MXPA98007529A

MXPA98007529A - Compuestos triciclicos que tienen una actividad frente a las integrinas, especialmente frente a la integrina alfavbeta3, su procedimiento de preparacion y los intermediarios de este procedimiento, suaplicacion como medicamentos y las composiciones

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Publication number: MXPA98007529A
Application number: MXPA/A/1998/007529A
Authority: MX
Inventors: Georges Teutsch Jean; Wehner Volkmar; Bernard Serge; Knolle Jochen; Carniato Denis; Francois Gourvest Jean; Stilz Hansurich; Am Main Frankfurt; C Bodary Sarah
Original assignee: Bernard Serge; C Bodary Sarah; Carniato Denis; Gadek Thomas R; Gourvest Jeanfrancois; Knolle Jochen; Mcdowell Robert S; Pitti Robert M; Roussel Uclaf; Stilz Hansulrich; Teutsch Jeangeorges; Wehner Volkmar
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2000-02-02

Abstract

La invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) en la cual Rû, Rý, Rü, R4, R5 y G son tales como se definen en la descripción, los trazos en las líneas punteadas representan un segundo enlace eventual, asícomo las sales de adición con losácidos y las bases y losésteres, su procedimiento de preparación y los intermediarios de este procedimiento, su aplicación como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los contienen. (dibujo).

Description

COMPUESTOS TRICICLICOS QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD FRENTE A LAS INTEGRINAS, ESPECIALMENTE FRENTE A LA INTEGRINA ALFAVBETA3, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LOS INTERMEDIARIOS DE ESTE PROCEDIMIENTO, SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉU ICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos, su procedimiento de preparación y J S intermediarios de este procedimiento, su aplicación como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención tienen por objeto los compuestos de fórmula (I) : en la cual Ri representa un grupo -C=C- [A] - [B] -CORß, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, - (CH2) 2- [A] - [B] -COR6, -O- [A] - [B] -CORÓ, -CH2CO-[A]-[B]-COR6, -[A]- que representan REF. : 28397 - ya sea un radical hidrocarbonado bivalente derivado de una estructura lineal o ramificada, saturado o insaturado, que comprende de 1 a 12 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, - ya sea un radical bivalente derivado de un hidrocarburo acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, [B] representa un radical fenilo, un radical CH(z), o un enlace sencillo, Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo (D)o-6-NRaRb, (D) 0-6-NH-SO2-Rc, (D) 0-6-NH-CO2-Rc, (D) 0-6-NH-CO- Rc, (D)0-6-NH-S02-NH-Rc, (D) 0-6-NH-CO-NH-Rc, (D) 0-6-CO2-Rc, (D) 0-6-SO2-RC, (D) o-6-CO-Rc ó (D)o-6_Rc en las cuales (D)o-6 es un radical bivalente derivado de un hidrocarburo acíclico lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende de 0 a 6 átomos de carbono, Ra, Rb y Rc representan un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)o-3-Ar en la cual Ar representa un grupo arilo carbocíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, un radical (CH2)o-3-Het en la cual Het representa un radical derivado de un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, un radical (CH2) 0-3-Alk en el cual Alk representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, y que comprende 1 a 12 átomos de carbono, los radicales Het, Ar, y Alk pueden estar substituidos o no substituidos, o aún, Ra y Rb representan juntos con el átomo de nitrógeno al cuales están unidos un heterociclo nitrogenado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, que contienen eventualmente uno o varios heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, este radical puede estar substituido o no substituido, - R¿ representa un radical hidroxilo, un radical O-Alk, O-Ar, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 o el resto de un aminoácido L o D, Alk y Ar son tales como se definen anteriormente y pueden estar substituidos o no substituidos, - R2 y R3 idénticos o diferentes representan o bien un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical O-Alk, o un radical O- (CH2) o-3-Ar, Alk y Ar son tales como se definieron anteriormente, o bien R2 y R3 forman juntos un ciclo del tipo -O- (CRdRe) n-0-, n es un entero de 1 a 5, Rd y Re independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical fenilo, 4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, amino, nitro, ciano, CF3, acilo, o aciloxi que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalquiloxi, en los cuales el término alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, un átomo de halógeno, un radical O-Alk o un radical O- (CH2) o-3-Ar, Alk y Ar son tales como se definieron anteriormente, - G representa, ya sea un radical de fórmula Gl N—(Het') I Rh en la cual Rh es un átomo de hidrógeno o un grupo (Alk) tal como se definió anteriormente y (Het' ) es un heterociclo de fórmula general: // ? •C (H) en la cual (H) forma, junto con la porción N=C-NH-, el resto de un heterociclo aromático o no aromático, mono o bicíclico, saturado o no saturado, que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 2 a 5 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, este radical puede estar substituido o no substituido, - ya sea un radical NRaRb (radical G2) , Ra y Rb son tales como se definen más adelante, ya sea un radical (Het) (radical G3) tal como se define más adelante, - ya sea un radical -NRh-C (=X) -NHRc (radical G4) en la cual X es un átomo de azufre, de oxígeno o NH, Rh y Rc son tales como se definen anteriormente, - ya sea un radical -NRh-S02Rc, (radical G5) , en la cual Rh y Rc son tales como se definen anteriormente, los trazos con puntos representan un eventual segundo enlace, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres, Ri, R2 y R3 pueden estar en la posición 8, 9 ó 10 del triciclo. Mediante el compuesto de fórmula (I) se designan todos los isómeros geométricos o los estereoisómeros posibles to ados individualmente o en mezcla. Por el grupo -[A]- se representan un radical bivalente derivado de una estructura lineal o ramificada, saturado o insaturado, que comprende de 1 a 12 átomos y de 1 a 6 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, se designan especialmente, los radicales derivados de los alcanos donde ciertos carbonos están reemplazados por los átomos de oxígeno, de azufre o por los grupos C=0, SO, S02, NH, N(Alk), NH-CO, N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N (Alk), S02-NH, S02-N(Alk), estando (Alk) tal como se definió más arriba. Se puede entonces tratar de los radicales siguientes -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N (CH3) -CH2-CH2-, CH2-CH2-C(0)-CH2-CH2, CH2-C (O) -C (Me) 2-CH2. Cuando - [A] - representa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, se designan especialmente los radicales alquílenos de fórmula ~(CH2)n-? en la cual n representa un entero comprendido entre 1 y 12, tales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o CH2CH2CH2CH2- , o bien los radicales alquenileno o alquinileno tales como -CH=CH-CH2- ó -C=C-CH2-. Cuando estos radicales bivalentes están ramificados, se puede tratar de radicales como -CH(CH3)-, -C(Me)2, -CH2-C(Me)2-, -CH(Et)-, -CH(C=CH)- ó -C (CsCH) (Et) -. Cuando [B] representa un radical bivalente -Ph-, el grupo CORÓ puede estar en la posición orto, meta o para. Se encuentra de preferencia en la posición para. Cuando [D]o-6 es un radical bivalente derivado de un hidrocarburo acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende de 0 a 6 átomos de carbono, (D)o-ó se escoge entre los valores de [A] citados más arriba. Se entiende por (D)o la ausencia de este radical que se convierte en un enlace simple covalente.. (D) será de preferencia un enlace simple o un grupo (CH2)n/ siendo n un entero escogido entre 1, 2 ó 3. Cuando Ra, Rb y Rc representan un grupo (CH2)g-3-Ar, (CH2) 0-3-Het, (CH2)o-3-Alk, (CH2)o-3 representa ya sea un enlace simple en el caso de (CH2)o, ya sea los radicales -CH2-, -(CH2)2- ó -(CH2)3-. Mediante el término (Ar) se indica un grupo arilo carbocíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, se entiende un radical derivado de un hidrocarburo cíclico aromático tal como el radical fenilo, naftilo, fenantrenilo o bien un radical derivado de un hidrocarburo bicíclico o tricíclico condensado, que comprende un ciclo bencénico tal como indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo. La unión se efectúa al nivel del ciclo bencénico. Se trata de preferencia de fenilo. Mediante el término (Het) se indica un radical derivado de un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, se designan especialmente: - los radicales monocíclico heterocíclicos, por ejemplo ios radicales tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pir idinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazaniio, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolinilo, tiazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, - los ciclos condensados heterocíclicos, por ejemplo el benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, nafto [2, 3-b] tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cror?enilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, teridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenanzinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, indolinilo, isoindolinilo, imidazopiridilo, imidazopirimidinilo o aún los sistemas policíclicos condensados constituidos de monocíclicos heterocíclicos tales como se definieron anteriormente como por ejemplo el furo [2, 3-bJpirrol o el tieno [2, 3-b] furano, - donde los heterociclos saturados tales como pirrolidina, piperidina, morfolina. Este término (Het) engloba por lo demás los valores de (Het') tales como se definieron anteriormente. Por el término (Alk) se indica o representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, se designa en el caso de los hidrocarburos acíclicos los radicales alquilos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil pentilo, 2,3-dimetil butilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetil pentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2, 2-dimetilhexilo, 3, 3-dimetilhexilo, 3-metil-3-etilpentilo, nonilo, 2, 4-dimetilheptilo o n-decilo, los radicales alquenilos tales como vinilo, propenilo, isopropenilo, alilo, 2-metilalilo, butenilo o isobutenilo, o los radicales alquinilos tales como etinilo, propinilo, propargilo, butinilo o isobutinilo, en tal caso los radicales cíclicos, los radicales cicloalquilos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo . Cuando Ra y Rb representan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo nitrogenado, se trata especialmente de los heterociclos saturados siguientes morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, o los heterociclos insaturados tales pirimidina, piridina o pirazina . Cuando R2, R3, » y Rs representan un radical O- (Alk) que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, se trata de preferencia de los radicales metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, aleniloxi o propargiloxi . Cuando R2, R3, R y R5 representan un radical O- (CH2) 0-3-Ar se entiende de preferencia los radicales feniletoxi y fenilpropiloxi . Cuando R2 y R3 forman juntos un ciclo del tipo -0- (CRdRe) n~0-, n es un entero de 1 a 5, se trata especialmente de los radicales -0-CH2-0, 0-C(Me2)-0, 0-C(Ph2)-0. R2 y R3 están imperativamente en la posición orto uno con respecto al otro. Cuando Re representa un radical O-Alk u O-Ar, Alk y Ar están substituidos o no substituidos, se trata especialmente de los radicales siguientes: (C?~C8) alcoxi, (C?-C?4) -arilo (Ci-Cg) -alcoxi, (Ce-C?4) ariloxi, (C?-C8) alquilcarboxiloxi, (C]-C8) dialquilaminocarbonilmetoxi, (CÓ-C] ) arilo (C?~C8) dialquilaminocarbonilmetoxi. Cuando Rß representa un radical NH-alk, NH(alk)2 o NH-Ar, se trata especialmente de los radicales (C?-C8) alquilamino, di- (C?-C8) alquilamino, (Ce-C?4) arilo (C2-C8) alquilamino, (C6-C] ) arilamino. Cuando R6 representa el resto de un aminoácido, se puede tratar del aminoácido L o D. Los aminoácidos L o D pueden ser naturales o no naturales. Se preferencia se trata de los a-aminoácidos, por ejemplo, aquéllos descritos en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 et 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974: Aad, Abu, ?Abu, Abz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, ?ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Ap , Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) 2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dte, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, -hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, ßLys, ?lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pee, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ?pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, ter-butilglicina (Tbg) , Neopentilglicina (Npg) , Ciclohexilglicina (Chg) , Ciclohexilalanina (Cha) , 2-Tienilalanina (Thia), ácido 2, 2-difenilaminoacetico, ácido 2- (p-tolil) 2-fenilamino acético, ácido 2- (p-clorofenil) amino acético, o aún, el ácido 2-pirrolidin acético, ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina 3-acético, el ácido decahidroisoquinolina, 3-acético, ácido octahidroisoindol 2-acético, ácido decahidroquinolina 2-acético, ácido octahidrociclopenta [b] pirrol 2-carboxílico, ácido 2-azabiciclo [2,2,2] octan-3-carboxílico, ácido 2-azabiciclo [2,2,1] heptan-3-carboxilíco, ácido 2-azabiciclo [3,1,0] hexan-3-carboxílico, ácido 2-azaspiro [4,4] nonan-3-carboxílico, ácido 2-azaspiro [4,5] decan-3-carboxílico, ácido espiro (biciclo [2,2,1] heptan) -2, 3-pirrolidin-5-carboxílico, ácido espiro (biciclo [2,2,2] octan-2, 3-pirrolidin-5-carboxílico, ácido 2-azatriciclo [4, 3,0, l6'9] decan-3-carboxílico, ácido decahidrociclohepta [b] pirrol-2-carboxílico, ácido decahidrocicloocta [c] pirrol-2-carboxilico, ácido octahidrociclopenta [c] pirrol-2-carboxílico, ácido octahidro-insoindol-1-carboxílico, ácido 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclo-penta [b] pirrol-2-carboxílico, ácido 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-hexahidroindol-2-carboxílico, ácido tetrahidrotiazol-4-carboxilico, ácido isoxazolidin-3-carboxílico, ácido pirazolidin-3-carboxílico, ácido hidroxipirrolidin-2-carboxílico, que dado el caso, pueden estar substituidos (ver las fórmulas siguientes) : 8.- 0^ uQ-c.: ? >co.; • I I i HO co- ; H?co.

Los restos heterociclos tales como los descritos más arriba son conocidos por ejemplo en las patentes o solicitudes de patentes siguientes: US-A-4.344.949; US-A-4.37 .847 ; US-A- .350.704 ; EP-A- 29.488; EP-A-31.741; EP-A-46.953; EP-A-49.605; EP-A-49.658; EP-A-50.800; EP-A-51.020; EP-A-52.870; EP-A-79.022; EP-A- 84.164; EP-A-89.637; EP-A-90.341 EP-A-90.362 ; EP-A-105.102; EP-A-109.020; EP-A-111.873 ; EP-A-271.865 y EP-A- 344.682. Además los aminoácidos pueden estar bajo la forma de éster o de amida, como por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster isopropílico, éster isobutílico, éster ter-butílico, éster bencílico, etilamida, semicarbazida o ?-amino (C2-C8) -alquilamida. Finalmente, los grupos funcionales de estos aminoácidos pueden estar protegidos. Los grupos protectores apropiados tales como los grupos protectores de los uretanos, los grupos protectores de carboxilo o los grupos protectores de cadenas laterales están descritos por Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, n° 3, p. 14-23 y por Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, n° 1, p. 23-35. Se pueden citar por ejemplo Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z (N02) , Z (Hal„) , Bobz, Iboc Adpoc, Mboc, Acm, terbutil, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob, Pie, Trt. Cuando G es un radical de la fórmula Gl - - -N—(Het') I Rh ¡Het') es un heterociclo de la fórmula general: // ? C (H) en la cual (H) forma junto con la porción N=C-NH-, un heterociclo aromático o no aromático, mono o bicíclico, saturado o no saturado, que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 2 a 5 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, este radical puede estar substituido o no substituido, Gl representa especialmente los heterociclos siguientes: en los cuales p representa un entero de 1 a 4. - Cuando G es un radical -NRaRb (nombrado G2) Ra y Rb, pueden ser un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)o-3-Ar, (CH2)o-3-Het ó (CH2) 0-3-Alk. Los grupos Ar, Het y Alk pueden igualmente estar substituidos por los grupos tales como se define más abajo. G2 puede ser especialmente un grupo NH2, NH-Alk tal como NHMe, NHet, N(Alk)2 tal como NMe2, NEt2, NMeEt, NH- (CH2) 0-?-Ar tal como NHPh, NHCH2Ph o bien NHCH2Het tal como NHCH2-pirrol-2-ilo . Cuando Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo (Alk) y cuando Rb es un grupo (Het' ) se reencuentran los valores de Gl.

Cuando Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo nitrogenado, se trata especialmente de los grupos heterocíclicos tales como los descritos más arriba, estos pueden estar substituidos o no substituidos. - Cuando G es un radical (Het) (radical G3) este radical puede estar substituido o no substituido, se trata especialmente de los heterociclos listados más arriba y en particular los heterociclos de forma general (Het' ) tales como se definieron más arriba. Cuando este heterociclo se vuelve a unir al nivel de su átomo de nitrógeno, se vuelven a encontrar los valores de G2 en los cuales Ra y Rb forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo.

- Cuando G es un radical -NRh-C (=X) -NHRc (radical G4), o NRhS02Rc (radical G5) , en los cuales X es un átomo de azufre, de oxígeno o NH, Rh y Rc son tales como se definieron precedentemente. Se trata especialmente de los grupos -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=0) -NH2 ó -NH-C (=S) -NH2, -NH-C (=NH) -NHCH2-Ar tal como -NH-C (=NH) -NHCH2Ph, -NH-C(=NH) -NHCH2-Het, -NH-C (=NH) -NHCH2-Het' , -NH-C (=NH) -NH-Alk, tal como -NH-C (=NH) -NHCH3, ó -NH-S02Ph, los grupos Ar, Het, Het' o Alk están substituidos o no substituidos. Los substituyentes eventuales de los radicales (Alk) , (Ar) , (Het) , (Het' ) o NRaRb forman un heterociclo, son de preferencia los radicales siguientes: - - halógeno: flúor, cloro, bromo, yodo, - alquilo, alquenilo, alquinilo, que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, vinilo o alenilo. Estos radicales están ellos mismos eventualmente substituidos por 1 o varios átomos de halógeno, por ejemplo el flúor tal como el trifluorometileno . oxo , ciano, nitro, formilo, carboxi y carboxialquilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono, carboxamida, - alcoxi que contiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, - alquiltio que contiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, - amino, alquilamino que contiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como metilamino o etilamino, dialquilamino que contiene de 2 a 24 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino, metiletila-mino, cada uno de estos radicales dialquilamino están eventualmente bajo la forma oxidada, - aminoalquilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como aminometilo o aminoetilo, - dialquilaminoalquilo que contiene de 3 a 25 átomos de carbono tal como dimetilamino metilo o etilo, - dialquilaminoalquiloxi que contiene de 3 a 25 átomos de carbono tal como dimetilaminoetiloxi, - hidroxilo eventualmente acilado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo acetoxi, - acilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, succinilo, pivaloilo benzoilo eventualmente substituido por ejemplo por un átomo de cloro, yodo o flúor. Se pueden citar los radicales cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, bromoacetilo o trifluoroacetilo. arilo carbocíclico o heterocíclico tal como fenilo, furilo, tienilo, piridinilo, o aralquilo tal como bencilo, estos radicales están eventualmente substituidos por los radicales halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, amino alquilo, o dialquilamino indicados antes. Se entenderá, que uno o varios substituyentes, idénticos o diferentes pueden estar presentes. En el caso de (Het) los substituyentes pueden estar al nivel de grupo NH o del átomo de carbono. Estos substituyentes ilustran igualmente la definió de -Rt. Se entenderá entonces que Ri, R2, R3, -rU, Rs, Rß, Ra, Rb, Rc contienen un grupo alquilo, arilo o heterociclo tales como se definen anteriormente, que pueden ser idénticos o diferentes independientemente unos de los otros . La invención se extiende naturalmente a las sales de los compuestos de fórmula (I), como por ejemplo las sales formadas, cuando los compuestos de fórmula (I) que llevan una función amino o amino guanidina, con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiónico, benzoico, maléico, fumárico, succinico, tartárico, cítrico, oxálico, glicoxílico, aspártico, alcanosulfónicos tales como los ácidos metano o etanosulfónico, arenosulfónicos, tales como los ácidos benceno o paratoluenosulfónico y arilcarboxílico, o cuando los compuestos de fórmula (I) llevan una función ácido, con las sales de los metales alcalinos o alcalinotérreos o de amonio eventualmente substituido . La invención se extiende igualmente a los esteres de los compuestos de fórmula (I). En un primer grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definió anteriormente, que responden a la fórmula general d' ) : en la cual R' i representa un grupo -C=C-[A' ]-[B' ]-C0R'6, -CH=CH-[A' ] - [B' ]-C0R'6, ~(CH2)2-[A' ]-[B' ]-C0R?6, -0-[A']-[B' ]-C0R'6, -CH2CO- [A' ] - [B] -COR' 6, ~[A']- que representan un radical bivalente alquileno, alquenileno o alquinileno que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, [B' ] representa un radical CH(Z') o un enlace simple, Z' representa un átomo de hidrógeno, un grupo, (CH2)o.6-NRaRb, (CH2) o-6-NH-S02-Rc, (CH2) o-6-NH-C02-Rc, (CH2) o-6-NH-CO-Rc, (CH2) o-6-NH-S02-NH-Rc, (CH2)o-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2) o-6-C02-Rc, (CH2) o-6-S02-Rc, (CH2)o-6-CO-Rc ó (CH2)o-6- c, Ra, Rb y Re son tales como se definieron anteriormente, R'6 representa un radical OH, amino o alcoxi que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituido por uno o varios radicales escogidos entre los radicales hidroxi, amino, fenilo, alquilamino o dialquilamino, R'2 y R'3 representan un átomo de hidrógeno o un radical metoxi y G es tal como se definió anteriormente, los trazos punteados representan un eventual segundo enlace, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres . En un segundo grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definió precedentemente en la cual Rß representa un grupo -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O- (CH2) 2~0H, -0-CH2-CH-CH2OH, OH -O- (CH2)2-NH2, -0-(CH2)2-N-(CH3)2, ~NH2 u -O- (CH2) -fenilo, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres . En un tercer grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente en la cual Ri representa un grupo O- (CH2) o-ßCH ( Z' ) -COOH ó - (CH2) 0-7-CH ( Z' ) -COOH, así como las sales de adición con los ácidos y las bases de los esteres.

En un cuarto grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente, en la cual (Z' ) es un átomo de hidrógeno, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres. En un quinto grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente, en la cual (Z' ) es el grupo (CH2)o-6-NH-C02-Rc ó (CH2)o-6-NHRb, Rb y Rc son tales come se definieron anteriormente, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres. En un sexto grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definieron anteriormente en la cual Rb y Rc representan los grupos (CH2)o-3~Ar, Ar es tal como se definió anteriormente y puede estar substituido o no substituido, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres. En un séptimo grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se define anteriormente, en la cual G es un grupo G4 de fórmula -NH-C (=NH) -NHRc, Rc es tal como se definió anteriormente, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres. En un octavo grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente, en la cual G es un grupo G4 de fórmula NH-C (=NH) -NH2, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres. En un noveno grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente, en la cual G es un grupo -NH- (Het' ) tal como se definió anteriormente y especialmente, - p es un entero igual a 2, 3 ó 4, estos heterociclos están substituidos o no substituidos, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres. En un décimo grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente, en la cual G es el grupo p es un entero igual a 2, 3 ó 4, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

En un onceavo grupo preferido, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (1) tal como se definió anteriormente donde se nombran los siguientes: Acido 4- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulen-il) oxi) -butanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3, , 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulen-il) oxi) -pentanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -8, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-9-benz (e) azulen-il) oxi) -pentanóico, - Acido 6- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -hexanóico, Acido 7- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -heptanóico, - Acido 5- ( (9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, , 5, 6-hexahidro-4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, - Clorhidrato de 5- ( (4- ( (aminoiminometil) idrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanoato de etilo, - Acido 4- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -8, 9-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-10-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -8, 9-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-10-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, - Acido 5- ( (4- (( (amino) carbonil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, - Acido 5- ( (4- (( (amino) tiocarbonil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2, 3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, - Acido 4- ( (4- ( (aminoiminometil) idrazono) -8, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-9-benz (e) azulen-il) oxi) -butanóico, Acido 6- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -hexanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -3, 3-dimetil-4-oxo-pentanóico, - Acido 5- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -3, 3-dimetil-4-oxo-pentanóico, - Clorhidrato del ácido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, Acido 4- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - Acido 5- ( (8 ( (aminoiminometil) hidrazono) -6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro-azuleno (5, 6-d) -1, 3-benzodioxol-4-il) oxi) -pentanóico, Acido 5- ( (8 ( (aminoiminometil) hidrazono) -2, 2-difenil- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro-azuleno (4, 5-e) -(1,3) -benzodioxol-4-il) oxi) -pentanóico, - Acido 4- ( (9, 10-dimetoxi-4- ( (1, 4, 5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) hidrazono) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - Acido 2- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) - 9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -etanóico, - Acido 3- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) - 9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -propanóico, - Acido 4- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - Acido 4- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - O- [4 [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono] -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz [e] azulenil] -N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -DL-homoserina, - O- [4 [ (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)hidrazono]-l,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz [e] azulenil] -N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -DL-homoserina, - O- [4- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidro 6-pirimidinil) hidrazono] 9,10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz [e] azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina, - éster (2, 3-dihidroxipropílico) de O- (9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6,-hexahidro 4- [ ( 1, 4, 5, 6-tetrahidro 2-pirimidinil) hidrazono] -8-benz (e) azulenil N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina, - O- [4-[ (4,5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-di etoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] N-[(8-quinoleinil) sulfonil] DL-homoserina, - Monoclorhidrato de 0- [4- [ (4, 5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4 , 5, 6-hexahidro 8-benz(e)-azulenil] N- [ [3- [4- (3-piridinil) lH-imidazol-1-il] propoxi] carbonil] DL-homoserina, - Acido 5- [ [4- [ (4, 5-dihidro 4-oxo lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] oxi] pentanóico, - 0-[9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4- [(4, 5,6,7-tetrahidro 1H-1, 3-diazepin-2-il) hidrazono] 8-benz(e)-azulenil] N [( fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina, - O- [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, , 5, 6-hexahidro 4- [ (3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro lH-bencimidazol-2-il) hidrazono] 8-benz (e) azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina. La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), caracterizado en que se somete un compuesto de la fórmula (II) : en la cual R2, R3, R4 y R. son tales como se describieron anteriormente con la excepción del valor hidroxilo, ya sea a la acción de un compuesto de fórmula (Fl) en presencia de una base, Hal-[A]-[B]-COR6 (FI; o de un compuesto de fórmula (F'i) en presencia de una fosfina y de azodicarboxilato de dietilo: HO-[A]-[B]-COR6 (F' en las cuales Hal es un átomo de halógeno, [A] , [B] y R6 son tales como se describieron anteriormente, [B] puede igualmente representar el grupo -CH- , P es un grupo NH-P protector de la función amina, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula ( Illa) : Re ya sea a la acción de un grupo activador luego de un compuesto de fórmula (F2) en presencia de un catalizador: H-O-C- [A] - [B] -C-Rg :F2; con el fin de obtener un compuesto de fórmula (Illb) (IHb) - los compuestos de fórmula (Illa) o (Illb) que se somete a la acción de un compuesto de fórmula (F3) : H2N-G (F3) en la cual G es tal como se describió anteriormente, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb) que corresponden a ciertos compuestos de la fórmula (I) : ( vb) - -que se somete en caso dado, en un orden apropiado, - a la acción de una base o de un ácido con el fin de escindir el éster y de obtener el ácido correspondiente, - a la acción de un agente reductor apto para reducir parcialmente o totalmente las insaturaciones, - a la acción de un agente de hidratación del enlace triple, - a la acción de un agente de desalquilación, - a la acción de un agente de desprotección de la función NH-P en beta de CO-Rß cuando [B] representa el grupo CH-NHP, a la formación del grupo NH-S02Rc, NH-C02Rc, NHC0Rc, NH-S02-NH-Rc, NH-CO-NHRc a partir de la amina correspondiente en beta de CORß, para obtener los compuestos de fórmula (I) correspondiente que se someten en caso dado a la acción de un ácido o de una base con el fin de obtener las sales correspondientes o a la acción de un agente de esterificación con el fin de obtener los esteres correspondientes . La acción del compuesto de fórmula Hal- [A] - [B] -CORß (Fl) se efectúa de. preferencia en presencia de un base mineral tal como el carbonato de potasio o el carbonato de sodio y en presencia de un solvente dipolar aprótico tal como la dimetilformamida. Hal es de preferencia un átomo de cloro o de bromo.

La acción del compuesto de fórmula Ho - [A] - [B] -CORß (F'i) se efectúa en presencia de una fosfina tal como la trifenilfosfina y un agente tal como el dietil azodicarboxilato (DEAD) en un solvente aprótico tal como el cloruro de metileno. La acción del compuesto de fórmula H-C=C- [A] - [B] -CORß (F2) está precedida por aquélla de un grupo activador tal como el anhídrido tríflico de fórmula (CF3S02)20 en presencia de una base tal como la piridina con el fin de formar el triflato correspondiente de la fórmula (0S02CF3) luego se efectúa en presencia de un derivado de paladio (Pd°) tal como el Pd(PPh3)4. La acción de NH2-G (F3) se efectúa, ya sea sin solvente, ya sea en un solvente alcohólico tal como el etanol o el' butanol. El compuesto NH2-G se utiliza eventualmente bajo la forma de una sal tal como el clorhidrato o el bromhidrato. La reacción de saponificación de la función éster se efectúa por ejemplo por la acción de una base alcalina tal como la sosa o la potasa en tetrahidrofurano o un alcohol inferior tal como el metanol o el etanol. Se puede igualmente escindir el éster en medio ácido según los métodos conocidos por el experto en la técnica. La reducción de las insaturaciones se puede efectuar ya sea de manera total por la acción del hidrógeno en - -presencia de un catalizador tal como el paladio sobre carbón o un catalizador de rodio tal como el reactivo de Wilkinson ya sea de manera parcial (el alquinileno se vuelve alquenileno) por la acción de un catalizador contaminado tal como el paladio sobre sulfato de bario contaminado por piridina o trietilamina. La reacción de hidratación permite acceder a un grupo -CH2CO- [A] - [B]-CORß a partir de -C=C- [A] - [B] -CORß se efectúa de preferencia por la acción del agua en presencia de sulfato de mercurio. La reacción de alquilación permite acceder a los productos de fórmula (I) con R2, R3, o R5 que representa los hidroxilos, se efectúa en presencia de cloruro de aluminio o de tribromuro de boro. La funcionalización de NH2 en alfa de CORß, [B] representan CH-CH2 o CH-NH2, HCl, se efectúa según los métodos clásicos conocidos en la química orgánica. La formación de NHSO2RC a partir de la amina correspondiente se efectúa de preferencia por la acción de RcS?2Hal en presencia de una base por ejemplo la trietilamina. La formación de NHCO2RC a partir de la amina correspondiente se efectúa de preferencia por la acción de RcOH según el método descrito en J. Org. Chem., _61, 3929-3934 después de haber hecho reaccionar previamente el - -trifósgeno en presencia de bicarbonato de sodio con el fin de obtener intermediariamente el isocianato. Las reacciones de salificación se pueden efectuar en las condiciones usuales. Se opera por ejemplo, para salificar el grupo terminal C02H de Ri, en presencia de una sal de sodio tal como el carbonato de sodio o el carbonato ácido de sodio o de potasio. De la misma manera, la salificación de la amina o de la aminoguanidina que puede representar G, por un ácido, se realiza en las condiciones usuales. Se opera por ejemplo con el ácido clorhídrico, por ejemplo en solución etérea. La esterificación eventual de los productos se efectúa en las condiciones clásicas conocidas por el experto en la técnica. Se opera en general haciendo reaccionar el ácido de fórmula (I) o un derivado funcional con un reactivo capaz de introducir el grupo éster donde una lista no exhaustiva figura arriba en la definición de Rß. Los productos de fórmula (Fl), (F'l), (F2) , (F3) , se conocen o se preparan según los métodos conocidos por el experto en la técnica. Se puede igualmente invertir el orden de la inserción de los diferentes reactivos, a saber se somete el compuesto de fórmula (II) a la acción de un compuesto de fórmula F3 con el fin de obtener intermediariamente el producto de - -fórmula (lile) que se somete a la acción de un compuesto de fórmula (Fl), (F'l) o (F'2) con el fin de obtener los productos de fórmulas (IVa) y (IVb) correspondientes. En este caso, dado el caso, se podría prever una protección del grupo G del producto de fórmula (IIIc) luego, después de la introducción (Fl), (F'l) o de (F2), una desprotección según los métodos conocidos por el experto en la técnica (T.W. GREENE Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons Inc. 1991). La reacción de desprotección del grupo NH-P en beta de CORß, [B] representa el grupo CH-NHP, se efectúa igualmente según los métodos conocidos por el experto en la técnica, especialmente cuando P representa el grupo C02tBu, por una reacción de descarboxilación tal como por ejemplo por la acción del ácido clorhídrico. Los huesos están constantemente sometidos a un proceso dinámico que incluye la resorción ósea y la formación ósea. Estos proceses están mediados vía las células especializadas. La formación ósea es el resultado del depósito de una matriz mineral por los ostéoblastos y la resorción ósea es el resultado de la disolución de esta matriz ósea por los ostéoclastos . La osteoporosis está caracterizada por una parte seca de esta matriz ósea. Un ostéoclasto maduro activo reabsorbe los huesos después de la adhesión a la matriz ósea vía la secreción de enzimas proteolíticas, y de los protones al interior de la zona de adhesión, acumulando depresiones o los crecimientos de la superficie de los huesos que aparecen en el momento donde los ostéoclastos se separan de los huesos. Los compuestos de la fórmula (I) asi como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables presentan propiedades interesantes farmacológicas. Estos compuestos inhiben la resorción ósea que esta mediada vía los ostéoclastos . Los compuestos de la invención son así útiles en el tratamiento de enfermedades provocadas por la pérdida de la matriz ósea, especialmente, la osteoporosis, la hipercalcemia maligna, la osteopenia debido a las metástasis óseas, las parodontitis, el hiperparatiroidismo, las erosiones periarticulares en la artritis reumatoide, la enfermedad de paget, la osteopenia inducida por la inmovilización, los tratamientos por los glucocorticoides o las deficiencias de hormonas sexuales masculinas o femeninas. Se pueden igualmente utilizar para el tratamiento de desórdenes inflamatorios, cánceres y enfermedades cardiovasculares que incluyen la aterosclerosis y la restenosis . Se pueden finalmente utilizar como inhibidores de la angiogénesis y por lo tanto en el tratamiento de tumores, por la inhibición de su neovascularización, las retinopatías diabéticas y las nefropatías. Estudios recientes han mostrado que la fijación de los ostéoclastos a los huesos está mediada por los receptores: las integrinas. Las integrinas son una superfamilia de receptores que median los procesos de adhesión célula/célula y más particularmente célula/matriz, que incluyen especialmente a2bß3 como receptor de las plaquetas sanguíneas (fibrinógeno) y avß3 como receptor de la vitronectina, las sialoproteínas óseas como la osteopontina y la trombospondina . Los receptores que son los heterodímeros proteicos compuestos de dos subunidades a y ß, poseen sitios de fijación de iones divalentes como el Ca2+ especialmente y un sitio de reconocimiento de su ligando predefinido par -aia calidad de su subunidad. El receptor avß3 es una glicoproteína transmembranaria que está expresada en un gran número de células que incluyen las células endoteliales, las células del músculo liso, los ostéoclastos y las células cancerosas que se arrastran, así como una pluripotencialidad de los compuestos según la invención. Los receptores avß3 expresados a nivel de la membrana de los ostéoclastos son la base de los proceso de adhesión/resorción, que contribuyen a la organización del citoesqueleto celular, y están implicados en la osteoporosis (Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703) . Los receptores avß3 expresados al nivel de las células del músculo liso de la aorta, estimulan su migración hacia la neoíntima, que arrastra la formación de la aterosclerosis y la aparición de la restenosis post-angioplástica (Brown et al, cardiovascular Res. (1994), 28, 1815) . Las células endoteliales secretan factores de crecimiento que son mitógenos para el endotelio y pueden contribuir a la formación de nuevos vasos sanguíneos (Angiogénesis). La estimulación angiogénica provoca la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los antagonistas de la integrina avß3 pueden así provocar una regresión de los tumores cancerosos e inducir la apoptosis de los vasos sanguíneos angiogénicos . (Brook et al. Cell (1994) 78, 1157). Los ligandos naturales de la integrina avß3 contienen todos la parte RGD (Arg-Gly-Asp) . Los péptidos que contienen esta porción RGD así como los anticuerpos vß3 son conocidos por su capacidad de inhibición de la resorción de la dentina, de impedir la adhesión de los ostéoclastos sobre las matrices mineralizadas (Horton et al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368). El péptido Equistatina aislado del veneno de la serpiente que contiene igualmente una porción RGD está descrito como un inhibidor de la adhesión de los ostéoclastos a los huesos, y por lo tanto es un poderoso inhibidor de la resorción ósea en los tejidos en los cultivos in vitro (Sato et al. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) e in vivo en los ratones (Fisher et al. Endocrinology (1993) , 132, 1441) . Los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición y sus esteres farmacéuticamente aceptables pueden poseer especialmente una afinidad frente a los receptores de la vitronectina avß3 o frente a otras integrinas que tengan por ligando la vitronectina (avßl, vß5, a2bß3) inhibiendo la ligazón o enlace a su ligando natural . Esta propiedad vuelve así a los compuestos de la invención utilizables para la prevención o el tratamiento de enfermedades donde la patología subyacente es provocada por los ligandos o las células que interaccionan con el receptor de la vitronectina. Estos compuestos pueden poseer igualmente una actividad frente a otras integrinas que interaccionan con su ligando vía la secuencia tripeptídica RGD, se les confieren las propiedades farmacológicas utilizables para tratar las patologías asociadas a estos receptores. Esta actividad frente a las integrinas las vuelve así los compuestos de la invención utilizables en el tratamiento de numerosas enfermedades tales como aquéllas mencionadas más arriba y donde la revista de Dermot Cox DN&P 8(4) Mai 1995, 197-205 donde el contenido está integrado en la presente solicitud. La invención tiene entonces por objeto los compuestos de la fórmula (I) como medicamentos, así como sus sales de adición o sus esteres farmacéuticamente aceptables. Entre los medicamentos de la invención, se pueden citar particularmente los compuestos descritos en la parte experimental . Entre estos productos, la invención tiene más particularmente por objeto, como medicamentos, los compuestos de la fórmula (I) listados anteriormente. La posología varía en función de la afección que se va a tratar y de la vía de administración: puede variar por ejemplo de 1 mg a 1000 mg por día en los adultos por vía oral. La invención se extiende a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un medicamento tal como el que se definió anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) son utilizados por via digestiva, parenteral o local, por ejemplo por vía percutánea. Pueden ser prescritos bajo la forma de comprimidos simples o grageas, geles, granulos, supositorios, óvulos, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles, microesferas, nanoesferas, implantes, parches, los cuales son preparados según los métodos usuales . El o los principios activos pueden y son incorporados en los excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuosos o no acuosos, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes, los conservadores.

Los productos de fórmula (II), en la cual el radical hidroxi está en la posición 10, R2 en la posición 8 y R3 en la posición 9, representan un grupo O- (Alk) u O- (CH2) 0-3-Ar, R4 y Rs son los átomos de hidrógeno, están preparados según el método descrito en la solicitud de patente europea n° 0729933 y en la parte experimental posterior (preparación 2) . Los otros dos isómeros de posición pueden estar preparados de la manera siguiente: Se somete un compuesto de fórmula (IIA) : a la acción de un reactivo de desalquilación, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIB) : (IIB) compuesto de fórmula (IIB) que se somete: ya sea a la acción de un reactivo de desprotección de los dioles en medio básico, con el fin de obtener selectivamente el producto de fórmula (IIC) : • en la cual P representa la porción de un reactivo de protección de los dioles, que se somete sucesivamente a la acción de un reactivo de protección del fenol, de un reactivo de desprotección de los dioles, de un agente de alquilación luego de un agente de desprotección del fenol con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IID) correspondiente al producto de la fórmula (II) trisubstituido con OH en la posición 8: (IID) ya sea a la acción sucesivamente de un agente de protección del fenol, de un agente de alquilación, luego de un agente de desprotección con el fin de obtener el compuesto de fórmula (HE) correspondiente al producto de la fórmula (II) trisubstituido con OH en la posición 9: Por reactivo de desalquilación, se entiende de preferencia los agentes tales como el tribromuro de boro o el cloruro de aluminio. El reactivo de protección de los dioles que se hace reaccionar sobre los productos de la fórmula (IIB) puede ser un derivado del boro tal como el ácido bórico, un borato de trialquilo, por ejemplo trimetilo o trietilo o aún el bórax. Por agente de protección del fenol, se entiende especialmente un halogenuro tal como el cloruro o el bromuro de mesilo o tosilo o aún un derivado bencílico tal como el tosilato o el mesilato de bencilo. Por reactivo de desprotección de los dioles, se entiende especialmente un ácido fuerte tal como el ácido -clorhídrico, el ácido sulfúrico o bien el ácido paratoluensulfónico o aún un oxidante, por ejemplo el agua oxigenada, en el caso de una protección por un derivado del boro . Por agente de alquilación, se entiende todo agente clásico conocido por el experto en la técnica para alquilar los fenoles. Se puede citar, por ejemplo un halogenuro de alquilo tal como el cloruro de metilo o de etilo, un sulfato de alquilo tal como el sulfato de metilo o de etilo, o aún el diazometano. Por agente de desprotección, se entiende una base tal como la sosa, la potasa o aún el carbonato de sodio o de potasio. Los productos de la fórmula (II) monosubstituidos, en los cuales R2, R3, RÍ y Rs representan un átomo de hidrógeno, se preparan según el método análogo a aquél descrito en la solicitud de patente europea n° 0729933: (i) Se somete un compuesto de fórmula (a) : (AlkJO en la cual O- (Alk) está en la posición meta o para del grupo alquilcarboxílico, (Alk) es tal como se definió precedentemente, a la acción de un agente de halogenación para obtener el halogenuro de acilo correspondiente, (ii) que se somete a al acción de un reactivo de fórmula (b) : en la cual R(I) y R(II), idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o R(I) y R(II) juntos con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos, representan un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, saturado o insaturado, que contiene eventualmente otro heteroátomo escogido entre O y N, para obtener un compuesto de fórmula (c) : íc) (iii) que se somete a la acción de un agente de halogenación para obtener un compuesto de la fórmula (d) : en la cual Hali representa un átomo de halógeno, (iv) que se somete a la acción de un ácido de Lewis, para obtener un compuesto de la fórmula (e) : (v) que se somete a un reactivo de desalquilación con el fin de obtener el compuesto de la fórmula (IIF) correspondiente al producto de la fórmula (II) monosubstituido esperado: Los productos de la fórmula (II) disubstituidos, en la cual R2 representa 0- (Alk) u 0- (CH2) o-3_Ar, R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno y OH y R2 están en la posición 8, 9 ó 10, se preparan según el método tal como se describió anteriormente a partir del compuesto de la fórmula (a' ) : • en la cual 0- (Alk) y R2 están en la posición meta o para de la cadena alquil carboxilica, R2 es un grupo 0- (Alk) o - (CH2) 0-3-Ar, sucesivamente a las reacciones (i), (ii) , (iii) , (iv) y (v) y se obtienen los productos de la fórmula (IIG) que corresponden a los productos de la fórmula (II) bisubstituidos esperados: - - El agente de halogenación que se hace reaccionar sobre el compuesto de la fórmula (a) o (a') es por ejemplo 5 el cloruro de tionilo, el cloruro de oxalilo o cualquier otro agente conocido por el experto en la técnica para preparar un halogenuro de ácido. El reactivo de la fórmula (b) está preparado a partir de la ciclopentanona y de una amina secundaria, por ejemplo 10 la dietilamina, la piperidina, la piperazina, o de preferencia, la morfolina. Se opera en presencia de un catalizador ácido fuerte, por ejemplo el ácido paratoluensulfónico . La acción de la enamina de la fórmula (b) sobre el 15 halogenuro de ácido se realiza de preferencia en presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina o la piridina. El agente de - halogenación que se hace reaccionar sobre el compuesto de la fórmula (c) , o su equivalente disusbtituido de la fórmula (c' ) , puede ser por ejemplo el cloruro de tionilo, el fosgeno, el oxicloruro de fósforo, o de preferencia del cloruro de oxalilo.

El ácido de Lewis utilizado para ciclizar el fórmula (d) , o su equivalente disubstituido de la fórmula (d' ) es por ejemplo el cloruro de aluminio, el tetracloruro de titanio, o de preferencia el cloruro férrico, o el tetracloruro de estaño. La reacción, como aquéllas que preceden, puede estar conducida, por ejemplo, en un solvente halogenado tal como el cloruro de metileno, el cloroformo o el dicloroetano. El reactivo de desalquilación del compuesto de la fórmula (e) , o el equivalente disubstituido de la fórmula (e' ) con el fin de obtener los fenoles correspondientes es de preferencia el cloruro de aluminio o el tribromuro de boro. Los productos de la fórmula (II) en la cual R es diferente del átomo de hidrógeno, se preparan por los métodos clásicos de substitución electrofílica o nucleofílica aromáticos conocidos por el experto en la técnica. Los productos de la fórmula (II) en la cual Rs es diferente del átomo de hidrógeno se preparan según los métodos conocidos por el experto en la técnica y especialmente según el método descrito en la solicitud de patente europea n° 0729933, es decir por halogenación y luego por la acción del agua o de un alcohol apropiado. Los productos de la fórmula (II) en la cual R5 es un átomo de hidrógeno y en la cual hay un doble enlace en la posición 1-2 se preparan según los métodos conocidos por el experto en la técnica y especialmente según el método descrito en la solicitud de patente europea n° 0729933, es decir por deshidratación o desalcoxilación en un medio ácido anhidrico. Los productos de la fórmula (II) en la cual la unión entre el ciclo a 5 y el ciclo a 7 está saturado, según los métodos clásicos de hidrogenación especialmente en presencia de paladio sobre carbón del doble enlace correspondiente. La introducción de R4, R5 así como la reacción de hidrogenación se efectúa de preferencia sobre los compuestos de la fórmula (HA), (IID), (HE), (IIF) o (IIG) . Los productos de la fórmula (II) en la cual R2 y R3, en la posición orto uno con respecto al otro forman un ciclo del tipo -O- (CRdRe) n-0 tal como se definió anteriormente, se preparan igualmente según los métodos conocidos por el experto en la técnica y especialmente según el método descrito posteriormente en la parte experimental . La invención tiene igualmente por objeto, a título de productos intermediarios, los productos de la fórmula (Illa), (IHb), (lile) y (II) que estando entendido que los compuestos de la fórmula (He) y los compuestos siguientes son: - 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8, 9-dimetoxi- 8 -hidroxi-benz [e] azulen- 4 (lH)-ona, y 2,3,5, 6-tetrahidro-8, 9-dimetoxi-10-hidroxi-benz [e] azulen- 4 (lH)-ona, están excluidos. La preparación de estos dos compuestos figura posteriormente en la parte experimental. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla.

PREPARACIÓN 1: 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trihidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Etapa A: Acido 3, 4, 5-trimetoxi-bencenpropanóico Se agregan 6.8 g de carbonato de potasio a una solución de 21.44 g de ácido 3,4,5-trimetoxifenilenpropiónico y 45 ml de agua luego se hidrogena durante una hora bajo una presión de 1200-1300 mbar en presencia de 1.8 mg de carbón activo con 10% de paladio se absorben así 2.1 1 de hidrógeno. Se filtra, se lava con agua y se acidifica con 50 ml de ácido clorhídrico (2N) . se enjuaga, se lava con agua y se seca bajo presión reducida a temperatura ambiente. Se obtienen así 19.8 mg del producto esperado (P.F. = 102-103°C) .

Espectro I.R. (CHCI3) Carbonilo : {1712 cm"1 (máx) aromático {1592 c " {1740 cm -"11 (ep) {1510 cm" -1 Espectro R.M.N. (CDCI3) U 2.69 (t) } =C-CH2-CH2-CO 3.83 (S) } 3 H3CO-C- I 2.91 (t) } 3J 85 ( s ) } 6.43 (d) 2H aromáticos 10.50 (m) 1H móvil Etapa B: Cloruro de 3, 4, 5-trimetoxi-bencenpropanoilo Se seca con 1.5 g de sulfato de magnesio una solución de 6 g del producto obtenido en la etapa A en 21 ml de cloruro de metileno, después de la filtración se enfría a 5°C y se agregan 2.2 ml de cloruro de tionilo luego se agita la eolución 20 horas a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad bajo presión reducida procediendo a dos arrastres con ciciohexano y se recobran así 6.46 g del producto buscado (P.F. = 60°C) .

Etapa C: 2- [3 - ( 3 , ,5-trJmetoxifenil )-1-oxopropil] -ciclo-pentanona A una solución enfriada a 5°C de 2.4 ml de 1- (N-morfolinil) ciclopenteno obtenido como se describe posteriormente, 2.31 ml de trietilamina y 15 ml de cloruro de metileno se agrega en 1 hora 30 minutos a +5°C a una solución de 4.27 g del producto obtenido en la etapa B en ml de cloruro de metileno. Se agita 1 hora a +5°C luego se deja aumentar la temperatura y se agregan 10 ml de ácido clorhídrico 2 N, se agita 1 hora a temperatura ambiente, se decanta, se lava con agua luego con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 5 g del producto esperado. Se purifica el producto bruto por disolución en 10 volúmenes de acetato de etilo, se extrae con una solución de sosa ÍN, se lava la fase alcalina con el acetato de etilo, se acidifica a pH 1 con el ácido clorhídrico concentrado, se extrae el cloruro de metileno, se seca y se evapora a sequedad bajo presión reducida. Se recuperan 2.75 g del producto purificado. Espectro I.R. (CHC13) : Carbonilo: {1741 cm"1 aromático: {1592 cm"1 Carbonilo : {1658 c ' -1 + C=C {~1610 cm con OH bajo la forma de quelato Espectro R.M.N. (CDCI3) 6.41 (s) 2H arom. (base de integración) 3.81(s) 3.82(s)} 9H en todo 3.83 (s) 3.85(s)} 4 tipos de CH30-C= 1 . 86 (m) CH2-CH2-CH2 ~1 . 5H 1.95 a 2.95 (m) ~7.5H en todo donde =C-CH2 de varios tipos 3.26 (t) -0.4H C0-CH-CH2 CO 11.2 (m grande) H móvil Preparación de 1- (N-morfolinil) -ciclopenteno utilizado en la Etapa C: Se agita durante 4 horas 30 minutos a reflujo, y se elimina el agua formada, una solución de 100 ml de ciciohexano, 20 ml de ciclopentanona, 50 ml de morfolina y 100 mg de ácido paratoluensulfónico . Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, se destila bajo 12 - 13 mbar de presión y se recuperan 27.44 g del producto buscado (Punto de ebullición = 83 °C) .

Etapa D: 1- (2-cloro-l-ciclopenten-l-il) -3- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -propan-1-ona A una solución de 23 g del producto obtenido en la etapa C y 230 ml de cloroformo, se agregan a temperatura ambiente 13 ml de cloruro de oxalilo. Se agita tres horas a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida procediendo a dos arrastres con ciciohexano. Se obtienen 28 g del producto bruto que se recristaliza en una mezcla de 50 ml de ciciohexano y 50 ml de éter diisopropílico - -después de concentración parcial. Se enjuaga, se lava con éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida. Se obtienen así 16.24 g del producto esperado. (P.F. = 93°C) .

Espectro I.R. (CHC13) : 1659 cm"1 : Carbonilo 1599 c "1 1586 cm"1 : C=C + aromático 1508 cm' Espectro R.M.N. CDC13 1.93 (m) : CH2 central 2.69 (m) -2.81 (m) : C-CH2-C= del ciclopenteno 2.85 (t, j=7.5) - 3.08 (t, j=7.5) : los otros =C-CH2-C 2.44 : CH3-C= 3.68 - 3.81 : los 0CH3 6.59-6.68 (d, j=2) : los CH= aromáticos acoplados meta 7.31-7.80 (d, j=8) : los aromáticos.

Etapa E: 2,3,5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trimetoxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Se agita durante 20 horas a temperatura ambiente 900 mg del producto obtenido en la etapa D, 9 ml de 1,2-dicloroetano y 0.9 ml de cloruro estánico. Se agregan enseguida 9 ml de agua y se decanta hielo, se lava con agua, se reextrae una vez con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida, para obtener 1 g del producto esperado (bruto) que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con ciciohexano a 10% de acetato de etilo, luego a 25% de acetato de etilo. Después de la concentración se recuperan 700 mg del producto que se cristaliza en 5 ml de n-hexano, luego se enfría a 0°C, se enjuaga, se lava con una cantidad minima de n-hexano, se seca bajo presión reducida a temperatura ambiente para obtener 630 mg del producto esperado. (P.F. = 101-102°C).

Espectro RMN (CDC13) 1.86 (m) el CH2 central 2.65 (dd) 2H } 3.84} 2.72 (t) 2H } los otros CH2 3.86} Los OMe 2.84 (dd) 2H } 3.90} 3.06 2H } 6.59 (s) H aromático Etapa F: 2,3,5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trimetoxi-benz [e] azulen-4(lH)-ona Se opera como en la etapa B de la preparación Ibis, se obtiene el producto dimetilado esperado.

Preparación Ibis: 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trihidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Etapa A: 2,3,5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trimetoxi-benz [e] azulen-4(lH)-ona Se agita durante 2 horas a 30 minutos a 20°C, 60 g del producto obtenido en la preparación 2, 600 ml de 1,2-dicloroetano, 342 ml de sosa 2N, 1.2 g de bromuro de tetrabutilamonio y 33 ml de sulfato di etilico. Se introducen entonces, 39 ml de trietilamina a fin de destruir el exceso de sulfato dimetílico y se agita una hora a 20°C ± 2°C. se agregan 342 ml de agua desmineralizada, se agita durante 15 minutos a 20°C ± 2°C, se decanta, se reextrae la fase acuosa dos veces cada vez con 120 ml de 1, 2-dicloroetano . Las fases 1, 2-dicloroetano se reúnen y se lavan con 4 x 240 ml de agua desmineralizada luego con 1 x 300 ml de ácido clorhídrico ÍN, luego con 3 x 240 ml de agua desmineralizada (hasta la neutralidad) . Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión ordinaria a 83°C hasta un volumen residuo de 480 ml .

Etapa B: 2,3,5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trihidroxi-benz [e] azulen-4 ( 1H) -ona Se calienta bajo reflujo, durante una hora, 480 ml de la solución obtenida en (A) con 102.3 g de cloruro de aluminio anhidro. Se enfría el medio a 0°C ± 2°C luego se agrega durante dos horas una mezcla de 600 ml de agua desmineralizada y 192 ml de ácido sulfúrico puro (concentrado) previamente enfriado hasta 0°C, manteniendo la temperatura del medio de reacción inferior a 20 °C. se introducen, durante 5 minutos a 20 °C ± 2°C, 300 ml de agua desmineralizada y se agita durante 16 horas a 20°C ± 2°C, se enjuaga, se lava dos veces cada vez con 60 ml de 1,2-dicloroetano, luego con agua desmineralizada, se seca bajo presión reducida, y se obtienen 52.2 g del producto buscado .

PREPARACIÓN 2 : 8, 9-dimetoxi-10-hidroxi-2, 3, 5, 6-tetrahidro-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Etapa A: Acido 3, 4-dimetoxi 5- [[ (4-metilfenil) -sulfonil] -oxi] -bencenpropanóico Se opera como en la etapa A de la preparación 1 utilizando 29.76 g del ácido 3, 4-dimetoxi-5- [ [ [ (4- etilfenil) -sulfonil] oxi] fenil] -cinámico donde la preparación es la que se da posteriormente, 43.5 g de carbonato de potasio, 60 ml de metanol y 1.48 g de carbón activado con paladio al 10%. Se obtienen así 28.23 g del producto buscado bajo la forma de cristales incoloros - (P.F. = 148-149°C) . Espectro U.V. (EtOH) Para M = 380.4 máx 226 nm e=22100 infl 263 nm e= 2000 infl 269 nm e= 2400 máx 274 nm e= 2800 infl 279 nm e= 2500 infl 307 nm e= 450 Espectro R.M.N. (CDC13) 2.45 (s) CH3- 2.61 (m) =C-CH2-CH2-C= 3.68 (s) 2 CH30-C= 2.86 ( ) 3.81 (s) 6.61 (d, j=2) 7.32 (di) H3 H5 6.65 (d, j=2) H4 H6 7.80 (di) H2 H6 Etapa B: Cloruro de 3,4-dimetoxi 5- [[ (4-metilfenil) -sulfonil] oxi] -bencenpropanoilo Se opera como en la etapa B de la preparación 1 utilizando 1.9 g del producto obtenido en la etapa A, 9.5 ml de cloruro de metileno y 0.7 ml de cloruro de tionilo.

Se obtienen 2.24 g del producto buscado utilizado tal como se obtuvo para la etapa siguiente.

Etapa C: 2- [3- [3, 4-dimetoxi 5- [[ (4-metilfenil) -sulfonil] -oxi] -fenil] -1-oxopropil] -ciclopentanona Se opera como en la etapa C de la preparación 1 a partir de 2.24 g del cloruro de ácido obtenido en la etapa B y utilizando 770 mg de -1- (N-morfolinil) -ciclopenteno (preparado en la etapa C de la preparación 1), 6 ml de' cloruro de metileno y 0.77 ml de trietilamina. Después de recristalización en éter diisopropílico se obtienen 1.27 g del producto buscado. (P.F. = 84°C) . Espectro I.R. (CHCl3) Carbonilo: {1742 cm"1 0-S02 {1374 cm"1 {1709 cm" 1178 cm"1 1658 cm"1 C=C + aromático {1608 cm"1 1599 cm"1 1586 cm"1 1508 cm"1 Espectro R.M.N. (CDC13) 2.44 (s) CH3-0 3.67 (s) } 2 OCH3 3.79(s) 3.81 (s) } 6.59 a 6.65(m) 2H arom. en orto de los O. 7.32 (di) H3 H5 7.89 (di) H2 H6 13.58 (m grande) OH forma enol 1.8 a 3.4 (m) 10 a 11 H otros protones Espectro U.V. 1 - EtOH (+ dioxano) para M = 446.52 máx 225 nm e= 23000 máx 282 nm e= 7900 infl 270, 277, 290, 300, 313 nm 2 - EtOH (NaOH 0.1N) máx 310 nm e= 21600 infl 268, 272, 276 nm Etapa D: 1- (2-cloro-l-ciclopenten-l-il) -3- [3, 4-dimetoxi-5- [ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi] -fenil] -propan-1-ona Se opera como en la etapa D de la preparación 1 utilizando 8.7 g del producto obtenido en la etapa C, 70 ml de cloroformo y 3.5 ml de cloruro de oxalilo. Después de la cristalización en éter diisopropílico se obtienen 7.75 g del producto buscado (P.F. = 73°C) . Este producto es utilizado tal como se obtiene para la etapa siguiente. Una muestra analítica obtenida por recristalización en 2.5 volúmenes de cloruro de metileno y 5 volúmenes de éter diisopropílico seguido por concentración a 3 volúmenes, enjuagado, lavado con éter diisopropílico y secado bajo presión reducida a temperatura ambiente (P.F. = 77 - 78°C) . Espectro I.R. (CHC13) Carbonilo: {1659 cm"1 C=C aromático : {1599 c "1 1586 cm"1 - 1508 cm; Espectro U.V. (EtOH) máx 227 nm e= 26100 infl 248 nm e= 12800 infl 272 nm <== 5300 infl 280 nm e= 3200 infl 320 nm Espectro R.M.N. (CDC13) 1.93 (m) -C-CH2-C- central 2.69(m)} los C-CH2-C= 2.81 (m) } 2.85(t, j=7.5) } los otros =C-CH2-C 3.08 (t, j=7.5) } 2.44 CH3-C= 3.68} los 0CH3 3.81} 6.59 (d, j=2) los CH aromáticos 6.68 (d,j=2) acoplados meta 7.31 (d, j=8)} 7.80 (d,j=8)} Etapa E: 8, 9-dimetoxi-10- [[ (4-metilfenil) sulfonil] oxi] -2,3,5, 6-tetrahidro-benz [e] azulen-4 (1H) -ona A una solución de 2.32 g del producto obtenido en la etapa C en 50 ml de 1, 2-dicloroetano se agrega a temperatura ambiente 1.65 g de cloruro férrico al 98%. Se agita 48 horas a temperatura ambiente luego se vacía sobre una mezcla de agua y hielo, se agita enérgicamente durante minutos y se extrae con cloruro de metileno, se lava con agua, luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después del secado y evaporación a sequedad bajo presión reducida se obtienen 2.15 g del producto bruto que se cromatografía eluyendo con ciciohexano a 50% de acetato de etilo, se recuperan 1.8 g del producto que se cromatografía para verificar su novedad y se recristaliza en la mezcla cloroformo/éter diisopropílico para obtener 720 mg del producto buscado (P.F. = 138 °C) . Espectro I.R. (CHC13) Carbonilo : {1650 cm"1 {1599 c "1 C =C + {1556 cm"1 Aromático {1512 cm"1 - 1498 cm'1 Espectro U.V. (EtOH) máx 230 nm e= 25300 infl 254 nm e= 9400 máx 323 nm e= 10300 Espectro R.M.N. (CDCI3) -1.61 (m) (2H) CH2 central -2.41 Ph-CH3 -2.50 a 2.80 CH2-C= 3.88 (s) } los OCH3 3.90(s) } 6.74 H4 7.21 (d) } C-Ph-S02 7.64 (d) } Etapa F: 8, 9-dimetoxi-10-hidroxi-2, 3, 5, 6-tetrahidro-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla de 350 g del producto obtenido en la etapa E anterior, 1750 ml de metanol, 350 ml de agua desmineralizada y 350 ml de lejía de sosa pura (concentrada) . Se enfría el medio de reacción hacia 2°C ± 2°C y se introducen en 45 minutos 467 ml de ácido clorhídrico concentrado manteniendo la temperatura a 2°C ± 2°C. Se agregan entonces 1645 ml de agua desmineralizada en 10 minutos y se mantiene la temperatura a 2°C ± 2°C, luego el medio de reacción se agita 30 minutos siempre a 2°C ± 2°C. se enjuagan los cristales formados, se lava hasta volverlo claro retomando 5 veces cada vez con 700 ml de agua desmineralizada a 20°C luego se seca a 40°C bajo presión reducida para obtener 199.1 g del producto buscado.

Preparación del Acido 3, 4-dimetoxi-5- [[ (4-metilfenil) -sulfonil] oxi] -cinámico utilizado al inicio de la preparación 2.

Etapa A: 3,4-dimetoxi 5- [[ (4-metilfenil) -sulfonil] oxi] -benzoato de metilo. Se agregan en 10 minutos a temperatura ambiente 303 ml de trietilamina a una mezcla agitada de 200 g de galato de metilo y 2 litros de cloruro de metileno. Después de la disolución se enfría a 0-5°C luego se agrega en 1 hora a esta temperatura 130 ml de diclorodimetilsilano, se agita entonces 30 minutos a esta temperatura. Se mantiene la temperatura a 0-5 °C se agregan en 25 minutos 303.2 ml de trietilamina luego en 15 minutos 227.6 g de cloruro de tosilo. Se agita entonces aún una hora a 0-5°C, y se agregan en 10 minutos bajo agitación y dejando mantener la temperatura hasta 20-22 °C, 200 ml de ácido acético, luego 500 ml de agua desmineralizada, se agita entonces 15 minutos a 20°C. Se destila el cloruro de metileno a volumen constante (3.3 1) bajo presión reducida reemplazándolo por el agua desmineralizada, se agita 2 horas a 20°C, se enjuaga, se lava con agua desmineralizada para obtener 523 g (peso en húmedo) de 3, 4-dihidroxi-5- [ [ (4-metilfenil) -sulfonil] oxi] -benzoato de metilo (3-tosilgalato de metilo). El producto húmedo obtenido se retoma con 2.17 1 de sosa (2N) y 2.17 1 de cloruro de metileno. Se agita a 20°C hasta disolución luego se ajusta a 20°C, 18 g de bromuro de tetrabutilamonio se agregan luego, en 15 minutos a 20°C, 237 ml de sulfato dimetílico. El medio de reacción se agita 1.5. horas a 20-22°C. se agregan, a 20-22°C, 78 ml de trietilamina y se agita durante una noche a 20-22 °C, luego se decanta y se lava con 400 ml de agua desmineralizada y se agregan 20 ml de ácido acético puro en la fase orgánica agitando durante 15 minutos, se agregan 400 ml de agua desmineralizada, luego se decanta. Se concentran a sequedad las fases orgánicas reunidas, iniciando a presión atmosférica luego bajo presión reducida a 40 m de Hg y 60°C exterior. Se arrastra con 400 ml de metanol, luego se retoma el extracto seco obtenido con 600 ml de metanol calentado a reflujo hasta la disolución total del producto, luego se enfria a 0-5°C agitando durante una hora a esta temperatura. Se enjuaga y se lava dos veces con 200 ml de metanol a -10CC y se seca a 40°C bajo presión reducida y se recuperan así 330.4 g de: 3, 4-dimetoxi-5- [ [ (4-metilfenil) -sulfonil] oxi] -benzoato de metilo. El producto bruto se purifica por recristalización en 330 ml de tolueno. Después de 2 horas de agitación a -10°C se enjuaga, se lava dos veces con 82 ml de tolueno se enfría a -15°C y se seca bajo presión reducida a 40 °C para obtener 230.3 g del producto purificado buscado.

Etapa B: ácido 3, 4-dimetoxi 5- [[ (4-metilfenil) -sulfonil] oxi] -cinámico a) se enfría a 0°C, 600 ml de tolueno y se agregan 202 ml de una solución de Vitride® a 70% en el tolueno a 0°C y se agrega en una hora 67.6 ml de morfolina a 0-2 °C, se deja aumentar la temperatura hasta 18 °C. Se utiliza la solución así obtenida inmediatamente para la etapa siguiente. b) Se agitan durante 10 minutos a 20-22°C, 200 g de 3,4-dimetoxi-5- [ [ [4-metilfenil) -sulfonil] oxi] -benzoato de metilo obtenido en la etapa A y 1400 ml de tolueno hasta una disolución total. Se agrega en una hora a 10°C la solución del reactivo obtenido anteriormente. Se agita aún una hora dejando la temperatura aumentar a 18°C. Se introduce en una hora, a 10 °C, una solución enfriada a 10°C de 200 ml de ácido sulfúrico concentrado y 1000 ml de agua desmineralizada. Se agita 16 horas a 20°C luego se decanta la fase orgánica, se lava con 5 x 200 ml de agua desmineralizada, se seca, se filtra y se lava con 3 x 100 ml de cloruro de metileno. La solución de aldehido intermediaria así obtenida se utiliza tal como está en la etapa siguiente. c) Se calienta durante 16 horas a 70°C ± 2°C (eliminando, a presión ordinaria, el cloruro de metileno) la solución de aldehido intermediario obtenida anteriormente, 200 ml de 2-picolina, 120 g de ácido malónico y 20 ml de piperidina.

Se enfría a 20-22 °C y se manteniendo esta temperatura se agregan en 15 minutos una solución de 200 ml de ácido clorhídrico concentrado y 400 ml de agua desmineralizada.

Se agita durante 2 horas a 20-22°C, luego se enfría a 0°C, se enjuagan los cristales formados, se lavan con agua desmineralizada, se seca bajo presión reducida a 40°C para obtener 171.7 g del ácido 3, 4-dimetoxi-5- [[ (4-metilfenil) -sulfonil] oxi] fenil] -cinámico esperado.

PREPARACIÓN 3 : 9, 10-dimetoxi-8-hidroxi-2, 3, 5, 6-tetrahidro-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Etapa A: 9, 10-dihidroxi-8- [ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi] -2, 3, 5, 6-tetrahidro-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Se agita durante 1 hora 30 minutos a 20°C ±, 30 g de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trihidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona obtenida según la preparación 1 ó Ibis, 300 ml de tetrahidrofurano, 60 ml de trietilamina y 12.9 ml de trimetilborato. Se agregan 30 g de cloruro de tosilo y se agita 16 horas a 20°C ± 2°C luego 10 minutos a 20°C ± 2°C hacia el medio de reacción sobre una mezcla agitada de 900 ml de agua desmineralizada y 150 ml de ácido clorhídrico concentrado, luego se agregan 90 ml del de tetrahidrofurano y 60 ml de cloruro de metileno. Se agita la solución obtenida una hora a 20 °C, luego se introducen 150 ml de cloruro de metileno y se agita aún 15 minutos, se decanta y se reextrae con 2 x 75 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 4 x 150 ml de agua desmineralizada y se reextraen con 75 ml de cloruro de metileno, después de la concentración bajo presión reducida de 20 mbars hasta el rechazo de la destilación a 50°C para obtener 47.6 g del producto buscado.

Etapa B: 9, 10-dimetoxi-8- [ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi] -2, 3, 5, 6-tetrahidro-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Se agitan 16 horas a 20°C, 47.6 g del producto obtenido, 300 ml de cloruro de metileno, 300 ml de sosa (2N) , 0.6 g de bromuro de tetrabutilamonio y 30 ml de sulfato dimetílico. Se introducen entonces 30 ml de trietilamina a fin de destruir el exceso de sulfato dimetílico, el medio de reacción se agita aún durante una hora a 20°C ± 2°C, luego se agregan 150 ml de agua desmineralizada se agita aún 15 minutos y luego se decante. La fase acuosa se reextrae con 2 x 75 ml de cloruro de metileno y las fases orgánicas reunidas se lavan con 3 x 120 ml de agua desmineralizada luego 120 ml de ácido clorhídrico N y 3 x 120 ml de agua desmineralizada, las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre sulfato de sodio, luego se agregan en 1 hora 120 g de gel de sílice (Malla 60) a 20°C ± 2°C bajo agitación y se agita aún una hora a 20°C, se filtra, se lava con cloruro de metileno y se concentra a sequedad bajo presión reducida a 50 °C para obtener 47.4 g del producto buscado. Se purifica el producto bruto por recristalización en 390 ml de etanol después de destilación de 90 ml de etanol, se agita 3 horas a 0°C ± 2°C. Se enjuaga, se lava con 30 ml de etanol a 0°C, luego se seca bajo presión reducida a 40°C para obtener 41.1 g del producto buscado (P.F. = 129°C) .

Etapa C: 9, 10-dimetoxi 8-hidroxi 2, 3, 5, 6-tetrahidrobenz [e] -azulen-4 (1H) -ona Se agregan 4.5 g de potasa luego 10 ml de trietilamina en una suspensión que comprende 10 g de 9,10-dimetoxi 8- (( [4-metilfenil) sulfonil) oxi) 2,3,5,6-tetrahidro-benz [e] azulen- (1H) -ona obtenida como en la etapa B y 100 ml de metanol. Se calienta 1 hora a reflujo, se acidifica por la adición de 20 ml de ácido acético luego se agregan 20 ml de agua. Se extrae con diclorometano, se lava con agua, se evapora el solvente a 40°C bajo presión reducida y se recuperan 5.7 g del producto esperado.

PREPARACIÓN 4 : 2,3,5, 6-tetrahidro-8-hidroxi-9-metoxi- benz [e] azulen-4 (1H) -ona y 2, 3, 5, 6-tetrahidro-9-hidroxi-9-metoxi-benz [e] azulen-4 (1H) - ona Se opera de manera equivalente a la preparación 2 etapas B, C, E y F pero a partir del ácido 3- (3, 4-dimetoxi- fenil) propiónico, y se obtienen 1.08 g del producto bruto que contiene una mezcla del producto monohidroxilado (8- OH/9-OMe y 9-OH/8-OMe) que se separa por cromatografía sobre sílice utilizando como mezcla eluyente la mezcla ciclohexano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen así los dos -regioisómeros siguientes: 8-OH/9-OMe 0.494 g Rf (ciclohexano/acetato de etilo 6/4) = 0.42 8-OMe/9-OH 0.041 g de Rf (ciclohexano/acetato de etilo 6/4) = 0.33 PREPARACIÓN 5: 2,3, 5, 6-tetrahidro-8-hidroxi-10-metoxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona y 2, 3, 5, 6-tetrahidro-10-hidroxi-8-metoxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Se opera de manera equivalente a la preparación 2 etapas B, C, D, E y F pero a partir del ácido 3- (3, 5- dimetoxi-fenil) propiónico, y se obtienen 1.428 g de un producto que contiene una mezcla de los productos monohidroxilados (8-OH/10-OMe y 10-OH/8-OMe) y dihidroxilados ( 8-0H/1 O-OMe) , que se separan por cromatografía sobre sílice utilizando como mezcla eluyente la mezcla ciclohexano/acetato de etilo 7/3.

PREPARACIÓN 6: 2, 3, 5, 6-tetrahidro-9-hidroxi-benz [e] azulen-4 (lH)-ona Se opera de manera equivalente a la preparación 2 etapas B, C, D, E y F pero a partir del ácido 3-(4-metoxi-fenil) propiónico. La desmetilación se opera con el tribromuro de boro. (Rf = 0.15 ciclohexano/acetato de etilo 7/3).

PREPARACIÓN 7 : 2,3,5, 6-tetrahidro-8-hidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona Se opera de manera equivalente a la preparación 2 etapas B, C, D, E y F pero a partir de 10.0 g del ácido 3- (3-metoxifenil) propiónico, y se obtienen 2.9 g del producto esperado. La desmetilación se opera con tribromuro de boro. (Rf = 0.15 dicloro etano/acetato de etilo 95/5).

PREPARACIÓN 8 : Ester metílico del ácido (DL)-4-bromo 2- ( fenil etoxicarboni1amino) butanóico Se agita durante 18 horas a 120 °C en un recinto cerrado 25 g de bromhidrato de 2-amino 4-butirolactona en 200 ml de ácido acético a 24% de ácido bro hídrico gaseoso.

Se enfría a temperatura ambiente, se lleva a' una presión atmosférica, se concentra bajo presión reducida, se retoma el residuo en 200 ml de metanol luego se hace ebullir una corriente de ácido clorhídrico durante 2 horas manteniendo la temperatura inferior a 35°C. Se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtiene el éster metílico del ácido 2-amino 4-bromo butanóico que se retoma en 250 ml de acetona y 100 ml de agua, se neutraliza con la ayuda de sosa 2N luego se agregan lentamente 35 ml de cloroformiato de bencilo. Se agita durante 28 horas, se filtra, se extrae con acetato de etilo, se evapora el solvente, se cromatografia el residuo sobre sílice (eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 7-3) y se recuperan 27.9 g del producto esperado. F = 90°C.

PREPARACIÓN 9: Ester metílico del ácido 4-bromo 2- (terbutoxicarbonilamino) butanóico Se agita durante 48 horas a temperatura ambiente 5.7 g de éster metílico del ácido 2-amino 4-bromo Butanóico preparado como en la preparación 8 en 120 ml de metanol con 24 ml de trietila -ina y 9 g de diterbutil dicarbonato. Se evaporan los solventes, se retoma el residuo con agua y diclorometano, se filtra, se extrae el diclorometano, se evaporan los solventes, se cromatografía el residuo sobre sílice (eluyente: ciclohexano-ACOEt-TEA 7-3-0.5) y se obtienen 1.575 g del producto esperado de rf = 0.52.

PREPARACIÓN 10: 4- (3-pirimidinil ) 1H-imidazol 1-propanol Se mezclan 505 mg de etilato de sodio en 12.5 ml de dimetilformamida, se agrega 1- g de 3- (lH-imidazol-4-il) piridina luego 0.64 ml de cloropropanol y se agita durante 16 horas a 55°C. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se cromatografia el residuo (eluyente: CH2C12-MeOH 98-2) y se recuperan 1.015 g del producto esperado. Espectro IR (CHC13) OH 3626 cm" + asociado heterociclo 1601, 1578, 1551, 1499 cm" PREPARACIÓN 11: Hidrazona de hexahidro-2H-l, 3-diazepin-2-ona Se calienta a 65°-70°C durante 1 hora una suspensión que comprende 3.3 g de nitroguanidina, 7 ml de agua, 3.47 g de potasa y 5 g de diclorhidrato de diamina; se agregan 10.5 g de zinc, se agita 30 minutos a temperatura ambiente, luego se agregan 2 ml de ácido acético, se calienta 1 hora a 40°C, se filtra, se agregan 3 g de cloruro de amonio luego 4 g de bicarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano, se evapora el solvente bajo presión reducida, se cromatografia el residuo sobre sílice (eluyente : CH2Cl2 :MeOH-NH4OH 8-4-2 ) y se recuperan 1 . 650 g del producto esperado .

PREPARACIÓN 12: Monobromhidrato de 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-2- (propiltio) lH-bencimidazol . Se calienta a reflujo hasta la disolución completa de 1 g del octahidro 2H-bencimidazol-2-tiona y 1.3 ml de bromopropano en 20 ml de etanol. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se retoma el residuo en una cantidad mínima de diclorometano, se agrega del éter isopropílico, se evaporan los solventes bajo presión reducida, se recristaliza en éter isopropílico, se enjuaga y se seca el producto esperado con un rendimiento del 95%. F = 136°C.

EJEMPLO 1: Acido 7- ( (4- (( (amino) iminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidrobenz (e) azulen-8-il) oxi) -heptanóico Etapa A: Ester metílico del ácido 7- (4-oxo) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4, 5, 6-hexahidrobenz (e) azulen-8-il) oxi) -heptanóico Se agita a 40°C durante 4 horas una suspensión que contiene 0.684 g de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8-hidroxi-9, 10-dimetoxi-benz [e] azulen- (1H) -ona (preparación 3), 12 ml de dimetilformamida (DMF) , 12 ml de tetrahidrofurano (THF) , 0.7 g de carbonato de potasio y 0.835 g de 7-bromo oenantato de metilo. Después de evaporación bajo presión reducida el producto bruto se cromatografia sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno (CH2C12) /acetona 95.5. se obtienen así 1.000 g del producto purificado bajo la forma de un aceite amarillo. Rf CH2Cl2/acetona 95/5 : 0.5 IR (CHC1 ) C=0 1732 cm"1 OMe 1438 cm"1 cetona conjugada 1641 cm"1 C=C 1592 cm"1, 1557 cm"1, 1492 c "1 + aromático Etapa B: Ester metílico del ácido 7- ( (4- ( ( (amino) imino-metil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-benz (e) azulen-8-il) oxi) -heptanóico Se agita durante 48 horas a temperatura ambiente una suspensión de 0.5 g del producto de la etapa A anterior, 5 ml de etanol y 0.330 g clorhidrato de amino guanidino, se evapora el solvente bajo presión reducida, y se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4. Se obtienen así 0.466 g del producto purificado bajo la forma de una espuma blanca. Rf CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4: 0.8 IR (Nujol) NH/NH2 3495 c "1, 3155 c "1 + asociados C=0 1731 c C=N 1674 cm" C=C 1625 cm"1 aromático 1595 cm"1 (F) NH/NH2 1534 cm"1, 1491 c "1 Etapa C: Acido 7- ( (4- (( (amino) iminometil) idrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidrobenz (e) azulen-8-il) oxi) -heptanóico Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente la solución que contiene 0.44 g del producto obtenido en la etapa precedente, 5 ml de etanol y 2 ml de sosa ÍN, luego se neutraliza con 2 ml de ácido clorhídrico ÍN. Después de la evaporación bajo presión reducida, se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4. Se obtienen así 0.192 g del producto purificado recristalizado en metanol. Rf CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4 : 0.17 RMN (D20 + 1 gota de sosa ÍN) 3.92 ti 2H CH2-0 2.17 t 2H CH2-COOH 1.34 m 4H 1.55 m 2H CH2 centrales + CH2-C= 1.70 m 4H 2.50 a 2.90 8H 6.62 s 1H H7 aromático 3.64 s 3H OCH3 3.73 s 3H OCH3 Microanálisis % calculado C 62.86 H 7.47 N 12.21 % encontrado C 62.9 H 7.5 N 12.1 Se opera de manera equivalente al ejemplo 1 etapas A, B y C a partir de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8-hidroxi-9, 10-dimetoxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona (preparación 3), pero con los grupos alquilantes y los grupos G-NH2 diferentes, se preparan los grupos de la fórmula (I) siguientes: EJEMPLO 2: Acido 4- ( (4-(( (amino) iminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulen-8-il) oxi) -butanóico EJEMPLO 3: Acido 4- ( (4- ( (amino) iminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidrobenz (e) azulen-8-il) oxi) -pentanóico EJEMPLO 4 : Acido 5- ( (4- ( (amino) carbonil ) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2, 3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico EJEMPLO 5 : Acido 6- ( (4- ( (amino) iminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) zulenil) oxi) -hexanóico EJEMPLO 6: Acido 5- (9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico EJEMPLO 7 : Acido 5- ( (4- (( (amino) tiocarbonil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico EJEMPLO 8 : Acido 6- ( ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -hexanóico EJEMPLO 9: Acido 5- ( (4- (( (amino) iminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -3, 3-dimetil-4-oxo-pentanóico EJEMPLO 10: Acido 5- (4 ( (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-?l) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -3, 3-dimetil-4-oxo-pentanóico EJEMPLO 11: Acido 4- (4 ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico EJEMPLO 12: Acido 4- ( (9, 10-dimetoxi-4- ((1,4, 5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) hidrazono) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico EJEMPLO 13: Acido 2- ( 4 ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -etanóico EJEMPLO 14: Acido 3- (4 ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-r8-benz (e) azulenil) oxi) -propanóico (1) diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4 EJEMPLO 15: Clorhidrato del ácido 5- ( (4- ( ( (amino) imino-metíl) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenz (e) azulenil) oxi) -pentanóico Se mezclan 86 mg del producto del ejemplo 3 con 2 ml de agua y 4 1 de ácido clorhídrico 0. ÍN después de algunos minutos, se liofiliza el medio. Se obtienen 91 mg de la sal esperada.

EJEMPLO 16: Acido 4- ( (4- (( (amino) iminometil) hidrazono) -8, 9- dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-10-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico EJEMPLO 17 : Acido 5- ( (4- (( (amino) iminometil) hidrazono) -8 , 9- dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-10-benz (e) azulenil) oxi) - pentanóico Se opera como en el ejemplo 1 etapas A, B y C, pero a partir de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-10-hidroxi-8, 9-dimetoxi- benz [e] azulen-4 (1H) -ona (preparación 2).

EJEMPLO Acido 4- ( (4- ( ( (amino) iminometil) hidrazono) - 8, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-9-benz (e) azulenil) oxi) - butanóico EJEMPLO 19: Acido 5- ( (4- (( (amino) iminometil) hidrazono] - 8, 10-dimetoxi 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-9-benz (e) azulenil] oxi] - pentanóico Se opera como en el ejemplo 1, etapas A, B y c pero a partir de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-9-hidroxi-8, 10-dimetoxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona.

EJEMPLO 20: Acido 4- ( (4 ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-.il) hidrazono) -1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-9-benz (e) azulenil) oxi) - butanóico Etapa A: Ester etílico del ácido 4- (4-oxo) -1, 2, 3, 4, 5, 6- hexahidrobenz (e) azulenil ) oxi ) -butanóico Se agita a la temperatura ambiente durante una noche una suspensión que contiene 0.6 g de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-9- hidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona (preparación 6), 12 ml de dimetilformamida (DMF) , 12 ml de tetrahidrofurano (THF) , 0.7 g de carbonato de potasio y 0.7 ml de bromobutirato de etilo. Después de la evaporación bajo presión reducida el producto bruto se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno (diclorometano/acetona 95/5). Se obtienen así 0.608 mg del producto purificado bajo la forma de un aceite amarillo. IR (CHC13) C=0 1728 cm"1 cetona conj . 1641 cm"1 C=C aromáticos 1610 cm"1, 1590 cm"1, 1569 cm"1, 1499 cm"1 Etapa B: Ester etílico del ácido 4- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazolin-2-il) hidrazono) -1,2,3,4, 5, 6-hexahidrobenz (e) azulen-9-il) oxi) -butanóico Se agita 24 horas a reflujo 608 mg del producto de la etapa A precedente, 10 ml de butanol y 600 mg de bromohidrato de aminoguanidina cíclica siguiente: la (4,5-dihidro-lH-imidazolin-2-il) -hidrazina, se evapora el solvente bajo presión reducida y se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4. Se obtienen asi 0.604 g del producto esperado. IR (CHCI3) =C-NH- 3451 cm C=0 1728 cm"1 (éster) C=N + C=C + aromáticos: 1627 cm"1 (F) , 1568 c "1, 1548 cm"1, 1497 cm"1, 1488 c "1 Etapa C: Acido 7- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenz (e) azulen-9-il) oxi) -butanóico Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente la solución que contiene 0.604 g del producto obtenido en la etapa precedente, 8 ml de etanol, 5 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de sosa 2N, luego se neutraliza con 2 ml de ácido clorhídrico. Después de la evaporación bajo presión reducida, se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano (CH2C1 ) /metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4. Se obtienen así 0.298 g del producto purificado recristalizado en metanol. Rf (diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4): 0.2 RMN (D20 + 1 gota de sosa ÍN) 1.71 (1) 2H 0-CH2-CH2-CH2-CO 1.95 (m) 2H CH2 en 2 (ciclopenteno; 2.30 (t) 2H CH2-CO 2.50 a 2.75 8H CH2-C= 3.45 (sl) 4H CH2-N= 3.89 (ti) 2H Ph-0-CH2-C 6.70 (m) 2H H10 Y Hg 7.00 (d, J=8) H7 EJEMPLO 21: Acido 4- (4 ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico Se opera como en el Ejemplo 20 pero a partir de 0.856 g de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8-hidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona (preparación 7), y se obtienen 0.299 g del producto esperado . Rf (diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4): 0.27 EJEMPLO 22 : Acido 5- ( (8 (( (amino) iminometil) hidrazono) -6,7,8,9,10, 11-hexahidro-azuleno (5, 6-d) -1, 3-benzodioxol-4-il) oxi) -pentanóico Etapa A: Ester etílico del ácido 5- ( ( (4-oxo) -9, 10-dihidroxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidrobenz (e) azulen-9-il) oxi) -pentanói.co 1) protección A una solución, bajo atmósfera inerte, de 10 g de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8, 9, 10-trihidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona (preparación 1), en 100 ml de tetrahidrofurano, se agrega 4.42 ml de trimetoxiborato y 20.4 ml de trietilamina manteniendo la temperatura entre 37 y 39°C, luego se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. 2) alquilación y desprotección se agregan enseguida 9.7 ml de bromo-5-valerato de etilo, 100 ml de dimetilformamida y 8.4 g de carbonato de potasio y se agita durante 2 días a 60°C. La mezcla de reacción se trata enseguida con 120 ml de agua y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado 36N, se agita durante 1 hora se agrega acetato de etilo, se separan las fases orgánicas y acuosas. La fase orgánica se lava enseguida, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se obtiene un producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/acetato de etilo 70/30. Se obtienen 5.2 g del producto puro esperado. Rf (diclorometano/metanol 95/5) = 0.82 Rf (ciclohexano/acetato de etilo 70/30) = 0.23 Etapa B : Ester etílico del ácido 5-(((8-oxo)-6,7,8, 9, 10, 11-hexahidro-azuleno (5, 6-d) -1, 3-benzodioxol-4-il) oxi) ) -pentanóico Se mezcla, bajo atmósfera inerte, a 60°C durante 1 hora, 2.5 g del producto obtenido en la etapa precedente, 17 ml de dimetilformamida, 3.6 g de CsF y 1.4 ml de dibromometano. Después de la filtración y del enjuague con metanol, se evapora bajo presión reducida y se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/acetato de etilo 85/15, Se obtienen 1.73 g del producto puro esperado. (F = 118°C) Rf (ciclohexano/acetato de etilo 80/20 = 0.25 Etapa C: Ester etílico del ácido 5- (( 8- (( (amino) iminometil) hidrazono) -6, 7,8,9, 10, 11-hexahidro-azuleno (5, 6-d) -1, 3-benzodioxol-4-il) oxi) -pentanóico Se mezcla una noche a 120°C, 551 mg del producto obtenido en la etapa precedente y 467 mg de clorhidrato de a inoguanidina, luego se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4. Se obtienen 174 mg del producto esperado. Rf (diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4) 0.98 Etapa D: Acido 5- ( (8- (( (amino) iminometil) hidrazono) -6,7,8, 9, 10, 11-hexahidro-azuleno (5, 6-d) -1, 3-benzodioxol-4-il) oxi) -pentanóico Se mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos, 274 mg del producto obtenido en la etapa precedente y 1.86 ml de sosa ÍN, se neutraliza enseguida mediante una solución de ácido clorhídrico ÍN, se evapora bajo presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografia eluyendo con la mezcla - -diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4. Se obtienen 141 mg del producto esperado. Rf (diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4) 0.23 RMN (DMSO) 1.55 a 1.9 ( ) 4H 0-CH2-CH2-CH2-CH2-CO 1.55 a 1.9 (m) 2H CH2 en 2 ( ciclopenteno ) 2.26 (t) 2H CH2-CO 2.65 a 3.00 (m) 8H CH2-C= 4.07 (t) 2H O-CH2-CH2- 5.95 (s) 2H -O-CH2-O 6.61 (m) 1H H8 H móviles (m, grande] NH-C (=NH) -NH2 EJEMPLO 23: Acido 5- (( 8- (( (amino) iminometil) hidrazono) -2, 2-difenil-6, 7,8,9, 10, 11-hexahidro-azuleno (4, 5-e) -1, 3-benzo-dioxol-4-il) oxi) -pentanóico Se opera como en el ejemplo precedente, a partir de 374 mg del producto obtenido en la etapa A del ejemplo precedente y 0.19 ml de difenildiclorometano. Se obtienen 198 mg del producto esperado. Rf (diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/4) 0.17 EJEMPLO 24: O- [4- [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -hidrazono) 9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil] -N-[ (fenilmetoxi) carbonil] -DL-homoserina Etapa A: Ester metílico de la O- [ (4-oxo) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil] -N- [ (fenilmetoxi) -carbonil] -DL-homoserina Se agita una noche a temperatura ambiente 0.6 g de 2,3,5, 6-tetrahidro-8-hidroxi-9, 10-dimetoxi-benz [e] azúlen4(lH)-ona (preparación 3), 10 ml de dimetilformamida, 10 ml de dimetilformamida, 10 ml de tetrahidrofurano, 1 g de carbonato de potasio y 0.867 g del éster metílico del ácido (DL) -4-bromo-2- ( fenil etoxi-carbonilamino) butanóico preparado como en la preparación 8. Después de la evaporación bajo presión reducida el producto bruto se cromatografia sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno (CH2CI2) /acetona 95/5. Se obtienen así 1.166 g del producto purificado bajo la forma de un aceite amarillo. IR (CHCI3) C=0 1740 cm"1 (ep. ) , 1721 cm' cetona conj . 1642 c ' C=C aromáticos 1593 cm' 1559 cm"1, 1508 cm' •1 1493 cm" - Etapa B: Ester metílico de la O- [4- [ (4, 5-dihidro-lH- imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5,6- hexahidro-8-benz (e) azulenil] -N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -DL- homoserina Se agita 24 horas a 120°C, 539 mg del producto de la etapa A precedente, 15 ml de butanol y 600 mg de bromhidrato de amino guanidina cíclica siguiente : el (4,5- dihidro-lH-imidazol-2-il) -hidrazina, se evapora el solvente bajo presión reducida, y se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla • CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4. Se obtienen así 0.641 g del producto esperado. IR (CHC13) =C-NH- 3451 c "1 + asociados 15 C=0 1740 cm'1 (ep.), 1720 cm"1 (máx) C=N + C=C + aromáticos + amida II: 1667 c "1 (F) , • 1606 cm"1, 1508 cm"1, 1490 cm"1.

Etapa C: O- [4- [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -hidrazono) - 20 9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil] -N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -DL-homoserina Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente la solución que contiene 0.6 g del producto obtenido en la etapa precedente, 10 ml de etanol y 2 ml de sosa 2N, luego 25 se neutraliza con 2 ml de ácido clorhídrico. Después de la evaporación bajo presión reducida, se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4. Se obtienen así 0.349 g del producto purificado recristalizado en metanol. Rf CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4 : 0.37 EJEMPLO 25: O- [4- [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -hidrazono) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil] -N- [ (fenilmetoxi) -carbonil] -DL-homoserina Se opera de manera equivalente al ejemplo 24 pero a partir de 0.428 g de 2, 3, 5, 6-tetrahidro-9-hidroxi-benz [e] azulen- (1H) -ona (preparación 7). Se obtiene 245 mg del producto esperado. Rf CH2Cl2/metanol (MeOH) /amoniaco 80/20/4 : 0.5 EJEMPLO 26: O- [4- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidro 6-pirimidinil) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1 , 2, 3 , 4 , 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Etapa A: monobro-mhidrato del éster metílico de O- [9, 10-dimetoxi-1,2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4- [ (1, 4, 5, 6-tetrahidro 2-pirimidinil) hidrazono] 8-benz (e) azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Se opera como en el ejemplo 24 etapa B utilizando como inicio 200 mg del producto obtenido como en el ejemplo 24 etapa A en 2 ml de butanol y 74.5 mg del monobro-mhidraro de hidrazona de tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona y se calienta a reflujo durante 16 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se extrae con diclorometano, se seca, se evapora, el solvente bajo presión reducida y se obtienen 152 mg del producto esperado.

Etapa B: O- [4- [ (1, 2, 3, -tetrahidro 6-pirimidinil) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] N-[(fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Se opera como en el Ejemplo 24 etapa C utilizando 131 mg del producto obtenido en la etapa A anterior en solución en 1.3 ml de etanol y 0.43 ml de sosa 1N. Se neutraliza por adición del ácido clorhídrico ÍN, se evapora el solvente, se filtra, se secan 78 mg del producto esperado. F = 172°C. Espectro RMN (CDC13) 1.90 (ml) (2H) CH2 en 9 2.03 (m) CH2 central 2.36 (m) (2H) 2.60 a 3.00 (8H) los =C-CH2 3.48 (ml) (4H) los =N-CH2 3.77 (s) 3.78 (s) (9H) los =C-OMe 4.01 (m) (1H) 4.17 F-O-CH2 4.67 (p) =C-CH-N-C= 5.14 (sl) COO-CH2-F 6.13 (d) =C-NH-CH 6.49 (si] H4 -7.36 (m) (5H) F-C EJEMPLO 27: Ester (2, 3-dihidroxipropílico) de O- [9,10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4- [ (1, 4, 5, 6-tetrahidro 2-pirimidinil) hidrazono] -8-benz (e) azulenil] N- [( fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Etapa A: Ester [ (2, 2-dimetil 1, 3-dioxolan-4-il) metílico] de O- [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4- [(1,4, 5,6-tetra-hidro-2-pirimidinil) hidrazono] 8-benz (e) azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Se enfría a 0°C 0.3 g del producto preparado como en el ejemplo 26 en 1 ml de dimetilformamida y 1 ml de diclorometano, 96 mg del clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) 3-etil-carbodiimida y 68 mg de hidrato de 1-hidroxi benzotriazol. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se introducen 0.06 ml de solcetal y se prosigue la agitacióan durante 3 horas y media. Se diluye el medio de reacción con agua, se extrae con diclorometano y se recuperan 0.6 g del producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: CHCl2-MeOH 90-10) . Se obtienen 0.352 g del producto esperado.

- - Espectro IR (CHCI3) NH 3400 c ' C=0 1745 (ep) , 1719 cm" C=N, C=C Aromático, amida II } 1672 (F), 1645, 1597, 1565 (f) 1507, 1492 cm" Etapa B: Ester (2, 3-dihidroxipropílico) de O- [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4- [ (1, 4, 5, 6-tetrahidro 2-pirimidinil) hidrazono] -8-benz (e) azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Se agita durante 6 horas a temperatura ambiente 0.320 g del producto obtenido en la etapa A en 3 ml de etanol y 1 ml de ácido clorhídrico 2N. después de la evaporación de los solventes y la cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 80-20-4), se obtienen 0.112 g del producto esperado . Espectro RMN (CDCI3) 1.88 (m) (2H) } 1-98 } CH2 centrales y CH2 en 9 2.36 } 2.60 a 3.10 (8H) =C-CH2 3.43 (m) (4H) =N-N-CH2 3.79 (s) 3.81 F-OMe 3.60 a 3.90 0-CH2-CH-0 -4.00 a 4.30 } COO-CH2-CH } F-O-CH2-CH2 4.64 (m) (1H) =C-CH-N-C= 5.13 (s) COO-CH2-F 6.53 (s) H4 7.20 a 7.3! los F-C EJEMPLO 28: O- [4- [ ( 4, 5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] N- [ (8-quinoleinil) sulfonil] - DL-homoserina Etapa A: Ester metílico de O- (9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4-oxo 8-benz (e) azulenil) N- [ (1, 1- dimetiletoxi ) carbonil] DL-homoserina Se agitan a temperatura ambiente durante 65 horas, 4.1 g del producto preparado como en la preparación 3 y 5 g del éster preparado como en la preparación 9 en 50 ml de dimetilformamida y 50 ml de tetrahidrofurano en presencia de 5 g de carbonato de potasio y de dimetilaminopiridina. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2-acetona 95-5) y se recuperan 7.3 g del producto esperado.

Espectro IR (CHC13¡ =C-NH 3430 c "1 C=0 1744 cm"1 (éster metílico) 1710 cm-i (NH-BOC) 1648 c "1 (cetona conjugada) aromático + amida II 1593, 1559, 1493 c Etapa B: Monoclorhidrato del éster metílico de o- (9,10-dimetoxi-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4-oxo 8-benz (e) azulenil) DL-homoserina Se agregan retomando 3 veces 10 ml de ácido clorhídrico en acetato de etilo a 6 g del producto preparado en la etapa A en 10 ml de acetato de etilo luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtienen 0.656 del producto esperado que se utiliza tal como se encuentra en la etapa siguiente.

Etapa C: O- (9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4-oxo 8-benz (e) azulenil) N- [ (8-quinoleinil) sulfonil] DL-homoserina Se retoman 0.656 g del producto obtenido anterior en ml de diclorometano, se agrega 1 ml de trietilamina y 0.638 g de 8-clorosulfonilquinoleina y se agita 2 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los solventes bajo presión reducida y cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2-MeOH 95-5), se recuperan 0.956 g del producto esperado .

Etapa D: éster metílico de O- [4- [ (4, 5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil) N- [ (8-quinoleinil) sulfonil] DL-homoserina Se agitan durante 16 horas a 120°C, 0.9 g del producto de la etapa A precedente, 5 ml de butanol y 0.6 g de bromhidrato de amino guanidina cíclica siguiente: la (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazina, se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtienen 0.786 g del producto esperado que se utiliza tal como se encuentra para la etapa siguiente.

Etapa E: O- [4- [ ( 4, 5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil) N- [ (8-quinoleinil) sulfonil] DL-homoserina Se agitan durante 2 horas a temperatura ambiente la solución que contiene 0.786 del producto obtenido en la etapa precedente, 5 ml de metanol y 2 ml de sosa 2N, luego se neutraliza con 2 ml de ácido clorhídrico 2N y se agita durante 10 minutos. Después de la evaporación bajo presión reducida, se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla CH2Cl2-met nol-amoniaco 80-20-4. Se obtienen 0.438 g del producto esperado después de la recristalización en metanol. Rf = 0.40 (CH2Cl2-MeOH-NHOH 80-20-4). Espectro RMN (DMSO) 1.81 (sl) CH2 en 9 2.40 a 3.20 los =C-CH2 3.35 (1) los =N-CH2 3.55 (sl) los =C-OMe 6.63 (sl) H4 7.58 (dd) H' 3 7.67 (t) H' ß 8.19 (d) , 8.29 (d) H' s y H' 7 8.45 (d) H4 8.90 (d) H2 7.31 (sl) } 7.97 } H móviles 10.40 (f) } 12.62 ) EJEMPLO 29: Monoclorhidrato de O- [4- [ (4 , 5-dihidro 1H-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1,2,3,4,5,6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] N- [ [3- [4- (3-piridinil) 1H-imidazol-1-il] propoxi] carbonil] DL-homoserina Etapa A: [4- [ [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4-oxo 8-benz (e) azilenil] oxi] 2-isocianato butanoato de metilo Se agita en 10 minutos a 0°C, 450 mg de la amina obtenida en la etapa B del ejemplo 28 en 10.2 ml de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y 10.2 ml de diclorometano. Se agregan en la fase orgánica del medio de reacción 204 mg de trifósgeno en solución en 2 ml de diclorometano, se agita durante 10 minutos, se extrae con diclorometano, se seca, se evapora el solvente bajo presión reducida y se obtienen 430 mg del producto esperado que se utiliza tal como se encuentra en la etapa siguiente.

Etapa B: O- [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4-oxo 8-benz (e) azulenil] N- [ [3- [4- (3-piridinil) lH-imidazol-1-il] propoxi] carbonil] DL-homoserina Se enfrian a 0°C, 430 mg del producto obtenido en la etapa A en 20 ml de diclorometano y se agregan 414 mg del alcohol preparado como en la preparación 10 en 10 ml de diclorometano. Se deja llegar a temperatura ambiente, se mantiene bajo agitación durante 48 horas, se evapora el solvente bajo presión reducida, se cromatografia el residuo sobre alúmina (eluyente: CH2Cl2/MeOH) y se recuperan 298 mg del producto esperado.

Etapa C: Monobromhidrato de 0- [4 [ (4, 5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] N- [ [3- [4- (3-piridinil) lH-imidazol-1-il] propoxi] carbonil] DL-homoserina Se opera como en el ejemplo 24 etapa B utilizando de inicio 277 mg del producto obtenido en la etapa B anterior y 164 mg del bromhidrato de amino guanidina cíclica en 13 ml de butanol. Después de la cromatografía sobre alúmina (eluyente: CHCl2-Me0H 95-5), se obtienen 289 mg del producto esperado. Espectro IR (CHC13) C=0 1746 (ep) 1723 (máx) cm"1 sistema conjugado } + aromático } 1668, 1625 (F), 1599 (ep), 1551, 1509, 1489 c ' + amida II OH 3618 c ' Etapa D: Monoclorhidrato de O- [4- [ (4, 5-dihidro lH-imidazol- 2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] N- [ [3- [4- (3-piridinil) lH-imidazol-1-il] propoxi] carbonil] DL-homoserina Se agregan 0.3 ml de sosa 1N a 277 mg del producto obtenido en la etapa C anterior en 10 ml de etanol, se agita durante 30 minutos, se agregan 10 ml de agua, se acidifica el medio de reacción hasta un pH = 2.5 con la ayuda de ácido clorhídrico ÍN, se evaporan los solventes bajo presión reducida, se cromatografía el residuo sobre sílice (eluyente: CH2CI2 MeOH-NIL-jOH 40-10-2), se evapora el filtrado bajo presión reducida, se retoma el residuo en éter isopropílico, se filtra el precipitado, se seca y se recuperan 126 mg del producto esperado. Espectro -RMN (DMSO) 1.78 ( ) (2H) } 1.90 a 2.30 (m) (5H) } los 3-CH2 1.60 a 2.90 (m) (8H) los CH2-C= 3.53 (sl) (~4H) N-CH2-CH2-N 3.69 (s), 3.71 (s) CH30-C= 3.90 a 4.20 (m) (7 a 8H) los CH2 y CH 6.73 (s) H4 7.20 (d, grande) CO-NH-CH- 7.35 (dd) H'5 8.04 (d) H'4 8.37 (di) H'6 8.94 (sl) 7.72 (s), 7.80 (s¡ CH=imidazol EJEMPLO 30: Acido 5- [ [4- [ (4, 5-dihidro 4-oxo lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil oxi] pentanóico Se mezclan a temperatura ambiente 300 mg del producto preparado en la etapa A del ejemplo 3 en 6 ml de etanol con 61 mg de bicarbonato de sodio y 0.7 ml de bromoacetato de etilo- Se evaporan los solventes, se cromatografía el residuo sobre sílice (eluyente: CH2Cl2~MeOH 95-5) y se obtienen 139 mg del éster etílico intermediario. Se mezclan durante 2 horas a temperatura ambiente 110 mg de este éster en 1 ml de etanol en presencia de 0.5 ml de sosa 2N. Después de la neutralización del medio de reacción con la ayuda de ácido clorhídrico 2N, se filtra el precipitado formado, se seca y se recuperan 44 mg del producto esperado. Espectro RMN (DMSO) 1.73 m (6H) CH2 centrales y CH2 en 9 2.30 (t) (2H) =C-CH2 (cadena) 2.30 a 3.20 =C-CH2 3.73 (s) , 3.75 (s) F-OMe 3.83 (si! =C-N-CH2-C= 4.02 (t; F-O-CH2 6.76 (s) H4 7.20 (sl) (1H) 8.28 (sl) (1H) H móviles 12.04 (1H) EJEMPLO 31; O- [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4-[ (4, 5, 6, 7-tetrahidro 1H-1, 3-diazepin-2-il) hidrazono] 8-benz (e) azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Se mezclan durante 16 horas a 130 °C 1 g del compuesto preparado en el ejemplo 24 etapa A en 5 ml de butanol y 0.9 g de amino guanidina cíclica preparada como en la preparación 11. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se cromatografía el residuo sobre sílice (eluyente: CH2Cl2-MeOH 90-10) y se obtienen 0.8 g del éster intermediario que se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y media en 3 ml de metanol con 2 ml de sosa 2N. después de la neutralización del medio de reacción con la ayuda de ácido clorhídrico 2N y la evaporación de los solventes bajo presión reducida, se cromatografía el residuo sobre sílice (eluyente: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-15-2) y se recuperan 0.22 g del producto esperado.

EJEMPLO 32: O- [ 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4 , 5, 6-hexahidro 4- [ (3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro lH-bencimidazol-2-il) hidrazono] 8-benz (e) azulenil] N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina Se opera como en las B y C del ejemplo 24 utilizando al inicio 200 mg del compuesto preparado en el ejemplo 24 etapa A y 176 mg de amino guanidina cíclica preparada como en la preparación 12. Se recuperan 102 mg del éster intermediario donde se utilizan 100 mg para la reacción de saponificación. Se obtienen 59 mg del producto esperado.

Rf = 0.24 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 85-15-3) .

Composiciones farmacéuticas Se han preparado los comprimidos que responden a la fórmula siguiente: - producto del ejemplo 1 50 mg - excipiente (talco, almidón, estearato de magnesio) CS para un comprimido terminado en 120 g Estudio farmacológico de los productos de la invención 1 - Estudio de los productos de la invención del desplazamiento del enlace: Vitronectina/receptor de Vitronectina (otvßs) Protocolo : Placas de 96 pozos MaxiSorp se recubren una noche a 4°C con 100 µl de Vitronectina humana (cf Yatohgo et al. Cell., Structure and fraction 13 : 281-292 (1988)) con 2 µg/ml, (Dilución en amortiguador de revestimiento) . El día siguiente los pozos son •vaciados y los ligandos o enlaces (Vitronectina) se fijan enseguida (ver amortiguador de fijación) durante 1 hora a temperatura ambiente bajo agitación suave. Los pozos se lavan 6 veces (ver amortiguador de lavado) , luego se agregan por pozos y en este orden: - 40 µl del amortiguador de incubación, - 10 µl de la dilución del producto que se va a probar, (los productos se diluyen encuna mezcla 50/50 de DMS0-H20) - 50 ml del receptor otvß3 humano (cf Pytela et al. Methods Enzymol (1987) 144:475) (dilución en amortiguador de incubación, para adaptar siguiente el lote del receptor y según el ligando) .

El ligando, el receptor avß3 humano y los productos a estudiar se incuban durante 3 horas a temperatura ambiente bajo agitación suave. Los pozos se lavan de nuevo seis veces, luego se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente bajo agitación suave, en presencia de 100 µl de los anticuerpos 4B12-HRP, el anti-receptor acoplado a una peroxidasa (los anticuerpos 4B12-HRP se diluyen en amortiguador de incubación) . La dilución se adapta siguiendo el lote del receptor) . Los pozos se lavan enseguida 6 veces antes de medir la ligazón o enlace ligando-receptor hecha por el intermediario de un equipo revelador de peroxidasa (TMB Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard: Ref. cat. 50-76-00) . Este equipo contiene un frasco A del substrato (3, 3' , 5, 5' -tetrametilbencidina a 0.4 g/1) y un frasco B (H2O2 a 0.02% en amortiguador Citrato/Acido cítrico).

Extemporáneamente, un volumen de A se mezcla con un volumen de B, luego la mezcla de reacción se distribuye a razón de 100 µl/pozo. La reacción enzimática se desarrolla en 12' paravitronectina/a?ß3, luego su evolución se detiene por la adición de 100 µl de ácido fosfórico ÍM. La densidad óptica se mide a 450 nm.

Amortiguadores : - amortiguador de revestimiento: carbonato 0.05 M, NaOH pH 9.6 - amortiguador de fijación: PBS que contiene 0.5% de BSA (pH 7.4) - amortiguador de lavado: PBS que contiene 0.05% de Tween 20 (pH 7.4) - amortiguador de incubación: - 50 M TRIS pH 7.4 - 0.5% BSA - 0.05% Tween 20 - 1 mM MnCl2 - 50 µM CaCl2 - 50 µM MgCl2 - 100 mM NaCl.

Expresión de los resultados: Se traza la curva siguiente: el porcentaje de enlace o ligación de la vitronectina humana en función del logaritmo de la concentración de cada producto probado. Para cada producto se determina el IC50 siguiendo la fórmula siguiente: IC50 = (BO + B in) /2 BO = Máximo de ligación en la ausencia de cualquier producto Bmin = Mínimo de ligación en presencia de la concentración más alta del producto. 2. Prueba del calvariu del ratón Principio La inyección de una dosis traza de 4*"5C,a (CaCl2) a los ratones hembra en gestación con el fin de estudiar la resorción ósea midiendo la liberación de Ca a partir de la bóveda craneal de los neo-natos.

Objetivo Determinación de la actividad de una molécula sobre la resorpción ósea, estudio ex-vivo . Productos 1) Producto a probar: Vehículo: DMSO, H20/BSA (0.1%) Dosis: Variables (10 µM en tamizado). 2) Productos de referencia: Equistatina (ref. H-9010-BACHEM) Vehículo: H20/BSA Dosis: 10 µM. 3) Trazador radioactivo: Ca bajo la forma de solución acuosa de CaCl2~Ref. CES3 AMERSHAM o NEZ-013 NEN. Vehículo: Suero fisiológico Dosis: 25 µCi/ratón/O .4 ml Medio de cultivo CMRL 1066 con rojo de fenol (ref. 041-01535 M/GIBCO) süplementado con 0.1% de BSA y penicilina/estreptomicina.

Método : 1) Inyección de 45Ca .a los ratones gestantes (OF1, cepa: Suiza) a) Preparación de la solución marcada: 190 µl de la solución madre de calcio a 2 ci/ml se agrega a 6 ml de suero fisiológico. b) Inyección: En el día 17 de la gestación, los ratones recibieron 400 µl de esta solución por vía intravenosa, es decir 25 µCi/ratón. 2) Prelavado del tejido (bóveda craneal (calvarium) ) Seis días después de su nacimiento, los neo-natos son decapitados, luego la cabeza se recupera, la piel se separa de la nuca a la frente. La bóveda craneal se prelava con un recorte con las tijeras y con la ayuda de un sacabocados, dos semi-calvaria exactamente idénticos (uno a la izquierda y uno a la derecha) se seccionan en los hueso parietales.

Uno servirá de testigo, el otro será utilizado para proba el producto a estudiar. 3) Fase de "lavado" Cada semi-calvarium se coloca en un pozo de una placa de 24 pozos, que contiene 1 ml del medio, sobre un soporte de polietileno y nylex 100 µm, con el fin de evitar cualquier contacto con el fondo de los pozos. Después de 24 horas, los soportes de polietileno que llevan los calvaría se transfieren a las nuevas placas de 24 pozos que contienen 1 ml del medio fresco y los productos a probar o sus solventes. 200 µl del medio de las primeras placas se prelavan en cada pozo y se efectúa un primer conteo de la radioactividad (valor A) . Este cambio del medio permite eliminar cualquier esfuerzo mecánico ligado al prelavado. 4) Fase de "resorpción" 48 horas después de la puesta en contacto de los tejidos con los productos estudiados, 200 µl del medio se prelavan en cada pozo y se cuentan (valor B) , a manera de determinar la cantidad de 45Ca liberado en el medio durante la fase de resorpción. El calvarium es entonces totalmente desmineralizado en 1 ml de ácido tricloroacético 5% y después de la digestión, 200 µl se prelavan igualmente y se cuentan a manera de determinar la cantidad de calcio que queda en los huesos (valor C) .

Expresión de los resultados Se calcula un porcentaje de resorpción ósea para cada semi-calvarium (cada pozo) de la manera siguiente: % de resorpción ósea = dpm B/dpm (A+B+C) x 100 La suma de las dpm A+B+C representa la cantidad de 45Ca incorporado en cada pieza ósea el día del prelavado. Para medir el efecto de un producto, se hace para cada punto, la relación del porcentaje de resorpción ósea de los pozos tratados y de los pozos testigos correspondientes. El valor encontrado llamado índice de resorpción está comprendido entre 0 y 1 si el producto inhibe la resorpción ósea y es > 1 si el producto la potencializa. Se hace entonces la media de 6 índices (porque hay 6 puntos/grupo) de cada producto lo que da un índice/producto. Si se resta este índice del valor 1, se obtiene el poder de inhibición del producto, que se puede expresar en porcentaje. Por lo demás una prueba estadística (prueba estudiante T) se efectúa comparando punto/punto los índices de resorción individuales.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula general (i; caracterizados porque Ri representa un grupo -C=C-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, - (CH2) 2- [A] - [B] -COR6, -O- [A]- [B] -COR6, -CH2CO-[A]- [B]-C0R6, -[A]- que representan - ya sea un radical hidrocarbonado bivalente derivado de una estructura lineal o ramificada, saturado o insaturado, que comprende de 1 a 12 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, - ya sea un radical bivalente derivado de un hidrocarburo acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, [B] representa un radical fenilo, un radical CH(z), o un enlace sencillo, Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo (D)o-e-NRaRb, (D) o-6-NH-S02-Rc, (D) 0-6-NH-CO2-Rc, (D) o-6-NH-CO- Rc, (D)o-6-NH-S02-NH-Rc, (D) o-e-NH-CO-NH-Rc, (D) o-6~C02-Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)0-6-CO-Rc ó (D)0-6-Rc en las cuales (D)0-6 es un radical bivalente derivado de un hidrocarburo acíclico lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende de 0 a 6 átomos de carbono, Ra, Rb y Rc representan un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)o-3_Ar en la cual Ar representa un grupo arilo carbocíclico que contiene de 6 a 18 'átomos de carbono, un radical (CH2)o-3-Het en la cual Het representa un radical derivado de un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, un radical (CH2) o-3-Alk en el cual Alk representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, y que comprende 1 a 12 átomos de carbono, los radicales Het, Ar, y Alk pueden estar substituidos o no substituidos, o aún, Ra y Rb representan juntos con el átomo de nitrógeno al cuales están unidos un heterociclo nitrogenado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, que contienen eventualmente uno o varios heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, este radical puede estar substituido o no substituido, - R6 representa un radical hidroxilo, un radical O-Alk, O-Ar, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 o el resto de un aminoácido L o D, Alk y Ar son tales como se definen anteriormente y pueden estar substituidos o no substituidos, - R2 y R3 idénticos o diferentes representan o bien un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical O-Alk, o un radical O- (CH2) o-3-Ar, Alk y Ar son tales como se definieron anteriormente, o bien R2 y R3 forman juntos un ciclo del tipo -O- (CRdRe) n-0-, n es un entero de 1 a 5, Rd y Re independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical fenilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, amino, nitro, ciano, CF3, acilo, o aciloxi que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalquiloxi, en los cuales el término alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, un átomo de halógeno,- un radical O-Alk o un radical O- (CH2) 0-3-Ar, Alk y Ar son tales como se definieron anteriormente, - G representa, ya sea un radical de fórmula Gl —N—(Het') I Rh en la cual Rh es un átomo de hidrógeno o un grupo (Alk) tal como se definió anteriormente y (Het' ) es un heterociclo de fórmula general: // ? C (H) en la cual (H) forma, junto con la porción N=C-NH-, el resto de un heterociclo aromático o no aromático, mono o bicíclico, saturado o no saturado, que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y de 2 a 5 heteroátomos escogidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, este radical puede estar substituido o no substituido, - ya sea un radical NRaRb (radical G2 ) , Ra y Rb son tales como se definen más adelante, ya sea un radical (Het) (radical G3) tal como se define más adelante, - ya sea un radical -NRh-C (=X) -NHRc (radical G4) en la cual X es un átomo de azufre, de oxígeno o NH, Rh y Rc son tales como se definen anteriormente, - ya sea un radical -NRh-S02Rc, (radical G5) , en la cual Rh y Rc son tales como se definen anteriormente, los trazos con puntos representan un eventual segundo enlace, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

2. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definió en la reivindicación 1, que responden a la fórmula general (I'): 10 caracterizados R' i representa un grupo -CsC- [A' ] - [B' ] -COR' 6, -CH=CH- [A' ] - [B' ] -COR' 6, 15 -(CH2)2-[A' ]-[B' ]-COR'6, -O- [A' ] - [B' ] -COR' 6, -CH2CO- [A' ] -[B]-COR'6, -[A']- que representan un radical bivalente alquileno, alquenileno o alquinileno que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, [B' ] representa un radical CH(Z') o un enlace simple, 20 Z' representa un átomo de hidrógeno, un grupo, (CH2)0-6-NRaRb, (CH2) o-6-NH-S02-Rc, (CH2) 0-5-NH-CO2-Rc, (CH2) o-6-NH-CO-Rc, (CH2) o-6-NH-S02-NH-Rc, (CH2)o-6-NH-CO-NH-Rc, (CH ) 0-6-CO2-Rc, (CH2) o-6-S02-Rc, (CH2)0-6-CO-Rc ó (CH2)o-6-Rc, Ra, Rb y Rc son tales como se definieron anteriormente, R' 6 representa un radical OH, amino o alcoxi que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituido por uno o varios radicales escogidos entre los radicales hidroxi, amino, fenilo, alquilamino o dialquilamino, R'2 y R'3 representan un átomo de hidrógeno o un radical metoxi y G es tal como se definió anteriormente, los trazos punteados representan un eventual segundo enlace, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

3. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definió en las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque Re representa un grupo -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O- (CH2)2-OH, -O-CH2-CH-CH2OH, -0-(CH2)2-NH2, -0-(CH2)2-N-(CH3)2, OH -NH2 u -O- (CH2) -fenilo, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

4. Los compuestos de fórmula general (I) tal como se definieron en la reivindicación 1, 2 6 3, caracterizados porque RÍ representa un grupo O- (CH2) o-6~CH (Z' ) -COOH ó - (CH2)0-7-CH (Z' ) -COOH, así como las sales de adición con los ácidos las bases y los esteres.

5. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque (Z' ) es un átomo de hidrógeno, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres .

6. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque (Z' ) es el grupo (CH2) o-6-NH-C02-Rc ó (CH2) o-6-NHRb, Rb y Rc son tales como se definieron en la reivindicación 1, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

7. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definieron en la reivindicación 6, caracterizados porque Rb y Rc son los grupos (CH2)o.-Ar ó (CH2) o-3-Alk, Ar y Alk son tal como se definieron en la reivindicación 1, y pueden estar substituidos no substituidos, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

8. Los compuestos de fórmula general (I) tal como se definieron en una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque G es un grupo G4 de fórmula general -NH-C (=NH) -NHRc, Rc es tal como se definió en la reivindicación, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

9. Los compuestos de fórmula general (I) tal como se definieron en la reivindicación 8, caracterizados por Rc es un átomo de hidrógeno, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

10. Los compuestos de fórmula general (I) tal como se definieron en una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque G es un grupo -NH- (Het' ) , Het' es tal como se definió en la reivindicación 1.

11. Los compuestos de fórmula general (I) tal como se definieron en la reivindicación 10, caracterizados por G representa los heterociclos siguientes: p es un entero igual a 2, 3 ó 4, estos heterociclos están substituidos o no substituidos, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

12. Los compuestos de fórmula general (I) tal como se definieron en la reivindicación 10 u 11, caracterizados porque G es el grupo p es un entero igual a 2, 3 ó 4, así como las sales de adición con los ácidos y las bases y los esteres.

13. Los compuestos de la fórmula (I) tal como se definieron en la reivindicación 1 donde los nombres son los siguientes : - Acido 4- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulen-il) oxi) -butanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulen-il) oxi) -pentanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) idrazono) -8, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-9-benz (e) azulen-il) oxi) -pentanóico, - Acido 6- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -hexanóico, Acido 7- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -heptanóico, - Acido 5- ( (9, 10-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, - Clorhidrato de 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-behz (e) azulenil) oxi) -pentanoato de etilo, - Acido 4- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -8, 9-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-10-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -8, 9-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-10-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, Acido 5- ( (4- (( (amino) carbonil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, - Acido 5- ( (4- (( (amino) tiocarbonil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, Acido 4- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -8, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-9-benz (e) azulen-il) oxi) -butanóico, Acido 6- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -hexanóico, Acido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -3, 3-dimetil-4-oxo-pentanóico, Acido 5- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -3, 3-dimetil-4-oxo-pentanóico, - Clorhidrato del ácido 5- ( (4- ( (aminoiminometil) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -pentanóico, Acido 4- ( (4-( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - Acido 5- ( (8 ( (aminoiminometil) hidrazono) -6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro-azuleno (5, 6-d) -1, 3-benzodioxol-4-il) oxi) -pentanóico, Acido 5- ( (8 ( (aminoiminometil) hidrazono) -2, 2-difenii- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro-azuleno (4, 5-e) -(1,3) -benzodioxol-4-il) oxi) -pentanóico, - Acido 4- ( (9, 10-dimetoxi-4- ( (1, 4, 5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) hidrazono) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - Acido 2- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) - 9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -etanóico, - Acido 3- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) - 9, 10-dimetoxi-l, 2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -propanóico, - Acido 4- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -1, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - Acido 4- ( (4- ( (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz (e) azulenil) oxi) -butanóico, - O- [4 [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono] -9, 10-dimetoxi-1, 2,3,4, 5, 6-hexahidro-8-benz [e] azulenil] -N- [ ( fenilmetoxi ) carbonil ] -DL-homoserina, - O- [4 [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il)hidrazono]-l,2,3,4,5, 6-hexahidro-8-benz [e] azulenil] -N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -DL-homoserina, - 0- [4- [ (1, 2, 3, -tetrahidro 6-pirimidinil) hidrazono] 9,10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz [e] azulenil] N- [(fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina, - éster (2, 3-dihidroxipropílico) de O- (9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6, -hexahidro 4- [ (1, 4, 5, 6-tetrahidro 2-pirimidinil) hidrazono] -8-benz (e) azulenil N- [ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina, - 0-[4-[ (4, 5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (é ) azulenil] N-[(8-quinoleinil) sulfonil] DL-homoserina, - Monoclorhidrato de O- [4- [ (4, 5-dihidro lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz(e)-azulenil] N- [ [3- [4- (3-piridinil) lH-imidazol-1-il] propoxi] carbonil] DL-homoserina, - Acido 5- [ [4- [ (4, 5-dihidro 4-oxo lH-imidazol-2-il) hidrazono] 9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 8-benz (e) azulenil] oxi] pentanóico, - O- [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4- [(4, 5,6,7-tetrahidro 1H-1, 3-diazepin-2-il) hidrazono] 8-benz(e)-azulenil] N[ (fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina, - O- [9, 10-dimetoxi 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro 4- [ (3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro lH-bencimidazol-2-il) hidrazono] 8-benz (e) azulenil] N- [( fenilmetoxi) carbonil] DL-homoserina.

14. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I), tal como se definieron en la reivindicación 1, caracterizado en que • se somete un compuesto de la fórmula (II) : en la cual R2, R3, R y R5 son tales como se describieron en la reivindicación 1 con la excepción del hidroxilo, ya sea a la acción de un compuesto de fórmula (Fl) en presencia de una base, Hal- [A] - [B]-COR6 (Fl) o de un compuesto de fórmula (F'i) en presencia de una fosfina y de azodicarboxilato de dietilo: HO-[A]-[B]-CORe (F' en las cuales Hal es un átomo de halógeno, [A] , [B] y R6 son' tales como se describieron precedentemente, [B] puede igualmente representar el grupo -CH- , P es un grupo NH-P protector de la función amina, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (Illa) : ya sea a la acción de un grupo activador luego de un compuesto de fórmula (F2) en presencia de un catalizador: H-'OC- [A] - [B] -C-Rg (F2; con el fin de obtener un compuesto de fórmula (Illb) los compuestos de fórmula (Illa) o (Illb) que se someten a la acción de un compuesto de fórmula (F3) : H2N-G (F3; en la cual G es tal como se definió en la reivindicación 1, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb) que corresponden a ciertos productos de la fórmula (I) : CXVa) que se someten en caso dado, en un orden apropiado, a una o varias de las reacciones siguientes: - a la acción de una base o de un ácido con el fin de escindir el éster y de obtener el ácido correspondiente, - a la acción de un agente reductor apto para reducir parcialmente o totalmente las insaturaciones, - a la acción de un agente de ' hidratación del enlace triple, - a la acción de un agente de desalquilación, - a la acción de un agente de desprotección de la función NH-P en beta de CO-Re cuando [B] representa el grupo CH-NHP, - a la formación del grupo NH-S02Rc, NH-C02Rc, NHCORc, NH-S02-NH-Rc, NH-CO-NHRc a partir de la amina correspondiente en beta de CORß, para obtener los compuestos de fórmula (I) correspondientes que se someten en caso dado a la acción de un ácido o de una base con el fin de obtener las sales correspondientes o a la acción de un agente de esterificación con el fin de obtener los esteres correspondientes.

15. Procedimiento de formación de los compuestos de fórmula (II) tal como se definieron e la reivindicación 1, caracterizado en que se somete previamente un compuesto de fórmula (II) a la acción de un compuesto de fórmula (F3) con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIIc) : compuesto de fórmula (lile) que se somete después, dado el caso, a la protección de G, a la acción de un compuesto de fórmula (Fl), (F'i) o (F'2) luego, dado el caso a una reacción de desprotección de G, con el fin de obtener los productos de fórmulas (IVa) y (IVb) correspondientes que se someten enseguida, dado el caso, a las diferentes reacciones tales como se definieron en la reivindicación 14, los compuestos de fórmula (II), (Fl), (F'?), (F2), (F3) (IVa) y (IVb) son tal como se definieron en la reivindicación 14

16. El procedimiento de preparación de los productos de fórmula (II) tal como se definieron en la reivindicación 14, en la cual R2, R3, R y R5 son los átomos de hidrógeno y OH está en la posición 8, 9 ó 10, caracterizado en que (i) se somete un compuesto de fórmula (a) : en la cual O- (Alk) está en la posición meta o para del grupo alquilcarboxílico, (Alk) es tal como se definió en la reivindicación 1, a la acción de un agente de halogenación para obtener el halogenuro de acilo correspondiente, (ii) que se somete a al acción de un reactivo de fórmula (b) : en la cual R¡: y R::?, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o Í .?, y R(in juntos con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos, representan un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, saturado o insaturado, que contiene eventualmente otro heteroátomo escogido entre 0 y N, para obtener un compuesto de fórmula (c) : (iii) que se somete a la acción de un agente de halogenación para obtener un compuesto de la fórmula (d) : en la cual Hali representa un átomo de halógeno, (iv) que se somete a la acción de un ácido de Lewis, para obtener un compuesto de la fórmula (e) (v) que se somete a un reactivo de desalquilación con el fin de obtener el producto de la fórmula (IIF) correspondiente al producto de la fórmula (II) monosubstituido esperado:

17. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula general (II) tal como se definieron en la reivindicación 14 y en la cual R2 es ya sea un grupo OAlk, ya sea un grupo O- (CH2) o-3-Ar y R3, R4 y R5 son los átomos de hidrógeno OH y R2 están en la posición 8, 9 ó 10, caracterizado en que se somete el compuesto de fórmula general (a' ) : en la cual R2 y O- (Alk) están en la posición meta o para del grupo alquilcarboxílico, sucesivamente a las reacciones (i) , (ii) , (iii) , (iv) y (v) con el fin de obtener los productos de la fórmula (IIG) que corresponden a los productos de la fórmula (II) bisubstituidos esperados:

18. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula general (II) tal como se definieron en la reivindicación 14 y en la cual R2 y R3 representan un grupo O-Alk o - (CH2) o.3-Ar, R4 y R5 son los átomos de hidrógeno, OH está en la posición 9, caracterizado en que se somete el compuesto de fórmula (IIA) : a la acción de un reactivo de desalquilación, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIB) : compuesto de fórmula (IIB) que se somete: ya sea a la acción de un reactivo de desprotección de los dioles en medio básico, con el fin de obtener selectivamente el producto de fórmula (IIC) : (IIC) en la cual P representa la porción de un reactivo de protección de los dioles, que se somete sucesivamente a la acción de un reactivo de protección del fenol, de un reactivo de desprotección de los dioles, de un agente de alquilación luego de un agente de desprotección del fenol con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IID) correspondiente al producto de la fórmula (II) trisubstituido con OH en la posición 8: ya sea a la acción sucesivamente de un agente de protección del fenol, de un agente de alquilación, luego de un agente de desprotección con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IIE) correspondiente al producto de la fórmula (II) trisubstituido con OH en la posición 9:

19. Como medicamento, los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, así como sus sales de adición y sus esteres farmacéuticamente aceptables.

20. Como medicamento, los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron en la reivindicación 13.

21. Las composiciones farmacéuticas, caracterizas porque contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos definidos en la reivindicación 19 ó 20.

22. Como productos intermediarios novedosos, los compuestos de fórmulas generales (Illa), (Illb), (lile) y (II) tal como se definieron en una de las reivindicaciones 14 a 18, siendo entendido que los compuestos de la fórmula (lie) y los compuestos: - 2, 3, 5, 6-tetrahidro-8, 9-dimetoxi- 8 -hidroxi-benz [e] azulen-4 (1H) -ona, y 2,3,5, 6-tetrahidro-8, 9-dimetoxi-10-hidroxi-benz [e] azulen- 4 (1H) -ona, están excluidos.