MXPA99000216A - Derivados de tiazol - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula i (Ver Fórmula) asícomo sales yésteres de los mismos farmacéuticamente utilizables, en los que RI, R2 y R3 poseen el significado que se expresa en la reivindicación 1, inhiben la unión de proteínas adhesivas sobre la superficie de diferentes tipos de células y de este nado influyen en las interacciones célula-célula y célula-matriz. Pueden ser utilizadas en forma de preparaciones farmacéuticas en el control o prevención de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, asícomo infecciones causadas por virus, bacterias u hongos.

Description

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazol. Estos derivados inhiben la unión de proteínas adhesivas a la superficie de diferentes tipos de célula mediante la modificación de las interacciones célula - célula y célula - matriz. La presente invención se refiere especialmente a derivados de tiazol de fórmula I en los que R1 es R5 Q R6 R7HN- RT-HN^ —NH— R (CH2)a-N i—C «-Ni- R8HN- :C= — C RS ^ R2 es en los que Het es un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros, que está sustituido con R9 y en el que puede estar presente un átomo adicional de N, O ó S en el anillo, además del átomo de nitrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R5, Rs, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o REF. 29152 R7 y R8 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo; R3 es —(CH2)b- •NH (CH2)C (CH)d (CH2)e- •COOH O •(CH2)g-(0)h—(CH2);-COOH R10 es arilo, aralquilo, heterociclilo o un a-aminoácido unido a través del grupo amino, de "a" a "i" son cero o números positivos enteros, de modo que "a" y "b" son cada uno independientemente de cero a 4, "d" es cero ó 1, siendo "f" igual a cero cuando "d" es igual a cero, la suma de "c", "d" y "e" es = 1 y = 4, "f" y "h" son cada uno independientemente cero ó 1, siendo "i" diferente de cero cuando "h" = 1, la suma de "g", "h" y "i" es = 2 y < 5; y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables. Los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres far-macéuticamente utilizables son nuevos y poseen propiedades farmacológicas valiosas. En particular, inhiben la unión de proteínas adhesivas tales como fibrinógeno, vitronectina, factor de von Willebrand, fibronectina, trombospondina y osteopontina a los receptores de vitronectina (tales como, por ejemplo, vß3, vß5, vß6, ß8, etc.) sobre la superficie de diferentes tipos de células. Dichos compuestos modifican por consiguiente las interacciones célula - célula y célula - matriz. Pueden utilizarse como antagonistas del receptor de vitronectina en la prevención o tratamiento de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artri-tis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. Los objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres mencionados per se y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la fabricación de dichos compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o esteres, el uso de dichos -compuestos, solvatos y sales como medicamentos, especialmente para la prevención y/o terapia de enfermedades, por ejemplo en el tratamiento o profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervenciór -scular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, asi como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, y el uso de dichos compuestos y sales y/o esteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, asi como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. En la presente descripción, el término "alquilo" solo o en combinación significa un grupo alqu- -o de cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci a Cs metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los penti-los isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferentemente metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente un anillo cicloalquilo con de 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de anillos cicloalquilo C - CB son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, etil-ciclopentilo, ciciohexilo, metil-ciclohexilo, dime il-ciclohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo, preferentemente ciclopentilo. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo alquil éter en el cual el término "alquilo" posee el significado descrito anteriormente. Son ejemplos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, siendo preferidos metoxi y etoxi. El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo portador opcionalmente de uno o más sustituye- es, seleccionado cada uno independientemente de alquilo, .alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Se prefieren fenilos y clorofenilos, especialmente fenilo y orto-, meta- y para-monoclorofenilos . El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo tal y como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo arilo tal y como se define previamente, tal como bencilo, 2-feniletilo y similares, siendo preferido bencilo. El término "Het" significa el sistema hidrocíclico: Het —N en R2, esto es, un heterociclo saturado, parcialmente insaüurado o aromático de 5 a 8 miembros que es portador de R9 como sustituyente y que puede contener además del átomo de nitrógeno, un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre adicional, prefiriéndose entre estos el oxigeno. Si se desea, pueden sustituirse en uno o más átomos de carbono por haló- geno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxo, etc., y/o en un átomo de nitrógeno secundario (esto es, -NH-) , por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo o fenilalquilo. Son ejemplos de dichos anillos heterociclicos anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiamorfolina, pirrol, imidazol, pirazol o hexahidropirirai- dina. Se prefieren anillos de 5 ó 6 miembros, y de entre éstos se prefieren especialmente anillos de pirrolidina, piperidina y morfolina.

El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo de 5 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea, pueden estar sustituidos en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, etc., y/o en un átomo de nitrógeno secundario (esto es, -NH-) , por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo. Son ejemplos de dichos grupos heterociclilo pi-rrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (esto es, imidazol-4-ilo y l-benciloxi-carbonilimidazol-4-ilo) , pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, hexahidropirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo (por ejemplo 2-indolilo) , quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo, 3-quinolilo y l-oxido-2-quinolilo) , i'soquinolilo (por ejemplo 1-isoquinolilo y 3-isoquinolilo) , tetrahidro-quinolilo (por ejemplo 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-quinolilo) , 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo) y quinoxalinilo. Se prefieren anillos de 5 ó 6 miembros, y de entre éstos se prefieren especialmente piperidilo y piridilo. El término "heteroarilo", solo o en combinación, significa los compuestos aromáticos que entran dentro de la definición de "heterociclilo", siendo preferidos anillos de 5 y 6 miembros, especialmente piridilo. El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido a través del átomo de nitrógeno, siendo portador el grupo amino secundario de un sustituyente alquilo o cicloalquilo, y siendo portador el grupo amino terciario de dos sustituyen-tes alquilo o cicloalquilo iguales o diferentes o formando los dos sustituyentes sobre el nitrógeno un anillo, tal como por ejemplo NH2, n-etil-J-u.no, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-ilo o piperidino, etc. Se prefieren amino primario, dimetilamino y dietilamino. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, prefiriéndose cloro. Son ejemplos de "a-aminoácidos" unidos a través del grupo amino a aminoácidos que poseen la configuración L- ó D, estando derivatizado el grupo carboxilo de los mismos opcionalmente como un éster o una amida. Son ejemplos de dichos a-aminoácidos L-valina, L-fenilalanina, L-leucina, L-isoleucina, L-serina, L-treonina, 3- (1-naftil) -L-alanina, 3- (2-naftil) -L-alanina, N-isopropil-glicina, ß-ciclohexil-L-alanina y L-prolina. Se prefiere- alanina, valina, feni-lalanina, leucina y ß-ciclohexil-alanina, especialmente valina. En la nomenclatura utilizada para la presente invención, los átomos del anillo del grupo tiazol se numeran como sigue: estando el sustituyente R" unido a la posición 2 y el sustituyente R2 unido en la posición 4 y el sustituyente R3 unido en la posición 5: o el sustituyente R2 unido en la posición 5 y el sustituyente R3 unido en la posición 4 del anillo de tiazol: En la disposición más preferida, R' se sitúa en la posición 5 y R3 se sitúa en la posición 4 del anillo de tiazol . Ejemplos de sales fisiológicamente utilizables de los compuestos de fórmula I son sales con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de fórmula I que poseen grupos carboxi libres pueden formar también sales con bases fisiológicamente compatibles. Son ejemplos de dichas bases sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y alquilamonio tal como las sales de Na, K, Ca o tetrametilamonio. Los compuestos de fórmula I también pueden existir como zwitteriones .

La invención incluye expresamente derivados farmacéuticamente adecuados de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, los grupos COOH en R2 pueden estar esterificados . Son ejemplos de dichos esteres adecuados esteres de alquilo y aralquilo. Son esteres preferidos los esteres de metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo y (R/S) -1- ( (isopropoxi-carbonil) -oxi) -etilo. Son especialmente preferidos los esteres de etilo. Los compuestos de fórmula I pueden estar también solva-tados, esto es, hidratados. La hidratación puede tener lugar a lo "largo del proceso de fabricación, o puede tener lugar como consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto de fórmula I inicialmente anhidro. Los compuestos de fórmula I pueden contener diversos centros asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en los que el sustituyente R2 está unido en la posición 5 y el sustituyente R3 está unido en la posición 4 del anillo de tiazol. Se prefieren también compuestos de fórmula I en los que Het en R2 es un sistema de anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Del mismo modo, se prefieren aquellos compuestos de fórmula I en los que Het es un sistema de anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros en el que un átomo de oxigeno está presente en el anillo. Un grupo de compuestos especialmente preferidos de fórmula I comprende aquellos en los que Het en R2 es un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina, y especialmente en los que Het en R2 es un anillo de pirrolidina sustituido con R9 en la posición 2 ó 3, un anillo de piperidina sustituido con R9 en la posición 3 ó 4, o un anillo de morfolina sustituido con R9 en la posición 2 ó 3. Adicionalmente, son compuestos preferidos aquellos en los que R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, en los que el fenilo sustituido es portador de uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro y amino. Son igualmente compuestos preferidos aquellos en los que R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, en los que el fenilo sustituido es portador de uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi y amino. Un grupo adicional de compuestos preferidos comprende aquél en el que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno o R5 y R6 son hidrógeno y R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con alquilo, especialmente un anillo de imidazolidina o hexahidropirimidina. Son espe- cialmente preferidos compuestos en los que R5, Rs, R' y R son hidrógeno. Adicionalmente, se prefieren compuestos en los que R'° es fenilo, piridilo, piridilo sustituido o fenilo sustitui-do, siendo portadores el fenilo sustituido o el piridilo sustituido de uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi y amino. Son especialmente preferidos compuestos en los que Ri0 es fenilo. Son particularmente preferidos compuestos en los que Ri0 es fenilo y f es igual a 0. Un grupo de compuestos preferidos de fórmula I comprende aquellos en los que el sustituyente R2 está unido en la posición 5 y el sustituyente R3 está unido en la posición 4 del anillo de tiazol. Het en R¿ es un sistema de anillo heterocíclico de 5 ó 6 ; miembros, en el que R9 está unido a uno de los átomos de carbono del anillo, y en el que puede estar opcionalmente adicionalmente presente un átomo de oxígeno en el anillo, R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalqui- lo, fenilo o fenilo sustituido, siendo portador el fenilo sustituido de uno o más sustituyentes seleccionados dé entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro y amino, R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, siendo portador el fenilo sus- tituido de uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi y amino, R3, R6, R' y R8 son hidrógeno o R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido con alquilo, R10 es feni- lo, piridilo, piridilo sustituido o fenilo sustituido, siendo portadores el fenilo sustituido y el piridilo sustituido de uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi y amino, a y b cada uno independientemente son de cero a 3, la suma de c, d y e es = 1 y = 3 y la suma de g, h y i es = 2 y = 4. Un grupo de compuestos especialmente preferidos de fórmula I comprende aquellos en los que el sustituyente R2 está unido en la posición 5 y el sustituyente R3 está unido en la posición 4 del anillo de tiazol, Het en R2 es un anillo de pirrolidina sustituido con R9 en las posiciones 2 ó 3, un anillo de piperidina sustituido con R9 en las posiciones 3 ó 4, o un anillo de morfolina sustituido con R9 en las posiciones 2 ó 3, R3 es hidrógeno, alquilo o fenilo, R4 es hidrógeno, alquilo o fenilo, R3, R6, R7 y R8 son hidrógeno, o R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo de imidazolidina o hexahidropirimi-dina, y especialmente preferentemente R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno R;o es fenilo y especialmente preferentemente R10 es fenilo y simultáneamente f es igual a 0, a y b son cada uno independientemente de cero a 2, y la suma de g, h y i es igual a 2 ó 3. Son ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I: (RS)-3-[ [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil)- piperidina-3-carbonil] -amino] -propionato de etilo; hidrocloruro de ácido (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-4-metil- tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] - propiónico; trifluoroacetato de ácido [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5- carbonil) -piperidin-4-iloxi] -acético; (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidina-3- carbonil] -amino] -propionato de etilo; ácido (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperi-dina-3-carbonil] -amino] -propiónico; ácido (R) - [1- (2-guanidino-4-raetil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido (S) -[1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acético; (RS) - [1- (2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-il etoxi] -acetato de etilo; hidrocloruro de ácido (RS) - [1- (2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; (RS)- y (SR) -3-[ [ (RS)-l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -3-fenil-propionato de etilo; ácido (RS)- y (SR) -3- [ [ (RS) -1- (2-guanidino-4-metil-tiazol- 5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -3-fenil-propiónico; rae [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin-3- ilmetoxi] -acetato de etilo; hexafluorofosfato de rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5- carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo; rae [1- (2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carbonil) -pipe-ridin- 3-ilmetoxi] -acetato de etilo; rae [1- (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carbonil) -pipe-ridin- 3-ilmetoxi] -acetato de etilo; rae [1- (4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo; rae [1- (4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo; ácido rae [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; (S) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo; (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3- ilmetoxi] -acetato de etilo; rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirro-lidin- 2-ilmetoxi] -acetato de etilo; rae 3-[l- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pipe- ridin-3-ilmetoxi] -propionato de etilo; rae [4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -morfolin-2- ilmetoxi] -acetato de etilo; [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-4- ilmetoxi] -acetato de etilo; ácido (S) -[1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-2-ilmetoxi] -acético; ácido rae 3- [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -propiónico ; ácido rae [4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -morfolin-2-ilmetoxi] -acético; ácido [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pipe-ridin-4-ilmetoxi] -acético; rae [1- [2- (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo; ácido rae [1- [2- (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin-4-ilmetoxi- acetato de etilo; rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pipe-ridin- 3-iloxi] -acetato de etilo; rae [1- [4-metil-2- (3-raetil-ureido) -tiazol-5-carbonil] - piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo; ácido [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin-4- ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-iloxi] -acético; y ácido rae [1- [4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5- carbonil] -piperidin-3-ilmetoxi] -acético . Los siguiente, son ejemplos de compuestos especialmente preferidos de fórmula I: ácido rae [1- (2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [ 1- ( 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido (R) -[1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; ácido rae [1- (4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-carbo-nil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético; y ácido rae [1- (4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5-carbo-nil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético. Es asimismo un objeto de la invención un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula I en el que un ácido tiazolcarboxílico de fórmula II se hace reaccionar con una amina de fórmula III o una sal de la misma, poseyendo R1, R3, R9 y Het el significado que se ha descrito previamente. Se prefiere especialmente un proceso en el que el acoplamiento del ácido tiazolcarboxílico con el componente amina tenga lugar mediante un agente acoplante y bajo la influencia de una base. Son reactivos acoplantes especialmente adecuados, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzo- triazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (BOP), o hexa-fluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N,N' ,N' -tetrametiluronio (HBTU) . Son bases adecuadas, por ejemplo, 4-metilmorfolina o N-metilmorfolina. Todos los solventes inertes en las condiciones dadas pueden utilizarse como solvente. La DMF es un solvente preferido para la reacción. Un objeto adicional de la invención comprende los intermediarios de fórmula II en los que R1 y R3 tienen los significados que se han presentado anteriormente, con la condición .de que, en el caso de los ácidos, R3 no es hidrógeno o metilo cuando R1 es H2N- H2N. H2N- =N- -NH- HN* y, en el caso de los esteres, R3 no es hidrógeno, metilo o pirid-4-il N-óxido. Son intermediarios particularmente preferidos: hidrobromuro de 2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carbo-xilato de etilo; hidrobromuro de 2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carboxilato de etilo; hidrobromuro de 4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5-carbo- xilato de etilo; hidrobromuro de 4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-- carboxilato de etilo; ácido 2-guanidino-4-meti1-tiazol-5-carboxílico; hidrocloruro de ácido 2-guanidino-4-prppil-tiazol-5- carboxílico; ácido 2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico; hidrocloruro de ácido 4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5- carboxílico; hidrocloruro de ácido 4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5- carboxílico; 2- (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo; ácido 2- (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; rae 3-carboximetoximetil-piperidina-l-carboxilato de terc- butilo; (S) -3-carboximetoximetil-piperidina-l-carboxilato de tere- butilo; (R) -3-carboximetoximetil-piperidina-l-carboxilato de terc- butilo; rae 2-carboximetoximetil-pirrolidina-l-carboxilato de terc- butilo; rae (4-bencil-morfolin-2-ilmetoxi) -acetato de etilo; hidrocloruro de rae (morfolin-2-ilmetoxi) -acetato de etilo; 4-etoxicarbonilmetoximetil-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; (piperidin-4-ilmetoxi) -acetato de etilo; rae 3-carboximetoxi-piperidina-l-carboxilato de terc- butilo; hidrocloruro de rae (piperidin-3-iloxi) -acetato de etilo; ácido 4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-carboxilico; (RS) -3- (2-etoxicarbonil-etilcarbamoil) -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; hidrocloruro de (RS) -3- [ (piperidina-3-carbonil) -amino] -propionato de etilo; (R) - [1- (R) - [l-fenil-etil] -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo; (R) - (pirrolidin-3-ilmetoxi) -acetato de terc-butilo; (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo; (S) -[1- (R) - [1-fenil-etil] -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo; (S) - (pirrolidin-3-ilmetoxi) -acetato de terc-butilo; (S) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo; 3- (2-etoxicarbonil-l-fenil-etilcarbamoil) -piperidina-1- carboxilato de terc-butilo; hidrocloruro de (RS) -3-fenil-3- [ (RS) - (piperidina-3- carbonil) -amino] -propionato de etilo; y [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-4- iloxi] -acetato de terc-butilo; Compuestos de la fórmula I descrita anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas son un objeto adicional de la invención. Son adicionalmente un objeto de la invención compuestos de la fórmula I descrita anteriormente para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por una disfunción de la unión de proteínas adhesivas a los receptores de vitronectina. De manera análoga, un objeto de la invención son medicamentos o composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I descrito anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte. Son asimismo objetos de la invención los medicamentos mencionados que contienen adicionalmente uno o más compuestos seleccionados del grupo consistente en compuestos de fórmula I, inhibidores de plaquetas sanguíneas, anticoagu-lantes, fibrinoliticos, así como medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por una disfunción en la unión de proteínas adhesivas a recep- -tores de vitronectina. Es asimismo un objeto de la invención el uso de com-puestos de fórmula I descritos anteriormente para la producción de medicamentos, por ejemplo p_ra el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por una disfunción de la unión dé proteínas adhesivas a receptores de vitronectina. Es asimismo un objeto de la invención el uso de uno de los compuestos de fórmula I descrito anteriormente para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macu- lar, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. Un objeto adicional de la invención comprende compues-tos de fórmula I cuando están fabricados de conformidad con uno de los procesos descritos. Son asimismo objetos de la invención métodos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades causadas por una disfunción de la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectina, y que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Es adicionalmente un objeto de la invención un método para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, asi como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, en el caso en que se administre una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I escrito anteriormente. Son asimismo objetos de la invención compuestos de fórmula I descritos anteriormente para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabétic:-. degenera- ción macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, asi como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. Los compuestos de fórmula I descritos y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables se fabrican mediante los procesos que se describen en la presente invención. Los sustituyentes utilizados en los siguientes Esquemas poseen el significado que se ha descrito anteriormente. Los compuestos de conformidad con la invención se fa-brican haciendo reaccionar un ácido tiazolcarboxilico de la fórmula con una amina de fórmula o una sal de la misma, con la protección intermedia de los grupos carboxi presentes en R3. El acoplamiento del ácido tiazolcarboxilico con el componente amina se efectúa mediante un reactivo de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) -fosfonio (BOP), o hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol- -il) -N,N,N' ,N' -tetrametil-uronio (HBTU), bajo la influencia de una base tal como 4-etilmorfolina o N-metilmorfolina (N-MM) , en un solvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente (Esquema 1) . Esquema 1 1) BOP, 4-etilmorfolina o HBTU, N-metilmorfolina (II) (i) 2 ) LiOH o NaOH o HCl conc .

La liberación subsiguiente del grupo carboxi protegido como éster se efectúa gracias a una base tal como LiOH acuoso o NaOH acuoso, o también por escisión utilizando un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico concentrado o, en el caso de un éster de terc-butilo, ácido trifluoroacético.

Para la preparación de los ácidos tiazolcarboxílicos mencionados (J. Med. Chem. 1991, 34, 914), se utiliza de forma conveniente una a-bromo-cetona de fórmula IV, tal como por ejemplo un éster de ácido pirúvico, y se hace reaccionar en un solvente tal como etanol con un derivado de tiourea de fórmula V, tal como 2-imino-4-tiobiuret, a temperatura elevada (Esquema 2a) . Esquema 2a 3) LiOH o NaOH Una saponificación subsiguiente del grupo éster tal como etoxicarbonilo empleando una base tal como NaOH o KOH acuosos rinde un derivado de ácido tiazol-4-carboxílico de fórmula VI. En otra variante del proceso, una tiourea sustituida tras la delación al tiazol puede hacerse reaccionar con un isocianato tal como isocianato de bencilo, en un solvente tal como DMF a temperatura ambiente, seguido de saponificación del éster tal y como se ha descrito anteriormente. En una variante adicional del proceso (Esquema 2b) , que de forma análoga al proceso descrito anteriormente rinde derivados de ácido tiazol-5-carboxílico de fórmula II (Fármaco 1989, 44, 1011), se utilizan a-halocetonas de fórmula VIII. Esquema 2b vp vpi p X = Br, Cl R>oU?i = alquilo Las a-halocetonas de fórmula VIII se preparan a partir de los correspondientes ß-cetoésteres, tales como butirila- cetato de etilo, pivaloilacetato de etilo, etc. , por halogenación con por ejemplo bromo, en un solvente tal como agua, de forma conveniente a una temperatura de 0-5°C (J. Chem. Soc, Perkin I, 1982, 162). Para la preparación de los componentes de amina men- donados, un aminoalcohol protegido con R02 en el que R02 es un grupo protector de nitrógeno tal como BOC, bencilo o a- metibencilo, se hace reaccionar de forma conveniente con un éster de ácido bromoalcanoico, tal como bromoacetato de etilo o bromopropionato de etilo, en presencia de una base fuerte tal como NaOH acuoso (Esquema 3a) . Esquema 3a R01 = alquilo H,. Pd-C , EtOH CH3 CH CeHs La saponificación de la función éster que pudiera haber tenido lugar se contrarresta bien antes de la escisión o simultáneamente con la escisión del grupo protector de nitrógeno mediante esterificación del ácido carboxílico liberado. El grupo protector de nitrógeno BOC se escinde utilizando ácido clorhídrico en un alcohol equivalente al éster, tal como metanol o etanol. La escisión del grupo protector bencilo o a-metilbensilo se lleva a cabo por hidrogenación en etanol en presencia de Pd/C. Cuando está presente un segundo átomo de nitrógeno en el heterociclo, entonces ambos átomos de nitrógeno deben estar cada uno de ellos unidos a diferentes grupos protectores. En una variante del proceso, el componente amina puede prepararse también a partir de un precursor aromático, tal como por ejemplo ácido piridinilmetoxiacético, por hidrogenación en un solvente tal como ácido acético y en presencia de Pt/C, preferentemente a temperatura elevada y presión elevada (Esquema 3b) . Esquema 3b (XI) 3) (Boc)2O, (xp) 4- etilmorfolina 4) HCl (g), AcOEt La esterificación del ácido carboxilico libre se lleva a cabo mediante métodos conocidos, por ejemplo utilizando ácido clorhídrico en un alcohol tal como metanol o etanol.

En una variante adicional del proceso, un ácido amino- carboxilico protegido en el nitrógeno con por ejemplo terc-butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (CBZ) , tal como por ejemplo ácido N-BOC-piperidina-3-carboxílico, puede hacerse reaccionar con otro ácido aminocarboxílico protegido como un éster, tal como por ejemplo 3-amino-3- fenilpropionato de etilo, o una sal del mismo utilizando un agente acoplante tal como CDMT bajo la influencia de una base tal como N-MM en un solvente tal como THF (véase Esquema 3c) .

Esquema 3c H,, Pd-C R02 = Boc, Cbz R = alquilo, aralquilo El grupo protector de nitrógeno BOC se escinde seguidamente empleando ácido clorhídrico en acetato de etilo, y el grupo protector benciloxicarbonilo (Cbz) se escinde mediante hidrogenación en etanol en presencia de Pd/C. La conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente utilizable puede realizarse tratando dicho compuesto del modo habitual con un ácido inorgánico, como por ejemplo un ácido de hidrohaluro, tal como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido citri-co, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Las correspondientes sales de carboxilato pueden fabricarse a partir de los compuestos de fórmula I mediante tratamiento con bases fisiológice-iente compatibles. La conversión de un compuesto de fórmula I en un éster farmacéuticamente utilizable puede llevarse a cabo esterificando dicho compuesto del modo habitual o tal como se describe en los Ejemplos. Tal y como se ha mencionado previamente, los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables inhiben especialmente la unión de varias proteínas adhesivas tales como fibrinógeno, vitronectina, factor de von Willebrand, fibronectina, tro bospondina y osteopontina a los receptores de vitronectina (tales como, por ejemplo, avß3, avß5, avß6, avß8, etc.) sobre la superficie de diferentes tipos de células. Dichos compuestos modifican por consiguiente las interacciones célula - célula y célula -matriz. Puesto que los receptores de vitronectina juegan un papel, entre otros casos, en la diseminación de células tumorales, en el nuevo crecimiento de tejido vascular, en la degradación del tejido óseo, en la migración de células de-, músculo liso en las paredes vasculares y en la penetración de partículas virales en células diana, dichos com- puestos pueden utilizarse como antagonistas del receptor de vitronectina en la prevención o control de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, asi como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. Puesto que la unión de proteínas adhesivas sobre el receptor de fibrinógeno (at?bß3) sobre la superficie de las plaquetas sanguíneas no resulta prácticamente inhibida, pueden sumprimirse efectos secundarios indeseados tales como, por ejemplo, la hemorragia, gracias a la aplicación terapéutica de dichos compuestos de la invención. La inhibición de la unión de proteínas adhesivas tales como, por ejemplo, fibrinógeno a los receptores de vitronectina (tales como por ejemplo avß3, avß5, avß6, avß8, etc.) o al receptor de fibrinógeno (a::-.ß3) por compuestos de fórmula I puede determinarse tal y como se describe en L. Alig y cois., (J. Med. Chem., 1992, 35, 4393-4407). De forma detallada, los pocilios de placas de microtitulación (Nunc-Immunoplate MaxiSorp) se recubrieron durante toda la noche a 4°C con el receptor de vitronectina avß3 (a partir de placenta humana, 100 µl/pocillo) en un sistema de tampón que contenía NaCl 150 mmol/l, CaCl2 1 mmol/l, MgCl2 1 mmol/l, Tritón X-100 0,0005% y Tris-HCl 20 mmol/l, pH 7,4. Los sitios de unión no específica se bloquearon con albúmina sérica bovina al 3,5% (BSA de Fluka) a 20°C durante al menos 1 h. Antes del inicio del ensayo, las placas se lavaron en cada caso una vez con una solución que contenía NaCl 150 mmol/l, CaCl2 1 mmol/l, MgClr 1 mmol/l, y Tris-HCl 20 mmol/l, pH 7,4 (tampón A). Las placas recubiertas de este modo pueden conservarse durante al menos 2 meses en presencia de NaN3 0,05% (en tampón A), a 4°C en una cámara húmeda sin pérdida de actividad de unión. Se diluyó fibrinógeno (IMCO, libre de fibronectina) a 1,5 µg/ml en tampón A y en presencia de BSA al 1%. Los pocilios recubiertos con el receptor se incubaron con fibrinógeno (100 µl/pocillo) durante toda la noche a temperatura ambiente y en ausencia de o en presencia de concentraciones crecientes de RGDS (como sustancia de referencia) o de los compuestos a medir. El fibrinógeno no unido se eliminó con un lavado triple con tampón A, y el fibrinógeno unido se detectó mediante un procedimiento ELISA. Los anticuerpos de conejos dirigidos contra fibrinógeno humano (Dakopatts, Dinamarca) , diluidos en tampón A en presencia de BSA 0,1%, se añadieron a temperatura ambiente durante lh, seguido de incubación con anti- cuerpos biotinilados dirigidos contra la inmunoglobulina de conejo (Amersham) durante 30 minutos. Los anticuerpos no unidos se eliminaron mediante un lavado triple con tampón A. A continuación, el complejo preformado de estreptavidi- na-peroxidasa biotinilada (Amersham) se añadió durante 30 minutos. Se realizó de nuevo un lavado triple con tampón A. Tras la adición del sustrato de peroxidasa ABTS (ácido 2,2' -azino-bis (3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) , Boehringer Mannheim) la actividad enzimática se midió con un fotómetro multicanal (UVmax, Molecular Devices) . Las diferen- cias entre la actividad total de unión (en ausencia de una sustancia de ensayo) y la actividad de unión no especifica (en presencia de RGDS 100 µM) se toma como la actividad de unión especifica. La concentración de una sustancia de ensayo requerida para inhibir la actividad de unión específica en un 50% se definió como la CI5 . El aislamiento del receptor avß3 utilizado en el ensayo puede llevarse a cabo del modo siguiente. Se conserva pla-centa humana a -80°C inmediatamente después de la escisión. Para extraer el receptor, cada placenta se funde superficialmente y se corta a tiras estrechas con bisturí. Las piezas se lavan dos veces con un tampón conteniendo NaCl 150 mmol/l, CaCl2 1 mmol/l, MgCl2 1 mmol/l, y Tris-HCl 20 mmol/l, pH 7,4. Las proteínas se extraen a temperatura ambiente durante una hora con una solución tampón con Tritón X-100 1%, NaCl 150 mmol/l, CaCl2 1 mmol/l, MgCl2 1 mmol/1, y Tris-HCl 20 mmol/l, pH 7,4, NaN3 0,02%, fluoruro de fenilmetanosulfonilo 0,5 mmol/l, leupeptina 1 mmol/l y N-etilmaleimida 2 mmol/l (pH 7,4), y se filtran a través de una gasa estéril. El filtrado se centrifuga a 30000 g durante 30 min, a 4°C. En primer lugar se separan las glicoproteinas con la ayuda de una columna de concanavalina A - Sepharose 4B. Las proteínas unidas a la columna se eluyen y seguidamente se añaden a una columna Aeg-RGDS . Tras lavados repetidos, el receptor de vitronectina unido se eluye con RGDS 3 -mol/l en un tampón de Tritón X-100 0,1%, NaCl 150 mmol/l, CaCl2 1 mmol/l, MgCl2 1 mmol/l, y Tris-HCl 20 mmol/l, pH 7,0, NaN3 0,05%,. Los resultados obtenidos en el test mencionado utilizando compuestos representativos de fórmula I eomo compuestos a ensayar se presentan en la siguiente Tabla: Tabla 1 Sustancia ------ CI 5G [µM] ácido rae [1- (2-guanidino-4-propil-tiazol-5- 0 , 018 carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético ácido (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5- 0,05 carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético ácido rae [1- (4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol- 0,09 -carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5- 0,039 carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético ácido rae [1- (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5- 0,07 carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético ácido rae [1- (4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5- 0,022 carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético Los- compuestos preferidos presentan un valor de CI50 por debajo de 100 µM; los compuestos especialmente preferidos tienen un valor por debajo de 10 µM. Los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres utilizables farmacéuticamente pueden utilizarse como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas) . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente oralmente (por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo en forma de pulverizadores nasales), o rectalmente (por ejemplo en forma de supositorios).

La administración puede llevarse a cabo también de forma efectiva por via parenteral, por ejemplo intramuscularmente o por vía endovenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables pueden ser procesados con adyuvantes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Pueden utili-zarse como dichos adyuvantes lactosa, almidón de maiz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los adyuvantes adecuados para las cápsulas de gela- tina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes adecuados para las soluciones inyectables son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los excipientes adecuados para los supositorios son por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc. Adicionalmente, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, viscosizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, endul-zantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Pueden contener asimismo todavía otras sustancias con valor terapéutico. De conformidad con la invención, los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como antagonistas del receptor de vitronectina, especialmente para el tratamiento o profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis- tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. La dosificación puede variar en limites amplios, y por supuesto se ajustará a los requeri-mientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 300 mg por persona) , dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en cantidades iguales, debería ser adecuada en general. Resulta claro, sin embargo, que el límite superior mencionado puede ser superado cuando se establezca que esto es lo indicado. La invención se ilustra en 'los siguientes Ejemplos, sin que los mismos tengan carácter limitante.

EJEMPLOS Lista de abreviaturas comunes AcOEt acetato de etilo AcOH ácido acético Aeg-RGDS aminoetilglicina-Arg-Gly-Asp-Ser-OH BOC terc-butoxicarbonilo BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) -tris- (dimetilamino) -fosfonio BSA albúmina sérica bovina Cbz benciloxicarbonilo CDMT 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina DMF dimeti1forma ida EDC hidrocloruro ' de N- (3-dimetilamino- propil) -N'-etil-carbodiimida El impacto electrónico ELISA ensayo de i munosorción por enzima unido EtOH etanol FAB bombardeo de átomos rápidos HBTU hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1- il)-N,N,N',N' -tetrametiluronio ISP spray de iones (iones cargados positivamente) MeCN acetonitrilo MeOH metanol MS espectroscopia de masas N-MM N-metilmorfolina RGDS H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH RP fase reversa RT temperatura ambiente p.f. punto de fusión t-BuOH terc-butanol TFA ácido trifluoroacético Ejemplo 1 Se añaden 13,9 ml de bromopiruvato de etilo a una solución de 11,81 g de 2-imino-4-tiobiuret (Aldrich) en 100 ml de etanol, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas (J. Med. Chem., 34, 914-918 (1991)). Subsiguientemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el producto de reacción se precipita mediante la adición de 550 ml de acetato de etilo y se filtra. Se obtienen 14,6 g de hidrobromuro de etil 2-guanidino-tiazol-4-carboxilato amarillento, MS : 214 (M)+. Ejemplo 2 a) Se añaden gota a gota 1,62 ml de bromuro en 10 minutos, mientras se agita y enfría a 0-5 °C a una mezcla en 2 fases de 5,06 ml de butirilacetato de etilo y 14,4 ml de agua (J. Med. Chem., 34, 914-918 (1991)). La mezcla se agita -durante 30 minutos adicionales a 0°C, y seguidamente el ' producto se extrae con éter. Tras secar se obtienen 7,6 g de bromocetona cruda, la cual se utiliza inmediatamente en el Ejemplo 3. b) De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 2a, utilizando benzoilacetato de etilo o pivaloilacetato de etilo o ciclopentilcarbonilacetato de etilo en lugar de butirilacetato de etilo, se prepara la correspondiente bromocetona . Ejemplo 3 De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 1, e - pleando 2-cloroacetoacetato de etilo o las bromocetonas preparadas en el Ejemplo 2 en lugar de bromopiruvato de etilo, se preparan los siguientes compuestos: a) hidrocloruro de 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo, MS : 228 (M+) , b) hidrobromuro de 2-guanidino-4-propil-tiazol-5- caíboxilato de etilo, MS : 256 (Mt) , c) hidrobromuro de 2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carboxilato de etilo, MS : 290 (M") , d) hidrobromuro de 4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5- carboxilato de etilo, MS : 271 (M+H)+, e) hidrobromuro de 4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5- carboxilato de etilo, MS : 283 (M+H)". Ejemplo 4 Se agitan a temperatura ambiente durante 22 horas 220 mg de ácido 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxilico, 265 mg de hidrocloruro de (RS) -3- [ (piperidina-3-carbonil) - amino] -propionato de etilo, 3 ml de DMF, 0,34 ml de N- • metilmsrfolina (N-MM) , y 569 mg de hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HBTU). La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava primeramente con una solución acuosa diluida de carbonato sódico y cloruro sódico, seguidamente con solución diluida de cloruro sódico, y finalmente con solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora al vacío. La cromatografia sobre gel de sílice con acetato de etilo : etanol 5:1 rinde 270 mg de (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] propionato de etilo en forma de una espuma amarillo pálido. MS : 411 (M+H) +. Los materiales de partida pueden prepararse del siguiente modo : a) 4,59 g de 1-terc-butil éster de ácido (RS)-piperidina-1, 3-dicarboxílico, 3,51 g de 2-cloro-4,6-dimetoxi- [1,3, 5] -triazina (CDMT) , 60 ml de THF y 2,25 ml de N-MM se agitan bajo atmósfera de argón a 0°C durante 3 horas. Tras la adición de 3,07 g del clorhidrato de etil éster de ß-alanina y 2,25 ml de N-MM, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava secuencialmente con ácido clorhídrico diluido frío, agua, solución de carbonato sódico diluida, agua y solución saturada de cloruro sódico. Tras secar sobre sulfato sódico y evaporar el solvente, se obtienen 6,16 g de terc-butil éster de ácido (RS) -3- (2-etoxicarbonil-etilcarbamoil) -piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo pálido. MS : 329 (M+H) +. b) Se disuelven 985 mg de terc-butil éster de ácido (RS) -3- (2-etoxicarbonil-etilcarbamoil) -piperidina-1-carboxílico en 4,5 ml de acetato de etilo, se tratan con 4,5 ml de HCl 4 N en acetato de etilo y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras evaporar el solvente al vacío, se obtienen 803 mg de hidrocloruro de (RS)-3-[ (piperidina-3-carbonil) -amino] -propionato de etilo (1:1), p.f. 105-108°C, MS: 299 (M+H)*. c) Se calientan 2,65 g de hidrocloruro de 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (preparado de conformidad con el Ejemplo 3) a 75°C durante 7 horas en 70 ml de etanol y 11 ml de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se evapora a sequedad al vacío. El residuo se recupera en 40 ml de etanol, la solución se clarifica por filtración y el pro-ducto se precipita con 2 ml de ácido acético. Se obtienen 1,82 g de. ácido 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxilico de p.f. 196°C. Ej emplo 5 Se dejan reposar a temperatura ambiente 103 mg de (RS) -3-[ [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -propionato de etilo a temperatura ambiente en 2,1 ml de ácido clorhídrico 25 por ciento durante 6 horas. La solución se evapora y el residuo se recupera en agua y se evapora de nuevo. Se obtienen 92 mg de hidrocloruro de ácido (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-4-metil- tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -propiónico (1:2) en forma de una espuma blanca, MS : 383 (M+H)1". Ejemplo 6 Se disuelven 154 mg de [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol- 5-carbonil) -piperidina-4-iloxi] acetato de terc-butilo en 1,5 ml de diclorometano y se tratan con 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Tras 2 horas la mezcla se evapora al vacio. El residuo se disuelve en agua y la solución se evapora de nuevo. Se obtienen 209 mg de trifluoroacetato de ácido [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidina-4-iloxi] acético (1:2) en forma de una espuma higroscópica ligera, MS : 342 (M+H) y El material de partida (p.f. 205°C, MS: 398 (M+H) y se obtiene acoplando ácido 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxilico con (piperidin-4-iloxi) -acetato de terc-butilo, de conformidad con el método presentado en el Ejemplo 4. Ejemplo 7 Análogamente al Ejemplo 4, acoplando la sal sódica de ácido 2-guanidino-tiazol-4-carboxílico con hidrocloruro de (RS) -3- [ (piperidin-3-carbonil) -amino] -propionato de etilo, se obtiene (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -propionato de etilo en forma de una espuma blanca, MS : 397 (M+H)*. Ejemplo 8 De forma análoga al Ejemplo 5, a partir de (RS)-3-[[l- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -propionato de etilo se obtiene ácido (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -propiónico en forma del hidrocloruro. Éste se neutraliza en agua con NH3 y se purifica en Kieselgel 100 C?8 - fase reversa. Se obtiene ácido (RS) -3- [ [1- (2-guanidino-tiazol-4- carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -propiónico en forma de una espuma blanca, MS : 369 (M+H)*. Ejemplo 9 Se hacen reaccionar 140 mg de (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo como en el Ejemplo 6. El trifluoroacetato crudo se disuelve en agua, se neutraliza con NH3 diluido, se purifica en Kieselgel 100 C?8 - fase reversa y se liofiliza a partir de agua. Se obtienen 99 mg de ácido (R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acético, p.f. 136°C (sinterización), [a] D = +14,2°, (H20, c = 0,5), MS: 342 (M+H) +. a) Se añadieron gota a gota 20 mg de bromuro de tetrabutilamonio en 1 ml de agua y seguidamente en 5 min. 20 g de NaOH 50% en agua a una mezcla de 2,05 g de (R)-1-[(R)-a-metilbencil] -3-pirrolidin-metanol, 25 ml de tolueno y 2,2 ml de bromoacetato de terc-butilo, bajo agitación vigorosa. Tras 6,5 h, la mezcla se diluye con tolueno, se lava con agua, se seca y se evapora al vacío. La cromatografía en gel de sílice rinde 2,1 g de (R) - [1- (R) - [l-fenil-etil] -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo, [a]D = +29,2°, (MeOH, c = 1,0), MS : 319 (M) *. b) Mediante hidrogenación catalítica en Pd/C en EtOH se obtiene a partir del mismo (R) - (pirrolidin-3-ilmetoxi) -acetato de terc-butilo, MS: 216 (M+H)". c) Mediante acoplamiento de ácido 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxílico con (R) - (pirrolidin-3-ilmetoxi) -acetato de terc-butilo de conformidad con el método presentado en el Ejemplo 4, se obtiene (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo en forma de una espuma resinosa amarillo pálido, [a]D = +3,2°, (MeOH, c = 0,5), MS : 398 (M+H)*.

Ejemplo 10 De forma análoga al Ejemplo 9 se prepara ácido (S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acético, p.f. 139°C (sinterización), [a] D = -13,6°, (H20, c = 0,5), MS: 342 (M+H)". Adicionalmente, se preparan los siguientes intermediarios de forma análoga: a) (S) - [1- (R) - [1-fenil-etil] -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo, [a] D = +42,7°, (MeOH, c = 1,0), MS : 319 (M) + . b) (S) - (pirrolidin-3-ilmetoxi) -acetato de terc-butilo,1 MS: 216 (M+H)". c) (S) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetoxi] -acetato de terc-butilo, espuma resi-nosa amarillo pálido, [a] D = -2,4°, (MeOH, c = 0,5), MS : 398 (M+H) +. Ejemplo 11 Del mismo modo que se ha descrito en el Ejemplo 4, a partir de ácido 2-guanidino-tiazol-5-carboxílico e hidro-cloruro de (RS) - (piperidin-3-ilmetoxi) -acetato de etilo se obtiene hidrocloruro de (RS) - [1- (2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, p.f. 156°C, MS: 370 (M+H)". Se obtiene ácido 2-guanidino-tiazol-5-carboxílico a partir de 2-guanidino-tiazol-5-carboxilato de etilo por saponificación con solución de hidróxido sódico en alcohol, dilución con agua y precipitación con ácido -clorhídrico a pH 3 , p.f. 219°C.

Ejemplo 12 De forma análoga al Ejemplo 5, a partir de (RS)-[l-(2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo tras evaporación de la solución de reacción y trituración del residuo en éter se obtiene hidrocloruro de (RS) - [1- (2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato (1:1), p.f. 75°C (desc.), MS: 342 (M+H)*. Ejemplo 13 De forma análoga al Ejemplo 4, a partir de ácido 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxilico e hidrocloruro de (RS) -3-fenil-3- [ (RS) - (piperidin-3-carbonil) -amino] -propionato de etilo tras cromatografía en gel de silice con diclorometano : etanol, se obtiene una mezcla de (RS)- y (SR) -3-[ [ (RS) -l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -3-fenil-propionato en forma de una espuma amarillo pálido, MS : 487 (M+H)+. El material de partida puede prepararse del siguiente modo : a) De manera análoga al Ejemplo 4a, a partir de ácido (RS) -piperidina-1, 3-dicarboxílico 1-terc-butil éster e hidrocloruro de (RS) -3-amino-3-fenil-propionato de etilo se obtiene 3- (2-etoxicarbonil-l-fenil-etilcarbamoil) -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como una mezcla de diastereómeros, MS: 405 (M+H)*. b) Como se describe en el Ejemplo 4b, se obtiene a partir del mismo hidrocloruro de (RS) -3-fenil-3- [ (RS) - (piperidina-3-carbonil) -amino] -propionato de etilo (1:1), MS: 304 (M)".

Ejemplo 14 Se dejan reposar 243 mg de una mezcla de (RS) y (SR)-3- [ [ (RS) -1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -3-fenil-propionato de etilo en 5 ml de ácido clorhídrico 25% a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se evapora, el residuo se disuelve en agua y la solución se ajusta a pH 8 con amoniaco. El precipitado se filtra bajo succión y se purifica mediante trituración repetida en agua. Se obtienen 77 g de una mezcla de ácido (RS) y (SR) -3- [ [ (RS) -1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidina-3-carbonil] -amino] -3-fenil-propiónico, p.f. 174°C, MS : 459 (M+H) + . Ejemplo 15 Se añaden 146 ml de solución 3N de hidróxido sódico a 14,6 g del éster obtenido en el Ejemplo 1, y la mezcla de reacción se hace hervir bajo reflujo durante 3 horas (J.

Med. Chem, 34, 914-918 (1991)). Seguidamente, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se acidifica con 73 ml de ácido clorhídrico 6 N y se evapora a 1/4 del volu-men. El material precipitado se filtra y se lava con agua.

Tras secar se obtienen 9,44 g de hidrocloruro de ácido 2-guanidino-tiazol-4-carboxílico beige. MS : 186 (M)+. Ejemplo 16 De manera análoga al proceso del Ejemplo 15, a partir de los esteres obtenidos de conformidad con el Ejemplo 3 se preparan los siguientes compuestos: a) ácido 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxílico, MS: 200 ,._"), b) hidrocloruro de ácido 2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carboxílico, MS : 229 (M+H)", c) ácido 2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico, MS : 263 (M+H)*, d) hidrocloruro de ácido 4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5-carboxílico, MS : 243 (M+H)", e) hidrocloruro de ácido 4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-carboxilico, MS: 255 (M+H)*. Ejemplo 17 a) Se añaden 4,05 ml de isocianato de bencilo a una solución de 5,0 g 2-amino-4-metil-tiazol-5->carboxilato de etilo en 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se evapora en un rotavapor y el residuo se suspende en cloruro de metile-no : metanol 1:1. El material insoluble se filtra y se seca. Se obtienen 4,6 g de 2- (3-bencil-ureido) -4-metil- tiazol-5-carboxilato de etilo incoloro. MS: 320 (M+H) +. b) Una suspensión de 3,6 g del éster obtenido en a) en 36 ml de etanol se trata con 68 ml de solución 1N de hidróxido sódico y se hierve a reflujo durante 8 horas. Subsiguientemente la mezcla de reacción se vierte sobre 70 mide ácido clorhídrico ÍN helado y la solución se evapora hasta la mitad del volumen. Tras enfriar, los cristales separados se filtran y secan. Se obtienen así 2,25 g de ácido 2- (3- bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carboxílico incoloro. MS: 292 (M+H)*.

Ejemplo 18 Se añaden 200 ml de. solución de hidróxido sódico al 50% y 1 g de hidrógeno sulfato de butilamonio a una solución de 21,5 g de rae 3-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (K. Hilpert y cois, J. Med. Chem, 1994, 37, 3889; PE 0 468 231) en 200 ml de tolueno. La mezcla de 2 fases se enfria a 15 °C y se trata con 30 ml de bromoacetato de etilo mientras se agita vigorosamente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se vierte sobre agua-hielo y se extrae dos veces con éter. Las fases orgánicas se lavan 4 veces con agua. Las fases acuosas combinadas se acidifican con ácido clorhídrico concentrado y se extraen dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se lavan con solución de cloruro sódico, se secan y evaporan. Se obtienen 18,3 g de rae 3-carboximetoximetil-piperidina-l-' carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo, MS: 273 (M) +. b) Se hace pasar cloruro de hidrógeno durante 10 minu-tos a 0°C a través de una solución de- 18,3 g del material obtenido en a) en 183 ml de etanol. Seguidamente la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas adicionales, y seguidamente se evapora en un rotavapor y el residuo se seca. Se obtienen 9,6 g de hidrocloruro de rae (piperidin- 3-ilmetoxi) -acetato de etilo cristalino beige. MS: 202 (M+H) ".

Ejemplo 19 a) Se preparan los siguientes compuestos mediante un procedimiento análogo al seguido en el Ejemplo 18a, pero utilizando a) (S) -3-hidroximetil-piperidina-l-carboxiiato de terc-butilo o b) (R) -3-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo o c) rae BOC-prolinol (PE 0 468 231) en lugar de rae 3-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo: al) (S) -3-carboximetoximetil-piperidina-l-carboxilato de tere butilo, MS : 273 (M)*, bl) (R) -3-carboximetoximetil-piperidina-l-carboxilato de tere butilo, MS : 273 (M) cl) rae 2-carboximetoximetil-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo, MS : 260 (M+H)*, b) a partir de los productos al, bl, cl, se preparan de forma análoga al procedimiento en el Ejemplo 18b los correspondientes hidrocloruros de aminoéster a2), b2) , c2 ) , que son utilizados inmediatamente. Ejemplo 20 a) De manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 18a, pero utilizando bromopropionato de etilo en lugar de bromoacetato de etilo, se obtiene rae 3- (2- etoxicarbonil-etoximetil) -piperidina-1-carboxilato de terc- butilo, MS: 316 (M+H)*, b) De forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 18b) , pero utilizando los productos de conformidad con el Ejemplo 20a) se obtiene el correspondiente hidrocloruro de la amina libre, el cual se utiliza directamente.

Ejemplo 21 a) De manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 18a, pero utilizando rae 4-fenilmetil-2-morfolino-metanol en lugar de 3-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo se obtiene rae (4-bencil-morfolin-2-ilmetoxi) -acetato de etilo, MS: 294 (M+H)+. b) Se disuelven 1,0 g del éster obtenido en a) en 10 ml de etanol, se tratan con 3,4 ml de ácido clorhídrico ÍN y 0,1 g de paladio sobre carbón y se hidrogenan. Tras eli-minación del catalizador por filtración y evaporación del filtrado, -se obtienen 0,8 g de hidrocloruro de rae ( orfo-lin-2-ilmetoxi) -acetato de etilo, el cual se utiliza inmediatamente. MS: 204 (M+H)* Ejemplo 22 a) Se trata una solución de 20,0 g de ácido 4-piridinilmetoxiacético en 200 ml de ácido acético con 2 g de platino sobre carbón y se hidrogena durante 24 horas a '60°C bajo 100 bar de hidrógeno. El catalizador se filtra y descarta y el filtrado.se evapora. Se obtienen de este modo 24,5 g de residuo. b) Se hace pasar ácido clorhídrico gas a través de una solución del residuo obtenido en a) en 245 ml a 0°C durante 10 minutos. Seguidamente la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas adicionales, seguidamente se evapora en un rotavapor y el residuo se seca. Se obtienen 24,0 g de aceite marrón. c) Se trata una solución del producto obtenido en b) 50 Ejemplo 24 Se disuelven 0,9 g de rae (piperidin-3-ilmetoxi) -acetato de etilo (Ejemplo 18b) en 20 ml de dimetilformamida, se tratan con 2,18 ml de 4-etilmorfolina, 1,0 g del ácido del Ejemplo 16e) y 1,52 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetil-amino) -fosfonio (BOP). La ezcla de reacción se asita a temperatura ambiente durante toda la noche y seguidamente se evapora en un rotavapor. El residuo se cromatografía en una columna RP-18 con un gra-diente de agua: acetonitrilo. Se obtienen de este modo 0,6 g de rae [1- (4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-ilcarbonil) -piperidin-3-ilmetc -i] -acetato de etilo cristalino. MS: 438 (M+H)+. .Ejemplo 25 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24 empleando el hidrocloruro del Ejemplo 18 y los ácidos del Ejemplo 15 y Ejemplo 16: a) rae [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS : 370 (M+H) b) hexafluorofosfato. de rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi-acetato de etilo, MS : 384 (M+H) y c) rae [1- (2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS: 412 (M+H)*, d) rae [1- (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] acetato de etilo, MS : 446 (M+H)", e) rae [1- ( 4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5-carbonil) - 51 piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS : 426 (M+H)*. Ejemplo 26 Se suspenden 0,35 g del éster obtenido en el Ejemplo 24 en 3,5 mol de tetrahidrofurano, y se tratan con 2,4 ml de solución acuosa ÍN de hidróxido. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutraliza mediante la adición de 2,4 ml de ácido clorhídrico ÍN y se evapora en un rotavapor. Tras cromatografía del residuo en una columna RP-18 con un gradiente de agua : acetonitrilo, se obtienen 0,32 g de ácido rae [1- (4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-ilcarbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético cristalino incoloro. MS: 410 (M+H)*. Ejemplo 27 Los siguientes productos se obtienen de manera análoga al Ejemplo 26, pero utilizando los esteres del Ejemplo 25: a) ácido rae [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin- 3-ilmetoxi] -acético, MS : 342 (M+H), b) ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS : 356 (M+H)*, c) ácido rae [1- (2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS : 384 (M+H)*, d) ácido rae [1- (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS : 418 (M+H)*, e) ácido rae [1- (4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5- carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS : 398 (M+H)*. 52 Ejemplo 28 Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga al Ejemplo 24 utilizando los hidrocloruros del Ejemplo 19 a2), b2), c2) y, respectivamente, Ejemplo 20 o Ejemplo 21b o Ejemplo 22d, y el ácido del Ejemplo 16a: a) (S) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS: 384 (M+H)*, b) (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS: 384 (M+H)*, c) rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-2-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS : 370 (M+H)*, d) rae 3- [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -propionato de etilo, MS : 398 (M+H)*, e) rae [4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -morfolin-2-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS : 386 (M+H)*, f) [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-4-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS: 384 (M+H)*. Ejemplo 29 Los siguientes productos se obtienen de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 26, pero utilizando los esteres del Ejemplo 28: a) ácido (S) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS : 356 (M+H)+, b) ácido (R) - [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS : 356 (M+H)+, c) ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -pirrolidin-2-ilmetoxi] -acético, MS: 342 (M+H)+, d) ácido rae 3- [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) - 53 piperidin-3-ilmetoxi] -propiónico, MS : 370 (M+H)*, e) ácido rae [4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -morfolin-2-ilmetoxi] -acético, MS : 358 (M+H) *, f) [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -piperidin-4-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS : 356 (M+H)*. Ejemplo 30 De manera análoga al Ejemplo 24, pero utilizando la amina del Ejemplo 18 b) y el ácido del Ejemplo 17 b) en' lugar del ácido del Ejemplo 15, se obtiene rae [l-[2-(3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS: 475 (M+H)*. Ejemplo 31 Se obtiene el siguiente ácido de manera análoga al Ejemplo 26, pero utilizando el éster del Ejemplo 30: ácido rae [1- [2- (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5- carbonil] -piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS : 447 (M+H)*. Ejemplo 32 De forma análoga al Ejemplo 24, pero utilizando la amina del Ejemplo 22d se obtiene: [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin-4- ilmetoxi-acetato de etilo, MS : 370 (M+H)". Ejemplo 33 De forma análoga al Ejemplo 24, pero utilizando el hidrocloruro del Ejemplo 23 y el ácido del Ejemplo 16a, se obtiene: rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-iloxi] -acetato de etilo, MS : 370 (M+H)'. 54 Ejemplo 34 De forma análoga al Ejemplo 24, pero utilizando el ácido del Ejemplo 35 y el hidrocloruro del Ejemplo 18b se obtiene: rae [1- [4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-carbonil] -piperidin-3-ilmetoxi] -acetato de etilo, MS: 398 (M) *. Ejemplo 35 Se hidroliza 4-metil-2- [[ (metilamino) -carbonil] -amino] -tiazol-5-carboxilato de etilo al correspondiente ácido 4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-carboxílico, MS : 214 (M-H)", de forma análoga al Ejemplo 15. ' Ejemplo 36 Los siguientes productos se obtienen de forma análoga al Ejemplo 26, pero utilizando el éster del Ejemplo 32 o del Ejemplo 33 o Ejemplo 34: a) ácido [1- (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -piperidin- 4-ilmetoxi] -acético, MS : 342 (M+H)*, b) ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5- carbonil) -piperidin-3-iloxi] -acético, MS : 342 (M+H)+, c) ácido rae [1- [4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5- carbonil] -piperidin-3-ilmetoxi] -acético, MS: 371 (M+H) +. 55 Ejemplo A Un compuesto de fórmula I puede utilizarse de un modo conocido per se como ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición: Por comprimido Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de fórmula I puede utilizarse de un modo conocido per se como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Lactosa 95,0 mg Talco 4 , 5 mg Estearato magnésico 0,5 mg 220, 0. mg Ejemplo A Un compuesto de fórmula I puede utilizarse de un modo conocido per se como ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición: Por comprimido Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maiz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de fórmula I puede utilizarse de un modo conocido per se como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Lactosa 95, 0' mg Talco 4, 5 mg Estearato magnésico 0,5 mg 220, 0. mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (20)

1. - - RSivindicacicnes 1) Compuestos de fórmula I caracterizados porque R* es R' es en los que Het es un sistema de anillo heterociclico de 5 a 8 miembros, que está sustituido con R3 y en el que puede estar presente un átomo adicional de N, O ó S en el anillo, además del átomo de nitrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R5, R6, R7 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R y R3 junto con los átomos de nitrógeno a los que es-t n unidos forman un anillo heterociclico de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo; . es -(CH^ü ( NH- -(CH2)C (CH)d (CH2)e- -COOH O I (C=0)f R10 — (CH2)g-(0)h — (CH2)r-COOH f R ,10 J es arilo, aralquilo, heterociclilo o un a- aminoácido unido a través del grupo amino, de "a" a "i" son cero o números positivos enteros, de modo que "a" y "b" son cada uno independientemente de cero a 4, "d" es cero ó 1, siendo "f" igual a cero cuando "d" es igual a cero, la suma de "c", "d" y "e" es = 1 y = 4, "f" y "h" son cada uno independientemente cero ó 1, siendo "i" diferente de cero cuando "h" = 1, la suma de "g", "h" y "i" es = 2 y = 5; y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables.
2. 2) Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R está unido en la posición 5 y R° está unido en la posición 4 del anillo de tiazol.
3. 3) Cco-puestos con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Het en R2 es un sistema de anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros.
4. 4) Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados porque Het en R2 es un anillo de pirrolidina, "piperidina o morfolina.
5. 5) Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4,. caracterizados porque R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido. 6) • Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, c---radEo-z--d--s porque R4 es hidróge-oo, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido. 7) Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivipti--r--tc---es da 1 a 6,c-a-a-á-e-ri-z--d--s pprrj-p R5, Rs, R7 y R3 son hidrógeno, o R° y R° son cada uno hidrógeno y R7 y R3 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. 8) Compuestos de conformidad con cualquiera de las ?eLv-?a--------------. de 1 a 7, céc----J-t--------a--faB PT* R"° es fenilo, piridilo, fenilo sustituido o piridiio sustituido. 9) Compuestos de conformidad r con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , seleccionados de entre: ácido rae [1- (4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5- carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético, ácido rae [1- (2-guanidino-4-propiI-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético, ácido rae [1- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético, ácido (R) -[1- (2-guanidinc-4-metil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético, ácido rae [1- (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carbonil) - piperidin-3-ilmetoxi] -acético, y ácido rae [1- (4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5- carbonil) -piperidin-3-ilmetoxi] -acético. - - 10 ) Un proceso para la fabricación de un compuesto de conformidad con cualsuiera de las reivindicaciones de 1 a , el cuaL p-aa-5-o esta caractecizaJD perqué um -ú hara-r p-ßx-k-a-r xa tiazoicarboxilico de fórmula II con una amina de fórmula III o una sal de la misma, en la que R*, RJ, R3 y Het tienen el significado que se da en la reivindicación 1. 11) Compuestos de fórmula II pa-que R1 y R3 son como se ha definido en las rei-vindicaciones de 1 a 8, y sus sales y esteres, con la condición de que, en el caso de los ácidos, cuando R1 es RJ no es hidrógeno o metilo, y en el caso de los éste- res, R" no es hidrógeno, metilo o pirid-4-il N-óxido. 12) Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para su uso como sustancias terapéuticas . 13) Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de i a 9 para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades causadas por una disfunción en la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectina. 14) Lfca prepatac-nn -"n-m?aio., im-m^-. ?rrrj-r* aa-----------e \n <t»--puesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 y un vehículo terapéuticamente inerte. 15) Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado porque contiene adicionalmente uno o m compuestos seleccionados del grupo consistente en compuestos de fórmula I, inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes, fibrinolíticos y medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por una disfunción en la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectina. 16) El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para la producción de medicamentos. 17) El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para la producción de medicamentos o el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, así co o infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. - - 18) Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, cuando se fabriquen de conformidad con un proceso de conformidad con la reivindicación 11. 19) Un método para el tratamiento y profilaxis de en-fermedades causadas per una disfunción en la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectina, el cual método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9. 20) Un método para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis tras la intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, asi como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, el cual método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9.