MXPA98007998A - Prodrogas aciladas de la n-hidroximetil talidomida con actividad inmunomodulante - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Se describen prodrogas de la talidomida de la fórmula (I), procesos para su preparación, asícomo su empleo como sustancia activa de medicamentos, en las que R significa -CHRû-NHRýo -(CHý)n-COOH, Rûsignifica H o Cû-4- alquilo, Rýsignifica H, Cû-ü-alquilo, C(O)-CHý-NHRüo un grupo protector amino, Rüsignifica H o un grupo protector amino y, n significa un número entero entre 2 y 4, en la forma de sus bases o sales deácidos fisiológicos.

Description

PRODROGAS ACILADAS DE LA N-HIDROXIMETIL TALIDOMIDA CON ACTIVIDAD INMUNOMODULANTE Descripción de la Invención La invención se relaciona con prodrogas de la talidomida, procedimientos para su preparación, así como el empleo de las mismas como sustancia activa de medicamentos. La formación excesiva del TNF-a (factor de necrosis tumoral) zitoquina es de importancia primordial en la patogénesis del síndrome Injerto-versus-Huesped, de la esclerosis múltiple, del rechazo de transplantes, de la estomatitis aftosa, del eritema nudoso leproso, del morbus Boec , artritis reumatoide y una serie de enfermedades adicionales que van acompañadas de fenómenos inflamatorios. Un punto de ataque para la terapia de éstas enfermedades consiste en la inhibición encauzada contra la liberación del TNF-a mediante la administración de sustancias activas inmunomodulantes como, por ejemplo, dexametasona, pentoxifilina o talidomida. La talidomida ha demostrado ser superior a los inmunosupresores clásicos en lo que se refiere al tratamiento de la estomatitis aftosa grave. Otros ejemplos de enfermedades en las que la talidomida mostró una buena actividad sin provocar una inmunosupresión general son lupus eritematoso cutáneo, piodermia gangrenosa y ulcera orogenital en el caso del morbus Bequet, así como en el caso de ulceraciones que no se desvían histológicamente de la ulcera aftosa en individuos infectados por el HIV, en las cuales no se pudieron comprobar gérmenes patógenos microbianos, a diferencia de lo que sucede con la mayoría de las lesiones mucocutáneas asociadas al HIV. Estas lesiones, que también se denominan aftas mayores, a diferencia de la estomatitis aftosa se pueden presentar en la totalidad del tracto intestinal y, en el caso de ubicarse en la región de la faringe o del esófago, dificultar la toma de alimentos, pero también la toma oral de medicamentos debido a su actividad que provoca dolor. En calidad de factores patógenos se consideran los mediadores endógenos con actividad sobre el endotelio y los leucocitos circulantes. La adhesividad del endotelio con respecto a los leucocitos aumenta focalmente bajo la influencia del TNF-a formado localmente y otras zitoquinas, lo que coadyuva en gran medida a la formación de vasculitidias venosas. Las sustancias que, como la talidomida, reprimen este cambio del endotelio sin bloquear simultánemante la inmunoprotección celular específica, pueden representar un avance significativo para la terapia. En aquellos casos graves de úlcera de la faringe o del esófago, en los cuales la administración oral se puede dificultar e incluso llegar a ser imposible y, en los casos de patologías asociadas al HIV, en los cuales los graves síntomas diarréicos provocan que la administración oral sea imprevisible, se ofrece la administración parenteral de la sustancia activa. Sin embargo, la reducida solubilidad en agua de la talidomida (0.012 mg/ml; Arch. Pharm. 321, 371 (1988)) se contrapone a la aplicación parenteral de ésta sustancia activa. Por el escrito de patente alemana DE 42 11 812 se conocen derivados de la talidomida que en el átomo de nitrógeno del radical de glutarimida poseen un grupo benzoiloximetilo con un sustituyente portador de una función amino. Comparados con la talidomida, éstos derivados de la talidomida presentan una solubilidad en agua claramente mayor. Sin embargo, los valores pH de las soluciones acuosas de éstos compuestos se encuentran claramente por debajo de la gama fisiológica del valor pH, de manera que es indispensable elevar el valor pH antes de su aplicación. Al hacer ésto las bases correspondientes se precipitan, lo que trae por consecuencia que la ventaja de la mayor solubilidad en agua se ve en gran parte reducida si no totalmente anulada. La tarea en que se funda la invención consistió en desarrollar prodrogas de la talidomida que son solubles en agua dentro de la gama fisiológica del valor pH. Además, los compuestos a desarrollar no deberán producir efectos toxicológicos por la disociación de restos antifisiológicos de la prodroga. Se descubrió que los requisitos q;e se exigían de les rorp estos a desarrollar son satisfechos por prodrogas seleccionadas de la talidomida. Por consiguiente, son objeto de ia invención prodrogas de la talidomida de la fórmula I en la que R significa -CHR^NHR2 o - (CH2) n-COOH, R1 significa H o C?-4-alquilo, R2 significa H, C?-3-alquilo, C (0) -CH2-NHR3 o un grupo protector amino, R3 significa H o un grupo protector amino, y, n significa un número entero entre 2 y 4, en la forma de sus bases o sales de ácidos fisiológico. La definición del radical R1 C?.4~alqu lo abarca tanto radicales hidrocarburos de cadena lineal COÍVO también ramificados, los cuales pueden estar sustituidos con OH, COOH, -C(0)NH2, NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(NH)NH , S-C?-3-alquilo o fenilo sustituido o insustituído. La definición de R2 C?_3-alquilo abarca radicales hidrocarburos de cadena lineal y ramificados.

Como prodrogas de la talidomida de la fórmula I con -CHR1-NHR2 son adecuadas aquellas en las que el radical R1 significa H, CH3, -CH(CH3)2/ -CH2CH(CH3)2 o -CH (CH3)CH2CH3 y, en particular aquellos compuestos en los cuales el radical R1 significa H, CH3, o -CH(CH3)2, y el radical R2 significa H, CH3, C (0) -OC(CH3) 3 o C(0) -0-CH2-C6H5. De las prodrogas de la talidomida de la fórmula I en la que R significa -(CH2)n-C00H es especialmente adecuado el compuesto en el que n es 2. Un objeto adicional de la invención es un proceso para la preparación de prodrogas de la talidomida de la fórmula I con R -CHR^NHR2, R1 H o C?-4-alquilo, R2 H, C?_3-alquilo, C(0) -CH2-NHR3 o un grupo protector amino y R3 H o un grupo protector amino, el cual se caracteriza por el hecho de que se hace reaccionar N-hidroximetiltalidomida con un aminoácido cuya función amino esta protegida, en presencia de una carbodiimida o de un carbonildiimidazol y, en caso deseado, a continuación de separa acidolíticamente el grupo protegido de la función amino. Como grupo protegido para la función amino son especialmente adecuados el radical t-butiloxicarbonilo- y el radical benciloxicarbonilo. La reacción de la N-hidroximetiltalidomida con un aminoácido protegido se lleva a cabo en la presencia de cantidades equimolares hasta el doble de equimolares de una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, o de un carbonildiimidazol en un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, acetona, dimetilformamida y/o piridina. Las reacciones se pueden llevar a cabo en la presencia de un catalizador, por ejemplo, 4-pirrolidinopiridina o 4-dimetilaminopiridina. La separación acidolítica del grupo amino protegido se lleva a cabo de preferencia con ácido trifluoracético, eventualmente en presencia de un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano. Otro objeto de la invención es un proceso para la preparación de prodrogas de la talidomida de la fórmula I con R - (CH2)n-C00H, el cual se caracteriza por el hecho de que se hace reaccionar N-hidroximetiltalidomida con un anhídrido ácido en presencia de una amina. Como anhídrido ácido se emplea de prteferencia el anhídrido del ácido succínico. Como aminas, las cuales con relación a la amina por lo general se aplican en cantidades equimolares hasta el doble de equimolares,- son adecuadas trietilamina y/o piridina. Por lo general las reacciones se llevan a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano, cloroformo, piridina y/o dimetilformamida en la presencia de un catalizador, por ejemplo, 4-pirrolidinopiridina o 4-dimetilaminopiridina. Las sales de ácidos fisiológicamente compatibles de los compuestos de conformidad con la invención, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y ácido aspártico se pueden obtener ya sea a partir de las bases o de los trifluoracetatos correspondientes. Para la preparación de los clorhidratos de preferencia los trifluoracetatos correspondientes se transforman en clorhidratos con el auxilio de un intercambiador de iones ligeramente básico. Como solvente se prefieren los alcoholes alifáticos de cadena corta, por ejemplo, metanol. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden aplicar disueltos en agua en la gama fisiológica del valor pH entre 7.0 y 7.5 y, son toxicológicamente inocuos. Por consiguiente, también es objeto de la invención el empleo de una prodroga de la talidomida de la fórmula I como sustancia activa en medicamentos, los cuales de preferencia se administran en forma parenteral. Los medicamentos de conformidad con la invención, además de una prodroga de la talidomida de la fórmula I, contienen vehículos, sustancias de relleno, solventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de las otras sustancias auxiliares, así como de las cantidades a emplearse, depende de la forma en que deberá aplicarse el medicamento, ya sea intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal o local La cantidad que deberá administrarse al paciente, la cual depende del peso del paciente, de la forma de aplicación parenteral, de la indicación y, de la gravedad de la enfermedad, por lo general se encuentra entre 0.1 y mg/kg de una prodroga de la talidomida de la fórmula I. En virtud de su marcada actividad inmunomodulante que no conduce a una inmunosupresión general, las prodrogas de la talidomida de la fórmula I son adecuadas para el tratamiento de todas las enfermedades que se caracterizan por una formación elevada de TNF-a o por vasculidas focales. Ejemplos Preparación de los compuestos de conformidad con la invención Los aminoácidos protegidos de t-butiloxicarbonilo se preparan de acuerdo al método de Hoppe-Seyler descrito en la revista Z. phys. Chem. 357, 1651 (1976). Las separaciones por cromatografía en columna se llevaron a cabo usando gel de sílice con tamaño de grano de 0-05 a 0.2 mm de la compañía Merck. La solubilidad en agua se determinó mediante espectrografía UV a 300 nm y 25°C.

Ejemplo 1 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H- isoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il] N-t-butiloxi- carbonil-2-aminoacético (1) 2.88 g (10 inmoles) de N-hidroximetiltalidomida, 1.75 g (10 mmoles) de N-t-butiloxicarbonil-glicina, 2.06 g (10 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida y 0.15 g (1 mmol) de 4-pirrolidinopiridina se agitaron en 50 ml de diclorometano seco durante 24 horas a la temperatura ambiente. A continuación se separó por filtración la diciclohexilurea precipitada y, el filtrado se extrajo por agitación primero con ácido acético y después con agua. Después de secar las fases orgánicas con sulfato de magnesio y eliminar por destilación el solvente, el residuo se recristalizó con etanol. Se obtuvieron 2.59 g (58% de la teoría) del compuesto 1 con un punto de fusión de 108 a 111°C. Ejemplo 2 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H- isoindol-2-il)-2, 6-dioxo-piperidin-l-il] 2-amino- acético, el clorhidrato (2) 1.78 g (4 mmoles) del compuesto 1 preparado de conformidad con el ejemplo 1 se agitaron durante una hora a tamperatura ambiente en una mezcla de 25% en volumen de ácido trifluoracético y 75% en volumen de diclorometano. A continuación se eliminó el solvente al vacío y, el residuo obtenido se coevaporó con diclorometano. El trifluoracetato obtenido se disolvió en 160 ml de metanol y se transformó en el clorhidrato mediante cromatografía de intercambio de iones (como intercambiador de iones se empleó Amberlite IR 45, el cual previamente se había transformado a la forma Cl" con ácido clorhídrico ÍN) . Después de la eliminación por destilación del solvente, el residuo obtenido se suspendió en etanol hirviente y, se mezcló gota a gota con agua hasta que se obtuvo una solución transparente. Se obtuvieron 0.81 g (53% de la teoría) del compuesto 2 con un punto de fusión de 227 a 232°C y una solubilidad en agua de 49.7 mg/ml, que corresponden a 33.6 mg/ml de talidomida. Ejemplo 3 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H- isoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il] N-t-butiloxi- carbonil-2-metilaminopropiónico ( 3 ) 4.32 g (15 mmoles) de N-hidroxiptetiltalidomida, 3.05 g (15 mmoles) de N-t-butiloxicarbonil-L-N-metilalanina, 3.09 g (15 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida y 0.22 g (1.5 mmoles) de 4-pirrolidinopiridina se agitaron en 75 ml de diclorometano seco durante 24 horas a la temperatura ambiente. A continuación se separó por filtración la diciclohexilurea precipitada y, el filtrado se extrajo por agitación primero con ácido acético y después con agua. Después de secar las fases orgánicas con sulfato de magnesio, eliminar por destilación del solvente y purificar el residuo mediante cromatografía en columna con diclorometano/acetona en una relación volumétrica de 9 : 1, se obtuvieron 4.44 g (63% de la teoría) del compuesto 3 con un punto de fusión de 123 a 125°C. Ejemplo 4 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il] 2-metilamino-propiónico, el clorhidrato (4) El compuesto 3 obtenido de conformidad con el ejemplo 3 se transformó en el compuesto 4 bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2. Mediante cristalización con metanol/éter dietílico se obtuvieron 1.05 g (64% de la teoría) del compuesto 4 con un punto de fusión de 147 a 151°C y una solubilidad en agua de >300 mg/ml, que corresponden a >190 mg/ml de talidomida. Ejemplo 5 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H- isoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il] N-t-butiloxi- carbonil-2-amino-3-metilbutírico (5) Bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 3, a partir de 4.32 g (15 mmoles) de N-hidroximetiltalidomida, 3.26 g (15 mmoles) de N-t-butiloxicarbonil-L-valina, 3.09 g (15 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida y 0.22 g (1.5 mmoles) de 4-pirrolidinopiridina se obtuvieron 3.85 g (53% de la teoría) del compuesto 5 con un punto de fusión de 82 a 85°C. Ejemplo 6 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il] 2-amino-3-metil-butírico, el clorhidrato (6) 1.95 g (4 mmoles) del compuesto 5 obtenido de conformidad con el ejemplo 5 se transformaron en el compuesto 6 bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2.

La cristalización con etanol/éter dietílico arrojó 1.01 g (60% de la teoría) del compuesto 6 con un punto de fusión de 145 a 150°C y una solubilidad en agua de >300 mg/ml, que corresponden a >190 mg/ml de talidomida. Ejemplo 7 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H- isoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il] • 2- (N-t-butil- oxicarbonil-aminometilcarbonilamino) acético (7) Bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1, a partir de 2.88 g (10 mmoles) de N-hidroximetiltalidomida, 2.32 g (10 mmoles) de N-t-butiloxicarbonilglicilglicina, 2.06 g (10 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida y 0.15 g (1 mmol) de 4-pirrolidinopiridina se obtuvieron 3.67 g (73% de la teoría) del compuesto 7 con un punto de fusión de 178 a 181°C. Ejemplo 8 Ester metílico del ácido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il] 2- (aminometil-carbonilamino) acético, el clorhidrato (8) A partir de 2.01 g (4 mmoles) del compuesto 7 preparado de conformidad con el ejemplo 7, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2 se obtuvieron 1.35 g (77% de la teoría) del compuesto 8 con una solubilidad en agua de >300 mg/ml, que corresponden a >190 mg/ml de talidomida. Ejemplo 9 Acido [3- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-2, 6- dioxopiperidin-1-il] metoxicarbonilpropiónico (9) 2.88 g (10 mmoles) de N-hidroximetiltalidomida, 2 g (20 mmoles) de anhídrido del ácido succínico, 2.8 g (20 mmoles) de trietilamina y 0.15 g (1 mmol) de 4-pirrolidinopiridina se agitaron en 50 ml de diclorometano seco durante 24 horas a la temperatura ambiente. A continuación la mezcla de la reacción se extrajo por agitación primero con ácido clorhídrico al 5% y, después con agua. Después de secar las fases orgánicas con sulfato de magnesio y eliminar por destilación el solvente, el residuo obtenido se mezcló con una pequeña cantidad de acetato de etilo y, los cristales precipitados se recristalizaron con etanol. Se obtuvieron 2.66 g (68% de la teoría) del compuesto 9 con un punto de fusión de 143 a 146°C y una solubilidad en agua de 16.7 mg/ml, que corresponden a 11.1 mg/ml de talidomida. Investigaciones farmacológicas Actividad in vitro de los compuestos de conformidad con la invención La liberación de TNF-a se investigó in vitro en células mononucleares humanas de la sangre periférica (células T, células B y monocitos) después de la estimulación con lipopolisacárido (LPS) . El LPS es un componente de la pared celular bacteriana y estimula los monocitos y los macrofagos. Las células mononucleares se obtuvieron a partir de la sangre heparinizada de cuando menos tres donadores voluntarios. Para éste propósito se separaron en cada caso 20 ml de sangre en forma conocida a través de ün gradiente de placa Ficoll. Se cosecharon las células y se lavaron tres veces con un medio de cultivo celular. El medio de cultivo celular consistió de medio RPMI 1640 suplementado con 2 mM de glutamina (Life Technologies, Eggenstein), 10% de suero de ternera fetal (Life Technologies), 50 µg/ml de estreptomicina (Sigma, Deisenhofen) , 50 IU/ml de penilcilina (Sigma) y 100 µM de ß-mercaptoetanol (Merck, Darmstadt) . A continuación las células mononucleares se absorbieron en 15 ml del medio de cultivo y se dividieron en depósitos de 1 ml en placas de incubación estériles de 24 pozos (Sigma) . A los depósitos de 1 ml que se usaron como depósito de control se les adicionaron en cada caso 1 µl de dimetilsulfóxido (DMSO, Merck) . Alos depósitos de la prueba se les adicionó 1 µl de una solución de un compuesto de conformidad con la invención (en DMSO; concentraciones finales en la prueba: 0.5; 5; 12.5 y 50 µg/ml). Los depósitos se incubaron durante una hora en la incubadora de C02 (5% de C02 90% de humedad del aire) . A continuación, excepto a los depósitos de control, se adicionaron en cada caso 2.5 µg de LPS (de E. coli 0127 :B8; Sigma, Deisenhofen) como estimulante. La incubación de los depósitos se prolongó durante 20 horas. La concentración del TNF-a en los sobrenadantes del cultivo celular de los depósitos se determinó después de la incubación mediante pruebas ELISA (Boehringer, Mannheim) . Por los valores de medición de los depósitos de control y de los depósitos de prueba incubados con los compuestos de conformidad con la invención se determinó la fuerza de inhibición contra la liberación del TNF-a. Con el auxilio de una recta regresiva se calcularon las concentraciones que condujeron a una inhibición del 50% en la liberación de TNF-a (valores IC50) . En la tabla siguiente se representa la influencia inhibitoria de los compuestos de conformidad con la invención sobre la liberación de TNF-a inducida mediante LPS: Compuesto de Inhibición de la IC50 (µg/ml) conformidad con la liberación de TNF-a con invención una concentración final de 50 µg/ml 1 78% 2.7 2 54% 6 97% 2.0 9 35% Actividad de los compuestos de conformidad con la invención en el modelo animal Para la caracterización in vivo de la actividad inmunofarmacológica de los compuestos de conformidad con la invención se eligió un modelo de prueba • en el que se estimularon los linfocitos T. La relevancia del modelo animal inmunofarmacológico resulta de la necesaria cooperación célula-célula en la iniciación de una respuesta inmune. Solamente mediante la interacción de las células que presentan el antígeno, por ejemplo los monocitos, con las células T se crea la condición previa para la activación y expansión clonal de las células T. Esta es característica, tanto de la defensa contra la infección como también de la agresión autoinmune o rechazo de los transplantes o de la reacción del transplante contra el huésped (Graft-vs. Host Disease) . Las infiltraciones de linfocitos representan el estado inicial de, por ejemplo, las reacciones crónicas de implante contra huésped, pero también de lesiones aftosas agudas en la membrana mucosa de la boca, tales como se presentan en le caso del Morbus Behcet o como así denominadas aftas idiopáticas. La estimulación de las células T se consiguió mediante la aplicación intravenosa del estrafilococo Enterotoxina B (SEB; 200 µg) a ratones balb/c previamente tratados con galactosamina. SEB es un superantígeno que liga por un lado moléculas MHC a células que presentan antígeno y, por el otro lado estructuras invariables a ciertas familias receptoras de las células T. Al suceder ésto se presenta una activación, tanto de la célula T como también del monocito. Como parámetro de la activación de células T se determinó la concentración de la zitoquina interleukin-2 (IL-2) en el suero mediante una prueba comercial de ELISA que detecta específicamente IL-2 murino. La inyección de SEB condujo a un incremento en función del tiempo del nivel del suero IL-2, con un máximo evidente dos horas después de la aplicación del SEB. Se pudo verificar la proveniencia del IL-2 de células T medido en el suero al aplicar SEB a ratones SCID con deficiencia de células T, las cuales no formaban IL-2 a raíz de ésto. Los compuestos de conformidad con la invención se disolvieron en carboximetilcelulosa (CMC) acuosa al 1% y, se aplicaron intraperitonealmente a los animales en dosificaciones de 100 a 400 mg/kg y volúmenes de 1 ml, 30 minutos antes de la aplicación del SEB. A los animales del grupo de control se les aplicó intraperitonealmente 1 ml/kg de una solución de CMC acuosa al 1%. Las concentraciones de IL-2 en el suero se detrminaron 2 horas después de la aplicación del SEB. En la tabla siguiente se indican las actividades inhibitorias máximas (en %) de los niveles de IL-2 en el suero en que se comparan los grupos tratados con el compuesto de conformidad con la invención con los grupos de control. Las indicaciones porcentuales representan valores medios de en cada caso 6 a 8 pruebas individuales. Mediante una recta regresiva se calcularon las dosificaciones que condujeron a una reducción del 40% de la concentración de IL-2 en el suero (valores ED40) .

Compuesto de Inhibición máxima del ED40 (mg/kg) conformidad con la incremento de IL-2 en invención el suero con una dosis de 400 mg/kg 1 78% 2.7 2 54% 6 97% 2.0 9 35% Las investigaciones comparativas demostraron que, en comparación con los glucocorticoides, los compuestos de conformidad con la invención inhibían el incremento del IL-2 en el suero incluso cuando se administraban 30 minutos antes de la estimulación mediante SEB. Sin embargo, para una actividad inhibitoria mediante los glucocorticoides fué necesario que éstas sustancias se aplicaran 18 horas antes de la estimulación mediante SEB.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES Prodrogas de la talidomida de la fórmula I en la que R significa -CHR^NHR2 o - (CH2) p-COOH, R1 significa H o C?-4-alquilo, R2 significa H, C-3-al uilo, C (O) -CH2-NHR3 o un grupo protector amino, R3 significa H o un grupo protector amino, y, n significa un número entero entre 2 y 4, en la forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicos. Prodrogas de la talidomida de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan por el hecho de que R1 significa H, CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH (CH3) 2 o - CH(CH3)CH2CH3. Prodrogas de la talidomida de conformidad con u o ambas de las reivindicaciones 1 a 2, que se caracterizan por el hecho de que R1 representa H, CH3, o -CH(CH3)2 y, R2 representa H, CH3, C(O) -OC(CH3) 3 o C(0)-0-CH2-C6H5. Prodrogas de la talidomida de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan por el hecho de que n significa
2. 2. Proceso para la preparación de prodrogas de talidomida de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en la que R significa -CHR1-NHR2, que se caracteriza por el hecho de que se hace reaccionar N-hidroximetiltalidomida con un aminoácido cuya función amino esta protegida, en presencia de una carbodiimida o de un carbonildiimidazol y, en caso deseado, a continuación de separa acidolíticamente el grupo protegido de la función amino. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, que se caracteriza por el hecho de que se emplea un aminoácido cuya función amino se encuentra protegida por el grupo t-butiloxicarbonilo o el grupo benciloxicarbonilo. Proceso de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 5 a 6, que se caracteriza por el hecho de que la disociación acidolítica se lleva a cabo con ácido trifluoracético. Proceso para la preparación de una prodroga de talidomida de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en la que R significa - (CH2)n-COOH, el cual se caracteriza por el hecho de que se hace reaccionar N-hidroximetiltalidomida con un anhídrido ácido en presencia de una amina. Empleo de una prodroga de la talidomida de conformidad con la reivindicación 1 como sustancia activa en un medicamento. Empleo de conformidad con la reivindicación 9, que se caracteriza por el hecho de que el medicamento se aplica en forma parenteral.