MXPA98010348A - Derivados de benzotiofeno utiles en terapia - Google Patents

Abstract

Los compuestos de fórmula I, en la que X representa OóS(O)m;R1 y R2 representan, independientemente, fenilo, naftilo o heteroarilo;estando cada uno de ellos opcionalmente condensado opcionalmente sustituido;Y representa un enlace, O, (CH2)n, O(CH2)n, (CH2)nOóCH(alquilo C1-6)O;R3 representa H o alquilo C1-6;m representa 0, 1ó2;y n representa 1ó2;y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sonútiles en terapia, en particular en el tratamiento de la reestenosis, insuficiencia renal e hipertensión pulmonar.

Description

DERIVADOS DE BENZOTIOFENO ÚTILES EN TERAPIA Esta invención se refiere a derivados del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades crue incluyen reestenosis, insuficiencia renal e hipertensión pulmonar, y a formulaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se ha indicado que ciertos ácidos benzo [b] tiofeno- 2-carboxilicos tienen capacidad de antagonizar el efecto de la endotelina en el receptor ETA, mientras que tienen un efecto más débil en el receptor ETB [Bioorg & Med Chem Letts 12, págs. 1367-1370, (1996)]. En particular, el ácido 5- benciloxi-3-isopropoxibenzo [£>] tiofeno-2-carboxilico y el ácido 3-[ (3-metoxifenil) sulfañil] benzo [£>] tiofeno-2- carboxílico tienen una CI5o contra el receptor ETA de conejo de 6 y 5,9 µM, respectivamente. El primer compuesto tiene una CI5o de 8,8 µM contra el receptor ETA humano. Se ha indicado que la posición 1 juega un papel en la unión al receptor y se obtuvieron compuestos con una afinidad mucho mayor mediante el reemplazo del átomo de azufre por N- (bencilo sustituido) , para dar análogos de indol (documento US 5.482.960). Además, los estudios de estructura-actividad en las series de indol resultantes indicaron que era necesaria la sustitución metoxi en las posiciones 5 y 6 del indol para obtener una potencia óptima. El reemplazo del 6-metoxi con 6-benciloxi fue muy perjudicial, dando una reducción de ~1.000 veces en la potencia (véanse los ejemplos 21 y 22 en la referencia Bioorg & Med Chem Letts) . También se han indicado derivados del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico como inhibidores de la tromboxano sintasa (véanse los documentos EP 50957 y GB 2.118.552) . De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, en la que X representa O o S(0)m; R1 y R2 representan, independientemente, fenilo, naftilo o heteroarilo que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; y estando opcionalmente sustituido el sistema de anillos como un conjunto, con uno o más grupos seleccionados entre OH, halógeno, CN, NH2, (CH3S02)HN, (CH3S02)2N, alquilo C?_6 (opcionalmente sustituido con OH o CH3C02) y alcoxi Ci-ß; Y representa un enlace, O, (CH2) n, 0(CH2)n, (CH2)n0 o CH (alquilo C?-6) O; R3 representa H o alquilo Ci-e," m representa 0, 1 ó 2; y n representa 1 ó 2; con la condición de que: (i) cuando R2 está unido a Y mediante un átomo de nitrógeno, entonces Y no representa O, 0(CH2)n o CH0; y (ii) cuando R3 representa H, entonces ni R1 ni R2 están sustituidos con (CH3S02)2N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominados conjuntamente en este documento "los compuestos de la invención") . Los compuestos excluidos por las condiciones no son suficientemente estables como para usarse como fármacos. Los grupos representados por Y están escritos a partir del átomo más lejano al anillo benzo: por ejemplo "0(CH2)n" tiene R2 unido al átomo de oxígeno y el anillo benzo unido al átomo de carbono. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio) de cualquier grupo ácido que pueda estar presente, y sales de adición de ácidos (por ejemplo, sales de amonio) de cualquier grupo básico que pueda estar presente. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos que representan o incluyen R1"3 e Y pueden ser de cadena lineal, ramificada o cíclica. Los grupos heteroarilo específicos que pueden representar o comprender R1 y R2 incluyen piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, triazolilo, pirazinilo, piridazinilo y tiazolilo. Los grupos preferidos de compuestos incluyen aquellos en los que: (a) X representa SO o S; (b) R1 representa fenilo o fenilo sustituido, por ejemplo, fenilo sustituido por metoxi; (c) R2 representa 3-piridilo, 5-pirimidinilo, 1- i idazolilo, imidazo [4, 5-c] piridin-3-il o 3-tienilo; (d) Y representa CH2, CH20 u OCH2; (e) Y está unido a la posición 6 del anillo de benzotiofeno; (f) R3 representa H; y (g) un heteroátomo en R2 está separado del anillo de benzotiofeno por 4 átomos . De acuerdo con la invención, también se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende : (a) la hidrólisis de un compuesto de fórmula I en la que R3 representa alquilo C?-6, para producir el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R3 representa H; (b) la oxidación de un compuesto de fórmula I en la que X representa S y R3 representa alquilo C?-6, para producir un compuesto correspondiente de fórmula I en la que X representa SO o S02; (c) cuando X representa S u 0, la reacción de un compuesto de fórmula II, en la que Y y R2 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula III, ffi^R1 III en la que R1 es como se ha definido anteriormente y Xa representa S u 0, en presencia de una base; (d) cuando Y representa (CH2)n0 o (CH (alquilo Ci- 6)0, la reacción de un compuesto de fórmula V en la que X y R1 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula Va, R2YaZ Va en la que R2 es como se ha definido anteriormente, Ya representa (CH2)n o CH (alquilo C?-6) y Z representa un grupo saliente u OH; (e) cuando Y representa 0(CH2)n, la reacción de un compuesto de fórmula VII, VÍI Z-ÍCH)„ s 0- - (alquilo C1-6) en la que X, R1 y n son como se han definido anteriormente y Z es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula Vlla, R2OH Vlla en la que R2 es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base; (f) cuando Y' representa (CH2)n y R2 representa heteroarilo unido a N, la reacción de un compuesto de fórmula VII, como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VIIb, R2aH VIIb en la que R2a representa un compuesto heteroaromático que contiene N, con un átomo de hidrógeno unido al N, en presencia de una base; y cuando se desea o es necesario, la conversión del compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa. En el procedimiento (a) , la hidrólisis puede realizarse en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, 1,4-dioxano o metanol) en presencia de una base (tal como hidróxido sódico) a una temperatura elevada . En el procedimiento (b) , los agentes oxidantes adecuados incluyen peróxido de hidrógeno. La oxidación puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, ácido acético) a una temperatura elvada. Cuando se produce un compuesto en el que X representa SO, se prefiere controlar la oxidación usando una cantidad estequiométrica de peróxido de hidrógeno o metaperyodato sódico en metanol acuoso o ácido acético a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En el procedimiento (c) , cuando Xa representa S, las bases adecuadas incluyen 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7- eno (DBU) . La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida) a una temperatura de 20 a 100°C. Cuando Xa representa O, pueden usarse condiciones similares, con la excepción de que el hidruro sódico es una base apropiada. En el procedimiento (d) , los grupos salientes adecuados que puede representar Z incluyen halógeno (tal como cloro), metanosulfonato y toluenosulfonato. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida) , a temperatura ambiente. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico. Como alternativa, cuando Z representa OH, puede realizarse una reacción de Mitsunobu usando una fosfina y un dialquildiazocarboxilato. También puede usarse un procedimiento análogo al procedimiento (d) en una etapa anterior de la síntesis, sobre un compuesto análogo a los compuestos de fórmula V, pero en el que XR1 se ha reemplazado con Cl, para dar un compuesto de fórmula II. En el procedimiento (e) , los grupos salientes adecuados que pueden representarse por Z incluyen halógeno (tal como cloro), metanosulfonato o toluenosulfonato. La reacción puede realizarse en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilforma ida) , a temperatura ambiente. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico y carbonato potásico. Puede usarse un procedimiento análogo al procedimiento (d) en una etapa anterior de la síntesis, sobre un compuesto análogo a los compuestos de fórmula VII pero en el que XR1 se ha reemplazado con Cl, para dar un compuesto de fórmula II. En el procedimiento (f) , los grupos salientes adecuados que pueden representarse por Z incluyen halógeno (tal como bromo) . La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida) , a aproximadamente 0°C. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico y carbonato potásico. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a partir de un ácido propenoico de fórmula IV, IV en la que R2 e Y son como se han definido anteriormente, mediante la reacción con cloruro de tionilo, seguido por tratamiento del cloruro de ácido resultante con un alcohol para dar el éster deseado. La reacción con cloruro de tionilo se describe en el documento WO 95/15323 y por A. J. Krubsack y T. Higa en Journal of Organic Chemistry 1976, 41(21), 3399-3403. Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I, en la que R2Y representa benciloxi, por hidrogenación sobre un catalizador de paladio en un disolvente tal como etanol, o por tratamiento con ácido trifluoroacético en presencia de un eliminador de carbonio, tal como tioanisol, a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula VII en la que Z es un grupo saliente, pueden prepararse a partir de compuestos correspondientes de fórmula VII en la que Z es OH, por procedimientos convencionales; por ejemplo, por reacción con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina, para dar un compuesto en el que Z es metanosulfonato. Como alternativa, los compuestos de fórmula VII en la que Z es Br o Cl y n es 1, pueden prepararse a partir de compuestos correspondientes de fórmula IX, en la que X y R1 son como se han definido anteriormente, mediante la reacción con N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, en un disolvente inerte tal como CC14. Los compuestos de fórmula VII en la que Z es OH y n es 2, pueden prepararse de una forma análoga a los compuestos de fórmula I, por ejemplo, partiendo con un compuesto análogo a un compuesto de fórmula IV en la que R2Y se ha reemplazado con bencil-OCH2CH2 y después desprotegiendo el compuesto resultante por hidrogenolisis. Los compuestos de fórmula VII en la que Z es OH, pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula VII en la que Z es Br o Cl, mediante el tratamiento con acetato sódico, para' dar compuestos sustituidos por CH3C02 seguido por escisión del éster usando carbonato potásico en etanol. Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse de una manera análoga a los compuestos de fórmula I, por ejemplo, partiendo con un compuesto análogo a un compuesto de fórmula IV pero en el que R2Y se ha reemplazado con un grupo alquilo apropiado. Los compuestos intermedios de fórmulas V y VII, como se ha definido anteriormente, forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de fórmulas III, IV, Va, Vlla y Vllb son conocidos o se pueden adquirir usando técnicas conocidas . Los compuestos de la invención pueden separarse y purificarse por procedimientos convencionales. Será evidente para los especialistas en la técnica que puede ser necesario proteger y desproteger los grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de fórmula I. Esto puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por T. W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Ine, 1991. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en varias formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos pueden separarse usando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o pueden resolverse para producir los enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Además, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y usarse para preparar compuestos quirales de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden existir en una o más formas tautoméricas . En el alcance de la presente invención, se incluyen todos los tautómeros y mezclas de los sn-ismos . Los compuestos de fórmula I son útiles porque tienen actividad farmacológica en los animales, incluyendo los seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de la reestenosis, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil en el sexo masculino, insuficiencia cardíaca congestiva, accidentes cerebrovasculares, angina, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardíaca o nefrotoxicidad inducida por ciclosporinas. El tratamiento de la reestenosis, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar y disfunción eréctil en el sexo masculino son de interés particular. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación. También se contempla el tratamiento de animales de compañía tales como perros y gatos . Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un compuesto farmacéutico. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la reestenosis, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil en el sexo masculino, insuficiencia cardíaca congestiva, accidentes cerebrovasculares, angina, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardíaca o nefrotoxicidad inducida por ciclosporinas. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de estas enfermedades, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que los compuestos de fórmula I son antagonistas de los receptores de la endotelina. La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor sintetizado y liberado por las células endoteliales. Hay tres isoformas distintas de ET: ET-1, ET-2 y ET-3, siendo todas péptidos de 21 aminoácidos, y el término "endotelina" de este documento se refiere a todas y cada una de las isoformas. Se han definido farmacológicamente dos subtipos de receptores, ETa y ETb (véase, por ejemplo, H. Arai et al., Nature, 348, 730, 1990) y recientemente se han presentado más subtipos. La estimulación de ETa promueve la vasoconstricción y la estimulación de los receptores ETb provoca vasodilatación o vasoconstricción. _ Los efectos de la endotelina a menudo son de larga duración y, como las endotelinas están ampliamente distribuidas en los tejidos de los mamíferos, se ha observado una amplia serie de respuestas biológicas en tejidos tanto vasculares como no vasculares. Los efectos principales de la endotelina se observan en el sistema cardiovascular, particularmente en la circulación coronaria, renal, cerebral y esentérica. Se han observado mayores niveles circulantes de endotelina en pacientes que se han sometido a angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) (A. Tahara et al, Metab. Clin . Exp. 40, 1235, 1991) y se ha observado que ET-1 potencia la formación de la neoíntima en ratas después de una angioplastia de globo (S. Douglas et al., J. Cardiovasc.

Pharm. , 22 (Supl 8), 371, 1993). Los mismos trabajadores han observado que un antagonista de la endotelina, SB-209670, provoca una reducción del 50% en la formación de la neoíntima con respecto a los animales de control (S. Douglas et al., Circ. Res, 75, 1994). Así pues, los antagonistas del receptor de la endotelina pueden ser útiles en la prevención de la reestenosis posterior a una PTCA. La endotelina-1 se produce en la glándula prostática humana y se han identificado receptores de endotelina en este tejido. Como la endotelina es un agente contráctil y proliferativo, los antagonistas de la endotelina podrían ser útiles en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna. Hay una amplia localización de la endotelina y de sus receptores en el sistema nervioso central y en el sistema cerebrovascular (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992) estando implicada la ET en vasoespasmos cerebrales, infartos cerebrales y muerte neuronal. También se han observado altos niveles de endotelina en pacientes con: Insuficiencia renal crónica (F. Stokenhuber et al., Clin Sci (Lond.), 82, 255, 1992) Enfermedad isquémica cardíaca (M. Yasuda, Am. Heart J. 119, 801, 1990) Angina estable o inestable (J. T. Stewart, Br. Heart J. 66, 7, 1991) - Hipertensión pulmonar (D. J. Stewart et al., Ann. Internal Medicine, 114, 464, 1991) Insuficiencia cardíaca congestiva (R. J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991) Preeclampsia (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet . Gyneco-I., 166, 962, 1992) Diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15 (8), 1038, 1992) Enfermedad de Crohn (S. H. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992) - Aterosclerosis (A. Lerman et al, New Eng. J. Med. , 325, 997, 1991) . En todos los casos, el estado de enfermedad asociado con los niveles fisiológicamente elevados de endotelina es potecíalmente tratable con un antagonista del receptor de la endotelina y, por lo tanto, un compuesto de fórmula I. Se prefieren los compuestos que antagonizan selectivamente el receptor ETA en lugar del receptor ETB. La actividad biológica de los compuestos de fórmula I puede demostrarse en los Ensayos A-C mostrados a continuación: A. Ensayo de unión La competición entre la unión de los compuestos de ensayo y 125I-ET-1 a los receptores de la endotelina humana se determina como se indica a continuación.

Unión a receptores ETA Se ' mezclan 25 µl de una solución 30 pM de [125I]Tyr13 ET-1 (con una actividad específica de 2.200 Ci/iriM) con muestras de 25 µl del compuesto de ensayo (concentraciones finales en el intervalo 0,1 nM - 50.000 nM) . Se añaden 200 µl de una solución que contiene el receptor ETA humano clonado (0,75 pmoles de proteína receptora/ml) , Tris 50 mM, CaCl2 0,5 itiM, albúmina de suero humano al 0,1%, bacitracina al 0,1% y Tween 20 al 0,05%, pH 7,4. La solución se mezcla a 37°C durante 2 horas. Después de la incubación, el ligando no unido se separa del ligando unido al receptor por filtración con un recolector de células Brandel, seguido por tres lavados de tampón. En los papeles de filtro se realizan los recuentos de radiactividad y se determina la CI5o (la concentración de compuesto de ensayo a la que no se ha unido el 50% del compuesto marcado de forma radiactiva) para los intervalos de concentraciones ensayados .

Unión a receptores ETB Se mezclan 25 µl de una solución 30 pM de [125I]Tyr13 ET-1 (con una actividad específica de 2.200 Ci/mM) con muestras de 25 µl del compuesto de ensayo (concentraciones finales en el intervalo 0,1 nM - 50.000 nM) . Se añaden 200 µl de una solución que contiene el receptor ETB humano clonado (0,25 pmoles de proteína receptora/ml), Tris 50 mM, CaCl2 0,5 mM, albúmina de suero humano al 0,1%, bacitracina al 0,1% y Tween 20 al 0,05%, pH 7,4. La solución se mezcla a 37°C durante 2 horas. Después de la incubación, el ligando no unido se separa del ligando unido al receptor por filtración con un recolector de células Brandel, seguido por tres lavados de tampón. En los papeles de filtro se realizan los recuentos de radiactividad y se determina la CI50 (la concentración de compuesto de ensayo a la que no se ha unido el 50% del compuesto marcado de forma radiactiva) para los intervalos de concentraciones ensayados.

B. Actividad sobre el músculo liso vascular in vitro Aorta de rata Se limpian aortas de rata de tejido conjuntivo y grasa y se cortan en tiras helicoidales con una anchura de aproximadamente 4 mm. Se retira el endotelio raspando la superficie lu inal del tejido suavemente con un papel de filtro humedecido con solución de Krebs, con una composición ( M) de NaCl 130, KCl 5,6, NaHCOs 25, glucosa 11,1, NaH2P04 0,6, CaCl2 2,16, MgCl2 0,5, gasificada con un 95% de 02/5% de C02. Las tiras se montan en baños de órganos aislados en solución de Krebs bajo una tensión de reposo de 1 gramo. Las soluciones de baño de órganos se mantienen a 37°C y se airean continuamente con 95% de 02/5% de C02. Se miden las tensiones con transductores de fuerza isométricos de Maywood Industries y se representan en registradores Gould TA4000. Después conseguir el equilibrio en el baño de órganos durante 1 hora, los tejidos se contraen mediante la adición de KCl hasta alcanzar una concentración final de 60 mM. El KCl se retira reemplazando la solución de Krebs, con dos lavados más con solución de Krebs. Para determinar la potencia de un antagonista del receptor de ETA, se dosifican acumulativamente dos tejidos con ET-1 (0,1 nM - 1 µM) ; y otros tejidos se dosifican con ET-1 (0,1 nM - 1 µM) por duplicado, comenzando 30 minutos después de la inclusión en el medio de baño de órganos del compuesto de ensayo. Se usan suficientes tejidos por experimento como para generar curvas de dosis-respuesta de ET-1 en ausencia y en presencia de al menos tres concentraciones de antagonista. Los datos se expresan como la media + s.e.m. Las constantes de disociación (kb) de los antagonistas competitivos se calculan por el procedimiento de Arunlakshana y Schild.

Arteria pulmonar de conejo Las arterias pulmonares de conejo aisladas se limpian de tejido conjuntivo y grasa y se cortan en anillos con una anchura de aproximadamente 4 mm. Se retira el endotelio insertando un instrumento fibroso humedecido con solución de Krebs, con una composición (mM) de NaCl 130, KCl ,6, NaHCOs 25, glucosa 11,1, NaH2P04 0,6, CaCl2 2,16, MgCl2 0,5, gasificada con un 95% de 02/5% de C02. Los anillos se montan en baños de órganos aislados en solución de Krebs, bajo una tensión de reposo de 1 gramo. Las soluciones de baños de órganos se mantienen a 37°C y se airean de forma continua con un 95% de 02/5% de C02. Las tensiones se miden con transductores de fuerza isométricos Maywood Industries y se representan en registradores Gould TA4000. Después de conseguir el equilibrio en el baño de órganos durante 1 hora, los tejidos se contraen mediante la adición de KCl a una concentración final de 60 mM. El KCl se retira reemplazando la solución de Krebs, con dos lavados más de solución de Krebs. Para determinar la potencia de un antagonista del receptor de ETB, se dosifican acumulativamente dos tejidos con BQ-3020 (0,1 nM - 1 µM) ; y otros tejidos se tratan con BQ-3020 (0,1 nM - 1 µM) por duplicado, comenzando 30 minutos después de la inclusión en el medio de baño de órganos del compuesto de ensayo. Se usan suficientes tejidos por experimento como para generar curvas de dosis-respuesta al BQ-3020 en ausencia y en presencia de al menos tres concentraciones de antagonista. Los datos se expresan como la media ± s.e.m. Las constantes de disociación (kb) de los antagonistas competitivos se calculan por el procedimiento de Arunlakshana y Schild.

C. Bloqueo in vivo de la elevación de la presión sanguínea inducida por la endotelina En ratas anestesiadas, en las que se han bloqueado los ganglios, y sometidas a respiración artificial, se canulan la arteria carótida común izquierda y la vena yugular derecha para medir la presión arterial y la administración de compuestos respectivamente. Las ratas se tratan con el antagonista de ETB, BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). Comenzando diez minutos después de la administración de BQ- 788, se determina la respuesta de hipertensión a la ET-1 (1 µg/kg i.v.). Cuando la presión sanguínea ha vuelto a los valores iniciales, se administra el compuesto de ensayo (0,1 - 20 mg/kg i.v.) y, después de 10 minutos, se repite la exposición a ET-1. Se administran concentraciones crecientes del compuesto de ensayo, seguidas, 10 minutos después de cada administración, por una exposición adicional a ET-1. La CI50 se determina basándose en la inhibición de la respuesta presora inducida por la ET-1 tras la dosificación acumulativa con el compuesto. La duración del bloqueo se determina en ratas anestesiadas, con los ganglios bloqueados y sometidas a respiración artificial, en las que se han canulado la arteria carótida común izquierda y la vena yugular derecha para la medición de la presión arterial y la administración de compuestos, respectivamente. Las ratas se tratan con el antagonista de ETB, BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). Comenzando 10 minutos después de la administración de BQ-788, se determina la respuesta de hipertensión a la ET-1 (1 µg/kg i.v.) . Cuando la presión sanguínea a vuelto a los valores iniciales, se administra el compuesto de ensayo (10 mg/kg i.v.). Se realizan administraciones adicionales de ET-1, 5, 20 y 60 minutos después de dosificar el compuesto de ensayo. En otros animales, preparados de forma análoga, se realiza una exposición a ET-1 2 ó 4 horas después de la administración del compuesto de ensayo; en estos animales BQ-788 se dosifica 10 minutos antes de la exposición a ET-1. En puntos de tiempo posteriores, las ratas reciben el compuesto de ensayo (10 mg/kg) i.v. mediante la vena de la cola o p.o.. Después se anestesian y se preparan para realizar las mediciones de la presión sanguínea como se ha indicado anteriormente. En estas ratas, ET-1 (1 µg/kg, i.v.) se administró 6 u 8 horas después del compuesto de ensayo. Para uso humano, los compuesto de fórmula I pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, bien solos o en mezclas con excipientes o en forma de elixires, soluciones o suspensiones, que contienen el compuesto o la sal en un vehículo líquido, por ejemplo, un aceite vegetal, glicerina o agua, con un agente aromatizante o colorante. Pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan de la mejor forma como soluciones acuosas estériles que pueden contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente glucosa o sales como para hacer la solución isotónica con la sangre. Para la administración parenteral, el compuesto o la sal también pueden administrarse como una solución o suspensión en un aceite adecuado, por ejemplo, polietilenglicol, lecitina o aceite de sésamo. Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse mediante la inhalación de una solución, suspensión o emulsión, que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano. Para la administración oral o parenteral a los pacientes humanos, los niveles de dosificación diarios de los compuestos de fórmula I serán de 0,01 a 30 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas) y preferiblemente estarán en el intervalo de 0,01 a 5 mg/kg. Así pues, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,4 g de compuesto para la administración sencilla o múltiple, según sea apropiado. Las dosis anteriores, por supuesto, son sólo ejemplares del caso medio y puede haber casos en los que se requieran dosis superiores o inferiores, y tales casos están dentro del alcance de la invención. Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario o pueden aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo, o en forma de un emplasto medicado, un parche o una membrana. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema que contiene una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. Los compuestos también pueden administrase por vía intranasal. La invención se ilustra por las siguientes Preparaciones y ejemplos, en los que pueden usarse las siguientes abreviaturas: LRMS Espectroscopia de masas de baja resolución RMN Resonancia magnética nuclear nOe Efecto nuclear de Overhauser PREAPRACION 1 Ácido (E) -3- [4- (3-piridilmetoxi) fenil] -2-propenoico Una solución acuosa de NaOH 2 M (165 ml) se añadió a una solución de ácido (E) -3- [4-hidroxifenil] -2-propenoico (16,4 g, 100 mmoles) en etanpl (100 ml) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se añadió en porciones clorhidrato de 3- (clorometil) -piridina (19,7 g, 120 mmoles).

La mezcla se agitó durante 20 horas y los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. Se añadió agua y la suspensión se calentó para dar una solución. A esta solución se añadió ácido acético y el precipitado resultante se filtró y recristalizó en metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (15, 6 g) . p.f. 228-230°C LMS (Termonebulización) : 256,3 (MH+) XH RMN (300 -MHz, DMSO-d6) : d= 5,20 (s, 2H) , 6,38 (d, ÍH) , 7,06 (d, 2H) , 7,43 (m, ÍH) , 7,53 (d, ÍH) , 7,65 (d, 2H) , 7,88 (d, ÍH) , 8,55. (d, ÍH) , 8,68 (s, ÍH) , 12,30 (s a, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 70,25; H, 5,10; N, 5,43. C15H13NO3 Requiere: C, 70,57; H, 5,13; N, 5,49.

PREPARACIÓN 2 Ácido (E) -3- [3- (3-Piridilmetoxi) fenil ] -2 -propenoico Éste se preparó por el mismo procedimiento descrito para la preparación 1, usando ácido (2-7) -3- [3-hidroxifenil] -2-propenoico. p.f. 169-171°C LEMS (Termonebulización): 256,2 (MH+) *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 5,20 (s, 2H) , 6,58 (d, ÍH) , 7,06 (d, ÍH), 7,23-7,47 (m, 4H) , 7,55 (d, ÍH) , 7,88 (d, ÍH) , 8,55 (d, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) , 12,50 (s a, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 70,05; H, 5,08; N, 5,47. C?5H?3N03 Requiere: C, 70,57; H, 5,13; N, 5,49.

PREPARACIÓN 3 3-Cloro-6- (3-piridilmetoxi ) benzo [Jb] tiof eno-2-carboxilato de metilo Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,72 ml, 10 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (-5) -3- [4- (3-piridilmetoxi) fenil] -2-propenoico (preparación 1, 510 mg, 2 mmoles) en clorobenceno (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadieron dimetilformamida (0,15 ml, 2 mmoles) y una porción adicional de cloruro de tionilo (0,29 ml, 4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas más antes de enfriarse y verterse en metanol (20 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos y, después de enfriarla, los disolventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó al vacío.

El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando éter dietílico como eluyente y el producto cristalizó en éter dietílico y hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (310 mg) . p.f. 148-150°C LRMS (Termonebulización): 334,3 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 3,95 (s, 3H) , 5,18 (s, 2H) , 7,19 (d, ÍH), 7,30-7,38 (m, 2H) , 7,79 (d, ÍH) , 7,88 (d, ÍH) , 8,61 (d, ÍH), 8,73 (s, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 57,45; H, 3,53; N, 4,14. C?6H?2ClN03SRequiere: C, 57,57; H, 3,62; N, 4,20. Las preparaciones 4 a 9 se prepararon de forma similar usando ácidos 3- [fenil (sustituido) ] -2-propenoieos, como se ha descrito anteriormente, o ácidos 3- [fenil (sustituido) ] -2-propenoico a partir de fuentes comerciales o bibliográficas. Los esteres de etilo se obtuvieron por sustitución del etanol por metanol.

PREPARACIÓN 4 3-Cloro-6- (3-piridilmetoxi) benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Éste se preparó por el mismo procedimiento descrito para la preparación 3, con etanol en lugar de metanol . LRMS (Termonebulización): 347,9 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 1 42 (t, 3H) , 4,42 (q, 2H) , 5,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H) , 7,80 (d, ÍH) , 7,88 (d, ÍH), 8,62 (d, ÍH) , 8,73 (s, ÍH) . C?7H?4ClN03S .

PREPARACIÓN 5 3-Cloro-5- (3-piridilmetoxi) benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de metilo Se añadió lentamente cloruro de 'tionilo (20,3 ml, 279 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (E) -3- [3- (3-piridilmetoxi) fenil] -2-propenoico (preparación 2, 14,2 mg, 55,7 mmoles) en clorobenceno (75 ml) . La mezcla después se calentó a reflujo durante 6 horas antes de enfriarse y verterse en metanol (1000 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, y después de enfriarse, los disolventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando una mezcla de un 90% de éter dietílico y un 10% de diclorometano como eluyente. El producto menos polar (primer isómero eluido de la columna cromatográfica) se cristalizó en éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (6,88 g) . p.f. 126-128°C LRMS (APCI) : 334,8 (MH+) E RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 3,98 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H) , 7,23 (dd, ÍH), 7,37 (dd, ÍH) , 7,45 (d, 1H) , 7,71 (d, ÍH) , 7,83 (d, ÍH) , 8,63 (d, ÍH) , 8,76 (s, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 57,52; H, 3,57; N, 4,10. C?6H?2ClN03S Requiere: C, 57,57; H, 3,62; N, 4,20.

PREPARACIÓN 6 3-Cloro-7- (3-piridilmetoxi) benzo [Jb] tiof eno-2 -carboxilato de metilo El isómero más polar de la formación de la preparación 5 se aisló continuando la cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título que cristalizó en una mezcla de diclorometano y hexano, para dar un sólido incoloro (2,42 g) . p.f. 144-146°C LRMS (APCI) : 334,8 (MH+) XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 3,98 (s, 3H) , 5,31 (s, 2H) , 7,00 (d, ÍH), 7,37 (dd, ÍH) , 7,45 (t, ÍH) , 7,62 (d, 1H) , 7,85 (d, ÍH), 8,63 (d, 1H) , 8,76 (s, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 56,93; H, 3,56; N, 4,00. C?6H?2ClN03S Requiere: C, 57,57; H, 3,62; N, 4,20.

PREPARACIÓN 7 3-Cloro-5- (3-piridilmetoxi ) benzo [Jb] tiof eno-2 -carboxilato de etilo Este se preparó por el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 5, con etanol en lugar de metanol. LRMS (Termonebulización): 348,1 (MH+) *H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 1/44 (t, 3H) , 4,43 (q, 2H) , 5,21 (s, 2H), 7,23 (dd, ÍH) , 7,37 (dd, ÍH) , 7,45 (d, ÍH) , 7,71 (d, ÍH), 7,83 (d, ÍH), 8,63 (d, ÍH) , 8,76 (s, ÍH) . C?7H?4ClN03S .

PREPARACIÓN 8 6- (Benciloxi) -3-clorobenzo [Jb] tiof no-2 -carboxilato de etilo Se añadió lentamente cloruro de tionilo (7,3 ml, 100 mmoles) a una mezcla agitada de ácido (2-7) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-propenoico (5,08 mg, 20 mmoles), piridina (0,32 ml, 4 mmoles) y dimetilformamida (1,5 ml, 20 inmoles) en clorobenceno (20 ml) . La mezcla después se calentó a 130°C durante 24 horas, antes de enfriarse y verterse en etanol (100 ml) . La mezcla se calentó brevemente a reflujo durante 20 minutos y, después de enfriar, los disolventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y solución acuosa de hidróxido amónico y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando una mezcla de un 70% de hexano y un 30% de diclorometano como eluyente, y el producto se cristalizó en éter diisopropílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (930 mg) . p.f. 98-100°C LRMS (Termonebulización): 347,0 (MH+) XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1/42 (t, 3H) , 4,41 (q, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 7,18 (dd, ÍH) , 7,28-7,50 (m, 6H) , 7,86 (d, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 62,14; H, 4,33. C?8H?5ClN03S Requiere: C, 62,33; H, 4,36.

PREPARACIÓN 9 3-Cloro-6-metilbenzo[b] tiofeno-2-carboxilato de etilo Éste se preparó por el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 8 y el producto se cristalizó en una mezcla de éter dietílico y hexano. p.f. 66-68°C XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/42 (t, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 4,42 (q, 2H), 7,31 (d, ÍH) , 7,60 (s, ÍH) , 7,85 (d, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 56,40; H, 4,31. C?2HnC102S Requiere: C, 56,58; H, 4,35.

PREPARACIÓN 10 6-Bromometil-3-clorobenzo[Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo (AIBN, 0,28 g) y N-bromosuccinimida (4,8 g, 26,8 mmoles) a una solución de 3-cloro-6-metilbenzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 9, 6,5 g, 25,5 mmoles) en tetraclorometano (50 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y después se introdujo en una columna de gel de sílice. El producto se eluyó con una mezcla en gradiente de diclorometano y hexano (inicialmente de 30:70 y aumentando a 50:50 y después a 70:30). El disolvente se retiró bajo presión reducida, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (8,7 g) *H RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/42 (t, 3H) , 4,42 (q, 2H) , 4,61 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,82 (s, ÍH) , 7,93 (d, ÍH) . C?2H10BrC10S PREPARACIÓN 11 3-Cloro-6- (lH-1-imidazolilme il)benzo [Jb] tiofeno-2- carboxilato de etilo Se añadió en porciones imidazol (2,0 g, 30 mmoles) a una suspensión agitada de hidruro sódico (0,48 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 12 mmoles) en dimetilformamida anhidra (15 ml) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 40 minutos, se añadió 6-bromometil- 3-clorobenzo [£] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación , 3,33 g, 10 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con más agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente, y el producto aislado se cristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (2,02 g) . p.f. 127-129°C LRMS (Termonebulización): 321,1 (MH+) *H RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/42 (t, 3H) , 4,42 (q, 2H) , 5,28 (s, 2H), 6,93 (s, ÍH), 7,13 (s, ÍH) , 7,28 (d, ÍH) , 7,54 (s, ÍH) , 7,62 (s, ÍH) , 7,93 (d, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 55,75; H, 4,02; N, 8,61. C?5H?3ClN0202S Requiere: C, 56,16; H, 4,08; N, 8,73.

PREPARACIÓN 12 3-Cloro-6-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3- ilmetil ) benzo [Jb] tiof eno-2 -carboxilato de etilo Se añadió en porciones 1-ff-imidazo [4, 5-c]piridina (536 mg, 4,5 mmoles) a una suspensión agitada de hidruro sódico (144 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 3,6 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 ml) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 40 minutos, se añadió 6-bromometil-3-clorobenzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 10, 1 g, 3 mmoles) . Después de 20 horas, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con más agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto menos polar (primer isómero eluido en la columna cromatográfica) se evaporaron bajo presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (160 mg) . LRMS (Termonebulización): 372,5 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/42 (t, 3H) , 4,42 (q, 2H) , 5,60 (s, 2H), 7,35 (d, ÍH), 7,64 (s, ÍH) , 7,76 (d, ÍH) , 7,97 (d, ÍH) , 8,12 (s, ÍH), 8,50 (d, ÍH) , 8,75 (s, ÍH) . La regioquímica de este isómero se confirmó por una diferencia espectral nOe observada entre el protón de la posición 4 del grupo 3H-imidazo [4, 5-c] piridin-3-ilo y el enlace CH2. En contraste, el isómero de la preparación 13 presentó un nOe entre el protón en la posición 7 del grupo ÍH-imidazo [4, 5-c]piridin-3-ilo y el grupo de enlace CH2. C?8H?4ClN302S .

PREPARACIÓN 13 3-Cloro-6-(lfí-imidazo[4,5-c3piridin-l- ilmetil)benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo El isómero más polar de la formación de la preparación 12 se aisló continuando la cromatografía ultrarrápida para producir este compuesto del título en forma de un sólido incoloro (230 mg) . LRMS (Termonebulización): 372,3 (MH+) ^ RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/41 (t, 3H) , 4,42 (q, 2H) , 5,51 (s, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,33 (d, ÍH) , 7,58 (s, ÍH) , 7,97 (d, 1H) , 8,04 (s, ÍH) , 9,18 (s, ÍH) . C?8H?4ClN302S .

PREPARACIÓN 14 3-Cloro-6- [ (metiIcarboniloxi)metil ]benzo [Jb] tiofeno-2- carboxilato de etilo Se añadió acetato sódico (3,3 g, 40,5 mmoles) a una solución agitada de 6-bromometil-3-clorobenzo [b] tiofeno- 2-carboxilato de etilo (preparación 10, 4,5 g, 13,5 inmoles) en una mezcla de dimetilformamida anhidra (20 ml) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C durante 20 minutos, y después la mezcla se dividió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con más agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (2, 66 g) . XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d = 1/42 (t, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 4,42 (q, 2H), 5,23 (s, 2H) , 7,48 (d, ÍH) , 7,81 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) .

PREPARACIÓN 15 3- (Cloro) -6- (hidroximetil) benzo [Jb] tiof eno-2 -carboxilato de etilo Se añadió carbonato potásico (2 g) a una solución agitada de 3-cloro-6- [ (metilcarboniloxi) metil] -benzo [£>] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 14, 2,65 g, 8,5 mmoles) en etanol (40 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y después se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con más agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente del 0-2% de metanol en diclorometano como eluyente, para dar el compuesto del título, que se cristalizó en éter dietílico dando un sólido incoloro (1,66 g). p.f. 117-118°C LRMS (APCI) : 270,4 (MH+) XH MN (300 MHz, CDC13) : d = 1/42 (t, 3H) , 1,90 (s a, ÍH) , 4,42 (q, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 7,47 (d, ÍH) , 7,83 (s, ÍH) , 7,95 (d, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 52,95; H, 4,02. C12H11CIO3S Requiere: C, 53,24; H, 4,10.

PREPARACIÓN 16 5- (Hidroximetil) -3- [ (3-metoxifenil) sulfañil] - benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU 1,1 ml, 7,23 mmoles) a una mezcla de 3- (cloro) -6- (hidroximetil) benzo [b] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 15 - 1,63 g, 6,02 mmoles) y 3-metoxibencenotiol (1,1 ml, 9,03 inmoles) en dimetilformamida anhidra (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se calentó hasta 60°C durante 3 horas. La solución se dividió entre éter dietílico y agua. Los orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter dietílico y hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,77 g) p.f. 110-112°C LRMS (Termonebulización) : 375,1 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d = 1/37 (t, 3H) , 1,80 (t, ÍH) , 3,69 (s, 3H), 4,39 (q, 2H) , 4,81 (d, 2H) , 6,63-6,76 (m, 3H) , 7,10 (t, ÍH), 7,32 (d, ÍH) , 7,80 (d, ÍH) , 7,88 (s, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 60,66; H, 4,85. C?9H?804S2 Requiere: C, 60,94; H, 4,85.

PREPARACIÓN 17 6- (Hidroximetil) -3- [ (3-metoxifenil) sulfinil] - benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió peróxido de hidrógeno en agua (0,52 ml de 30% p/v, 4,6 mmoles) a una solución de 6- (hidroximetil) - 3- [ (3-metoxifenil) sulfañil] benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 16, 1,73 g, 4,6 mmoles) en una mezcla de ácido acético (20 ml) y etanol (10 ml) . La mezcla se calentó hasta 100°C durante 60 minutos. Los disolventes se retiraron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando etanol al 2% en diclorometano como eluyente. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (1,28 g). LRMS (Termonebulización): 391,0 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/43 (t, 3H) , 1,85 (t, ÍH) , 3,80 (s, 3H), 4,48 (q, 2H) , 4,89 (d, 2H) , 6,90 (d, ÍH) , 7,25-7,41 ( , 3H) , 7,50 (s, ÍH) , 7,82 (s, ÍH) , 8,72 (d, ÍH) . C?gHi8?sS2 PREPARACIÓN 18 3- [ (3-Metoxif nil) sulfinil] -6- [ (metilsulfoniloxi)metil] - benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,043 ml, 0,55 mmoles) a una solución agitada de 6- (hidroximetil) -3- [ (3-metoxifenil) sulfinil] benzo [£>] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 17, 195 mg, 0,5 mmoles) y N-etil-N,N- .diisopropilamina (0,1 ml, 0,55 mmoles) en diclorometano (3 ml) a 0°C. Después de 3 horas, la solución se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (155 mg) . p.f 80-83°C *H RM? (300 MHz, CDC13) : d = 1/45 (t, 3H) , 2,96 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,50 (q, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 6,93 (dd, ÍH) , 7,30-7,43 (m, 3H) , 7,50 (s, 1H) , 7,88 (s, ÍH) , 8,80 (d, ÍH) . C20H20O7S3.

PREPARACIÓN 19 6- (Hidroxi) -3- (fenilsulfinil)benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) a una mezcla agitada de 6- (benciloxi) -3- (fenilsulfinil) benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 31, 4,9 g, 11,2 mmoles) y sulfuro de metilfenilo (5,2 ml, 45 inmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 20 horas, los disolventes se retiraron bajo presión reducida y el residuo se hizo azeotrópico usando tolueno. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando etanol al 2% en diclorometano como eluyente. El producto aislado se cristalizo en éter diisopropílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,05 g) . p.f. 185-187°C LRMS (Termonebulización): 347,4 (MH+) *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1/33 (t, 3H) , 4,40 (q, 2H) , 6,92 (dd, ÍH) , 7,36 (s, ÍH) , 7,42-7,58 (m, 3H) , 7,79 (d, 2H) , 8,41 (d, ÍH), 10,25 (s a, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 58,76; H, 4,03. Ci7H?204S2 Requiere: C, 58,94; H, 4,07.

EJEMPLO 1 3- (Feni lsulf añil) -6- (3-piridilmetoxi) benzo [Jb] tiofeno-2- carboxilato de etilo Se añadió 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU 1,46 ml, 9,5 mmoles) a una mezcla de 3-cloro-6- (3-piridilmetoxi) benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 4, 3,0 g, 8,6 inmoles) y tiofenol (1,76 ml, 17,2 inmoles) en dimetilformamida (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó hasta 60°C durante 5 horas y después se dividió entre éter dietílico y agua. Los productos orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando éter dietílico y después acetato de etilo como eluyente. El producto aislado se cristalizó en éter dietílico y hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (2,85 g) . p.f. 94-95°C LRMS (Termonebulización): 422,2 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/33 (t, 3H) , 4,36 (q, 2H) , 5,13 (s, 2H), 7,00 (dd, ÍH), 7,06-7,24 (m, 5H) , 7,30-7,37 (m, 2H), 7,70 (d, ÍH), 7,78 (d, ÍH) , 8,60 (d, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) .

Análisis Encontrado: C, 65,23; H, 4,50; N, 3,28. C23H?9N03S2 Requiere: C, 65,53; H, 4,54; N, 3,32. EJEMPLOS 2-15 Éstos se prepararon por el procedimiento del ejemplo 1, usando el tiofenol sustituido y los benzo [£>] tiofenos apropiados que se describen en. las Preparaciones 3, 4, 5 ó 7 como materiales de partida. Sus datos físicos se muestran en el cuadro 1 y en el cuadro 2.

CUADRO 1 CDRD-RP 1 (CP-mMaftCIOtl) COMPRO i (aMTrapacioN) CUADRO 2 EJEMPLO 16 3- [2- (N,N-dimetils lfonilamino) fenil] sulfañil-6- (3- piridilmetoxi) benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,86 ml, 1,1 -mmoles) a una solución agitada de 3-[(2- a inofenil) sulfanil] -6- (3-piridilmetoxi) enzo ib] tiofeno-2- carboxilato de etilo (ejemplo 12, 220 mg, 0,5 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,1 mmoles), en diclorometano (3 ml) . La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Los productos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando éter dietílico y después acetato de etilo como eluyente. El producto del título se cristalizó en éter dietílico, dando un sólido incoloro (232 mg) . p.f. 165-167°C LRMS (Termonebulización): 593,5 (MH+) *H FM (300 MHz, CDC13) : d = 1/33 (t, 3H) , 3,63 (s, 6H) , 4,36 (q, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 6,66 (d, ÍH) , 7,03 (dd, 1H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,30-7,39 (m, 3H) , 7,70-7,80 (m, 2H) , 8,60 (d, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) .

EJEMPLO 17 6- (Benciloxi) -3- (fenilsulfañil) benzo [Jb] tio eno-2-carboxilato de etilo Se añadió 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU - 0,39 ml, 2,5 mmoles) a una mezcla de 6- (benciloxi) -3-clorobenzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 8, 800 mg, 2,3 mmoles) y tiofenol (0,47 ml, 4,6 mmoles) en dimetilformamida (4 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó hasta 60°C durante 6 horas y después se dividió entre éter dietílico y agua. Los productos orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando una mezcla de un 20% de diclorometano y un 80% de hexano, después un 50% de diclorometano y un 50% de hexano como eluyente. El producto aislado se cristalizó en éter diisopropílico y hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (810 mg) . p.f. 96-97°C XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/36 (t, 3H) , 4,35 (q, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 7,02 (dd, ÍH) , 7,10-7,24 (m, 5H) , 7,30-7,50 (m, 6H) , 7,70 (d, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 68,16; H, 4,74. C24H20O3S2 Requiere: C, 68,54; H, 4,79.

EJEMPLO 18 6- (lH-1-Imidazolilmetil) -3- [ (3- metoxifenil )sulfanil] enzo [b] tiof eno-2 -carboxilato de etilo Se añadió 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU - 0,26 ml, 1,7 mmoles) a una mezcla de 3-cloro-6- (lff-1-imidazolilmetil) benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 11, 500 mg, 1,6 mmoles) y 3-metoxibencenotiol (0,29 ml, 2,3 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó hasta 60°C durante 5 horas y después se dividió entre acetato de etilo y agua. Los productos orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una goma (615 mg) . LRMS (Termonebulización): 424,7 (MH+) XH EMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/38 (t, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 4,40 (q, 2H), 5,27 (s, 2H) , 6,65-6,75 ( , 3H) , 6,94 (s, ÍH) , 7,08-7,19 (m, 3H) , 7,60 (s, ÍH) , 7,80 (d, 1H) .

EJEMPLOS 19-21 Éstos se prepararon por el procedimiento del ejemplo 18, usando el tiofenol sustituido y los benzo ib] tiofenos apropiados como materiales de partida. Sus datos físicos se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO 22 6-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-3-ilmetil)-3-[ (3- metoxifenil) sulfañil]benzo [J ] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU - 0,07 ml, 0,48 mmoles) a una mezcla de 3- (cloro) -6- (3-ff- imidazo [4, 5-c] piridin-3-ilmetil) benzo ib] tiofeno-2- carboxilato de etilo (preparación 12, 150 mg, 0,4 mmoles) y 3-metoxibencenotiol (0,07 ml, 0,6 mmoles) en una mezcla de dimetilformamida (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó hasta 60°C durante 6 horas y después se dividió entre acetato de etilo y agua. Los productos orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico y hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (155 mg) . LRMS (Termonebulización): 476,3 (MH+) *H RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/38 (t, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 4,39 (q, 2H), 5,55 (s, 2H) , 6,63-6,75 ( , 3H) , 7,10 (t, ÍH) , 7,19 (d, ÍH), 7,65 (s, ÍH) , 7,74 (d, ÍH) , 7,81 (d, ÍH) , 8,08 (s, ÍH) , 8,48 (d, ÍH) , 8,75 (s, ÍH) . C25H21N3O-3S2 • EJEMPLO 23 6- (1H-Imidazo [4 ,5-c]piridin-1-ilmetil) -3- [ (3- metoxifenil) sulfañil]benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Este ejemplo se preparó a partir del intermedio de la preparación 13, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 22, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. LRMS (Termonebulización): 476,3 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/37 (t, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 4,38 (q, 2H) , 5,49 (s, 2H) , 6,63-6,75 (m, 3H) , 7,10 (t, 1H) , 7,15 (cl, ÍH), 7,23 (d, ÍH), 7,60 (s, ÍH) , 7,80 (d, ÍH) , 8,01 (s, ÍH), 8,42 (d, ÍH), 9,18 (s, ÍH) ) .

EJEMPLO 24 3- (Fenoxi) -6- (3-piridilmetoxi)benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió fenol (108 mg, 1,15 mmoles) a una suspensión agitada de hidruro sódico (46 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1,15 mmoles) en dimetilformamida anhidra (1 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 3-cloro-6- (3-piridilmetoxi) benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 4, 200 mg, 0,58 mmoles) a la mezcla después de minutos y la mezcla después se calentó hasta 75°C durante 48 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Los productos orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, usando éter dietílico como eluyente. El producto aislado se cristalizó en hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (40 mg) . LRMS (Termonebulización): 406,5 (MH+) XH EMN (300 MHz, CDCl3) : d = 1 18 (t, 3H) , 4,23 (q, 2H) , 5,17 (s, 2H), 6,93 (d, 2H) , 6,98-7,08 ( , 2H) , 7,22-7,40 (m, 4H) , 7,57 (d, ÍH), 7,80 (d, ÍH) , 8,62 (d, 1H) , 8,71 (s, ÍH) . C23H19N04S EJEMPLOS 25 y 26 EJEMPLO 25 3- (Fenilsulfonil) -6- (3-piridilmetoxi)benzo [Jb] tio eno-2- carboxilato de etilo Se añadió peróxido de hidrógeno en agua (0,42 ml de 30% p/v, 3,75 mmoles) a una solución de 3- (fenilsulfañil) -6- (3-piridilmetoxi) enzo [b] tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 1, 633 mg, 1,5 mmoles) en ácido acético (4,5 ml) . La mezcla se calentó hasta 100°C durante 90 minutos. Los disolventes se retiraron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando metanol al 1% en diclorometano como eluyente. El producto menos polar se aisló y se cristalizó en diclorometano y éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (230 mg) . p.f. 120-122°C LRMS (Termonebulización): 454,1 (MH+) Análisis Encontrado: C, 60,93; H, 4,43; N, 2,98. C23H?9N03S2 Requiere: C, 60,91; H, 4,22; N, 3,09. *H RMN (300 MHz, CDC13) : = 1/41 (t, 3H) , 4,44 (q, 2H) , 5,15 (s, 2H), 7,22 (dd, ÍH) , 7,27-7,38 (m, 2H) , 7,48-7,60 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,18 (d, 2H) , 8,49 (d, ÍH) , 8,60 (d, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) .

EJEMPLO 26 3- (Fenilsulfinil) -6- (3-piridilmetoxi)benzo [Jb] tiofeno-2- carboxilato de etilo El producto más polar de la reacción anterior se aisló continuando la cromatografía ultrarrápida para dar este compuesto del título, que se cristalizó en diclorometano y éter dietílico dando un sólido incoloro (220 mg) . p.f. 118-120°C LRMS (Termonebulización): 438,1 (MH+) Análisis Encontrado: C, 62,94; H, 4,28; N, 3,52. C23H19NO1S2 Requiere: C, 63,14; H, 4,38; N, 3,20. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d = 1/42 (t, 3H) , 4,43 (q, 2H) , 5,11 (s, 2H), 7,07 (dd, ÍH) , 7,24-7,50 ( , 5H) , 7,77 (d, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 8,60 (d, ÍH) , 8,67 (s, ÍH) , 8,70 (d, ÍH) .

EJEMPLOS 27-29 Éstos se prepararon por el procedimiento del ejemplo 26, usando los 3-arilsulfanil-benzo ib] tiofenos apropiadamente sustituidos de el cuadro 1 como materiales de partida, con la excepción de que sólo se usaron 1,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno, para maximizar el rendimiento del análogo sulfinilo. Sus datos físicos se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLO 30 3- (Fenilsul inil) -5- (3-piridilmetoxi)benzo [b] tio eno-2- carboxilato de metilo Este ejemplo se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 26, usando el derivado 3- (fenilsulfañil) benzo ib] tiofeno del ejemplo 14. LRMS (APCI) : 424,0 (MH+) '? RMN (400 MHz, DMSO-de) : d = 3,96 (s, 3H) , [5,10 (d, ÍH) / 5,09 (d, ÍH) no equivalente OCHgPy3] , 7,31 (d, ÍH) , 7,42 (dd, 1H) , 7,45-7,55 ( , 3H) , 7,77 (d, 2H) , 7,86 (d, ÍH) , 8,03 (d, ÍH), 8,17 (s, ÍH), 8,57 (d, ÍH) , 8,68 (s, ÍH) . C22H?7N04S2.

EJEMPLO 31 6- (Benciloxi) -3- (fenilsulfinil)benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato de etilo Se añadió peróxido de hidrógeno en agua (0,15 ml de 30% de p/v, 1,3 mmoles) a una solución de 6- (benciloxi) - 3- (fenilsulfañil) benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 17, 500 g, 1,2 mmoles) en ácido acético (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) . La mezcla se calentó hasta 100°C durante 3 horas . Los disolventes se retiraron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter dietílico y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en diclorometano y éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (455 mg) . p.f. 141-142°C Análisis Encontrado: C, 65,74; H, 4,54. C24H20O4S2 Requiere: C, 66,03; H, 4,62. XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d = 1/43 (t, 3H) , 4,47 (q, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 7,08 (dd, ÍH) , 7,27-7,53 (m, 9H) , 7,90 (d, 2H) , 8,70 (d, ÍH) .

EJEMPLO 32-34 Éstos ejemplos se prepararon por el procedimiento del ejemplo 31, usando los derivados 3-(fenilsulfañil) benzo ib] tiofeno apropiados de los ejemplos 18, 19 y 21. Sus datos físicos se muestran en el cuadro 5.

CUADRO 5 EJEMPLO 35 3- (2- [ (Metilcarboniloxi)metil]fenilsulfinil) -6- (3- piridi-netoxi)benzo [b] tio eno-2-carboxilato de etilo Se añadió peróxido de hidrógeno en agua (0,23 ml de 30% p/v, 2,05 mmoles) a una mezcla de 3- [2- (hidroximetil) fenilsulfañil] -6- (3-piridilmetoxi) benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 13, 770 mg, 1,71 mmoles) en ácido acético (5 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 M (0,8 ml) . La mezcla se calentó hasta 100°C durante 3 horas, se enfrió y los disolventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando una mezcla de un 75% de acetato de etilo y un 25% de hexano como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (500 mg) . i-RMS (Termonebulización) : 510,2 (MH+) XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1 38 (t, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 4,38 (m, 2H) , 5,15 (s, 2H) , [5,27 (d, ÍH) y 5,60 (d, ÍH) no equivalente CH?OAc] , 7,10 (d, ÍH) , 7,35 (m, 2H) , 7,45 (m, 3H), 7,79 (d, ÍH), 7,97 (dd, ÍH) , 8,61 (d, ÍH) , 8,70 (s, 1H) , 8,78 (d, ÍH) .

EJEMPLO 36 3- [ (3-Metoxi enil) sulf inil] -6- [ (3-piridiloxi) metil] - benzo [Jb] tiof eno-2 -carboxilato de etilo Se añadió 3-hidroxipiridina (57 mg, 0,6 inmoles) a una suspensión agitada de hidruro sódico (24 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,6 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió a la mezcla 3- [ (3-metoxifenil) sulfinil] -6- [ (metilsulfoniloxi) metil] -benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 18, 234 mg, 0,5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Los productos orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando etanol al 2% en diclorometano como eluyente. El producto semi-puro se re-cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo y después se cristalizó en éter dietílico, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (110 mg) . p.f. 113-115°C (en éter dietílico) LRMS (Termonebulización): 468,3 (MH+) para C24H2?N03S2 *H RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1 47 (t, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,50 (q, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 6,92 (d, ÍH) , 7,17-7,27 ( , 2H) , 7,33 (t, ÍH), 7,39-7,47 (m, 2H) , 7,51 (s, 1H) , 7,90 (s, ÍH) , 8,24 (d, ÍH), 8,40 (s, ÍH), 8,80 (d, 1H) .

EJEMPLOS 37-38 Éstos se prepararon por el procedimiento del ejemplo 36, usando 3, 4- (metilenodioxi) fenol para el ejemplo 37 y 1,2, 4-triazol para el ejemplo 38, en lugar de 3-hidroxipiridina . Sus datos físicos se muestran en el cuadro 6.

CUADRO 6 CUADRO 6 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO 39 3- [ (3 -Metoxi enil) sul inil ] -6- (4-piridilmetoxi) benzo- [J ] tiof eno-2 -carboxilato de etilo Se añadió carbonato potásico (240 mg, 1,73 mmoles) a una solución de 6-hidroxi-3- ( fenilsulfinil) benzo ib] tiofeno-2-carboxilato de etilo (preparación 19, 200 mg, 0,58 mmoles) en dimetilformamida anhidra (3 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se añadió clorhidrato de 4- (clorometil) piridina (104 mg, 0., 64 mmoles) y se continuó la agitación durante 24 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, y se cristalizó en éter diisopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (198 mg) . p.f. 153-155°C LRMS (Termonebulización): 438,2 (MH+) Análisis Encontrado: C, 62,96; H, 4,36; N, 3,10. C23H?9N04S2 Requiere: C, 63,14; H, 4,38; N, 3,20. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d = 1/43 (t, 3H) , 4,46 (q, 2H) , 5,15 (s, 2H), 7,07 (dd, ÍH) , 7,26 (s, ÍH) , 7,33 (d, 2H) , 7,40-7,50 (m, 3H), 7,90 (d, 2H) , 8,62 (d, 2H) , 8,73 (d, 1H) .

EJEMPLOS 40-51 Éstos se prepararon siguiendo el procedimiento del ejemplo 39, mediante la reacción de los agentes alquilantes apropiados, tales como R2-CH2-C1 y R2-CH (CH3) -Cl, con el intermedio de la preparación 19. Estos agentes alquilantes se pueden adquirir en el mercado o pueden prepararse como se describe en la bibliografía química. Sus datos físicos se muestran en el cuadro 7.

CUADRO 7 caaDKO 7 (?a-T-cwpaCTON) EJEMPLO 52 Ácido 3- (fenilsul añil) -6- (3-piridilmetoxi)benzo [ib] tiofeno- 2-carboxílico Se añadió hidróxido sódico (0,5 ml de 2 M en agua) a una solución de 3- (fenilsulfañil) -6- (3-piridilmetoxi) - benzo [£>] tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 1, 190 mg, 0,45 moles) en 1,4-dioxano y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 4 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con acetato de etilo (25 ml) . La capa acuosa se separó y se acidificó por la adición gota a gota de ácido acético hasta que precipitó un sólido blanco. El sólido se aisló por filtración y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (140 mg) . p.f. 236-238°C XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 5,20 (s, 2H) , 7,04-7,28 ( , 6H) , 7,40 (dd, ÍH) , 7,55 (d, ÍH) , 7,78 (d, ÍH) , 7,88 (d, 1H), 8,53 (d, ÍH), 8,66 (s, ÍH) , 13,5 (s a, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 63,89; H, 3,82; N, 3,46. C2?H?5N03S2 Requiere: C, 64,10; H, 3,84; N, 3,56.

EJEMPLOS 53-95 Éstos se prepararon por el procedimiento del ejemplo 52, usando los esteres de benzo ib] tiofeno-2-carboxilato sustituidos apropiados que se han descrito anteriormente. Algunos de los ejemplos usaron metanol en lugar de 1,4-dioxano como disolvente o además de éste. Sus datos físicos se muestran en las Tablas 8, 9, 10, 11, 12 y 13.

CUADRO 8 caa-D-RO 8 (cotprp>a cton) C?&DKO 8 (8-m- QacioN) CUADRO 9 CUADRO 10 CUADRO 11 CUADRO 12 CUADRO 13 CQ aao 13 (8-s-p-Np iiO ) COAD-RO 13 (8-mNOACTON) EJEMPLO 94 Ácido 6- (lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ilmetil) -3-[ (3- metoxi enil) sulfinillbenzo [J] tiofeno-2-carboxílico Se añadió peróxido de hidrógeno en agua (0,07 ml de 30% p/v, 0,58 inmoles) a una mezcla de ácido 6-(lií-i idazo [4, 5-c]piridin-l-ilmetil) -3- [ (3-metoxifenil) -sulfañil]benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (ejemplo 23 - 218 mg, 0,49 mmoles) en ácido acético (2 ml) y ácido clorhidrico 2 M (2 ml) . La solución se calentó hasta 100°C durante 1 hora.

La solución se enfrió y los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla caliente de hidróxido sódico acuoso (5 ml de 1 M) y metanol (5 ml) . Después de acidificar la solución con ácido acético y enfriar, el precipitado se recogió por filtración dando el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro (95 mg) . RMS (Termonebulización): 420,2 (MH+ -C02) x= RMN (300 MHz, DMSC-d6) : d = 3,73 (s, 3H) , 5,65 (s, 2H) , 6,98 (d, ÍH) , 7,30-7,45 ( , 4H) , 7,71 (d, ÍH) , 8,01 (s, 1H) , 8,36 (d, ÍH), 8,53 (d, ÍH) , 8,64 (s, ÍH) , 9,05 (s, ÍH) EJEMPLOS 95 y 96 6-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-3-ilmetil)-3-[ (3-metoxifenil) sulfinil]benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato y 6-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-3-ilmetil) -3- [ (3-m toxifenil) sulfonil]benzo [Jb] tiofeno-2-carboxilato Los compuestos del título se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 22, usando el procedimiento del ejemplo 94, en forma de un sólido incoloro que comprende una mezcla 1:1 de análogos sulfinilo (ejemplo 95) y sulfonilo (ejemplo 96) . LRMS (APCI) : 419,9 (sulfinil M+ -C02) , 436,2 (sulfonil M+ - C02) C23H?7N304S2 y C23H17N3O5S2 EJEMPLO 97 Acido 3- [2- (metilsul onilamino) fenil] sulfañil-6- (3- piridilmetoxi)benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico Se añadió hidróxido sódico (1 ml de ÍM en agua) a una solución de 3- [2- (N,N-dimetilsulfonilamino) fenil] sulfanil-6- (3-piridilmetoxi) benzo [h] tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 16 - 185 mg, 0,31 mmoles) en metanol (5 ml) , y la solución se calentó a reflujo durante 40 minutos. La solución caliente se acidificó mediante la adición gota a gota de ácido acético, se diluyó con agua (5 ml) y se enfrió. El ' sólido precipitado se aisló por filtración y se secó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (102 mg) . p.f. 258-260°C LRMS (Termonebulización): 487,4 (MH+) , 442,8 (MH+ -C02) . "? RMN (300 MHz, DMSO-de) : d = 3,08 (s, 3H) , 5,20 (s, 2H) , 6,72 (d, 1H) , 6,99-7,13 (m, 2H) , 7,18 (t, ÍH) , 7,35 (d, ÍH) , 7,40 (dd, ÍH) , 7,59 (d, ÍH) , 7,78 (s, ÍH) , 7,87 (d, ÍH) , 8,54 (d, ÍH) , 8,67 (s, 1H) , 9,48 (s, ÍH) , 13,60 (s a, ÍH) . Análisis Encontrado: C, 53,81; H, 3,73; N, 5,58.

C22H1-3N2O5S3 Requiere : C, 54, 30; H, 3, 73 ; N, 5, 76.

EJEMPLO 98 Ácido 3- [2- (hidroximetil) fenilsulfinil] -6- (3- piridilmetoxi)benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico Se añadió hidróxido sódico (3 ml de ÍM en agua) a una suspensión de 3- (2- [ (metilcarboniloxi) metil] fenilsulfinil) -6- (3-piridilmetoxi) benzo [¿1] tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 35 - 500 mg, 0,98 mmoles) en metanol (15 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución resultante se enfrió, se diluyó con agua y se acidificó mediante la adición gota a gota de ácido acético. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua. El sólido se recristalizó dos veces mediante disolución en metanol caliente y se enfrió, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (71 mg) . p.f. 210°C LRMS (Termonebulización) : 359,7 (MH+ -C02) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = [4,42 (d, ÍH) y 4,78 (d, 1H) no equivalente CH2OH] , 5,21 (s, 2H) , 5,40 (s a, ÍH) , 7,13 (d, ÍH) , 7,40-7,60 (m, 4H) , 7,77-7,82 (m, 2H) , 7,90 (d, ÍH) , 8,44 (d, ÍH) , 8,56 (d, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) .

EJEMPLO 99 Los compuestos de los ejemplos 56 y 71 se ensayaron en el Ensayo B anterior usando aorta de rata y se observó que tenían valores de pA2 de 7,83 y 6,64 respectivamente .

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN RE-[VINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I, en la que X representa O o S(0)m; R1 y R2 representan, independientemente, fenilo, naftilo o heteroarilo que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y 0; estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; y estando opcionalmente sustituido el sistema de anillos como un conjunto, con uno o más grupos seleccionados entre OH, halógeno, CN, NH2, (CH3S02)HN, (CH3S02)2N, alquilo C?-6 (opcionalmente sustituido con OH o CH3C02) y alcoxi C?-6,' Y representa un enlace, 0, (CH2)n, 0(CH2)n, (CH2)n0 o CH (alquilo C?-6)0; R3 representa H o alquilo C?_6; m representa 0, 1 ó 2; y n representa 1 ó 2; con la condición de que: (i) cuando R2 está unido a Y mediante un átomo de nitrógeno, entonces Y no representa 0, 0(CH2)n o CH20; y (ii) cuando R3 representa H, entonces ni R1 ni R2 están sustituidos por (CH3S?2)2N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa SO o S.

3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 representa fenilo o fenilo sustituido.

4.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa 3- piridilo, 5-pirimidinilo, 1-imidazolilo, imidazo [4,5- c]piridin-3-il o 3-tienilo.

5.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa CH2, CH20 u 0CH2.

6.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y está unido a la posición 6 del anillo de benzotiofeno.

7.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 representa H.

8.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que un heteroátomo en R2 está separado del anillo de benzotiofeno por 4 átomos.

9.- Un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un compuesto farmacéutico .

10.- Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11.- El uso de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la reestenosis, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil en el sexo masculino, insuficiencia cardíaca congestiva, accidentes cerebrovasculares, angina, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardíaca o nefrotoxicidad inducida por ciclosporinas .

12.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (a) la hidrólisis de un compuesto de fórmula I en la que R3 representa alquilo C?~6, para producir el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R3 representa H; (b) la oxidación de un compuesto de fórmula I en la que X representa S y R3 representa alquilo C?-6, para producir un compuesto correspondiente de fórmula I en la que X representa SO o S02; (c) cuando X representa S u O, la reacción de un compuesto de fórmula II, C,.^ en la que Y y R2 son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III, ffi^R1 III en la que R1 es como se ha definido en la reivindicación 1 y Xa representa S u 0, en presencia de una base; (d) cuando Y representa (CH)n0 o (CH (alquilo Ci-ß) 0, la reacción de un compuesto de fórmula V en la que X y R1 son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula Va, R2YaZ Va en la que R2 es como se ha definido en la reivindicación 1, Ya representa (CH2)n o CH (alquilo C?_6) y Z representa un grupo saliente u OH; (e) cuando Y representa 0(CH2)n, la reacción de un compuesto de fórmula VII, en la que X, R1 y n son como se han definido en la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula Vlla, R20H Vlla en la que R2 es como se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de una base; (f) cuando Y representa (CH2)n y R2 representa heteroarilo unido a N, la reacción de un compuesto de fórmula VII, como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula Vllb, R2aH Vllb en la que R2a representa un compuesto heteroaromático que contiene N, con un átomo de hidrógeno unido al N, en presencia de una base; y cuando se desea o es necesario, la conversión del compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.

13.- Compuestos de fórmulas V y VII, como se han definido en la reivindicación 12.