MXPA98002275A - Compuestos a base de silicio biologicamente activo, bajo la forma de solido - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Compuestoórgano-silícico biológicamente activo según la invención se presenta bajo la fórmula siguiente (I):R4-Si (OR1) (OR2) (R3), en la cual R1 y R2 cada uno independientemente representando unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R, representa unátomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo carboxilato, y al menos uno de los grupos OR1, OR2, o R3 representando un grupo hidroxilo, R4 representa un grupo alquilo substituido o no por un grupo funcional tal como particularmente un grupo alquilfosfato o alquilfosfonato, o todo otro grupo tal como el enlace R4-Si no es hidrolizable, el dicho compuesto se caracteriza como sigue:- es bajo la forma sólida, -y/o es eventualmente asociado con al menos un estabilizante, -y/o es eventualmente asociado con al menos un dispersante.

Description

COMPUESTOS A BASE DE SILICIO BIOLÓGICAMENTE ACTIVO, BAJO LA FORMA DE SODIO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención trata de compuestos a base de silicio biológicamente activo, bajo la forma de sólido, y una composición terapéutica o cosmética que los contienen. Los compuestos a base de silicio biológicamente activo son compuestos órgano-silícicos y más especialmente silanoles que presentan numerosas funciones Si-OH. Los silanoles son descritos en el estado de la técnica como constituyendo una forma de silicio asimilable por el organismo, a la condición de poseer la propiedad de existir en solución acuosa bajo la forma de oligómeros solubles de bajo peso molecular (EP-0 289 366) . Hasta ahora, los compuesto órgano-silícicos biológicamente activos fueron disponibles solo bajo la forma de soluciones diluidas, porque polimerizan cuando están demasiado concentrados, y todas las tentativas de obtención de estos compuestos por eliminación de agua hasta ahora condujeron a su polimerización y entonces a la perdida de sus propiedades biológicas.

El hecho de que los compuestos órgano-silícicos del arte- anterior existen solamente en soluciones diluidas limitadas a su utilización y, particularmente, hace imposible su incorporación en composiciones cosméticas o terapéuticas presentándose bajo forma no acuosa o bajo forma de tabletas para administración oral. Así para particularmente remediar a estos inconvenientes, uno de los objetivos de la invención es entonces un proceso de preparación de un compuestos órgano- s i 1 i ci co biológicamente activo presentándose bajo la forma sólida. El compuesto organo- s i 1 i c i co biológicamente activo según la invención se presenta bajo la fórmula siguiente (I) : R4-Si (ORi) (OR2) (R3) (I) en la cual Ri y R2 cada uno independientemente representando un átomo de hidrógeno o un grupo al qui lo , R3 representa un átomo de hidrogeno, un grupo hidróxilo, un grupo amino, un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo carboxilato, y al menos uno de los grupos OR] , OR?, 0R3 representando un grupo hidroxilo, R¡ representa un grupo alquilo substituido o no por un grupo funcional tal como particularmente un grupo alqui 1 fos fato o alquil fos fonato , o todo otro grupo tal como el enlace R4-Si no es hidrolizable, el dicho compuesto se caracteriza como sigue: es bajo la forma sólida, y/o es eventualmente asociado con al menos un estabilizante, y/o es >eventualmente asociado con al menos un dispersante. De manera general, el compuesto según la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la cual R representa un grupo diet il fos fa toe t i lo y/o los grupos ORi, OR2, R3 representando cada uno un grupo hidróxilo. Según un modo ventajoso de realización de la invención, el estabilizante es un ácido carboxílico, un aminoácido o un derivado de aminoácido, un péptido o una proteína, un alcohol o un poliol, un polisacárido, y/o sus sales. Preferentemente, el ácido carboxílico y/o su sal es el ácido aspártico, el ácido glutámico, el ácido láctico, el ácido salicílico, el ácido teofilino acético, e~i ácido pirrolidino carboxílico y/o sus sales . Preferentemente, el aminoácido o el derivado de aminoácido, y/o sus sales es la arginina, la serina, la threonina, la hidroxiprolina, la ace til e tionina, la acetil tirosina y/o sus sales. Preferentemente, el péptido es un polipéptido derivado de proteínas de elastina, de espirulina o de colágeno, o de proteínas vegetales, tales como particularmente las proteínas de avena o de tri go . Ventajosamente, este polipéptido es un hidrolizado de proteínas de elastina, de espirulina, de colágeno, o de proteínas vegetales, tales como particularmente las proteínas de avena o trigo . Preferentemente, la proteína es una proteína de elastina, de espirulina, de colágeno, o una proteína vegetal, tal como particularmente una proteína de avena y de trigo. Ventajosamente, el poliol es la lactosa. Preferentemente el polisacárido -es un glicosaminoglicano, un mucopol isacárido tal como particularmente el ácido hialurónico, la pectina o el ácido algínico. Siguiendo otro modo de realización de la invención, el dispersante es un poliámido, un carbohidrato, un polisacárido, polioxietileno tal como un polietileno glicol o un cuerpo graso no soluble en el agua o débilmente soluble en el agua tal como particularmente un triglicérido. Otro papel de la invención es proponer una composición terapéutica o cosmética incluyendo un tal compuesto, en asociación con todo excipiente apropiado, y que sea adminis trable por vía oral, de manera que al estar utilizable en medicación ambulatoria no necesitando la realización de un acto medical previo. La invención se entenderá mejor con la lectura de la ^ descripción detallada que sigue; aquella tiene como objetivo de ilustrar y aclarar, sin limitar, la invención. El compuesto según la invención corresponde a la fórmula general (I) en la cual Ri y R2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, preferentemente C?-4 alquilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, un grupo amino, un grupo alquilo, preferentemente C?-4 alquilo, un grupo alcoxi, preferiblemente C?-4 alcx>xi o un grupo carboxilato, preferentemente ligado al silicio por un átomo de oxígeno, y al menos uno de los grupos ORi, 0R2 o R3 representa un grupo hidróxilo, R4 representa un grupo alquilo substituido o no tal como particularmente un grupo alquil fos fato, preferentemente C?-4 alqui 1 fos fat o o alquil fosfonato preferentemente, C?_4 alquil fos fonato , o todo otro grupo con un enlace R4-SÍ no hidrolizable, esté compuesto tiene una característica principal que se presenta bajo la forma sólida. Este compuesto puede también, pero no obligatoriamente asociarse con al menos un estabilizante. Puede también, pero no obligatoriamente, asociarse además, o en alternativo con al menos un dispersante. Los compuestos preferidos de la invención son aquello de la fórmula (I) en los cuales R4 representa un grupo di eti 1 fos fatoe ti lo . Dentro de estos compuestos, se distingue el dietilfosfatoetilsilanetriol, particularmente preferido . Una característica del compuesto según la invención es que una parte de los sustitutos del átomo de silicio pueden, al contacto de una molécula de agua, hidrolizarse espontáneamente para formar un enlace Si-OH suplementario, lo que contribuye a reforzar la actividad i n vi vo de los dichos compuestos. El estabilizante es un compuesto polar que puede formar enlaces débiles (enlaces de hidrógeno) o fuertes (enlaces covalentes) con el compuesto órgano-silícico. El estabilizante se opone a la formación de un enlace siloxano Si-O-Si conduciendo a derivados polisiloxanos un poco o no solubles en agua. Va a contribuir a evitar la polimerización del compuesto órgano-silíceo. Por ejemplo, el estabilizante puede ser un ácido carboxílico o su sal, tal como particularmente el ácido aspártico, el ácido glutámico, el ácido láctico, el ácido salicílico, el ácido teofilina acético, el ácido pirrolidinono carboxílico y/o sus sales. El estabilizante puede también ser un aminoácido o derivados de aminoácido y/o sus sales. Dentro de los aminoácidos, la serina, la threonina, la hidroxiprolina, la ace t i lme thionina , el acetil tirosina y/o sus sales son preferidos.

La hidroxiprolina es particularmente interesante además para su propiedad regeneradora del tejido conjuntivo. Al estado natural, está presente en cantidad elevada en el colágeno. Asimismo, la acetil tirosina es además interesante para su papel en la melanogenesi s . El estabilizante puede entonces también ser un péptido o una proteína. Dentro de los péptidos, los polipéptidos derivados de proteínas de elastina, de espirulina, de colágeno, así que los polipéptidos derivados de proteínas vegetales tales como particularmente proteínas de avena o de trigo son preferidos. Ventajosamente, se elige dentro de estos polipéptidos aquellos que resultan de la lisis o de la hidrólisis de proteínas. Particularmente, se obtienen buenos resultados cuando a la estabilización con hidrolizados de proteínas de trigo. Asimismo, el estabilizante puede ser una proteína y en este caso, de la misma manera, las proteínas de elastina, espirulina, de colágeno, así que las proteínas vegetales tales como las proteínas de avena o de trigo se prefieran. El estabilizante puede además ser -un alcohol o un poliol tal como la lactosa.

El estabilizante puede además ser un polisacárido. Dentro de los polisacáridos, los glucosaminogl icanos , los mucopolisacáridos tal como particularmente el ácido hialuronico, la pectina y el ácido algínico son preferidos. Un buen estabilizante, por ejemplo, el ácido hialuronico citado más arriba, que es en realidad el mucopo 1 i sacar ido ácido resultando de la reacción entre el N-acet i 1-glucosamino y el ácido glucurónico. Todos estos compuestos son elegidos como estabilizantes porque • tienen las propiedades enunciadas más arriba, y además porque son corrientemente empleados en cosmética. Según un modo de realización especial de la invención, el compuesto órgano-silícico puede también asociarse con un dispersante. El dispersante tiene como objetivo de diluir el compuesto órgano- s i 1 ícico y de oponerse a - su policondensación. El dispersante se presenta entonces bajo la forma de una matriz más o menos inerte aspirando a diluir en el polvo las moléculas del compuesto órgano silícico. A pesar de que la fórmula química a veces este basta cercana de aquellas del estabilizante, el dispersante no contribuye a la estabilización directa del compuesto órgano-silícico: contribuye principalmente por el efecto de dilución. La adición del dispersante puede también estar motivada por consideraciones relativas a la formulación de composiciones según la invención. Con respecto a otro modo de realización de la invención, el dispersante es un poliámido, un carbohidrato, un polisacárido, un polioxietileno tal como un polietileno glicol o un cuerpo graso no soluble en agua o débilmente soluble en agua tal como particularmente un triglicérido. Ventajosamente, el carbohidrato es sorbitol . Preferentemente, el polisacárido es la celulosa . El dispersante y el estabilizante pueden tener propiedades físico químicas comunes. En presencia de agua y/o i n vi vo , el compuesto evoluciona dentro de la formación de silanoles bajo la forma acuposa soluble presentando propiedades se silanoles de arte interior. Sin embargo, cual sea el derivado silíceo utilizado para la preparación del compuesto según la invención, ha sido comprobado que el silanol liberado después de hidrólisis no es obligatoriamente el producto de hidrólisis completo y directo del dicho derivado de partida. Con un modo de realización ventajosa de la invención, el contenido en silicio en los compuestos según la invención varia entre 0,1 y 10% en peso, preferentemente entre 1 y 5% en peso. Así, los ejemplos ' que " iguen (pero no restrictivos) ilustran la invención. Ej emplo 1 - Estabilizante lactosa lOOml de metiltrietoxisilano se solubilizan en una mezcla de 80g de agua y de 350g de etanol absoluto. Después, l.lkg de lactosa monohidrato se añade a la solución (parcialmente soluble) , y el todo se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego, los solventes son progresivamente eliminados por destilación bajo presión reducida (2000-2600 Pa) calentando moderadamente. Finalmente, se obtiene 1.12kg de un sólido pulverulento blanco, susceptible de ser transformado después, por disolución en agua o i n vi vo , para formar un silanol biológicamente activo con las propiedades de los silanoles del arte anterior .

Ejemplo 2 : Es tabilizan te hidrolizado de colágeno lOOg de hidrolizado de~ colágeno se disuelve bajo 30°C y bajo agitación en 900g de agua destilada, luego, se añade 1 litro de etanol absoluto. Luego, lOOg de me t il t r ieoxi si laño se añade a la mezcla, gota a gota bajo agitación. El metiltrietoxisilano es insoluble en agua pero es hidrolizado en me t i 1 s i lañe t r io 1 soluble que viene a combinarse a los polipéptidos constituyentes del hidrolizado de colágeno, y la mezcla se vuelve poco a poco transparente y homogénea. La solución se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego se aumenta la temperatura hasta 50°C antes de añadir 300g de hidrolizado de colágeno. Gracias a una solución de ácido clorhídrico diluido, el medio se mantiene a un pH ácido (si es necesario) . Luego, el etanol y una parte del agua se eliminan por destilación bajo presión reducida (2000-2600 Pa) calentando moderadamente. Se obtiene un residuo más o menos gelificado según la naturaleza del hidrolizado de colágeno y de la cantidad de ácido añadido. Después, se hace una deshidratación completa para obtener finalmente un sólido colorado, translúcido que puede ser triturado para formar un polvo ligeramente colorado, perfectamente soluble en agua . Ej emplo 3 : Es tabilizan te hidrolizado del colágeno - dispersan te celulosa lOOg de hidrolizado de colágeno se disuelve a 30°C y bajo agitación en 900g de agua destilada. Se añade 1 litro de etanol absoluto. 50g de metiltrietoxisilano se añade a la mezcla, gota a gota bajo agitación. Se produce una hidrólisis del metiltrietoxisilano en etilsi lametriol , que viene a combianarse a los polipéptidos constituyentes del hidrolizado de colágeno, y la mezcla se vuelve rápidamente transparente y homogénea. La solución se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego se aumenta la temperatura hasta 50°C antes de añadir de nuevo lOOg de hidrolizado de colágeno. Gracias a una solución de ácido clorhídrico diluido, si es necesario, el medio se acidifica, y luego se añade 200g de • celulosa micro cristalina. Se mantiene bajo agitación hasta una perfecta homogeneización de la mezcla (la celulosa es insoluble) . Después, el etanol y una parte del agua se eliminan por destilación bajo presión reducida (2000-2600 Pa) calentando moderadamente. Después de deshidratación bajo alto vacío, se obtiene un sólido ligeramente colorado, que puede ser triturado para formar un polvo perfectamente soluble en agua. Ej emplo 4 : Es tabilizan te de pro teínas de trigo 200g de hidrolizado de proteínas de trigo se disuelve a temperatura ambiente en 500g de agua destilada. Luego, se añade 500ml de etanol absoluto. 25g de metiltrietoxisilano están entonces añadidos en la solución, gota a gota y bajo agitación. La hidrólisis del metiltrietoxisilano en met i 1 s i 1 ametr io 1 con pH ácido se acompaña de una homogenización de la mezcla. Se mantiene la solución bajo agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego, el etanol y una parte del agua se eliminan por destilación bajo presión reducida (2000-2600 Pa) calentando moderadamente. Los solventes residuales son finalmente eliminados bajo alto vacío (13,332 Pa) . Se obtiene 230g de un polvo colorado, perfectamente soluble en agua. Ej emplo 5 - Estabi lizan tes : ácido sa licílico e hidrolizado de pro teínas de trigo . lOOg de hidrolizado de proteínas de trigo se disuelve a temperatura ambiente en 1 litro de agua destilada. El medio se acidifica y entonces, se añade progresivamente y bajo agitación, 1 litro de etanol absoluto. Después, 50g de metiltrietoxisilano se añaden gota a gota bajo agitación. La solución se enturbia, y después bastante rápidamente se vuelve transparente y homogénea. La solución se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego se añade 300g de hidrolizado. Cuando todo está disuelto se reajusta posiblemente el pH con el ácido salicílico. El etanol y una parte del agua son entonces eliminados por destilación bajo presión reducida (2000-2600 Pa) calentando moderadamente. Los solventes residuales son finalmente eliminados bajo alto vacío (13,332 Pa) . Se obtiene 460g de un polvo colorado, perfectamente soluble en agua.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto órgano- si 1 ícico biológicamente activo según la invención se presenta bajo la fórmula siguiente (I) : (I) en la cual R¡ y R2 cada uno independientemente representando un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo carboxilato, y al menos uno de los grupos ORi , OR2 o R3 representando un grupo hidroxilo, R representa un grupo alquilo substituido o no por un grupo funcional tal como particularmente un grupo alqui 1 fos fat o o alquilfosfonato , o todo otro grupo tal como el enlace R4-Si no es hidrolizable, el dicho compuesto se caracteriza como sigue: - es bajo la forma sólida, y/o es eventualmente asociado con al menos un estabilizante, y/o es eventualmente asociado con al menos un dispersante.
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en la cual R,; representa un grupo diet il fosfatoet ilo y/o los grupos ORi, 0R2, R:, representando cada uno un grupo hidroxilo.
3. 3. Compuesto según cualquiera de las reinvindaciones 1 ó 2, caracterizado en lo que el dicho estabilizante es un ácido carboxílico, un aminoácido o un derivado de aminoácido, un péptido o una proteína, un alcohol o un poliol, un polisacárido, y/o sus sales".
4. 4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado en el que ácido carboxílico y/o su sal es el ácido aspártico, el ácido glutámico, el ácido láctico, el ácido salicílico, el ácido teofilino acético, el ácido pirrolidino carboxílico y/o sus sales.
5. 5. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado en lo que el dicho ácido aminado, y/o su sal, es la arginina, la serina, la threonina, la hidroxiprolina, la acet i lmet ionina, la acet i 11 iro s ina y/o sus sales.
6. 6. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado en • lo que el dicho péptido es polipéptido derivado de proteínas de elastina, de espirulina o de colágeno, o de proteínas vegetales, tales como particularmente las proteínas de avena o de trigo .
7. 7. Compuesto según la rei indicación 6, caracterizado en lo que el dicho polipéptido es un hidrolizado de proteínas de elastina, de espirulina, de colágeno, así que los polipéptidos derivados de proteínas vegetales tales como particularmente proteínas de avena y de trigo.
8. 8. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado en lo que la dicho proteína es una proteína de elastina, de espirulina, de colágeno, o además una proteína vegetal, tal como particularmente una proteína de avena y de trigo.
9. 9. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado en lo que el dicho poliol es lactosa .
10. 10. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado en lo que el dicho polisacárido es un glicosaminoglicano, un ucopo 1 i sacar ido tal como particularmente el ácido hialurónico, la pectina o el ácido algínico.
11. 11. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado en lo que el dicho mucopolisacárido es el ácido hialurónico.
12. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicación 1 ó 2, caracterizado en lo que el dicho disperzante es un poliámino, un carbohidrato, un polisacárido, un polioxie ileno tal como un polietileno glicol o un cuerpo graso no soluble en el agua o débilmente soluble en el agua.
13. 13. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado en lo que el dicho polisacárido es celulosa.
14. 14. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado en lo que el dicho cuerpo graso no soluble en agua o débilmente soluble en agua es un t ri gl i cérido .
15. 15. Composición farmacéutica o cosmética caracterizada en lo que incluye un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en asociación con todo excipiente apropiado. RESUMEN Compuesto órgano-silícico bio-lógicamente activo según la invención se presenta bajo la fórmula siguiente (I) : R4-Si (OR!) (0R2) (RJ (I) en la cual R1 y R2 cada uno independientemente representando un átomo de hidrógeno o un grupo alqui lo , R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, un grupo amino, un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo carboxilato, y al menos uno de los grupos ORi , OR o R3 representando un grupo hidróxilo, R.Í representa un grupo alquilo substituido o no por un grupo funcional tal como particularmente un grupo al qui 1 fo s fat o o alqui 1 fo s fonato , o todo otro grupo tal como el enlace R^-Si no es hidrolizable, el dicho compuesto se caracteriza como sigue: - es bajo la forma sólida, y/o es eventualmente asociado con al menos un estabilizante, y/o es eventualmente asociado con al menas un dispersante.