MXPA99001113A - Portador de medicamento con particulas de medicamento grandes, aglomeradas y metodo relacionado defabricacion del mismo - Google Patents

Abstract

Un portador de medicamento (10) que tiene un primero y un segundo tamiz separados (12, 14) cada uno de los cuales tiene superficies (12B, 14B) que definen una pluralidad de intersticios (12A, 314A). El portador(10) contiene partículas aglomeradas de medicamento pulverizado (SM) cargadas en la superficie del primer tamiz (12B) tal que los intersticios (12A) del primer tamiz (12) están al menos parcialmente abiertos y libres de las partículas aglomeradas de medicamento (SM). Cuando se proporciona una corriente de aire al portador para introducir las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado (SM) y moverlas del primer tamiz (12) a través de los intersticios (14A) del segundo tamiz (14), las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado (SM) se cortan por los gradientes de flujo de aire creados por el primero y segundo tamices (12,14) y por el contacto con la superficie (14B) del segundo tamiz (14) para crear las partículas de la gama de tamaños de partícula, respirables. El portador (10) se puede utilizar en un dispositivo inhalador de polvo seco.

Description

PORTADOR D? MEDICAMENTO CON PARTÍCULAS DE MEDICAMENTO -RAN ES, AGLOMERADAS Y MÉTODO RELACIONADO DE FABRICACIÓN D?1 MISMO La presente invención se refiere, en general, a un portador de medicamento que contiene medicamento pulverizado, seco, particulado y que se adapta para ser colocado dentro de un inhalador de polvo seco. Más particularmente, ia presente invención se refiere a un portador de medicamento que contiene partículas aglomeradas ?e medicamento pulverizado, seco que tienen un tamaño de partícula ce aproximadamente 0.05 milímetros o mayor. ?l asma y otras enfermedades respiratorias típicamente se tratan mediante la inhalación de un medicamento apropiado para la ?eposición en los pulmones para facilitar la respiración ?el paciente e incrementar la capacidad de aire. Los tratamientos más ampliamente utilizados para las enfermedades respiratorias han sido (1) la inhalación ?e un medicamento de una solución o suspensión de fármaco en un envase en aerosol de dosis medida (es decir, un inhalador presurizado) utilizando un impelente gaseoso y (2) la inhalación de un fármaco pulverizado (en seneral mezclado con un excipiente) de un inhalador de polvo seco.

REF: 029386 Sin embargo, en vista de la reciente evidencia del enlace entre las emisiones de gas de clorofluorocarburo y ei deterioro de la capa ?e ozono protectora ?e la tierra, el uso de fármacos en inhaladores en aerosol, presurizados utilizando clorofl orccarburos ccmo el impelente gaseoso es menos deseable y el interés en los sistemas de inhalación de polvo seco se ha incrementado sustancialmente. Los solicitantes están enterados actualmente ?e varios métodos y dispositivos de polvo seco, diferentes para proporcionar polvos particulados, finos para el tracto respiratorio de un paciente. La dosis de un tipo de polvo del medicamento empleado con tales dispositivos inhaladores de polvo seco es, en la mayoría de los casos, significantemente menor que 50 mg, típicamente menor que 5 mg, y usualmente aproximadamente 50 a aproximadamente 500 microgramos. Las partículas pulverizadas contenidas en el inhalador son micronizadas, típicamente que tienen un tamaño de partícula de < 10 micrómetros, más particularmente < 6 micrómetros, aun más particularmente < 5 micrómetros, el cual es un tamaño apropiado de modo que las partículas se puedan vaciar profundo en los pulmones. Tal dispositivo inhalador utiliza cápsulas de gelatina dura que contienen una dosis del medicamento pulverizado y posiblemente también diverses adyuvantes. El inhalador incluye un mecanismo para perforar ia cápsula a fin de abrirla después de que se ha insertado en el inhalador. Una corriente de aire generada por ei paciente sobre la boquilla del inhalador remueve y desagrega el polvo contenido dentro de la cápsula, el cual es inhala por el paciente. La cápsula vacía luego se expuisa del inhalador, de modo que puede recibir ía siguiente cápsula. na desventaja de este ?ispositivo es que la corriente de aire creada por el paciente er. general no es suficiente en duración y velocidad para remover, desagregar y dispersar todo el polvo de la cápsula. Los inhaladores ?e polvo seco que utilizan esta tecnología se ?escriben en un número de patentes que incluyen las patentes norteamericanas Nos. 3,905,950; 4,013,075; 3,807,400; y 3,991,761, todas expedidas a Cocozz . También relacionadas a ía tecnolcgía de las cápsulas mencionadas anteriormente están las descripciones de la patente norteamericana No. 4,161,516 expedida a Bell y la patente .norteamericana No. 4,395,421 expedida a Taylor y colaboradores. Estas patentes muestran, respectivamente, un aparato granulador-aglomerador y un aparato granulador en mojado para preparar pelotillas o granulos del medicamento para el asma, cromoglicato de disodio, las cuaies luego se puede colocar dentrc de una cápsula. Otro tipo de dispositivo inhalador se cargó con un paquete que tiene un n?mero de empaques tipo ampolla separados, ca?a uno que contiene medicamento pulverizado para la administración al paciente. Cuando el paciente mueve cada empaque tipo ampolla en una posición predeterminada, el paciente rompe el empaque tipo ampolla mediante un mecanismo en el dispositivo para liberar el pclvo e inhalarlo. Sin embargo, ei ingrese de humedad en el paquete de empaques tipo ampolla puede causar la agregación en aglomerados grandes ?el médicamente preparado en ei mismo. Consecuentemente, cuando el medicamento preparado se inhala por el paciente, ei tamaño de partícula preferido para la mayor eficacia en el tratamiento de enfermeda?es respiratorias puede nc ser logrado necesariament . ?n cambio, similar a ias cápsulas de gelatina previamente discutidas, la corriente de aire creada por el paciente no es suficiente en la duración y velocidad para remover, desagregar y dispersar todo el polvo del empaque tipo ampolla al tamaño de partícula deseado. Este tipo de dispositivo de inhalación se describe en un número de solicitudes de patentes publicadas que incluyen las solicitudes de patentes europeas, publicadas Nos. 0 455 4c3 Al expedida a Velasquez y colabcra?cres, 0 211 595 A2 expedida a Newell y colaboradores, y 0 4670 172 Al expedida a Cocozza y colabcra?cres . Aun otro tipo de inhalador de polvo seco contiene una cantidad de medicamento pulverizado en el mismo, el cual es suficiente para múltiples dosis. Un eje pic representativo de este tipo de dispositivo es ei inhalador TUR3UHAL?R3 ei cual se describe en las patentes norteamericanas Nos. 4,668,218; 4,667,668; y 4, 805, ? 11. El inhalador incluye un mecanismo para retirar el medicamento pulverizado de un recipiente en el mismo y para preparar una dosis para la inhalación, que incluye una piaca que tiene un número de agujeros en forma de copa a través de la misma. La placa se puede mover por medios mecánicos de una posición donde una proporción de les agujeres se rellenar. con el medicamento pulverizado to ado del recipiente a otra posición en la cual los agujeros rellenados con el medicamento se colocan dentro de un canal. El aire fluye en el canal como resultado de la succión proporcionada por el paciente en una boquilla en comunicación con el canal para remover el medicamento pulverizado de les agujeros. Varias consecuencias indeseables se asocian con este sistema. Se ha encontrado que cuando se aplica la succión para introducir el medicamento de uno o más agujeres en la piaca, no teco el medicamento se introduce en el flujo de aire. A?emés, la distribución ?el tamaño ?e partícula es fuertemente dependiente del perfil de inhalación dei paciente, lo cual es una desventaja con pacientes que sufren de problemas respiratorios, agudos. Además , el dispositivo TUR3UHALER* está diseñado para administrar grandes dosis y esté propenso a variaciones significantes en ei suministre del medicamento. Por último, el polvo debe viajar a una trayectoria prolongada dando per resultado pérdidas significantes debido a los depósitos de ia pared . Un cuarto dispositivo de inhalador de polvo seco se describe en ia solicitud publicada del PCT No. WO 92/00115, publicada el 9 de Enero de 1992, expedida a Gupte y colaboradores, la cual muestra un material de fibra del tipo velu?iiio o tipo terciopelo cargado ccn polvo entre las fibras. Una cerriente de aire actúa para alzar el polvo del material portador similar a un veludiilo y para introducir el polvo dentro de la corriente de aire, la cual luego se inhala por el paciente. Una limitación potencial de este tipo de dispositivo inhalador es que puede existir una tendencia para las fibras portadoras del velu?illo c terciopelo para desalojar y entremezclarse con el medicamento que se deposita finalmente dentro de los pulmones dei paciente. En la carga del portador de veludillo o tercio elo, el polvo se vacía en el mismo y luego se presiona y se amontona poco a poco con una paleta para presionar el polvo entre las fibras y desagíomerar les grandes terrones dei polvo. De manera alternativa, ei polvo se puede cargar entre las fibras de gotitas de una suspensión del polvo y un agente de suspensión (tal como diclorcmetano) ?ispersado de un dispositivo medidor. Un nuevo tipo de disco portador para el uso con un inhalador de polvo secc se describe en ia solicitud publicada dei FCT No. _íO 94/20164, publicada el 15 de Septiembre de 1994, expedida a Mulhauser y colaboradores . El ?isco porta?or es una malla ?e criba la cual se impregna en ubicaciones espaciadas c intersticios a lo largo de su circunferencia con una dosis de medicamento para el asma, pulverizado, tal ccmo hidroxinaf oato saimeterol. Durante ia inhalación, ei aire que choca en el medicamento pulverizado impregnado en los intersticios del tamiz circunda cada dosis ce medicamento y lo introduce para suministrarlo de les intersticios del tamiz en la corriente de aire y a su vez dentro de los pulmones del paciente. Las limitaciones del deoósito intersticial del medicamente pulverizado en el tamiz (es decir, impregnación del medicamento en los intersticios del tamiz) son las limitaciones de tamaño de dosis para el volumen intersticial, y la necesidad de desagregar grandes aglomeraciones de medicamento presentes en las oquedades intersticiales . Un mejoramiento sobre el tamiz portador descrito en la solicitud publicada del PCT, mencionada anteriormente No. WO 94/20164 se describe en las solicitudes de patentes norteamericanas Nos. de Serie 08/328,577 y 08/328,578, ambas expedidas a Van Oort y ambas presentadas el 21 de Octubre de 1994, las descripciones ?e las cuales se incorporan en ia presente por referencia. Estas des solicitudes describen ur. portador de medicamento el cual se adapta para el uso en un dispositivo inhalador de polvo e incluye al menos un tamiz portador que tiene superficies portadoras que definen una pluralidad de intersticios en el tamiz y se cargan con al menos una dosis de un medicamento pulverizado tal que el medicamento pulverizado se carga en las superficies del tamiz portador con lo cual los intersticios del tamiz son al menos parcialmente abiertos y libres del medicamento pulverizado. De esta manera, se proporciona mucho mayor flexibilidad en ia gama de dosis de medicamento con un tamaño de intersticio del tamiz portador, específico puesto que ia dosis de medicamentc no se impregna en los intersticios y de esta manera no es dependiente del volumen de la oquedad intersticial del tamiz portador. Para cargar la dosis de polvo en el tamiz para la dosificación del mismo por medio de un inhalador, una cantidad seleccicnada del polvo (tal como 50 microgramos) se mezcla con un agente de suspensión (tal come perflucropentano) y luego la suspensión resultante se vierte en el tamiz después ?e que ei agente ?e suspensión se evapora y deja las partículas de polvo seco, micronizadas sobre las superficies dei tamiz. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un portador de medicamento para ei uso en ur. ?ispositivo inhala?or, el porta?or ?e medicamento que comprende un primer tamiz que tiene una superficie axe define una pluralidad de intersticios en el mismo, en donde el primer tamiz se carga con una c más dosis de partículas aglomeradas ?e medicamento pulverizado, seco en donde las partículas aglomeradas de medicamento se cargan sobre la superficie del primer tamiz tal que los intersticios del mismo están al menos parcialmente abiertos y libres de las partículas aglomeradas de medicamento y tal que el primer tamiz sirve como un tamiz portador para las partículas aglomeradas de me?icamento; y un segun?o tamiz separado del primer tamiz y el segundo tamiz que tiene una superficie que define una pluralidad de intersticios en el mismo. El primer tamiz sirve como un tamiz portador para un medicamento pulverizado y el segundc tamiz sirve como un tamiz de impacto y corte para ei medicamento pulverizado. Los dos tamices conjuntamente sirven para contener el medicamento. Particularmente, los intersticios del primer tamiz pueden ser más pequeños que o iguales a los intersticios del segundo tamiz. En la superficie del primer tamiz, se carga el menos una dosis de un medicamento pulverizado, con lo cual los intersticios del primer tamiz están al menos parcialmente abiertos y libres del medicamento pulverizado. El medicamento pulverizado cargado en ia superficie del primer tamiz comprenda partículas aglomeradas, típicamente que tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 0.05 milímetros a aproximadamente 3.0 milímetros. Cuan?o las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado se remueven por un flujo que entra a través de los intersticios del primer tamiz y se desalojan, introducen y/o desagregan por el flujo de aire a través de los mismos, luego, (i) el primer tamiz sirve para presentar el medicamento pulverizado a la corriente de aire o trayectoria del flujo de aire y actuará como una fuente de múltiples chorros de aire sobre las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado y (ii) el segundo tamiz cortará las partículas aglomeradas, de medicamento pulverizado y a?emás las desagregará debi?o al impacto y altas fuerzas ?e cisión que resultan ?el contacto ?e ías partículas aglomeradas de medicamento pulverizado con la superficie del segundo tamiz a medida que éstas pasan a través de los intersticios del segundo tamiz y se dispersan en las partículas más pequeñas dentro de una gama de tamaños de partículas respirabies, deseables. Además, la presente invención proporciona un procesc para la dispersión ?e partículas aglomeradas de' medicamento del portador como se describe en los des párrafos anteriores. El procedimiento comprende proporcionar una corriente de aire o flujo de aire ai portador para introducir y desagregar las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado y moverlas del primer tamiz portador, el cual actúa como una fuente de múltiples chorros de aire sobre las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado, a través de los intersticios del segundo tamiz portador con lo cual las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado son cortadas adicionalmente por la superficie del segundo tamiz portador en partículas más pequeñas de una gama ce tamaños de partícula respirables, deseables. Particularmente, las partículas de la gama de tamaños de partículas respirables, deseables deben tener un diámetro aerodinámico promedio de masa ?e aproximadamente 0.5 micrómetros a aproximadamente 6.0 micrómetros, más particularmente de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 4.5 micrómetros. También particularmente, ias partículas de la gama de tamaños ce partícula respirables, deseables ?eben tener más ?e 50% ?e las mismas, más particularmente más de 70% de ias mismas, y aun más particularmente cerca de 100% ?e las mismas con un ?iémetro aero?inámico prome?io ?e la masa < 10 micrcmetros , más particularmente < 6 micrómetros y aun preferentemente < 5 micrcmetros. Adicionai ente, la presente invención proDorciona un prccedimiento para formar un portador de medicamentos para el uso en un dispositivo inhalador de polvo seco. El prccedimiento compren?e proporcionar un medicamento pulverizado tal que el medicamento pulverizado comprende partículas aglomeradas, típicamente que tienen un tamaño de aproximadamente 0.05 milímetros a aproximadamente 3.0 milímetros. Además, el proceso comprende proporcionar un portador de medicamentos el cual incluye el menos un primer tami un segundo tamiz separados entre sí, cada tamiz tisne una superficie respectiva que define pluralidad de intersticios entre la mis Particularmente, los intersticios del primer ta pueden ser más pequeños que o igual a los interstic del segun?o tamiz, pero también po?rían ser más grand El primer tamiz sirve como un tamiz portador para partículas aglomeradas de medicamento pulveri?a También, cuando una corriente de aire o flujo de aire presenta al portador, el primer tamiz sirve p presentar el medicamento pulverizado a la trayectoria la ccrriente de aire o flujo de aire y actuará como fuente de múltiples chorros de aire y fuerzas sobre partículas aglo erades de medicamento pulverizado. segundo tamiz sirve como un tamiz de impacto y co para las partículas aglomeradas de medicame pulverizado. ?l procedimiento acicional ente compr aplicar al menos una dosis de partículas aglomeradas medicamento puiverizado a la superficie ?el porta?or primer tamiz tal que las partículas aglomera?as medicamento pulverizado se cargan en el primer tamiz le cual los intersticios del mismo son al m parcialmente abiertos y libres del médicam pulverizado.

Por lo tanto, ei objetivo de la presente invención es proporcionar un portador de medicamentos para el uso en un inhalador de polvo secc el cual se proporciona para la administración de una dosis de medicamento pulverizado en donde el tamaño de partícula de las partículas que dejan el inhalador y se inhalan en los puimones dei paciente se forman en un tamaño de partícula ?eseable ara la eficiencia benéfica, máxima, proporcionando máxima eficacia al paciente. ?s una ventaja de la presente invención que, distinto con los dispositivos de la técnica anterior, ei medicamento no necesaria primero ser mezclado con un agente de suspensión de líquido para la aplicación ai portador . Es una ventaj a adicional de la presente invención, distinto a los dispositivos de ía técnica anterior que dan per resultado que las partículas de medicamento que inhala el paciente sean demasiedc grandes, que en cambio las partículas de medicamento están en una gama de tamaños de partícula respirables, apropiados para ser inhaladas por el paciente. Algunos de los objetivos y ventajas de la invención están establecidos, otros objetivos llegarán a ser evidentes a medida que la descripción procede, cuando se toman en conexión con los dibujos que ia acompañan y Ejemplos de Laboratorio descritc= posteriormente en la presente. La Figura i es una vista en perspectiva de ur. primer estuche portador de medicamento, representative para el uso en un dispositivo inhalador de polvo seco de acuerdo con la presente invención; la Figura 2 es una vista en perspectiva de un segun?o estuche porta?or ?e me?icamento, representativo para el uso en un ?ispositivo inhalador de polvo seco ce acuerde con la presente invención; la Figura 3 es una vista en perspectiva de un tercer estuche portador de medicamento, representativo para el uso en un dispositivo inhalador de pclvo seco ce acuerde con la presente invención; la Figura 4A es una vista esquemática de un portador de medicamento individual con dos tamices y que contiene partículas aglomeradas de polvo de medicamento las cuales se pueden utilizar en les estuches representativos mostrados en las Figuras 1-3; y la Figura 4B es el portador de la Figura 3A pero con zzi tercer tamiz opcional; la Figura 5 es una vista esquemática del portador de medicamento individual mostrado en la Figura 4 y que ilustra el efecto en las partículas en el portador de medicamento cuando se sujeta a un impulse de aire; la Figura 6 es una vista esquemática de un dispositivo de tambor giratorio/de aglomeración útil en la formación de partículas aglomeradas de polvo tíe medicamento de acuerdo con la presente invención; la Figura 7 es una fotomicrografía de partículas de polvc de medicamento aglomeradas en tambor giratorio ?el me?icemento, dipropionato de beciometasona; y la Figura 8 es una fotomicrografía de partículas de polvo de medicamento aglomeradas en tambor giratorio del medicamento, hidroxinaf oato de salmeterol, y también de partículas de polvc micronizado en el mismo campo de vista para demostrar la diferencia en el tamaño ?e partícula. Con referencia a las Figuras 1-5 de los dibujos en donde los número similares indican elementos similares a través de las diversas vistas, se ilustran 3 mo?alidades de los estuches portadores de medicamento o portadores en las Figuras 1-3, cada uno de los cuales incluye un número de portadores de medicamento separados 10 en los mismos que forman el tema de la presente invención. Una pluralidad de portadores de medicamento 10 se muestran colocados en el perímetro de un estuche portador de medicamento tai como los anillos mostrado en ías Figuras 1 y 2, respectivamente, o a lo largo d la longitud de una cinta del estuche portador d medicamento tal como aquella mostrada en la Figura 3 Después de la inhalación por el paciente a través de l boquilla de un inhalador (no mostrada) , los portadore de medicamento 10 dentro de los estuches portadores medicamento tal como se muestra en las Figuras 1-3 s indizan selectivamente, por medios mecánico electromecánicos u otros medios adecuados, pa presentar una nueva dosis ?e un medicamento pulveriza al fiujo de aire o impulso de aire del dispositi inhalador . Se debe apreciar sue los estuches portador de medicamento de las Figuras 1-3 están configurad para ser insertables en cualquier inhalador de pol secc, activado con la respiración, adecua?o ( mostrado) tal co o son bien conocidos en la técnic Además, los portadores ?e me?icamento novedosos 19 de presente invencién se podrían incorporar en muchos otr tipos de hojas, placas, cilindros, discos y similar además de los 3 estuches representativos, descritos, q podrían tener un asistente de aire u otros divers medics de activación, inclusive activación por respiración.

Con referencia más específicamente a los dibujes, el portador de medicamento 10 se muestra en las Figuras 4A y 5. Eí portador de medicamento 10, una pluralidad del cual se incluyen en cada uno de las modalida?es ?el portador de medicamento representativo de las Figuras 1-3, se forma ?el primer tamiz 12 el cual más adecuadamente se separa de y se asegura al segunde tamiz 14. Como se muestra en le Figura 4B, el portador de medicamento opcional 15 puede tener un tercer tamiz opcional 16 con intersticios 16A y superficie 16B, de los mismos materiaies y tamaños como se describe posteriormente comparado con eí primer tamiz 12 y el segunde tamiz 14. Más particularmente, el tamiz 16 se puede incluir en el portador 15 y se puede separar de uno dei primer tamiz 12 o el segundo tamiz 14. En otras palabras, el tercer tamiz se puede colocar al lado del primer tamiz 12 opuesto del lado don?e el segun?o tamiz 14 se coloca, o en el lado del segundo tamiz 14 opuesto del lado donde eí primer tamiz 12 se coloca, para facilitar, como se describe posteriormente, ía dispersión ?e partículas aglomeradas SM en pequeñas partículas cortadas SSP por flujo de aire FA. Particularmente, el primer tamiz 12 se debe espaciar del segundc tamiz 14 por aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0 milímetros (aproximadamente .002 a aproximadamente 0.12 pulgadas), más particularmente aproximadamente .31 m (aproximadamente 0.02 pulgadas). El primer tamiz 12 sirve como un tamiz porta?or, mientras que el segundo tamiz 14 sirve ccmo un tamiz de corte, como ademés se describe posteriormente. Varios materiales son adecuados para el use como ios tamices 12, 14. Las propiedades fisico-químicas del material dei tamiz las cuales son importantes incluyen contenido de humedad, resistencia a i abrasión/calor/quí ica, estabilidad dimensional, propiedades físicas de tamaño del tamiz (tal com porcentaje del área abierta para la permeabilidad de aire y tai ccmo el espesor del diámetro del hilo) , tipo del ligamento del hilo. Sin considerar el material utilizado para io tamices 12, 14, cada uno está siempre en la forma de un malla (es decir, similar a una red o similar a un rejilla) para proporcionar, respectivamente, un pluralida? ?e intersticios 12A, 14A y superficies 12A 14B (ver Figura 4). De esta manera, el material de tamiz no incluye específicamente el material del tip veludillo o terciopelo como se describe en la solicitu Publicada del PCT mencionada anteriormente No. W 92/00115, publicada el 9 de Enero de 1992, expedida Gupte y colabora?ores .

Cada uno de los tamices 12, 14 puede ser un tamiz tejido o no tejido formado de varios materiales. Por ejemplo, los tamices 12, 14 se pueden formar de fibras naturales, fibras sintéticas de polímeros (es decir, materiales vendidos bajo las marcas comerciales TEFLON® o GORTEX3) , fibras de metal, o fibras de cerámica. Las fibras pueden ser de superficie tratada con plasma o pueden ser revestidas. Por ejemplo, las fibras sintéticas ?e polímeros pue?en ser de metal revestido. También, los tamices 12, 14 pueden ser perforados o estampados de un modelo, tal ccmo modelo de metal, o se pueden formar de un material fotograbado con ácido, tal come fotograbado con ácido de acero inoxidable o fotograbado con ácido de cerámica, o formado en cualquier otra forma adecuada. Como resultado, se proporciona una pluralidad de intersticios 12A, 14A en y superficies 12B, 14B de los tamices 12, 14, respectivamente (ver Figura 4). Los polímeros sintéticos, adecuados incluyen, pero no se limitan a, nilón, poliéster, polipropileno, polietileno, politetrafluoroetileno, copolímero de etilen- tetrafluoroetileno (abreviado en la presente como ETFE) , y copoiímero de etileno-clorotrifluoroetileno (abreviado como ?-CTFE) . El acero inoxidable (abreviado en la presente como SS) como el material de metal para el tamiz y polímeros no higroscópicos ccmo el mater pclimérico para el tamiz son particularmente úti debi?o a que la humedad es un probiema con muc fcrmuiaciones de medicamento de polvo seco. Puesto que un material polimérico para tamiz debe ser relativamente no hidroscópicc hidrofóbico, ei nilón y poliéster son menos útiles otros materiales poliméricos para el tamiz. polipropileno, copolimerc de etileno-tetrafluoroetil pclitetraflucrcetiieno y polietileno son todos higrcscópicos y tienen excelentes hidrofcbici?ades y esta manera son mes. particularmente útiles materiales pclirr.éricos para el tamiz para formar tamices portadores 12, 14 ?e los portadores medicamento 10 de ía invención. ?l primer tamiz 12 es formado adecua?amente para ser de aproximadamente 1.52 a 6.3 (aproximadamente 0.06 a 0.250 pulgadas), particularmente aproximadamente 1.52 a 3.18 (aproximadamente C.06 a 0.125 pulgadas) ?e ?iámetro tamaño (coloquialmente referido como el tamaño de "p de ligadura redondo") y para tener intersticios 12 el mismo que miden aproximadamente 10 micrómetros o de anchos, el cual es un número de tamaño de la mall aproximadamente 1250 o menor. Se observa que mien más grande es la anchura del intersticio, entonces, e número de tamaño ?e la malla es más pequeño. La superficies 12B deben tener un espesor del hilo aproximadamente 12.7 a aproximadamente 102 micrómetrc (0.C005 a aproximadamente 0.004 pulgadas). De maner alternativa, les tamices pueden ser elípticos e con iguración . Similar ai primer tamiz 12, el segundo tam 14 se forma más adecuadamente para ser aproximadamente 1.52 a 6.35 milímetros (aproximadamen 0.0c a 0.25 pulgadas), más particularmen aproximadamente 1.52 a 3.1S mm (aproximadamente 0.06 0.125 pulgadas), de diámetro en tamaño y para ten intersticios 14A en eí mismo que miden aproximadamen 10 micrcmetros o más de ancho, el cual es un tamaño malla de aproximadamente 1250 o menor y para ten superficies 14B que miden de aproximadamente 12.7 aproximadamente 102 micrómetros (aproximadamente 0.C0 pulgadas a aproximadamente 0.04 pulgadas) de espesor d hile. Particularmente, co e se muestra en l Figuras 4A, 4B y 5, los intersticios 12A deben ser m pequeños de anchura que ios intersticios 14A; s embargo, los intersticios 12A puede ser del mismo tama o más grandes en anchura que los intersticios 14A. L intersticios 12A, 14A pueden ser de manera adecuada d una forma en general cuadrada, pero también puede se redonda, oval, hexagonal, octagonal, diamanta, rombcide etcétera. Particularmente, el primer tamiz 12 debe se de malla 400 cuando es de SS y ?e malla 169 cuando e= d ETF?, la cual es una anchura para cada intersticio 12 de aproximadamente 38 micrómetros y 70 micrómetros respectivamente, mientras sue el segundo tamiz 14 es d malla 250 cuando es ?e SS, la cual es una anchura par cada intersticio 14A de aprcximadamente 63 micrómetrcs. La presente invención proporciona l deposición de una dcsis prescrita de partícula aglomeradas de medicamento pulverizado, seco SM {qu típicamente son en general en forma de esfera y de est manera, posteriormente son colo?uialmente referidas com partículas ce "medicamento esferonizado") sustancialmente en la superficie 12B del primer tamiz 1 (ver Figura 4) y no primariamente dentro de io intersticios 12A del mismo. De esta manera, la superficie 12B sirve com una superficie ortadora para las partículas SM. La partículas SM tienen de manera adecuada un tamaño d partícula de aproximadamente 0.05 milímetros aproximadamente 2.0 milímetros, o aun más, tal como 3. milímetros. Particularmente, el tamaño de partícula deb ser de aproximadamente 0.1 milímetros a aprcximadamente 1.0 milímetros, más particularmente de aproximadamente 0.2 milímetros a aproximadamente 0.9 milímetros. ?l tamaño (de aproximadamente 0.05 mm a aproximadamente 3.0 mm) de las partículas SM es relativamente grande cuando se compara a las partículas micronizadas de la técnice aa_. antericr (típicamente sue tienen un tamaño ce partícula ?e < 0.01 mm, más típicamente < C.005 mm) utilizadas ccn los dispcsitivos de la técnica anterior, y de e=ta manera, el tamaño de las partículas SM ias ayuda a permanecer en la superficie portadora 12B y no llegar a ser impregnadas dentro de los intersticios 12A. Los medicamentos pulverizados, respirabíes para la terapia de inhalación o absorción sistémica per medio del tracto respiratorio para tratar desórdenes respiratorios tal como asma, bronquitis, enfermeda? pulmonar obstructiva, crónica e infección del pecho se pueden seieccionar de, pero no se limitan a, el grupo que consiste de, por ejemplo, analgésicos, per ejemplo, codeína, ?ihi?romorfina, ergetamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, cetotifeno o neodrocromilo ; antimrectivcs por ejemplo ce falosporinas , penicilinas , estretomicina, sul fonamidas , tetraciclinas y pentamidina; o antihistaminas , por ejemplo; metapirileno; an inflamatorios, por eje plo, propionato de flutica=e dipropionato de beclc etesona, flunisoiida, budesoni? acetonida de triamcinolona; antitusivcs, por ejer. noscapina; bronccdilatadores, por ejemplo salmeter salmbutamol, efedrina, adrenalina, fenoter formoterol, isoprenaiina, metaproterenci , fenilefri fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiter isoetarina, terbutalina, tuiobuteroi, crciprenalina (-) -4-amino-3, 5-dicloro-a- [ [ [6- [2- (2-piri?inil) etoxijhexil] amino] metil] bencenmetanol; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticelinérgicos, ejempío ipratropio, atropina, oxitropic; hormonas, ejemplo, cortisona, hidrocortisona e prednisoie xantinas por ejemplo aminofiiina, teofilinato de coli teofilinato de lisina o teofilina y proteí terapéuticas y péptidcs, por ejemplo insulina giucagon. Medicamentcs adicionaies incl isoproterenol, etaprotarenoi, pirbutercl, triacetor. bambuterol, y ometasona. Los medicamentos adicion se pueden seieccionar de cualquier otro fár adecuado, útil en la terapia de inhalación. Será c para una persona experta en la técnica que, donde apropiado, los me?icamentos se pueden utilizar en forma de sales (por ejemplo, como sales de m alcalino o de amina o como sales de adición ds ácidos) o como esteres (por ejemplo ésteres alquílicos inferioras) o como solvatos (per ejemplo hidratos) para optimizar ia actividad y/o estabilidad del medicamento. Los medicamentos preferíaos son salbutamol, salmeterol, propionato de fluticasona, dipropicnato de beclometasona, terbutalina, cromoglicato, budesonida y acetonida de triamcinolona y/o sales de los mismos. El medicamento puede, cuando se considera ventajcso, incluir un excipiente adecuadc, aceptable para la inhalación en el cuerpo humano, eí cual se pue?e seleccionar de excipientes orgánicos, tales ceme polisacáricos (es decir, almidón, celulosa y similares) , lactosa, glucosa, manitol, aminoácidos, y maltodextrinas , o pue?en ser excipientes inorgánicos, tales come carbonato de calcio y cloruro de sodio. ?l excipiente se puede incluir ccn ei medicamento por medio de méto?cs bien conocíaos, tal como mediante el mezclado, co-precipitación y simiiares. El tamaño de la dosis de las partículas SM depen?e ?el fármaco utiliza?o. Por ejemplo, SH, el cual es un fármaco común utilizado para el tratamiento del asma, es normalmente administrado en dosis individuales de aproximadamente 50 microgramos. De esta manera, cada dosis de medicamento de 50 microgramos de un fármaco se deposita en la superficie 12B del primer tamiz 12. Como se observa en la Figura 5, intersticios 12A del primer tamiz 12 permiten el acc de un flujo de aire externo, chorro de aire o impul de aire o una combinación de los mismos a través área expuesta del portador de medicamento 10 cuando portador 10 se ccloca dentro de un inhalador de pe seco, adecuadc (no mostrado) de modo que las partícu SM se pueden introducir en el aire el cual luegc inhala por ei paciente a través de una boquilla inhalador (no mostrada) en comunicación con la corrie de aire, chorro de aire o fiujo de aire en la direcc de las flechas deí AF. Cuando las partículas aglomera de medicamentc pulverizado SM se remueven por el fl de aire AF entrando a través de los intersticios 12A primer tamiz 12 y se introducen y/o se desagregan flujo de aire AF a través ?e los mismos, luego, primer tamiz 12 sirve para presentar las partícu agiomera?as de medicamento pulverizado SM a trayectoria del flujo de eire AF y actuará como fuente de múltiples chorros de aire en las partícu aglomeradas de medicamento pulverizado SM. Se obse que el flujo de aire AF se puede proporcionar portador 10 por el paciente o por dispositivos de ay tal es dispositivos de ayuda que incluyen, pero no se limitan a, neumáticos, acústicos, electrostáticos , mecanices, electro-mecánicos, de vibración, o una combinación de los mismos. Más particularmente, las partículas de medicamento esfercnizado, pulverizado SM primero se depositan sobre la superficie 12B del primer tamiz 12 y se extien?en sobre un nú ero significante ?e intersticios 12A del primer tamiz 12 (ver ia Figura 4) . El número de partículas aglomeradas de SM en contacte físico con el tamiz es significantemente reducido. Por lo tanto, la cantidad de energía requerida para desagregar las partículas adicionales en la gama de tamaños de partícula, respirables se minimiza (como es opuesto, por ejemplo, al depósito estrictamente intersticial ?el medicamento pulverizado) . También, el producto aglomerado minimiza el número ?e partículas en contacto físico con el tamiz, y por lo tanto, reduce la probabiiidad de tener una incompatibilidad entre el medicamento y el tamiz. El espescr de la capa de partículas de medicamento pulverizado, seco SM en la superficie 12B del primer tamiz 12 se puede seleccionar para minimizar el grado de contacto de partícula-partícula. El impulso de aire, chorro de aire, o flujo de aire AF c combinación de los mismos dirigido en las partículas SM serviré para proporcionar el corte inicial a la dosis del me?icamento puiveriza?o y llevársela del primer tamiz 12, para succionar o evacuar la dosis del primer tamiz 12 en virtud del efecto de Bernoulli, y/o para romper a través de ios intersticios 12A que llenan ia dosis. Las fuerzas cisión altas y la turbulencia experimentada por las partículas aglomeradas ce medicamento pulverizado, seco SM darán por resultado ia remoción ?e las partículas SM puesto que ca?a intersticio 12A ?el primer tamiz 12 actuaré como una tobera o chorro. Después que ias partículas ?e medicamento pulverizado SM se remueven por el flujo de aire del primer tamiz 12 y se introducen en el flujo de aire entre el mismo, el segundo tamiz 14 se utiliza para cortar y además desagregar las partículas de fármaco SM debi?o al impacto y las fuerza de cisión altas resultantes del contacto ?e las partículas aglomeradas de medicamento pulverizado SM con el segundo tamiz 14 y resultantes de los gradientes de velocidad de flujo de aire experimentados por las partículas de medicamento pulverizado SM. Más particularmente, al proporcionar una corriente de aire AF al portador 10 introduce las partículas de medicamento pulverizado, relativamente grande SM y las mueve del primer tamiz 12 a través los intersticios 14A del segundo tamiz 14 con lo c las partículas se cortan per el tamiz 14 en partícu cortadas relativamente pequeñas SSP de la gama tamaños de partícula, respirables, deseabies. Cuan?o ías partículas SM se impactan contra superficie 14B del tamiz 14, llegan a ser cortadas, pasan a través de los intersticios 14A, las partícu SM llegan a se: partículas cortadas, pequeñas SS típicamente adquieren un diámetro aerodinámico prome en masa particularmente de aproxima?amente micrcmetros a aproximadamente 6.0 micrómetros, particularmente de aproximadamente 1 micrómetro aproximadamente 4.5 micrómetros, con >50% de la masa las partículas SSP, más particularmente >70% de la de partículas SSP, en forma preferente que tienen diámetro aerodinámico promedio en masa < 6 micrómet más preferentemente < 5 micrómetros, y luego partículas SSP pasan en los pulmones del paciente. se observa anteriormente, comparado con los inhalad de polvo seco de la técnica anterior, es particularm útil que las partículas de la gama de tamaños partícula respirables tengan más de 50% de las mi ccn un diámetro aerodinámico promedio en masa micrómetros, más particularmente < 5 micrómetros, io cual se logra con ia presente invención. .Se conocen diversos dispositivos y métodos para ei uso en la aglomeración de partículas finas en partículas más grandes. Se observa que la aglomeración típicamente da por resultado las partículas sue tienen una forma en general esférica y por lo tanto, ia aglomeración frecuentemente es coloquialmente referida como "esferonización" y las partículas aglomeradas resultantes referidas como partículas de "medicamento esfercr.izado" SM. ?stcs dispositivos incluyen, pero no se limitan a vibradores, tambores giratorios (por ejemplc, tambores c discos inclinados), extrusores (por ejemplc molinos de pelctiiias y extrusores de tornillo), mezcladores (por ejemplo, mezcladores ?e perno y mezcladores de trayectoria en espiral) , granuiadores de lecho fluidizado, rociadores, compactadores de alta presión y sinterizadores . Un estudio del equipo de aglomeración comercial, disponible reveló que el dispositivo ccmercialmente disponible, a escala más pequeña es adecuado para la esferonización de cantidades de 200 g de partículas micronizadas. Sin embargo, como se puede observar a partir de los ?jemplos posteriores, fué deseable esferonizar cantidades de aproximadamente 20 mg . De esta manera, como se representa esquemét icamente en la Figura 6, se ensambló un aparato de tambor giratorio/de aglomeración a escala de laboratorio 20, útil en la formación de las partículas de polvo ?e medicamento esferonizado SM de acuerdo con la presente invención. Un frasquito de centelleo, de vidrio de 20 mililitros SV se aseguró a un rotador marca ROTAVA?MR R, y el medicamento particulado, fino M se colocó en el frasquito SV para el tratamiento en tambor giratorio del mismo para formar partículas ?e medicamento esferonizado, pulverizado SM como se ilustra en las fotografías de las Figuras 7 y 8. Más particularmente, la Figura 7 es una fotomicrografía de partículas de medicamentc esferonizado, aglomeradas en tambor giratorio SM del medicamento, dipropionato de beclometasona . La Figura S es una fotomicrografía de partículas aglomeradas de medicamento esferonizado SM del medicamento, salmeteroi, y también en el mismo campo de vista para demostrar ía ?iferencia en el tamaño ?e partícula, de las partículas de polvo micronizado M. La resistencia a la tensión de ias esferas variaré dependiendo del medicemento particular que se aglomera, el ?ispositivo de aglomeración particular y método para el mismo, y el grado de impacto durante la aglomeración (es decir, esferonización) del medicamento particulado, fino en las partículas de medicamento esferonizado SM de aproximadamente 0.05 mm a aproximadamente 3.0 mm en tamaño. En el caso sue las esferas aglomeradas tengan una resistencia a la tensión suficientemente ?ébil ?e modo que un recipiente de almacenamiento, grande de ellos, tal como una cantidad en kilogramos, daría por resultado esferas superiores que rompen las esferas inferiores en el recipíente antes del depósito de las esferas en el tamiz portador 12, luego la esferonización se debe realizar en línea de modo que las esferas formadas se pueden depositar directamente después de la esferonización sobre el tamiz portador 12 o se puede realizar in situ en el portador (entre los tamices 12 y 14) . Por lo tanto, con la presente invención, ias partículas de medicamento SM se pueden aplicar directamente en el tamiz portador 12, sin el uso de ningún agente de suspensión. Tales agentes de suspensión son innecesarios, aunque éstos se pueden utilizar. En contraste, en la técnica anterior, el medicamento pulveriza?o, seco se mezcla con un agente ?e suspensión, tal como diclorometano, y la suspensión resultante aplica al portador.

Ejemplos de Laboratorio Ejemplo 1 Se emplea polvo de me?icamento deshidrat por aspersión, microfino, esferonizado de cada une les dos medicementos, sulfato de salbutamol y KCl amilorido (abreviados en la presente como Alb S y A HCl, respectivamente) , en este ejemplo. Se emp medicamento de=hidratedo por aspersión, no esferoniz para la comparación. La esferonización se realiza a través siguiente procedimiento. Una masa de 20 miligramos polvo microfino de Alb S se coloca en un frasquito centelleo de vidrio de 20 mililitros (disponible Kimble Glass de New Jersey) . El frasquito se une a ROTAVAPMR (como se representa en la Figura 6), el c puede girar el frasquito uni?o de 0 a 20 rotaciones minuto (rpm) . El frasquito se giró durante aproximadame minutos a aproximadamente 40 a 50 rpm. Se observa el frasquito de 20 mililitros, particular tiene diémetro interior de 24 mm, de modo sue si se emplea recipiente ?e tamaño diferente, las rpm necesitarían s ajustadas por consiguiente para mantener la mis veloci?a? lineal en la superficie de la pared inter ?el frasquito. El eje principal del frasquito hacia abajo la dirección vertical es 90° o ligeramente mayor (c se representa en la Figura 6) , el cual se emplea de m que el polvo se distribuyó uniformemente a lo largo la superficie interior ?el frasquito ?urante tratamiento ccn tambor giratorio. Sin embargo, observa que les ángulos más pequeños sue 90° tamb funcionarán. No se emplea solvente o aglutinadores eí medicamento durante el tratamiento con tam giratorio. El tratamiento con tambor giratorio ccnduce en condiciones ambientales (25 °C aproximadamente 50% de HR) y da por resultado esferas Aib S . El tratamiento con tambor giratorio se rep ccn Amil HCl ?e la misma manera como se ?escr anteriormente para Alb S, excepto que el frasquito gira a aproximadamente 200 rpm, y da por result esferas de Amil HCl. Luego, se emplea un DISKHALERMBp (un disposit de dispersión de medicamento comercialmente disponi de Glaxo Wellcome Inc.). El compartimiento de 4 empaques tipo ampolla se remueve de la porción portadora del DISKKAL?RM?, y cada dosis de las esferas de cada Alb S y Amil HCl se carga en el fondo de la porción portadora del DISKHALERMR, ei fondo que sirve como una superficie portadora. El DISKHA.L?RM? tiene un tamiz, el cual sirve como un tamiz de corte e impacto para las esferas. Para las comparaciones, cada dosis de los medicamentos microfinos ?eshidratados por aspersión de cada uno de Alb S y Amil HCl se carga en el fondo de la porción portadora del DI5KHALERHR, el fondo que sirve como una superficie portadora. Luego, el tamiz del DISKHAL?RMR, sirve para dirigir el chorro de aire, ayudando de esta manera a introducir las partículas en el chorro de aire, como el tamiz lo hace en el DISKHALERM comercialmente disponible. Luego, cada dispositivo DISKHALERMR con su medicamento respectivo, se unió a un AUTOBREATHERMR, (disponible de API of Kadley, Massachusetts) para la dispersión ?el porta?or ?e medicemento. El AUTOBR?ATKERMR es un dispositivo el cual estimula la aspiración por un humano a través de la boca a 60 litros/minuto, con una aceleración de 19 litros/segundo2 y un volumen total de 1 litro.

El polvo aspirado (el cual fué aproximadame 1 miligramo) luego se vacía en una unidad AEROSIZ (?ispcnible ?e API of Eadley, Massachusetts) para análisis de tamaño de partícula, aerodinámico. Se el grado al cual el polvo se dispersa mediante diémetro aerodinámico promedio en masa (MMAD) micrómetros, y el porcentaje que es menor que micrómetros, en forma preferente enor sue micrómetros, es indicativo del tamaño de partí deseado para ía inhalación en los pulmones . Los t fctomultiplicacores del A.?ROSIZERMR son operados a vcltios, y los datos se analizan en un modo ?e a ccmbinación ccn un equipo lógico versión 5.0 ?isponible ?e API of Hadley, Massachusetts. Los resultados para las partíc deshidratadas por aspersión, dispersadas de medicamentos (comparaciones) y las esferas aglomer en tambor giratorio, dispersas de los medicamentos resumen en la Tabla 1 a continuación.

TABLA 1 Como se puede observar a partir de la Tabl para las esferas de medicamento dispersa?as del porta las partículas cortadas, pequeñas, resultantes tiene tamaño más pequeño y un mayor porcentaj e de éstas e abaj o ?el tamaño de inhalación deseable de micrcmetros , ccmo se comparó al medicamento micro dispersado ?el portador .

Ej emplo 2 El procedimiento de aglomeración en ta giratorio con el frasquito de vidrio de 20 milil unido al ROTAVAPM ccmo se describe en el Ejemplo 1 anterior, se repite para los medicamentos dipropionato de beciometasona e hidroxinaftoato de salmeterol. Una fotomicrografía de ias esperas resultantes de dipropicnato de beciometascna se muestra en la Figura 7. A partir de la escala observada en ía fotomicrografía, se puede cbservar que las esperas tienen un tamaño de diámetro de partícula, promedio de aproximadamente 0.S4 mm (0.033 pulgadas). Una fotomicrografía de las esferas resultantes de hidroxinaftoato de salmeterol se muestra en la Figura 8. A partir de la escala observada en ia fotomicrografía, se puede cbservar que ias esferas tienen un tamaño de diámetro de partícula, promedio de aproximadamente 0.78 mm (aproximadamente 0.031 pulgadas) . Adicionalmente, por comparación, las partículas de polvo micronizado se muestran en el mismo campo de vista en la fotomicrografía en la Figura 8 para demostrar la diferencia en tamaño de partícula entre eí medicamento esferonizado y medicamento micronizado.

Ejemplo 3 Ei procedimiento del Ejemplo 1 para la aglomeración en tambor giratorio de un medicamento en las esferas y luego la evaluación del MMAD de l partículas cortadas, pequeñas, resultantes después de dispersión de las esferas se repite con el medicament propionato de fluticasona (abreviado en ía presente cc FP) , pero con les siguientes cambios. En lugar del dispositivo AROBREATHERMR para estimuiación de ia aspiración por un humano, se empl un dispositivo que consiste de los siguient componentes: un depósito de aire, de acero inoxidable 2.5 litros (dispcnible de WKITEY) , un transductor presión (Modelo PX605 disponible de OM?GA) con lectu digital (Modelo DP205-? disponible de OMEGA) , contador de válvula de salida por impulso de aire ( a No. CNT-35-96 disponible de POTTER y BRUMFIELD) , válvulas de gas solenoidal, miniatura (12 VOLTIOS 7.022 kg/cm2 (100 psig), Modelo No. CP98300 disponible ?e COLÉ PARMER, y Mo?elo 9-567-90, Serie ?isponible ?e GENERAL VALV?) , 2 válvulas me?idc (disponibles ds WHITEY) , jeringa GASTIGHT® de mililitros (disponible de HAMILTON) , un sujetador p sostener y colocar el mentaje de soporte del tamiz, una unión en T, macho, de .635 cm (1/4 de pulgada) politetrafluoroetileno utilizada como tobera (Parte 13-22-062-2, 2.261 cm (0.89 pulgadas) de largo con 0. cm (0.0625 pulgadas) de diámetro interno disponible GENERAL VALVE) . En operación, una válvula de medición conecta a una fuente de presión de aire, regul abierta para dejar pasar el aire en la cámara de litros para lograr la presión deseada, típicamente 5. kg/cm2 (84 psig). La primera válvula solenoidal se a para presurizar la cámara entre las 2 válvu sclenoidales , y el volumen se controló por la jering el volumen muerto de la unión en T. El medidor abre segunda válvula solenoidal durante un período defi (el cual fué de 100 milisegundos) lo que da resultado un impulse de presión controlada de air través de la tcbera. La primera superficie portadora es superficie de un primer tamiz en lugar del fondo de porción portadora del DISKHALERM , y ?e esta manera, tamiz ?e impacto es el segundo tamiz. ?l FP aglome se carga en los portadores de 2 tamices respectivos se representa en la Figura 4A al transferir dosis aproximadamente 50 microgramos del polvo esferoni con una espátula del frasquito en el primer t portador y luego colocar el segundo tamiz sobre mismo .

Para todos los portadores, cada tamiz es d acero inoxidable. ?l primer tamiz es de malla 400 y e segundo tamiz es de malla 250, y los 2 tamices = separan por 0.75 milímetros (0.03 pulgadas). Los pese de ?osis en microgremos del F? esferonizado cargado e cada porta?or varía de 44.4 microgramos a 54. microgramos . Seis portadores que contienen el F esferonizado se colocan en un montaje de soporte de tamiz de modo sue cada uno de los portadores podría se impactado con el impulso de presión controlada de air del dispositivo descrito en los dos párrafos anteriores Más específicamente, el montaje de soporte de tamiz consiste de 2 placas de cubierta de aluminio (7.6 x 5.08 cm (3 pulgadas x 2 pulgadas)), 2 máscaras acero inoxidable (7.62 cm x 2.54 cm (3 pulgadas x pulgada)), y 1 separador de politetrafluoroetileno (7. cm x 2.22 cm (3 pulgadas x 7/8 pulgadas) . La máscara acero inoxidable y el separador contienen 6 agujeros acoplamiento para sostener los 6 portadores con el mo de 2 tamices. Los resultados son como sigue para l partícula cortadas, pequeñas que resultan cuando l esferas de medicamento se dispersaron del portador. MMAD varía de 3.2 micrómetros a 3.3 micrómetros, con promedio de 3.2 micrómetros. De la desagregación de l partículas esferonizadas, grandes en las partículas cortadas, pequeñas, el porcentaje de la masa de las partículas bajo 5.8 micrómetros es 73.9%. Será entendido que varios detailes de la invención se pueden cambiar sin apartarse del alcance de la invención. Ademés, la descripción anterior es para el propósito de ilustración únicamente y no para el propósito de limitación - la invención se define por i reivindicaciones .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por ía solicitante para lleva a la práctica la citada invención, es ei sue result claro ce la presente descripción ?e la invención.

Habiéndose descrito la invención ccm antecede, se reclama como propiedad lo contenido en ia siguientes reivindicaciones .

Claims (36)

REIVINDICACIONES

1. Un portador de medicamento para el uso en un dispositivo inhalador, el portador de medicamento está caracteriza?o porque comprende: (a) un primer tamiz que tiene una superficie que define una pluralidad de intersticios en la misma, en donde el primer tamiz se carga con una o más dosis de partículas aglomeradas de medicamento pulverizado en don?e las partículas aglomera?as de medicamento se cargan en la superficie ?el primer tamiz tal sue los intersticios del mismo están al menos parcialmente abiertos y libres de las partículas aglomeradas de medicamento y tal que el primer tamiz sirve como un tamiz portador para las partículas aglomeradas de medicamento; y (b) un segundo tamiz separado del primer tamiz, y el segundo tamiz que tiene una superficie que define una pluralidad de intersticios en la misma.

2. El portador de medicamento de conformidad con la reivindicación 1, caracteriza?o porque las partículas aglomeradas de medicamento tienen un ta de partícula de aproximadamente 0.05 milímetros aproximadamente 3.0 milímetros.

3. ?l portador de medicamento de conform con la reivindiceción 1 o 2, caracterizado porque primer tamiz se separa del segundo tamiz aproximadamente 0.05 e aproximadamente 3.0 milímetro

4. ?l portador ?e medicamento de conform ccn cualquiera de las reivindicaciones anterio caracterizado porque cada tamiz se forma 'de un mate seleccionado del grupo que consiste de materi teji?os y materiales no teji?os.

5. ?l porta?or de medicamento de conform ccn la reivindicación 4, caracterizado porque materiales tejidos se seleccionan del grupo que cons de fibras naturales, fibras sintéticas de políme fibras de metal y fibras de cerámica.

6. El portador de medicamento de conform ccn la reivindicación 5, caracterizado porque las fi sen de superficie tratada con plasma o revestida metal .

7. ?l portador de medicamento de conformi ccn la reivindicación 4, caracterizado porque materiales no tejidos se seleccionan del grupo consiste de modelos perforados, modelos estampado materiales fotograbados con ácido.

8. ?l portador de me?icamento ?e conform ccn la reivindicación 7, caracterizado porque mcdelcs son ds metai o los materiales de fotograb cor. ácido son de metal.

9. ?l portador de medicamento de conform ccn cualquiera de las reivindicaciones anterio caracterizado porque los intersticios del primer tam del segundo tamiz son de una • forma seleccionada grupo que consiste de cuadrado, redondo, o hexagcnal, octagonal, romboide, diamanta y combinaci de los mismos.

10. El portador de medicamento de conform con cualquiera de las reivindicaciones anterio caracterizado porque los intersticios dsl pri er tam del segundo tamiz son de al menos aproximadament micrómetros de ancho.

11. ?l portador de medicamento de conform con cualquiera de las reivindicaciones anterio caracterizado porque los intersticios del primer t son de un tamaño más pequeño que los intersticios segundo tamiz, los intersticios del primer tamiz se un tamaño más grande que les intersticios del seg tamiz, o los intersticios del primer tamiz son del m tamaño como los intersticios del segundo tamiz.

12. ?l portador de medicamento de conform con la reivindicación 11, caracterizado porque intersticios y la superficie del primer tamiz son d tamaño tal sue el primer tamiz es de malla 400 c malla 169, y los intersticios y la superficie segundo tamiz son de un tamaño tal que el segundo t es de malla 250.

13. ?l portador de medicamento de conform con cualquiera de las reivindicacicnes anteric caracteriza?o porque las partículas aglomera?as medicamento cargadas en el primer tamiz se selecci del grupo que consiste de salbutamol, amilor terbutalina, isoproterenol, metaprotaranol, pirbute salmeterol, propionato de fluticasona, budeson dipropionato ?e beclometasona, cromoglicato de disoc bambuterol, mometasone, insulina y triacstonida, y sa farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. El portador de medicamento de conformi con cualquiera de las reivindicaciones anterior caracterizado porque además incluye un tercer tam separado del primer tamiz o el segundo tamiz y el ter tamiz que tiene una superficie que define una plurali de intersticios en la misma.

15. El portador de medicamento de conformi con cualquiera de las reivindicaciones anterior caracterizado porque está en combinación con disDositivo inhala?or.

16. El portador de medicamento adaptado el uso en un dispositivo inhalador de polvo seco, portador de medicamento está caracterizado po comprende: (a) un primer tamiz que tiene una superf que define una pluralidad de intersti en la misma y el primer tamiz se carga al menos una dosis de partíc aglomeradas de medicamento pulverizado, donde las partículas aglomeradas medicamento se cargan en la superficie d primer tamiz tal que los intersticios ' la misma están al menos parcialmen ebiertos y libres de ías partícul aglomeradas de medicamento y tal que primer tamiz sirve como un tamiz portad para las partículas aglomeradas medicamento; y (b) un segundo tamiz separado del prim tamiz, y el segundo tamiz sue tiens u superficie sue define una pluralidad intersticios entre la misma, con lo cual cuando se proporciona una corriente de ai al portador y se introduce a través de los interstici del primer tamiz para entrar y causar la desagregaci inicial de las partículas aglomeradas del medicame pulverizado y removerlas del primer tamiz, el pri tamiz sirve para presentar las partículas aglomeradas medicamento pulverizado a la corriente de aire y ac como una fuente de múltiples chorros de aire sobre partículas aglomeradas de medicamento pulverizado, y segundo tamiz sirve para cortar y desagre adicionalmente las partículas aglomera?as de medicame pulverizado cuando éstos se impactan y se cortan por superficie dsi segundo tamiz con lo cual se cortan partículas más pequeñas de la gama de tamaños partícula, respirables que pasan a través de intersticios del segundo tamiz.

17. Un procedimiento para formar un porta de medicamentc para el uso sn un dispositivo inhal de polvo seco, caracterizado porque comprende los p de : (a) proporcionar un medicamento pulveri tal que el medicamento pulveri comprende partículas aglomeradas; (b) proporcionar un porta?or ?e medicam que incluye al menos un primer tamiz segundo tamiz separado del mismo, tamiz que tiene una superficie respec que define una pluralidad de intersti en la misma, y el primer tamiz que s como un portador y un tamiz disagregación inicial y el segundo t sirve como un tamiz de corte y de impa y (c) aplicar al menos una dosis de partículas aglomeradas de medicam pulverizado a la superficie del pr tamiz tal sue las partículas aglomera ce medicamento se cargan en la superfi del primer tamiz con lo cual intersticios del mismo están al me parcialmente abiertos y libres de partículas aglomeradas de medicamento.

18. ?l procedimiento de conformidad con reivindicación 17, caracterizado porque las partícu aglomeradas de medicamento tienen un tamaño de partíc de aproxima?aments 0.05 milímetros a aproximadamente milímetros .

19. ?l procedimiento de conformidad con reivindicación 17 o 18, caracterizado porque aglomeración se realiza con un dispositivo seleccion del grupo que consiste ?e un vibrador, un tam giratorio, un extrusor, un mezclador, un granulador lecho flui?izado, un rociador, un compactador de a presión y un sinterizador .

20. El procedimiento de conformida? cualquiera de las reivindicaciones 17 a caracterizado porque el primer tamiz se separa segundo tamiz de aproximadamente 0.05 milímetros aproximadamente 3.0 milímetros.

21. ?l procedimiento de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 17 a caracterizado porque cada tamiz se forma de un mater seleccionado del grupo que consiste de materia tejidos y materiales no tejidos.

22. El procedimiento de conformidad con reivindicación 21, caracterizado porque los materia tejidos se seleccionan del grupo que consiste de fib naturales, fibras sintéticas de polímeros, fibras metal y fibras de cerámica.

23. Ei procedimiento de conformidad con reivindicación 22, caracterizado porsue las fibras de superficie tratada con plasma o revestidas de meta

24. Ei procedimiento de conformidad con reivindicación 21, caracterizado porque los materia no tejidos se seleccionan del grupo que consiste modelos perforados, modelos estampados y materiales fotograbado con ácido.

25. El procedimiento de conformidad con i reivindicación 24, caracterizado porque los modelos se de metal o los materiales fotograbados con ácido sen d metal .

26. El procedimiento de conformidad cc cualquiera de las reivindicacionee 17 a 25 caracterizado porque los intersticios del primer tamiz del segundo tamiz son de una forma seleccionada de grupo sue consiste de cuadrado, redondo, oval hexagonal, octagonal, romboide, diamante y combinacione de los mismos .

27 • El procedimiento de conformidad co cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26 caracterizado porque los intersticios dei primer tamiz del segundo tamiz son de al menos aproximadamente 1 micrcmetros de ancho.

28. El procedi iento de conformidad c cualquiera de las reivindicaciones 17 a 2 caracterizado porque los intersticios del primer tam son ds un tamaño más pequeño que los intersticios d segundo tamiz, los intersticios del primer tamiz son un tamaño más grande que los intersticios del segun tamiz, o los interticios del primer tamiz son del m tamaño como les intersticios del segundo tamiz.

29. ?l procedimiento de conformidad con reivindicación 28, caracterizado porque los intersti y la superficie del primer tamiz son de un tamaño que el primer tamiz es de malla 400 o de malla 16 los intersticios y la superficie del segundo tamiz de un tamaño tal que el segundo tamiz es de malla 25

30. ?i procedimiento ?e conformidad cualquiera de las reivindicaciones 17 a carecterizado porsue las partículas aglomeradas medicamento cargadas en el primer tamiz se selecci del grupo que consiste de salbutamol, amilo terbutalina, isoproterenol, metaprotaranol, pirbute salmeterol, propionato ds fluticasona, budseo dipropionato de beclometasona, cro oglicato dß dis bambuterol, mometasona, insulina y triacetonida, y farmacéuticamente aceptables de los mismos.

31. El procedimiento de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 17 a caracterizado porque la aplicación de las partí aglomeradas de medicamento pulverizado a las superf del primer tamiz se realiza libre ds un agente suspensión .

32. El procedimiento de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 17 a caracterizado porque además incluye un tercer ta separa?o del primer tamiz o el segundo tamiz y el te tamiz que tiene una superficie que define una plurai ?s intersticios sn la misma.

33. Un proce?imiento para dispersar medicamento pulverizado de un portador de medica adaptado para el uso en un dispositivo inhalado pclvo seco, el portador de medicamento que incluy menos un primer tamiz y un segundo tamiz separado mismo, cada tamiz que tiene una superficie respe que define una pluralidad de intersticios entr misma, y el primer tamiz portador se carga con al una dosis de partículas aglomeradas de médica pulverizado tal que el primer tamiz sirve como un portador para las partículas aglomeradas de medica pulverizado, seco en que las partículas aglomerad medicamento pulverizado se cargan en la superfici primer tamiz tal que los intersticios del mismo est menos parcial ente abiertos y libres de las partí aglomeradas de medicamento, y el segundo tamiz si como un tamiz de corte para las partículas aglomera de me?icamentc pulverizado, el procedimiento e caracterizado porque comprende: (a) proporcionar un flujo de aire al porta para intro?ucir y causar la desagregac inicial de las partículas aglomeradas medicamento pulvsrizado y re overlas primer tamiz, el primer tamiz que si para presentar las partículas aglomera de medicamento pulverizado al flujo aire y sue sirve como una fuentß chorros ?e aire sobre las partícu aglomeradas de medicamento pulverizado para impactarlas sobre la superficie segundo tamiz, con lo cual las partícu aglomeradas de medicamento pulveriza?o cortan y se desagregan adicionalments la superficiß dsl segundo tamiz partículas más pequeñas ds la gama tamaños de partícula, respirables que mueven a través ds los intersticios secundo tamiz.

34. ?l procsdi iento dß conformi?ad con reivindicación 33, caracterizado porque las partícu aglomeradas de medicamento tienen un tamaño de partíc ?e aproximadamente 0.05 milímetros a aproximadamente milímetros .

35. ?l procedimiento de conformidad con reivindicación 33 o 34, caracterizado porque partículas de la gama de tamaños de partícu respirables tiene un diámetro aerodinámico promedio la masa de aproximadamente 0.5 micrómetros aproximadamente 6.0 micrcmetros.

36. ?l procedimiento de conformidad con reivindicación 35, caracterizado porque las partíc de gama de tamaños de partícula, respirebles tiene de 50% ?e las mismas con un diámetro aerodiná prcmedio de la masa < 6 micrcmetros. R?SUM?N D? LA INVENCIÓN Un portador de medicamento (10) que tiene primero y un segundo tamiz separados (12, 14) cada de los cuales tiene superficies (12B, 14B) que defi una pluralidad de intersticios (12A, 14A) . El porta (10) contiene partículas aglomeradas de medicame puiverizado (SM) cargadas en la superficie del pri tamiz (12B) tal que los intersticios (12A) del pri tamiz (12) estén al menos parcialmente abiertos y lib ds las partículas aglomeradas ds medicamento (S Cuando se proporciona una corriente de aire al porta para introducir las partículas aglomeradas medicamento pulverizado (SM) y moverlas del primer ta (12) a través de los intersticios (14A) del segu tamiz (14), las partículas aglomeradas de medicame pulverizado (SM) se cortan por los gradientes de fl de aire creados por el primero y segundo tamices ( 14) y por el contacto con la superficie (14B) segundo tamiz (14) para crear las partículas de la g de tamaños de partícula, respirables. Eí portador ( se puede utilizar en un dispositivo inhalador de po ssco .