензил)пирролидин -3-ил)пиколинамид | ρΑΓ 0 |
| 7 | Ν- (1- (4- хлорбензил)пирролидин- 3-ил)-5-(4-(4- хлорфенил)пиперазин-1- карбонил)пиколинамид | ΎΊ « ΓγΊ ρΑΆ·5 ο |
| 8 | 5-(4-(4- хлорфенил)пиперазин-1- карбонил)-Ν-(1-(4- (трифторметил)бензил) пирролидин-3- ил)пиколинамид | 0 |
- 20 022083
Для простоты химические группы на всем протяжении определены и указаны в основном как одновалентные химические группы (например, алкил, арил и т.д.). Однако такие термины также используют для обозначения соответствующих поливалентных групп в соответствующих структурных условиях, известных специалистам в данной области. Например, хотя группа алкил может обозначать одновалентный радикал (например, СН3-СН2-), в некоторых условиях алкилом может являться двухвалентная связывающая группа, в случае чего специалисты в данной области понимают, что алкил представляет собой двухвалентный радикал (например, -СН2-СН2-), который эквивалентен термину алкилен. (Подобным образом, в условиях, когда необходима двухвалентная группа, и она указана как арил, специалисты в данной области понимают, что термин арил относится к соответствующей двухвалентной группе, арилену). Следует понимать, что все атомы обладают их нормальным значением валентностей для формирования связей (т.е. 4 для углерода, 3 для Ν, 2 для О, и 2, 4 или 6 для 8, в зависимости от степени окисления 8). Атомы азота в описанных в настоящем документе соединениях могут являться гипервалентными, например Ν-оксидом или четырехзамещенной аммонийной солью. Иногда группу могут определять, например, в виде (А)а-В-, где а представляет собой 0 или 1. В таких случаях, когда а представляет собой 0, группа представляет собой В-, а когда а представляет собой 1, группа представляет собой А-В-.
Как применяют в настоящем документе, термин алкил включает алкильную, алкенильную и алкинильную группы с указанным количеством атомов углерода, желательно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода (т.е. включительно 1 и 12). Термин Ст-Сп-алкил означает алкильную группу с количеством атомов углерода от т до п (т.е. включительно т и п). Термин Ст-Сп-алкил означает алкильную группу с количеством атомов углерода от т до п. Например, С1-С6-алкил представляет собой алкильную группу с количеством атомов углерода от одного до шести. Алкил и алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и в зависимости от контекста могут представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (т.е. алкиленовую группу). В случае алкила или алкильной группы с нулевым количеством атомов углерода (т.е. С0-алкил), группа просто представляет собой одинарную ковалентную связь, если она представляет собой двухвалентный радикал, или атом водорода, если она представляет собой одновалентный радикал. Например, группа -(С0-С6-алкил)-Аг означает связь необязательно замещенного арила посредством одинарной связи или алкиленового мостика с количеством атомов углерода от 1 до 6. Примеры алкила включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, 3-гексенил и пропаргил. Если количество атомов углерода не указано, объект алкил или алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода.
Термин галогеналкил представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогенов, например Р, С1, Вг и Ι. Более конкретный термин, например, фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора. Примеры фторалкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, гексафторизопропил и т.п. В определенных вариантах осуществления соединений, описываемых в настоящем документе, каждый галогеналкил представляет собой фторалкил.
Термин арил представляет собой ароматическую карбоциклическую циклическую систему с одним циклом (например, фенил), который необязательно конденсирован с другими ароматическими углеводородными циклами или неароматическими углеводородными циклами. Арил включает циклические системы с несколькими конденсированными циклами, среди которых по меньшей мере один является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил). Примеры арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил, 2,3дигидробензофуранил и 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[а]циклогептенил. Арильные группы по настоящему документу являются незамещенными или, когда указаны как необязательно замещенный, если не указано иначе, могут являться замещенными по одному или нескольким замещаемым положениям различными группами, как описано ниже.
Термин гетероарил относится к ароматической циклической системе, содержащей в ароматическом цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Г етероарил может быть конденсирован с одним или несколькими циклоалкильными или гетероциклоалкильными циклами. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензо[1,4]оксазинил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридинилЖ-оксид. тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бен- 21 022083 зодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-Ы-оксид, пиримидинил-Ы-оксид, пиридазинил-Ы-оксид, пиразинил-Ы-оксид, хинолинил-Ы-оксид, индолил-Ν- оксид, индолинил-Ы-оксид, изохинолил-Ы-оксид, хиназолинил-Ы-оксид, хиноксалинил-Ы-оксид, фталазинил-Ы-оксид, имидазолил-Ы-оксид, изоксазолил-Ыоксид, оксазолил-Ы-оксид, тиазолил-Ы-оксид, индолизинил-Ы-оксид, индазолил-Ы-оксид, бензотиазолилЫ-оксид, бензимидазолил-Ы-оксид, пирролил-Ы-оксид, оксадиазолил-Ы-оксид, тиадиазолил-Ы-оксид, триазолил-Ы-оксид, тетразолил-Ы-оксид, бензотиопиранил-Ы-оксид, бензотиопиранил-8,8-диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил и имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. В определенных вариантах осуществления каждый гетероарил выбран из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, изотиазолила, пиридинил-Ы-оксида, пирролил-Ыоксида, пиримидинил-Ы-оксида, пиридазинил-Ы-оксида, пиразинил-Ы-оксида, имидазолил-Ы-оксида, изоксазолил-Ы-оксида, оксазолил-Ы-оксида, тиазолил-Ы-оксида, пирролил-Ы-оксида, оксадиазолил-Ыоксида, тиадиазолил-Ы-оксида, триазолил-Ы-оксида, и тетразолил-Ы-оксида. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. Гетероарильные группы по настоящему документу являются незамещенными или, когда указаны как необязательно замещенный, если не указано иначе, могут являться замещенными по одному или нескольким замещаемым положениям различными группами, как описано ниже.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматическому циклу или циклической системе, содержащим по меньшей мере один гетероатом, который предпочтительно выбран из азота, кислорода и серы, где указанный гетероатом находится в неароматическом цикле. Гетероциклоалкил может являться насыщенным (т.е. гетероциклоалкилом) или частично ненасыщенным (т.е. гетероциклоалкенилом). Гетероциклоалкильный цикл необязательно конденсирован с другими гетероциклоалкильными циклами, и/или неароматическими углеводородными циклами, и/или фенильными циклами. В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкильные группы содержат в одном цикле от 3 до 7 членов. В других вариантах осуществления гетероциклоалкильные группы содержат в одном цикле 5 или 6 членов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, азабицикло[2.2.2]октил (в каждом случае также хинуклидиниловое или хинуклидиновое производное), азабицикло[3.2.1]октил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-Ы-оксид, тиоморфолинил-8,8-диоксид, 2-оксазолидонил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперазинонил, пирролидинил, азепанил, азетидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил, изоиндолиндионил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолидонил, тетрагидротиенил-8-оксид, тетрагидротиенил-8,8-диоксид и гомотиоморфолинил-8-оксид. Особенно желательные гетероциклоалкильные группы включают морфолинил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил, тетрагидропиранил, пиперидинил, азабицикло[2.2.2]октил, γ-бутиролактонил (т.е. оксозамещенный тетрагидрофуранил), γ-бутиролактамил (т.е. оксозамещенный пирролидин), пирролидинил, пиперазинил, азепанил, азетидинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, 2-оксазолидонил, имидазолидонил, изоиндолиндионил, пиперазинонил. Гетероциклоалкильные группы в настоящем документе являются незамещенными или, когда указаны как необязательно замещенный, если не указано иначе, могут являться замещенными по одному или нескольким замещаемым положениям различными группами, как описано ниже.
Термин циклоалкил относится к неароматическому карбоциклическому циклу или циклической системе, которые могут являться насыщенными (т.е. циклоалкилом) или частично ненасыщенными (т.е. циклоалкенилом). Циклоалкильный цикл необязательно конденсирован или иным образом связан (например, мостиковые системы) с другими циклоалкильными циклами. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат в одном цикле от 3 до 7 членов. Более предпочтительные циклоалкильные группы содержат в одном цикле 5 или 6 членов. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, тетрагидронафтил и бицикло[2.2.1]гептан.
Циклоалкильные группы по настоящему документу являются незамещенными или, когда указаны как необязательно замещенный, если не указано иначе, могут являться замещенными по одному или нескольким замещаемым положениям различными группами.
Термин окса означает двухвалентный кислородный радикал в цепи, иногда обозначаемый как -О-.
Термин оксо означает соединенный двойной связью кислород, иногда обозначаемый как =0 или, например, при описании карбонила для демонстрации замещенного оксоатома углерода можно использовать С(0).
Термин электроноакцепторная группа означает группу, которая оттягивает электронную плотность от структуры, к которой она присоединена, по сравнению с присоединенным подобным образом атомом водорода. Например, электроноакцепторные группы можно выбрать из группы, состоящей из галогена, циано, -(С1-С4-фторалкила), -О-(С1-С4-фторалкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), С(0)0-(С0-С4алкила), -С(0)Ы(С0-С4-алкил)(С0-С4-алкила), -8(0)20-(Со-С4-алкила), Ы02 и -С(0)-Нса, где Нса содержит
- 22 022083 атом азота, с которым связана -С(О)-, где ни один алкил, фторалкил или гетероциклоалкил не замещены содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил группой.
Когда используют для модификации указанной группы или радикала, термин замещенный означает, что один или несколько атомов водорода указанной группы или радикала, каждый независимо от другого, замещены одинаковым или различными заместительными группами, как определено ниже.
Заместительные группы для замещения атомов водорода на насыщенных атомах углерода в указанных группе или радикале, если не указано иначе, представляют собой -К60, галоген, -О-М+, =О, -ОК70,
-3К70, -3-М+=3,
-ЗО2К70, -3О-ОМ'
-ЫК80К80, =ЫК70, =Ы-ОК70,
3О2ОК70, -О3О2К С(О)К70, -С(3)К70, -С(ЫК70)К70 тригалогенметил, -СР3, -СЫ, -ОСЫ, -3СЫ, -ΝΟ, -ЫО2, =Ы2, -Ы3, О3О;О м; -О3О2ОК70, -р(О)(О-)2(м+)2, -Р(О)(ОК70)О-М+, С(О)О-М+, -С(О)ОК70, -С(3)ОК70, -С(О)ЫК80К30, ЫК70С(О)К70,
-Р(О)(ОК70)2,
-С(ЫК70)ЫК80К80, -ОС(О)К'и, -ОС(3)К
-ЫК70С(3)К70, -ЫК70СО2-М+, -ЫК СО-К , -ΝΚ С(3)ОК , -ΝΚ С(О)ЫК К -ЫК70С(ЫК70)ЫК80К80. Каждый К60 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, гетероалкила циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила, каждый из которых является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-М , =О, -ОК , -3К , -3-М+, =3, -ЫК К , =ЫК71, =Ы-ОК71, тригалогенметила, -СР3, -СЫ, -ОСЫ, -3СЫ, -ΝΟ, -ЫО2, =Ы2, -Ы3, -3О2К71, -3О2О-М+, -О3О2О-М+, -О3О2ОК71, -Р(О)(О-)2(М+)2, -Р(О)(ОК71)О-М+, -Р(О)(ОК71)2, -С(О)К71,
-ОС(О)О-М+,
-ОС(О)ОК7
70
-ОС(3)ОК
80
-ΝΚ С(ЫК )К и
-3О2ОК71, -О3О2К71 -С(3)К71, -С(ЫК71)К71
-С(О)О-М+, -С(О)ОК71, -С(3)ОК7
-ОС(3)К7 -ЫК71СО2К7
-ОС(О)О-М+, -ОС(О)ОК 1, -ОС(3)ОК , -С(О)ЫК81К81, -ЫК71С(О)К71
-С(ЫК71)ЫК81К81 -ЫК71С(3)К71
-ОС(О)К71, ык71со2 -м+,
-ЫК'1С(3)ОК'1, -ЫК'1С(О)ЫК81К81, -ЫК'1С(ЫК71)К71 и ЫК71С(ЫК71)ЫК81К81. Каждый К70 независимо представляет собой водород или К60; каждый К80 независимо представляет собой К70 или, альтернативно, два К80, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 5-, 6или 7-членный гетероциклоалкил, который необязательно может содержать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ν и 3, из которых Ν может содержать -Н или С1-С3-алкильнный заместитель; и каждый М+ представляет собой противоион с суммарным единичным положительным зарядом. Каждый К71 независимо представляет собой водород или К61, где К61 представляет собой алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-М+, =О, ОК72, -3К72, -3-М+, =3, -ЫК82К82, =ЫК72, =Ы-ОК72, тригалогенметила, -СР3, -СЫ, -ОСЫ, -3СЫ, -ΝΟ, -ΝΟ2, =Ы2, -Ы3, -3О2К71, -3О;ОМ\ -3О2ОК7' 7‘ '
-Р(О)(ОК72)О-М+, -Р(О)(ОК72)2, -С(О)К72 72)ЫК82К82, -ОС(О)К72
-С(О)ЫК82К82, -ЫК72С(О)К72,
-С(ЫК72)ЫК82К8 -ЫК72С(3)К7
-ЫК72С(ЫК72)К72 и -ЫК72С(ЫК72)ЫК82К
-ЫК'2СО2 -М+
82
-О3О2К72, -О3О;ОМ\ -О3О2ОК72, -Р(О)(О-)2(М+)2 -С(3)К72, -С(ЫК72)К72, -С(О)О-М+, -С(О)ОК72, -С(3)ОК72 -ОС(3)К72, -ОС(О)О-М+, -ОС(О)ОК72, -ОС(3)ОК7
-ЫК72СО2К7
-ЫК72С(3)ОК7
-ЫК72С(О)ЫК82К82, и каждый К81 независимо представляет собой К71 или, альтернативно, два К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 5-, 6- или 7членный гетероциклоалкил, который необязательно может содержать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ы и 3, из которых Ы может содержать -Н или С1-С3-алкильнный заместитель. Каждый К72 независимо представляет собой водород, (С1-С6-алкил) или (С1-С6-фторалкил); каждый К82 независимо представляет собой К72 или, альтернативно, два К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил, который необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ы и 3, из которых Ы может содержать -Н или С1-С3-алкильнный заместитель. Каждый М+ независимо может представлять собой, например, ион щелочного металла, такой как К+, Ыа+, Ы+; ион аммония, такой как +Ы(К60)4; или ион щелочноземельного металла, такой как [Са2+]0,5, [М§2+]0>5 или [Ва2+]0,5 (подстрочный индекс 0,5 означает, например, что одним из противоионов для таких двухвалентных ионов щелочно-земельных металлов может являться ионизированная форма описанного в настоящем документе соединения, а другим может являться типичный противоион, такой как хлорид, или в качестве противоионов для таких двухвалентных ионов щелочно-земельных металлов могут служить две ионизированных молекулы, описанных в настоящем документе, или в качестве противоионов для таких двухвалентных ионов щелочно-земельных металлов могут служить дважды ионизированные соединения). В качестве конкретных примеров -ЫК80К80 предназначен для включения -ЫН2, -ЫН-алкила, Ы-пирролидинила, Ы-пиперазинила, 4-метилпиперазин1-ила и Ы-морфолинила.
Заместительные группы для атомов водорода на ненасыщенных атомах углерода в замещенных алкеновых, алкиновых, арильных и гетероарильных группах, если не указано иначе, представляют собой -К60, галоген, -О-М+, -ОК70, -3К70, -3-М+, -ЫК80К80, тригалогенметил, -СР3, -СЫ, -ОСЫ, -3СЫ, -ЫО, -ЫО2, -Ы3, -3О2К70, -3О3М+, -3О3К70, -О3О2К70, -О3О3-М+, -О3О3К70, -РО3-2(М+)2, -Р(О)(ОК70)О-М+, -Р(О)(ОК70)2, -СО2-М+, -СО2К70, -С(3)ОК70, -С(О)ЫК80К80, -С(ЫК70)ЫК80К80, -ОС(О)К70,
-С(О)К70, -С(3)К70
-С(ЫК70)К70
ЫК70СО2К70,
-ОС(3)К70, -ОСО2-М+, -ОСО2К70, -ОС(3)ОК70, -ЫК/0С(О)К/0, -ЫК/0С(3)К/0, -ЫК/0СО2-М , -ЫК СО2 -ЫК70С(3)ОК70, -ЫК70С(О)ЫК80К80, ЫК70С(ЫК70)К70 и -ЫК70С(ЫК70)ЫК80К80, где К60, К70, К80 и М+ являют·
- 23 022083 ся такими, как описано ранее. Заместительные группы для атомов водорода на атомах азота в замещенных гетероалкильных и гетероциклоалкильньных группах, если не указано иначе, представляют собой
-К60, -О-М+,
5К70, -5-М+.
70, -О5(О)2О-М+, -О5(О)2ОК70
С(\К )К , -С(О)ОК70, -С(5)ОК70 ОС(О)ОК70, -ОС(5)ОК70, -НК С(О)К , -\К С(5)К
-ОК
-НК80К80, тригалогенметил.
-5(О)2ОК70, -О5(О)2К -С(О)К70, -С(5)К70 -ОС(5)К70
СР3, -СН, -НО, -ΝΟλ -5(О)2К70, -5(О)2О-М+, -Р(О)(О-)2(М+)2, -Р(О)(ОК70)О-М+, -Р(О)(ОК70)(ОК70), ОС(О)К70, -НК70С(5)ОК70,
С(О)МК' К5,
-С(\К )\К8 К8 ,
-НК С(О)ОК ,
-ΝΗ С(О)\Н8 К8 , -НК С(НК )К и -НК С(\К АК8Г , где К60, К70, К80 и М+ являются такими, как описано ранее.
В определенных вариантах осуществления описываемых в настоящем документе соединений группа, в которую вводят заместители, содержит 1, 2, 3 или 4 заместителя, 1, 2 или 3 заместителя, 1 или 2 заместителя или 1 заместитель.
Описываемые в настоящем документе соединения также можно предоставлять в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемая соль относятся к солям, получаемых из фармацевтически приемлемых нетоксических кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Если соединение является основным, соли можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксических кислот. Такие соли могут представлять собой, например, соли присоединения кислот по меньшей мере одной из следующих кислот: бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, α-глюкогептоновая кислота, Ό-глюконовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (й, 1, или Й1), тозиловая кислота (толуолсульфоновая кислота), валериановая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, угольная кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, этилянтарная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота (муциновая кислота), Ό-глюкуроновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гиппуровая кислота, изетионовая кислота (этанолсульфоновая кислота), лактобионовая кислота, малеиновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пиваловая кислота, терефталевая кислота, тиоциановая кислота, холевая кислота, н-додецилсульфат, 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, 1гидрокси-2-нафтойная кислота, олеиновая кислота, ундециленовая кислота, аскорбиновая кислота, (+)камфорная кислота, Й-камфорсульфоновая кислота, дихлоруксусная кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, йодисто-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, соляная кислота, метансульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, Ь-пироглутаминовая кислота, сахарин, салициловая кислота, гентизиновая кислота и/или 4-ацетамидобензойная кислота.
Описываемые в настоящем документе соединения также можно предоставлять в форме пролекарства. Пролекарство относится к производному активного соединения (лекарственного средства), которому для высвобождения активного лекарственного средства необходима трансформация в условиях использования, таких как в организме. Пролекарства до преобразования в активное лекарственное средство часто, но необязательно, являются фармакологически неактивными. Пролекарства, как правило, получают посредством маскировки функциональной группы в лекарственном средстве, которую считают частично необходимой для активности, прогруппой (определено ниже) с образованием составной прогруппы, которая в определенных условиях использования претерпевает трансформацию, такую как расщепление, с высвобождением функциональной группы и, таким образом, активного лекарственного средства. Расщепление составной прогруппы может происходить спонтанно, например, посредством реакции гидролиза, или ее может катализировать или индуцировать другое средство, такое как фермент, свет, кислота или изменение или воздействие физического параметра или параметра окружающей среды, такого как изменение температуры. Средство может быть эндогенным для условий использования, такое как фермент, находящийся в клетках, в которые вводят пролекарство, или кислые условия в желудке, или его можно доставлять экзогенно. В данной области хорошо известно широкое множество прогрупп, а также получаемых в результате составных прогрупп, подходящих для маскировки функциональных групп в активных лекарственных средствах с получением пролекарств. Например, функциональную гидроксильную группу можно маскировать в виде сульфонатной, сложноэфирной или карбонатной составной прогруппы, которую ίη νίνο можно гидролизовать с получением гидроксильной группы. Функциональную аминогруппу можно маскировать в виде амидной, карбаматной, иминовой, мочевинной, фосфофенильной, фосфорильной или сульфенильной составной прогруппы, которую ίη νίνο можно гидролизовать с получением аминогруппы. Карбоксильную группу можно маскировать в виде сложноэфирной (включая силиловые сложные эфиры и сложные тиоэфиры), амидной или гидразидной составной прогруппы, которую ίη νίνο можно гидролизовать с получением карбоксильной группы. Специалистам в данной области очевидны другие конкретные примеры подходящих прогрупп и соответствующих им составных прогрупп.
Описываемые в настоящем документе соединения также можно предоставлять в виде Ν-оксидов.
Описанные в настоящем документе соединения, соли, пролекарства и Ν-оксиды можно предостав- 24 022083 лять, например, в форме сольвата или гидрата.
Соединения можно анализировать на связывание с мембраносвязанным рецептором адипонектина посредством проведения анализа конкурентного связывания с адипонектином. В одном таком способе клеточную мембрану НЕК 293 наносят на 384-луночный планшет СΟδΤАК, который затем блокируют 1% казеином. Меченный полигистидином глобулярный адипонектин и соединение-кандидат инкубируют с мембранами в буфере ΗΕΡΕδ. Несвязавшиеся лиганды отмывают и степень связывания адипонектина определяют с использованием конъюгированных с пероксидазой хрена антител к полигистидину. Соединения, конкурирующие с адипонектином за связывание с мембраной (т.е. приводящие к сниженному сигналу по сравнению с контролем, проводимым без соединения-кандидата) можно выбирать как удачные и с использованием описанных ниже функциональных анализов подвергать дополнительному скринингу с идентификацией агонистов рецепторов адипонектина.
Для демонстрации активации АМРК в клетках печени человека посредством глобулярного адипонектина с использованием глутатион-Ютрансферазы (ΟδΤ) можно проводить внутриклеточный анализ вестерн-блоттингом. Активность АМРК можно измерять по относительной концентрации фосфорилированной ацетил-КоА-карбоксилазы, которая является одним из продуктов АМРК. Увеличение рАСС коррелирует с увеличением скорости окисления жирных кислот.
Соединения структурных формул (1)-(ХХХУ) можно вводить, например, перорально, поверхностно, парентерально, посредством ингаляции или спрея или ректально в стандартной лекарственной форме, содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Как применяют в настоящем документе, термин парентеральный включает способы чрескожной, подкожной, внутрисосудистой (например, внутривенной), внутримышечной или интратекальной инъекции или инфузии и т.п.
Фармацевтические композиции можно получать с применением описанных в настоящем документе соединений. Например, в одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение, как описано выше в отношении структурных формул (1)-(ХХХУ).
В описываемых в настоящем документе фармацевтических композициях одно или несколько соединений структурных формул (1)-(ХХХУ) могут присутствовать в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами, и, при желании, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения структурных формул (1)-(ХХХУ), могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, таблеток-леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать любым подходящим способом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически первоклассных и привлекательных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия/гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например кукурузный крахмал, или альгиновая кислота; связывающие средства, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или их можно покрывать известными способами. В некоторых случаях такие покрытия можно получать подходящими способами для задержки дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, можно применять вещество с задержкой по времени, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Составы для перорального применения также можно предоставлять в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с твердым инертным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или с масляной средой, например, арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.
Составы для перорального применения также можно предоставлять в виде таблеток-леденцов.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты могут представлять собой суспендирующие средства, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие средства или увлажнители, такие как природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и гекси- 25 022083 та, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридов гекситов, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно формулировать посредством суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус пероральных препаратов можно добавлять подсластители и ароматизаторы. Эти композиции можно защищать посредством добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии посредством добавления воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим средством или увлажнителем, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих средств или увлажнителей или суспендирующих средств являются уже указанные выше вещества. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции также могут находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например гуммиарабик или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например сою, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, происходящие из жирных кислот и гексита, ангидридов, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластитель и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры можно формулировать с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие составы также могут содержать смягчающие средства, консерванты, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Эту суспензию можно формулировать в соответствии с тем, что известно в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих и суспендирующих средств, которые указаны выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В приемлемые носители и растворители, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды можно применять стерильные жирные масла. Для этой цели можно применять любое стерильное жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения структурных формул можно формулировать в лосьоны, масла или порошки для нанесения на кожу описанными ниже способами.
Соединения структурных формул (1)-(^^^^) также можно вводить в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получать, смешивая соединение с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, расплавляется в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения структурной формулы (1)-(^^^^) также можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от используемого носителя и концентрации, можно суспендировать или растворять в носителе. Предпочтительно в носителе можно растворять вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные средства.
Описываемые в настоящем документе соединения можно получать способами, известными специалисту в данной области и как описано в настоящем документе. Например, соединения структурной формулы (I) можно получать в соответствии со схемой 1 ниже или в соответствии с аналогичными схемами синтеза:
- 26 022083
В отношении схемы 1, например, монометиловый эфир пиридиндикарбоновой кислоты (ί) связывают с амином (в этом случае с замещенным 1-бензилпиперидин-4-амином) с образованием карбоксиметилзамещенного пиридинкарбоксамида (ίί). Сложный эфир омыляют и протонируют с образованием соответствующей карбоновой кислоты (ίίί), которую затем связывают с подходящим амином (в этом случае с замещенным 1-бензилпиперазин-4-амином) с образованием соединения 3 из табл. 1.
Специалист в данной области может адаптировать последовательности реакций схем 1-5 для соответствия желаемой молекуле-мишени. Например, в одном конкретном варианте осуществления структурная формула меченого конъюгата представляет собой (XXXVII).
Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области для проведения одной или нескольких отдельных стадий или для использования защищенных версий некоторых из заместителей будет использовать другие реагенты. Кроме того, специалисту в данной области понятно, что соединения структурных формул (I)-(XXXV) можно синтезировать вообще другими способами.
Соединения, пригодные для использования в описанных в настоящем документе фармацевтических композициях, включают соединения из табл. 1 выше. Эти соединения можно получать в соответствии с общими схемами, описанными выше, например, способом, подобным способу, описанном в примерах ниже.
Не намереваясь быть связанными теорией, авторы изобретения предполагают, что соединения структурных формул (I)-(XXXV) имитируют адипонектин, действуя в качестве агонистов рецепторов адипонектина, таким образом, активируя каскад АМРК. Активация каскада АМРК имеет эффектом увеличение захвата глюкозы, снижения синтеза гликогена и усиление окисления жирных кислот, таким образом, снижая концентрацию гликогена, внутриклеточных триглицеридов и жирных кислот и вызывая повышение чувствительности к инсулину. Так как они активируют каскад АМРК, соединения структурных формул (I)-(XXXV) также должны ингибировать воспалительные процессы, которые происходят на ранних фазах атеросклероза. Таким образом, соединения структурных формул (I)-(XXXV) могут быть применимы для лечения диабета II типа и для лечения и профилактики атеросклероза, сердечнососудистого заболевания, ожирения и неалкогольной жировой дистрофии печени.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу активации каскада АМРК. По этому аспекту способ активации каскада АМРК в клетке включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Νоксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
В одном из вариантов осуществления способ усиления окисления жирных кислот в клетке включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше. АцетилКоА-карбоксилаза (АСС) катализирует образование малонил-КоА, мощного ингибитора окисления жирных кислот; фосфорилирование АСС сильно снижает ее каталитическую активность, таким образом, снижая концентрацию малонил-КоА и увеличивая скорость окисления жирных кислот. Так как описанные в настоящем документе соединения могут увеличивать степень фосфорилирования АСС, они могут снижать ингибирование окисления жирных кислот и, таким образом, увеличивать его общую скорость.
В другом варианте осуществления способ снижения концентрации гликогена в клетке включает
- 27 022083 приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте осуществления способ увеличения захвата глюкозы в клетке включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте осуществления способ снижения уровней триглицеридов у индивидуума включает введение индивидууму эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте осуществления способ повышения чувствительности к инсулину у индивидуума включает введение индивидууму эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
Таким образом, описываемые в настоящем документе соединения и композиции можно использовать для лечения ряда нарушений обмена веществ. Например, в одном из вариантов осуществления способ лечения диабета II типа у нуждающегося в таком лечении индивидуума включает введение индивидууму эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, Ν-оксида или композиции, описанных выше. В другом варианте осуществления способ лечения или профилактики атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума включает введение индивидууму эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
Как описано выше, описываемые в настоящем документе соединения могут действовать в качестве активаторов каскада АМРК. Таким образом, в другом варианте осуществления способ включает модуляцию каскада АМРК (ίη νίίΓΟ или ίη νίνο) посредством приведения клетки в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, Ν-оксидом (или его сольватом или гидратом) или композицией, описанными выше, или введения млекопитающему (например, человеку) соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше, в количестве, достаточном для модуляции активности АМРК и изучения индуцированных, таким образом, эффектов. Такие способы пригодны для исследования каскада АМРК и его роли в биологических механизмах и болезненных состояниях ίη νίΐτο и ίη νίνο.
В определенных вариантах осуществления описываемые в настоящем документе соединения воздействуют на липидные пути передачи сигнала. Например, в некоторых вариантах осуществления соединения активируют активность церамидазы. Церамид представляет собой центральное звено в метаболизме сфинголипидов и является непосредственным предшественником сфингомиелинов и гликосфинголипидов, а также биологически активных продуктов сфингозина и сфингозин-1-фосфата. Кроме того, эндогенный церамид самостоятельно опосредует, по меньшей мере частично, действие ряда стимулов на клеточную дифференцировку, апоптоз и подавление роста. Церамидаза деацилирует церамид с образованием сфингозина, который в свою очередь фосфорилирует сфингозинкиназу с образованием сфингозин-1-фосфата.
Показано, что повышенные уровни церамида индуцируют клеточные апоптоз, дифференцировку и старение. Кроме того, повышенные уровни церамида связаны с рядом заболеваний и нарушений, включая, например, болезнь Баттена, воспалительные заболевания кишечника, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, лихорадку, катаболизм белков и/или снижение липидов, гепатоспленомегалию, ассоциированную с воспалительными или метаболическими заболеваниями печени, эндомиокардит, активацию эндотелиальных клеток и лейкоцитов, капиллярный тромбоз, менингоэнцефалит вследствие возбудителей инфекции, осложнения трансплантации органа, ревматоидный артрит и заболевания соединительных тканей, аутоиммунные заболевания, гипертиреоз, повреждение радиацией/химиотерапевтическими средствами и синдром хронической усталости.
Активацию функции церамидазы (и, таким образом, снижение концентрации церамида) можно использовать для лечения нарушений, включающих недостаточную клеточную пролиферацию (рост) или где клеточная пролиферация желательна в иных случаях, например, при дегенеративных нарушениях, недостаточности роста, повреждениях, физической травме и заболеваниях, где церамид накапливается внутри клеток, таких как болезнь Фабри. Другие нарушения, при которых можно получать пользу от активации церамидазы, включают нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, и нарушения старения, такие как дисфункция иммунной системы, а также нарушения, такие как перечисленные выше, связанные с повышенными уровнями церамида.
Описываемые в настоящем документе соединения, соли, пролекарства, Ν-оксиды, сольваты и гидраты можно вводить, например, млекопитающему-хозяину для задержки клеточного ответа, ассоциированного с активацией опосредуемого церамидом пути передачи сигнала. Соединения могут являться полезными, например, для обеспечения защиты против старения клеток или апоптоза, таких как происходят в результате травмы (например, радиационный дерматит) и старения (например, кожи или других органов).
Другой вариант осуществления представляет собой способ активации функции церамидазы в клетке (ίη νίνο или ίη νίΐτο), где способ включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством
- 28 022083 соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте осуществления способ снижения концентрация церамида в клетке (ίη νίνο или ίη νίίΓο) включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте осуществления способ ингибирования активируемого церамидом ответа на стимулы в клетке (ίη νίνο или ίη νίίτο) включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше. Стимулы могут представлять собой, например, стимулы старения и/или апоптоза клеток.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения или профилактики заболевания или нарушение, где у индивидуума недостаточной или желаемой является клеточная пролиферация, где способ включает введение индивидууму эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, описанных выше. Различные заболевания и нарушения, для которых его можно применять, описаны выше.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения заболевания или нарушения, связанного с повышенными уровнями церамида у индивидуума, где способ включает введение индивидууму эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Νоксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, как описано в настоящем документе. Различные заболевания и нарушения, для которых его можно применять, описаны выше. В определенных вариантах осуществления уровень церамида у индивидуума является выше приблизительно 50 пмоль/106 клеток.
Кроме того, так как некоторые лекарственные средства могут индуцировать высокие уровни церамида, описываемые в настоящем документе соединения, соли, пролекарства, Ν-оксиды, сольваты и гидраты можно эффективно совместно вводить с такими лекарственными средствами по меньшей мере для частичного улучшения при этом эффекте. Например, в определенных вариантах осуществления эффективное количество соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, как описано в настоящем документе, совместно вводят с кортикостероидом (например, дексаметазоном), противовоспалительным средством (например, индометацином), противовирусным средством (например, интерфероном), иммуносупрессором (например, циклоспорином), химиотерапевтическим средством (например, адриамицином) и иммуностимулирующим средством (например, иммуноглобулином или вакциной) или эндокринным средством (например, метимазолом). Как понятно специалисту в данной области, совместное введение предусматривает не только введение в одно время, но также введение в различные моменты времени, но с перекрывающимся по времени фармакологическим действием.
Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения эффекта старения кожи индивидуума, где способ включает приведение кожи в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, Ν-оксидом (или его сольватом или гидратом) или композицией, как описано в настоящем документе.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения или профилактики радиационного дерматита кожи индивидуума, где способ включает приведение кожи в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, Ν-оксидом (или его сольватом или гидратом) или композицией, как описано в настоящем документе.
Для идентификации и выбора терапевтических соединений для применения в лечении ассоциированных с церамидом состояний клетки (или внутриклеточные компоненты, такие как микросомы), которые не подвергались старению или действию индуцирующих апоптоз средств (например, цитокинов, таких как ΤΝΡ-α или экзогенных стимулов, таких как нагревание, радиация или химические средства) подвергают его воздействию и воздействию средства и соединения-кандидата. Ингибирование старения или апоптоза измеряют как функцию роста клеток. Специалисту в данной области известны способы проведения таких измерений.
Например, ингибирование старения клеток можно измерять после лишения сыворотки зависимых от сыворотки клеток. Многие типы клеток для роста нуждаются в сывороточных факторах. Таким образом, лишение таких клеток сыворотки обеспечивает модель для оценки способности соединений модулировать ответ клеток на внутриклеточную опосредованную церамидом передачу сигнала. В частности, удаление сыворотки из зависимых от сыворотки клеточных культур приводит к увеличенным внутриклеточным уровням эндогенного церамида, а также может увеличивать внутриклеточные уровни эндогенного диацилглицерина (см., например, 1ауа0су, с1 а1., ί. Βίο1. СНст., 270, 2047-2052 (1995)). Для оценки ингибирующего действия описываемых в настоящем документе соединений на ассоциированные с церамидом условия ίη νίίτο, можно использовать модель удаления сыворотки. В частности, в 96-луночные планшеты для микротитрования в ΌΜΕΜ в присутствии 10% эмбриональной телячьей сыворотки можно высевать клетки фибробластов 3Т3. Клетки инкубируют до 90% конфлюэнтности. Среду удаляют и клетки промывают и повторно инкубируют в среде ΌΜΕΜ без сыворотки. В лунки добавляют тестируе- 29 022083 мое соединение в ряде концентраций (например, 0, 4, 40 или 400 мкМ) и проникающий в клетки церамид (например, 0, 5 или 10 мкМ). Через 24 ч инкубации в каждую лунку добавляют 0,5 мкКи [3Н]-тимидина на 2 ч. В тестируемой популяции клеток общепринятыми способами детекции включения [3Н]-тимидина оценивают синтез ДНК. Результаты этого анализа можно использовать для определения эффективности тестируемого соединения для ингибирования старения клеток.
Ингибирование клеточного апоптоза можно определять, например, используя стимуляцию СИ95. Включение рецептора клеточной поверхности СИ95 (также известного как антиген Рак/Аро-1) запускает клеточный апоптоз. 0X2 представляет собой функциональное антитело к РЛ8 (СИ95), которое при связывании с СИ95 активирует катализ сфингомиелиназой гидролиза сфингомиелина и продукцию церамида (см., ге 0X2, СИопе, е! а1., 1. Ехр. Мей., 177, 1547-1552 (1993)). Таким образом, связывание СИ95 представляет собой модель условий апоптоза посредством пути передачи сигнала сфингомиелина. Для оценки ингибирующего действия описываемых в настоящем документе соединений на опосредуемый церамидом клеточный апоптоз, Т-лимфобласты человека (1игка1) при 2х106 клеток/мл суспендировали в КРМI-1640, дополненной инсулином, трансферрином, селеном и глутамином. После инкубации в течение 2 ч при комнатной температуре с тестируемым соединением, пентоксифиллином или контрольным соединением (Ко-1724) в каждую суспензию добавляют 25 нг/мл антитела к РЛ8. Еще через 2 ч измеряют клеточный апоптоз как функцию количества клеток (подсчитываемых на гемоцитометре), исключающих витальный краситель эритрозин В. Результаты эксперимента можно использовать для установления эффективности тестируемого соединения в ингибировании апоптоза.
Для оценки ингибирующего действия описываемых в настоящем документе соединений на гибель лимфоцитов человека из нормальной крови человека выделяют лимфоциты периферической крови человека и удаляют моноциты посредством адгезии к пластиковому субстрату. Затем лимфоциты культивируют в среде КРМЕ1640 с 10% аутологичной плазмой с исходной концентрацией 2х106 клеток/мл. Образцы клеток разделяют на аликвоты и половину образцов инкубируют с тестируемым соединением или 6,7-диметокси-1-(2Н)-изохинолином (А1йг1сЬ) в течение четырех суток. Оставшейся половине образцов позволяют покоиться в течение четырех суток. Через четверо суток в гемоцитометре определяют жизнеспособность клеток посредством исключения красителя эритрозина В. Результаты эксперимента можно использовать для установления эффективности тестируемого соединения в ингибировании апоптоза в лимфоцитах человека по сравнению с необработанными лимфоцитами.
Активируемая церамидом протеинкиназа (СаРК) представляет собой белок 97 кДа, который является исключительно мембраносвязанным, и полагают, что он играет роль в пути передачи сигнала сфингомиелина. В частности, полагают, что СаРК опосредует фосфорилирование пептида, происходящего из аминокислотной последовательности, окружающей ТЬг.8ир.669 рецептора эпидермального фактора роста (т.е. аминокислоты 663-681). Этот участок также узнает активируемая митогенами киназа МАР (также известная как семейство внеклеточных регулируемых сигналами киназ). Таким образом, действие описываемых в настоящем документе соединений на активность СаРК в клетках может указывать на действие, проявляемое соединениями на передачу сигнала в каскаде сфингомиелина. Таким образом, клетки 1игка1 при 2х106 клеток/мл суспендируют в среде КРМЫ640, как описано выше в отношении эксперимента по клеточному апоптозу. После инкубации в течение 2 ч в каждую суспензию добавляют любое из тестируемого соединения; 20 мкМ церамида или 25 нг/мл антитела к РА8 0X2 и инкубируют в течение 15 мин. После центрифугирования и отмывки клетки раздельно гомогенизируют в гомогенизаторе Даунса. Уровни церамидкиназы в каждом тестируемом образце можно оценивать, как описано в Ьш, е! а1., 1. Βίο1. СЬет., 269, 3047-3052 (1994), которая, таким образом, включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. В кратком изложении, из каждого тестируемого образца гомогената обработанных клеток посредством ультрацентрифугирования выделяют мембранную фракцию и запускают на 10% геле РАСЕ. Гель промывают гуанидин-НС1 и в буфере НЕРЕ8 проводят ренатурацию. Затем в гель добавляют [32Р]-АТФ и оставляют там на 10 мин. Затем гель тщательно отмывают 5% ТСА. Аутофосфорилированную киназу детектируют посредством радиоавтографии. Результаты этого анализа можно использовать для определения эффективности описываемых в настоящем документе соединений в ингибировании СаРК.
Активность церамидазы можно измерять рядом способов. Например, образец, полученный у субъекта, или образец клеток можно анализировать ίη νίίτο на уровни РНК или белка, структуру и/или активность экспрессируемых РНК или белка церамидазы. Таким образом, можно использовать множество способов, стандартных для данной области, включая в качестве неограничивающих примеров ферментативные анализы церамидазы.
Клеточные уровни церамида можно измерять прямо или посредством косвенного измерения концентрации метаболитов церамида в клетке. Например, уровни церамида можно прямо измерять посредством выделения у индивидуума лимфоцитов периферической крови. Клетки центрифугируют для удаления супернатанта и из клеточного осадка удаляют липиды. Органическую фазу, содержащую церамид, можно анализировать с использованием анализа киназы диацилглицеразы для фосфорилирования церамида, которое затем подтверждают радиоавтографией. Способы проведения анализов киназы диацилг- 30 022083 лицеразы описаны, например, в Скопе, М.С. е! а1., 1. Ехр. Мей., 180(4), 1547-52 (1993), ^ауаάеν е! а1., 1. ΒίοΙ. Скет., 270, 2047-2052 (1995), и Реггу, Ό.Κ. е! а1, Ме1кой8 Еп/уто1оду, 312, 22-31 (2000), каждая из которых, таким образом, включена в качестве ссылки в полном объеме.
Другой вариант осуществления представляет собой применение соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или гидрата) или композиции, как описано выше, в производстве лекарственного средства для любых описанных выше терапевтических целей. Например, лекарственное средство может быть предназначено для снижения у индивидуума уровней триглицеридов, лечения у индивидуума диабета ΙΙ типа или лечения или профилактики у индивидуума атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания. В других вариантах осуществления лекарственное средство можно использовать для снижения у индивидуума уровней клеточного церамида, например, при лечении заболевания Баттена.
Описываемые в настоящем документе соединения можно связывать с метками, например, для применения во множестве экспериментов для исследования связывания ими рецептора, их эффективности и метаболизма. Таким образом, другой вариант осуществления представляет собой меченый конъюгат, содержащий соединение, как описано в настоящем документе, ковалентно связанный с меткой, необязательно посредством линкера. Подходящий линкер и метки будут очевидны специалистам в данной области при рассмотрении настоящего описания. Метка может представлять собой, например, аффинную метку, такую как биотин или стрептавидин, гаптен, такой как дигоксигенин, фермент, такой как пероксидаза, или флуорофорную или хромофорную метку. Можно использовать любой подходящий линкер. Например, в некоторых вариантах осуществления используют линкер в виде этиленгликоля, олиго(этиленгликоля) или поли(этиленгликоля). Другие примеры линкеров включают аминокислоты, которые можно использовать отдельно или в комбинации с другими линкерными группами, такими как этиленгликоль, олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль. Подходящие линкеры в качестве неограничивающих примеров включают отдельные аминокислоты, а также ди- и трипептиды. В одном из вариантов осуществления линкер включает глициновый остаток. Специалисту в данной области конечно понятно, что можно использовать другие линкеры и метки. В других вариантах осуществления линкером является алкиленовая цепь. В других вариантах осуществления структура линкера представляет собой -[(С0-С3алкил)^т-]т-, где каждый Υ1'1 представляет собой -О-, -Ν(Ρ9)- или Ь, а т находится в диапазоне 1-40. Например, в определенных вариантах осуществления структурная формула меченого конъюгата представляет собой (XXXV!)
где группа СВЯЗЬ представляет собой линкер и является необязательной, а группа МЕТКА представляет собой метку, а все другие переменные являются такими, как описано выше, например, в отношении структурной формулы (Ι). В меченом конъюгате структурной формулы (XXXVI) можно использовать любое из соединений, описанных в отношении структурных формул (I)-(XXXVI).
Например, в одном конкретном варианте осуществления структурная формула меченого конъюгата представляет собой (XXXVII)
где все переменные являются такими, как описано выше, например, в отношении любой из структурных формул (I)-(XXXV).
Другой описываемый вариант осуществления формула меченого конъюгата представляет собой (XXXVШ)
- 31 022083
Структура формулы (ΧΧΧΙΧ) конкретного примера соединения формулы (ΧΧΧνΙΙΙ) представляет собой
Специалисты в области органического синтеза могут синтезировать соединения формул (ΧΧΧνΙΙΙ) и (ΧΧΧΙΧ), например, посредством восстановительного аминирования Ν-Вос-глицинового альдегида первичным амином НМК2, например, как более конкретно проиллюстрировано на схеме 2.
В отношении схемы 2 восстановительное аминирование, как известно специалистам в данной области, дает промежуточное соединение (ίν). Промежуточное соединение (ίν) ацилируют в соответствии со схемой 2 с получением промежуточного соединения (ν), которое после омыления и образования амидной связи дает промежуточное соединение (νίί). Как известно специалистам в данной области, промежуточное соединение (νίί) можно использовать для получения меченого соединения (ΧΧΧΙΧ) посредством удаления группы Вос в кислых условиях с последующим ацилированием подходящей коммерчески доступной биотиновой меткой.
Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации определенных вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры
Пример 1.
Приведенные ниже соединения получали способами, аналогичными способам по схеме 1.
Соединение 1: 5-(4-(4-цианобензил)пиперазин-1-карбонил)-Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил) пиколинамид.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,396 (с, 1Н), 7,8 (д, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,621 (д, 2Н), 7,47 (дд, 4Н), 6,57 (д, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,69 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 2,24 (м, 4Н), 2,06 (м, 4Н); ЬСМ8 (м/ζ): 577
- 32 022083 (МН+).
Соединение 2: Ν-( 1 -(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1 -карбонил) пиколинамид.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,56 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,85(м, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,81 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 2,07 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н); ЬСМ8 (м/ζ): 541 (МН+).
Соединение 3: Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)пиколинамид.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,57 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,59 (м, 3Н), 7,43 (д, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,41 (м, 4Н), 2,58 (м, 6Н), 2,12 (м, 4Н); ЬСМ8 (м/ζ) : 591 (МН+).
Соединение 4: (§)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-Ы-(1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил) пиколинамид.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,75 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,01 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н); ЬСМ8 (м/ζ) : 523 (МН+).
Соединение 5: (8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-Ы-(1-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-ил)пиколинамид.
1Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,62 (м, 2Н), 8,52 (д, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 7,89 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 5,42 (м, 4Н), 4,79 (с, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н); ЬСМ8 (М/ζ): 504 (МН+).
Соединение 6: (8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-Ы-(1-(4-цианобензил)пирролидин-3ил)пиколинамид.
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,61 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,01 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н); ЬСМ8 (М/ζ): 530 (МН+).
Соединение 7: Ν-( 1 -(4-хлорбензил)пирролидин-3 -ил)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил)пиколинамид.
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,76 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 7,22 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 4,87 (с, 1Н), 4,05 (м, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 2,86 (м, 2Н), 2,51 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н); ЬСМ8 (м/ζ): 539 (МН+).
Соединение 8: 5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)Ы-(1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)пиколинамид.
’Н-НМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,67 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,59 (м, 4Н), 7,23 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,05 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н); ЬСМ8 (М/ζ): 573 (МН+).
Пример 2. Увеличение активности АМРК.
Соединения 1-8 оценивали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 1-54 представлены в табл. 2 ниже, где А представляет собой менее 0,5 мкМ; В представляет собой 0,5-1 мкМ; С представляет собой 1-5 мкМ и Ό представляет собой 5-10 мкМ; Е представляет собой 10-50 мкМ; а Р представляет собой >100 мкМ.
Таблица 2
- 33 022083
Claims (13)
1. Соединение структурной формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где
О представляет собой -СН2- или простую связь;
циклическая система, обозначенная А, представляет собой фенил;
каждый К5 независимо выбран из -(С1-С3-галогеналкила), -галогена или -ΟΝ; и у представляет собой 0, 1 или 2;
О представляет собой -СН2; и
К17 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-галогеналкила), -галогена и -СК или пиридил.
2. Соединение по п.1, где каждый К5 представляет собой -С1, Р, -СК трифторметил или дифторметил.
3. Соединение по п.1 или 2, где К17 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-галогеналкила), галогена и СК
4. Соединение по п.1 или 2, где К17 представляет собой пиридил.
5. Соединение по любому из пп.1-4 структурной формулы
6. Соединение по п.1 или 2 структурной формулы
7. Соединение по п.6 структурной формулы
8. Соединение по п.1 или 2 структурной формулы где К25 представляет собой галоген, -(С1-С3-галогеналкил) или СК.
9. Соединение по п.8 структурной формулы
- 34 022083
10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
5-(4-(4-цианобензил)пиперазин-1-карбонил)^-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)пиколинамид;
^(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-карбонил)пиколинамид;
^(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)пиколинамид;
(8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)^-(1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)пиколинамид;
(8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил)^-( 1 -(пиридин-4-илметил)пирролидин-3 ил)пиколинамид;
(8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)^-(1-(4-цианобензил)пирролидин-3-ил)пиколинамид;
N-(1 -(4-хлорбензил)пирролидин-3 -ил)-5 -(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)пиколинамид или
5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил)^-( 1 -(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3 ил)пиколинамид.
11. Фармацевтическая композиция для использования при лечении диабета типа II, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания или нарушения с недостаточностью клеточной пролиферации или с ее желательностью у индивидуума, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент; и соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ активации каскада активируемой 5'-аденозинмоносфосфатпротеинкиназы (АМРК) или повышения функции церамидазы в клетке, где способ включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли или с эффективным количеством композиции по п.11.
13. Способ лечения диабета II типа, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания или нарушения с недостаточностью клеточной пролиферации или с ее желательностью у индивидуума, где способ включает введение индивидууму эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли или эффективного количества композиции по п.11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14798209P | 2009-01-28 | 2009-01-28 | |
| PCT/US2010/022411 WO2010088392A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-01-28 | Carboxamide compounds and methods for using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170979A1 EA201170979A1 (ru) | 2012-02-28 |
| EA022083B1 true EA022083B1 (ru) | 2015-10-30 |
Family
ID=42061132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170979A EA022083B1 (ru) | 2009-01-28 | 2010-01-28 | Карбоксамидные соединения и способы их применения |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8362235B2 (ru) |
| EP (1) | EP2391616B1 (ru) |
| JP (1) | JP5658688B2 (ru) |
| KR (1) | KR101693061B1 (ru) |
| CN (1) | CN102365275B (ru) |
| AU (1) | AU2010208247B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1007287B8 (ru) |
| CA (1) | CA2750835C (ru) |
| EA (1) | EA022083B1 (ru) |
| ES (1) | ES2581678T3 (ru) |
| HK (1) | HK1164860A1 (ru) |
| IL (1) | IL214203A (ru) |
| MX (1) | MX2011007639A (ru) |
| NZ (1) | NZ594556A (ru) |
| SG (1) | SG172974A1 (ru) |
| UA (1) | UA106600C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010088392A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201105215B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102099357B (zh) | 2008-04-23 | 2014-07-02 | 里格尔药品股份有限公司 | 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物 |
| WO2011123681A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds |
| KR101764952B1 (ko) | 2010-07-29 | 2017-08-03 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법 |
| US9005909B2 (en) | 2011-01-06 | 2015-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Whole blood assay for measuring AMPK activation |
| WO2013116491A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| US9394285B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| US20150087673A1 (en) * | 2013-09-26 | 2015-03-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds |
| US20160214967A1 (en) | 2013-09-30 | 2016-07-28 | The University Of Tokyo | Activator of adiponectin receptor |
| KR20200119807A (ko) | 2018-01-11 | 2020-10-20 | 켄타우루스 테라퓨틱스 | 질병 치료를 위한 디하이드로세라마이드 불포화화효소의 저해제 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058526A1 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. | Novel 2,5-pyridinedicarboxylic acid derivatives |
| WO2008083124A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use |
| WO2009076631A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders |
| WO2009132136A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| JP2004509891A (ja) * | 2000-09-22 | 2004-04-02 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 抗糖尿病薬としてのピラゾロピリジンおよびピラゾロピリダジン |
| TW200503994A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2009521445A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニストと食欲抑制剤との組み合わせ |
| EP1932834B1 (en) | 2006-12-11 | 2011-04-27 | The Genetics Company, Inc. | Aromatic 1,4-DI-Carboxylamides and their use |
| GB0706793D0 (en) * | 2007-04-05 | 2007-05-16 | Evotec Ag | Compounds |
| CA2705947C (en) | 2007-11-16 | 2016-08-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders |
| WO2011123681A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds |
-
2010
- 2010-01-28 MX MX2011007639A patent/MX2011007639A/es active IP Right Grant
- 2010-01-28 NZ NZ594556A patent/NZ594556A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-28 UA UAA201110421A patent/UA106600C2/uk unknown
- 2010-01-28 ES ES10703206.2T patent/ES2581678T3/es active Active
- 2010-01-28 SG SG2011050861A patent/SG172974A1/en unknown
- 2010-01-28 JP JP2011548297A patent/JP5658688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-28 EA EA201170979A patent/EA022083B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-01-28 CA CA2750835A patent/CA2750835C/en active Active
- 2010-01-28 US US12/695,861 patent/US8362235B2/en active Active
- 2010-01-28 EP EP10703206.2A patent/EP2391616B1/en active Active
- 2010-01-28 AU AU2010208247A patent/AU2010208247B2/en not_active Ceased
- 2010-01-28 KR KR1020117019811A patent/KR101693061B1/ko active IP Right Grant
- 2010-01-28 CN CN201080015415.6A patent/CN102365275B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-28 BR BRPI1007287A patent/BRPI1007287B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-01-28 WO PCT/US2010/022411 patent/WO2010088392A1/en active Application Filing
-
2011
- 2011-07-14 ZA ZA2011/05215A patent/ZA201105215B/en unknown
- 2011-07-20 IL IL214203A patent/IL214203A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-06-07 HK HK12105538.4A patent/HK1164860A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-12-27 US US13/728,374 patent/US8846600B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058526A1 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. | Novel 2,5-pyridinedicarboxylic acid derivatives |
| WO2008083124A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use |
| WO2009076631A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders |
| WO2009132136A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100190802A1 (en) | 2010-07-29 |
| NZ594556A (en) | 2013-11-29 |
| KR101693061B1 (ko) | 2017-01-04 |
| UA106600C2 (uk) | 2014-09-25 |
| US8846600B2 (en) | 2014-09-30 |
| EP2391616A1 (en) | 2011-12-07 |
| JP2012516349A (ja) | 2012-07-19 |
| AU2010208247A1 (en) | 2011-08-11 |
| CA2750835A1 (en) | 2010-08-05 |
| BRPI1007287B1 (pt) | 2021-03-09 |
| KR20110119755A (ko) | 2011-11-02 |
| ZA201105215B (en) | 2012-09-26 |
| IL214203A (en) | 2015-01-29 |
| CN102365275B (zh) | 2014-09-24 |
| WO2010088392A1 (en) | 2010-08-05 |
| HK1164860A1 (zh) | 2012-09-28 |
| BRPI1007287B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CN102365275A (zh) | 2012-02-29 |
| MX2011007639A (es) | 2011-09-15 |
| ES2581678T3 (es) | 2016-09-06 |
| US20130131078A1 (en) | 2013-05-23 |
| IL214203A0 (en) | 2011-08-31 |
| JP5658688B2 (ja) | 2015-01-28 |
| EA201170979A1 (ru) | 2012-02-28 |
| CA2750835C (en) | 2018-09-04 |
| SG172974A1 (en) | 2011-08-29 |
| US8362235B2 (en) | 2013-01-29 |
| EP2391616B1 (en) | 2016-03-30 |
| AU2010208247B2 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA022083B1 (ru) | Карбоксамидные соединения и способы их применения | |
| EP2598483B1 (en) | Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same | |
| AU2017202766B2 (en) | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders | |
| EP2276761B1 (en) | Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| EP2079694B1 (en) | N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use | |
| CA2906086A1 (en) | Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase | |
| CA2707047A1 (en) | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders | |
| EP3500558B1 (en) | Benzimidazole direct ampk activators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |