MXPA98003556A - Derivados de aminoacidos, medicamentos que contienen tales compuestos y metodos para producirlos - Google Patents
Derivados de aminoacidos, medicamentos que contienen tales compuestos y metodos para producirlosInfo
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Abstract
La invención se relaciona con derivados de aminoácidos nuevos de fórmula general (Ver Fórmula) en la que R, U, V, Y, n, m y R1 a R3 se definen de conformidad con la reivindicación 1, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros, mezclas de los mismos y sales de los mismos, particularmente las sales Fisiológicamente aceptables de los mismos conácidos o bases inorgánicas u orgánicas, los cuales tienen propiedades farmacológicas valiosas, particularmente propiedades antagonistas selectivas de NPY, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, el uso de los mismos y procesos para prepararlos.
Description
DERIVADOS DE AMINQAíTmOfi , MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA PRODUCIRLOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con derivados nuevos de aminoácidos de fórmula general
sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros, mezclas de los mismos y sales de los mismos, particularmente las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, el uso de las mismas y procesos para prepararlos . Los derivados de aminoácidos con propiedades antagonistas de NPY ya se han descrito en WO 94/17035.
En la fórmula general I anterior R denota un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros unido vía un átomo de carbono y que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un átomo de nitrógeno y un oxígeno, un azufre o un átomo de nitrógeno adicional, mientras que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o alcoxicarbonilo, o un anillo heteroaromático de seis miembros unido vía un átomo de carbono y que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, mientras que un grupo 1 , 4-butadienileno puede estar unido tanto a los anillos heteroaromáticos de 5 miembros como a los de 6 miembros vía dos átomos de carbono adyacentes y los anillos heteroaromáticos bicíclicos formados de esta manera también se pueden unir vía un átomo de carbono del grupo 1,4-butadienileno, y los grupos mencionados para R en lo anterior, que incluyen los anillos heteroaromáticos mono y bicíclico y su estructura principal de carbono adicionalmente pueden estar mono-, di- o, como máximo trisustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoi lmet ilamino , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trífluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y los grupos benzoilo, benzoilamino y benzoilmetilamino mencionados antes a su vez pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo, trifluorometilo, amino o acetilamino, o el grupo difenil etilo, en donde los grupos fenilo independientemente entre si pueden estar mono- o disustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, hidroxi carboni lmet oxi , alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, mientras que los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, n denota los números 0, 1 ó 2, U denota un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o el grupo -NH- , R1 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
8 átomos de carbono el cual puede estar sustituido terminalmente por un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o denota un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, mientras que los grupos mencionados antes a su vez pueden estar sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, carboxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o dialquilaminometilo, un grupo alquilcarbonilo ramificado o no ramificado que contiene 2 a 5 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en la porción alquilo por un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, por un grupo fenilo o por un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros miembros unido vía un átomo de carbono o un grupo benzoilo, en donde la porción fenilo también puede estar sustituida por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, mientras que los anillos heteroaromáticos de 5 miembros mencionados en lo anterior pueden contener un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, o un átomo de nitrógeno y un oxígeno, azufre adicional o un átomo de nitrógeno adicional y también pueden estar sustituidos por un grupo alquilo en un átomo de nitrógeno, los anillos heteroaromáticos de 6 miembros pueden contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y los grupos fenilo mencionados en lo anterior adicionalmente pueden estar mono-, di- o como máximo, trisustituidos, como lo pueden estar los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo, con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi , trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar mono- o disustituido en el átomo de nitrógeno por grupos alquilo, fenilalquilo, ( 1 -naftil ) alquilo , ( 2 -naftil ) alquilo , alcoxicarbonilalquilo, fenil alcoxicarbonilalquilo, fenoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, difenilalquilo, fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, con 3 a 8 átomos de carbono en el anillo en cada caso, mientras los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y los grupos fenilo mencionados antes a su vez, independientemente entre si están mono- o disustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, hidroxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, mientras que la porción fenilo a su vez puede estar mono- o disustituida por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, hidroxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, y los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, un grupo fenilo o fenilmetilo, un grupo hetarilo o hetarilmetilo unido vía un átomo de carbono, en donde hetarilo denota un anillo heteroaromático de 5 miembros el cual contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, azufre o un átomo de nitrógeno adicional, y en el que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros unido vía un átomo de carbono, el cual contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, y en el que el grupo fenilo adicionalmente puede estar mono-, di- o como máximo, trisustituido como puede estarlo el hetarilo en la estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos fenilalquilo, alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi , trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, y los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, R2 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo fenilalquilo el cual también puede estar mono- o disustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo, trifluorometilo, amino o acetilamino, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes R3 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, Y denota un átomo de oxígeno o el grupo -NR4- en el que R4 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, o el grupo fenilmetilo, m denota el grupo 1 ó 2 y V denota un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenilalcoxi, alquilcarbonilo, dialquilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio, o el grupo - (CH2) a-Y1 -Vl-Y2 , en donde o denota los números, 0, 1 ó 2, W denota el grupo -S02- o el grupo >C=X en donde X denota un átomo de oxígeno o uno de los grupos divalentes =N-CONH2 o =N-CN, Y1 denota un enlace sencillo, un a 'tomo de oxígeno o el grupo -NR5- en donde R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, o R5 junto con el grupo Y2, el átomo de nitrógeno circunscrito y el grupo circunscrito >C=X forman un anillo heterocíclico saturado con 5 a 7 miembros en el anillo, Y2 denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi con cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilmetoxi o 2-feniletoxi, un grupo fenilo o fenilalquilo con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alquilo opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, metoxi, acetilo, acetilamino, aminocarbonilo, o metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo, o el grupo -NR6R7 en el que R6 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o dialquilamino, con la condición de que el grupo hidroxi no está unido en la posición 1 al grupo alquilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo o 3 -fenilpropilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cromo o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o ciano, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, o un grupo alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y R7 tiene los significados proporcionados para R6 con la excepción de un grupo fenilo, alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, o R6 y R7, juntos, denotan un grupo n-alquileno con 4 a 6 átomos de carbono, o R7 junto con el grupo R5 del grupo -NR5-mencionado para Y1 en lo anterior denota un grupo alquileno no ramificado o un grupo oxoalquileno con 2 a 4 átomos de carbono, mientras que la totalidad de los grupos alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenoxicarbonilalquilo, fenilalcoxi, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilalcanoilo, fenilalquilo, difenilalquilo, naftilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilmetoxi, carboxialquilo, aminoalquilo, onoalquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminometilo, dialquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo y alcoxicarbonilo mencionados antes, a menos que se indique de otra manera, pueden contener cada uno 1 a 5 átomos de carbono en las porciones alquilo y alcoxi. En las definiciones mencionadas para los grupos mencionados en lo anterior: por ejemplo, R puede denotar el grupo fenilo, difenilmetilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, lH-pirrol-2 -ilo, 1H-pirrol-3-ilo, l-metil-lH-pirrol-2-ilo, l-metil-lH-pirrol-3-ilo, 1-naftilo, 2-naftilo, lH-indol -2-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-4-ilo, lH-indol-5-ilo, lH-indol-6-ilo, lH-indol-7-ilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] furan-3-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, 2-quinolinilo, 3 -quinolinilo, 4-quinolinilo, benzo [c] tiofen-l-ilo, 1-isoquinilinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, pirazinilo, 2 -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, l-H-bencimidazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1, 3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, 1, 3-oxazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo o quinoxalinilo, mientras que estos adicionalmente pueden estar sustituidos por los grupos mencionados en lo anterior, V puede denotar un grupo acetilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, aminosulfonilaminómetilo, aminocarbonil-aminometilo, aminocarbonilmetilo, metilaminosulfonilmetilo, metoxicarbonilaminometilo , metilaminocarbonilaminómetilo, benzoilaminometilo, fenilaminocarbonila inometilo, aminosulfonilmetilo, etilaminocarbonilaminometilo, 1-metiletilaminocarbonil-aminometilo, [ [amino (aminocarbonilimino) metil] amino] metilo, etoxicarbonilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilamino-metilo, aminocarboniloximetilo, ter-butoxicarbonilaminometilo, aminocarbonila inocarbonilaminometilo, [ (amino (cianimino) metil] -amino] metilo, metoxicarbonilmetilo, metilaminocarbonilmetilo, [ [ (dimetilamino) carbonil] metilamino] metilo, [ (aminocarbonil ) -metilamino] metilo, [[ (metilamino) carbonil] metilamino] metilo, [ (metoxicarbonilo) metilamino] metilo, [ [ (carboximetil) amino] -carbonil] metilo, [ [ [bis (carboximetil) ] amino] carbonil] metilo, [ [ [bis (metoxicarbonilmetil) ] amino] carbonil] etilo, [ (etoxi-carbonilaminocarbonilo) metilamino] metilo, etoxicarbonilmetil-aminocarbonilaminómetilo, carboximetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilmetilo, 2- (aminocarbonil) etilo, (2-oxo-l-imidazolidinil) metilo, 2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) etilo, 2-(metoxicarbonil) etilo, [ (4-amino-l, 4-dioxobutil) amino] metilo o 2-(aminocarbonilamino) etilo y R1 puede denotar un grupo metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, but iloxicarbonilo , metoxicarboniletilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, (2-feniletil) aminocarbonilo, (3-fenilpropil) aminocarbonilo, (3,3-difenilpropil) aminocarbonilo, 1-naftilmetilaminocarbonilo, 2-naftilmetilaminocarbonilo, ciclohexila inocarbonilo, 4- (4-metoxifenil) -butilaminocarbonilo, hidroxicarboniletilamino-carbonilo, etoxicarboniletilaminocarbonilo, metoxifenilo, 4- (dimetilaminometil) -ciciohexilmetilo, benzoilo, 4-fluorobenzoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, lH-pirrol-2-ilo, lH-pirrol-3-ilo, l-metil-lH-pirrol-2-ilo, l-metil-lH-pirrol-3-ilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3 -piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, 1, 3-oxazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-metil-2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 4 -( 2 - feniletilo) -2 -tiazolilo, 4- (3-fenilpropilo) -2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3 -piridinilo, 4-piridinilo o 5-metil-2-piridinilo .
La presente invención se relaciona a racematos, si están en compuestos de fórmula general I, el átomo de carbono asimétrico de aminoácido central es el único elemento quiral. Sin embargo, la solicitud también incluye los diastereómeros individuales o mezclas de los mismos los cuales se puedan presentar cuando un compuesto de fórmula general I contiene dos o más elementos quirales. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general I los cuales están en configuración (D) o (R) con respecto a la estructura del aminoácido parcial
Los compuestos de fórmula general I tienen propiedades farmacológicas valiosas, basados en sus propiedades antagonistas NPY selectivas. La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, su uso y la preparación de los mismos. Se prefieren los compuestos de fórmula general R—(
en donde R, n, U, R1, R2, R , V, Y y m son como se definen en lo anterior, V se une en la posición 3 ó 4 del anillo benceno y denota un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarbonílo, dialquilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio, o el grupo - (CH^-Y1- (CO) -W-Y2, en donde o, Y1 e Y2 son como se indican en lo anterior, mientras que, a menos que se especifique de otra manera, los grupos alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo y dialquilamino mencionados para V en lo anterior pueden contener 1 a 5 átomos de carbono en las porciones alquilo y alcoxi, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y las sales de los mismos. Se prefieren particularmente aquellos compuestos de fórmula general la anterior, en donde R denota un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros unido vía un átomo de carbono y que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, mientras que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros unido vía un átomo de carbono el cual contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, mientras que los grupos mencionados para R en lo anterior, incluyen a los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, pueden estar sustituidos adicionalmente por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, por un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, por un grupo alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilaquilo, carboxialquilo, dialilaminoalquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoilmetilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano o trifluorometoxi , o el grupo difenilmetilo, en el que los grupos fenilo pueden estar sustituidos independientemente entre si por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, metoxi, hidroxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, n denota el número 0 ó 1, U denota un enlace sencillo, R1 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono los cuales pueden estar sustituidos terminalmente por un grupo cicloalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, o denota un grupo cicloalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, mientras que los grupos mencionados antes, a su vez, pueden estar sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, carboxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o dialquilaminometilo, un grupo acilo alifático, ramificado o no ramificado que contiene 2 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden estar sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, o fenilalcoxicarbonilo, o por un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 7 átomos de carbono, o por un grupo alcoxi, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino o ciano, o un grupo benzoilo, el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, fenilalquilo, (1-naftil) alquilo, (2-naftil) alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, ?, ?-difenilalquilo, fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno con 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, mientras que los grupos fenilo en los grupos mencionados antes a su vez pueden estar sustituidos por un átomo de flúor, cloro o bromo, o por un grupo metoxi, hidroxi o trifluorometilo, un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, el cual puede estar sustituido en la porción fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, metoxi, hidroxi o trifluorometilo, un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 miembros unido vía un átomo de carbono, el cual contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, mientras que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros unido vía un átomo de carbono, el cual contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, mientras que el grupo fenilo adicionalmente puede estar sustituido, como pueden estarlo los anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros en la estructura principal de carbono, o un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, por un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, por un grupo fenilalquilo, alcoxi, trifluorometilo, hidroxi o amino, R2 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo fenilalquilo opcionalmente sustituido en la porción fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, o por un grupo alquilo, trifluorometilo, amino o acetilamino R3 denota un átomo de hidrógeno o el grupo metilo, Y denota un átomo de oxígeno o el grupo -NR4- en donde R4 denota un átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, m denota el número 1 y V, el cual está unido en la posición 4 del anillo benceno, denota un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo ciano, alquilo, hídroxi, alcoxi, fenilalcoxi, alquilcarbonilo, dialquilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo o trifluorometilo, o el grupo - (CH^-Y1- (CO) -Y2 en el que o denota el grupo 0 ó 1, Y1 denota un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o el grupo -NR5, en el que R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, o R5 junto con el grupo Y2, el átomo de nitrógeno circunscrito y el grupo circunscrito >C=0 forman un anillo heterocíclico saturado con 5 a 7 miembros en el anillo, y Y2 denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por un grupo hidroxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo, o un grupo fenilo o fenilalquilo, con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alquilo opcionalmente sustituidos en la porción fenilo, por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi o metoxi, o el grupo -NR6R7 en el que R6 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con l a ß átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi o metoxi, y R7 tiene los significados proporcionados para R6, con excepción de un grupo fenilo, mientras que la totalidad de los grupos alquilo, alcoxi, fenilalquilo, ? , ? - di feni 1 alquilo , na f t i 1 a 1 qu i lo , cicloalquilalquilo, fenoxialcoxi , fenilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilmetoxi, carboxialquilo, alquilamino, dialqui lamino , dialquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo y alcoxicarbonilo, mencionados antes, a menos que se indique de otra manera, pueden contener cada uno, 1 a 5 átomos de carbono en las porciones alquilo y alcoxi, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y las sales de las mismas. Se prefieren más particularmente los compuestos de fórmula general la anterior, en la que:
R denota un grupo difenilmetilo, en el que los grupos fenilo independientemente entre si pueden estar sustituidos por un grupo metilo, n denota el número 0, U denota un enlace sencillo, R1 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono los cuales pueden estar sustituidos terminalmente por un grupo cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono, mientras que el grupo cicloalquilo a su vez, puede estar sustituido por un grupo dialquilaminometilo con 1 a 3 átomos de carbono en las porciones alquilo, el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R2 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, R3 denota un átomo de hidrógeno o el grupo metilo, Y denota el grupo -NR4 en el que R4 denota un átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, m denota el número 1 y V, el cual está unido en la posición 4 del anillo benceno, denota un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o fenilalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alcoxi o el grupo - (CH2)0-Y1- (CO) -Y2 en el que Yl denota un enlace sencillo o el grupo -NR5, en el que
R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono, e Y2 denota el grupo -NR6R7 en el que R6 y R7, independientemente entre si, denotan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y las sales de los mismos. Los siguientes se mencionan como ejemplos de compuestos particularmente preferidos: (1) (R,S) -3- (aminoiminometilamino) - - [ (difenilacetil ) - amino] -N- [ (4-hidroxifenil) Metil] -bencenacetamida,
(2) (R, S) -N- [ [4-aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3 - (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil ) amino] - bencenacetamida, (3) (R,S,)-N-[[4- { aminocarbonilmetil) fenil] metil] -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil ) amino] - bencenacetamida (4) trans- (R, S) -3- [ [4- (dimetilaminometil) ciclohexilmetil] - aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil- N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (5) (R,S, ) -a- [ (difenilacetil) amino] -N- metil-3- ( fenil - aminoiminometilamino) -N- (fenilmetil) -bencenacetamida,
(6) (R,S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) - amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (7) (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -N- metil-3- (metil - aminoiminometilamino) -N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (8) trans- (R, S) -N- [ [4 - (aminocarbonilaminometil) fenil] - metil] -3- [ [4- (dimetilaminometil) ciclohex ilmetil] - aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) amino] - bencenacetamida , (9) (R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ ( 3 -metilaminocarbonil ) - aminoiminometilamino] -bencenacetamida , (10) (R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (4- metoxifenil) aminoiminometilamino] -bencenacetamida, (11) (R,S) -a- [ (difenilacetilamino) amino] -3- [ (4 -metoxifenil) - aminoiminometilamino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (12) (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3 - [ [imino [N-metil-N- (fenilmetil) amino] metil] amino] -bencenacetamida, (13) (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil] metil] - a - [ (difenilacetil) amino] -3- (metilaminoiminometil-amino) - bencenacetamida , (14) (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (4- me toxif enil) - aminoiminometilamino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] -metil] - bencenacetamida, (15) (R,S)-3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) - amino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida,
(16) (R,S)-3- (aminoiminometilamino) -o- [ (difenilacetil) - amino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida,
(17) (R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) fenil] etil] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-3- (metilaminoiminometil- amino] -bencenacetamida y sales de los mismos. Los compuestos de fórmula general I se preparan por métodos conocidos en principio, aunque se pueden utilizar particularmente procesos derivados de la química de péptidos (cf . por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2) . Los grupos protectores de amino utilizados pueden ser aquellos descritos en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/1, aunque se prefieren los grupos protectores de uretano, tales como, por ejemplo, el grupo fluorenilmetoxicarbonilo, fenilmetoxicarbonilo o ter-butiloxicarbonilo. Cualquiera de los grupos funcionales presentes en los precursores para síntesis de los compuestos de la fórmula general I, tales como las funciones guanidino o amino, se pueden proteger por grupos protectores adecuados para evitar las reacciones laterales (cf. por ejemplo: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 15., 161 (1990) ; T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) . Debe tenerse precaución en particular para asegurar que se utilicen las denominadas combinaciones ortogonales de grupos protectores para proteger al a-amino y la función de la cadena lateral, por ejemplo:
Protección de N (cadena lateral Protección Nß
p-toluensulfonilo fenilmetoxicarbonilo ter-butiloxicarbonilo
fenilmetoxicarbonilo (4 -metoxifenil) metoxicarbonilo ter-butoxicarbonilo adamantiloxicarbonilo bifenililisopropopiloxicarbonilo isonicotinoiloxicarbonilo o-nitrofenilsulfenilo formilo
ter-butoxicarbonilo fenilmetoxicarbonilo p-toluensulfonilo o-nitrofenilsulfenilo bifenililisopropiloxicarbonilo 9-fluorenilmetoxicarbonilo
acetilo, trifluoroacetilo, ter-butiloxicarbonilo formilo, (2-clorofenil) -metoxicarbonilo, (4 -clorofenil) metoxicarbonilo , 4- (nitrofenil) metoxicar-bonilo, ftaloilo
En vez de los grupos amino protectores en la cadena lateral, también es posible utilizar fenilglicina la cual transporta funciones precursoras y está sustituida en la cadena lateral, particularmente por nitro, o derivados del mismo, tales como ácidos a-amino-3-nitrobencenacético. Las funciones básicas de la cadena lateral de aminoácidos que no se pueden obtener comercialmente los cuales están caracterizados, por ejemplo, por grupos (aminoiminometilamino) se pueden proteger, por ejemplo, por el método como se utiliza para la protección de la cadena lateral de arginina y sus derivados (cf. también M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, pp . 94-97); los grupos protectores los cuales son particularmente adecuados para el grupo (aminoiminometilamino) incluyen p-toluensulfonilo, mesitilensulfonilo (Mts) , metoxitrimetilfenilsulfonilo (Mtr) , 2 , 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc) , pentaclorofenoxi -carbonilo y grupos protectores de nitro. Para el acoplamiento real, se utilizan los métodos conocidos a partir de la química de péptidos (cf. por ejemplo
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2).
Preferiblemente, se utilizan carbodiimidas tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodii ida (DCC) , diisopropilcarbodiimida
(DIO o etil- (3 -dimetilaminopropil) -carbodiimida, hexafluoro-fosfato (HBTU) o tetrafluoroborato (TBTU) de 0- (lH-benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio o hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) . Si se desea, también es posible suprimir la racemización o acelerar la reacción por la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 3-hidroxi-4-oxo-3 , 4-dihidro-l, 2 , 3 -benzotriazina (HOObt) . Los acoplamientos normalmente se llevan a cabo con calidades equimolares de los componentes acoplantes y el reactivo acoplante en solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos y a temperaturas entre -30 y +30°C, preferiblemente -20 y +20°C. Si es necesario, se prefiere N-etil-diisopropilamina (DIEA; base de Hünig) como una base auxiliar adicional. Se utiliza el denominado "método anhídrido" (cf. también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, P. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, P. 21-27) como otro método de acoplamiento para síntesis de compuestos de fórmula general I . Se prefiere utilizar el "método de anhídrido mixto" en la variante de acuerdo con Vaughan (J.R. Vaughan Jr . , J. Amer. Chem. Soc. H, 3547 (1951) ) , en la cuaol el anhídrido mixto se obtiene a partir de a-aminoácido N2-protegido opcionalmente y el carbonato de monoisobutilo el cual se va a acoplar, utilizando clorocarbonato de isobutilo, en presencia de bases tales como 4 -metilmorfolina o 4-etilmorfolina. La preparación de este anhídrido mezclado y el acoplamiento con aminas se lleva a cabo en el método de un recipiente, utilizando los solventes mencionados antes y a temperaturas entre -20 y +20°C, preferiblemente entre 0 y +20°C. Cualquier grupo protector presente en la cadena lateral de a-aminoácido finalmente se separa después de la síntesis del derivado de aminoácido sustituido en la parte N y C terminal, con reactivos adecuados los cuales también, en principio, son conocidos de la literatura, específicamente grupos protectores de arilsulfonilo y hetarilsulfonilo, y de manera preferida se separan acidolíticamente, es decir, por la acción de ácidos fuertes, preferiblemente ácido tricloroacético, los grupos protectores nitro y arilmetoxicarbonilo se separan hidrogenolíticamente, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de negro de paladio y utilizando ácido acético glacial como solvente. Si el sustrato contiene función en las cuales son sensibles a hidrogenólisis, por ejemplo átomos de halógeno, tales como cloro, bromo o yodo, una función fenilmetanol o hetarilmetanol u otra unión bencilheteroátomo, particularmente unión bencil -oxígeno, la separación del grupo nitro se puede llevar a cabo no hidrogenolíticamente, por ejemplo, con zinc/ácido trifluoroacético
2N (cf . también: A. Turan, A. PAtthy y S. Bajusz, Acta Chim, Acad.
Sci. Hung., Tom. 15. (3), 327-332 [1975]; C.A. £1, 206526y [1975]), con cloruro de estaño (II) en ácido fórmico al 60% (cf. también:
SUNSTAR KK, JA-A-3271-299) , con zinc en presencia de ácido acético (cf. también: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza y
M. Berti, J. Antibiot. 12 (12)1800-1816 (1989)) o con cloruro de titanio (III) al 20% acuoso en exceso, en metanol acuoso, y en presencia de un amortiguador de acetato de amonio acuoso a 24 °C
(cf. también: R.M. Freidinger, R. Hirschmann y D. F. Veber, J. Org. Chem. H (25), 4800-4803 [1978]). Los siguientes procesos son particularmente adecuados para preparar los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención:
a) acoplamiento de compuestos de la fórmula general II, R—(
en la que R, R1, R3, U y n son como se definen en lo anterior, y R2 tienen los significados proporcionados para R2 en lo anterior, o también denota uno de los grupos mencionados en lo anterior para la protección de las cadenas laterales que presentan funciones guanidino, con compuestos de fórmula general III,
en la que m, V, e Y tienen los significados proporcionados en lo anterior, y, si es necesario, posteriormente separar los grupos protectores utilizando los métodos descritos en lo anterior. El acoplamiento se lleva a cabo utilizando los métodos conocidos a partir de la química de péptidos y descritos en lo anterior, particularmente utilizando DCC, DIC, HBTU, TBTU o BOP como reactivos o utilizando el método de anhídrido mixto. Si el compuesto II inicial utilizado es enantioméricamente puro, entonces, si U no representa un átomo de oxígeno o un grupo NH, se puede esperar racemización parcial durante la etapa de acoplamiento si se utiliza trietilamina como la base auxiliar y dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-pirrolidona se utiliza como un solvente, y en algunos casos se debe esperar una racemización sustancial e incluso cuantitativa. Para preparar los compuestos de fórmula general I en donde Y denota un átomo de oxígeno, la variante recomendada por
A. Hassner y V. Alexonian, Tetrahedron Letters 1978. 4475-4478, es decir, la reacción a temperatura ambiente en presencia de DCC y 4- (l-pirrolidinil)piridina como una base, ha demostrado ser particularmente exitosa.
b) Para preparar compuestos de fórmula general I en donde U tiene los significados indicados en lo anterior, con excepción de un átomo de oxígeno y el grupo -NH- : Acoplamiento de compuestos de fórmula general IV, R - (CH2)n - CO - Nu IV)
en la que R y n son como se definen en lo anterior y Nu denota un grupo saliente, por ejemplo, el grupo hidroxi, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo, o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi opcionalmente mono-, di- o trisustituido por átomos de cloro o bromo, por grupos metilo o nitro, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, con derivados de a-aminoácido de fórmula general V,
en la que R1, R3, V, Y y m son como se definen en lo anterior, y
R2' tiene los significados proporcionados para R2 en lo anterior y también denota uno de los grupos protectores mencionados en lo anterior para proteger las cadenas laterales que presentan funciones guanidino, y, si es necesario, posteriormente separar los grupos protectores utilizando los métodos descritos en lo anterior. Si en la fórmula general IV, Nu denota el grupo hidroxilo, se acoplarán los métodos de acoplamiento conocidos a partir de la química y discutidos en detalle antes, particularmente utilizando los reactivos de acoplamiento mencionados antes, DCC, DIC, HBTU, TBTU o BOP, o se utiliza el método de anhídrido mixto. En general, si la fórmula IV Nu denota un átomo de halógeno, un grupo alquilo o arilsulfoniloxi, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o Einhorn, es decir, los componentes reaccionan en presencia de por lo menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y
+120°C, preferiblemente entre -10°C y +30°C, y opcionalmente en presencia de solventes. Los ejemplos de bases auxiliares preferidos incluyen hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metal alcalino, por ejemplo acetato de sodio o de potasio y aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2, 4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1, 4-diazabiciclo [2 , 2, 2] octano o 1,8-diazabiciclo [5,4, 0] undec-7-eno, los solventes preferidos incluyen, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; si se utilizan hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos como bases auxiliares, también se puede agregar agua a la mezcla de reacción como un cosolvente.
c) Para preparar compuestos de fórmula general I en la que Y denota un átomo de oxígeno : Transesterificación de esteres de aminoácidos de fórmula general VI,
en la que R, R1, R2, R3, U y n son como se definen en lo anterior, y R8 denota un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, con un alcohol de la fórmula general VII,
en el que m y V son como se definen en lo anterior. La transesterificación puede ser catalizada por un catalizador ácido alcalino (cf. también: J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Third Edition, 1985. P. 351-352) . Los catalizadores alcalinos preferidos son los alcóxidos de metal alcalino correspondientes los cuales se pueden obtener fácilmente de fórmulas generales VII o R8OH, por ejemplo, alcóxidos de litio, sodio o potasio; los catalizadores ácidos preferidos incluyen, además de cloruro de hidrógeno anhidro, en particular ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalen-1- o 2-sulfónico o intercambiadores de iones ácidos recién cargados con iones hidrógeno, por ejemplo, Wofatit KPS z.A. El equilibrio entre los dos esteres en la ecuación se desplaza hacia la derecha de este proceso para separar por destilación el alcohol más volátil R8OH. Con catalizadores alcalinos, si se utiliza el compuesto VI inicial enantioméricamente puro, el producto final de la fórmula I se obtiene como un racemato.
d) Para preparar compuestos de fórmula general I en la que Y denota un átomo de oxígeno: Hacer reaccionar sales, preferiblemente sales de metal alcalino, de los ácidos carboxílicos de fórmula general II,
en la que R, R1, R3, U y n son como se definen en lo anterior, y R2' tienen los significados proporcionados para R2 en lo anterior o también denota uno de los grupos protectores mencionados en lo anterior para proteger las cadenas laterales que presentan funciones guanidino, con compuestos de fórmula general VIII
(VIII)
en la que m y V son como se definen en lo anterior y Nu1 denota un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi opcionalmente mono-, di- o trisustituido por átomos de cloro o bromo, o por grupos metilo o nitro, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y, si es necesario, posteriormente separar los grupos protectores utilizando métodos descritos en lo anterior. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, preferiblemente en presencia de solventes apróticos dipolares tales como dimetilsulfóxido, hexametilfosfotriamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilacetamida, dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidinona a temperaturas entre -10°C y +50°C, pero preferiblemente a temperatura ambiente. Las sales de metal alcalina de los ácidos carboxílicos de la fórmula general II preferiblemente se producen in si tu por la acción de los carbonatos de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio o de cesio, hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, o hidruros de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, sobre los compuestos de fórmula general II antes de que se agreguen los compuestos de fórmula general VIII (cf . también: J.E. Sha , D.C. Kunerth y J.J. Sherry, Tetrahedron Letters 1973. 689-692; A.M. MacLeod, K.J. Merchant, M.A. Cascieri, P. Sadowski , E. Ber, C.J. Serain y R. Baker, J. Med. Chem. 1 , 2044-2045 (1993); A. Rosowsky, R.A. Forsch. Ch.-P. Yu, H. Lazarus y G.P. Beardsley, J. Med. Chem. 22, 605-609 (1984)).
e) Hacer reaccionar compuestos de fórmula general IX,
(IX)
en la que R, U, V, Y, m y n son como se definen en lo anterior, con derivados de ácido carbónico de la fórmula general X, NR 11 2 ,-3 Nu —C—NR R
(X)
en la que R1, R2 y R3 son como se definen en lo anterior, y Nu2 es un grupo saliente, por ejemplo, un grupo alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, cada uno con 1 a 10 átomos de carbono en la porción alquilo, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo, el átomo de cloro, el grupo S02H, S03H u 0P0C12, o el grupo de la fórmula general XI,
en la que R9 y R10, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, denotan átomos de hidrógeno o grupos alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.
Ocasionalmente, por ejemplo, si Nu2 es un grupo alcoxi, es ventajoso utilizar, en vez de los compuestos de fórmula general
X, las sales de ácido inorgánico de las mismas, por ejemplo, los sulfatos neutros o los clorhidratos de los mismos. Las reacciones se llevan a cabo de manera análoga a los procesos conocidos de la literatura (cf. G.B.L. Smith, J. Amer.
Chem. Soc. 5J, 476 [1929] ; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]
R. Phillips y H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 4_ , 1755 [1923]
S.J. Angyal y W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 71, 2492 [1951] H. Lecher y F. Graft, Chem. Ber. 1 , 1326 [1923]; J. Wityak, S.J.
Gould, S.J. Hein y D.A. Keszler, J. Org. Chem. ¿2, 2179 [1987];
T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109 , Chem, Abstract.
2A, 192336Z [1981] ; C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin y J.E. Mills, J. Org. Chem. H, 1882-1884 [1986] ; A.E. Miller y J.J. Bischoff, Synthesis 1986. 777; R.A.B. Bannard, A. A.
Casselman, W.F. Cockburn y G.M. Brown, Can. J. Chem. 1£, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Copenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim,
Y-T. Lin y H.P. Mosher, Tetrah. Letters, 21, 3183-3186 [1988] ;
H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 21, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck y K. Bredereck, Chem. Ber. M, 2278 [1961] ; H.
Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder y H. Weindenger, Chem. Ber.
97. 1232 [1964]; P. Pruszynski , Can. J. Chem. £1, 626 [1987]; D.F.
Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober y M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32.
2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton y R.I., Willing, Aust . J. hem. 21, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgian Patent 655 403; Chem. Abstr. £1, 17481 [1966] ; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937] ; F.L. Scott y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74. 4562 [1952]; W.R. RoushyA.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106. 721 [1984], M.P. Bernatowicz, Y. Wu y G . R . Matsueda, J. Org. Chem. 12, 2497-2502 [1992] ; H. Tsunematsu, T. Imamura y P. Makisumi, J. Biochem.14., 123-128 [1983] ) a temperaturas de entre 0°C y +100°C, preferiblemente entre +40°C y +80°C, y utilizando solventes inertes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos y - en base a la naturaleza del grupo Nu2 - con frecuencia en presencia de bases auxiliares, particularmente carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio o de potasio, o aminas terciarias, preferiblemente N-etildiisopropilamina o trietilamina.
f) hacer reaccionar las sales uronio o tiuronio de fórmula general XII,
R—( en la que R, R1, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, R11 denota un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o el grupo fenilo, Y3 denota el átomo de oxígeno o azufre y An" denota un anión monovalente, por ejemplo un anión cloruro, bromuro, yoduro, metilsulfato, metansulfonato o toluensulfonato y 1/2 S042", o las isoureas o isotioureas libres correspondientes con aminas de fórmula general XIII,
R2R3NH (XIII)
en la que R2 y R3 son como se definen en lo anterior. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 0 y 110°C, preferiblemente entre +15 y +60°C, y opcionalmente en un solvente adecuado, por ejemplo, en agua, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, dioxano, un alcohol tal como metanol o etanol o en una mezcla de los mismos, mientras que los compuestos de fórmula general I se obtienen directamente como sales con el ácido HAn. Si en la reacción I se utilizan las isoureas o isotioureas libres correspondientes en vez de las sales uronio o sales tiouronio XII como sales fundamentales, se debe agregar a la mezcla 1 equivalente de un ácido débil, preferiblemente ácido acético.
g) Para preparar los compuestos de fórmula general I en donde U denota el átomo de oxígeno o el grupo -NH:
Reaccionar isocianatos de fórmula general XIV,
en la que R1, R3, V, Y y m son como se definen en lo anterior, y
R2' tiene los significados proporcionados para R2 en lo anterior o también denota uno de los grupos protectores mencionados en lo anterior para la protección de las cadenas laterales que presentan funciones guanidino, con compuestos de fórmula general XV,
R- ( C 7 ) n-?l -H (XV)
en la que R y n son como se definen en lo anterior y U1 denota un átomo de oxígeno o el grupo -NH- y, si es necesario, posteriormente separar los grupos protectores utilizando los métodos descritos en lo anterior. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 0°C y
150°C, preferiblemente entre 20°C y 100°C, y opcionalmente en presencia de solventes anhidros, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o 1 , 3 -dimetil-2 - imidazolidinona o mezclas de los mismos.
h) Para preparar compuestos de fórmula general I en donde U representa el grupo -NH- :
Reaccionar isocianatos de fórmula general XVI,
R- (CH2)n-N=C=0 (XVI)
en la que R y n son como se definen en lo anterior, con derivados de a-aminoácido de fórmula general V, (V)
en la que R1, R3, V, Y y n son como se definen en lo anterior y R2' tiene los significados proporcionados para R2 en lo anterior o también denota uno de los grupos protectores mencionados en lo anterior para la protección de las cadenas laterales que presentan funciones guanidino y, si es necesario, posteriormente separar los grupos protectores utilizando los métodos descritos en lo anterior. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 100°C, y opcionalmente en presencia de solventes anhidros, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o 1 , 3 -dimetil-2 - imidazolidinona .
i) Para preparar compuestos de fórmula general I en la que V denota el grupo - (CH2) Q-Y^W-Y2 en donde o y W son como se definen en lo anterior, Y1 representa el átomo de oxígeno o el grupo -NR5, en el cual R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y
Y2 denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por un grupo hidroxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilmetoxi o 2-feniletoxi, un grupo fenilo o fenilalquilo con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alquilo opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, metoxi, acetilo, acetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo, o el grupo -NR6R7 en el que R6 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o dialquilamino, con la condición de que el grupo hidroxi no está unido en la posición 1 al grupo alquilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo o 3 -fenilpropilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, o ciano, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, o un grupo alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y R7 tiene los significados proporcionados para R6 con la excepción de un grupo fenilo, alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo: transformar los compuestos de fórmula general XVII
(XVII)
en la que m, n, o, R, R1, R3, U e Y son como se definen en lo anterior, R2' tienen los significados proporcionados para R2 en lo anterior o también denota uno de los grupos protectores mencionados en lo anterior para la protección de las cadenas laterales que presentan funciones guanidino, e Y1' denota el átomo de oxígeno e el grupo -NR5, en donde R5 representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, en la función (Y^-H) si es necesario, posteriormente separar los grupos protectores utilizando los métodos descritos en lo anterior y/o transformar adicionalmente el grupo V obtenido en primera instancia. La transformación en la función (Yx'-H) se puede llevar a cabo, en base al reactivo utilizado, ya sea sin un solvente o en un solvente adecuado, por ejemplo, en agua, alcoholes tales como metanol, etanol o propanol, en N-metilpirrolidinona, dimetilformamida o dimetilacetamida, o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, bases orgánicas o inorgánicas, por ejemplo trietilamina, base de Hünig o carbonato de sodio y opcionalmente puede ser seguido por tratamiento con amoníaco, con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o con ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente entre 20 y 100°C. Preferiblemente al hacer reaccionar compuestos de fórmula general XVII en donde Y1' es el grupo -NR5, mientras R5 representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, con cianatos de metal alcalino, por ejemplo cianato de sodio, en presencia de ácidos fuertes, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético acuoso, los compuestos de fórmula general I se obtienen en donde V denota el grupo - (CH2) o-NR5-C0-NH2, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono (cf. también: Org. Synth., Coll. Vol. IV, P. 515), por reacción con anhídrido acético en alcoholes, por ejemplo, en etanol, se obtienen compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo - (CH2) o-NR5-C0-CH3, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alguilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, por reacción con clorocarbonato de etilo en presencia de trietilamina, se obtienen compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo - (CH2) o-NR5-0C2H5, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, por reacción con amida del ácido N- (ter-butil) -clorosulfónico, se obtienen los compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo - (CH2) o-NR5-S02-NH-C (CH3) 3, y por tratamiento subsecuente con ácido trifluoroacético, se obtienen compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo - (CH2) o NR5-S02-NH2, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, mientras que se debe notar que si el grupo R2' denota el grupo protector Pmc, este también se elimina, por reacción con cloruro de benzoilo, se obtienen compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo
- (CH2) o-NR5-C0-C6Hs, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, por reacción con isocianato de metilo, se obtienen compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo
- (CH2)o-NR5-C0-NH-CH3, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, por reacción con cloruro de dimetilcarbamoilo, se obtienen compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo - (CH2)0-NR5-CO-N(CH3) 2, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, por reacción con nitrobiuret, se obtienen compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo - (CH2) o-NR5-C0-NH-C0- NH2, mientras que o es como se define en lo anterior y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, (véase también: T.L. Davis et al, J. Am. Chem. Soc. H, 1801-1806 (1929)) y al hacer reaccionar compuestos de fórmula general XVII, 5 en donde Y1' denota el átomo de oxígeno con clorocarbonato de fenilo y aminolisis subsecuente, se obtienen los compuestos de fórmula general I en donde V denota el grupo - (CH2) o-0-C0-NH2, mientras que o es como se define en lo anterior (véase también: G.R. Alien, Jr. , J.F. Poletto y M.J. Weiss, J. Org. Chem. 11, 10 2987-2904 (1965) ) .
j) Para preparar compuestos de la fórmula general I, en la que R1 denota un grupo alquilcarbonilo alifático ramificado
o no ramificado que contiene 2 a 5 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en la porción alquilo por un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, por un grupo fenilo o por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, o denota un grupo benzoilo en el que la porción fenilo
también puede ser sustituida por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, mientras que los anillos heteroaromáticos de 5 miembros mencionados antes pueden contener un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, o un átomo de nitrógeno y un átomo adicional de oxígeno, azufre o de
nitrógeno adicional, y también pueden estar sustituidos en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, los anillos heteroaromáticos de 6 miembros contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y los grupos fenilo mencionados antes adicionalmente pueden estar mono-, di- o, como máximo, trisustituidos como la totalidad de los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi , trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes: Hacer reaccionar compuestos de fórmula general XVIII,
(XVIII) en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y son como se definen en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general XlXa,
R^-CO-Nu (XlXa)
en la que R1' denota un grupo alquilo ramificado o no ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, por un grupo fenilo o por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, mientras que los anillos heteroaromáticos de 5 miembros mencionados antes pueden contener un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre o un átomo de nitrógeno y un átomo adicional de oxígeno, azufre o nitrógeno adicional y también pueden estar sustituidos en un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, los anillos heteroaromáticos de 6 miembros pueden contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y los grupos fenilo mencionados antes adicionalmente pueden estar mono-, di- o, como máximo, trisustituidos, como lo pueden estar todos los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialila inocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, t r i f luorome t i 11 io , t r i f 1 uo r orne t i 1 s u 1 f i n i 1 o o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, y Nu denota un grupo saliente, por ejemplo, el grupo hidroxi, un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi opcionalmente mono-, di- o trisustituido por cloro o átomos de bromo, o por grupos metilo o nitro, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en solventes apróticos, por ejemplo, en tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosfotriamida, sulfolano, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona, 1, 3-dimetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona o mezclas de los mismos, en presencia de aminas terciarias, por ejemplo, piridina, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2] octano o 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno, y a temperaturas entre -20°C y +60°C, más preferiblemente entre +15°C y +30°C. Cualquiera de las funciones acilables presente en el grupo V se incluye en esta reacción. Cualquiera de los productos de reacción diacilado en la función guanidino de la cadena lateral y obtenido como subproductos generalmente se puede separar muy fácilmente utilizando métodos cromatográficos convencionales.
k) Para preparar compuestos de fórmula general I, en la que R1 denota el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar mono- o disustituido en el átomo de nitrógeno por alquilo, fenilalquilo, (1-naftil) alquilo, (2-naftil) alquilo, alcoxicarbonilalquilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenoxicarbonil-alquilo, difenilalquilo , fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno con 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y los grupos fenilo mencionados antes a su vez, independientemente uno de otro, pueden estar mono- o disustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo: Hacer reaccionar compuestos de fórmula general XVIII,
en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, con un compuesto de fórmula general XlXb,
Rx"-N=C=0 (XlXb)
en la que R1" denota grupos alquilo, fenilalquilo, (1-naftil) alquilo, (2-naftil) alquilo, alcoxicarbonilalquilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenoxicarbonilalquilo, difenilalquilo, fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno con 3 a 8 átomos de carbono en el anillo cicloalcano, mientras que los grupos fenilo mencionados antes a su vez pueden estar mono, o disustituidos independientemente entre si, por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, y Nu denota un grupo saliente, por ejemplo, el grupo hidroxi, un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi opcionalmente mono-, di o trisustituido por átomos de cloro o bromo o por grupos metilo o niutro, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en solventes apróticos, por ejemplo, en tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosfotriamida, sulfolano, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona, 1, 3-dimetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona o mezclas de los mismos, en presencia de aminas terciarias, por ejemplo, piridina, 2,4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N- e t il -diciclohexilamina , 1,4-diazabiciclo[2,2, 2] octano o 1, 8-diazabiciclo [5, 4 , 0]undec-7-eno y a temperaturas entre -20°C y +60°C, más preferiblemente entre +15°C y +30°C. Cualquier función acilable presente en el grupo V está incluida en esta reacción. Cualquier producto de reacción obtenido como subproducto el cual sea dicarbamoilado en la función guanidino de la cadena lateral, generalmente se puede separar muy fácilmente utilizando métodos cromatográficos convencionales.
1) Para preparar compuestos de fórmula general I en el que R1 denota un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, mientras que la porción fenilo puede a su vez, estar mono- o di-sustituida por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, y los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes: Hacer reaccionar compuestos de fórmula general XVIII,
(XVIII)
en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, con un compuesto de fórmula general XIXc, R1'"-0-CO-Cl (XIXc) en el que R1"' denota un grupo alquilo o fenilalquilo, en el cual la porción fenilo a su vez puede estar mono- o disustituida por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, mientras que los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, y Nu denota un grupo saliente, por ejemplo, el grupo hidroxi, un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi opcionalmente mono-, di o trisustituido por átomos de cloro o bromo o por grupos metilo o nitro, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en solventes apróticos, por ejemplo, en tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosfotriamida, sulfolano, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona, 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona o mezclas de los mismos, en presencia de aminas terciarias, por ejemplo, piridina, 2,4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-e t il -diciclohexilamina , 1,4-diazabiciclo[2,2, 2] octano o 1, 8 -diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno y a temperaturas entre -20°C y +60°C, más preferiblemente entre +15°C y +30°C. Cualquier función acilable presente en el grupo V está incluida en esta reacción. Cualquiera de los productos de reacción obtenidos como subproductos los cuales estén diacilados en la función guanidino de la cadena lateral, generalmente se puede separar muy fácilmente utilizando métodos cromatográficos convencionales .
m) Para preparar compuestos de fórmula general XX cubiertos por la fórmula general I
en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, Hidrólisis parcial de cianoguanidinas de fórmula general XXI,
en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, por la acción de ácidos acuosos fuertes, preferiblemente ácido trifluoroacético acuoso, a temperaturas entre 0°C y +70°C, preferiblemente +15°C y +45°C (véase también: P. Theobald, J. Porter, C. Rivier, A. Corrigan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin, W. Vale y J. Rivier, J. Med. Chem. 34, 2395-2402 (1991); P. J. Garratt, P. N. Thorn y R. Wriggles orth, Tetrahedron 49, 6885-6989 (1993)) . Se pueden agregar a la mezcla de reacción cosolventes misibles en agua, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, pero la reacción también se llevará a cabo en ausencia de cualquiera de los solventes adicionales.
n) Para preparar los compuestos de fórmula general XXII cubiertos con la fórmula general I,
en la que R, R2, R3, U, V, Y, m y n son como se definen en lo anterior, y R12 y R13 independientemente entre si, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo con 1 a 5 átomos de carbono en la porción alquilo, mientras que estos grupos pueden ser idénticos o diferentes: Convertir las cianoguanidinas de fórmula general
R—(
en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, en aminotiocarbonilguanidinas de fórmula la general XXIII,
R—( (XXIII) en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, y posteriormente hacer reaccionar con a-halocarbonilo de fórmula general XXIV
R12-CO-CH(Hal) -R?3 (XXIV)
en la que R12 y R13 independientemente entre si representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo con 1 a 5 átomos de carbono en la porción alquilo, mientras que estos grupos pueden ser idénticos o diferentes y Hal denota un átomo de cloro, bromo o yodo, bajo las condiciones de una síntesis de tiazol, de acuerdo con Hantzsch. Por ejemplo, si se utiliza una clorometilcetona de fórmula general R12-CO-CH2-Cl , en la que R12 es como se define en lo anterior como el compuesto halocarbonilo, se obtienen tiazoles de fórmula general XXIla,
(XXIIa) pero si se utiliza un a-haloaldehído de fórmula general R12-CHHal-CH=0 en la que R12 es como se define en lo anterior, o más apropiadamente se utiliza una mezcla de un aldehido de fórmula general R12-CH2-CH=0 y yodo, lo cual in si tu forma el a-yodoaldehído requerido, se obtienen tiazoles de fórmula general XXIIb
La conversión de las cianoguanidinas de fórmula general XXI en las aminotiocarbonilguanidinas de fórmula general XXIII se lleva a cabo más fácilmente al tratarlas con sulfuro de hidrógeno a temperaturas entre la temperatura ambiente y 100°C, preferiblemente entre 40°C y 80°C (cf. también: F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1955, 1-6; Org. Synth., Coll. Vol. 4, 502-504 (1963)). El solvente preferido para esta reacción es piridina. La reacción de los compuestos aminotiocarbonilo de fórmula general XXII para obtener los tiazoles de fórmula general XXII preferiblemente se lleva a cabo en acetona en ebullición y proporciona primero las sales de ácido halohídrido de los tiazoles de fórmula general XXII, las cuales únicamente se convierten en las bases libres en el curso del tratamiento, particularmente durante cromatografía en columna o instantánea, en presencia de eluyentes que contienen amoníaco. Sin embargo, la reacción también se puede llevar a cabo en presencia de ácidos inorgánicos débiles, particularmente carbonato ácido de sodio, y después proporciona directamente las bases libres de fórmula general XXII.
o) Para preparar los compuestos de fórmula general I, en donde U denota el átomo de oxígeno: Aminólisis de clorocarbonatos de fórmula general XXV,
R-(CH2)n-0-C0-Cl (XXV)
en la que R y n son como se definen en lo anterior, con derivados de a-aminoácidos de fórmula general XXVI
en la que R1, R3, V, Y y m son como se definen en lo anterior y R2' tiene los significados proporcionados para R2 en lo anterior o también denota uno de los grupos protectores mencionados en lo anterior para proteger funciones guanidino presentes en la cadena lateral las cuales están ortogonales a los carbamatos y, si es necesario, posteriormente separar los grupos protectores utilizando los métodos descritos en lo anterior. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de entre 0 y 150°C, preferiblemente temperaturas de entre 20 y 100°C, y opcionalmente en presencia de solventes anhidros, por ejemplo, tetrahidrodurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona o mezclas de los mismos, y en presencia de bases auxiliares. Las bases auxiliares utilizadas pueden ser carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetato de metal alcalino, por ejemplo acetato de sodio o de potasio, pero preferiblemente aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-e t il -diciclohexilamina , 1,4-diazabiciclo [2,2, 2] octano o 1, 8-diazabiciclo [5,4,0] -undec-7-eno.
p) Con el fin de preparar compuestos de fórmula general I, en la que R1, R2 y R3 denoten átomos de hidrógeno: Hacer reaccionar compuestos de la fórmula IX,
(IX)
en la que R, U, V, Y, n y m son como se definen en lo anterior, con cianamida. Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas de entre
°C y 150°C, opcionalmente en un autoclave. Los solventes utilizados son alcoholes tales como metanol, etanol o n-propanol, éteres tales como dioxano o esteres tales como acetato de etilo. Se puede utilizar como otro cosolvente agua. Aunque la reacción se llevará a cabo sin la adición de ácidos, preferiblemente se puede llevar a cabo en presencia de ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, y especialmente ácidos fuertes, por ejemplo ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico. Por ejemplo, si se utilizan en la reacción las sales de las aminas de la fórmula general IX, se obtienen los compuestos de fórmula general I en forma de las sales correspondientes (cf. también: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4th edition, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1952 onwards, volumen VIII, p. 98, p. 180; Ullmanns Encyclopádie der Technischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1972-1977, volumen VIII, p. 328; E.H. Sheers, Kirk-Othmer Encycl . Chem.
Technol., 2nd ed., 11, 734 [1966]; A. Kámpf, Chem. Ber. 12, 1681
[1904]; R.A. Corral, 0.0. Orazi y M.F. de Peteuccelli, Chem. Commun. 1970. 556) .
q) Con el fin de preparar compuestos de fórmula general I, en la que R1 denota un átomo de hidrógeno: Hacer reaccionar cianamidas de fórmula general XXVII,
en donde R, U, V, Y, m y n son como se definen en lo anterior, con sales de ácidos inorgánicos de amoníaco o aminas de la fórmula general XIII, en la que R2 y R3 son como se definen en lo anterior. La reacción se lleva a cabo utilizando solventes adecuados, por ejemplo alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, o mezclas de los mismos, a temperaturas de +10°C y +190°C, preferiblemente entre 90 y 160°C. Los ejemplos de ácidos formadores de sales que incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrido, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de la sal de amonio y en presencia de amoníaco libre adicional o amina libre de fórmula general XIII, pero también trabaja en ausencia de estas bases libres.
Los derivados de aminoácido de fórmula general I de acuerdo con la invención contienen por lo menos un centro quiral. Si además el grupo R es proquiral o quiral, los compuestos se pueden preparar en forma de pares diastereoméricos o antipodas. La invención incluye isómeros individuales así como las mezclas de los mismos. Los disastereómeros se separan en base a sus propiedades fisicoquímicas diferentes, por ejemplo, por cristalización fraccionada a partir de solventes adecuados, mediante cromatografía líquida de alta presión o en columna utilizando fases estacionaria quiral o preferiblemente aquiral . Los racematos de fórmula general I se puenden separar, por ejemplo, por CLAP u otras fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak AD) . Los racematos los cuales contienen una función básica también se pueden separar por medio de las sales diastereoméricas ópticamente activas, las cuales se forman al hacer reaccionar con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido (+) - o (-) -tartárico, ácido (+) o (-)-diacetiltartárico, tartrato de (+) o (-) -monometilo o ácido ( +)-camforsulfónico. De acuerdo con un método convencional de separación de isómeros, el racemato de un compuesto de fórmula general I se hace reaccionar con los ácidos ópticamente activos mencionados antes en cantidades equimolares en un solvente y las sales cristalinas, diastereoméricas ópticamente activas se separan utilizando sus diferencias en solubilidad. Esta reacción se puede llevar a cabo en cualquier clase de solvente proporcionado que muestre una diferencia suficiente en términos de solubilidad de las sales. Preferiblemente, se utilizan metanol, etanol o mezclas de los mismos, por ejemplo en una proporción en volumen de 50:50. Posteriormente, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, una solución de hidróxido de sodio o una solución de hidróxido de potasio y se obtiene el compuesto libre correspondiente en forma de (+) o (-) . Únicamente el enantiómero (R) o una mezcla de dos compuestos diastereoméricos ópticamente activos de fórmula general I se obtienen al llevar a cabo la síntesis descrita antes con un componente de reacción que contiene el aminoácido correspondiente con configuración (R) . Los materiales iniciales en las fórmulas generales III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XV, XVI, XlXa, XlXb, XIXc, XXIV, XXV, XXVI y XXVII requeridos para sintetizar los compuestos de la fórmula general I se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos a partir de la literatura. Por ejemplo, los ácidos II se obtienen bajo las condiciones de una reacción de Schotten-Baumann a partir de los a-aminoácidos correspondientes y compuestos de fórmulas generales III (cf. también: M. Bodanszky y A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, P. 9 a 30). Los ácidos a-aminonitrobencenacéticos requeridos como materiales iniciales esenciales para sintetizar los compuestos de fórmula general I también son conocidos a partir de la literatura (cf . por ejemplo. : P. Friis y A. Kjaer, Acta Che, Scand. 17, 2391-2396 (1963); J. Plóchl y W. Loe, Ber. dtsch. chem. Ges. 18, 1179-1182 (1885); Beecham Group, Belgian Patent 662478. Los isocianatos de fórmula general XIV se pueden preparar fácilmente a partir de derivados de a-aminoácidos de fórmula general l o a partir de clorhidratos de los mismos al hacer reaccionar con fosgeno, difósgeno o trifósgeno en presencia de piridina (cf. también: J.P. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen y G. Noronha, J. Org. Chem. 12, 7364-7366 [1992]). Las sales uronio de fórmula general XII se obtienen más fácilmente al agregar alcoholes Rx-OH a las cianamidas correspondientes, por ejemplo, utilizando cianuro de potasio (cf . también: A. Donetti et al., Tetrah. Lett. 1969. 3327-3328; A. Donetti et al., J. Org. Chem. 12, 3352-3353 (1972); M. Okahara et al., Tetrah. Lett. 1981f 4105-4106) o metóxido de sodio (cf. también: F.C. Schaefer et al., J. Org. Chem. 2£, 412-418 (1961); R.M. Giuliano et al., J. Org. Chem. 11, 2304-2307 (1986); F.H.P. Hurd et al., J. Chem Soc. 1949. 1732-1738) como catalizadores, las sales tiouronio de fórmula general XII se obtienen a partir de las tioureas correspondientes por reacción con agentes alquilantes del tipo R"-X, en la que X denota, por ejemplo, el átomo de yodo o los grupos OS02CH3 o OS02C6H4CH3 (p) . Los compuestos iniciales de fórmula general XVII se pueden producir fácilmente a partir de precursores los cuales presentan, en vez del grupo terminal -(CH2)0-Y1-H de la fórmula general XVII, un grupo terminal - (CH2)0-Y1'-Pg caracterizado por grupos protectores fácilmente desprendibles Pg, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo o fenilmetoxicarbonilo, o grupos precursores, por ejemplo, -(CHaJo^-C-N O -(CH2)oN02. Los compuestos iniciales de fórmula general XVIII se pueden sintetizar de acuerdo con por lo menos uno de los procesos a) a o) descritos en lo anterior. Con el fin de sintetizar cianoguanidinas de fórmula general XXI, se hace reaccionar cianocarbimidato de difenilo sucesivamente con anilinas de fórmula general IX y con aminas de fórmula general XIII (cf. también R. L. Webb y C. S. Labaw, J. Het. Chem. H, 1205 [1982]; R. L. Webb, D. S. Eggleston, C. S. Labaw, J. J. Lewis y K. Wert, J. Het. Chem. 24., 275 [1987]; P. Theobald, J. Porter, C. Rivier, A. Corrigan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin, W. Vale y J. Rivier, J. Med. Chem. 3 , 2395-2402 [1991]; J. Hirschfeld, A. Buschauer, S. Elz, W. Schunack, M. Ruat, E. Traiffort y J.-C, Schwartz, J. Med. Chem, 11, 2231-2238 [1992] ) . Se pueden preparar más fácilmente las (aminotiocarbonil) -guanidinas de fórmula general XXIII al tratar las cianoguanidinas de fórmula general XXI con sulfuro de hidrógeno (cf. también: F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1111, 1-6; Org. Synth., Coll. Vol. 4, 502-504 [1963]). Los compuestos de fórmula general I obtenidos se pueden convertir en sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos, particularmente para aplicaciones farmacéuticas. Los ejemplos de ácidos para este propósito incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los compuestos nuevos de fórmula I obtenidos de esta manera, en caso de que contengan un grupo carboxi, posteriormente se pueden convertir, si se desea, en sales de adición de los mismos con bases inorgánicas u orgánicas, particularmente para uso farmacéutico, en sales de adición fisiológicamente aceptables de las mismas. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanila ina, y trietilanolamina. Los compuestos nuevos de fórmula general I y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos tienen propiedades antagonistas NPY y muestran buenas afinidades en los estudios de unión al receptor NPY. Los compuestos muestran propiedades antagonistas NPY tanto ip vivo como in vi tro en sistemas de prueba farmacológicos descritos a continuación. Para demostrar la afinidad de los compuestos de fórmula general I por receptores NPY humanos y sus propiedades antagonistas, se llevaron a cabo los siguientes experimentos:
A. Estudios de unión con células SK-N-MC (sue expresan el receptor humano Yx)
Las células se separan por una mezcla de EDTA al 0.02% en PBS y se resuspenden en 10 ml de medio de incubación (MEM/Hepes 25 mM + BSA al 0.5%, PMSF 50 mM, bacitracina al 0.1%, CaCl2 3.75 mM) por aproximadamente 40 millones de células. Después de centrifugar 5 min (150 x g) se resuspende el sedimento en el mismo volumen y después de otra etapa de lavado se resuspenden 10 ml de medio de incubación, se cuenta y se diluye hasta 1.25 millones de células/ml. Posteriormente se incuban 200 ml de una suspensión de 1.25 millones de células/ml durante 3 horas a temperatura ambiente con 25 ml de una solución 300 pM de [125I] -Bolton-Hunter-NPY y concentraciones en aumento (10"11 a 10"6) de las sustancias de prueba, manteniendo un volumen total de 250 ml . La incubación finaliza por centrifugación (10 min a 3000 x g y 4°C) . Después de lavar una vez con PBS la radioactividad del sedimento se mide en un contador gamma. La radioactividad obtenida de este modo representa la suma de la unión específica y no específica de [125I] -Bolton-Hunter-NPY. La cantidad de unión no específica se define como la radioactividad la cual se une en presencia de NPY 1 mM. Se determinaron gráficamente los valores CI50 de las sustancias de prueba sin marcar. Estas representan la concentración de la sustancia de prueba relevante a la cual se inhibe en un 50% la unión específica de [125I] -Bolton-Hunter-NPY al receptor NPY-Y1. Los compuestos de fórmula general I tienen valores CI50 de <10,000 nM en la prueba descrita.
B. Antagonismo NPY in vitro
A ratas macho (Chbb: THOM, 300 a 350 g) se les suministra heparina (100 Ul, i.v.) y los animales posteriormente son sacrificados por un golpe en la parte trasera del cuello. Se abre el abdomen a lo largo del centro del cuerpo y se extrae el riñon izquierdo, después de inserción de los catéteres en la arteria renal, la vena renal y el uréter. El riñon aislado se perfunde inmediatamente con solución Krebs-Ringer modificada (4 ml/minuto) en la siguiente composición:
NaCl 118 . 0 mmol/1 KH2P04 1 . 2 mmol /l KCl 4 . 8 mmol /l HgS04 1 . 2 mmol/1 CaCl2 2.5 mmol/l NaHC03 25.0 mmol/l Glucosa 6.5 mmol/1
Se hace pasar una mezcla de 95% de 02/5 % de C02 a través de la solución la cual se mantiene a una temperatura de 37°C. Se mide continuamente la presión de perfusión utilizando un registro de presión. Después de un período de estabilización de 60 minutos, se ajusta la velocidad de perfusión de manera que se obtiene una presión de perfusión de aproximadamente 100 mmHg. Después de otros 30 minutos, se inicia el experimento y se administra NPY (1 mM) como un bolo (0.1 ml) a intervalos de 15 minutos hasta que los incrementos en la presión observada alcanzan un valor constante. Los compuestos que se van a investigar se administran como una infusión continua durante un período de 5 minutos y después se inyecta NPY. Después un período de lavado de 30 minutos, se investiga la siguiente concentración más elevada de la sustancia de prueba. Para cada prueba, se realizan pruebas de 3 a 5 concentraciones diferentes del compuesto relevante. Se pueden elaborar curvas de concentración-actividad al graficar el porcentaje de inhibición de la actividad NPY contra el logaritmo de la concentración (mol/1) del compuesto. Los compuestos de fórmula general I muestran propiedades antagonistas para NPY en el modelo de prueba ip vi tro descrito, en un intervalo de dosificación entre 10"8 y 10"5 M.
C. Antagonismo NPY in VJVO
Se anestesian a ratas macho con presión sanguínea normal (Chbb:TH0M, 300 a 350 g) , con hexobarbital sódico (150 mg/kg, i.p.) . Después de intubación de la traquea, se destruye el bulbo raquídeo de los animales por inserción de una aguja roma a través del ojo hasta el canal cerebral de la médula espinal. Se somete a ventilación a los animales con un aire ambiente enriquecido con oxígeno utilizando una bomba ventiladora (20 carreras por minuto) . Se inserta una cánula en la arteria carótida izquierda y se mide la presión sanguínea arterial utilizando un transductor de presión (Braun Melsungen Combitrans) unido a un instrumento de registro. Para propósitos de inyección, se inserta un catéter a través del cual se administra heparina (200 Ul/kg, i.v.) en la vena yugular izquierda. Después de que se ha establecido la presión sanguínea, se les administra a los animales dos inyecciones en bolo de NPY
(10 mg/kg, i.v.) con un intervalo de 15 minutos. El incremento medio en la presión sanguínea diastólica sirve como un valor de referencia (= 100%) . Se inyectan las sustancias de prueba en dosis en aumento (4 a 6 dosis) a intervalos de 15 minutos. Un minuto después de la administración de la sustancia de prueba, se administra NPY. Se determina la actividad antagonista de las sustancias de prueba mediante el graficado del porcentaje de inhibición de los objetos de presión sanguínea inducidas por NPY contra el logaritmo de la concentración de la sustancia activa. Los compuestos de la fórmula general I muestran propiedades antagonistas NPY en el modelo de prueba de in vivo después de administración intravenosa en un intervalo de dosificación desde 0.001 hasta 10 mg/kg. En vista de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula general I y las sales fisiológicamente aceptables del mismo de esta manera son adecuados para tratar enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, para tratar hipertensión arterial, crisis hipertensiva, presión sanguínea elevada inducida por estrés, activada, por ejemplo, por el ambiente, por ejercicio físico o irritación por resfriado, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad cardíaca coronaria, tal como angina de pecho, infarto al miocardio y síndrome X, y también para el tratamiento de sangrado subaracnoideo, cambios hipertróficos vasculares, por ejemplo, restenosis después de angioplastia coronaria, (PCTA) , vasoespasmos cerebrales y coronarios, por ejemplo, ataque, fallo renal crónico, hipertiroidismo, obesidad y diabetes, enfermedades epilépticas y para diagnosticar, evaluar el pronóstico y para tratar enfermedades tumorales, por ejemplo, feocromocitomas, neuro (fibro) blastomas, ganglioneuromas, ganglioneuroblastomas, rabdomiosarcomas , ectomecenquiomas malignos, astrocitomas anaplásticos o he angioblastomas .
La dosificación requerida para obtener el efecto correspondiente es apropiadamente, para administración intravenosa, 0.01 a 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0.1 a 1 mg/kg de peso corporal, y para administración oral, 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 1 a 10 mg/kg de peso corporal, 1 a 3 x un día. Para este propósito, los compuestos de fórmula general I preparados de acuerdo con la invención, opcionalmente en conjunción con otras sustancias activas tales como, por ejemplo, agentes hipotensores, inhibidores de ACE, diuréticos y/o antagonistas de calcio, junto con uno o más portadores y/o diluyentes convencionales, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasas duras o mezclas adecuadas de los mismos, se pueden incorporar en las preparaciones galénicas convencionales tales como tabletas comprimidas o recubiertas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. Las sustancias activas adicionales para las combinaciones mencionadas antes pueden incluir, por lo tanto, por ejemplo, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, espironolactona, benztriazida, ciclotiazida, ácido etacrínico, furosemida, metoprolol, prazosina, atenolol, propanolol, clorhidrato de (di) hidralazina, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, captopril, enalapril, lisinopril, cilazapril, quinapril, fosinopril y ramipril. La dosificación para estas sustancias activas convenientemente es de 1/5 de la dosis mínima normalmente recomendada hasta l/l de la dosis normalmente recomendada, es decir, por ejemplo de 15 a 200 mg de hidroclorotiazida, 125 a 2000 mg de clorotiazida, 15 a 200 mg de ácido etacrínico, 5 a 80 mg de furosemida, 20 a 480 mg de propanolol, 5 a 60 mg de felodipina, 5 a 60 mg de nifedipina o 5 a 60 mg de nitrendipina. La invención se relaciona adicionalmente con el uso de los compuestos de la fórmula general I como adyuvantes valiosos para la producción y purificación (por cromatografía de afinidad) de anticuerpos y, después de radiomarcado adecuado, por ejemplo mediante marcado directo con 15l o a la 131I o por titulación de precursores adecuados, por ejemplo, al sustituir átomos de halógeno con tritio, en los ensayos de RÍA y ELISA, y como un auxiliar diagnóstico o analítico en la investigación de neurotransmisores . Los ejemplos que siguen se consideran que ilustra la invención.
Notas preliminares:
"P.f." indica "punto de fusión", "D." indica "descomposición" . Para la totalidad de los compuestos existe un análisis elemental satisfactorio, IR, UV, XH-RMN y generalmente también espectro de masas. A menos que se indique de otra manera, los valores Rf se determinaron utilizando placas de CCF de gel de sílice de fabricación sencilla 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, número de serie 5729) y un eluyente que consiste de n-butanol/ácido acético glacial/agua = 4/1/1 (v/v/v), sin saturación de cámara. Si no se especifica la configuración con detalle, no está claro si se trata del enantiómero (R) o si se ha presentado racemización parcial o incluso total.
Eiemplo 1
Clorhidrato de (R,S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) -amino] -N- [ (4-hidroxifenil)metil] -bencenacetamida
a) Ácido (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3 -nitrobencen- acético
A una suspensión de 43.0 g (0.219 mmoles) de ácido a-amino-3-nitrobencenacético en una mezcla de 400 ml de tetrahidrofurano y 200 ml de agua se agrega una solución de 9.0 g (0.225 moles) de hidróxido de sodio en 100 ml de agua. A esta mezcla se le agrega simultáneamente a gotas en los siguientes 30 minutos una solución de 50.7 g (0.22 moles) de cloruro de difenilacetilo en 300 ml de tetrahidrofurano y una solución de 9.0 g (0.225 ml) de hidróxido de sodio en 100 ml de agua sin ningún enfriamiento externo, posteriormente la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente y los solventes se preparan por destilación en un sistema de vacío al chorro de agua. El residuo oleoso remanente se disuelve en 50 ml de agua y se acidifica con 200 ml de ácido clorhídrico acuoso ÍN. El precipitado obtenido se extrae con 300 ml de acetato de etilo, y después se mantiene durante 5 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 22.6 g (26% del teórico) de cristales amarillos, p.f. 238-243°C (D.) . IR (KBr) : 1645 (amplio, amida-CO) cm"1.
b) (R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ (4-hidroxifenil) - metil] -3-nitrobencenacetamida
A una solución de 7.8 g (20 mmoles) de ácido (R,S)-a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacético en una mezcla de 20 ml de dimetilformamida y 120 ml de tetrahidrofurano se agregan sucesivamente 2.5 g (24.7 mmoles) de trietilamina, 2.7 g
(20 mmoles), de HOBT, 6.72 g (20.93 mmoles) de TBTU y 2.9 g (23.56 mmoles) de 4-hidroxibencenmetanamina, y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se libera en gran medida del solvente en un sistema de vacío al chorro de agua, se agita en 150 ml de agua y después se extrae exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se secan sobre sulfato de sodio y se liberan nuevamente del solvente ip vacuo. Se obtienen 6.0 g (61% del teórico) de un producto cristalino amarillo, p'.f. 238-242°C, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. IR (KBr): 1639.4 (amida-CO) , 1525.0 (amida-II; N02 aromático), 1351.2 (NOa) crn"1
c) (R,S) -3-amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ (4 - hidroxifenil) -metil] -bencenacetamida
Una solución de 6.0 g (0.0121 mmoles) de (R,S)-a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ (4-hidroxifenil) metil] - 3 -nitrobencenacetamida en 500 ml de etanol se hidrogena durante 16 horas en presencia de 2.0 g de níquel Raney como catalizador a una presión de hidrógeno de 3.5 bar. La mezcla se diluye con 250 ml adicionales de etanol y se filtra por succión mientras se calienta para eliminar el catalizador. El filtrado incoloro se evapora hasta un volumen de 150 ml y después de enfriar se mezcla con el mismo volumen de éter dietílico. Después de dejar reposar durante 3 horas a temperatura ambiente, los cristales resultantes se filtran por succión. Se obtienen 4.75 g (84% del teórico) de cristales incoloros, p.f. 215-217°C. IR (KBr): 1639.4 (amida-CO) cm"1 EM: M+ = 465
d) Clorhidrato de (R, S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) -amino] -N- [ (4 -hidroxifenil) metil] - bencenacetamida
La mezcla de 2.3 g (4.94 mmoles) de (R, S) -3-amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ (4-hidroxifenil) metil] -bencenacetamida, 5 ml (5 mmoles) de ácido clorhídrico acuoso ÍN y 250 ml de etanol se somete a reflujo durante 5 minutos, la solución transparente obtenido se evapora ip vacuo. El residuo se trata en 250 ml de dioxano y después de la adición de 0.34 g (8.1 mmoles) de cianamida se somete a reflujo durante 7 horas. El residuo que permanece después de la destilación del solvente se divide entre agua y diclorometano. Se desecha la fase diclorometano, se filtra la fase acuosa a través de un filtro de fibra de vidrio, y el residuo obtenido de esta manera se seca ip vacuo y proporciona 2.58 g (96% del teórico) de un producto incoloro, sustancialmente amorfo, R£ 0.79. IR (KBr): 1652.9 (amplio, amida-CO) cm"1 EM: (M+H)+ = 508 Ejemplo 2
Clorhidrato de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida
a) (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) a partir de ácido (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3 -nitrobencenacético y 4- (aminocarbonilaminometil)bencenmetanamina con un rendimiento de
65% respecto al teórico. Cristales de color amarillo limón, p.f.
226-228°C. IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO), 1529.5 (amida-II; N02 aromático), 1350.1 (N02) era"1
b) (R,S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] - metil] -a- [ (difenilacetil) amino] bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo le) , pero se utiliza como solvente dimetilformamida y 10% de paladio en carbón activado como catalizador, a partir de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencen-acetamida con un rendimiento de 64% del teórico. Cristales incoloros, p.f. 208-213°C. IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 522 (M+Na)+ = 544 (M+K)+ = 560 (M+NH4)* = 539
c) Clorhidrato de (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) - fenil] metil] -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo ld) , a partir de (R, S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida y cianamida con un rendimiento de 11% del teórico. Sustancia incolora y amorfa, Rf
0.57 IR (KBr): 1637.5 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 564 (M+Na)+ = 586
Ejemplo 3
Clorhidrato de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil] metil] -3-(aminoiminometilamino) -a- [ (difenil-acetil) amino] -bencenacetamida a) (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil]metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) , a partir de ácido (R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacético y 4-(aminocarbonilmetil) bencenmetanamina con un rendimiento de 72% del teórico. Cristales amarillos, p.f. 193-196°C (D.) . IR (KBr): 1656.8 (amplio), 1641.3 (amida-CO), 1531.4 (amida-II, N02 aromático), 1350.1 (N02) cm'1
b) (R,S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 2b) a partir de
(R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) -amino] -3-nitrobencenacetamida con un rendimiento de 74% del teórico. Cristales incoloros, p.f. 235-237°C (D) . IR (KBr) : 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 EM: M+ = 506
c) Clorhidrato de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil] - metil] -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) - amino] bencenacetamida Se prepara de manera análoga al ejemplo ld) a partir de (R,S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilmetil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida y cianamida con un rendimiento de 73% del teórico. Sustancia incolora y amorfa, R£ 0.55 IR (KBr): 1658.7 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 549 (M+Na)+ = 571 (M+K)+ - 587
Ejemplo 4
Yodhidrato de trans- (R,S) -3- [ [4- (dimetilaminometil) ciclohexil-metil] aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida
a) (R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-3 -nitro-N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) a partir de ácido (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacético y N-metil-bencenmetanamida con un rendimiento de 43% respecto al teórico. Cristales de color amarillo, p.f. 137-139°C. IR (KBr): 1641.3 (amida-CO), 1527.5 (amida-II; N02 aromático), 1346 . 2 (N02 ) cm"1
b) ( R , S ) - 3 - amino - a - [ ( di f eni lacet il ) amino] - N-met il -N- (f enilmetil ) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 2b) a partir de (R,S) -a- [ (difenil-acetil) amino] -N-metil-3-N- (fenilmetil) -bencenacetamida con rendimiento de 99% del teórico. Sustancia incolora, altamente viscosa.
c) (R,S) -3- [[ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) - bencenacetamida
La solución de 0.82 g (10.77 mmoles) de rodanuro de amonio en 140 ml de acetona se mezcla con 1.51 g (10.74 mmoles) de cloruro de benzoilo y se somete a reflujo durante 30 minutos.
Después de la adición de 5.0 g (10.79 mmoles) de (R, S) -3-amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida la mezcla se somete a reflujo durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se agita en 900 ml de agua con hielo y el aceite precipitado se trata en diclorometano. La solución de diclorometano se seca sobre sulfato de sodio y se libera del solvente. El producto se obtiene con un rendimiento de 95% del teórico y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ « 627 (M+Na)+ = 649 (M+K)+ = 665
d) (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) - amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida
La mezcla de 6.4 g (10.22 mmoles) de (R,S)-3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida, 25.4 ml de (25.4 mmoles) de una solución de hidróxido de sodio ÍN y 340 ml de etanol se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. Se separa por destilación el etanol in vacuo, el residuo se trata en 300 ml de agua y se agita intensamente. El precipitado cristalino obtenido se filtra por succión y se seca in vacuo. Se obtienen cristales de color amarillo claro, p.f. 112-115°C. Rendimiento: 4.5 g (84% del teórico) . IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 523.1 (M+Na)+ = 545.1 (2M+Na)* = 1067.4 e) Metoyoduro de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) -amino] -N-metil -N- (fenilmetil) - bencenacetamida
La mezcla de 4.5 g (8.615 mmoles) de (R,S)-3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida, 86 ml de etanol y 4.3 ml (69 mmoles) de yoduro de metilo se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después durante 2 horas a una temperatura de reacción de 40°C. Se separa por destilación el solvente y el exceso de reactivo, finalmente in vacuo y el residuo se agita cuidadosamente con diisopropiléter, el producto cristalino amarillento precipita y se filtra por succión y se seca in vacuo. Rendimiento: 5.4 g
(94% del teórico) . IR (KBr) : 1633.6 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 537 (M+Na)* = 559
f) Yodhidrato de trans- (R, S) -3- [ [4- (dimetilamino- metil) ciclohexil -metil] aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) - bencenacetamida
La mezcla de 1.62 g (2.44 mmoles) de metoyoduro de (R, S) -3- [ (aminotio-carbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida, 0.425 g (250 mmoles) de trans-4- (dimetilaminometil) -ciclohexan-metanamina, 30 ml de etanol y 0.69 ml de trietilamina se somete a reflujo durante 16 horas. El residuo que permanece después de la eliminación del solvente se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (32-64 µm) utilizando diclorometano/metanol/ciclohexano/amoníaco acuoso concentrado = 68/15/15/2. Se obtienen 0.6 g de una sustancia amorfa e incolora, R£ 0.24. IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H) + = 659 (M+2H)++ = 330
Ejemplo 5
(R,S) -o- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-3- (fenilaminoiminometilamino) -N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4f) , pero se utiliza n-propanol como solvente, a partir de yoduro de (R,S)-3- [ (aminotiocarbonil) -amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida y anilina con un rendimiento de 23% del teórico. Se obtiene sustancia amorfa e incolora, R£ 0.83 IR (KBr) : 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 582 (M+Na)+ = 604 (M+K)+ = 620
Ejemplo 6
Yodhidrato de (R, S) -3 -aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) -amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4f ) , pero se utiliza un tubo de bombeo como el recipiente de reacción, a partir de metoyoduro de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) -amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida y amoníaco con un rendimiento de 13% del teórico. Se obtiene sustancia amorfa e incolora, Rf 0.75 IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 506
Ejemplo 7
(R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil -3- (metilaminoimino-metilamino) -N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 6 a partir de metoyoduro de (R, S ) - 3 - [ (aminot iocarbonil ) -amino- a - [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida y metilamina con un rendimiento de 16% del teórico. Se obtiene sustancia amorfa e incolora, R£ 0.71 IR (KBr) : 1641.3 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H) + - 520
Eiemplo 8
Yodhidrato de trans- (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) -fenil] metil] -3- [ [4- (dimetilaminometil) ciclohexilmetil] aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) amino] -3 -bencenacetamida
a) (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) a partir de ácido (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacético y 4- (aminocarbonilaminometil) -bencenmetanamina con un rendimiento de
94% respecto al teórico. Se obtienen cristales de color amarillo, p.f. 220-225°C. IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO), 1529.5 (amida-II; N02 aromático), 1350.2 (NO,) cm"1 b) (R/S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] - metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 2b) a partir de (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3-bencenacetamida con rendimiento de 98% del teórico. Se obtienen cristales incoloros, p..f. 207-209°C. IR (KBr) : 1641.3 (amplio, amida-CO) cm"1
c) (R,S) -N- [{4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) - amino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4c) a partir de (R, S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] etil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3-bencenacetamida, rodanuro de amonio y cloruro de benzoilo con rendimiento de 78% del teórico. Se obtienen una substancia amorfa e incolora. IR (KBr) : 1635.5 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)* = 685 <M+Na)+ = 707 (M-H)- = 683 d) (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) -amino] - bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4d) a partir de
(R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] - 3 - [ [ (benzoilamino) -tiocarbonil] amino-a- [ (difenilacetil) amino] -3-bencenacetamida por saponificación con una solución de hidróxido de sodio ÍN con rendimiento de 92% del teórico. Se obtienen cristales incoloros, p.f. 151-153°C. IR (KBr): 1637.5 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 581 (M+Na)+ = 603 (M-H)- = 579
e) Metoyoduro de ( R , S ) - N - ( aminoc arboni 1 - aminometil) fenil] metil] -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4e) a partir de
(R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenil-acetil) amino] -bencenacetamida y yoduro de metilo con rendimiento de 87% del teórico. Se obtienen cristales incoloros . IR (KBr) : 1635.5 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 595 (M+Na)+ = 617
f) Yodhi drato de t rans - ( R , S ) - N - [ [ 4 - (aminocarbonilaminometil) fenil] -metil] -3- [ [4- (dimetilaminometil) ciclohexil etil] -aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4f ) a partir de metoyoduro de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil]metil] -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida y trans-4- (dimetilaminometil) ciclohexanmetanamina con rendimiento de 35% del teórico. Se obtienen una sustancia amorfa e incolora, R£ 0.18. IR (KBr) : 1652.9 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 717 M+Na)+ = 739 (M+2H)++ = 359
Ejemplo 9
(R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (metilaminocarbonil) aminoiminometilamino] -bencenacetamida La mezcla de 2.5 g (4.80 mmoles) de (R, S) -3-amino-N- [ [4-aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida, 18 ml de isopropanol, 20 ml de dimetilformamida y 3 ml de ácido acético se calienta a 80°C durante 72 horas, mientras se agregan 0.4 g (3.48 mmoles) de O-metil-N- (metilaminocarbonil) -isourea a la mezcla al inicio, y después de
12, 24, 36, 48 y 60 horas. El solvente se elimina in vacuo, el residuo se trata en 50 ml de diclorometano, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y el precipitado que se obtiene se filtra por succión. El filtrado se evapora una vez más in vacuo, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Baker, 30 - 60 µm) utilizando diclorometano/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amoníaco acuoso concentrado = 59/25/7.5/7.5/1 (v/v/v/v) como eluyente. El tratamiento de los eluatos apropiados proporciona 60 mg (2% del teórico) de una sustancia cristalina e incolora, R£ 0.66. IR (KBr): 1652.9 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 621 (M+Na)+ = 643 (M+K)* = 659
Eiemplo 10 Yodhidrato de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a-[ {difenilacetil) amino] -3 [ (4 -metoxifenil) aminoiminometilamino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4f ) , pero utilizando n-propanol como solvente, a partir de metoyoduro de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3 -[ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida y p-anisidina con un rendimiento de 8% del teórico. Se obtiene una sustancia amorfa e incolora, Rf 0.67. IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO) cm'1 ESI-EM: (M+H)+ = 670 (M+Na)+ = 692
Eiemplo 11
(R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (4-metoxifenil) aminoiminometilamino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida
a) (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitro-N- (fenilmetil) - bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) a partir de ácido (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3 -nitrobencenacético y bencenometanamina con un rendimiento de 47% del teórico. Se obtienen cristales amarillos. IR (KBr) : 1635.5 (amplio, amida-CO) 1531.4 (amida-II, N02 aromático) 1350.1 (N02) cm"1
b) (R, S) -3-amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N- (fenilmetil) - bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 2b) a partir de
(R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3 -nitro-N- (fenilmetil) bencenacetamida con un rendimiento de 80% del teórico. Se obtienen cristales incoloros. IR (KBr) : 1641.3 (amplio, amida-CO) cm"1
c) (R,S) -3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil [amino] - a - [ (difenilacetil) amino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4c) a partir de (R,S) -3- amino -a- [ (difenilacetil) amino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida, rodanuro de amonio y cloruro de benzoilo con un rendimiento de 97% del teórico. Se obtienen cristales incoloros.
IR (KBr) : 1641.3 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI:EM: (M+H) * = 613 (M+Na)* = 635 (M+H)+ = 611
d) (R,S) -3- [ (aminotiocarbonil [amino] -a- [ (difenilacetil) - amino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4d) a partir de
(R, S) -3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) -amino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida por saponificación con una solución de hidróxido de sodio ÍN con un rendimiento de 99% del teórico. Se obtienen una sustancia amorfa e incolora.
IR (KBr): 1637.5 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI:EM: (M+H) + = 507 (M-Na)+ = 531
e) Metoyoduro de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil [amino] -a- [ (difenilacetil) -amino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4e) a partir de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N- ( fenilmetil) bencenacetamida y yoduro de metilo con un rendimiento de 99% del teórico. Se obtiene una sustancia amorfa e incolora.
IR (KBr) : 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 523 (M+Na)+ = 545 f ) (R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (4 -metoxif enil) - aminoiminometilamino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 10 a partir de metoyoduro de (R, S ) - 3 - [ (aminot iocarbonil ) amino] - a- [ (difenilacetil) amino] -N- (fenilmetil) bencenacetamida y p-anisidina con un rendimiento de 22% del teórico. Se obtiene una sustancia cristalina e incolora, p.f. 126-132°C y R£ 0.84 IR (KBr) : 1649.0 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H) * = 598
(M+Na)+ = 620 (M+K)+ = 636
Eiemplo 12
(R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ [imino [N-metil-N- (fenilmetil) -amino] metil] amino] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 10 a partir de metoyoduro de (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida y N-met ilbencen etanamina con un rendimiento de 21% del teórico. Se obtiene una sustancia amorfa e incolora, Rf 0.56 IR (KBr) : 1649.0 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)* = 668 (M+Na)* = 690
Ejemplo 13
Acetato de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- ( met ilaminoiminomet i lamino) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 10) pero se utiliza una bomba de acero como el recipiente de reacción, a partir de metoyoduro de (R, S ) -N- [ [4 - (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -bencenacetamida y metilamina con un rendimiento de 63% del teórico. Se obtienen cristales incoloros,
R£ 0.47 IR (KBr): 1639.4 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)* - 578 (M+Na)* = 600
Ejemplo 14
(R,S) - - [ (difenilacetil) amino] -3- [ (4-metoxifenil) aminoiminometil-amino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil) -bencenacetamida a) (R,S)-a- [(difenilacetil) amino] -3-nitro-N-[[ (4- fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) a partir de ácido (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacético y 4-( fenilmetoxi) -bencenmetanamina con un rendimiento de 57% del teórico. Se obtienen cristales amarillos, p.f. 180-190°C. IR (KBr) : 1641.3 (amplio, amida-CO) 1531.4 (amida- II, N02 aromático)
1352.0 (N02) c '1 b) (R,S)-3-amino-a- [(difenilacetil)amino] -N- [ [ (4 - fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo le) , pero utilizando dimetilformamida como solvente, a partir de (R,S)-a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitro-N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida con un rendimiento de 73% del teórico. Se obtienen cristales incoloros. IR (KBr) : 1635.5 (amplio, amida-CO) cm"1
c) ( R , S ) - 3 - [ [ ( benz o i l ami no ) t ioc arbon i l [ amino ] - a - [ (difenilacetil) amino] -N- [ [ (4 -fenilmetoxi) fenil] metil] - bencenacetamida Se prepara de manera análoga al ejemplo 4c) , a partir de (R,S) -3-amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) -fenil] metil] -bencenacetamida, rodanuro de amonio y cloruro de benzoilo con un rendimiento de 99% del teórico. Se obtienen cristales incoloros. IR (KBr) : 1637.5 (amplio, amida-CO) cm"1
d) (R,S) -3- [ (aminotiocarbonil [amino] -a- [ (difenilacetil) - amino] -N- [ [ (4 -fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4d) , a partir de (R,S) -3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) -amino] -N- [ [ (4-f enilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida por saponificación con una solución de hidróxido de sodio ÍN con un rendimiento de 81% del teórico. Se obtienen cristales incoloros. IR (KBr) : 1637.5 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M-H)* = 613 (M+Na)* = 637
e) Metoyoduro de (R, S) -3- [[ (aminotiocarbonil [amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ [ (4 -fenilmetoxi) fenil] metil] - bencenacetamida Se prepara de manera análoga al ejemplo 4e) , a partir de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N- [[ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida y yoduro de metilo con un rendimiento de 98% del teórico. Se obtiene una sustancia amorfa e incolora. IR (KBr): 1633.6 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)* = 629 (M+Na)* = 651
f) (R, S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (4-metoxifenil) - aminoiminometilamino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] - bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 10, a partir de metoyoduro de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida y p-anisidina con un rendimiento de 27% del teórico. Se obtiene una sustancia cristalina e incolora, p.f. 196-198°C y R£ 0.90. IR (KBr): 1639.4 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)* - 704 (M+Na)* = 726
Ejemplo 15 (R, S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ [ (4-f enilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4f ) , a partir de metoyoduro de (R,S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N- [ [ (4 -fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida y amoníaco con un rendimiento de 13% del teórico. Se obtienen cristales incoloros, p.f. 198-200°C, Rf 0.79. IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)* = 598 (M+Na)* = 620
Ejemplo 16
(R,S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- [ [ ( -fenilmetoxi) fenil] metil) -bencenacetamida
a) (R,S) -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitro-N- (metil) -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) a partir de ácido (R,S) -o- [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacético y N-metil-4- (fenilmetoxi) -bencenometanamina con un rendimiento de 56% del teórico. Se obtienen cristales amarillos. IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) 1510.2 (amida-II, N02 aromático) 1350.1 (N02) cm'1
b) (R,S) -3-amino-a- [ (difenilacetil) amino] -N- (metil) -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo le) , pero se utiliza metanol como solvente, a partir de (R,S)-a- [ (difenilacetil) amino] -3 -nitro-N-metil-N- [ [ (4 -fenilmetoxi) -fenil] metil] -bencenacetamida con un rendimiento de 71% del teórico. Se obtienen cristales incoloros, p.f. 141-143 °C. IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) cm"1
c) (R, S) -3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] - a - [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- [ [ (4-fenilmetoxi) - fenil] metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4c) a partir de (R,S) -3- amino -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- [ [ (4 -fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida, rodanuro de amonio y cloruro de benzoilo con un rendimiento de 98% del teórico. Se obtienen cristales incoloros . IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI:EM: (M+H)* = 733 (M+Na)* = 755 (M+NH * = 750
d) (R,S) -3- [ (aminotiocarbonil [amino] -a- [ (difenilacetil) - amino] -N-metil-N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] - bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4d) a partir de (R, S) -3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) -amino] -N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida por saponificación con una solución de hidróxido de sodio ÍN con un rendimiento de 99% del teórico. Se obtienen cristales incoloros. IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) c "1 ESI:EM: (M+H)* = 629
(M+NH4)* = 646 (M-Na)* = 651
e) Metoyoduro de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil [amino] -a- [ (difenilacetil) -amino] -N-metil-N- [ [ (4-fenilmetoxi) - fenil] -metil] -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4e) a partir de
(R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil] -N- [ [4 -fenilmetoxi) fenil] bencenacetamida y yoduro de metilo con un rendimiento de 89% del teórico. Se obtiene una sustancia amorfa e incolora. IR (KBr) : 1631.7 (amplio, amida-CO) c "1 ESI-EM: (M+H)* = 643 (M+Na)* = 665
f) (R,S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) - amino] -N-metil-N- [ [ (4 - fenil metoxi) fenil] metil] - bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 6 a partir de metoyoduro de (R, S) -3- [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-N- [ [ (4-fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida y amoníaco con un rendimiento de 17% del teórico. Se obtiene una sustancia cristalina e incolora, Rf 0.80. IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI-EM: (M+H)+ = 612 (M+Na)* = 634
Ejemplo 17
Clorhidrato de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-3- (metilamino-iminometilamino) -bencenacetamida a) (R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3-nitro-N-metil-bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo Ib) , pero 5 utilizando dimetilformamida pura como solvente, a partir de ácido (R, S) - a - [ (difenilacetil) amino] -3-nitrobencenacético y 4- (aminocarbonilaminometil) -N-metil) -bencenmetanamina con un rendimiento de 71% teórico. Se obtienen cristales amarillos. IR (KBr): 1652.9 (amplio, amida-CO). -10 b) (R, S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] - metil] -a- [ (difenilacetil) amino] --N-metil- bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo le) , pero utilizando metanol como solvente, a partir de (R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) -fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- nitro-N-metil-bencenacetamida con un rendimiento de 42% del teórico. Se obtiene una sustancia amorfa e incolora. 20 IR (KBr): 1643.3 (amplio, amida-CO) cm"1
c) (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- [ [ (benzoilamino) tiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil) -bencenacetamida 25 Se prepara de manera análoga al ejemplo 4c) , a partir de (R, S) -3-amino-N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-bencenacetamida, rodanuro de amonio y cloruro de benzoilo, con un rendimiento de 92% del teórico. Se obtienen cristales incoloros. IR (KBr): 1647.1 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI:EM: (M+H)* = 699 (M-H)" = 697 (M+Na)* = 721 (M+HH4)* = 716
d) (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- [ [ (aminotiocarbonil) amino] - a - [ (difenilacetil) amino] -N- metil) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4d) a partir de (R,S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] - 3 - [ [ (benzoilamino) -tiocarbonil] amino] - - - [ (difenilacetil) amino] -N-metil-bencenacetamida por saponificación con una solución de hidróxido de sodio ÍN con un rendimiento de 94% del teórico. Se obtienen cristales incoloros. IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI:EM: (M+H)* = 595 (M+Na)* = 617 (M+K)* = 633 e) Metoyoduro de (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonil-aminometil) - fenil] metil] -3- [ (aminotiocarbonil] amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 4e) a partir de
(R,S) -N- [ [4- (amino-carbonilaminometil) fenil] metil] - 3 - [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-bencenacetamida y yoduro de metilo, con un rendimiento de 95% del teórico. Se obtiene una sustancia cristalina e incolora. IR (KBr): 1639.4 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI:EM: (M+H)* = 609 (M+Na)* = 631 (M+K)* = 647 f) Clorhidrato de (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) - fenil] metil] -a-[ (difenilacetil) amino] -N-metil -3- (metilamino- iminometilamino) -bencenacetamida
Se prepara de manera análoga al ejemplo 13 a partir de metoyoduro de (R, S) -N- [ [4- (amino-carbonilaminometil) fenil] metil] -3 - [ (aminotiocarbonil) amino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-bencenacetamida y metilamina con un rendimiento de 68% del teórico. Se obtiene una sustancia cristalina e incolora, R£ 0.45. IR (KBr): 1645.2 (amplio, amida-CO) cm"1 ESI:EM: (M+H)* = 592 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (12)
1. Derivados nuevos de aminoácidos de fórmula general en la que R denota un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros unido vía un átomo de carbono y que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un átomo de nitrógeno y un oxígeno, un azufre o un átomo de nitrógeno adicional, mientras que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquila inocarbonilo o alcoxicarbonilo, o un anillo heteroaromático de seis miembros unido vía un átomo de carbono y que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, mientras que un grupo 1,4-butadienileno puede estar unido tanto a los anillos heteroaromáticos de 5 miembros como a los de 6 miembros vía dos átomos de carbono adyacentes y los anillos heteroaromáticos bicíclicos formados de esta manera también se pueden unir vía un átomo de carbono del grupo 1,4-butadienileno, y los grupos mencionados para R en lo anterior, que incluyen los anillos heteroaromáticos mono y bicíclico y su estructura principal de carbono adicionalmente pueden estar mono-, di- o, como máximo trisustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoi lmet ilamino , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y los grupos benzoilo, benzoilamino y benzoilmetilamino mencionados antes a su vez pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alguilo, trifluorometilo, amino o acetilamino, o el grupo difenilmetilo, en donde los grupos fenilo independientemente entre si pueden estar mono- o disustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, hidroxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, mientras que los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, n denota los números 0, 1 ó 2, U denota un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o el grupo -NH- , R1 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono el cual puede estar sustituido terminalmente por un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o denota un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, mientras que los grupos mencionados antes a su vez pueden estar sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, carboxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o dialquilaminometilo, un grupo alquilcarbonilo ramificado o no ramificado que contiene 2 a 5 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en la porción alquilo por un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, por un grupo fenilo o por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono o un grupo benzoilo, en donde la porción fenilo también puede estar sustituida por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, mientras que los anillos heteroaromáticos de 5 miembros mencionados en lo anterior pueden contener un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, o un átomo de nitrógeno y un oxígeno, azufre adicional o un átomo de nitrógeno adicional y también pueden estar sustituidos por un grupo alquilo en un átomo de nitrógeno, los anillos heteroaromáticos de 6 miembros pueden contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y los grupos fenilo mencionados en lo anterior adicionalmente pueden estar mono-, di- o como máximo, trisustituidos, como lo pueden estar los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo, con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar mono- o disustituido en el átomo de nitrógeno por grupos alquilo, fenilalquilo, ( 1 -naf t il ) alquilo , ( 2 -naftil ) alquilo , alcoxicarbonilalquilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, difenilalquilo, fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, con 3 a 8 átomos de carbono en el anillo en cada caso, mientras los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y los grupos fenilo mencionados antes a su vez, independientemente entre si están mono- o disustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, hidroxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, mientras que la porción fenilo a su vez puede estar mono- o disustituida por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, hidroxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, y los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, un grupo fenilo o fenilmetilo, un grupo hetarilo o hetarilmetilo unido vía un átomo de carbono, en donde hetarilo denota un anillo heteroaromático de 5 miembros el cual contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, azufre o un átomo de nitrógeno adicional, y en el que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros unido vía un átomo de carbono, el cual contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, y en el que el grupo fenilo adicionalmente puede estar mono-, di- o como máximo, trisustituido como puede estarlo el hetarilo en la estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos fenilalquilo, alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, y los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, R2 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo fenilalquilo el cual también puede estar mono- o disustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo, trifluorometilo, amino o acetilamino, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes R3 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, Y denota un átomo de oxígeno o el grupo -NR4- en el que R4 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, o el grupo fenilmetilo, m denota el grupo 1 ó 2 y V denota un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenilalcoxi, alquilcarbonilo, dialquilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio, o el grupo - (CH2) Q-Y^W-Y2, en donde o denota los números, 0, 1 ó 2, W denota el grupo -S02- o el grupo >C=X en donde X denota un átomo de oxígeno o uno de los grupos divalentes =N-CONH2 o =N-CN, Y1 denota un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o el grupo -NRS- en donde R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, o R5 junto con el grupo Y2, el átomo de nitrógeno circunscrito y el grupo circunscrito >C=X forman un anillo heterocíclico saturado con 5 a 7 miembros en el anillo, Y2 denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi con cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilmetoxi o 2-feniletoxi, un grupo fenilo o fenilalquilo con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alquilo opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, metoxi, acetilo, acetilamino, aminocarbonilo, o metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, o el grupo -NR6R7 en el que R6 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o dialquilamino, con la condición de que el grupo hidroxi no está unido en la posición 1 al grupo alquilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo o 3 -fenilpropilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cromo o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o ciano, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, o un grupo alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y R7 tiene los significados proporcionados para R6 con la excepción de un grupo fenilo, alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, o R6 y R7, juntos, denotan un grupo n-alquileno con 4 a 6 átomos de carbono, o R7 junto con el grupo R5 del grupo -NR5-mencionado para Y1 en lo anterior denota un grupo alquileno no ramificado o un grupo oxoalquileno con 2 a 4 átomos de carbono, mientras que la totalidad de los grupos alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenoxicarbonilalquilo, fenilalcoxi, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilalcanoilo, fenilalquilo, d i f e n i 1 a 1 qu i 1 o , n a f t i 1 a 1 q i 1 o , alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilmetoxi, carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminometilo, dialquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo y alcoxicarbonilo mencionados antes, a menos que se indique de otra manera, pueden contener cada uno 1 a 5 átomos de carbono en las porciones alquilo y alcoxi, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y las sales de los mismos.
2. Los derivados de aminoácido de la fórmula general R—( en la que R, n, U, R1, R2, R3, V, Y y m son como se definen en lo la reivindicación 1, V se une en la posición 3 ó 4 del anillo benceno y denota un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, alguilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarbonilo, dialquilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio, o el grupo - (CH^-Y1- (CO) - -Y2, en donde o, Y1 e Y2 son como se indican en la reivindicación 1, mientras que, a menos que se especifique de otra manera, los grupos alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo y dialquilamino mencionados para V en lo anterior pueden contener 1 a 5 átomos de carbono en las porciones alquilo y alcoxi, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y las sales de los mismos.
3. Los derivados de aminoácido de fórmula general la, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R denota un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros unido vía un átomo de carbono y que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, mientras que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros unido vía un átomo de carbono el cual contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, mientras que los grupos mencionados para R en lo anterior, incluyen a los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, pueden estar sustituidos adicionalmente por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, por un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, por un grupo alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilaquilo, carboxialquilo, dialilaminoalquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoilmetilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano o trifluorometoxi, o el grupo difenilmetilo, en el que los grupos fenilo pueden estar sustituidos independientemente entre si por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, metoxi, hidroxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, n denota el número 0 ó 1, U denota un enlace sencillo, R1 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono los cuales pueden estar sustituidos terminalmente por un grupo cicloalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, o denota un grupo cicloalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, mientras que los grupos mencionados antes, a su vez, pueden estar sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, carboxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o dialquilaminometilo, un grupo acilo alifático, ramificado o no ramificado que contiene 2 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden estar sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, o fenilalcoxicarbonilo, o por un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 7 átomos de carbono, o por un grupo alcoxi, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino o ciano, o un grupo benzoilo, el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, fenilalquilo, (1-naftil) alquilo, (2-naftil) alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, ?, ?-difenilalquilo, fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno con 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, mientras que los grupos fenilo en los grupos mencionados antes a su vez pueden estar sustituidos por un átomo de flúor, cloro o bromo, o por un grupo metoxi, hidroxi o trifluorometilo, un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, el cual puede estar sustituido en la porción fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, metoxi, hidroxi o trifluorometilo, un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 miembros unido vía un átomo de carbono, el cual contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, mientras que un átomo de nitrógeno de un grupo imino puede estar sustituido por un grupo alquilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros unido vía un átomo de carbono, el cual contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, mientras que el grupo fenilo adicionalmente puede estar sustituido, como pueden estarlo los anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros en la estructura principal de carbono, o un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, por un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, por un grupo fenilalquilo, alcoxi, trifluorometilo, hidroxi o amino, R2 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo fenilalquilo opcionalmente sustituido en la porción fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, o por un grupo alquilo, trifluorometilo, amino o acetilamino R3 denota un átomo de hidrógeno o el grupo metilo, Y denota un átomo de oxígeno o el grupo -NR4- en donde R4 denota un átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, m denota el número 1 y V, el cual está unido en la posición 4 del anillo benceno, denota un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo ciano, alguilo, hidroxi, alcoxi, fenilalcoxi, alquilcarbonilo, dialquilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo o trifluorometilo, o el grupo - (CH^-Y1- (CO) -Y2 en el que o denota el grupo 0 ó 1, Y1 denota un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o el grupo -NR5, en el que R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, o R5 junto con el grupo Y2, el átomo de nitrógeno circunscrito y el grupo circunscrito >C=0 forman un anillo heterocíclico saturado con 5 a 7 miembros en el anillo, y Y2 denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por un grupo hidroxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo, o un grupo fenilo o fenilalquilo, con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alquilo opcionalmente sustituidos en la porción fenilo, por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi o metoxi, o el grupo -NR6R7 en el que R6 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalpvente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi o metoxi, y R7 tiene los significados proporcionados para R6, con excepción de un grupo fenilo, mientras que la totalidad de los grupos alquilo, alcoxi, fenilalquilo, ? , ? -di f eni lalqui lo , naf t ilalquilo , cicloalquilalquilo, fenoxialcoxi , fenilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilmetoxi, carboxialquilo, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo y alcoxicarbonilo, mencionados antes, a menos que se indique de otra manera, pueden contener cada uno, 1 a 5 átomos de carbono en las porciones alquilo y alcoxi, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y las sales de las mismas.
4. Los derivados de aminoácido de fórmula general I, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque: R denota un grupo difenilmetilo, en el que los grupos fenilo independientemente entre si pueden estar sustituidos por un grupo metilo, n denota el número 0, U denota un enlace sencillo, R1 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono los cuales pueden estar sustituidos terminalmente por un grupo cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono, mientras que el grupo cicloalquilo a su vez, puede estar sustituido por un grupo dialquilaminometilo con 1 a 3 átomos de carbono en las porciones alquilo, el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R2 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, R3 denota un átomo de hidrógeno o el grupo metilo, Y denota el grupo -NR4 en el que R4 denota un átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, m denota el número 1 y V, el cual está unido en la posición 4 del anillo benceno, denota un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o fenilalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alcoxi o el grupo -(CHaJo-Y CO) -Y2 en el que Y1 denota un enlace sencillo o el grupo -NR5, en el que R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono, e Y2 denota el grupo -NR6R7 en el que R6 y R7, independientemente entre si, denotan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono, sus tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y las sales de los mismos.
5. Los siguientes derivados de aminoácido de fórmula general la de conformidad con la reivindicación 2 : (1) (R, S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) - amino] -N- [ (4-hidroxif enil) Metil] -bencenacetamida, (2) (R, S) -N- [ [4 -aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -3- (a inoiminomet ilamino) -a- [ (difenilacetil) amino] - bencenacetamida, (3) (R,S,)-N- [[4- (aminocarbonilmetil ) fenil] metil] -3- (aminoiminomet ilamino) -a- [ (difenilacetil) amino] - bencenacetamida (4) trans- (R,S) -3- [ [4- (dimetilaminometil) ciclohexilmetil] - aminoiminometilamino] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil - N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (5) (R,S,)-a-[ (difenilacetil) amino] -N- metil-3- (f enil- aminoiminometilamino) -N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (6) (R,S) -3- (aminoiminometilamino) - - [ (difenilacetil) - amino] -N-metil-N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (7) (R, S) -a- [(difenilacetil) amino] -N-metil -3- (metil - aminoiminometilamino) -N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (8) trans-(R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) fenil] - metil] -3- [ [4- (dimetilaminometil )ciclohexilmetil] - aminoiminometilamino] -a- [ (dif enilacetil ) amino] - bencenacetamida , (9) (R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (3 -metilaminocarbonil) - aminoiminometilamino] -bencenacetamida , (10) (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ (4 -metoxifenil) aminoiminometilamino] -bencenacetamida, (11) (R, S) -a- [ (difenilacetilamino) amino] -3- [ (4 -metoxif enil) - aminoiminometilamino] -N- (fenilmetil) -bencenacetamida, (12) (R, S) -N- [ [4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- [ [imino [N-metil-N- (fenilmetil) amino] metíl] amino] -bencenacetamida, (13) (R,S) -N-[[4- (aminocarbonilmetil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -3- (metilaminoiminometil-amino) - bencenacetamida , (14) (R,S) -a- [ (difenilacetil) amir.o] -3- [ (4 -metoxifenil) - aminoiminometilamino] -N- [ [ (4 -fenilmetoxi) fenil] -metil] - bencenacetamida , (15) (R, S) -3- (aminoiminometilamino) -a- [ (dif enilacetil) - amino] -N- [ [ (4-f enilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida, (16) (R,S)-3- (aminoiminometilamino) -a- [ (difenilacetil) - amino] -N- [ [ (4 -fenilmetoxi) fenil] metil] -bencenacetamida, (17) (R,S)-N-[[4- (aminocarbonilaminometil) fenil] metil] -a- [ (difenilacetil) amino] -N-metil-3- (metilaminoiminometil- amino] -bencenacetamida y sales de los mismos.
6. Sales fisiológicamente aceptables caracterizados porgue son de los compuestos de fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos .
7. Composiciones farmacéuticas, caracterizados porque contienen como sustancia activa un compuesto de fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 6, opcionalmente junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
8. El uso de un compuesto de fórmula general I , de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, la cual es adecuada para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas coronarias, sangrado subaracnoideo, cambios hipertróficos vasculares, vasoespasmos cerebrales y coronarios, fallo renal crónico, enfermedades tumorales, hipertiroidismo, obesidad y diabetes .
9. El proceso para preparar una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de conformidad conb por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en uno o más portadores y/o diluyentes inertes por un método no químico.
10. El uso de un compuesto de fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza como un adyuvante para la producción y purificación de anticuerpos .
11. El uso de un compuesto de fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza para radiomarcado con el propósito de utilización en ensayos de RÍA o ELISA.
12. Un proceso para preparar derivados de aminoácido nuevos de fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque: a) acoplamiento de compuesto de la fórmula general II, en la que R, R1, R3, U y n son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y R2 tienen los significados proporcionados para R2 en las reivindicaciones 1 a 5, o representa un grupo protector para proteger cadenas laterales que presentan funciones guanidino, con un compuesto de fórmula general III, (III) en la que m, V, e Y son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y, si es necesario, se utiliza cualquier grupo protector y después se separa, o bien b) para preparar compuestos de fórmula general I en donde U tiene los significados proporcionados en las reivindicaciones 1 a 5, con excepción de un átomo de oxígeno y el grupo -NH-, un compuesto de fórmula general IV, R - (CH2)n - CO - Nu (IV) en la que R y n se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y Nu denota un grupo saliente, se acopla con un derivado de o-aminoácido de fórmula general V, en la que R1, R3, V, Y y m son como se define de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 y R2' tiene los significados proporcionados para R2 en las reivindicaciones 1 a 5 o denota un grupo protector para proteger las cadenas laterales que presentan funciones guanidino, y, si es necesario, cualquier grupo protector utilizado posteriormente se separa, o bien c) para preparar compuestos de fórmula general I en la que Y denota un átomo de oxígeno, un éster aminoácido de fórmula general VI, en la que R, R1, R2, R3, U y n son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 y R8 denota un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y se transesterifica con un alcohol de fórmula general VII, (VIH en el que m y V son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, o bien d) para preparar compuestos de fórmula general I en la que Y denota un átomo de oxígeno, se hace reaccionar una sal de un ácido carboxílico de fórmula general II, en la que R, R1, R3, U y n son como se definen en las reivindicaciones 1 a 5 y R2' tienen los significados proporcionados 15 para R2 en las reivindicaciones 1 a 5, o denota un grupo protector para proteger cadenas laterales que presentan funciones guanidino, con un compuesto de fórmula general VIII, (VIII) en la que m y V son como se definen de conmformidad con la reivindicaciones 1 a 5, y Nu1 denota un grupo saliente y, si es necesario, cualquier grupo protector utilizado posteriormente se separa, o bien e) un compuesto de fórmula general IX, (IX) en la que R, U, V, Y, m y n son como se definen en las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar con un derivado de ácido carbónico de fórmula general X NR2 (X) Nu, NHR1 en la que R1, R2 y R3 son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y Nu2 denota un grupo saliente, o el grupo de fórmula general XI, en la que R9 y R10, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, denotan átomos de hidrógeno o grupos alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, o bien f) hacer reaccionar las sales uronio o tiuronio de fórmula general XII, R—( en la que R, R1, U, V, Y, n y m se definen de conformidad con la reivindicación 1 a 5, R11 denota un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o el grupo fenilo, Y3 denota el átomo de oxígeno o azufre y An" denota un anión monovalente o una isourea o isotiourea libre correspondiente con una amina de fórmula general XIII, R¿RJNH (xin: en la que R2 y R3 son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, o bien g) para preparar los compuestos de fórmula general I en donde U denota el átomo de oxígeno o el grupo -NH, se hace reaccionar un isocianato de fórmula general XIV en la que R1, R3, V, Y y m son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y R2' tiene los significados proporcionados para R2 en las reivindicaciones 1 a 5, o denota un 5 grupo protector para proteger cadenas laterales que presentan funciones guanidino, con un compuesto de fórmula general XV, R-ÍCHjJn-U'-H (XV) -10 en la que R y n son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y U1 denota un átomo de oxígeno o el grupo -NH- y, si es necesario, cualquier grupo protector utilizado 15 posteriormente se separa, o bien h) para preparar compuestos de fórmula general I en donde U representa el grupo -NH-, se hace reaccionar un isocianato de fórmula general XVI , 20 R- (CH2)n-N=C=0 (XVI) en la que R y n son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, 25 con un derivado de a-aminoácido de fórmula general V, !V) en la que R1, R3, V, Y y n se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y R2' tiene los significados proporcionados para R2 en lo anterior o denota un grupo protector para proteger cadenas laterales que presentan funciones guanidino, y, si es necesario, cualquier grupo protector utilizado posteriormente se separa, o bien i) para preparar compuestos de fórmula general I en la que V denota el grupo - (CH2) 0-Y1-W-Y2 en la que o y W son como se definen en lo anterior, Y1 representa el átomo de oxígeno o el grupo -NR5, en el cual R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y Y2 denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por un grupo hidroxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilmetoxi o 2-feniletoxi, un grupo fenilo o fenilalquilo con 1 a 3 átomos de carbono en la porción alquilo opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, metoxi, acetilo, acetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo, o el grupo -NR6R7 en el que R6 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o dialquilamino, con la condición de que el grupo hidroxi no está unido en la posición 1 al grupo alquilo, un grupo cicloalquilo con 4 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo o 3 -fenilpropilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido en la porción fenilo por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, o ciano, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, o un grupo alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y R7 tiene los significados proporcionados para R6 con la excepción de un grupo fenilo, alcanoilo, benzoilo, fenilalcanoilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo y un compuesto de la fórmula general XVII, (XVII) en la que m, n, o, R, R1, R3, U e Y se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, R2' tienen los significados proporcionados para R2 en las reivindicaciones 1 a 5 o denota un grupo protector para proteger cadenas laterales que presentan funciones guanidino, e Y1' representa el átomo de oxígeno o el grupo -NR5, en donde R5 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, el cual se transforma en la función (Y:'-H) si es necesario, cualquier grupo protector utilizado posteriormente se separa y/o un grupo V obtenido de esta manera en primera instancia se transforma adicionalmente, o bien j) para preparar compuestos de la fórmula general I, en la que R1 denota un grupo alquilcarbonilo alifático ramificado o no ramificado que contiene 2 a 5 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en la porción alquilo por un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, por un grupo fenilo o por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, o denota un grupo benzoilo en el que la porción fenilo también puede ser sustituida por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, mientras que los anillos heteroaromáticos de 5 miembros mencionados antes pueden contener un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, o un átomo de nitrógeno y un átomo adicional de oxígeno, azufre o de nitrógeno adicional, y también pueden estar sustituidos en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, los anillos heteroaromáticos de 6 miembros contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y los grupos fenilo mencionados antes adicionalmente pueden estar mono-, di- o, como máximo, trisustituidos como la totalidad de los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, se hace reaccionar un compuesto de fórmula general XVIII, (XVIII) en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general XlXa, R^-CO-Nu (XlXa) en la que R1' denota un grupo alquilo ramificado o no ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, por un grupo fenilo o por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido vía un átomo de carbono, mientras que los anillos heteroaromáticos de 5 miembros mencionados antes pueden contener un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre o un átomo de nitrógeno y un átomo adicional de oxígeno, azufre o nitrógeno adicional y también pueden estar sustituidos en un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, los anillos heteroaromáticos de 6 miembros pueden contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y los grupos fenilo mencionados antes adicionalmente pueden estar mono-, di- o, como máximo, trisustituidos, como lo pueden estar todos los anillos heteroaromáticos en su estructura principal de carbono, por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, y Nu representa un grupo saliente, o bien k) para preparar compuestos de fórmula general I, en la que R1 denota el grupo aminocarbonilo, el cual puede estar mono- o disustituido en el átomo de nitrógeno por alquilo, fenilalquilo, (1-naftil) alquilo, (2-naftil) alquilo, alcoxi-carbonilalquilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenoxicarbonil-alquilo, difenilalquilo , fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno con 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, mientras que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y los grupos fenilo mencionados antes a su vez, independientemente uno de otro, pueden estar mono- o disustituidos por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicrbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, un compuesto de fórmula general XVIII, R—( en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general XlXb, R1"-N=C=0 (XlXb) en la que R1" denota grupos alquilo, fenilalquilo, (1-naftil) alquilo, (2-naftil) alquilo, alcoxicarbonilalquilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenoxicarbonilalquilo, difenilalquilo, fenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno con 3 a 8 átomos de carbono en el anillo cicloalcano, mientras que los grupos fenilo mencionados antes a su vez pueden estar mono, o disustituidos independientemente entre si, por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, y Nu representa un grupo saliente, o bien 1) para preparar compuestos de fórmula general I en el que R1 denota un grupo alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, mientras que la porción fenilo puede a su vez, estar mono- o di-sustituida por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, y los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, un compuesto de fórmula general XVIII, (XVIII) en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general XIXc, R1'"-0-CO-Cl (XIXc) en el que R1'" denota un grupo alquilo o fenilalquilo, en el cual la porción fenilo a su vez puede estar mono- o disustituida por átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo, metoxi, alcoxicarbonilmetoxi, hidroxi o trifluorometilo, mientras que los sustituyentes en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, y Nu representa un grupo saliente, o bien m) para preparar compuestos de fórmula general XX cubiertos por la fórmula general I en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m se definen de conformidad con 15 las reivindicaciones 1 a 5, hacer reaccionar una cianoguanidina de fórmula general XXI, (XXI) en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, que se hidroliza parcialmente, o bien n) con el fin de preparar los compuestos de fórmula general XXII cubiertos con la fórmula general I, en la que R, R2, R3, U, V, Y, m y n son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, R12 y R13 independientemente entre si, denotan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo con 1 a 5 átomos de carbono en la porción alquilo, estos grupos pueden ser idénticos o diferentes, una cianoguanidina de fórmula general R—( -10 en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, se convierte en una aminotiocarbonilguanidinas de fórmula la general XXIII, 15 (XXIII) 25 en la que R, R2, R3, U, V, Y, n y m son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y posteriormente hacer reaccionar con a-halocarbonilo de fórmula general XXIV, R12-CO-CH(Hal) -R13 (XXIV) en la que R12 y R13 independientemente entre si representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo con 1 a 5 átomos de carbono en la porción alquilo, mientras que estos grupos pueden ser idénticos o diferentes y Hal denota un átomo de cloro, bromo o yodo, o bien, o) para preparar los compuestos de fórmula general I, en donde U denota el átomo de oxígeno, se somete a aminólisis un clorocarbonato de fórmula general XXV, R- (CH2)n-0-C0-Cl (XXV) en la que R y n son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, con un derivado de a-aminoácidos de fórmula general XXVI en la que R1, R3, V, Y y m son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y R2' tiene los significados proporcionados para R2 en las reivindicaciones 1 a 5 o denota un grupo protector, ortogonal a los carbamatos, para proteger una función guanidino presente en una cadena lateral y, si es necesario, cualquier grupo protector utilizado posteriormente se separa, o bien p) con el fin de preparar compuestos de fórmula general I, en la que R1, R2 y R3 denoten átomos de hidrógeno, un compuesto de fórmula general IX (IX) en la que R, U, V, Y, n y m son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, se hacen reaccionar con cianamida, o bien q) con el fin de preparar compuestos de fórmula general I, en la que R1 denota un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar una cianamida de fórmula general XXVII, en donde R, U, V, Y, m y n son como se definen de conformidad con las reivindicciones 1 a 5, con una sal de ácido inorgánico, de amoníaco o aminas de la fórmula general XIII, en la que R2 y R3 son como se definen de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, y posteriormente, si se desea, se separa un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera en sus diastereómeros, o bien se separa un racemato de fórmula general I obtenido de esta manera en su¿ enantiómeros, y/o se convierte un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera en las sales del mismo con ácidos o bases, particularmente para uso farmacéutico, en sales fisiológicamente aceptables del mismo.
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