MXPA99002807A - Acidos hidroxamicos deó-sulfonilo como inhibidores de las metaloproteinasas matriz - Google Patents
Acidos hidroxamicos deó-sulfonilo como inhibidores de las metaloproteinasas matrizInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:proporciona un compuesto de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1 es alquilo de C4-12, alquenilo de C4-12, alquinilo de C4-12, -(CH2)h-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)h-ariloó-(CH2)h-het;R2 es alquilo de C1-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, -(CH2)h-cicloalquilo de C3-8. -(CH2)h-cicloalquenilo de C3-8, (CH2)h-arilo, -(CH2)h-het, -(CH2)h-Q, -(CH2)i-X-R4ó(CH2)iCHR5R6. Los compuestos son inhibidores de las metaloproteinasas matriz implicadas en la degradación de tejido.
Description
ÁCIDOS HIDROXAMICOS DE ß-SULFONILO COMO INHIBIDORES DE LAS METALOPROTE INASAS -MATRIZ
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con ácidos hidroxá icos de ß-sulfonilo novedosos para las composiciones farmacéuticas que ' los contienen, y con el método para utilizarlos. Los compuestos de la invención son inhibidores de las metaloproteinasas matriz implicadas en la degradación de tejido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pérdida de la integridad del tejido conectivo o conjuntivo ocurre en muchos procesos de enfermedades, que incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, osteopenias tales como osteoporosis, metástasis tumoral (invasión y crecimiento), periodont it is , gingivitis, ulceración corneal, ulceración dérmica, ulceración gástrica, inflamación, asma y otras enfermedades relacionadas con la degradación de tejido conectivo. Aunque existe una alta incidencia de estas enfermedades en los paises desarrollados, no existe tratamiento para evitar que ocurra el daño en los tejidos. Los lineamientos considerables de evidencia científica indican que la actividad de la metaloproteinasa matriz (MMPs) conectiva, no controlada, es la responsable del daño, y como una consecuencia, la inhibición de estas enzimas se ha vuelto el objetivo de la intervención terapéutica (véase Matrisian, L. M. , Bases, Vol. 14, pp 445-463 (1992); Emonard, H. et al., Cellular y molecular Biology, Vol. 36, pp 131-153 (1990); Docherty, A. J. P. et al., Annals of the Reumatic, Vol. 49, pp 469-479 (1990)) . Los derivados de ácido hidroxámico son una clase de inhibidores de MMPs terapéuticamente activos conocidos y existen muchas referencias en la técnica que describen una variedad de derivados de ácido hidroxámico. Por ejemplo, la Publicación de Patente Europea 0,606,046 Al describe ácidos hidroxámicos sustituidos con arilsulfonamido útiles como inhibidores de la metaloproteinasa matriz. Las Publicaciones Internacionales Nos. WO 95/35275 y WO 95/35276 describen derivados de ácido hidroxámico y ácido carboxilico de sulfonamida útiles como inhibidores de las metaloproteinasas matriz. Todas estas referencias se relacionan con ácidos hidroxámicos de sulfonamida. Los compuestos de esta invención son novedosos y distintos de todos los otros ácidos hidroxámicos de sulfonamida en que el átomo de nitrógeno usual se reemplaza por un átomo de carbono. La invención proporciona derivados de ácido hidroxámico de sulfonilo. Los compuestos de la presente invención inhiben diversas enzimas de la familia de la metaloproteinasa matriz, predominantemente estromelisina y gelatinasa, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades de la etaloendoproteinasa matriz tales como osteoporosis, metástasis tumoral (invasión y crecimiento), penriodontitis, gingivitis, ulceración corneal, ulceración dérmica, ulceración gástrica, inflamación, asma y otras enfermedades relacionadas con la degradación de tejido conectivo.
INFORMACIÓN DE LA DESCRIPCIÓN Las siguientes referencias describen derivados de ácido hidroxámico de sulfonilo. La Publicación Internacional No. WO 95/09841 describe los compuestos de ácido hidroxámico útiles como inhibidores del TNF y las metaloproteinasas matri z . La Publicación Internacional No. WO 93/20047 describe compuestos de ácido hidroxámico útiles como inhibidores de la producción del factor de necrosis tumoral y de las metaloproteinasas matriz. La Publicación Internacional No. WO 90/05719 describe compuestos de ácido hidroxámico útiles en el manejo de las enfermedades que implican la degradación de tejido y/o el fomento de la curación de heridas. Los compuestos de ácido hidroxámico, en las referencias identificadas en lo anterior, tienen una estructura de péptido obligatoria. Los compuestos de la presente invención son distintos de las referencias mencionadas en lo anterior en que no tienen una estructura de péptido. La Solicitud de Patente Europea EP 0780 386 Al describe los inhibidores de las metaloproteinasas matriz útiles en el tratamiento de mamíferos que tienen estados de enfermedad mitigados por la inhibición de esas metaloproteinasas matriz. La Publicación Internacional No. WO 97/24117 describe compuestos de ácido hidroxámico de arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo especialmente útiles para inhibir la producción o efectos fisiológicos de TNF en el tratamiento de un paciente que sufre de un estado de enfermedad asociado con un exceso fisiológicamente nocivo del factor de necrosis tumoral (TNF) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula I
I
sus sales farmacéuticas aceptables en donde Ri es a) alquilo de C -?2, b) alquenilo de C --?2, e) alquinilo de C _?2, d) - (CE2) h~ cicloalquilo de C3-8, e) - (CH2) -arilo, f) -(CH2)j,-arilo sustituido con alquilo de C?_4, alcoxi de C?_4, halo, -N02, -CF3, -CN o N(alquilo de C1-i)2r g) -(CH2)h-het, o h) - (CH2) h-het sustituido con alquilo de C1-4, o halo; R2 es a) alquilo de C 1-12 r b) alquilo de C?-12 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02, -CF3, -N(R3)2, ~SR3 u OH, c) alquenilo de C2-?2, d) alquenilo de C2-?2 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02 o -CF3, e) alquinilo de C2_?2, f) alquinilo de C2-12 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02 o -CF3, g) - (CH2) h-cicloalquilo de C3_8, h) - (CH2 ) /.-cicloalquilo de C3_8 sustituido con uno a tres alquilo de C?_ , alcoxi de C1-4 o halo, i) - (CH2) /--cicloalquenilo de C3-8, j) - (CH2) ¡,-cicloalquenilo de C3-8 sustituido con uno a tres alquilo de C1-4, alcoxi de C?_4 o halo, ) - (CH2) h-arilo, 1) - ( CH2 ) h-arilo sustituido con uno a tres alquilo de C1-4, alcoxi de C?_4, -CF3 -OH, -N02,
-CN, -N(R3)2, -SR3,-S02 (alcoxi de C?-4) , -C(=0)R3 o
-NC(=0)R3, m) - (CH2 ) -h-arilo sustituido con uno a cinco halo, n) -(CH2)h-het, o) - (CH2)h-het sustituido con uno a dos alquilo de C1-4 o halo, p) -(CH2)?-Q/ q) - (CH2) jj-Q sustituido con uno a tres alquilo de C?- , alcoxi de C?-4, halo o fenilo, r) - (CH2 ) i-X-R , opcionalmente la cadena -(CH2)i- se puede sustituir con alquilo o fenilo de C?_, el cual a su vez puede estar sustituido con uno a tres halo o alquilo de C?_4, o s) - (CH2) iCHR5R6; R- es a) H, b) alquilo de C?-4, c) - (CH2 ) h-fenilo , o d) - (CH2 ) h-fenilo sustituido con uno a tres alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4 o halo; X es a) -0-, b) -S(=0)D-, c) -NR7-, d) -S(=0)2NR8-, o e) C(=0)-; R4 es a) H, b) alquilo de C?- , c) - (CH2) ,-f enilo, d) - (CH2 ) h-f enilo sustituido con uno a tres alquilo de C?-4, alcoxi de C?- , halo, -N02 o -CN, o e) - (CH2)?-het; Ra es a) alquilo de C?_4, o b) -C(=0)R3; R Í es a) -C(=0)R3, o b) -(CH2)¡1C(=0)R3; R^ es a) H, b) alquilo de C?_4, c) - (CH2)?-fenilo, d) - (CH2 ) h- fenilo sustituido con uno a tres alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4 o halo, f) -S(=0)2R3, o g) -C(=0)0R3; R8 es a) alquilo de C?-4, b) - (CH2) ?-fenilo, o c) - (CH2 ) h- fenilo sustituido con uno a tres alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4 o halo; arilo es una porción aromática monocarbociclica o bicarbocielica;
het es una porción heterociclica insaturada de 5 a 10 miembros que tiene de uno a tres átomos, seleccionada del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre; Q es una porción heterociclica saturada de 5 a 10 miembros que tiene de uno a dos átomos, seleccionada del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre; h es 0, 1, 2, 3, 4, 5 6 6; i es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; y j es 0, 1 6 2. Los compuestos de la presente invención inhiben diversas enzimas de la familia de la metaloproteinasa matriz, predominantemente estromelisina y gelatinasa, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades de la metaloendoproteinasa matriz.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para el propósito de la presente invención, el contenido de carbono de varias porciones que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número minimo y máximo de átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo C±-j define el número de átomos de carbono presentes del número entero "i" al número entero ?j", inclusive. De esta forma, alquilo de C?-4 se refiere a alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, inclusive o metilo, etilo, propilo, butilo y sus formas isoméricas. Los términos "alquilo de C?_", "alquilo de C4_8", "alquilo de C?-?2", y " alquilo de C?_?8" se refieren a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro, de cuatro a ocho, de uno a doce o de uno a dieciocho átomos de carbono, respectivamente tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y sus formas isoméricas de los mismos, de preferencia un grupo alquilo de Ri que tiene de cuatro a ocho átomos de carbono y un grupo alquilo de R2 que tiene de uno a ocho átomos de carbono . Los términos "alquenilo de C2-12" y "alquenilo de C4-8" se refieren a por lo menos un grupo alquenilo de doble enlace que tiene de dos a doce átomos de carbono, respectivamente tales como por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, heptdienilo, octenilo, octadienilo, octatrienilo , nonenilo, undecenilo, dodecenilo y sus formas isoméricas de los mismos, de preferencia un grupo alquenilo de Ri que tiene de cuatro a ocho átomos de carbono, y un grupo alquenilo de R2 que tiene de dos a ocho átomos de carbono.
El término "alquinilo de C2-?2" se refiere a por lo menos un grupo alquinilo de triple enlace que tiene de dos a doce átomos de carbono tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, octadiinilo, octatriinilo , noninilo, nonediinilo y sus formas isoméricas de los mismos, de preferencia un grupo alquinilo de Ri que tiene de cuatro a ocho átomos de carbono y un grupo alquenilo de R2 que tiene de dos a ocho átomos de carbono. El término "cicloalquilo de C3-8" se refiere a a cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooctilo y sus formas isoméricas de los mismos, de preferencia un grupo cicloalquilo que tiene de tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquenilo de C3-s" se refiere a un cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo , ciclopentenilo, ciclohexenilo , cicloheptenilo , ciclooctenilo y sus formas isoméricas de los mismos, de preferencia un grupo cicloalquilo que tiene de cinco a seis átomos de carbono.
Los términos "alcoxi de C?-4", "alcoxi de Ci-ß" y "alcoxi de C?-8" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro, de uno a seis o de uno a ocho átomos de carbono, respectivamente unidos a un átomo de oxigeno del grupo hidroxilo tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi u octiloxi y sus formas isoméricas de los mismos . El término "arilo" se refiere a una porción aromática monocarbociclica o bicarbociclica tal como por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo. Cada una de estas porciones se puede sustituir como sea apropiado. Arilo de preferencia es fenilo o fenilo sustituido con alquilo de C?_ , alcoxi de C?_ , flúor, cloro, bromo, -NO2, -CF3, -N (alquilo de C?-4)2, -C(=0)R3 o -NC(=0)R3. El término "het" se refiere a una porción heterociclica insaturada de 5 a 10 miembros que tiene uno o más átomos, seleccionada del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre tales como por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo , 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3- isoquinolilo , 4-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo , 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-indolilo, 3-indolilo, 3-indazolilo, 2-benzoxazolilo , 2-benzotiazolilo , 2-benzimidazolilo, 2-benzofuranilo , 3-benzofuranilo, benzoisot iazol, benzoisoxazol , 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1-indolilo, 1-indazolilo, 2-isoindolilo, 1-purinilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo --y 5-isotiazolilo, de preferencia piridilo, quinolinilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo o indolilo. Cada una de estas porciones se puede sustituir con uno a dos alquilo de C?_4, -N02, flúor, cloro o bromo como sea apropiado. El término "Q" se refiere a una porción heterociclica saturada de 5 a 10 miembros que tiene de uno a dos átomos, seleccionada del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre tales como por ejemplo, piperidinilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo ,
[ 1 , 4 ] piperazinilo, morfolinilo, 2- o 3-morfolinilo , tiomorfolinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo ,
[ 1 , 3 ] oxatiolanilo , [ 1 , 3 ] oxazolidinilo, pirrolidinilo , butirolactonilo, butirolactamilo , succinimidilo , glutarimidilo , valerolactamilo, 2 , 5-dioxo- [ 1 , 4 ] -piperazinilo, pirazolidinilo , 3-oxopirazolidinilo , 2-oxo-i idazolidinilo, 2 , 4-dioxo-imidazolidinilo, 2-oxo-[1, 3] -oxazohdinilo, 2, 5-dioxo- [1, 3] -oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 3-oxo-isoxazolidinilo , [1,3]-tiazolidinilo, 2- o 4-oxo- [ 1 , 3 ] -tiazolidinilo , de preferencia butirolactamilo, succinimidilo , glutarimidilo , valerolactamilo , 2 , 5-dioxo- [ 1 , 4 ] -piperazinilo, 3-oxopirazolidinilo, 2-oxo-imidazolidinilo , 2 , 4-dioxo-imidazolidinilo , 2-oxo-[1,3] -oxazolidinilo, 2, 5-dioxo- [1, 3] -oxazolidinilo, 3-oxo-isoxazolidinilo, 2- o 4-oxo- [ 1 , 3 ] -tiazolidinilo . El término halo se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo. Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a sus sales, cuando sea apropiado, de acuerdo con métodos convencionales. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición acida útiles para administrar los compuestos de esta invención e incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, sulfonato de 2-hidroxietilo, fumarato y lo similar. Estas sales pueden estar en forma hidratada. Algunos de los compuestos de esta invención pueden formar sales metálicas tales como sales de sodio, potasio, calcio y magnesio y éstas se abarcan por el término "sales farmacéuticamente aceptables". Los compuestos de la fórmula I de esta invención contienen un centro quiral en la posición a de los ácidos hidroxámicos, de tal forma que ahi existen dos enantiómeros o una mezcla racémica de ambos. Esta invención se relaciona con ambos enantiómeros, asi como con las mezclas que contienen ambos isómeros. Además, dependiendo de los sustituyentes, pueden estar presentes centros quirales adicionales y otras formas isoméricas en cualquiera de los grupos R2, y esta invención abarca todos los estereoisómeros posibles y formas geométricas en este grupo . Ri es de preferencia n-butilo, isobutilo, 1-metilpropilo , ter-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, fenilo, 4-metilfenilo , 4-etilfenilo, 4-ter-butil fenilo , 4-isopropilfenilo , 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo , 4- trifluorometilfenilo , 4-metoxifenilo, 4-etoxi fenilo, 4-n-butiloxifenilo , bencilo, 4-fenilbencilo, 2-, 3- o 4-fluorobencilo, 2-, 3-, 4-clorobencilo, 2-, 3-, 4-bromobencilo y 4-etoxibencilo . De mayor preferencia Ri es n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo , 4-isopropilfenilo, 4-clorofenilo , 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo , 4-metoxifenilo, 4-butoxifenilo , bencilo, 4-fluorobencilo , 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-etoxibencilo . R2 es de preferencia metilo, 1-ciano-l-fenilmetilo, 2-ciano etilo, 2-feniletilo , 2-bromo-2-feniletilo, 2-bromoetilo , propilo, isopropilo, 3-cloropropilo , 3-bromopropilo , n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, 1 -metilpropi lo , ter-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, 2-propenilo, 2-propinilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 3-buteninilo, 4-penteninilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo , 2-ciclo-hexiletilo, 4-ciclohexilbutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo , dietilaminopropilo, fenil-aminometilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo , 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo , 4-trifluorometilfenilo , 2-metoxifenilo , 4-metoxi fenilo , 4-nitrofenilo, 4-etoxifenilo, bencilo, 4-metilbencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo , 2-clorobencilo, 3-clorobencilo , 4-clorobencilo , 2-bromobenci lo , 3-bromobencilo, 4-bromobencilo y 2-metilbencilo , 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 4-etoxibencilo, 4-nitrobencilo, met ilcarbonilo , 1-metilcarbonilmetilo, 2-fenilcarboniletilo, isopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1, 1-etoxicarbonilmetilo,
2,2-etoxicarboniletilo, 1 , 2-etoxi carboni leti lo,
2-metoxicarbonilpropilo , 3-metoxicarboni Ipropilo, 1-etoxicarbonilmetilo, 1-etoxicarboniletilo, fenilcarbonilo, fenilearbonilmetilo , piridiIcarboni lmetilo, piridilmetilo, piridiletilo , quionlinilmetilo, pirrolilmetilo , indolilmetilo, tienilo, tiazolilo, tienilmetilo , tieniletilo, piperdinilmetilo, piperazinilmetilo , morfolino metilo, morfolino etilo, morfolino propilo, tiomorfolino metilo, tiomorfolino propilo, 4-metoxibencensulfonilmetilo , 3- (4-metoxibencensulfonil ) amino propilo, 3- (4-metoxibencensulfonil ) propilo, 3-hidroxi, amino, 3-fenoxi propilo, 2-fenilo etiloxi,
( 4-butoxibencensul fonil ) metilo, metil-3- ( 1 , 5 , 5-trimetilhidantoina) , metil-3- (l-butil-5, 5-dimetilhidantoina ) , ( 4-metoxibencensulfonil ) metilo,
( 4-clorobencensulfonil ) -metilo, ( 4-bromobencen-sulfonil) metilo, (n-butilsulfonil) metilo, (n-octilsulfonil) -metilo, 3- ( 4-metoxibencensulfonil) propilo,
( 4-metilbencensulfonil ) metilo, (bencensul fonil) metilo, metil-3- ( 1-metilhidantoina) , metil-3- (1-butilhidantoina) y metil-3- ( 5, 5-dimetilhidantoina) . De mayor preferencia R2 es (4-metoxibencensulfonil) metilo, (4-clorobencensulfonil) metilo, (4-bromobencensulfonil) -metilo, (n-butil-sulfonil ) metilo, (n-oct ilsul fonil ) -metilo, 3- ( 4-metoxibencensulfonil ) propilo ,
( 4-metilbencensul fonil ) metilo, (bencensulfonil ) -metilo, metil-3- ( 1-metilhidantoina) , metil-3- (1-butilhidantoina) y metil-3- ( 5f 5-dimetilhidantoina) . Los compuestos particularmente preferidos de esta invención son como sigue: (1) N-hidroxi 2- [ ( 4-metoxibencensul fonil ) metil ] -3- fenil-propionamida, (2) N-hidroxi 2- [ (bencensulfonil ) metil ] -3-fenil- propionamida, (3) N-hidroxi 2- [ (bencensulfonil ) metil ] -propionamida,
(4) N-hidroxi-2-[( 4 -metoxibencensul fonil ) metil ] -3- ( 4-me toxibencensulfonil ) -propionamida, ( 5 ) N-hidroxi-2- [ (4-clorobencensulfonil) metil ] -3- ( 4- clorobencensulfonil) -propionami a, (6) N-hidroxi-2-[( 4-bromobencensul fonil ) metil ] -3- ( 4- bromobencensul fonil ) -propionamida, (7) N-hidroxi-2- [ (n-butilsulfonil) metil] -3- (n- butilsulfonil ) -propionamida, (8) N-hidroxi-2-[ ( n-octilsulfoni-1) metil ] -3- (n- octilsulfonil ) -propionamida, (9) N-hidroxi-2- [ ( 4 -meti lbencensul fonil ) etil ] -3- ( 4- metilbencensulfonil ) -propionamida, (10) N-hidroxi-2-[ (bencensul fonil) metil ] -3- (bencensulfonil ) -propionamida, (11) N-hidroxi-2- [ ( 4 -metoxibencensul fonil ) metil ] -5- ( 4 -meto ibencensul fonil ) -pentanamida, 12) N-hidroxi-2- [ (n-octil sul fonil) metil ] -3- ( 4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (13) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoina) ] -3- ( 4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (14) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-butilhidantoina) ] -3- (4- butoxibencensul fonil) -propionamida, 15) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1 -butilhidantoina) ] -3- ( 4- metoxibeneensul fonil) -propionamida, (16; N-hidroxi-2- [metil-3- ( 5, 5-dimetilhidantoina) ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (17 (+) -N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil) metil ] -3- ( 4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (18) (-) -N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil ) etil ] -3-(4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (19) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-meti lhidanto ina) ] -3- ( 4 -meto ibencensul fonil ) -propionamida, (20) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoina ) ] -3- ( 4 -metoxibeneensul fonil ) -propionamida, (21 (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1 -butilhidantoina ) ]-3- (4-butoxibencensulfonil) - ropionamida, (22) (-) -N-hidroxi -2- [metil-3- ( 1-butilhidantoina ) ] -3- (4-butoxibencensul fonil) -propionamida, (23) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-buti lhidanto ina) ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (24) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- (1-butilhidantoína) ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (25) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- (5, 5-dimetilhidantoina) ] - 3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propionamida, o (26) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- (5, 5-dimetilhidantoina) ] - 3- ( 4-metoxibencensulfonil) -propionamida. Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con el proceso analizado en lo anterior . En el Esquema I, Ri y R2 son los grupos como se definieron anteriormente. Los esteres de malonato 2 sustituidos se pueden obtener ya sea comercialmente, o se pueden preparar fácilmente a partir de la estructura 1 mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de un enolato de la estructura 1, generada por una base apropiada en un solvente apropiado, con un agente alquilante R2-I (I es bromo, cloro, tosilato, mesilato, epóxidos, etc.) proporciona los esteres de malonato 2 sustituidos, deseados. Véanse: Organi c Syn thesi s , Vol. 1 p 250 (1954); Organi c Syn th esi s , Vol. 3, p 495 (1955) . El compuesto 2 se hidroliza al compuesto mono-ácido 3 mediante la reacción con un equivalente de una base apropiada tal como hidróxido alcalino en un solvente apropiado a una temperatura que varia de 0°C a 30°C. En presencia de formaldehido y piperidina en un solvente apropiado tal como piridina, etanol, dioxano a temperaturas de reflujo, el compuesto 3 se convierte a esteres acrilicos 4. En muchos casos, los esteres acrilicos 4 están comercialmente disponibles. Se agrega un tiol
(H-SRi) al éster acrilico 4 a temperatura ambiente para proporcionar esteres de sulfuro 5 en presencia ya sea de una cantidad catalítica de alcóxido en solvente alcohólico o una base de amina terciaria en cloroformo. Los sulfuros 5 resultantes se oxidan fácilmente a sulfonas 6 mediante un agente oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o utilizando peróxido de hidrógeno en ácido acético como solvente. Los esteres se pueden hidrolizar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica tales como al utilizar HCl 6N y llevando a reflujo durante 10 a 20 horas o utilizando yodotrimetilsilano en cloroformo para proporcionar ácidos libres 7. El acoplamiento de los ácidos 7 con clorhidratos de hidroxilamina para formar hidroxamatos 9 se puede lograr mediante varias rutas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los ácidos 7 se pueden activar mediante cloroetilformiato en THF seco o un solvente similar compatible o mediante un agente de condensación de carbodiimida tal como EDC, con o sin HOBT, en DMF y cloruro de metileno. Se requiere una amina terciaria en ambas situaciones. La reacción subsecuente del activado 7 con hidroxilamina proporciona los derivados de ácido hidroxámico deseado. Alternativamente, los ácidos 7 pueden estar condensados, utilizando los mismos reactivos como se describió en lo anterior, con clorhidrato de hidroxilamina protegida con bencilo, para producir los hidroxamatos protegidos 8. Con frecuencia, los compuestos 8 son fáciles de purificar, y fácilmente se pueden descomponer hidrogenolíticamente a los hidroxamatos 9 libres mediante un catalizador de paladio en solventes alcohólicos. También se pueden utilizar otras hidroxilaminas protegidas tales como hidroxilamina de ter-butilo y el hidroxamato libre se puede obtener tratándolo con ácido trifluoracético. Un segundo método para preparar los compuestos de la invención es utilizar los acrílicos ácidos 10 comercialmente disponibles como se muestra en el Esquema II. El tratamiento de los ácidos acrílicos con tioles produce los compuestos 11. La reacción puede ser llevada a cabo al llevar a reflujo un solvente apropiado tal como dioxano con piperidina como catalizador. Véase: Annel en , Vol. 564, pp 73-78 (1949) . Se muestra una variación de este método en el Esquema III en el cual se hacen reaccionar ácidos acrílicos de a-bromometilo 12 con dos moles de tioles para proporcionar bis-sufuros 13. La oxidación de los sulfuros resultantes con ácido meta-cloroperbenzoico o con peróxido de hidrógeno en exceso proporciona el compuesto 7 en el Esquema II y el compuesto 14 en el Esquema III, respectivamente. Las etapas sintéticas que conducen a los productos 9 y 15 son similares a los procedimientos señalados en el Esquema I. Los esquemas IV, V y VI representan los métodos especialmente adaptados para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde el grupo R2 contiene heteroátomos. En el Esquema IV, el sustituyente R4 es como se definió previamente. El grupo I en la estructura 16 es bromo, cloro, tosilato, mesilato o epóxidos, y puede ser reemplazado por un agente R4-X-H de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica (X puede ser O, NR7 , S y etc.) . Las etapas sintéticas restantes que conducen al compuesto 18 son similares a los procedimientos señalados en el Esquema I. En el Esquema V se puede convertir una cisteína adecuadamente protegida (en la estructura 19 P es un grupo protector) al tiol 20 correspondiente. Después de eliminar el grupo protector, se puede introducir un grupo R7 (como se definió previamente) en el átomo de nitrógeno como se muestra en la estructura 23. El procedimiento señalado en el Esquema V se analiza en detalle además en Synthesis Communication, Vol. 16, No. 5, p. 565 (1986) . Este método se puede llevar a cabo por ambos racematos o un enantiómero simple. Siguiendo los procedimientos generales, como se describieron en lo anterior, pero iniciando con isómeros enantioméricamente enriquecidos, se puede obtener el enantiómero simple deseado, ya sea R o S . En el Esquema VI, la estructura 12 primero se hace reaccionar con un equivalente de tiol o sulfinato en un solvente adecuado tal como tolueno en ausencia o presencia de una base adecuada tal como sodio bicarbonato o trietilamina, a temperatura ambiente o a reflujo, para producir 25 ó 26, respectivamente. La conversión de 25 a 26 se lleva a cabo con un oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico, en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno a 0°C. El intermediario 26 se hace reaccionar con el anión o ácido conjugado de W (en donde W es un grupo unido por medio de un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre) en un solvente tal como tolueno o dimetilformamida, en ausencia o presencia de un catalizador básico tal como bicarbonato de sodio o trietilamina, de preferencia a reflujo para proporcionar eJ intermediario 7, en el cual el grupo R2 puede ser -CH2XR4, -CH2-het o -CH2-Q. Las etapas sintéticas que conducen a los productos hidroxámicos 9 finales son similares a los procedimientos señalados en el Esquema I. En adición a los Esquemas IV, V y VI, los compuestos de fórmula I, en donde el grupo R2 contiene heteroátomos, también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema II al utilizar la estructura 12. En este método, se hace reaccionar el ácido acrílico de a-bromometilo 12 con un equivalente de anión o ácido conjugado de W para proporcionar ácidos acrílicos 10, en los cuales el grupo R2 puede ser -CH2-W (en donde W es como se definió en lo anterior) . Las etapas sintéticas restantes que conducen a los productos hidroxámicos 9 finales son similares a los procedimientos señalados en el Esquema II. Cuando W es a tiol o tiolato, el azufre contenido en R2 puede ser oxidado a un sulfóxido o sulfona, para dar surgimiento a, por ejemplo, hidroxamatos de bis-sul fonilo asimétricos . La química en los Esquemas I, II, IV y VI procede a través de intermediarios aquirales o racémicos y se pueden obtener los enantiómeros puros de los productos finales por la resolución de los intermediarios 5-9 u 11 mediante cromatografía quiral o por métodos de derivación clásica tales como formación de sal quiral del intermediario 7. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar al combinar los compuestos de la fórmula I de esta invención con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticalmente aceptables que emplean técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Un portador sólido puede ser por lo menos una sustancia que también funcione como un diluyente, agente saborizante, solubilizador, lubricante, agente de suspensión, aglomerante, agente desintegrante de tableta, y agente de encapsulación. Los portadores sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja fusión, manteca de cacao y lo similar. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltas en sistemas de agua, agua-propilenglicol y agua-polietilenglicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes convencionales, agentes saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes. La composición farmacéutica se proporciona al emplear técnicas convencionales. De preferencia, la composición está en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad efectiva del componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención. La cantidad del componente activo, que es el compuesto de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosis unitaria de la misma, se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo del método de aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. En general, la cantidad del componente activo variará entre 0.5% a 90% en peso de la composición. En el uso terapéutico para tratar a un paciente, que sufre de, o es susceptible a las enfermedades que implican degradación del tejido conectivo o que inhiben diversas enzimas de la familia de la metaloproteinasa matriz, que incluyen colagenasa, estromelisina y gelatinasa, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán oral, parenteral y/o tópicamente en una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad o nivel sanguíneo del componente activo en el paciente que se está sometiendo al tratamiento que será efectivo para inhibir estas enzimas. En general, una cantidad efectiva del compuesto activo estará en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg. Se debe entender que las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la degradación de tejido conectivo que se está tratando, y los compuestos particulares que se están utilizando. Se debe entender también que la dosis inicial administrada se puede incrementar más allá del nivel más alto anterior para lograr rápidamente el nivel sanguíneo deseado o la dosis inicial puede ser menor que la óptima y la dosis diaria se puede incrementar de manera progresiva durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día. Los compuestos de la presente invención inhiben diversas enzimas de la familia de la metaloproteinasa matriz, predominantemente estromelisina y gelatinasa, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades de la metaloendoproteinasa matriz tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, osteopenias tales como osteoporosis, metástasis tumoral (invasión y crecimiento), periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, ulceración dérmica, ulceración gástrica y otras enfermedades relacionadas con la degradación de tejido conectivo. Tales enfermedades y condiciones son bien conocidas y fácilmente diagnosticadas por el médico de experiencia ordinaria. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral por lo general contendrán una cantidad farmacéuticamente aceptable de los compuestos de acuerdo con la fórmula I como una sal soluble (sal de adición acida o sal base) disuelta en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal pomo, por ejemplo, agua-para-inyección y una solución isotónica regulada adecuadamente que tiene un pH de aproximadamente 3.5-6. Los agentes reguladores adecuados incluyen por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, N-metilglucamina, L (+) -lisina y L (+ ) -arginina, por nombrar algunos. Los compuestos de acuerdo coii la fórmula I por lo general se disolverán en el portador en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el rango de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. La composición farmacéutica líquida se administrará para obtener la cantidad de dosificación inhibitoria, efectiva, mencionada en lo anterior. Los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con esta invención se administran ventajosamente de manera oral en formas de dosis líquidas y sólidas. Los compuestos de la presente invención y sus preparaciones se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, los cuales se pretende que sean una ilustración y no una limitación para el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de N-hidroxi 2- [ ( 4-metoxi- bencensulfonil ) metil] 3-fenil-propionamida
Etapa 1 Preparación de monoctilés ter del ácido bencilmalónico Se enfría „a 0°C dietiléster del ácido bencilmalónico (10 g, 40 mmoles) en 25 L de etansl. Se agrega por goteo hidróxido de potasio (2.5 g, 40 mmoles) disuelto en 25 mL de etanol durante 50 minutos. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante una hora adicional. El volumen de solvente se reduce mediante evaporación in va cuo y la solución residual se vacía en solución de bicarbonato de sodio acuoso y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica con HCl acuoso al 10% y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con una extracción de salmuera, se filtra a partir de sulfato sódico anhidro y se concentra in va cuo , produciendo 8.08 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 2 Preparación de etiléster del ácido 2-bencil- 2-propenoico Se llevan a reflujo monoetilés ter del ácido bencilmalónico (8.0 g, 36 mmoles), 7 mL de piridina, 0.36 mL (3.6 inmoles) de piperidina y 1.06 g (35 mmoles) de paraformaldehído bajo nitrógeno durante 1.5 horas en un baño de aceite mantenido a 130°C. Después de enfriar durante 0.5 horas, la mezcla se divide entre 100 mL de agua y 100 mL de hexano. La fase acuosa se vuelve a extraer con 50 mL de hexano. La fase orgánica se lava con HCl acuoso al 10%, agua, bicarbonato de sodio 1 M y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra in va cuo, produciendo 5.8 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 3 Preparación de etiléster del ácido 2-[(4- meto ibencentio ) metil ] -3-fenil-pro enoico Se enfría 4-metoxibencentiol (0.6 mL, 4.7 mmoles) en 1 -mL de etanol en un baño helado con agitación. Se agrega solución de etóxido sódico etanólico 0.13 ml (0.34 mmoles) . Después de 15 minutos se agrega por goteo 1.0 g (5.3 mmoles) de etiléster del ácido 2-bencil-2-propenoico en 1 mL de etanol durante aproximadamente 2 minutos. Se retira el baño helado y la mezcla de reacción se deja agitar durante 17 horas. La mezcla se evapora in va cuo y se divide entre acetato de etilo y HCl acuoso al 5%. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano : acetona (98:2), para proporcionar 1.04 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 4 Preparación de etiléster del á-cido 2-[(4- metoxibencensul fonil ) metil ] -3-fenil-propiónico A una solución de etiléster del ácido 2-[(4-metoxibencent io ) metil ] -3-fenil-propióníco (1.51 g, 4.6 mmoles) en 50 mL de cloruro de metileno, enfriado en un baño helado, se agregan 2.17 g (10 mmoles) de MCPBA sólido en porciones durante 5 minutos. Se retira el baño de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtra y los sólidos se lavan con cloruro de metileno. La solución orgánica se extrae con tres porciones de bicarbonato de sodio 1M, se seca por extracción con salmuera, se filtra a partir sulfato sódico anhidro y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno : acetona (99:1), produce 1.31 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 5 Preparación del ácido 2- [ ( 4-metoxibencen- sulfonil) metil ] -3-fenil-propiónico Se calienta una mezcla de 0.56 g (1.5 mmoles) de etiléster del ácido 2- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) -metil ] -3-fenil-propanoics y 8 ml de HCl 6N a 115°C durante 17 horas. La mezcla se transfiere a 100 ml de agua helada y se extrae con dos porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se extrae con tres porciones -Je 50 mL de bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La solución de bicarbonato se vacía sobre hielo y se acidifica con HCl concentrado. La mezcla acuosa acidificada se extrae con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se concentran i n va c uo para producir 0.45 g del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 6 Preparación de N-benciloxi-2- [ ( 4-metoxi- bencensul fonil) metil ] -3-feni 1-propionamida Una solución de ácido 2- [ ( 4-metoxibencen-sulfonil) metil] -3-fenil-propiónico (1.05 g, 3.14 mmoles) y 0.69 mL (6.3 mmoles) de NMM en THF seco, bajo nitrógeno, se enfría en un baño helado. Se agrega por goteo cloroformiatQ de etilo (0.33 mL, 3.5 mmoles) en
7 mL de THF durante 5 minutos. La suspensión se agita a 0°C durante 10 minutos, después de lo cual se introduce en varias porciones una suspensión de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (0.64 g, 4 mmoles) y NMM (0.44 mL, 4 mmoles) en 7 L de THF. La mezcla se agita durante 10 minutos y se almacena a 10°C durante la noche. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se divide entre acetato de etilo y HCl acuoso al 10%. La fase orgánica se lava con agua, tres porciones de bicarbonato de sodio 1 M y salmuera. Esto se seca sobre sulfato sódico anhidro, se concentra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 40% - 50% de acetato de etilo en hexanos. Esto produce 1.26 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 7 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-metoxibencen- sul fonil) metil] -3- fenil-propionamida Se disuelve en 45 mL de etanol N-benciloxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) metil] -3-fenil-propionamida (1.25 g, 2.85 mmoles) . A esto se agregan 0.36 g de hidróxido de paladio en carbono (catalizador de Pearlman) y la suspensión se coloca en un agitador bajo 15 psi de hidrógeno durante 2.25 horas. El catalizador se extrae por filtración, lavando con etanol, y la solución de etanol se concentra in va cuo para proporcionar, después de la evaporación a partir de cloruro de metileno, 0.875 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO) d 10.6, 7.67, 7.17-7.22, 7.03-7.1,
3.85, 3.55, 3.02, 2.76-2.79, 2.62; RMN 13C (DMSO) d 168.7, 164.1, 138.5, 131.3, 130.7, 129.7, 129.1, 127.3, 115.4, 56.5, 56.5, 38.3, 37.3; EM (El) m/z 349, 317, 288, 214, 171, 155, 145, 117, 107, 91.
EJEMPLO 2 Preparación de N-hidroxi 2- [ (bencen- sul fonil) metil ] -3-fenil-propionamida
Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 1 (etapas 3 a 7) y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con tiofenol en la etapa 3, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco . RMN XH (DMSO) d 10.6, 8.8, 7.73, 7.58, 7.17, 7.02, 3.60, 3.07, 2.81-2.7, 2.65-2.6Q; RMN 13C (DMSO) d 168.2, 139.4, 138.1, 134.3, 129.9, 129.3, 128.8, 128.0, 126.9, 60.2, 55.8, 38.4;
IR (calentamiento) cm'1 3346, 2925, 1633, 1525, 1450,
1284, 1139; EM (El) m/z 319, 287, 184, 164, 145, 125, 117, 91. Calculado para C?6H?7N04S: C, 60.17; H, 5.36; N, 4.39;
S, 10.04; Encontrado: C, 60.04; H, 5.46; N, 4.28; S,
9.88.
EJEMPLO 3 Preparación de N-hídroxi 2- [ (bencensulf onil) metil] -propionamida
Etapa 1 Preparación del ácido 2- [ (bencensulfonil ) - metil} -propionoico A 1 mmol de ácido 2- [ (bencentio ) metil ] -propiónico en 10 mL de cloruro de metileno enfriado en un baño helado se agregan 0.5 g (2.3 mmoles) de MCPBA sólido en varias porciones. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y se refrigera durante la noche. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% y ácido acético al 0.5% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 50%, ácido acético al 0.5%, en hexanos. La evaporación de los solventes deja 0.225 g del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2 Preparación de N-hidroxi 2- [ (bencensulfonil) - metil] -propionamida Siguiendo el procedimiento general señalado en le EJEMPLO 1 (etapas 6-7) y haciendo variaciones no criticas, pero iniciando con ácido 2-[ (bencensul fonil ) metil ] -propiónico en la etapa 6, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN 1 (DMSO) d 10.6, 8.8, 7.87, 7.74, 7.64, 3.53,
3.27, 2.58, 1.05; RMN 13C (DMSO) d 170.0, 139.8, 134.4, 129.9, 128.0, 57.6, 32.3, 19.0; EM (El) m/z 243, 211, 141, 125, 77.
EJEMPLO 4 Preparación de N-hidroxi-2- [( 4-metoxibencensul fonil) metil ] -3- (4-metoxibencen- sul fonil ) -propionamida
Etapa 1 Preparación del ácido 2- ( 4-metoxibencen- tiometil) -3- ( 4-metoxibencent io ) -propiónico A una mezcla agitada de -ácido 2-bromometilacrí lico (10 g, 60 mmoles) en 125 mL de tolueno a temperatura ambiente, se agrega bicarbonato de sodio (15 g, 180 mmoles) y 4-metoxibencentiol (16.5 mL, 140 mmoles) y esta mezcla se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se divide entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo, la fase acuosa se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentran i n va c uo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 2H (DMSO) d 12.1, 7.25, 6.85, 3.74, 3.05, 2.50; RMN 13C (DMSO) d 174.60, 159.59, 134.05, 125.57, 115.66, 55.93, 55.63, 45.38, 36.93.
Etapa 2 Preparación del ácido 2- (4-metoxibencensulfonilmetil) -3- (4-metoxibencensulfonil) -propiónico Una mezcla agitada de ácido 2- (4-metoxibencentiometil ) -3- ( 4-metoxibencentio ) -propiónico (18.5 g, 5 mmoles) en cloruro de metileno (250 mL) se enfría en un baño de hielo seco/acetona y se agrega en pequeñas porciones ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) (54.5 g, 213 mmoles) durante aproximadamente 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante dos días y dejando reposar durante un día la mezcla se filtra i n va cuo sobre un tapón de gel de sílice 60 (malla 230-400) y el filtrado se eluye con cloroformo seguido por cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (89:10:1) . El filtrado se concentra y se tritura con hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 174 - 5 ° C ; EM (FAB) m/z 430, 429, 239, 171, 109, 107, 103, 89, 61; RMN XH (DMSO) d 7.66, 7.12, 3.86, 3.57, 2.69; RMN 13, (DMSO) 171.57, 163.97 130.61 130.12
115.13, 56.28, 55.84, 30.04
Etapa 3 Preparación de N-benciloxi-2- ( 4-metoxibencen- sulfonilmetil ) -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) - propionamida Una mezcla de ácido 2- ( 4-metoxibencen-sulfonilmetil ) -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propiónico
(5.0 g, 12 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL ) , clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (4.3 g, 23 mmoles), clorhidrato de benci lhidroxi lamina (2.3 g, 14 mmoles), y agua destilada (3? L) s agita durante la noche. La mezcla se filtra para producir un precipitado blanco que se disuelve en cloroformo (200 ml ) y se filtra. El filtrado se extrae con salmuera (100 mL) y la fase orgánica se concentra in va cuo , para producir N-benciloxi-2- ( 4-metoxibencensulfonilmetil ) -3- (4-metoxibencensul fonil ) -propionamida (2.24 g, 36%) . El filtrado inicial a partir de la reacción nocturna se transfiere a acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico al 10%, agua, bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera, y se concentra in vacuo para producir también el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 151°C (dec. ) . RMN XH (DMSO) d 11.5, 7.70, 7.37, 7.13, 4.69, 3.86, 3.50, 2.80;
RMN 13, (DMSO) d 166.68, 164.31, 136.72, 130.96,
130.93, 129.65, 129.09, 115.51, 77.56, 56.65, 56.34, 55.72, 34.00.
Etapa 4 Preparación de N-hidroxi-2- ( 4-metoxibencen- sulfonilmetil ) -3- ( 4-metoxibencensul fonil ) - p opionamida Una suspensión de N-benciloxi-2- ( 4-metoxibencensul fonilmetil ) -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propionamida (5.0 g, 9.4 mmoles), catalizador de Pearlman (0.9 g) , y alcohol etílico (50 L ) se agita bajo hidrógeno (20 psig) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través celita y los sólidos solubles se disuelven con alcohol metílico seguido por cloroformo/alcohol metílico (9:1) . Los filtrados combinados se concentran in va cuo para producir N-hidroxi-2- ( 4-metoxibencensulfonilmetí1 ) -3- ( 4-metoxibencensul fonil ) -propíonamida como un sólido blanco, p.f. 173.5-4.5°C; IR (calentamiento) 3292, 1640, 1597, 1579, 1500, 1320, 1313, 1304, 1294, 1282, 1266, 1145, 1089, 1023, 838 cm RMN 1H (DMSO) d 10.9, 9, 7.69, 7 , 12, 3.87. 3.48, 2.82;
RMN 5C (DMSO) 166.13 163.93 130.55, 130.20,
115.15, 55.24, 55.97, 33.47
EJEMPLO 5 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-cloro- bencensulfonil ) metil ] -3- (4-clorobencen- sulfonil) -propionamida
Etapa 1 Preparación del ácido 2- ( 4-clorobencen- sulfonilmetil ) -3- ( 4-clorobencensulfonil ) - propiónico Siguiendo el procedimiento general del
EJEMPLO 4 (etapas 1 y 2) y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con 4-clorotiofenol en la etapa 1, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. p.f. 197°C (dec. ) ; RMN XH (DMSO) d 7.77, 7.67, 3.74, 3.54, 2.58; RMN 13 C (DMSO) d 171.24, 139.38, 138.34, 130.26,
129.91, 56.66, 37.59.
Etapa 2 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-clorobencen- sul fonil) metil ] -3- (4-clorobencensul fonil) - propionamida Una mezcla de ácido 2- ( 4-clorobencensul fonil-metil ) -3- ( 4-clorobencensulfonil ) -propiónico (0.52 g,
1.1 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.16 g,
1.2 mmoles), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.25 g, 1.3 mmoles), y clorhidrato de hidroxilamina (0.083 g, 1.2 mmoles) se agita en un baño helado durante 20 minutos y se agrega 4-metilmor folina (0.28 mL, 2.5 mmoles) en dimetilformamida (10 mL ) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 10%. La fase orgánica se extrae además con ácido acuoso, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se concentra in va cuo . El concentrado se somete a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400) con cloroformo/acetona/ácido acético (79/20/1) y el eluido se concentra in vacuo , para producir el compuesto del título como un sólido blanco . p.f. 196-7.5°C; EM (FAB) m/z 452, 439, 437, 278, 243, 161, 159, 11 1; RMN XH (DMSO) d 10.8, 8.93, 7.78, 7.70, 3.59, 2.77;
RMN 13C (DMSO) d 165.72, 140.09, 138.08, 130.66, 130.48, 56.01, 33.67.
EJEMPLO 6 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-bromo- bencensulfonil)metil]-3-( 4-bromobencen- sulfonil) -propionamida
Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 5 (etapas 1 y 2) y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con 4-bromotiofenol en la etapa 1, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. p.f. 187°C dec. ; EM (F7AB) m/z 469, 421, 291, 245, 71, 69, 57, 55, 43, 41;
RMN 1K (DMSO) d 10.9, 8.96, 7.85, 7.70, 3.61, 2.79; RMN 13C (DMSO) d 165.75, 138.55, 133.42, 130.67,
129.25, 56.01, 33.65.
EJEMPLO 7 Preparación de N-hidroxi-2- [ (n-butil- sul fonil) etil ] -3- (n-butilsulfonil) - pro ionamida
Etapa 1 Preparación de etiléster del ácido 2-[(n- buti Itio) metil] -3- (n-butiltio) -propiónico Una mezcla de etiléster del ácido 4-bromometilacrí lico, (1.0 g, 6.0 mmoles), n-butiltiol
(1.4 mL, 13 mmoles), carbonato de potasio (1.7 g, 13 mmoles) en alcohol etílico absoluto (25 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se transfiere a acetato de etilo, se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se concentra in vacuo, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, claro. RMN XH (DMSO) d 4.07, 2.72, 2.47, 1.47, 1.36, 1.18, 0.86; RMN 5C (DMSO) d 173.08, 60.65, 46.36, 32.89, 31.61
21.72, 14.52, 13.90 Etapa 2 Preparación de etiléster del ácido 2- [ (n- butilsulfonil) metil] -3- (n-butilsulfonil) -propiónico
Después de enfriar una mezcla agitada de etiléster del ácido 2- [ (n-butiltio) metil] -3- (n-butiltio) -propanoico
(1.0 g, 3.4 mmoles) en cloruro de metileno (30 mL) , se agrega ácido m-cloroperoxibenzoico (3.0 g; 14. mmoles) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar etiléster del ácido 2- [ (n-butilsulfonil) metil] - 3- (n-butilsulfonil) -propanoico como un aceite incoloro, claro. RMN XK (DMSO) d 4.10, 3.51, 3.38, 3.14, 1.63, 1.39, 1.18, 0.85; RMN 13C (DMSO) d 170.99, 61.79, 52.82, 52.53, 34.20, 23.72, 21.40, 14.22, 13.89.
Etapa 3 Preparación del ácido 2- [ (n-butilsul fonil ) - metil ] -3- (n-buti Ísul fonil ) -propiónico Una mezcla de etiléster del ácido 2- [ (n-butilsulfonil) metil] -3- (n-butilsulfonil) -propanoico (1.0 g,
3.0 mmoles) en ácido clorhídrico 6N (20 mL) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se transfiere a agua destilada y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentran in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro, claro.
RMN XH (DMSO) d 3.50, 3.30, 3.14, 1.62, 1.37, 0.87; RMN 13 C (DMSO) d 172.33 52 52.4 34.49, 23.75,
21.41, 13
Etapa 4 Preparación de N-hidroxi-2- [ (n-butilsulfonil) - metil] -3- (n-butilsulfonil ) -propionamida Siguiendo el procedimiento general señalado en el
EJEMPLO 4 (etapas 3 y 4) y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con ácido 2- [ (n-butilsulfonil) metil] -3- (n-butilsulfonil) -propionoico en la etapa 3, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1¥L (DMSO) d 10.9, 9.0, 3.37, 3.15, 3.09, 1.63,
1.38, 0.88; RMN 13 (DMSO) d 166.52, 52.93, 52.55, 32.58, 23.73, 21.43, 13.90.
E JEMPLO 8 Preparación de N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil ] me t i l ] - 3 - ( n-octi l sul f oni l ) -prop ionami da
Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 7 (etapas 1 a 4) y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con n-octiltiol en la etapa 1, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco . RMN 1E (DMSO) d 10.9, 9.05, 3.40, 3.08, 1.61, 1.32, 1.23, 0.84; EM (FAB) m/z 456, 440, 245, 133, 71, 69, 57, 55, 43, 41;
RMN 5C (DMSO) d 166.53, 52.92, 52.77, 32.60, 31.64
28.90, 28.87, 28.14, 22.51, 21.71, 14.40
EJEMPLO 9 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-metilbencen- sulfonil ) metil ] -3- ( 4-metilbencensulfonil ) - propionamida
Etapa 1 Preparación del ácido 2- [ ( 4-metilbencen- sulfonil) metil] -3- ( 4-meti lbencensul fonil ) - propiónico Una mezcla de ácido 2-bromometilacrílico (2.0 g,
12 mmoles), ácido p-toluensulfínico , sal sódica, monohidrato (6.4 g, 27 mmoles) y bicarbonato de sodio (1.0 g, 12 mmoles) en tolueno (50 mL ) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se transfiere a acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10%. La fase orgánica se concentra in va cuo, y se tritura con hexano para producir el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1E (DMSO) d 7.66, 7.41, 3.47, 2.82, 2.69; RMN 13 C (DMSO) d 171.46, 145.33, 135.72, 130.44, 128.29, 55.47, 36.15, 21.60.
Etapa 2 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-metilbencen- sulfonil) metil] -3- ( 4 -metiIbeneensul fonil ) - propionamida A N-metilpirrolidinona (20 mL) enfriada en un baño helado, se agrega ácido 2- [ ( 4-metilbencen-sulfonil) metil ] -3- ( 4-metilbencensulfonil ) -propionoico
(4.4 g, 11 mmoles), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (4.2 g, 22 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (1.5 g, 22 mmoles) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfiere a acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera y se seca sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentra in va cuo y se tritura a partir de hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1K (DMSO) d 10.9, 8.9, 7.62, 7.41, 3.47, 2.82, 2.42; RMN 13C (DMSO) d 165.94, 145.12, 136.19, 130.42, 128.37, 55.87, 33.34, 21.61.
EJEMPLO 10 Preparación de N-hidroxi-2- [ (bencensulf onil ) - meti l ] - 3 - (bencensul foni l ) -propionamida
Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 9 y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con ácido bencensulfínico, sal sódica (2.5 g, 15 mmoles) en la etapa 1, se produce el compuesto del título como un sólido blanco. Encontrado: C, 50.06; H, 4.56; N, 3.7; S, 16.44; EM (FAB) m/z 386, 385, 384, 383, 351, 279, 242, 209, 149, 125; RMN XH (DMSO) d 10.9, 8.9, 7.75, 7.66, 3.53, 2.86;
RMN 13C (DMSO) d 165.83, 139.03, 134.62, 130.02, 128.21, 55.77, 33.19.
EJEMPLO 11 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-metoxi- bencensulfonil ) -metil] -5- ( 4-metoxibencen- sulfonil) -pentanamida
Etapa 1 Preparación de dietiléster del ácido 3- (4- metoxibencentio) -propilmalónico A una mezcla agitada de dietiléster del ácido
3-cloropropilmalónico (2.1 g, 8.6 mmoles) en dimetilformamida (20 mL) se agrega ' 4-metoxibencentiol
(1.2 mL, 9.5 mmoles) en dimetilformamida (20 mL) y bicarbonato de sodio (0.72 g, 8.6 mmoles) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfiere a acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y se concentra i n va cuo . El concentrado se tritura con hexano, se extrae con agua destilada, se concentra i n va cuo, y se somete a cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (9/1) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro, claro. RMN XH (DMSO) d 7.29, 6.89, 4.08, 3.73, 3.45, 2.83,
1.85, 1.49, 1.14; RMN 13C (DMSO) d 169.66, 159.19, 133.05, 126.51,
115.52, 61.66, 55.99, 51.48, 34.65, 28.00, 27.01, 14.70.
Etapa 2 Preparación de dietiléster del ácido 3- (4- metoxibencensul fonil) -propi Imalónico Una mezcla agitada de dietiléster del ácido
3- ( 4-metoxibencentio) -propilmalónico (2.4 g, 7.0 mmoles) en cloroformo (150 mL ) se enfría y se agrega ácido m-cloroperoxibenzoico (3.3 g, 15 mmoles) en pequeñas porciones. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfiere a cloroformo/alcohol metílico (9/1) y se extrae con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera y se concentra in va cuo . El concentrado se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/alcohol metílico (99.5/0.5), y el eluido se concentra in va c uo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro, claro.
RMN 1H (DMSO) d 7.77, 7.14, 4.06, 3.84, 3.49, 3.26, 1.79, 1.51, 1.11; RMN 13C (DMSO) d 169.16, 163.67, 130.92, 115.04, 61.36, 56.23, 54.84, 50.90, 27.03, 20.69, 14.32.
Etapa 3 Preparación de monoctilés ter del ácido 3- (4- metoxibencensul fonil) -propi lmalónico A una mezcla agitada de dietiléster del ácido 3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propilmalónico (2.0 g, 5.4 mmoles) en alcohol etílico absoluto (50 mL) se agrega hidróxido de potasio (0.41 g, 5.9 mmoles) en alcohol etílico absoluto. Después del agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mez'cla se divide entre cloroformo/alcohol metílico (9/1) e hidróxido de sodio acuoso. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, se extrae con cloroformo/alcohol metílico (9/1), y los extractos orgánicos se concentran i n va cuo para producir el compuesto del título como, un aceite incoloro, claro. RMN 1K (DMSO) d 7.18, 7.15, 4.06, 3.85, 3.36, 3.27, 1.80, 'l.54, 1.13; RMN 13C (DMSO) d 170.97, 169.99, 164.03, 131.32, 130.73, 61.54, 56.60, 55.33, 51.57, 27.53, 21.17, 14.73.
Etapa 4 Preparación de etiléster del ácido 2-[(4- metoxibencensul fonil) propil] -2-propenoico Una mezcla de monoetilés ter del ácido 3- (4-metoxibencensul fonil ) -propilmalónico , (1.1 g, 3.2 mmoles), paraformaldehído (0.11 g, 3.5 mmoles), piperidina (0.03 mL, 0.32 mmoles) y piridina (20. mL ) se lleva a reflujo durante tres horas. La mezcla se transfiere a acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y la fase orgánica se concentra i n va cuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro, claro. RMN XH (DMSO) d 7.79, 7.15, 6.05, 5.59, 4.09, 3.84,
3.21, 2.29, 1.67, 1.16; RMN 13C (DMSO) d 166.80, 164.05, 139.74, 131.30,
130.78, 126.72, 115.44, 61.17, 56.61, 55.23, 30.45,
22.33, 14.80.
Etapa 5 Preparación de etiléster del ácido 2-[(4- metoxibencentio)metil]-5-( 4-meto ibencen- sulfonil) -pentanoico A una mezcla agitada de 4-metoxibencentiol
(0.30 mL, 2.2 mmoles) en alcohol etílico absoluto (1 mL) enfriado en un baño helado, se agrega solución de etóxido de sodio (0.2 L, 0.22 mmoles) seguido en quince minutos por etiléster del ácido 2-[(4- etoxibencensulfonil) propil ] -2-propenoico (0.70 g, 2.2 mmoles) en alcohol etílico absoluto (2 mL) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfiere a acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, y se concentra in vacuo. El concentrado se tritura con hexano, los sólidos filtrados se extraen con cloroformo y se concentran in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (DMSO) d 7.76, 7.31, 7.14, 6.86, 3.96, 3.83, 3.72, 3.16, 2.90, 2.40, 1.58, 1.44, 1.08; RMN 13C (DMSO) d 173.70, 163.70, 159.18, 133.49, 130.87, 125.42, 115.23, 115.04, 60.56, 56.23, 55.66, 55.00, 45.05, 37.08, 29.88, 20.81, 14.48.
Etapa 6 Preparación de etiléster del ácido 2-[ (4- metoxibencensulfonil)metil]-5-(4- metoxibencensul fonil) -pentanoico A una mezcla agitada de etiléster del ácido 2- [ (4-metoxibencentio) metil] -5- (4 -me toxibencensul fonil) -pentanoico (0.8 g, 1.8 mmoles) en cloroformo (50 mL) enfriado en un baño helado, se agrega ácido m-cloroperoxibenzoico (0.81 g, 3.7 mmoles) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfiere a acetato de etilo que se extrae con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La fase orgánica se concentra in vacuo, se tritura con hexano, y los sólidos filtrados se disuelven en cloroformo. La mezcla de cloroformo se extrae entonces con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera y la fase orgánica se concentra in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco. RMN aH (DMSO) d 7.75, 7.15, 3.89, 3.85, 3.50, 3.39, 3.16, 2.59, 1.57, 1.42, 1.57, 1.41, 1.08; RMN 13, (DMSO; 172.94 164.27 164.06, 131.21
130.95, 130.73, 115.46, 61.37, 57.29, 56.66, 56.62, 55.17, 30.78, 20.81, 14.65.
Etapa 7 Preparación del ácido 2- [ (4- metoxibencensul fonil ) metil ] -5- ( 4- metoxibencensulfonil) -pentanoico Una mezcla de etiléster del ácido 2-[(4-metoxibencensulfonil) etil ] -5- ( 4-metoxibencensulfonil ) -pentanoico (0.70 g, 1.4 mmoles) en ácido clorhídrico 6N (20 ml) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se transfiere a acetato de etilo que se extrae con bicarbonato de sodio acuoso. El extracto acuoso combinado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo. Este extracto orgánico se concentra in va cuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1E (DMSO) d 12.5, 7.77, 7.14, 3.85, 3.50, 3.32,
3.16, 2.49, 1.57, 1.45; RMN 13C (DMSO) d 174.41, 164.20, 164.03, 131.29,
131.17, 130.90, 130.67, 115.45, 80.03, 57.24, 56.62,
55.28, 30.68, 20.73.
Etapa 8 Preparación de N-benciloxi-2- [ ( 4-metoxi- bencensulfonil)metil] -5- ( 4 -metoxibeneen- sulfonil) -pentanamida Una mezcla de ácido 2- [ ( 4-metoxibencen-sul fonil) metil ] -5- ( 4 -meto ibeneensul fonil ) -pentanoico (0.5 g, 1.1 mmoles), clorhidrato de bencilhidroxilamina (0.21 g, 1.3 mmoles), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.42 g, 2.2 mmoles) y tetrahidrofurano/agua (1/1, 10 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se transfiere a acetato de etilo que se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La fase orgánica se concentra in va c uo para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN XH (DMSO) d 11.2, 7.76, 7.37, 7.12, 4.60, 3.84, 3.78, 3.50, 3.22, 3.10, 2.39, 1.48, 1.35.
Etapa 9 Preparación de N-hidroxi-2- [ ( 4-metoxibencen- sul fonil) metil ] -5- (4-metoxibencensul fonil) - pentanamida Una mezcla de N-benciloxi-2- [ ( 4-metoxibencensul fonil ) metil ] -5- ( 4 -metoxibeneensul fonil ) -pentanamida (0.3 g, 0.5 mmoles), catalizador de Pearlman (0.11 g) y alcohol etílico absoluto, se agita bajo hidrógeno (15 psig) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra i n va c u o . El concentrado se somete a cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo/acetato de etilo/alcohol metílico/ácido acético (50/40/10/1) y el eluido se concentra i n va c u o para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. IR (calentamiento) 1667, 1596, 1578, 1499, 1317, 1294, 1263, 1141, 1089, 1024, 837, cpJ- 1 EM (FAB) m/z 473, 472, 391, 371, 149, 129, 71, 57, 55, 43; Rotación Específica [a]25D = 0; RMN 1H (DMSO) d 10.5, 7.76, 7.14, 3.86, 3.42
3.1; 2.3, 1.46.
EJEMPLO 12 Preparación de N-hidroxi-2- (n-octil- sulfonilmetil ) -3- ( 4-metoxibencen- sulfonil) -propionamida
Etapa 1 Preparación del ácido 2- [ (n-octiltio ) metil ] - 2-propenoico Una mezcla de ácido 2-bromometilacrílico (1.0 g, 6.0 mmoles), n-octiltiol (1.2 mL, 6.6 mmoles) y dimetilformamida (10 mL) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se transfiere entonces a acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10% y agua destilada. La fase orgánica se concentra i n va cuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 2H (DMSO) d 6.00, 5.60, 3.27, 2.37, 1.46, 1.28, 1.22, 0.84; RMN 13C (DMSO) d 167.62, 138.23, 125.42, 32.28, 31.69, 31.07, 29.15, 29.06, 29.02, 28.70, 22.53, 14.37.
Etapa 2 Preparación del ácido 2- [ (n-octiltio) etil ] - 3- ( 4-metoxibencentio) -propenoico Una mezcla de ácido 2- [ (n-octiltio ) metil ] -2-propenoico (1.0 g, 4.3 mmoles), 4-metoxibencentiol (1.1 mL, 8.6 mmoles), y dimetilformamida (25 mL) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 10% y la fase orgánica 'se concentra in vac uo . El concentrado se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (98/1/1) y el eluido se concentra in va c uo para producir el compuesto del título como un sólido blanco . RMN 1R (DMSO) d 12.5, 7.36, 6.90, 3.73, 3.04, 2.72, 2.55, 2.38, 1.42, 1.21, 0.84; RMN ¡C (DMSO; 174.76, 159.53 133.66, 152.92
152,65, 115.58, 55.98, 46.02, 36.80, 33.12, 32.28, 32.07, 29.87, 29.55, 29.47, 29.39, 22.93, 14.75.
Etapa 3 Preparación del ácido 2- [ (n-octilsulfonil ) - metil ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) propiónico A una mezcla agitada de ácido 2- [ (n-octiltio) metil] -3- ( 4-metoxibencentio) -propionoico (0.6 g,
1.6 mmoles) en cloroformo (15 mL) enfriada en un baño helado, se agrega ácido m-cloroperoxibenzoico (1.4 g, 6.6 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla e divide entre hexano y ácido clorhídrico acuoso al 10% y la fase acuosa se extrae además con hexano y con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentra i n vacuo y se somete a cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo/alcohol metílicp/ácido acético (98/1/1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco . RMN XH (DMSO) d 7.80, 7.17, 3.68, 3.61, 3.49, 3.38, 3.02, 1.59, 1.32, 1.23, 0.85.
Etapa 4 Preparación de N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil) - metil] -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) - propionamida Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 4 (etapas 3 y 4) y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con ácido 2- [ (n-octilsul fonil) metilJ -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propiónico (0.5 g, 1.2 mmoles) en la etapa 3, se
Obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. p.f. 134.5°C; EM (FAB) m/z 451, 450, 434, 239, 133, 57, 43, 41, 39;
RMN XH (DMSO) d 10.9, 8.9, 7.80, 7.15, 3.86, 3.73, 3.50, 3.01, 2.70, 2.36, 1.55, 1.08, 0.82;
RMN 13C (DMSO) d 166.20, 163.90, 130.82, 130.58, 115.13, 60.87, 56.27, 52,90, 52.68, 44.69, 32.98, 31.63, 28.87, 28.13, 22.51, 21.63, 14.40.
EJEMPLO 13 Preparación de N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1- metilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencen- sulfonil) 1 -'propionamida
Etapa 1 Preparación del ácido 2- [metil-3- ( 1- metilhidantoína) ] -2-propenoico Una mezcla de ácido 2-bromometilacrílico (1.0 g, 6.0 mmoles), 1-metilhidantoína (0.85 g, 7.2 mmoles), bicarbonato de sodio (1.1 g, 13 m ole ) y tolueno (50 mL) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se transfiere a acetato de etilo y se extrae con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo y cloroformo/alcohol metílico (9/1) . La concentración del extracto orgánico produce el compuesto del título como un sólido.
RMN 1E (DMSO) d 6.08, 5.47, 4.08, 4.00, 2.85
Etapa 2 Preparación del ácido 2- [metil-3- ( 1- metilhidantoína ) ] -3- ( 4-metoxibencentio ) - propiónico Una mezcla de ácido 2 -metenil-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína) ] -propenoico (1.1 g, 5.5 mmoles), 4-metoxibencentiol (0.75 mL, 6.0 mmoles), bicarbonato de sodio (0.92 g, 11 mmoles) y tolueno (50 mL) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se concentra in va cuo y se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (97/2/1) . El eluido se concentra in va cuo y se tritura con hexano para producir el compuesto del título como un sólido blanco. RMN XK (DMSO) d 12.3, 7.33, 6.90, 3.92, 3.74, 3.60, 2.95, 2.83, 2.74; RMN 13 C (DMSO; 173.90 171.02 159.5! 156.98
133.87, 152.92, 115.61, 56.02, 62.01, 44.45, 40.13, 35.63, 30.01.
Etapa 3 Preparación del ácido 2- [metil-3- ( 1- metilhidantoína ) ] -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) - propiónico Una mezcla de ácido 2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína ) ] -3- ( 4-metoxibencentio ) -propionoico (1.0 g, 3.0 mmoles) en cloruro de metileno (50 mL ) se enfría y se agrega ácido m-cloroperoxibenzoico (1.4 g, 6.3 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentra i n va cuo y se somete a cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) utilizando cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (94/5/1) . El eluido se concentra in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco . RMN 1B. (DMSO) d 7.75, 7.14, 3.87, 3.84, 3.54, 3.35, 2.92, 2.80.
Etapa 4 Preparación de N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1- metilhidantoína ) ] -3- ( 4-metoxibencensul fonil ) - propionamida Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 4 (etapas 3 y 4) y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con ácido 2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propionoico (0.6 g, 1.6 mmoles) en la etapa 3 se obtiene el compuesto del título. EM (El ) m/z 385 (M+), 214, 181, 172, 171, 155, 123, 107, 99, 77, 56;
RMN lE (DMSO) d 10.8, 8.2, 7.76, 7.13, 3.84, 3.44
3.24, 2.81; RMN 13C (DMSO) d 170.68, 166.39, 163.77, 156.41, 130.72, 130.51, 115.06, 56.26, 54.99, 51.68, 39.68, 37.24, 29.66.
EJEMPLO 14 Preparación de N-hidroxi-2- [metí 1-3- ( 1- butilhidantoína) ] -3- ( 4-butoxibencen- sulfonil) -propionamida
Etapa 1 Preparación de sal sódica del ácido 4- butoxibencensul fínico A una mezcla agitada de yoduro sódico (8.8 g, 59 mmoles) en acetona (250 mL) se agrega cloruro de 4-butoxibencensulfonilo (5.0 g, 20 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtra y los sólidos filtrados se lavan con acetona para proporcionar sal sódica del ácido 4-butoxibencensulfínico como un sólido blanco.
RMN 2H (DMSO) d 7.49, 6.81, 3.93, 1.67, 1.40, 0.90.
Etapa 2 Preparación del ácido 2- [ ( 4-butoxibencen- sulfonil) metil ] -2-propenoico Una mezcla de ácido 2-bromometilacrílico (1.0 g,
6.0 mmoles), sal sódica del ácido 4-butoxibencensul fínico (3.1 g, 13 mmoles), carbonato de sodio (1.9 g, 18 mmoles) y dimetilformamida (20 mL ) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 10% y la fase orgánica se concentra in va cuo . El concentrado se somete a cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) con cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (94/5/1) y el eluido se concentra in va c uo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (DMSO) d 12.9, 7.67, 7.10, 6.28, 5.70, 4.22, 4.03, 1.68, 1.41, 0.90; RMN 13C (DMSO) d 167.04, 163.63, 133.06, 131.33, 130.91, 130.47, 114.08, 68.69, 57.60, 31.33, 19.48, 14.47.
Etapa 3 Preparación del ácido 2- [metil-3- ( 1-butil- hidantoína) ] -3- ( 4-butoxibencensul fonil ) - propionoico Una mezcla de ácido 2- [ ( 4-butoxibencen-sul fonil) metil ] -2-propenoico (1.0 g, 3.4 mmoles), 1-butilhidantoína (0.78 g, 5.0 mmoles), bicarbonato de sodio (0.63 g, 7.4 mmoles) y tolueno (50 mL) se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se transfiere a acetato de etilo, se extrae con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se concentra in va cuo . El concentrado se tritura con hexano y dietiléter para producir el compuesto del título como un sólido blanco . RMN ?E (DMSO) d 7.73, 7.14, 5.74, 4.07, 3.90, 3.59, 3.54, 3.23, 2.95, 1.72, 1.42, 1.24, 0.93, 0.87; RMN 13C (DMSO) d 172.46, 171.21, 163.73, 156.53, 130.89, 130.63, 115.88, 68.73, 55.72, 55.52, 49.94, 42.42, 31.32, 29.83, 20.02, 19.47, 14.47, 14.34.
Etapa 4 Preparación de N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1- butilhidantoína) ] -3- ( 4-butoxibencensulfonil ) - propionamida Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 4 (etapas 3 y 4) y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con ácido 2- [metil-3- ( 1-butilhidantoína ) ] -3- ( 4-butoxibencensulfonil ) -propionoico (0.59 g, 1.3 mmoles) en la etapa 3 se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco.
EM (FAB) m/z 471, 470, 469, 223, 197, 149, 57, 41, 23; RMN 1E (DMSO) d 10.8, 8.8, 7.74, 7.10, 5.73, 4.06, 3.88, 3.47, 3.21, 2.82, 1.71, 1.42, 1.25, 0.92, 0.87.
EJEMPLO 15 Preparación de N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1- butilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencen- sulfonil) -propionamida
Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 14 (etapas 1 a 4) y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo en la etapa 1, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. EM (FAB) m/z 428 (MH+), 429, 428, 223, 149, 129, 71, 57, 55, 43, 41; RMN tE (DMSO) d 10.80, 8.81, 7.77, 7.12, 3.85, 3.49, 3.23, 2.83, 1.43, 1.24, 0.88; RMN 13 (DMSO) d 170.79, 166.40, 163.77, 156.17,
130.78, 130.47, 115.08, 55.26, 55.08, 46.63, 42.10, 41.2, 37.25, 29.49, 19.68, 13.99.
EJEMPLO 16 Preparación de N-hidroxi-2- [metil-3- ( 5, 5- dimetilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencen- sulfonil) -propionamida
Siguiendo el procedimiento general señalado en el EJEMPLO 14 (etapas 1 a 4) y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con 5, 5-dimetilhidantoína
(1.5 g, 11 mmoles) en la etapa 3, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 2H (DMSO) d 10.8, 8.2, 7.77, 7.12, 3.84, 3.41, 3.17, 2.85, 1.21; RMN 13 (DMSO) 177.62 166.35, 163.82 155.28
130.85, 130.49, 115.14, 58.16, 56.26, 55.37, 37.20, 24.95, 24.87.
EJEMPLO 17 Preparación de ( + ) -N-hidroxi-2- [ (n- octilsul fonil) metil ] -3- ( 4-metoxibencen- sulfonil ) -propionamida y ( - ) -N-hidroxi-2- [ (n-octilsul fonil) metil ] -3- ( 4- etoxibencensul fonil ) propionamida Una mezcla racémica de N-hidroxi-2- [ ( 4-metoxibencensul fonil) metil] -3- (n-o?tilsulfonil ) propionamida (EJEMPLO 12) se eluye sobre una columna Quiralpak AD, con alcohol etílico absoluto y los eluidos se recolectan a Rf = 13.5 minutos y Rf = 23.5 minutos, se concentran i n va cuo para producir un enantiómero (17A) ([a]25D = + 4°) y un enantiómero
17B) ( [a] 25 - 4°), respectivamente.
EJEMPLO 18 Preparación de (+ ) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencen- sulfonil ) -propionamida y ( - ) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína) ] -3- ( 4- metoxibenzensul fonil ) -propionamida Una mezcla racémica de N-hidrojíi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína ) ] -3- ( 4-metoxíbencensulfonil ) -propionamida (EJEMPLO 13) se eluye sobre una columna Quiralpa AD, con alcohol etílico absoluto y los eluidos se recolectan a Rf = 8.6 minutos y Rf = 10.5 minutos, se concentran in vacuo para producir los enantiómeros, 18A y 18B, respectivamente.
EJEMPLO 19 Preparación de (+ ) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-butilhidantoína) ] -3- ( 4-butoxibencen- sulfonil ) -propionamida y ( - ) -N-hidroxi-2- tmeti 1-3- (1-butilhidantoína) ]-3- (4- butoxibencensul fonil) -propionamida Una mezcla racémica de N-hidroxi-2- [metil-3-( 1-butilhidantoína) ] -3- (4-butoxibencensulfonil) -propionamida (EJEMPLO 14) se eluye sobre una columna Quiralpak AD con alcohol etílico absoluto y los eluidos se recolectan a Rf = 16.5 minutos y Rf = 17.8 minutos, se concentran in va cuo para producir un enantiómero (19A) ([a]2 D = -3°) y un enantiómero (19B) ([a]25D = +3°), respectivamente.
EJEMPLO 20 Preparación de (+ ) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-butilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencen- sul fonil ) -propionamida y ( - ) -N-hidroxi-2- [meti 1-3- ( 1-butilhidantoína ) ] -3- ( 4- metoxibeneensul fonil ) -propionamida Una mezcla racémica de N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-butilhidantoína) ] -3- ( -metoxibencensulfonil ) -propionamida (EJEMPLO 15) se eluye sobre una columna Quiralpak AD con alcohol etílico absoluto y los eluidos se recolectan a Rf = 13.4 minutos y Rf = 15.8 minutos, se concentran in va cuo para producir un enantiómero (20A) ( [a] 25D = -4°) y un enantiómero (20B) ( [OC]25D = +4°), respectivamente.
EJEMPLO 21 Prueba de Actividad Biológica La actividad inhibitoria se evalúa en una o más de las enzimas de MMP (estromelisina, gelatinasa, y colagenasa) in vi tro utilizando' un ensayo de fluorescencia de concentración de -partículas. Un inhibidor se une a las enzimas de MMP lo que evita la degradación de un substrato mediante estromelisina, gelatinasa o colagenasa. El substrato tiene unido a él una porción de fluoresceína y una de biotina. El substrato intacto luego se une a una partícula recubierta con avidina por medio la porción de biotina. Una vez que la partícula se lava y se seca, se genera una señal fluorescente después de que el grupo fluorescente se une a la partícula. Sin un inhibidor presente, el substrato se degrada mediante enzimas y el grupo fluoresceína se retira, por lo cual, no se puede detectar la señal fluorescente. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO a la concentración deseada, luego las soluciones se diluyen a 1:5 con regulador de MMP (Tris-HCl 50 mM, pH 7.5; NaCl 150 mM; NaN3 al 0.02%) . Se preparan las diluciones seriales de dos pliegue de cada compuesto.
Una solución de la enzima activada, concentrada, se transfiere en cada placa de los compuestos de prueba, y la mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 15 minutos. El substrato de MMP licuado se agrega entonces en todas las placas, y las placas se incuban en la oscuridad durante 1-3 horas a temperatura ambiente. En este punto, la mezcla del substrato se mezcla con partículas de poliestireno recubiertas con avidina al 0.1%. Después de 15 minutos, se miden los valores de fluorescencia después de la filtración y lavando los lechos. Se calculan entonces los valores Ki . Los datos de los inhibidores para los compuestos de esta invención se muestran en la TABLA 1. Se espera que los compuestos con valores Ki inferiores sean más efectivos como inhibidores de la MMP. Se espera que un compuesto con un Ki menor de 15 µM contra la estromelisina exhibirá efectos terapéuticos en los trastornos del tejido conectivo.
TABLA 1 Constantes de Inhibición de MMP (Ki, µM) de los Compuestos de la Invención
ESQUEMA I
"s í
ESQUEMA II
ESQUEMA lll
ESQUEMA IV
ESQUEMA V
21 22
23 24
ESQUEMA VI /
Claims (19)
- RE IVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I o sus sales farmacéuticas aceptables caracterizado porque : Ri es a) alquilo de C -?2, b) alquenilo de C1-12 , e) alquinilo de C.j-12/- d) - (CH2)/,- cicloalquilo de C3-8, e) - (CH2) -arilo, f) - (C?2)?-arilo sustituido con alquilo de C?_4, alcoxi de C?-4, halo, -N02, -CF3, -CN o N(alquilo de C?_4)2/ g) -(CH2)h-het, o h) - (CH2)h-het sustituido con alquilo de C1-.4, o halo; a) alquilo de C 1-12 r b) alquilo de C1--12 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02, -CF3, -N(R3)2, -SR3 u OH, c) alquenilo de C2-I2? d) alquenilo de C2-12 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02 o -CF3, e) alquinilo de C2-i2 r f) alquinilo de C2-12 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02 o -CF3, g) - (CH2) -cicloalquilo de C3-8-h) - (CH2) h-cicloalquilo de C3-8 sustituido con uno a tres alquilo de C1-4, alcoxi de C?_ o halo, i) - (CH2) /--cicloalquenilo de C3-8, j) - ( CH2 ) ?-cicloalquení lo de C3-8 sustituido con uno a tres alquilo de C?_4, alcoxi de C?_4 o halo, k) - (CH2) h-arilo, 1) - (CH2) h-arilo sustituido con uno a tres alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, -CF3 -OH, -N02, -CN, -N(R3)2, -SR3,-S02 (alcoxi de C?_4) , -C(=0)R3 o -NC(=0)R3, m) - (CH2) h-arilo sustituido con uno a cinco halo, n) -(CH2)?-het, o) - (CH2)h-het sustituido con uno a dos alquilo de C1-4 o halo, p) -(CH2)h~Q, q) -(CH2)h-Q sustituido con uno a tres alquilo de C1- , alcoxi de C?- , halo o fenilo, r) - (CH2) ¿-X-R4 , opcionalmente la cadena -(CH2)¿- se puede sustituir con alquilo o fenilo de C?_4, el cual a su vez puede estar sustituido con uno a tres halo o alquilo de C?-4, o s) -(CH2)2CHR5R6; R; es a) H, b) alquilo de C?_ / c) - (CH2 ) /,-f enilo, o d) - (CH ) ~fenilo sustituido con uno tres alquilo de C?_ , alcoxi de C?_4 o halo; X es a) -O-, b) -S(=0)D-, c) -NR7-, d) -S(=0)2NR8-, o e) C(=0)-; R. es a) H, b) alquilo de C?_ , c) - (CH2) h~fenilo, d) - (CH2 ) h_f enilo sustituido con uno a tres alquilo de C?_ , alcoxi de C?-4, halo, -N02 o -CN, o e) -(CH2)h-het; Rs es a) alquilo de C1-4, o b) -C(=0)R3; R6 es a) -C(=0)R3, o b) - (CH2)hC( =0)R3; R7 es a) H, b) alquilo de C1-4, c) - (CH2) ~fenilo, d) -( CH2 ) h_fenilo sustituido con uno a tres alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o halo, e) -C(=0)-R3, f) -S(=0)2R3, o g) -C(=0)OR3; R8 es a) alquilo de C?_ , b) - (CH2) h-fenilo, o c) -( CH2 ) -fenilo sustituido con uno a tres alquilo de C?_4, alcoxi de C1-4 o halo; arilo es una porción aromática monocarbocíclica o bicarbocíclica; het es una porción heterocíclica insaturada de 5 a 10 miembros que tiene de uno a tres átomos, seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; Q es una porción heterocíclica saturada de 5 a 10 miembros que tiene de uno a dos átomos, seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; h es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; i es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; y j es 0 , 1 6 2.
- 2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es a) alquilo de C1-12 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02, -CF3, -N(R3)2, -SR3 u OH, b) alquenilo de C2~12 , c) alquenilo de C2-?2 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02 o -CF3, d) alquinilo de C2-?2, e) alquinilo de C2-12 sustituido con uno a tres halo, -CN, -N02 o -CF3, f) - (CH2 ) -cicloalquilo de C3-8 sustituido con uno a tres alquilo de C?- , alcoxi de C1-4 o halo, g) - (CH2) h-cicloalquenilo de C3_8, h) - (CH2) h-cicloalquenilo de C3-8 sustituido con uno a tres alquilo de C?_4, alcoxi de C1-4 o halo , i) arilo, j ) arilo sustituido con uno a tres alquilo de C?_4, alcoxi de C _4, -CF3 -OH, -N02, -CN, -N(R3)2, - SR3, -S02 ( alcoxi de C?-4), -C(=0)R3 o -NC(=0)R3, 1) -(CH2)h-~het sustituido con uno a dos alquilo de C1-4 o halo, n) - (CH2) i-Q sustituido con uno a tres alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, halo o fenilo, o) - (CH2) i-X-R4 , la cadena -(CH2)i- se puede sustituir opcionalmente con alquilo de C?-4 o fenilo, el cual a su vez se puede sustituir con uno a tres halo o alquilo de C?- , o en donde R3, X, R , R5, R6, 7 R8 r arilo, het y Q son como se definieron según la reivindicación 1; ? es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; e i es l, 2, 3, 4, 5 ó 6.
- 3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es b) -(CH2)h_het sustituido con uno a dos alquilo de C?-4 o halo, c) ~ ( CE2 ) - Q r d) - (CH2) .-Q sustituido con uno a tres alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4, halo o fenilo, o e) - (CH2) i-X-R4, la cadena -(CH2)i~ opcionalmente se puede sustituir con alquilo de C?-4 o fenilo, el cual a su vez se puede sustituir con uno a tres halo o alquilo de C?_4; en donde X, R4 f i ß arilo, het y Q son como se definieron según la reivindicación 1; h es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y i es l, 2, 3, 4, 5 ó 6.
- 4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es a) alquilo de C -8, b) - (CH2) h-fenilo, o c) - (CH2) h_fenilo sustituido con alquilo de C?_4, alcoxi de C?_4, flúor, cloro o bromo; es a) - (CH2 ) h-piridilo, quinolinilo, pirrolilo, tienilo o tiazolilo o indolilo, que se pueden sustituir opcionalmente con uno a tres alquilo de C?_4, alcoxi de C?-4, fenilo, flúor, cloro o bromo; b) - (CH2 ) h~piperinilo , piperazinilo, morfolino, 4-tiomorfolinilo , butirolactamilo , 2-oxo- oxazolidinilo o 2 , 4-dioxo-imidazolidinilo, que se pueden sustituir opcionalmente con uno a tres alquilo de C?_4, fenilo, flúor, cloro o bromo ; c) - (CH2) ¿-X-R4; X es a) •S ( =0) i-, R es a) alquilo C?-8, b) fenilo, o c) fenilo sustituido con alquilo de C?_ , alcoxi de C?-4 r o halo ; ñ es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; i es 1, 2, 3, 4, 5 6 6; y ' es O, 1 ó 2.
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx se selecciona del grupo que consiste de n-butilo, isobutilo, 1-metilpropilo, ter-butilo, n-pentilo, 3 -me ti lbut i lo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, fenilo, 4-metilf enilo , 4-etilf enilo , 4-ter-butilf enilo , 4-corof enilo , 4-isopropilf enilo , 4-bromof enilo, 4-f luorof enilo , 4-trif luorometil fenilo , 4-metoxif enilo, 4-etoxif enilo, 4-n-butoxif enilo , bencilo, 4-f enilbencilo, 2-, 3- o 4-f luorobencilo, 2-, 3-, 4-clorobencilo , 2-, 3-, 4-bromobencilo y 4-etoxibencilo .
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-f luorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-n-butoxifenilo, bencilo, 4-f luorobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-etoxibencilo .
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, 1-ciano-1-fenilmetilo, 2-ciano etilo, 2-feniletilo, 2-bromo-2-feniletilo, 2-bromoetilo, propilo, isopropilo, 3-cloropropilo , 3-bromopropilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, 1-metilpropilo, ter-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-hexadecilo , n-octadecilo, 2-propenilo, 2-propinilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 3-buteninilo, 4-penteninilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 4-ciclohexilbutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminopropilo, fenilaminometílo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo , 4-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo , 4-etoxi fenilo , bencilo, 4-metilbencilo , 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo , 4-fluorobencilo , 2-clorobencilo , 3-clorobencilo, 4 -clorobencilo , 2-bromobencilo , 3 -bromobenci lo, 4-bromobencilo y 2-metilbencilo, 3 -metilbencilo , 4-met ilbencilo , 4-etoxibencilo, 4-nitrobencilo, metilcarbonilo, 1-metilcarbonilmetilo, 2-fenilcarbonil-etilo, isopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1 , 1-etoxicarbonilmetilo, 2 , 2-etoxicarboniletilo, 1 , 2-etoxicarboniletilo , 2-metoxicarbonilpropilo , 3 -metoxi carboni lpropi lo, 1 -etoxi carboni lmeti lo, 1-etoxicarboniletilo, fenilcarbonilo, fenilcarbonilmetilo, piridilcarbonilmet ilo , piridilmetilo, piridiletilo , quionlinilmetí lo, pirrolilmetilo, indolilmetilo, tienilo, tiazolilo, tienilmetilo , tieniletilo, piperdinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolino metilo, morfolino etilo, morfolino propilo, tiomorfolino metilo, tiomorfolino propilo, 4-metoxibencensulfonilmetilo, 3- (4-metoxibencensulfonil ) amino propilo, 3-hidroxi, amino, 3-fenoxi propilo, 2-fenilo etiloxi, (4-butoxibencensul fonil) metilo, metil-3- (1, 5, 5-trimetilhidantoína ) , metil-3- (l-butil-5, 5-dimetilhidantoína ) , ( 4-metoxibencensulfonil ) metilo, (4-clorobencensul fonil) metilo, ( 4-bromobencen-sul fonil ) metilo , (n-butilsul fonil ) metilo , (n-octilsulfonil ) metilo, 3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propilo, ( 4-metilbencensul fonil ) metilo, (bencensulfonil ) metilo , metil-3- ( 1-metilhidantoína ) , metil-3- ( 1-butilhidantoína) y metil-3- ( 5, 5-dimetilhidantoína ) .
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de (4-metoxibencensulfonil) metilo, (4-clorobencensulfonil) -metilo, (4-bromobencensulfonil) metilo, (n-butilsulfonil) -metilo, (n-octilsulfonil) metilo, 3- (4-metoxibencensulfonil) -propilo, (4-metilbencensulfonil) metilo, (bencensulfonil) -metilo, metil-3- ( 1-metilhidantoína) , metil-3- (1-butilhidantoína) y met il-3- ( 5 , 5-dimetilhidantoína) .
- 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (1) N-hidroxi 2- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) metil ] -3- fenil-propionamida, (2) N-hidroxi 2- [ (bencensul fonil ) metil ] -3-fenil- propionamida, (3) N-hidroxi 2- [ (bencensulfonil ) metil ] -propionamida, ( 4 ) N-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) met-il ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (5) N-hidroxi-2-[ (4-clorobencensul fonil) metil ] -3- ( 4- clorobencensul fonil) -propionamida, (6) N-hidroxi-2- [ ( 4-bromobencensulfonil ) metil] -3- ( 4- bromobencensul fonil ) -propionamida, (7) N-hidroxi-2- [ (n-butil sulfonil ) metil] -3- (n- butilsul fonil ) -propionamida, (8) N-hidroxi-2- [ (n-octilsul fonil) metil ] -3- (n- octilsulfonil ) -propionamida, (9) N-hidroxi-2-[( 4-metilbencensulfonil ) metil] -3- (4- metilbencensulfonil ) -propionamida, (10) N-hidroxi-2- [ (bencensulfonil) metil] -3- (bencensulfonil ) -propionamida, (11) N-hidroxi-2-[( 4 -metoxibencensul fonil ) metil] -5- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -pentanamida, (12) N-hidroxi-2-[ (n-octilsulfonil)metil]-3-(4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (13) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína) ] -3- ( 4- metoxibencensul fonil) -propionamida, (14) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-buti lhida toí a) ] -3- (4- butoxibencensulfonil) -propionamida, (15) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-butilhidantoína) ] -3- (4- metoxibencensulfonil ) -propionamida, (16) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 5, 5-dimetilhidantoína) ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (17) (+) -N-hidroxi-2- [ (n-octilsul fonil) metil]-3- (4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (18) (-) -N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil ) metil ] -3- (4- metoxibencensul fonil) -propionamida, (19) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-meti Ihidantoína) ]-3- (4-metoxibencensulfonil) -propionamida, (20) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencensul fonil ) -propionamida, (21) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1 -butilhidantoína ) ] -3- (4-butoxibencensulfonil) -propionamida, (22) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- (1-butilhidantoína) ] -3- (4-butoxibencensulfonil) -propionamida, (23) (+)-N-hidroxi-2- [metil-3- (1-butilhidantoína) ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (24) (-) -N-hidroxi -2- [metil-3- ( 1-buti lhidantoína) ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (25) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- (5, 5-dimetilhidantoína) ] 3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propionamida, o (26) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- (5, 5-dimetilhidantoína) ] 3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propionamida.
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (1) M-hidroxi-2- [ ( 4 -metoxibencensul fonil ) metil ] 3- ( 4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (2) N-hidroxi-2-[ (4-clorobencensulfonil) metil ] 3- ( 4- clorobencensulfonil ) -propionamida, (3) N-hidroxi-2- [ ( 4-bromobencensulfonil) metil ] -3- (4- bromobencensul fonil ) -propionamida, (4) N-hidroxi-2- [ (n-but i Ísul fonil ) metil] -3- (n- butilsulfonil ) -propionamida, (5) N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil ) metil] -3- (n- octilsulfonil ) -propionamida, (6) N-hidroxi-2-[( 4-metilbencensulfoní 1 ) metil ] -3- ( 4- metilbencensulfonil ) -propionamida, (7) N-hidroxi-2-[ (bencensul fonil) metil ] -3- (bencensul fonil ) -propionamida (8) N-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensul fonil) metil ] -5- ( 4 -meto ibencensul fonil ) -pentanamida, (9) N-hidroxi-2- [ (n-octil sulfonil ) metil] 3- (4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (10) N-hidroxi-2- [met il-3- ( 1-metilhidantoína) ] -3- ( 4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (11) N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-buti lhidantoína) ]-3-(4- butoxibencensul fonil) -propionamida, (12) N-hidroxi -2- [metil-3- ( 1-buti lhidanto ína ) ] -3- (4- metoxibencensul fonil ) -propionamida, (13) N-hidroxi-2- [metil-3- (5, 5-dimetilhidantoína ) ] -3- ( 4 -metoxibeneensul fonil ) -propionamida, (14) (+) -N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil ) metil] -3- (4- metoxibencensul fonil) -propionamida, (15) (-) -N-hidroxi-2- [ (n-octilsulfonil ) metil ] -3- (4- meto ibencensul fonil ) -propionamida, (16) (+ ) -N-hidroxi -2- [metil-3- ( 1 -meti lhidantoína ) ] -3- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -propionamida, (17) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-metilhidantoína) ] -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) -propionamida, (18) ( + ) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-buti Ihidanto ína) ]-3- (4-butoxibencensulfonil) -propionamida, (19) (-)-N-hidroxi-2- [metil-3- (1-butilhidantoína) ] -3- (4-butoxibencensulfonil) -propionamida, (20) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1 -butilhidantoína ) ] -3- (4 -metoxibencensul fonil) -propionamida, (21) (-) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 1-buti lhidanto ína) ]-3- (4-metoxibencensul fonil) -propionamida, (22) (+) -N-hidroxi-2- [metil-3- (5,5- dimetilhidantoína ) ] -3- ( 4-metoxibencensulfonil ) - propionamida, o ( 23 ) (- ) -N-hidroxi-2- [metil-3- ( 5, 5-dime tilhidantoína) ] - 3 - ( 4 -metoxibencensul foni l ) -propionamida .
- 11 . Un compue sto de l a fórmul a 7 caracterizado porque Ri y R2 son como se definieron en la reivindicación 1
- 12. Un método para inhibir el exceso de la metaloproteinasa matriz, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque las metaloproteinasas matriz comprenden estromelisina, collagenasa y gelatinasa.
- 14 Un método de tratamiento de un humano que sufre de, o es susceptible a enfermedades que implican degradación del tejido conectivo, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque las enfermedades relacionadas con la degradación de tejido conectivo son osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica y osteopenias tales como os teopororosis , metástasis tumoral, invasión y crecimiento, periodonti t is , gingivitis, ulceración epidérmica corneal o ulceración gástrica.
- 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 se administra oral, parenteral o tópicamente en una composición farmacéutica.
- 17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 se administra oral, parenteral o tópicamente en una composición farmacéutica.
- 18. El método de conformidad con las reivindicaciones 12 ó 14, caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
- 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 efectiva par inhibir el exceso de la metaloproteinasa matriz y un portador farmacéuticamente aceptable.
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