MXPA99003526A - Preparacion y usos de acidos orto-sulfonamido heteroaril hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz y de la enzima convertidora delfactor de necrosis tumoral-alfa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevos inhibidores de metalproteinasas de matriz (por ejemplo gelatinasas, estromalisinas y colagenasas) y de la enzima convertidora del TNF-alfa (TACE, enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa) de bajo peso molecular, no peptídicos, que sonútiles para el tratamiento de enfermedades en las que están implicadas estas enzimas, tales como la artritis, crecimiento y metástasis tumoral, angiogénesis, ulceración tisular, sanación anormal de heridas, enfermedad periodontal, enfermedad de huesos, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida degenerativa de cartílago después de una lesión traumática de articulaciones, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, rechazo de injertos, caquexia, anorexia, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad intestinal inflamatoria, infección por VIH, degeneración macuar relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de la premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular. Losácidos orthosulfonamidoaril hidroxámicos inhibidores de TACE y MMP de la presente invención, están representados por la Fórmula (I), en donde la porción deácido hidroxámico y la porción sulfonamido están enlazadas aátomos de carbono adyacentes en el grupo A, en donde A se define como:un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se selecciona del grupo que consiste de N, O y S y estáopcionalmente sustituido con R1, R2 y R3 y Z, R1, R2, R3 y R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como los descritos en la especificación y las sales e isómeros y diastereoisómerosópticos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

PREPARAiCIÓN Y USO DE ÁCIDOS ORÓ-SUFONAMIDO HETEROARIL HIDROXÁMICOS COMO INHIBIDORES DE IA META OPROTEINASA DE MATRIZ Y DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL-ALFA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevos inhibidores no peptidicos de bajo peso molecular de metaloproteinasas de matriz (por ejemplo, gelatinasas, estromalisinas y colagenasas) y de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral-a (TACE) , los cuales son útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales están implicadas estas enzimas, tales como la artritis, metástasis de tumores, ulceración tisular, sanación anormal de heridas, enfermedad periodontal, enfermedades óseas, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida degenerativa de cartílago después de una lesión traumática de articulaciones, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso e infección por VIH. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son un grupo de enzimas que han sido implicadas en la destrucción patológica del tejido conectivo y de membranas básales [Woessner, J.F., Jr. FASEB J. 1991, 5, 2145; Birkedal- Hansen, H.; Moore, .G.I.; Bodden, M.K.; Windsor, L.J.; REF.: 29903 Birkedal-Hansen, B.; DeCarlo, A.; Engler; J.A. Crit. Rev. Oral Biol . Med. 1993, 4, 197; Cawston, T.E. Pharmacol . Ther. 1996, 70, 173; Bo ell, .C.; Matrisian, L.M. Cur. Top. Microbiol . and Imm?nol . 1996, 213, 1] . Estas endopeptidasas que contienen cinc consisten de varias subpoblaciones de enzimas que incluyen colagenasas, estromalisinas y gelatinasas. De estas clases, se ha demostrado que las gelatinasas son las MMP más intimamente involucradas en el crecimiento y diseminación de tumores, mientras que las colagenasas han sido asociadas con la patogénesis de la osteoartritis [Howell, D.S.; Pelletier, J.-P. En Arthritis and Allied Conditions; McCarthy, D.J.; Koopman, W.J., Eds.; Lea y Febiger: Filadelfia, 1993; 12a Edición Vol. 2, pp. 1723; Dean, D.D. Sem. Arthritis Rheum. 1991, 20, 2; Crawford, H.C.; Matrisian, L.M. Invasión Metast. 1994-95, 14, 234; Ray, J.M. ; Stetler-Stevenson, .G. Esp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5, 323] . Se sabe que el nivel de expresión de la gelatinasa se eleva en enfermedades malignas y que la gelatinasa puede degradar la membrana basal, lo cual puede causar metástasis del tumor [Powell, .C.; Matrisian, L.M. Cur. Top. Microbiol . and Immunol . 1996, 213, 1; Crawford, H.C.; Matrisian, L.M. Invasión Metast . 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G. Exp. Opin. Invest .

Drugs, 1996, 5, 323; Himelstein, B.P.; Cañete-Soler, R. Bernhard, E.J.; Dilks, D.W.; Muschel, R.J. Invasión Metast 1994-95, 14, 246; Nuovo, G.J.; MacConnell, P.N.;' Simsir A.; Valea, F.; French, D.L. Cáncer Res. 1995, 55, 267-275 Walther, M.M.; Levy, A.; Hurley, K.; Venzon, D.; Linehen W.M.; Stetler-Stevenson, W. J. Urol . 1995, 153 (Suppl . 4) 403A; Tokuraku, M; Sato, H.; Murakami, S.; Okada, Y. Watanabe, Y.; Seiki, M. Jnt. J. Cáncer, 1995, 64, 355 Himelstein, B.; Hua, J.; Bernhard, E.; Muschel, R.J. Proc Am. Assoc. Cáncer Res. Ann. Meet. 1996, 37, 632; Ueda, Y. Imai, K.; Tsuchiya, H.; Fujimoto, N.; Nakanishi, I. Katsuda, S.; Seiki, M.; Okada, Y. Am. J. Pathol . 1996, 148 611; Gress, T.M.; Mueller-Pillasch, F.; Lerch, M.M. Friess, H.; Buechler, M.; Adler, G. Jnt. J. Cáncer, 1995 62, 407; Kawashima, A.; Nakanishi, I.; Tsuchiya, H. Roessner, A.; Obata, K.; Okada, Y. Virchows Arch. , 1994, 424, 547-552] . La angiogénesis, requerida para el crecimiento de los tumores sólidos, también se ha demostrado recientemente que tiene un componente de gelatinasa en su patología [Crawford, H.C.; Matrisian, L.M. Invasión Metast . 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G. Exp. Opin . Invest . Drugs, 1996, 5, 323] . Además, existe evidencia que sugiere que la gelatinasa está involucrada en la ruptura de placas asociada con la aterosclerosis [Dollery, C.M.; McEwan, J.R.; Henney, A.M. Circ. Res. 1995, 77, 863; Zempo, N.; Koya a, N. ; Kenagy, R.D.; Lea, H.J.; Clowes, A.W. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 1996, 16, 28; Lee, R.T.; Schoen, F.J.; Loree, H.M.; Lark, M.W., Libby, P. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 1996, 16, 1070] . Otros trastornos mediados por las MMP son la reestenosis, ostiopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, crecimiento tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración corneal, sanación anormal de heridas, enfermedades de huesos, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida degenerativa de cartílago después de una lesión traumática de articulaciones, enfermedades des ielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia de la premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, iopia, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injertos corneales. Desde hace mucho tiempo, se ha tenido en cuenta a hipótesis de que las MMP son mediadores importantes de la destrucción tisular que ocurre en la artritis, ya que se reconoció que estas enzimas son capaces de degradar colágenas y proteoglicanos, los cuales son los principales componentes estructurales del cartílago [Sapolsky, A. I.; Keise, H.; Howell, D.S.; Woessner, J.F., Jr.; J. Clin. Invest . 1976, 58, 1030; Pelletier, J.-P.; Martel-Pelletier, J. ; Howell, D.S.; Ghandur-Mnay neth, L.; Enis, J.E.; Woessner, J.F.; Jr., Arthritis Rheum. 1983, 26, 63] y esta teoria continúa desarrollándose conforme se identifican nuevas MMP. Por ejemplo, la colagenasa-3 (MMP-13) fue clonada a partir de células de cáncer mamario en 1994 y el primer informe de que ésta podria estar involucrada en la artritis apareció en 1995 [Freiji, J.M.; Diez-Itza, I.; Balbin, M.; Sánchez, L.M.; Blasco, R.; Tolivia, J.; López-Otin, C. J. Biol . Chem. 1994, 269, 16766; Flannery, C.R.; Sandy, J.D. 102-17, 41 ° Ann . Meet . Orth. Res. Soc. Orlando, FL. febrero 13-16, 1995] . Se ha estado acumulando evidencia que implica a la MMP-13 en la patogénesis de la artritis. Un componente estructural principal del cartílago articular, la colágena tipo II, es el sustrato preferido de la MMP-13 y esta enzima es significativamente más eficiente para degradar la colágena tipo II que las demás colagenasas [Knauper, V.; López-Otin, C; Smith, B.; Knight, G.; Murphy, G. J. Biol . Chem. , 1996, 271 , 1544-1550; Mitchell, P.G.; Magna, H.A. ; Reeves, L.M.; Lopresti-Morrow, L.L.; Yocum, S.A.; Rosner, P.J.; Geoghegan, K.F.; Hambor, J.E. J. Clin. Invest. 1996, 97, 761] . La MMP-13 es producida por los condrocitos y se han encontrado niveles elevados de MMP-13 en tejidos osteoartriticos humanos [Reboul, p.; Pelletier, J-P.; Hambor, J.; Magna, H.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. Arthritis Rhe?m. 1995, 38 (Suplemento 9) , S268; Shlopov, B.V.; Mainardi, C.L.; Hasty, K.A. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suplemento 9) , S313; Reboul, P.; Pelletier, J-P.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. J. Clin. Invest . 1996, 97, 2011] . Hace 10 años se describieron potentes inhibidores de las MMP, pero la poca biodisponibilidad de estos inhibidores de MMP peptidicos, mi éticos al sustrato, impidió su evaluación en modelos animales de artritis. Los inhibidores de MMP no peptidicos más biodisponibles, podrían ser preferidos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por las MMP. La enzima convertidora del TNF-a (factor de necrosis tumoral-a) , cataliza la formación de TNF-a a partir de la proteina precursora de TNF-a unida a la membrana. El TNF-a es una citocina proinflamatoria que en la actualidad se piensa que desempeña una función en la artritis reumatoide, choque séptico, rechazo de injertos, resistencia a la insulina e infección por VIH, además de sus bien documentadas propiedades antitumorales . Por ejemplo, investigaciones con anticuerpos anti-TNF-a y animales transgénicos, han demostrado que bloqueando la formación del TNF-a se inhibe el progreso de la artritis [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A. ; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol . 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (oct . ) , aul97-M2Z] . Esta observación recientemente ha sido extendida a seres humanos también. Otros trastornos mediados por el TNF-a son la insuficiencia cardiaca congestiva, caquexia, anorexia, inflamación, fiebre, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central y enfermedad inflamatoria intestinal. Por lo tanto, es de esperarse que los inhibidores de gelatinasa y TACE de molécula pequeña, tengan el potencial de tratar una variedad de estados patológicos. Mientras que se han en la literatura científica se han identificado y descrito una variedad de inhibidores de MMP y TACE, la gran mayoría de estas moléculas son compuestos peptidicos o similares a péptidos que podrían tener problemas de biodisponibilidad y farmacocinética que limitarían su efectividad clínica. Por lo tanto, son altamente deseables inhibidores de gelatinasas, colagenasas y/o TACE, de bajo peso molecular, potentes, de acción prolongada y biodisponibles por via oral, para el tratamiento crónico potencial de los estados patológicos antes mencionados. Recientemente se han descrito varios ácidos hidroxámicos que contienen azufre, no peptidicos, y a continuación se listan. Las Patentes Norteamericanas US 5,455,258, 5,506,242 y 5,552,419, asi como la solicitud de Patente Europea EP606,046A1 y las Publicaciones Internacionales WIPO WO96/00214 y W097/22587, describen inhibidores de metaloproteinasas de matriz no peptidicos, de los cuales el compuesto CGS27023A es representativo. El descubrimiento de este tipo de inhibidor de MMP es detallado adicionalmente por MacPherson, et al . , en J. Med. Chem. , (1997), 4_0, 2525. Publicaciones adicionales que describen inhibidores de MMP basados en sulfonamida que son variantes del hidroxamato de sulfonamida, se muestran a continuación o los análogos de carboxilatos de sulfonamida, son la Solicitud de Patente Europea EP-757984-A1 y las Publicaciones Internacionales WIPO W095/35275, W095/35376, W096/27583, WO97/19068 y W097/27174.

A continuación se muestran publicaciones que describen inhibidores de MMP de hidroxamato de ß-sulfonamida análogos del CGS27023A en los cuales el" carbono alfa del ácido hidroxá ico ha sido unido en un anillo al nitrógeno de la sulfonamida, tal como se muestra a continuación, en donde dichas publicaciones incluyen las Publicaciones Internacionales WIPO W096/33172 y W097/20824.

La Solicitud de Patente Alemana DE19, 542, 189-A1 describe ejemplos adicionales de sulfona idas cíclicas como inhibidores de MMP. En este caso, el anillo que contiene la sulfonamida está fusionado a un anillo fenilo, para formar una isoquinolina.

HOHN Análogos de los inhibidores de MMP de hidroxamato de sulfonamida en los cuales el nitrógeno de la sulfonamida ha sido reemplazado por un átomo de carbono, tal como se muestra en la estructura general que se presenta a continuación, son la Solicitud de Patente Europea EP-780386-A1 y la Publicación Internacional WIPO W097/24117, BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los ácidos orto-sulfonamido aril hidroxámicos inhibidores de TACE y MMP de la presente invención, están representados por la Fórmula en donde la porción de ácido hidroxámico y la porción sulfonamido están enlazadas a carbonos adyacentes del grupo A, en donde: A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido con R 1, R2 y R3; que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, 0 y S; Z es un radical arilo o heteroarilo, o arilo fusionado a un fenilo, - li ¬ en donde arilo es un radical fenilo, naftilo o fenilo fusionado a un heteroarilo, en donde el radical heteroarilo es como el anteriormente definido y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente substituidos con R 1, R2, R3 y R , heteroarilo es como el anteriormente definido y está opcionalmente substituido con R1, R2, R3 y R4; R1, R2, R y R4 son independientemente -H, -COR5, -F, -Br, -Cl, -I, -C(0)NR5,OR6, -CN, -OR5, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)xR en donde x tiene un valor de 0-2, -OPO(OR5)OR6, -PO(OR6)R5, -OC(0)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -S03H, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR6, -S02NR5R6, -N02, -N(R5)S02R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR6)NR5R6, cicloheteroalquilo de 3 a 6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, O y S y que opcionalmente tienen 1 ó 2 dobles enlaces y opcionalmente están substituidos con uno a tres grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de R , -arilo o heteroarilo tal como los anteriormente definidos, -S02NHCOR5R6 ó CONHS02R5, en donde R no es H, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR R ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono teniendo opcionalmente uno o dos dobles enlaces, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono ó alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con -COR5, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, 5 alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -OR , perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)xR en donde X tiene un valor de 0-2, -OC(0)NR5R6, COOR5, -CONR5R6, -S03H, -NR5R6, -NR5COR6, -S02NR5R6, -N02, -N(R5)S02R6, -NR5CONR5R6, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, cicloheteroalquilo de 3 a 6 miembros tal como el anteriormente definido, arilo o heteroarilo tal como los anteriormente definidos, -S02NHCOR5 ó -CONHS02R5 en donde R no es hidrógeno, -PO(OR ) OR , -PO(OR6)R5, -tetrazol-5-ilo, -C(0)NR5OR6, -NR5C(=NR6)NR5R6, -S02NHCONR5R6 ó -S02NHCN; a condición de que cuando R1 y R2 estén en átomos de carbono adyacentes de A, R 1 y R2 3unto con los carbonos a los que están enlazados, pueden formar un anillo carbociclio o heterociclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros conteniendo de 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de 0, S o N, y cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro grupos que se seleccionan 4 independientemente de R ; R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical arilo y heteroarilo tal como el anteriormente definido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, cicloheteroalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno opcionalmente substituido con -OH, -COR , -CN, -C(0)NR8OR9, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o -OR , perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)xR en donde x tiene un valor de 0-2, -OPO(OR8)OR9, -PO(OR8)R9, -OC(0)NR8R9, -COOR8, -CONR8R9, -SO3H, -NR8R9, -NCOR8R9, -NR8COOR9, -S02NR8R9 -N02, -N(R8)S02R9, -NR8CONR8R9, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloheteroalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, arilo o heteroarilo tal como el anteriormente definido, -S02NHCOR5 ó -CONHS02R5 en donde R5 no es hidrógeno, -tetrazol-5-ilo, -NR5C (=NR6)NR5R6, -C(0)NR50R6, -S02NHCONR5R6 ó -S02NHCN; ó R es un radical fenilo o naftilo opcionalmente substituido con R 1, R2 R3 y R4 ó un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, O y S, y están opcionalmente substituidos con R , R2, R3 y R4; ó R es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un cicloheteroalquilo de 3 a 6 miembros tal como el anteriormente definido; ó R CH2-N-A-, en donde A es como el anteriormente definido, puede formar un anillo heterociclico de 7 a 10 miembros no aromático con fusión 1,2-heteroarilo, opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de O, S y N, en donde el anillo heterociclico puede estar opcionalmente fusionado con otro anillo bencénico; R y R son independientemente un átomo de H, un radical arilo o heteroarilo tal como el anteriormente definido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloheteroalquilo tal como el anteriormente definido, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con radicales hidroxi, alcoxi, ariloxi, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ácido carboxilico, carboalcoxi y carboariloxi, nitro, ciano, carboxamido primario, mono- y di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono; es farmacéuticamente aceptables de los mismos y los isómeros y diastereoisómeros ópticos de los mismos. Los compuestos preferidos son aquellos en donde ambos carbonos de A adyacentes al carbono portador del grupo sulfonamido, tienen un substituyente diferente de hidrógeno. También se prefieren los compuestos en donde Z es un radical 4-alcoxifenilo, 4-ariloxifenilo o 4-heteroariloxifenilo. En las definiciones anteriores, el término "heteroarilo" incluye, pero no se limita a, pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol y oxazol. El término "anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros" incluye, pero no se limita a, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrametilensulfona, dihidropirano, tetrahidropirano, piperidina, pirrolidina, dioxano, morfolina, azepina y diazepina. El término . "heteroarilo fusionado a un fenilo" incluye, pero no se limita a, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, benzoisotiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzoisoxazol, y benzoxazol. Los siguientes compuestos (I-V) , los cuales se pueden utilizar en la preparación de los compuestos de la presente invención, son conocidos y a continuación se presentan las referencias. Esta lista se incluye únicamente con propósitos ilustrativos y no debe considerarse como limitante de ninguna manera. ni i Compuesto I : a) Dolle, R.E.; Hoyer, S.W.; Sch idt, S.J.; Ross, T.M.; Rinker, J.M. ; Ator, M.A. Solicitud de Patente Europea No. EP-628550. b) Wermuth, C.G.; Schlewer, G.; Bourguignon, J- J; Maghioros, G.; Boucher, M-J et al . J. Med. Chem. (1989), 32, 528-537. c) Yutugi, S. et al . , Chem. Pharm. Bull, (1971) 19, 2354-2364. d) Dolle, R.E.; Hoyer, D.; Rinker, J.M.; Ross, T.M.; Schmidt, S.J. Biorg. Med. Chem. Lett (1977) 1, 1003-1006. Compuesto II: Ca parini, A.; Ponticelli, F.; Tedeschi, P. J. Chem. Soc, Perkin Trans.1 (1982), 10, 2391-4. Compuesto III: Muller, CE.; Geis, U.; Grahner, B.; Lanzner, W.; Eger, K., J. Med. Chem. (1996), 39, 2482. Compuesto IV: Muller, CE.; Geis, U.; Grahner, B.; Lanzner, W.; Eger, K., J. Med. Chem. (1996), 39, 2482. Compuesto V: Disponible en el comercio. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben a las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y enzima convertidora del TNF-a (TACE) y por lo tanto son útiles en el tratamiento de artritis, metástasis tumoral, ulceración tisular, sanación anormal de heridas, enfermedad periodontal, rechazo de injertos, resistencia a la insulina, enfermedades de huesos e infección por VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El siguiente Esquema de Reacción (Esquema I) ilustra el método general de síntesis de los compuestos de la presente invención, a partir de un éster de ácido orto-amino heteroaril carboxilico. Para propósitos de ilustración únicamente, el éster de ácido orto-amino heteroaril carboxilico mostrado es el metiléster del ácido 3-aminotiofen-4-carboxilico, en donde A es un radical tiofeno el cual se sulfonila con cloruro de p-metoxibencensulfonilo, en donde Z es 4-metoxifenilo y después se alquila con bromuro de bencilo, en donde R es bencilo. El éter resultante subsecuentemente se transforma en el correspondiente ácido hidroxámico en dos etapas . Obviamente, se pueden utilizar otros grupos heteroaromáticos que tienen un radical amino adyacente a un radical carboxi y que tienen los substituyentes opcionales R 1, R2 y R3, en donde Z y R7 son como los anteriormente definidos, en el esquema de reacción general para preparar los ácidos hidroxámicos de la presente invención.

Esquema I bromuro de bencilo En el Esquema II que se muestra la síntesis de un Ejemplo de la presente invención, en donde A es piridilo. El orto-aminoéster se construye mediante una metilación y una subsecuente carboxilación de la aminopiridina protegida con BOC La desprotección del compuesto éster resultante (2), seguida por una sulfonilación de la amina (3), produce el compuesto (4), en donde Z es 4-metoxifenilo. La alquilación de la NH-sulfonamida de la Fórmula (4) como en el Esquema I, seguida por una hidrólisis del grupo funcional éster y la transformación del ácido carboxilico resultante de la Fórmula (6) en el correspondiente ácido hidroxámico, produce el piridil-hidroxamato deseado de la Fórmula (7) . A través de la misma ruta, se puede disponer de otros piridil-hidroxamatos. Esquema II Los Esquemas III y IV ilustran dos métodos para incorporar grupos amino en el substituyente enlazado al nitrógeno de la sulfonamida de los compuestos de la presente invención. Asi pues, en el Esquema III, la NH-sulfonamida es alquilada con bromuro de propargilo para obtener la propargilsulfonamida. Este alquino se hace reaccionar con para-formaldehido en presencia de una amina primaria o secundaria y cloruro cuproso, para obtener la propargilamina, la cual es transformada, igual que antes, en el ácido hidroxámico deseado. Esquema III I (CH20)n cua t HNR5R6 En el Esquema IV, la hidrólisis selectiva del éster del grupo p-carboetoxibencilsulfonamida, produce un ácido monocarboxilico. Este ácido puede ser transformado en una amida (no mostrado) , seguido por la transformación del segundo éster, A-C02R, en el correspondiente hidroxamato, o la reducción para obtener el correspondiente alcohol con diborano. El alcohol se puede transformar en la amina análoga a través de bromuro bencílico, seguido por una transformación del éster A-C02R, en su correspondiente hidroxamato . Esquema IV 1) PPh3 CBr4 2) HNR5R6 K2CO3 En los Esquemas V a VIII se muestran métodos para sintetizar variaciones de substituyentes del grupo sulfonilarilo. Tal como se muestra en el Esquema V, los grupos biarilsulfonilo se sintetizan por acoplamientos de Suzuki en una bencensulfonamida substituida con bromo. La bencensulfonamida substituida con bromo inicial se sintetiza a partir de cloruro de bromobencensulfonilo disponible en el comercio y el aminoácido o aminoéster H2N-A-C02R, seguido por la alquilación de la NH-sulfonamida A-C02R, seguido por la alquilación de la NH-sulfonamida resultante. De manera alternativa, la bromoarilsulfonamida es transformada en el correspondiente ácido borónico por el método de Ishiyama et al . [J. Org. Chem. (1995), 60, 7508] seguido por un acoplamiento con un halogenuró de arilo apropiado. Esquema V En los Esquemas VI a VIII se ilustran métodos para sintetizar sulfonilariléteres. En el Esquema VI, los biariléteres o arilheteroariléteres se sintetizan partiendo de los cloruros de sulfonilos conocidos (véase por ejemplo: Zook S.E.; Dagnino, R.; Deason, _M.E,; Bender, S.L.; Melnick, M.J. WO 97/20824). Esquema VI Alternativamente, los biariléteres se pueden preparar a partir de los correspondientes ácidos borónicos o a través de los sulfonilfenoles, tal como se muestra en el Esquema VII.

Esquema VII Los ariléteres también se pueden preparar mediante un desplazamiento del flúor de una para-fluorobencensulfonamida, tal como se muestra en el Esquema VIII. Los aril o alquiléteres se pueden preparar de esta manera.

Esquema VIII Se pueden formar sales básicas de los ácidos hidroxámicos con cationes metálicos formadores de álcalis farmacéuticamente aceptables, tales como litio, sodio, potasio, calcio y aluminio. Las sales de adición acidas se pueden formar cuando un substituyente contiene un grupo amino básico, utilizando un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, sulfúrico, acético, benzoico, succinico, láctico, málico, maleico, fumárico o metansulfónico. Los siguientes Ejemplos específicos se incluyen para propósitos ilustrativos y no tienen la intención de limitar de ninguna manera la presente descripción. Otros procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención, podrán ser evidentes para los técnicos en la materia de síntesis orgánica. Ejemplo 1 Metiléster del ácido 3-(4-metoxibencensulfonilamino) - tiofen-2-carboxilico A una solución de 5.00 g (0.032 mol) de 3-amino-2-carbometoxitiofeno disueltos en 40 ml de cloroformo, se le agregaron 7.73 ml (0.032 mol) de piridina, seguidos por 6.67 g (0.032 mol) de cloruro de p-metoxibencensulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se lavó con HCl 3 N y agua. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron al vacio. El sólido color crema resultante se lavó con éter y se secó al vacio, para obtener 6.89 g (66%) de la sulfonamida deseada. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 328.2 (M+H) . Ejemplo 2 Metiléster del ácido 4-(4-metoxibencensulfonilamino) - tiofen-3-carboxilico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 5.00 g (0.026 mol) de clorhidrato de 3-amino-4-carbometoxitiofeno, produjeron 3.50 g (41%) de la sulfonamida deseada en forma de un sólido café después de una trituración con éter. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 328.2 (M+H) . Ejemplo 3 Etiléster del ácido 5- (4-metoxibencensulfonilamino) -1- metil-lH-pirazol-4-carboxilico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 2.00 g (0.012 mol) de l-metil-2-amino-3-carboetoxipirazol, produjeron 0.923 g (23%) de la sulfonamida deseada en forma de un sólido blanco después de una recristalización en Acetato de etilo (EtOAc) /hexanos . Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 340.2 (M+H) . Ejemplo 4 Metiléster del ácido 3-(4-metoxibencensulf nilamino) -4- metiltiofen-2-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 1.14 g (0.024 mol) de 3-amino-4-metil-2-carbometoxitiofeno, produjeron 4.89 g (47%) de la sulfonamida deseada en forma de un sólido blanco después de una trituración con éter. Espectrometría de Masas El: 340.9 (M+) .

Ejemplo 5 Metiléster del ácido 3-[bensil-(4-metoxibencensulfonil)- amino] - iofen-2-carboxilico A una solución de 2.00 g (6.116 mmol) del producto del Ejemplo 1 en 25 ml de dimetilformamida (DMF), se le agregaron 0.257 g (6.422 mmol) de hidruro de sodio al 60%. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se agregaron 0.76 ml (6.422 mmol) de bromuro de bencilo. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vació en agua y después se sometió a extracción con éter. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice eluyendo con EtOAc/Hexanos (1:3), para obtener 1.62 g (65%) del producto deseado en forma de cristales blancos.

Espectrometría de Masas Cl: 412 (M+H). Ejemplo 6 Metiléster del ácido 4- [bencil (4-metoxibencensulfonil) - amino] -tiofen-3-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo , 1.50 g (4.587 mmol) del producto del Ejemplo 2, produjeron 1.257 g (66%) del producto deseado en forma de un aceite café, después de una cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1:10). Espectrometría de Masas Cl: 418 (M+H). Ejemplo 7 Etiléster del ácido 5- [bencil- (4-metoxibensulfonil) -amino] - l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo , 0.843 g (2.484 mmol) del producto del Ejemplo 3, produjeron 0.924 g (87%) del producto deseado en forma de un sólido blanco después de una trituración con éter. Espectrometría de Masas Cl : 430 (M+H). Ejemplo 8 Metiléster del ácido 3-[bencil-(4-me oxibencensulfonil) - amino] -4-me il iofen-2-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo , 2.00 g (4.64 mmol) del producto del Ejemplo 4, produjeron 1.648 g (68%) del producto deseado en forma de un sólido blanco después de una trituración con éter.

Espectrometría de Masas Cl: 432 (M+H) . Ejemplo 9 Ácido 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) -amino] -tiofen-2- carboxílico A una mezcla de 1.494 g (3.583 mmol) del producto del Ejemplo 5 disueltos en 15 ml- de metanol y 15 ml de tetrahidrofurano (THF) , se le agregaron 15 ml de una solución de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y las fases orgánicas se removieron al vacío. La mezcla resultante se acidificó con HCl al 10% y se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter y se filtró, para obtener 1.327 g (92%) del ácido carboxílico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas Cl: 404 (M+H) . Ejemplo 10 Ácido 4- [bencil- (4-me oxibencensulf nil) -amino] -tiofen-3- carboxí1ico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 9, 1.157 g (2.775 mmol) del producto del Ejemplo 6, produjeron 0.94 g (84%) del ácido carboxílico deseado en forma de un sólido marrón después de una trituración con éter. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 404 (M+H) . Ejemplo 11 Ácido 5- [bencil-(4-me oxibencensulfonil) -amino] -1-metil-lH- pirazol-4-carboxílico A una solución de 0.799 g (1.862 mmol) del producto del Ejemplo 7 en 20 ml de metanol/THF (1:1), se le agregaron 9.3 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y las fases orgánicas se removieron al vacio. La mezcla restante se acidificó con HCl al 10% y se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter y se filtró, para obtener 0.697 g (93%) del ácido carboxílico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 402 (M+H) . Ejemplo 12 Ácido 3- [bensil- (4-me oxibensensulfonil) -amino-] -4- metiltiofen-2-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 1.366 g (2.622 mmol) del producto del Ejemplo 8, produjeron 1.16 g (87%) del ácido carboxílico deseado en forma de un sólido blanco después de una trituración con éter. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 416 (M-H) - . Ejemplo 13 Hidroxi mida del ácido 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -tiofen-2-carboxílico A una solución de 0.80 g (1.985 mmol) del producto del Ejemplo 9 en 20 ml de diclorometano, se le agregaron 0.154 ml de DMF seguidos por 2.0 ml de cloruro de oxalilo 2.0 M y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En un matraz por separado, se agregaron 1.66 ml (11.91 mmol) de trietilamina, a 0°C, a una mezcla de 0.552 g (7.94 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 8.7 ml de THF y 2.2 ml de agua. Después de que esta mezcla se había agitado durante 15 minutos a 0°C, se agregó la solución de cloruro de ácido en una sola porción y la solución resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente con agitación durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl al 10% y se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se trituró con éter para obtener 0.66 g (80%) del ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 419 (M+H) . Ejemplo 14 Hidroxa ida del ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -tiofen-3-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13, 0.80 g (1.985 mmol) del producto del Ejemplo 10, produjeron 0.61 g (73%) del ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 419 (M+H) .

Ejemplo 15 Hidroxiamida del ácido 5- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxíliso De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13, 0.580 g (1.446 mmol) del producto del Ejemplo 11, produjeron 0.446 g (74%) del ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 417 (M+H) . Ejemplo 16 Hidroxiamida del ácido 3-[bensil-(4-metoxibencensulf nil) - amino] -4-me iotiofen-2-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13, 0.50 g (0.986 mmol) del producto del Ejemplo 12, produjeron 0.30 g (58%) del ácido hidroxámico deseado en forma de un polvo blanco después de una trituración con éter. Espectrometría de Masas Cl : 433 (M+H). Ejemplo 17 Metiléster del ácido 5-bromo-4- (4- metoxibencensulfonilamino) -tiofen-3-carboxílico A una solución del producto del Ejemplo 2 en 5.0 ml de ACOH-CHCI3 (1:1), a temperatura ambiente, se le agregaron 0.299 g (1.682 mmol) de N-bromosuccinimida. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y después se diluyó con éter, se lavó con agua y con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo sólido de color marrón se lavó con éter/hexanos (1:1), para obtener 0.504 g (81%) del producto deseado en forma de un sólido marrón. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 406.1 (M+H)+. Ejemplo 18 Metiléster del ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -5-bromo-tiofen-3-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 5, 0.424 g (1.044 mmol) del producto del Ejemplo 17, produjeron 0.400 g (77%) del ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 496.1 (M+H)+. Ejemplo 19 Ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) -amino] -5- bromotiofen-3-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0.356 g (0.718 mmol) del producto del Ejemplo 18, produjeron 0.290 g (84%) del ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 482.1 (M+H)+. Ejemplo 20 Hidroxiamida del ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -5-bromotiofen-3-carboxlílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13, 0.250 g (0.519 mmol) del producto del Ejemplo 19, produjeron 0.222 g (86%) del ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 497.1 (M+H)+. Ejemplo 21 Metiléster del ácido 4-[bencil-(4-me oxibencensulfonil)- amino] -5-etiniltiofen-3-carboxílico A una solución de 0.294 g (0.634 mmol) del producto del Ejemplo 18 en 2.5 ml de DMF y 2.5 ml de trietilamina, se le agregaron 0.448 ml (3.168 mmol) de trimetilsililacetileno, 0.022 g (0.032 mmol) de dicloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y 3 mg de yoduro de cobre (I) . Después, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. Las fases orgánicas se lavaron con una solución de HCl al 5%, con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de THF, se añadió 1 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con éter, se lavó con una solución de HCl al 5%, con agua y con salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1:5), para obtener 0.159 g (61%) del producto deseado en forma de un aceite café. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 442.2 (M+H)+. Ejemplo 22 Ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) -amino] -5- etiniltiofen-3-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0.136 g (0.333 mmol) del producto del Ejemplo 21, produjeron 0.075 g (57%) del producto deseado en forma de un sólido marrón, después de una cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1:1). Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 428.1 (M+H)+. Ejemplo 23 Hidroxiamida del ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulf nil) - amino] -5-etiniltiofen-3-carboxílico De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13, 0.055 g (0.634 mmol) del producto del Ejemplo 22, produjeron 0.044 g (77%) del producto deseado en forma de una espuma café. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 443.1 (M+H)+. Ejemplo 24 Metiléster del ácido 5-bromo-4-[ (4-metoxibenaensulf nil) - piridin-3-il-metilamino]-tiofen-3-carboxílico A una solución de 4.80 g (11.82 mmol) del producto del Ejemplo 17, disuelta en 5.0 ml de DMF, se le agregaron 2.04 g (12.41 mmol) de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo y 4.89 g (35.46 mmol) de carbonato de potasio. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente •durante 18 horas, se diluyó con agua y se sometió a extracción con éter. Las fases orgánicas se sometieron a extracción con una solución de HCl 6 N y la fase acida acuosa se alcalinizó con una solución de NaOH 6 N y después se sometió a extracción con éter. La fase etérea resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío, para obtener 4.16 g (71%) del producto deseado en forma de un sólido marrón. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 498 (M+H) . Ejemplo 25 Ácido 5-bromo-4- [ (4-me oxibencensulfonil) -piridin-3-il- metilamino]-tiofen-3-carboxílico A una solución de 0.40 g (0.860 mmol) del producto del Ejemplo 24 en 9.0 ml de THF/MeOH (1:1), se le agregaron 0.072 g (1.72 mmol) de hidróxido de litio monohidratado. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se concentró al vacío. El residuo se lavó con THF y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener 0.388 g (100%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 483 (M+H) .

Ejemplo 26 Hidroxiamida del ácido 5-bromo-4-[ (4-metoxibencensulfonil)- piridin-3-il-metilamino]-tiofen-3-carboxilico A una solución de 0.82 ml (1.63 mmol) de una solución de cloruro de oxalilo 2 M en Ch2Cl , a 0°C, se le agregaron 0.126 ml (1.63 mmol) de DMF y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. Se agregó una solución de 0.374 g (0.817 mmol) del producto del Ejemplo 193, en 1 ml de DMF, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. En un matraz por separado, se agregaron 1.70 ml (12.25 mmol) de trietilamina, a una mezcla a 0°C de 0.567 g (8.165 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 8.1 ml de THF y 2.3 ml de agua. Después de que esta mezcla se había agitado durante 15 minutos a 0°C, se agregó la solución de cloruro de ácido en una sola porción y la solución resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente con agitación durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con Ch2Cl2 y se lavó con agua y con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se trituró con éter para obtener 0.235 g (61%) del ácido hidroxámico deseado en forma de una espuma marrón. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 498 (M+H) . Ejemplo 27 N- (2,6-dimetoxi-3-piridil) -carbamato de tert-butilo A una suspensión de 3-amino-2, 6-dimetoxipiridina (1.5 g, 7.87 mmol) se le agregó dicarbonato de di-tert-butilo (3.43 g, 15.7 mmol) . La solución se calentó a reflujo durante 36 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20. La solución acuosa se sometió a extracción 3 veces con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente (gradiente de 100% a 4/1), para obtener 2.00 g (100%) de N- (2, 6-dimetoxi-3-piridil) -carbamato de tert-butilo en forma de un aceite amarillo. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 254.9 (M+H)+. Ejemplo 28 N-(4-carbometoxi-2,6-dimetoxi-3-piridil-aaarbamato de tert- butilo El producto del 27 (1 g, 3.93 mmol) se disolvió en Et20 (35 ml) y TMDA (1.7 ml, 1.18 mmol) y se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo n-butilitio (4.75 ml, 11.87 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 minutos a -78°C antes de calentarla a -10°C durante 2.5 horas. La solución se volvió a enfriar a -78°C y se añadió por goteo cloroformiato de metilo (0.6 ml, 7.8 mmol) disuelto en Et20 (4.5 ml) . La mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante 10 minutos y después se llevó a -10°C y se dejó en agitación durante 1.5 horas antes de detener la reacción con NH4CI (sat.). La mezcla de reacción se sometió a extracción 3 veces con EtOAc. Las faces orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente (gradiente 9/1 a 4/1), para obtener 0.423 (34%) de N- (4-carbometoxi-2, 6-dimetoxi-3-piridil) -carbamato de tert-butilo en forma de un sólido blanco. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 312.8 (M+H). Ejemplo 29 3-amino-2, 6-dimetoxiisonicotinato de metilo Se disolvió ácido p-toluensulfónico hidratado (0.282 g, 1.48 mmol) en tolueno (11 ml) y se calentó a reflujo durante una noche con la remoción azeotrópica de H20 (trampa de Dean-Stark) . El siguiente día, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó el producto del Ejemplo 28 disuelto en tolueno (4 ml) . La mezcla de reacción se volvió a calentar a reflujo durante 0.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en NaHC?3 (sat.) y se sometió a extracción 3 veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente (gradiente 100% a 9/1), para obtener 0.278 g (97%) de 3-amino-2, 6-dimetoxiisonicotinato de metilo en forma de un sólido amarillo. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 212.8 (M+H)+. Ejemplo 30 3- (4-metoxibencensulfonilamino) -2 ,6-dimetoxiisonicotinato de metilo A una solución del producto del Ejemplo 29 (0.278 g, 1.31 mmol) en piridina (2 ml) se le agregó cloruro de p-metoxibencensulfonilo (0.28 g, 1.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se detuvo la reacción con H20. La mezcla se sometió a extracción 3 veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró al vacío, para obtener 0.444 g (89%) de 3- (4-metoxibencensulfonilamino) -2, 6-dimetoxiisonicotinato de metilo en forma de un sólido. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 382.8 (M+H)+. .Ejemplo 31 3- [bencil-(4-metoxibencensulfonil) -amino] -2,6- dimetoxiisonicotinato de metilo El producto del Ejemplo 30 (0.444 g, 1.16 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregaron bromuro de bencilo (1.186 ml, 1.6 mmol) seguido por NaH (56 mg, 1.39 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción 4 veces con Et20. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para obtener 0.545 g (100%) de 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) -amino] -2, 6-dimetoxiisonicotinato de metilo puro, en forma de un aceite. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 472.9 (M+H)+. Ejemplo 32 Ácido 3- [bensil- (4-metoxibensensulfonil) -amino] -2, 6- 1 dimetoxiisonicotíniso El producto del Ejemplo 31 se hidrolizó para obtener el correspondiente ácido carboxílico utilizando el procedimiento del Ejemplo 25, para obtener ácido 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) -amino] -2, 6-dimetoxiisonicotínico. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 459.0 (M+H)+. Ejemplo 33 3- [bencil- (4-me oxibencensulfonil) -amino] -N-hidroxi-2 ,6- dimetoxiisonicotinamida El ácido carboxílico producto del Ejemplo 32, se transformó en el correspondiente ácido hidroxámico, 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) -amino] -N-hidroxi-2, 6-dimetoxiisonicotinamida, utilizando el proceso del Ejemplo 26. Espectrometría de Masas por Electrorrociado: 474.0 (M+H)+. Farmacología Procedimientos para Medir la inhibición de MMP-1, MMP-9 y MMP-13 Estos ensayos se basan en el rompimiento de un sustrato tiopeptídico tal como Ac-Pro-Leu-Gly (2-mercapto-4-metil-pentanoil) -Leu-Gly-OEt por las metaloproteinasas de matriz MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa) , lo cual produce la liberación de un sustrato producto que reacciona colorimétricamente con ácido (5, 5" -ditiobis- (2-nitrobenzoico) ) (DNTB) . La actividad enzimática se mide por el índice de incremento del color. El sustrato tiopeptídico se prepara en forma de una solución stock 20 mM en DMSO al 100% y el DNTB se disuelve en DMSO al 100% en forma de una solución stock 100 mM y se almacena en la obscuridad a temperatura ambiente. Tanto el sustrato como el DNTB se diluyen juntos hasta una concentración 1 mM con solución reguladora del sustrato (HEPES 50 mM, pH 7.5, CaCl2 5 mM) antes de su uso. La solución stock de enzima se diluye con solución reguladora de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.5, CaCl2 5 mM, Brij 0.02%) hasta la concentración final deseada. La solución reguladora de ensayo, la enzima, el vehículo o inhibidor y el DNTB/sustrato, se agregan en este orden a una placa de 96 pozos (volumen de reacción total de 200 µl) y se registra el incremento del color espectrofotométricamente durante 5 minutos a 405 nm en un lector de placas y se gráfica el incremento de color vs. tiempo en una gráfica lineal. Alternativamente, se utiliza un sustrato peptídico fluorescente. En este ensayo, el sustrato peptídico contiene un grupo fluorescente y un grupo de mitigación. Al romper el sustrato con una MMP, la fluorescencia que se genera se mide en un lector de placas de fluorescencia. El ensayo se lleva a cabo en solución reguladora de ensayo HCBC (HEPES 50 mM, pH 7.0, Ca+2, 5 mM, Brij 0.02%, cisteína 0.5%), con MMP-1, MMP-9 ó MMP-13 recombinantes humana. El sustrato se disuelve en etanol y se almacena congelado en alícuotas de concentración 1 mM. Para el ensayo, el sustrato y las enzimas se diluyen con solución reguladora HCBC hasta las concentraciones deseadas. Se agregan los compuestos a la placa de 96 pozos conteniendo la enzima y la reacción se inicia mediante la adición del sustrato. La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 444 nm) por 10 minutos y se gráfica el incremento de fluorescencia con respecto al tiempo en una gráfica lineal. Ya sea para el ensayo con el tiopéptido o el ensayo con péptido fluorescente, se calcula la pendiente de la recta y este valor representa la velocidad de reacción. 2 Se confirma la linearidad de la velocidad de reacción (r > 0.85) . El promedio (x ± sem) de la velocidad de control se calcula y se compara la significancia estadística (p < 0.05) con ratas tratadas con el medicamento utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Las relaciones dosis-respuesta se pueden generar utilizando dosis múltiples del medicamento y los valores de CI50 (Cl = concentración de inhibición) , estimando la Cl al 95% utilizando regresión lineal. Procedimiento para Medir la Inhibición de TACE Utilizando placas para microtitulación negras de 96 pozos, a cada pozo se le coloca una solución compuesta de µl de TACE (Immunex, concentración final 1 µg/ml) , 70 µl de solución reguladora Tris, pH 7.4 conteniendo 10% de glicerol (concentración final 10 mM) y 10 µl de la solución del compuesto de prueba en DMSO (concentración final 1 µM, concentración de DMSO < 1%) y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia mediante la adición de un sustrato peptídico fluorescente (concentración final 100 µM) a cada pozo y después se coloca en un agitador de placas durante 5 segundos. La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 420 nm) durante 10 minutos y se gráfica el incremento de fluorescencia con respecto al tiempo en una gráfica lineal. Se calcula la pendiente de la recta y este valor representa la velocidad de reacción. Se confirma la linearidad de la velocidad de reacción (r > 0.85) . Se calcula el promedio (x ± sem) de la velocidad control y se compara la significancia estadística (p < 0.05) con ratas tratadas con el medicamento utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. S pueden generar las relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples del medicamento y los valores de CI50, estimando la Cl al 95% utilizando la técnica de regresión lineal. Los resultados de las pruebas farmacológicas anteriores in vitro de inhibición de la metaloproteinasa de matriz e inhibición de la TACE, se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Inhibición de MMP y TACE Ejetrplo MMP-11 MMP-91 MMP-131 TACE1 13 19.3(1) 57.3(10) 14 40(1) 66.8(10) 15 22.1(1) 930 16 104.1 20 638.5 236.4 471.5 23 48.9(1) 38.4(300) 35(300) 26 1000 70 296 42%(1) 33 1227 15 47 294 1. CI50 nM ó % de inhibición a una (concentración µM) Composición Farmacéutica Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o con un vehículo farmacéutico a un paciente que los necesite. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más substancias que también puedan actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenadores, mejoradores de compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de tableta, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente divido el cual se mezcla con el ingrediente activo también finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tenga las propiedades de compresión necesarias, en proporciones adecuadas y que se pueda compactar en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas de preferencia contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Se pueden utilizar vehículos líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de la presente invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables . El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como solubilizantes, emulsificantes, soluciones reguladoras, conservadores, edulcorantes, saborizantes, agentes para suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes o reguladores de osmosis. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen el agua (particularmente conteniendo aditivos como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa, de preferencia una solución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis) . Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se utilizan en composiciones líquidas estériles para administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de una composición líquida o sólida. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía rectal en forma de un supositorio convencional. Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial o insuflación, los compuestos de la presente invención se pueden formular en solución acuosa o parcialmente acuosa, las cuales se pueden utilizar en forma de aerosol. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía transdérmica mediante el uso de un parche transdérmico que contenga el compuesto activo y un vehículo que sea inerte o el compuesto activo, que no sea tóxico para la piel y que permita la distribución del agente para su absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El vehículo puede tener cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones viscosas líquidas o semisólidas ya sea de tipo aceite en agua, o de tipo agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas comprendidas de polvos absortivos dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico, conteniendo el ingrediente activo. Se puede utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo hacia el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que reviste un receptáculo que contiene al ingrediente activo, con o sin un vehículo, o una matriz que contenga al ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura científica. La dosis a ser utilizada en el tratamiento de un paciente específico que sufre de un trastorno dependiente de MMP o TACE, debe ser determinada subjetivamente por el médico que lo atiende. Las variables involucradas incluyen la gravedad de la disfunción y la talla, edad y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento por lo general será iniciado con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se incrementa hasta que se alcance el efecto óptimo. Las dosis precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial serán determinadas por el médico con base en su experiencia con el sujeto individual que está siendo tratado y los principios médicos normales. De preferencia, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosis, por ejemplo en forma de tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdívide en unidades de dosis que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; la unidad de dosis puede tener las composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas prellenadas o saquillos que contienen líquidos. La forma de unidad de dosis, por ejemplo, puede ser una cápsula o una tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma empacada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

FEIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

1. Un compuesto de la Fórmula caracterizado porque la porción de ácido hidroxámico y la porción sulfonamido están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo fenilo o naftilo del grupo A, en donde: A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido con R 1, R2 y R3; que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, O y S; Z es un radical arilo o heteroarilo, o arilo fusionado a un fenilo, en donde arilo es un radical fenilo, naftilo o fenilo fusionado a un heteroarilo, en donde el radical heteroarilo es como el anteriormente definido y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente substituidos con R , R , R y 4 R , heteroarilo es como el anteriormente definido y está opcionalmente substituido con R1, R2, R3 y R4; R1, R , R y R son independientemente -H, -COR5, -F,. -Br, -Cl, -I, -C (0)NR5,OR6, -CN, -OR5, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)xR en donde x tiene un valor de 0-2, -0P0(0R5)0R6, -PO(OR6)R5, -0C(0)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -S03H, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR6, -S02NR5R6, -N02, -N(R5)S02R6, -NR5C0NR5R6, -NR5C(=NR6)NR5R6, cicloheteroalquilo de 3 a 6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, O y S y que opcionalmente tienen 1 ó 2 dobles enlaces y opcionalmente están substituidos con uno a tres grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de R , -arilo o heteroarilo tal como los anteriormente definidos, -S02NHC0R5R6 ó C0NHS02R5, 5 en donde R no es H, -tetrazol-5-?lo, -S02NHCN, -S02NHCONR5R6 ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono teniendo opcionalmente uno o dos dobles enlaces, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono ó alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con -COR5, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, 5 alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -OR , perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)xR5 en donde X tiene un valor de 0-2, -OC(0)NR5R6, COOR5, -CONR5R6, -S03H, -NR5R6, -NR5C0R6, -S02NR5R6, -N02, -N(R5)S02R6, -NR5C0NR5R6, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, cicloheteroalquilo de 3 a 6 miembros tal como el anteriormente definido, arilo o heteroarilo tal como los anteriormente definidos, -S02NHC0R5 ó -CONHS02R5 en donde R 5 no es hidrógeno, -PO(OR5) OR6, -PO(OR6)R5, -tetrazol-5-ilo, -C(0)NR5OR6, -NR5C(=NR6)NR5R6, -S02NHCONR5R6 ó -S02NHCN; a condición de que cuando R 1 y R2 estén en átomos de carbono adyacentes de A, R 1 y R2 junto con los carbonos a los que están enlazados, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros conteniendo de 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, S o N, y cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro grupos que se 4 seleccionan independientemente de R ; R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical arilo y heteroarilo tal como el anteriormente definido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, cicloheteroalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono Q cada uno opcionalmente substituido con -OH, -COR , -CN, -C(0)NR8OR9, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -OR , perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de o carbono, -S(0)xR en donde x tiene un valor de 0-2, -OPO(OR8)OR9, -PO(OR8)R9, -OC(0)NR8R9, -COOR8, -CONR8R9, -S03H, -NR8R9, -NCOR8R9, -NR8COOR9, -S02NR8R9, -N02, -N(R8)S02R9, -NR CONR R , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloheteroalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, arilo o heteroarilo tal como el anteriormente definido, -S02NHCOR5 ó -CONHS02R5 en donde R5 no es hidrógeno, -tetrazol-5-ilo, -NR5C(=NR6)NR5R6, -C(0)NR5OR6, -S02NHC0NR5R6 ó -S0NHCN; ó R es un radical fenilo o naftilo opcionalmente substituido con R 1, R2 R3 y R4 ó un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, O y S, y están opcionalmente substituidos con R , 7 ó R es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un cicloheteroalguilo de 3 a 6 miembros tal como el anteriormente definido; 7 ó R CH2-N-A-, en donde A es como el anteriormente definido, puede formar un anillo heterocíclico de 7 a 10 miembros no aromático con fusión 1,2-heteroarilo, opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de 0, S y N, en donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente fusionado con otro anillo bencénico; R y R son independientemente un átomo de H, un radical arilo o heteroarilo tal como el anteriormente definido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloheteroalquilo tal como el anteriormente definido, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con radicales hidroxi, alcoxi, ariloxi, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ácido carboxílico, carboalcoxi y carboariloxi, nitro, ciano, carboxamido primario, mono- y di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los isómeros y diastereoisómeros ópticos de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos carbonos de A adyacentes al carbono portador del grupo sulfonamido, tienen un substituyentes diferente de hidrógeno.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo Z es para-alcoxifenilo, para-ariloxifenilo o para-heteroariloxifenilo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: hidroxiamida del ácido 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -4-metiltiofen-2-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -5-bromotiofen-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -5-etiniltiofen-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 5-bromo-4- [ (4-metoxibencensulfonil) - piridin-3-il-metilamino] -tiofen-3-carboxílico, y 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) -amino] -N-hidroxi-2, 6- dimetoxi-isonicotinamida.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste: hidroxiamida del ácido 3- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -tiofen-2-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -tiofen-3-carboxílico, e hidroxiamida del ácido 5- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) - amino] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico.

6. Un método para inhibir cambios patológicos mediados por las metaloproteinasas de matriz en mamíferos, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de metaloproteinasas de matriz de conformidad con la reivindicación 1.

7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno tratado es la aterosclerosis, formación de placas ateroscleróticas, reducción de trombosis coronaria por ruptura de placa aterosclerótica, reestenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, angiogénesis, metástasis tumoral, crecimiento de tumores, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración corneal, sanación anormal de heridas, enfermedad de huesos, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida degenerativa de cartílago después de una lesión traumática de articulaciones, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedad periodontal.

8. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno tratado es la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de la premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injertos de córnea.

9. Un método para inhibir cambios patológicos mediados por la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral-a (TACE) en mamíferos, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de TACE de conformidad con la reivindicación 1.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno tratado es la artritis reumatoide, rechazo de injertos, caquexia, anorexia, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad intestinal inflamatoria o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. (VIH) .

11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de la metaloproteinasa de matriz o de la TACE de conformidad con I la -reivindicación 1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevos inhibidores - de metaloproteinasas de matriz (por ejemplo gelatinasas, estromalisinas y colagenasas) y de la enzima convertidora del TNF-a (TACE, enzima convertidora del factor de necrosis tumoral a) de bajo peso molecular, no peptídicos, que son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que están implicadas estas enzimas, tales como la artritis, crecimiento y metástasis tumoral, angiogénesis, ulceración tisular, sanación anormal de heridas, enfermedad periodontal, enfermedad de huesos, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida degenerativa de cartílago después de una lesión traumática de articulaciones, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, rechazo de injertos, caquexia, anorexia, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad intestinal inflamatoria, infección por VIH, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de la premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/ neovascularización ocular. Los ácidos ortho-sulfonamidoaril hidroxámicos inhibidores de TACE y MMP de la presente invención, están representados por la Fórmula (I) en donde la porción de ácido hidroxámico y la porción sulfonamido están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el grupo A, en donde A se define como: un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se selecciona del grupo que consiste de N, O y S y está opcionalmente substituido con R1, R2 y R3 y Z, R1, R2, R3 y R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como los descritos en la especificación y las sales e isómeros y diastereoisómeros ópticos farmacéuticamente aceptables de los mismos.