MXPA98001963A - Derivados de benzotiazolona - Google Patents

Abstract

SE describe un compuesto de la fórmula (I), incluyendo los isómerosópticos del mismo, en donde X representa -SO2NH- o -NHSO2-, p, q y r independientemente representan 2ó3, Y representa tienilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno, o feniltio o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno, y cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo, y las sales,ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DERIVADOS DE BENZOTIAZOLONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los nuevos derivados de benzo t iazolona, en particular a los nuevos derivados de 7- (2-aminoetil) -benzotiazolona, y a los procesos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los métodos de tratamiento que involucran su uso. Los nuevos compuestos son agonistas del receptor DA; de la dopamina y agonistas del ß -adrenorreceptor .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados de benzotiazolona son conocidos. Por ejemplo, las solicitudes de patente internacionales, números de publicación O92/08708 y 093/23385 describen las aminas biológicamente activas, entre ellas los derivados de a inoetil-benzot iazolona biológicamente activos los cuales son agonistas del ß_-adrenorreceptor y agonistas del receptor DA_ de la dopamina, y los cuales son indicados en el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vias respiratorias. REF: 26962 La solicitud Internacional W093/24473 describe los compuestos de 7- ( 2-aminoet i 1 ) -benzct azolona de la fórmula en donde X e Y son independientemente -S.OA. o -0-; n es 0, 1 ó 2; p, q y r son independientemente 2 ó 3 ; Z es fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno, OR", NO o NR RA" o Z es un heterociclo de 5 o de 6 miembros que contiene nitrógeno, oxígeno o azufre; y R , R~ y RJ son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a ß átomos de carbono. Los compuestos son agonistas del ß_-adrenorreceptor y agonistas dei receptor DA_ de la dopamina, y son indicados en el tratamiento de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias.

Se ha encontrado ahora un nuevo grupo de derivados de 7- ( 2-aminoet i 1 ) -benzot iazolona , los cuales son útiles como agonistas del receptor DA; de la dopamina y agonistas del ß:-adrenorreceptor .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, en un aspecto de la presente invención se proporcionan los compuestos de la fórmula I, incluyendo los isómeros ópticos de los mismos , en donde X representa -SO.NH- o -NHSO;-, p, q y r independientemente representan 2 ó Y representa tienilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno, o feniltio o fenilc cpcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, y cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo, y las sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos son farmacológicamente activos. Éstos muestran agonismo para el receptor DA de la dopamina y agonismo para el ß:-adrenorreceptor. Éstos muestran poco o ningún agonismo para el a-.-adrenorreceptor. Los compuestos tienen una ventajosa duración de acción y proporción DA./B..

Preferentemente, q en la fórmula I es 2, r es preferentemente 2.

Cuando Y es fenilo sustituido con alquilo, el grupo alquilo es preferentemente uno de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo de 1 a 2 átomos de carbono, más preferentemente metilo.

Cuando Y es fenilo sustituido con halógeno, ei sustituyente halógeno es preferentemente un sustituyente cloro o fluoro.

Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde X es SO_NH, p es 3 y q y r son cada uno 2. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula I en donde X es NHSO , y p, q y r son todos 2.

Las sales farmacéuticamente apropiadas de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales por adición de ácido, derivadas de los ácidos orgánicos e inorgánicos. Los compuestos pueden también formar sales con bases adecuadas. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen el clorhidrato, citrato, D,L-lactato, hemisulfato, hemitartrato, D-gluconato, metansulfonato, p-toluensulfonato, hemi fumarato , benzoato, xinafoato, hemisuccinato, 3-hidroxi-2-naftoato, hemiembonato , hemimaleato, D-canforsulfonatc, 1 O-undecanoato , mandelato, naftalen-1-suifcnato, na ftalen-2-sul fonato , 4-metoxibenzoato , 4-clcrobenzoato, 5-metilsalicilato, sacarinato, monome i i-suberato , hemisuberato y sales de difenil-acetato .

Los esteres farmacéuticamente aceptables, apropiados, de los compuestos de la fórmula I incluyen los esteres de fenilalquilo y de alquilo.

Las amidas apropiadas incluyen las amidas de alquilo o de fenilo mono- o di-sus t i tuidas .

Los compuestos más preferidos de la inve ción son 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-il - e ilamino]-N-[2- (2-feni le toxi) eti ljpropansul fonamida; N-[2-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7- l ) eti lamino Je til]- 2- (2-feniletoxi) etansul fonamida; 3 - [ 2 - 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2-[2- ( 5-met il-2-tie nil) etox i]etil]propansulfon amida; M-[2-[2-(4-fiuorofenii)etcxi]etil]-3-[2- ( 4 -hidroxi- 2 oxc-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-pro a s l fcnamida; N-[2-[2-(4-clorofenil)etoxi]etil]-3-[2-(4-hidroxi-2-OXO-3H-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-propansulfonamida ; 3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-i I ) etilamino]-N-[2-[2- ( 4-met il fenil ) etoxi]etil]-propansulfonamida; (R, S) -3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-?i^ etilamino]-N-[2- (2- feni 1-1 -propoxi) etil]-crccansui fonamida; 3 -[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-íl i etilamino]-N-[2-[2- ( 2-met il feni 1 ) etoxi]e til]-propansulfonamida; y 3 -[2- (4 -hidroxi -2 -oxo- 3H-l, 3-benzotiazol-7-il etilamino]-N-[2- (2-feniltioetoxi) etil]-p rop an s i fo nam i da ; preferentemente en la forma de sal, y más preferentemente como ei clorhidrato.

La presente invención también proporciona un método para la producción de los compuestos de la fórmula I, que comprende la alquilación reductiva selectiva de un compuesto de la fórmula II, II con un compuesto de la fórmula III R 0=CH- (CH; -X- (CHA ,-0- (CH) r-Y III en la cual p, q, r, R, X y e son como se definen anteriormente, en presencia de un agente reductor.

El agente reductor puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino, óxido de platino, paladio, óxido de paladio, níquel de Raney o rodio, sobre un soporte por ejemplo carbón mineral, utilizando un alcohol, por ejemplo etanol, o un éster, por ejemplo acetato de etilo, o un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, o agua, como solvente de reacción, o una mezcla de solventes, a temperatura y presión normales o elevadas. La temperatura preferida es la temperatura ambiente. La presión preferida es de 1 a 3 atmósferas. Alternativamente, el agente reductor puede ser borohidruro de sodio o un hidruro metálico, por ejemplo cianoborohidruro de sodio. Los solventes adecuados para el uso con los agentes reductores de hidruro dependerán del hidruro particular utilizado, y serán bien conocidos para la persona experta en la técnica. Los solventes adecuados incluirán alcoholes, por ejemplo etanol o metanol.

El proceso puede dar origen a los compuestos intermediarios de imina, los cuales pueden ser reducidos bajo las condiciones descritas, para dar los compuestos de la fórmula I.

El compuesto de la fórmula II puede ser preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo por ei método descrito en J. Med. Chem., 1987, 3_0/ 1116.

Los aldehidos de la fórmula III pueden ser preparados en un número de formas conocidas per se . Por ejemplo, los dióxidos de isotiazolidina (como en el Ejemplo le, por ejemplo) pueden ser reducidos con DIBAL en tolueno; los acétales (como en el Ejemplo 2b, por ejemplo) pueden ser hidrolizados con ácido acético acuoso al 70%; y los esteres (como en el Ejemplo 3d, por ejemplo) pueden ser reducidos con DIBAL en tolueno. Las síntesis específicas de ciertos compuestos precursores se describen en los Ejemplos, y pueden ser adaptadas a una variedad de obj etivos .

Los aldehidos de la fórmula III pueden también ser preparados a partir de los alcoholes correspondientes mediante oxidación parcial utilizando DMSO, DCC y ácido fosfórico anhidro; o utilizando clorocro ato de piridinio o dicromato de piridinio.

La presente invención también proporciona un proceso adicional para preparar compuestos de la fórmula I, que comprende la reducción selectiva de un compuesto de la fórmula IV, IV en ia cual p, q, r, R, X e Y son como se definen anteriormente .

Los agentes reductores adecuados incluyen los agentes reductores electrof ílicos , por ejemplo, diborano y alano (hidruro de aluminio), o agentes reductores nucleof íl icos , por ejemplo, un hidruro metálico complejo tal como el hidruro de sodio-bis(2-metoxietoxi ) aluminio . El agente reductor preferido es a borano. El solvente debe de ser inerte para las condiciones de reacción. Se prefieren los solventes aprcticos, por e emplo tetrahidrofurano, éter dietílico, o 1 , 2-dimetoxiet ano . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C, preferentemente a temperatura de reflujo.

Los compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados mediante el enlace de la amina de la fórmula II y un ácido apropiado, de la fórmula V R HOOC- (CHJ .-.-X- (CH_ -0- (CH) ,-Y V o el cloruro de ácido correspondiente por medios convencionales. Por ejemplo, el enlace puede ser realizado en presencia de diciclohexilcarbodiimida utilizando el método de Sheehan y Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067; o 1 , 1 ' -carboni idi imida zol como se describe por Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351; o hexafluorofosfato de bromct ipirrolidinofosfonio en un solvente tal como dime ti 1 formamida, siguiendo el procedimiento del Ejemplo le. Los ácidos requeridos para el proceso pueden ser obtenidos a partir de los esteres correspondientes, mediante hidrólisis con hidróxido de litio en metanol acuoso, siguiendo el procedimiento del Ejemplo lb. Los Ejemplos la, 2d, 3d, 4f, 5d, 6d, 7d, 8d y 9d describen los procesos específicos para formar los esteres, y estos procesos pueden ser adaptados para dar otros esteres, para la formación de ácidos adicionales para el acoplamiento con las aminas de la fórmula II. Los cloruros de ácidos pueden ser preparados a partir de los ácidos, por ejemplo mediante reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en tolueno a temperatura desde la temperatura ambiente hasta el reflujo.

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante otros diversos métodos conocidos también.

La alquilación de los compuestos de la fórmula II, o una sal, éster o amida del mismo, con un agente de alquilación de la fórmula VI L- (CH:) L--X- (CH:) .;-0- (CH) L--Y VI en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen anteriormente, y L representa un buen grupo saliente, por ejemplo un haluro por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro, o un grupo alquil- o aril-sul foniloxi , por ejemolo metansulfoniloxi, es uno de tales métodos.

La reacción se puede llevar a cabo por ejemplo en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio o de potasio, o una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, N' -diisopropiletilamina o piridina.

La reacción se puede realizar en un solvente, por ejemplo un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, una cetona, por ejemplo butanona o met i 1-isobut i 1-cetona , una amida sustituida, por ejemplo dimetilformamida, o un hidrocarburo clorado, por ejemplo cloroformo, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

El agente alquilante de la fórmula VI se puede preparar a partir del alcohol correspondiente (por ejemplo el compuesto en el cual L representa OH) mediante los métodos conocidos para la persona experta en ia técnica. Por ejemplo, el alcohol se puede hacer reaccionar con un agente de halogenación para producir el compuesto de la fórmula VI en el cual L representa un átomo de halógeno. Los agentes de halogenación adecuados incluyen, por ejemplo, el aducto o complejo de adición de trifenilfosfina-tet rahalcgenometano (convenientemente formado i n s i t u , por ejemplo mediante la reacción de la trifenilfos fina y del tetrabromuro de carbono) . La reacción puede tener lugar en presencia de un solvente tal como acetonitrilo, o un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, por ejemplo a una temperatura en el intervalo de 0 a 30°C.

Otro método es la reducción selectiva de un compuesto de la fórmula VII, R — (CH2)q-0— (CH )r-Y VII en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen anteriormente .

Los agentes reductores adecuados incluyen los agentes reductores electrofi lieos , por ejemplo, diborano y alano (hidruro de aluminio), o nucleofílico, por ejemplo, un hidruro de metal complejo tal como el hidruro de sodio-bis(2-metoxietoxi ) aluminio . El agente reductor preferido es el diborano. El solvente debe de ser inerte para ias condiciones de reacción. Se prefieren los solventes apróticos, por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, o 1 , 2-dimetoxietano . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C, preferentemente a la temperatura de reflujo.

Los compuestos de la fórmula VII se pueden preparar mediante el enlace o acoplamiento de una amina y un ácido o cloruro de ácido por medios convencionales. Por ejemplo, el enlace se puede realizar en presencia de diciclohexilcarbodi imida o 1 , 1 ' -carbonildii idazol o hexafluorofosfato de bromotr ipirrol idinofos fonio, como se describe anteriormente con relación a los compuestos de la fórmula VI. Las aminas requeridas para la reacción de acoplamiento pueden ser preparadas mediante reacción de los compuestos de la fórmula VI, donde L representa un buen grupo saliente, por ejemplo un haluro tal como cloruro o bromuro, con ftalimida en presencia de una base. Las imidas resultantes pueden ser luego tratadas con hidrato de hidrazina en etanol para dar los compuestos de la fórmula VI con el grupo saliente reemplazado por un grupo amino.

En los procesos anteriores, puede ser necesario para cualesquiera grupos funcionales, por ejemplo ios grupos hidroxilo o amino, presentes en los materiales iniciales, que éstos estén protegidos.

Les grupos protectores y los métodos apropiados para su eliminación son, por ejemplo, aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.

Otro proceso para la preparación de los compuestos de ia fórmula I comprende la eliminación de un grupo protector de un compuesto protegido correspondiente de la fórmula I, en la cual uno o más de los grupos funcionales está protegido, y donde se desea o es necesaria la conversión -del compuesto resultante de la fórmula I a una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas por ejemplo mediante la reacción del compuesto de la fórmula I con un ácido apropiado en presencia de un solvente adecuado.

Los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden ser elaborados mediante técnicas convencionales, por ejemplo esterificación o transester i ficación .

Las amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden ser elaboradas mediante técnicas convencionales, por ejemplo reacción de un compuesto de la fórmula I con un ácido c cloruro de ácido.

Los intermediarios de la fórmula IV son novedosos, de este modo de acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula IV, IV en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen anteriormente .

Los intermediarios de la fórmula VII como se definen anteriormente son también novedosos, y son de este modo también proporcionados de acuerdo con la presente invención.

Además, los aldehidos de la fórmula III como se definen anteriormente son novedosos y son proporcionados por la presente invención.

Además, los ácidos de la fórmula V y los cloruros de ácido correspondiente son novedosos y son proporcionados por la presente invención.

Los compuestos de la fórmula I y las sales, esteres y amidas de los mismos son agonistas del receptor DA_ de la dopamina. Las afinidades de enlace de los compuestos de prueba para los sitios de enlace del receptor DA en membranas de pituitaria bovina, pueden ser determinadas a partir del desplazamiento de la [?J-N-n-propilnorapomorf ina y de la [JH]-espiperona en ausencia o presencia del análogo de GTP no hidrolizable, respectivamente, D. R. Sibley, A. DeLean and I. Créese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demons trat ion of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361. La actividad del receptor DA. puede también ser demostrada en una selección funcional, la arteria de oreja aislada de conejo, como se describe por Brown y O'Conr.or, Br. J. Pharmacoi., 1981, 73, I89P. Los compuestos son también agonistas del ß_-adrenorreceptor . Esta actividad puede ser demostrada en la traquea aislada del cobayo, como se describe por Y. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson, y P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057. La actividad del receptor ; puede ser analizado utilizando la selección de arteria de oreja, aislada de conejo, descrita en el Ejemplo farmacológico de la presente .

Los compuestos de la fórmula I y las sales, esteres y amidas de los mismos son de este modo indicados para el uso en el tratamiento de la gama de enfermedades de las vías respiratorias, incluyendo condiciones tales como asma, incluyendo asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca (por ejemplo asma tardía e hiperrespuesta de las vías respiratorias); y bronquitis y similares (ver, por ejemplo la Patente de Reino Unido No. 2022078 y Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983) .

Los compuestos de ia fórmula I y las sales, esteres y amidas de los mismos son también indicados para ei uso en el tratamiento de otras diversas condiciones, por ejemplo desórdenes inflamatorios y alérgicos de la piel, cáncer por ejemplo cáncer de células pequeñas pulmonares, insuficiencia cardiaca congestiva y glaucoma.

El término "tratamiento" como se utiliza en ia presente incluye la profilaxis así como el alivio de los síntomas de la enfermedad.

En consecuencia, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster o amida del mismo, en terapia.

Además, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, en particular para el tratamiento del asma o la bronquitis crónica.

Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias, cuyo método comprende el administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables del mismo, a un paciente que sufre de o es susceptible a tal condición.

Típicamente, las dosis unitarias diarias pueden ser por ejemplo de 1 µg a 10 mg para la administración tópica, preferentemente de 10 a 500 µg, por ejemplo divididos de dos o tres veces, o 10 µg-100 mg para la administración oral, preferentemente de 100 µg a 10 mg, por ejemplo divididos de dos a tres veces.

Los compuestos de la fórmula I y las sales, esteres y amidas de los mismos pueden ser utilizados como tales o en la forma de composiciones farmacéuticamente apropiadas.

La administración puede ser mediante inhalación así como mediante otras rutas, por ejemplo mediante administración oral o intravenosamente.

Puede ser lograda ia administración nasal o pulmonar vía un dispositivo de inhalación adecuado.

Por ejemplo, pueden ser utilizados dispositivos inhaladores de dosis medida para administrar el compuesto, surtidos en un propelente adecuado y con o sin excipientes adicionales tales como etanol, surfactantes, lubricantes y agentes estabilizadores .

Los propelentes apropiados incluyen propelentes de tipo hidrocarburo, clorofluorocarburo e hidro f luoroalcano , o mezclas de cualesquiera de tales propelentes. Los propelentes especialmente preferidos son P134a y P227, cada uno de los cuales puede ser utilizado solo o en combinación con otros propelentes y/o surfactantes y/o otros excipientes, por ejemplo en combinación uno con el otro.

Las suspensiones acuosas nebulizadas o, preferentemente, las soluciones pueden también ser empleadas, con o sin un ajuste adecuado del pH y/o la tonicidad, ya sea como una dosis unitaria o como un dispositivo de dosis múltiples.

Les inhaladores de polvo seco pueden ser utilizados para administrar el compuesto, solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, en ei último caso ya sea como un polvo finamente dividido o como una mezcla ordenada. El inhalador de polvo seco puede ser de dosis única o de dosis múltiple, y puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo.

El inhalador de dosis medida, el nebulizador y ios dispositivos inhaladores de polvo seco son bien conocidos, y son disponibles una variedad de tales di soos i t ivos .

La invención es ilustrada, pero de ningún modo limitada, por los siguientes ejemplos, en los cuales las temperaturas están en grados Celsius. Donde sea necesario, las reacciones fueron realizadas ba o una atmósfera inerte ya sea de nitrógeno o de argón. Donde es necesario las separaciones por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa fueron en general realizadas utilizando ia columna Novapak5, Bondapak5' o Hypersil8 empacada con sílice de base inversa BDSC-18. La cromatografía instantánea fue llevada a cabo utilizando sílice Fisher Matrix 60, de 35 a 70 mieras.

Ejemplo 1 Clorhidrato de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2- (2-feniletoxi) etilj-propansulfonamida a ) 3-[2- ( 2-feniletoxi ) et ilaminosul foniljpropanoato de metilo Se agitó ia 2- ( 2 -feniletoxi ) etanamina" (1.95 gj en diclcrometano a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina (3.36 ml ) seguido por 3- ( clorosul fonil ) -porpanoato" de metilo y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una cantidad adicional de diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico diluido y luego con agua, luego se secó con sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo pálido el cual fue además purificado mediante cromatografía instantánea (01% de etanol : diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como aceite amarillo pálido : 1.68 g ) . Espectro de masa: FAB 316 (M+H) ; H RMN (360 MHz, CDC A) d 2.75 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.18-3.35 (4H, m), 3.46-3.57 (2H, m), 3.60-3.77 (5H, m) , 4.44 (1H, t amplio), 7.12-7.35 (5H, m) . -Chem. Ver., 1964, 97, 510-519. -J. Am.. Chem. Soc., 1950, 72, 128-132. b ácido 3-[2- (2-feniletoxi) etil aminosul foni 1]-propano ico El producto del paso a) (1.68 g) fue disuelto en metanol (30 ml ) . Se agregó hidróxido de litio (0.45 g) en agua (30 ml) y la mezcla se agitó teda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extraje con éter. El extracto etéreo se lavó con agua y luego con salmuera, luego se secó con sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0.97 g), el cual se utilizó sin purificación posterior.

Pu o de fusión 80- 2°; Espectro de masa: ESI 300 (M-H); -H RMN .360 MHz, CDC1; d: 2.77-2.95 t4H, ), 3.20-3.47 ;4H, m) , 3.51-3.58 (2H, ) , 3.69 (2H, t), 4.66 (1H, t) , 7.18-7.38 (5H, na) . 1,1' -dióxido de 2 -[2- (2- feni le toxi) etil]- 3-isotiazolidinona El producto del paso b) (34 g) se disolvió en dimetilformamida (200 ml) . A esta solución agitada se agregó 1 , 1' -carbonildiimidazol (20.12 g) y la mezcla se agitó por 2 horas. Se agregó trietilamina (15.7 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 60 horas. La mezcla se vació en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de carbonato ácido de sodio y luego con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo pálido el cual fue purificado posteriormente mediante cromatografía instantánea (50% de acetato de eti lo : petróleo como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (27.4 g) .

Espectro de masa: ESI 301 (M+NHA ; -H RMN (360 MHz, CD1.) d: 2.87 (2H, t), 2.99 (2H, t) 3.51 (2H, t) 3.64-3.68 (4H, m) , 3.76 (2H, t), 7.18-7.43 (5H, m) . d! Clorhidrato de 3-[2- (4-hidrox i-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2- (2-feniletoxi) etil]-propansulfonamida El producto del paso c) (0.62 g) fue agitado en tolueno (20 ml) y luego enfriado a -70°C. Se agregó hidruro de diisobut ilaluminio (1.6 ml de una solución 1.5 M en tolueno) en 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -58°C. La mezcla se agitó por 10 minutos, después de lo cual se realizó la cromatografía en capa delgada y mostró que no permanecía material inicial. Se agregó cuidadosamente acetato de etilo (9 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa al 10% de tartrato de sodio-potasio. Después de agitar por 1 hora, la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego aproximadamente 70% del solvente se eliminó a vacío. Se agregó metanol (20 ml ) a la mezcla, y nuevamente aproximadamente 70% del solvente se eliminó a vacío, esto se repitió dos veces más. Esta solución fue diluida con metanol (20 ml) y se agregó bromhidrato de 7- ( 2-aminoetil ) -4-hidroxi- 1 , 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona (0.64 g) . El pH se ajustó a pH 4 con ácido acético glacial. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.14 g) seguido por sulfato de sodio (50 mg) y la mezcla se agitó por 72 horas. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (10-25% de metanol en cloroformo como eluyente). El material se purificó además mediante KPLC de fase inversa (25% de metanol en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como eluyente) para dar, después de la conversión a la sal de clorhidrato, el compuesto del título como un sólido blanco (0.417 g) .

Punto de fusión 205-206°; Espectro de masa: FAB 480 (M+H); -H RMM , 360 MHz, d,DMSO) d: 2.00 (2H, t), 2.'73-2.92 (4H, m) , 2.96-3.19 (3H, ) , 3.44 (2H, t), 3.60 (2H, t), 6.75 (1H, d) , 6.85 (1H, d) , 7.13-7.35 (6H, m) , 8.92 ( 2H , s), 10.41 (1H, s), 11.77 (1H, s ) ; Análisis encontrado: C, 51.48; H, 6.25; N, 8.41; S, 12.50 Requerido para C_H^N;0,S_«HC1 : C, 51.20; H, 5.86; N, 8.14; S, 12.43% En un método alternativo, se repitieron los pasos a) y b) anteriores, seguidos por los pasos e) y f ) siguientes : e ) N-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etil]-3-[2- (2-feniletoxi) etilaminosulfonil]-propanamida Una solución del producto del paso b) (3.89 g), clorhidrato de 7- ( 2-aminoetil ) -4-hidroxi-l , 3-benzotiazol-2- ( 3H) -ona (3.22 g) hexafluorofosfato de bromotr ipirrolidino fos fonio , PyBroP, (6.32 g) en dimetilformamida (50 ml ) , se enfrió a -15°C y se agregó gota a gota diisopropiletilamina (9.0 ml ) en 5 mi tes. La solución se agitó a - 15 ° C por 5 minutos y l ego se dejó calentar a 13°C en 4 horas. Esta mezcla f e luego agregada gota a gota en 40 minutos a ácido elerhídrico diluido (2N, 500 ml ¡ y después de ia agitación todo el fin de semana, sólido se recolectó mediante filtración. Este sólido se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (4.5 g) .

Espectro de Masa: FAB 492 (M-H; f ) Clorhidrato de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2- (2-feniletoxi) et ilj-propansul fona ida A una solución del producto del paso e) (0.28 g) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó borano-tetrahidre furano (2.44 ml de solución 1 M) en 5 minutos. La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas y, después del enfriamiento, se agregó cuidadosamente metanol (1 ml) . Los materiales volátiles se eliminaron a vacío, el residuo se volvió a disolver en metanol (5 ml) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 ml) . Los materiales volátiles se eliminaron nuevamente a vacío. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, la capa acuosa se recolectó y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La capa acuosa fue luego alcalinizada con carbonato ácido de sodio y se extrajo cuatro veces con cloroformo. Los extractos de cloroformo combinados fueron secados y los materiales volátiles se eliminaron a vacío para proporcionar después de la conversión a la sal de clorhidrato, el compuesto del título (0.070 g) .

Ejemplo 2 Clorhidrato de N-[2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-l j-benzotiazol- /-il) etilamino]etil]-2- (2-feniletoxi etansul fonamida Cloruro de 2- ( 2 - feni letoxi ) etansul fonilo Una suspensión agitada de 2- (2-feniletoxi ) etanotiol (1.0 g) en agua (40 ml ) se saturó a 5-10°C cen cloro en 20 minutos. La mezcla se inundó a chorro con una corriente de nitrógeno para eliminar cualquier exceso de cloro. La mezcla fue luego extraída con diclorometano 2 veces, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego se secaron con cloruro de calcio. El solvente se eliminó a vacío para dar un aceite, el cual fue convertido a azeótropo con tolueno para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (1.36 g) ei cual se utilizó sin purificación adicional.

Espectro de Masa: El 243/250 (M) ; -H RMN (360 MHz, CDC1J d: 2.90 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.88 (2H, t), 3.99 (2H, t), 7.13-7.36 (5H, m) . b ^ N- (2, 2-dimetoxietil) -2- (2-feniletoxi) -etansul fonamida Una solución agitada del producto del paso a; iI.O g) en diclorometano (20 ml ) y piridina (0.358 ml) se trató gota a gota en 5 minutos con una solución de dimeti lacetal de aminoacetaldehído (0.438 mli en diclorometano (5 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se lavó cor. agua y luego se secó con cloruro de calcio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío para producir un aceite anaranjado, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea ¡éter como eiuyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (0.42 g) .

Espectro de Masa: 335 (M+NH ); "K RMN ;360 MHZ, COCÍA d: 2.90 (2H, t), 3.13 (2H, t) 3.26 (2H, t), 3.38 (6H, s), 3.73 (2?, t), 3.85 (2H, t;, 4.33 (1H, t), 4.46 (1H, t), 7.14-7.35 (5H, m). c ) Clorhidrato de N-[2- ( 2- ( 4-hidroxi-2-oxo- 3H-1 , 3-benzotiazol-7-il) etilamino) etil]-2- (2-feniletoxi)-etansul fonamida Una solución del producto del paso b) (0.26 g) en ácido acético acuoso al 70% (5 ml ) se calentó a 100 por 2 horas, después de lo cual la cromatografía en capa delgada indicó que ya no permanecía material inicial. El solvente se eliminó a vacío. El residuo se recogió en metanol (10 ml ) y a esta solución agitada se agregó bromhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-3-benzotiazol-2 (3H) -ona (0.238 g), cianoborohidruro de sodio (0.038 g) seguido por ácido acético (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se aicalinizó mediante la adición de solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y ei material residual se purificó mediante cromatografía instantánea (etanol al 17% en diclorometano como eíuyente) para dar una goma color amarillo claro. Ésta se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (30-45% de acetonitrilo en ácido tpfiuoroacético acuoso al 0.1% como eluyente) para dar, después de la conversión a la sal de clorhidrato, el compuesto del título como un polvo blanco (0.080 g) .

Espectro de Masa: 466 (M+H); -H PMN (360 MHz, d DMSO) d: 2.81-2.90 (4H, m) , 3.04- 3.09 4H, d amplio, 3.26-3.28 (2H, m) , 3.24 (2H+H;0), 3.63 (2H, s), 3.74 (2H, t), 6.78 (1H, d), 6.87 (1H, d) , i .19-7.30 (5H, m), 7.43 (1H, t), 9.10 (2H, s) 1 .16 (1H, s), 11.78 (1H, s) ; Análisis Encontrado: C, 49.35; H, 5.69; N, 8.30; S, 11.94% Requerido para C.iH.-N.OiS.ßHCl 0.5 H_0: C, 49.31; H, ,o"; , 8.22; S , 12.52 En un método alternativo, se repitió el paso a , seguido por los pasos d) al g) siguientes: d ; [2- (2-feniletoxi) etilsulfonilamino]acetato de me tilo Una suspensión del clorhidrato del éster metílico de glicina (2.52 g) en diclorometano (30 mi: se agitó a -18°C y se agregó diisopropiletilamina (8 ml) en 10 minutos. A ésta se agregó el producto de la parte a) (2.64 g! en diclorometano (10 ml) gota a gota en 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. El baño de enfriamiento fue retirado, y la mezcla agitada se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de un periodo adicional de 50 minutos, la mezcla se lavó con sulfato ácido de potasio acuoso al 5%, se secó sobre sulfato de sodio y los materiales volátiles se eliminaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite café (58.5 g) .

Espectro de Masa: FAB 302 (M+H) -H RMN (360 MHz, CDC A) : 2.90 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.72-3.85 (7H, m), 3.96 (2H, t), 4.70 (1H, s amplio), 7.20- .31 (5H, m) . , e ) Acido 2-( (2-feniletoxi) eti Isul foni lamino]acético Una solución del producto de la parte d) ,3.2 g) en metanol (30 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de hidróxido de litio hidratado (1.06 g) en agua (7 ml ) en 5 minutos. El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla se agit por 16 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y luego se concentró a vacío hasta aproximadamente 15 ml. El residuo se mezcló con carbonato ácido de sodio y se extrajo con éter. La fase acuosa se reacidificó luego cor-solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio y se extrajo con éter. Este extracto se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron a vacío para dar un sólido. El producto se purificó posteriormente mediante recristalización a partir de la mezcla de diclorometano- tolueno para dar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino (1.57 g) .

Espectro de Masa: FAB 288 (M+H); H RMN (360 MHz, CDC A): 2.90 (2H, t), 3.32 (2H, t), 3.74-3.78 (4H, m), 3.89 (2H, t), 4.66 (1H, t), 7.20-7.33 .5H, na), 3.07 (1H, s amplio) . f • N-[2- ( -hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzot iazol-7-il ' etil]-2-[2- f2-feniletoxi) eti Isul foni lamino]-ace tami a Una solución del producto de la parte e) (70 g) en dimet ilformamida (605 ml ) se enfrió a -I0°C y se agregó 1 , 1 ' -carboni ldiimidazol (39.5 g) . La mezcla se agitó por 119 minutos y luego se agregó clorhidrato de 7- ( 2-aminoet il ) -4-hidroxi-l , 3-benzot iazol-2 ( 3H) -ona (68.87 g) seguido por trietilamina (34 ml) gota a gota en 3 minutos, manteniendo la temperatura a -10°C. Después de 10 minutos adicionales a -10°C, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. Esta mezcla fue luego agregada gota a gota para diluir ei ácido clorhídrico (2N, 1870 ml ) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron luego con ácido clorhídrico diluido, con carbonato ácido de sodio acuoso y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma (92.21 g) . espectro de Masa: FAB 480 (M+Hj ; -H RMN (360 MHz, d,DMSO) : 2.61 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.29-3.32 (4H, m agua de traslape), 3.56 (2H, s), 3.61 (2H, t), 3.74 (2H, t), 6.70 (ÍH, d), 6.30 (1H, d; , 7.16-7.53 (5H, m) , 8.03 (1H, t amplio) . g; Clorhidrato de N-[2- ( 2- ( 4-hidroxi-2 -oxo-3H- 1 , 3-benzotiazol-7-il) etilamino) etil]-2- (2-feniletoxi) -e ansul fonamida Una solución del producto de la parte f) g) en tetrahidrofurano (200 ml) se enfrió en un baño de acetona/hielo y se agregó borohidruro de litio (727 mi, tetrahidrofurano 2.0 M) en 30 minutos. Después de 15 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y se agregó cloruro de tr imetils ilí lo (205 ml) y la agitación se continuó por 162 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -20°C y se agregó metanol cuidadosamente. Después de esta adición, se agregó una cantidad adicional de 50 ml de metano! saturado con cloruro de hidrógeno, y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se calentó a reflujo por 30 minutos y luego se enfrió, y los materiales volátiles se eliminaron a vacío. Se agregó agua (400 ml) y el matraz se agitó perfectamente y, después de reposar en un baño de acetona/hielo por 30 minutos, el agua se decantó. Se agregó una cantidad adicional de agua (100 ml) y el proceso se repitió. El semisólido remanente fue luego disuelto en etanol caliente (40 ml), tratado con carbón mineral activado (3 g) y agitado por 1 hora. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se volvió a disolver en etanol caliente (30 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente por 16 horas. Los cristales que habían precipitado fueron luego soltados y rotos con una espátula, agitados y se dejaron reposar por 16 horas adicionales. El sólido fue luego recolectado mediante filtración y lavado con etanol, con éter y luego secado a vacío para proporcionar el compuesto del título (23 g) . molo 3 lor hidrato de 3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-ii; etilamino]-N-[2-[2- (5-metil-2-tienil) etoxi]etil]propansulfonamida ácido 2-[2- (5-metil-2-tienil) etoxi]acético Se suspendió hidruro de sodio (0.622 g) en dimetilformamida anhidra (5 ml ) y se trató gota a gota con una solución de 2- ( 5-metil-2-tienil ) etanol (1.0 g) en dimetilformamida anhidra (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 2 horas, y luego se agregó una solución de ácido cloroacético (0.664 g) en dimetilformamida anhidra (5 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 2 utilizando ácido clorhídrico diluido, y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, con salmuera y luego se secó con sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío para dar un aceite café (1.51 g) ei cual se utilizó sin purificación posterior.

-H RMN (360 MHz, CDC1.) d: 2.45 (3H, s), 3.05-3.09 (2H, t;, 3.75-3.83 (2H, t), 4.17 (2H, s), 6.56 (1H, d ; , 6.63 ( iH , d ) . b) 2-[2- (5-metil-2-tienii) etoxijacetamida El producto del paso a) (6.48 g) se disolvió en tolueno (55 ml) y se agregó cloruro de oxalilo (2.877 mi) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó una gota de dimetilformamida y la mezcla se agitó por 3 horas, después de lo cual la cromatografía en capa delgada no mostró material inicial. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío para proporcionar un aceite café (6.7 g) el cual se agregó gota a gota a una solución agitada de hidróxido de amonio concentrado (50 ml ) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas.

Precipitó un sólido café. Este sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del subtítulo (2.02 g) .

Espectro de Masa: 200 (M+H!; -K RMN (360 MHz, CDC1 ) d: 2.45 (3H, s), 3.04 (2H, t), 3.73 2H, t), 3.97 (2H, s), 5.61 (2H, s amplio), 6.57 (1H, d), 6.63 (1H, d). c i [ 2 - (5-metil-2-tienil) etoxijetanamina Una solución de borano- tetrahidrofurano (1.0 'lo M en THF, 21.7 ml) se agregó gota a gota a una solución agitada del producto del paso b) (1.25 g) en tetrahidrc furano anhidro (100 ml) . La reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera inerte por 5 oras. La reacción se enfrió y se agregó metanol (10 mi,, cuidadosamente. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en metanol (100 ml ) al cual se agregó ácido clorhídrico concentrado ^de sidad aparente 1.18, 0.45 ml). Esta solución se calentó a reflujo por 15 minutos y luego el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano: 5% de metano! como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0.916 g) .

Espectro de Masa: 186 (M+H;; -H PMN ¡360 MHz, CDC1.) d: 2.45 (3H, s), 3.04 (2H, t), 3.73 '2H, tj, 3.97 (2H, s), 5.61 (2H, s amplio), 6.57 ( 1 H , i, 6.63 ( 1H, d ) . d! 3-[2-[2- ( 5-metil-2-t lenil ) etoxi]etilaminosul foni IJpropanoato de metilo El producto del paso c) como la sal de clorhidrato (1.50 g) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (25 ml ) . Se agregó trietilamina (2.21 ml) seguido por 3-( clorosuifonii ) propanoato de metilo (1.18 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se diluyó con una cantidad adicional de diclorometano, y los materiales orgánicos se lavaron cor. ácido clorhídrico diluido y luego con agua, y luego se secaron con sulfato de sodio. La mezcla se filtró y los materiales volátiles se eliminaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un acei te (1.4 g) .

Espectro de Masa: 336 (M+H); :H RMN '360 MHz, CDCl ) d: 2.38 (3H, s), 2.30 (2H, t), 3.00 AH, t), 3.26-3.36 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.64 < 2 H , t), 3.72 (3H, s ) , 4.71 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.60 ( 1 H, d ) .

Clorhidrato de 3 -[2- (4 -hidroxi -2 -oxo- 3 H-l, 3-benzotiazoi-7-il)etilamino]-N-[2-[2- (5-metil-2-t?enil)etoxi]etil]propan sulfonamida El producto del paso d) (0.60 g) se disolvió r o-.l. iueno (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 1.78 ml ) y la mezcla se mantuvo a -78°C por 10 minutos. La reaccicn se apagó con acetato de etilo seguido por una solución acuosa al 10% de tartrato de sodio-potasio. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y después con agitación por 1 hora se extrajo con tolueno (x3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego aproximadamente 70% del solvente se eliminó a vacío. Se agregó metanol (20 ml i a la mezcla, y nuevamente aproximadamente 70% del sol ente se eliminó a vacío, esto fue repetido dos veces más. Esta solución se diluyó con metanol (20 ml ) y se agregó clorhidrato de 7- ( 2-aminoet i i ) - 4-hidroxi-1, 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona (0.516 g) . El pH se a ustó a pH 4 con ácido acético glacial. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.114 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno por 2 horas. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (5-20% de metanol : iclorometano, como eluyente) . El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (25-85% de metanol en 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente) para dar, después de la conversión a la sal de clorhidrato, el compuesto del título (0.12 g) como un so i ido blanco . p f 210-212°; Espectro de Masa: FAB 500 (M+H); K RMN (360 MHz, d.DMSO) d: 2.00 (2H, q) , 2.37 (3H, s), 2.85 2H, t), 2.93 (2H, t), 3.01-3.17 (8H, m) , 3.46 (2H, t), 3.53 (2H, t), 6.60 (1H, d), 6.65 (1H, ¡-6.93 2H, m, 7.3. iH, t) 3.93 2H, 0.15 ( IH, s ; , 11 H, s amplio) E j empio 4 Clorhidrato de N-[2-[2- ( 4- fluoro fenil ) etoxijet il]-3-[2 (4-hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-il ) til ami no Jpropansul fon amida a ) 3-[2- ( 4-fluorofenil ) etoxijpropanoato de t-butilo Se mezclaron 2- ( 4- fluoro fenil ) etanol (20.5 g! y Tritcn-B (2.4 ml, 40% en metanol) conjuntamente, y el metanol se eliminó a vacío. Se agregó acrilato de t-butilo (21.38 ml) y la solución se calentó a 50 °C por 2 horas, luego se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (37.91 g), el cual se utilizó sin purificación adicional. n R \ 3 o . L . Z , . u >-, _L ó : i . 4 o . 9 n , s> ,' , ¿ . 4 , ¿ n , ?_ . , b ) d JIIJ. rrofenil) etoxijpropanoico El producto del paso a) (37.91 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) y se agregó ácido trifluorcacético (50 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo 4 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua 4 v ces y __uego con salmu ra, se secaron co SUJ. tato de magnesio y se filtraron. Los materiales volátiles se eli inaro a vacio para dar un aceite, este aceite fue recogido en éter dietílico y extraído con solución acuosa de carbonato ácido de sodio 3 veces. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajeron con éter dietílico 4 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (19.95 g), el cual se utilizó sin urificación adicional.

Espectro de Masa: 212 (M) ; H RMN (360 MHz, CDC1 ) d: 2.62 (2H, t), 2.35 (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.73 (2H, t), 6.94-6.99 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 7.37 (1H, s amplio). c . 2-[2- (4-fluorofen?l) etoxijetilisocianato El producto del paso b) (15.49 gl, trietiiamma (11.2 ml) y azida de di fenil fos fon io .15.7 mi) se calentaron en tolueno (150 ml) a 80°C por 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar, luego se dejó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido ae sodio acuoso, con ácido clorhídrico diluido, con salmuera y luego se secaron con sulfato de magnesio, y se filtraron. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó posteriormente mediante cromatografía instantánea (50o de éter dietílico:iso-hexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (5.54 g) .

Espectro de Masa: 209 (M) ; H RMN (360 MHz, CDCA) d: 2.89 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.56 (2H, t!, 3.68 (2H, t), 6.95-7.01 (2H, m) , 7.17-7.21 (2H, m) . d ) N-[2- (2- (4-fluorofenil) etoxi) e t iljcarbamato de me ti lo El producto del paso c) (9.0 g) se disolvió en metanol (300 ml ) y a esta solución agitada se agregó metóxido de sodio (4.65 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y una porción del residuo fue además purificada mediante cromatografía instantánea (60% de éter dietí 1 ico : iso-hexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0.375 g) .

Espectro de masa: FAB 242 (M+H;; -H RMN (360 MHz, CDC1 ) d: 2.84 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.49 AH, t. , 3.63 (2H, t), 3.67 (3H, s), 6.95-7.00 AH, ) , 7.14-7.18 (2H, m) ; Análisis Encontrado: C, 59.1; H, 6.83; N, 5.33% Requerido para C;;H:,,FN05: C, 59.75; H, 6.68; N, 5.81 . e ) 2-[2- (4- fluoro fenil) etoxijetanamina El producto del paso d) (8.0 g) se disolvió en etilenglicol y a éste se agregó hidróxido de potasio (48 g) e hidrato de hidrazina (8.3 ml) . La mezcla agitada se calentó a 140°C por 4 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó luego con agua y se extrajo con éter dietílico 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (5.36 g) . 3 Espectro de Masa: 134 (M+H) ; -H RMN (360 MHz, CDC1 ) d: 2.32-2.88 (4H, m), 3.47 (2H, t , , 3.64 (2H, t), 6.95-6.99 (2H, m), 7.16-7.20 f i 3-[2-[2- (4- fluorofenil) etoxijeti lamino sul foni 1]-propanoato de metilo El compuesto del subtítulo (8.32 g) se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 3d) utilizando 2-[2 -( 4- f luorofeni 1 ) etoxijetanamina (5.36 g), trietilamina (4.6 ml ) y 3- ( clorosulfcnil ) propanoato de metilo (5.6 g) en éter dietílico (150 ml) . p f 49°; Espectro de Masa: 334 (M+H); :H RMN (360 MHz, CDC1 ) d: 2.78-2.87 (4H, m), 3.24-3.28 (2H, m) , 3.34 (2H, t), 3.51-3.56 (2H, ), 3.65 (2H, t), 3.73 (3H, s), 6.97-7.01 (2H, ) , 7.15-7.19 .2 H , m > ; Análisis Encontrado: C, 50.52; H, 6.24; N, 4.16; S, 9.4 Requerido para C_,H FNO^S: C, 50.44; H, 6.05; N, 4.20; S , 9.62 . g ) Clorhidrato de N-[2-[2- ( 4- fluoro fenil ) etoxijet i 1J-3-[2- (4-h?droxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-ii)etilamino]propansulfonamida El compuesto del título (0.092 g) se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 3e) utilizando 3-[2-[2- (4-fiuorofenil) etoxijetilaminosulfoniljpropanoato de metilo (1.0 g), hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 4 ml), clorhidrato de 7- ( 2-aminoetil ) -4-n?droxi-l, 3-benzotiazol-2- (3H) -ona (0.875 g) y cianobcrohidruro de sodio (0.354 g) . p f 195-7°; Espectro de Masa: FAB 498 (M+H); -H RMN (360 MHz, d.DMSO) d: 1.99 (2H, q) , 2.78-2.87 (4H, m) , 3.04-3.16 (8H, m) , 3.45 (2H, t) , 3.59 (2H, t) , 6.86 (1H, d) , 6.85 (1H, d) , 7.01 (2H, t) , 7.26- "A31 (3H, m) , 8.90 (2H, s) , 10.15 (1H, s) , 11.77 (1H, s ampl ío ) ; Análisis Encontrado: C, 49.01; H, 5.74; N, 7.96; S, 11.5 % 33 Requerido para C..H..FN O-S_»HCA0.5 H^O: C, 49.43; H, 5.4 ; N , 7.37; S , 12.01%.

Ejemplo 5 Clorhidrato de N-f2-[2- ( 4-clorof enil ) etoxi]etilJ-3-f 2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etil am i nojpropansulfon amida a) ácido 2 -[2- (4 -clorofenil) etoxijacético Se agitó el 2- ( 4-cloro feni 1 ) etanol (10 g) en hidróxído de sodio acuoso al 50% (70 ml ) , bromuro de te rabutilamonio (1.4 g) y la mezcla se agitó por 1 hora. Se agregó bromoacetato de t-butilo (28.6 ml ) en tolueno (140 ml ) y la agitación se continuó por 18 horas. Se agregó agua (50 ml), y después de 2 horas la mezcla se enfrió en hielo y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo pálido. Éste se disolvió en diclorometano (IDO ml) y se agregó ácido trifluoroacético (100 ml ) , la mezcla se calentó a reflujo por 1 hora. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se recogió en hidróxido de sodio y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó luego con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo, este acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido esponjoso (16.4 g), el cual se utilizó sin purificación adicional.

Espectro de Masa: El 214/6 (M¡ b. 2 -[2- (4-cloro fenil) etoxijacetamida El producto de la parte a) (16.4 g) se disolvió en tolueno (300 ml) y se agregó cloruro de oxalilo (13 ml ) gota a gota a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó por 1 hora y luego se agregó dimetilformamida (0.3 ml ) . Después de un periodo adicional de 2 horas, los .ateríales volátiles se eliminaron vacio para proporcionar un aceite café, el cual se agregó gota a gota a una solución agitada de hidróxido de amonio concentrado (60 ml) . El sólido que precipitó se recolectó mediante filtración y se lavó con agua e isohexano, para producir el compuesto del subtítulo (6.6 g) .

Espectro de Masa: FAB 214/6 (M+H); -H RMN (360 MHz, CDC1.); 2.89 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.93 (2H, s), 5.87 (1H, s amplio), 6.22 (1H, s amplio), 7.16 (2H, d), 7.28 (2H, d) . 2-[2- ( -cloro fenil) etoxijetanamina El producto dei paso b) (6 g) se agregó en porciones a una solución agitada de borantetrahidrofurano (1.0 M en THF, 85 ml ) . La reacción se calentó luego a reflujo bajo una atmósfera inerte por 3 horas. La reacción se enfrió y se agregó cuidadosamente metanol (10 ml ) . Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo se volvió a disolver en metanol (100 ml) al cual se agregó ácido clorhídrico concentrado (densidad aparente 1.13, 4 ml) . Esta solución se calentó a reflujo por 30 minutos, y luego el solvente se eliminó a vacío. El residuo se recogió en agua y se lavó con éter. Se agregó carbonato ácido de sodio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (5.5 g) , el cual se utilizó sin purificación adicional.

Espectro de Masa: El 200/2 (M+H) d) 3-[2-[2- ( 4-clorofenil ) etoxijet ilaminosul fonil]-propanoato de metilo El producto de la parte c) (1.1 g) se agitó bajó atmósfera de nitrógeno en diclorometano (30 ml ) , se agregó trietilamina (1.52 ml) seguido por 3- ( clorosulfonil ) propanoato de metilo (2.04 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (60% éter/petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (1.1 g) .

Espectro de Masa: FAB 350/2 (M+H); -H RMN (360 MHz, CDC13); 2.80 (2H, t), 2.82 (2H, t), 3.26 (2H, q) , 3.33 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.72 (3H, s), 4.63 (1H, t), 7.14 (2H, d), 7.27 (2H, d) . e) Clorhidrato de N-[2-[2- ( 4-clorofenil ) etoxijetilj-3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilaminojpropansul fonamida El producto de la parte d) (1.1 g) se disolvió en tolueno (50 ml ) bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota hidruro de diisobut ilaluminio (1.5 M en tolueno, 2.6 ml) y la mezcla se mantuvo a -78°C por 10 minutos. La reacción se apagó con ácido clorhídrico al 10% en metanol, y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vació en ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego aproximadamente 70% del solvente se eliminó a vacío. Se agregó metanol (20 mi) a la mezcla, y nuevamente aproximadamente 70% del solvente se eliminó a vacío, esto fue repetido dos veces más. La solución se diluyó luego con metanol (20 ml ) y se agregó clorhidrato de 7- ( 2-aminoetil ) -4-hidroxi- 1 , 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona (0.92 g) . El pH se ajustó a pH 4 con ácido acético glacial. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.247 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno por 2 horas. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (2.5-10% de metanol/diclorometano ) . El material se purificó además mediante HPLC de fase inversa, utilizando metanol desde 50% hasta 100% en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como eluyente, para producir, después de la conversión a la sal de clorhidrato, el compuesto del título (0.089 g) como un sólido blanco. pf 190-3°C Espectro de Masa: FAB 514/6 (M+H); LH RMN (360 MHz, d3DMSO) 1.99 (2H, m) , 2.82 (4H, m) , 3.12 (8H, m) , 3.45 (2H, t), 3.60 (2H, t), 6.76 (1H, d) , 6.87 (1H, d) , 7.30 (5H, m) , 8.87 (2H, s amplio), 10.14 (1H, s), 11.77 (1H, s amplio); Análisis Encontrado: C, 46.68; H, 5.55; N, 7.47; S, .86%. Requerido para C 2H;3N305S2»HC1. H 0; C, 46.47; H, 5.50; N, 7.39; S, 11.28%.

Ejemplo 6 Clorhidrato de 3-[2- ( 4 -hidroxi-2-oxo-3H-l , 3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metil fenil )etoxiJet i l]propansul fonamida a) ácido 2-[2- ( 4-metilfenil ) etoxiacético Se agitó el 2- ( 4-metilfenil ) etanol (8.16 g) en hidróxido de sodio acuoso al 50% (25 ml ) . se agregó bromoacetato de t-butilo (9.05 ml) en tolueno (30 ml ) , junto con bromuro de tetrabutilamonio (2.2 g) y la mezcla se agitó por 18 horas. Se agregó agua con hielo (100 ml) seguido por éter, la capa orgánica se separó, y luego la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico. La capa acuosa acidificada se extrajo con éter y este extracto se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1.1 g) el cual se utilizó sin purificación adicional.

XH RMN (360 MHz, CDC13); 2.32 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.77 (2H, t), 4.10 (2H, s), 7.11 (4H, m) . b) 2-[2- ( 4-metilfenil ) etoxijacetamida El compuesto del subtítulo (0.77 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 1 parte b), utilizando el ácido 2-[2-(4-metilfenil ) etoxijacético (1.1 g), cloruro de oxalilo (1.44 g) , hidróxido de amonio concentrado (20 ml) y tolueno (40 ml ) . pf 106-7°C; Espectro de Masa: FAB 194 (M+H, 100) c) Clorhidrato de 2-[2- ( 4-metilfenil ) etoxijetanamina El compuesto del subtítulo (6.25 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte c), utilizando la 2-[2-(4-meti lfenil ) etoxíjacetamida (5.79 g), solución de borano-tetrahidrofurano (1.0 M en THF, 75 ml ) , y tetrahidrofurano (40 ml ) .

Espectro de Masa: FAB 180 (M+H, 100); :H RMN (360 MHz, CDC13); 2.30 (3H, s), 2.87 (2H, t), 3.17 (2H, d) , 3.65-3.73 (4H, m), 7.11 (4H, ) , 8.30 (2H, s amplio) . d) 3 -[2 -[2- ( 4-metilfenil ) etoxijetilaminosulfonill-propanoato de metilo El compuesto del subtítulo (2.49 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte d) , utilizando el clorhidrato de 2-[2-(4-metilfenil ) etoxijetanamina (3.5 g) , trietilamina (4.74 ml), 3- ( clorosul foni 1 ) propanoato de metilo (3.08 g) , y diclorometano (80 ml ) .

Espectro de Masa: FAB 330 (M+H, 119 100) e) Clorhidrato de 3-f2 - ( 4-hidroxi-2-oxo-3H-l , 3-benzotiazol-7-il) eti lamino]-N-[2-f2- (4-met ilfenil ) etoxijet iljpropansul fonamida El compuesto del título (0.2 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte e), utilizando el 3-[2-[2-(4-metilfenil) e toxije t ilaminosulfoni ljpropanoato de metilo (2.49 g), hidruro de diisobut ilaluminio (1.5 M en tolueno, 7.5 ml ) , clorhidrato de 7- ( 2-aminoet i 1 ) -4-hidroxi-l, 3-benzo t iazol-2 (3H) -ona (2.2 g) y cianoborohidruro de sodio (0.48 g) . pf. 213 - 5 ° C ; Espectro de Masa: FAB 494 (M+H); :H RMN (360 MHz, d6DMSO); 1.99 (2H, m) , 2.25 (3H, s), 2.74-2.84 (4H, ) , 3.06-3.15 (8H, m) , 3.45 (2H, t), 3.57 (2H, t), 6.75 (1H, d) , 6.87 (1H, d), 7.10 (4H, m) , 7.30 (1H, t), 8.61 (2H, s), 10.11 (1H, s), 11.77 ( 1H, s amplio) .

Ejemplo 7 Clorhidrato de 3-f2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-ji) etilaminoJ-N-[2- (2- feni 1-1-propoxi) et iljpropansul fonamida a ) ácido 2- (2- feni 1-1 -propoxi) acético El compuesto del subtítulo (14.95 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 6 parte a), utilizando 2-feni 1-1 -propanol (13.6 g), bromoacetato de t-butilo (19.5 g), bromuro de tetrabutilamonio (3.2 g) , tolueno (70 ml ) , hidróxido de sodio acuoso al 50% (25 ml) .

XH RMN (360 MHz, CDC1A ; 1.32 (3H, d) , 3.08 (1H, m) , 3.67 (2H, t), 4.07 (2H, s), 7.23-7.34 (5H, m). b) 2- (2-fenil-l-propoxi) cetamida El compuesto del subtítulo (4.39 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte b), utilizando ácido 2- ( 2-fenil-1-propoxi ) acético (5.0 g), cloruro de oxalilo (4.5 ml ) , hidróxido de amonio concentrado (20 ml), y tolueno (30 ml) .

Espectro de Masa: GC 134 (M-59); :H RMN (360 MHz, CDC13); 1.31 (3H, d) , 3.05 (1H, m) , 3.61 (2H, m) , 3.90 (2H, q) , 7.22 (3H, m), 7.33 (2H, m, Clorhidrato de 2- ( 2- feni 1- 1-propoxi ) etanamina El compuesto del subtítulo (3.58 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte c) , utilizando 2- ( 2- feni 1-1-propoxi ) acetamida (3.86 g), solución de borano-tetrahidrofurano (1.0 M en THF, 50 ml), y tetrahidrofurano (40 ml).

Espectro de Masa: GC 180 (M+H) d) 3-[2- (2-fenil-1-propoxi ) et ila inosulfonilj-propanoato de metilo El compuesto del subtítulo (2.0 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte d) , utilizando clorhidrato de 2- ( 2- fenil- 1-propoxi ) etanamina (3.58 g) , trietilamina (5.65 ml ) , ( 3-clorosulfonil ) propanoato de metilo (3.73 g) , y diclorometano (70 ml) .

Espectro de Masa: GC 224 (M-105); l E RMN (360 MHz, CDClj); 1.27 (3H, d), 2.75 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.20-3.29 (4H, ), 3.45-3.56 (4H, ) , 3.72 (3H, s), 4.42 (1H, t), 7.21-7.34 (5H, m) .

Clorhidrato de 3 -[2- (4 -hidroxi-2 -oxo- 3H-1, 3-benzotiazol-7-il) etilaminoJ-N-[2- (2-fenil-l-propoxi) et iljpropansul fonamida El compuesto del título (0.164 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte e), utilizando 3-[2 - ( 2- fenil- 1-propoxi ) etilaminosulfoniljpropanoato de metilo (1.01 g), hidruro de di isobut ilaluminio (1.5 M en tolueno, 3 ml), clorhidrato de 7- (2-aminoet il ) -4-hídroxi- 1 , 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona (0.89 g) y cianoborohidruro de sodio (0.19 g) . pf. 183-4°C; Espectro de Masa: FAB 494 (M+H); Análisis Encontrado: C, 52.42; H, 6.31; N, 8.28; S, 11.7 % Requerido para C;3H3;N;05S;«HC1 ; C, 52.11; H, 6.08; N, 7.93; S, 12.10%.

Ejemplo 8 Clorhidrato de 3 -[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2-[2- (2- e ti lfenil )etoxiJetil]p rop ansul fon ami da a) ácido 2-[2- (2-metilfenil) etoxijacético El compuesto del subtítulo (8.91 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte a), utilizando 2- ( 2-metilfenil ) etanol (5.0 g) , bromoacetato de t-butilo (5.47 ml), bromuro de tetrabutilamonio (0.78 g), tolueno (80 ml), hidróxido de sodio acuoso al 50% (40 ml), ácido trifluoroacético (20 ml) y diclorometano (20 ml ) .

H RMN (360 MHz, CDC1¿); 2.34 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.75 (2H, t), 4.13 (2H, s), 7.12-7.17 (4H, m) , 8.14 \ n. , ^ a.___^ __.__. s_. , . b) 2 -[2- (2 -me til fenil ) etoxijacet amida El compuesto del subtítulo (5.02 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte b), utilizando ácido 2-[2-(2-metilfenil ) etoxijacético (6.726 g) , cloruro de oxalilo (6.22 ml), hidróxido de amonio concentrado (60 ml), y tolueno (60 ml) .

Espectro de Masa: FAB 194 (M+H) ; XH RMN (360 MHz, CDC13); 2.22 (3H, s), 2.86 (2H, t), 3.60 (2H, t), 3.80 (2H, s), 7.06-7.19 (4H, m), 7.25 ( 2H, s amplio) . c) Clorhidrato de 2-[2- (2-metilfenil ) etoxi ) etanamina El compuesto del subtítulo (5.4 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte c), utilizando 2-[2-(2-metilfenil ) etoxijacetamida (5.13 solución de borano-tetrahi drofurano (1.0 M en THF, 53.5 ml), y tetrahidrofurano (100 ml).

Espectro de Masa: FAB 180 (M+H) d) 3-[2-[2- ( 2-met il fenil ) etoxijet i laminosul foni lj-propanoato de metilo El compuesto del subtítulo (5.4 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte c), utilizando clorhidrato de 2-[2-(2-met ilfenil ) etoxijetanamina (5.4 g), trietilamina (8.73 ml), -(clorosulfonil)propanoato de metilo (4.66 g), y diclorometano (100 ml).

Espectro de Masa: FAB 330 (M+H); :H RMN (360 MHz, CDCI ); 2.32 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.24 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.53 (2H, ) , 3.62 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.64 (1H, t), 7.14 (4H, m) .

Clorhidrato de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-il) etilaminoJ-N-[2-f2- (2-metilfenil)etoxijetil]propansulfonamida El producto de la parte d) (2.0 g) se disolvió en tolueno (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C. Se agregó hidruro de di i sobut ilalu inio (1.5 M en tolueno, 6.22 ml) gota a gota, y la mezcla se mantuvo a -78°C por 10 minutos. La reacción se apagó con acetato de etilo seguido por solución acuosa al 10% de tartrato de sodio-potasio. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de agitar por 1 hora, la mezcla se extrajo con tolueno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, luego se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se eliminó aproximadament 70% del solvente a vacío. Se agregó metanol (50 ml ) a la mezcla, y nuevamente aproximadamente 70% del solvente se eliminó a vacío, esto fue repetido dos veces más. Esta solución fue luego diluida con metanol (50 ml ) y se agregó clorhidrato de 7- ( 2-aminoetil ) -4-hidroxi-1 , 3-benzotiazol-2 (3H) -ona (1.8 g). El pH se ajustó a pH 4 con ácido acético glacial. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.398 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno por 18 horas. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio, y los materiales volátiles se eliminaron luego a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1% de metanol/diclorometano) . El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa utilizando 35%-85% de metanol en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como eluyente, para producir, después de la conversión a la sal de clorhidrato, el compuesto del título (0.38 g) como un sólido blanco . pf. 184 - 7 ° C ; Espectro de Masa: FAB 494 (M+H) ; :H RMN (360 MHz, d6DMSO) 1.74-1.77 (2H, m) , 1.99 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.79-2.85 (4H, m), 3.07-3.16 (6H, m) , 3.45-3.48 (2H, m) , 3.55-3.61 (2H, m) , 6.74 (1H, d) , 6.88 (1H, d) , 7.08-7.17 (4H, m) , 7.32 (1H, t), 8.81 (1H, s), 10.17 (1H, s), 11.77 (1H, s amplio) .

Ejemplo 9 Clorhidrato de 3-[2- ( 4-hidroxi-2-oxo-3H-l , 3-be zotiazol-7-il) etilaminoJ-N-[2- (2-feniltioetoxi) etilJpropansulfonamida a ) 2- (2-feniltioetoxi ) acetato de t-butilo Se agitaron conjuntamente por 72 horas 2-fenilt ioetanol (6.1 g) , bromoacetato de t-butilo (7.9 ml), bromuro de tetrabutilamonio (1.3 g) , tolueno (80 ml), e hidróxido de sodio acuoso al 75% (40 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (12.07 g) • Espectro de Masa: FAB 269 (M+H) . t>: 2- (2-feniltioetoxi) ace amida El producto de la parte a) (12.07 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) y se agregó ácido trifluoroacético { 50 ml), la mezcla se agitó por 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se recogió en carbonato ácido de sodio acuoso y se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó luego con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en tolueno (50 ml) y se agregó cloruro de oxalilo (50 ml ) gota a gota a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó dimetilformamida (0.3 ml ) gota a gota y la mezcla se agitó por 45 minutos. Los materiales volátiles se eliminaron, y el cloruro de ácido crudo se agregó gota a gota a una solución agitada de hidróxido de amonio concentrado (50 ml) a -10°C. El sólido que precipitó, se recolectó mediante filtración y se lavó con agua y éter, para producir el compuesto del subtítulo (3.53 g) .

Espectro de Masa: FAB 212 (M+H) H RMN (360 MHz, CDC1 ; 3.13 (2H, t), 3.72 (2H, +- \ - I 3.95 (2H, s), 5.58 (1H, s amplio), 6.56 (1H, s amplio), 7.20-7.39 (5H, m) . c) Clorhidrato de 2 -( 2-feniltioetoxi ) etanamina El compuesto del subtítulo como su sal de clorhidrato (6.0 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte c) , utilizando 2-( 2-fenil ioetoxi ) acetamida (5.5 g) , solución de borano-tetrahidrofurano (1.0 M en THF, 60 ml), y tetrahidrofurano (60 ml) . d) 3-[2- (2-feniltioetoxi) etilaminosulfonilj-propanoato de metilo El compuesto del subtítulo (2.85 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 5 parte d) , utilizando clorhidrato de 2- (2-feniltioetoxi ) etanamina (6 g), trietilamina (4 ml ) , 3- ( clorosulfonil ) propanoato de metilo (5.8 g) , y diclorometano (50 ml) .

Espectro de Masa: FAB 348 (M+105 e) Clorhidrato de 3-f2- ( 4-hidroxi-2-oxo-3H- 1 , 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2- (2-feni Itioetoxi) etilJpropansulfonamida El compuesto del título (0.106 g) se preparó de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 8 parte e), utilizando 3-[2-(2-feniltioetoxi ) etilaminosulfoniljpropanoato de metilo (1.4 g) , hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 3 ml), clorhidrato de 7- ( 2-aminoet il ) - 4-hidroxi-1, 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona (1.2 g) y cianoborohidruro de sodio (0.3 g) . p f . 193 - 4 ° C ; Espectro de Masa: FAB 512 (M+H) ; H RMN (360 MHz, dßDMSO) 2.06 (2H, ) , 2.85 (2H, m) , 3.08 (6H, m) , 3.15 (4H, m) , 3.46 (2H, t) , 3.59 (2H, t) , 6.76 (1H, d9, 7.19 (1H, m) , 7.31-7.36 (4H, m) , 9.06 (2H, s) , 10.17 (1H, s) , 11.78 (1H, s amplio) .

Ejemplo Farmacológico Las afinidades de enlace de los compuestos de los Ejemplos anteriores para los sitios de enlace al receptor DA; en membranas de pituitaria bovina, se determinaron a partir del desplazamiento de [JH]-N-n-propilnorapomorfina y de la [JHj-espiperona en ausencia o presencia del análogo de GTP no hidrolizable, respectivamente, D. R. Sibley, A. DeLean e I. Créese, Anterior Pituítary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361.

La actividad del receptor DA; fue también demostrada en una selección funcional, de la arteria aislada de oreja de conejo, como se describe por Brown y O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P.

Se demostró la actividad del adrenorreceptor ß: en la tráquea aislada del cobayo, como se describe por I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson, y P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057.

La actividad del receptor a: se determinó en la arteria aislada de oreja de conejo, utilizando el siguiente método: Arteria aislada de oreja de conejo Conejos macho NZW (2.5-3.0 kg) fueron sacrificados mediante inyección intravenosa de pentobarbitona sódica (60 mg/kg) . Las orejas fueron retiradas y la porción proximal de la arteria media de la oreja se expuso y fue canulada utilizando una cánula de polipropileno (0.75 mm de diámetro externo) . Después del retiro, la arteria fue despejada del tejido conectivo adherente y se prepararon 6 anillos de 5 mm de ancho, preservando el plano del músculo liso circular. Los tejidos fueron montados sobre ganchos de alambre de tungsteno, finos (de 0.25 mm de diámetro) en baños de 20 ml para órganos que contenían solución de Krebs de la siguiente composición (mM) : NaCl 117.56; NaHC03 25.00; KCl 5.36; NaH2P04 0.89; MgS04 1.18; glucosa 11.10 y CaCl2 2.55. Se incluyeron cocaína (30 µM) y propanolol (1 µM) en la solución de Krebs para bloquear la captación neuronal y los receptores ß respectivamente. Se agregó también ascorbato (100 µM) para prevenir la oxidación de la catecolamina . Esta solución se mantuvo a 37°C y se gasificó continuamente con 95% de 0 :5% de CO; . El gancho de alambre superior fue acoplado a un transductor de desplazamiento de fuerza Ormed, siendo acoplado el gancho inferior a un soporte estacionario en el baño. Los cambios en la fuerza isométrica fueron registrados sobre registradores de lecho plano Advance Bryans AB500.

Parte Experimental General Al comienzo de cada experimento, se aplicó una fuerza de 1.0 g a cada tejido. Esta fuerza fue reinstaurada dos o tres veces durante un periodo de estabilización de aproximadamente 60 minutos, hasta que permaneció constante. Al mismo tiempo que la fuerza era restaurada, los baños fueron lavados. Se construyeron curvas de concentración-efecto de agonista, E/[A], mediante adiciones acumulativas de agonista a incrementos de 0.5 logio- Las respuestas (contracciones) fueron registradas como un porcentaje de la respuesta máxima del agonista estándar.

Cuantificación del Agonismo Ha sido adoptada la fenilefrina como el agonista estándar. Fue primeramente construida una curva E/[Aj para la fenilefrina. La fenilefrina fue luego lavada, y fue construida una curva E/fA] para el compuesto de prueba. Las respuestas de los compuestos que produjeron agonismo fueron expresadas como un porcentaje de la respuesta máxima a la fenilefrina. El valor de la asíntota de la curva del compuesto de prueba con relación a la fenilefrina, indicó la actividad intrínseca de los compuestos. (Se asumió que la fenilefrina tenía una actividad intrínseca de 1 ) .

El valor p[Ao0J es una medida de la potencia agonista. Este es el logaritmo negativo de la concentración del agonista, la cual produce una respuesta que es la mitad de la respuesta máxima. Para los compuestos con actividades intrínsecas significativamente menores de 1, por ejemplo menor o igual de 0.8, es posible calcular los valores de eficacia (t) y los valores de afinidad (pKa) utilizando el método comparativo de análisis. Este análisis asume que la fenilefrina está actuando como un agonista completo en este sistema, y de este modo lo utiliza para definir los parámetros del modelo operacional E,„ y n (referencia Leff y colaboradores, "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting.," J. Pharmacol. Methods., 1989, 23, 225-237) . Estos parámetros pueden ser utilizados luego para realizar un análisis comparativo sobre el compuesto de prueba que se va a elaborar. La afinidad es expresada como un pKa (el logaritmo negativo de la concentración de agonista que ocupa la mitad de los receptores) .

Cuantificación del antagonismo Los compuestos que no mostraron agonismo fueron investigados como antagonistas mediante la incubación de los tejidos con una concentración tan alta del compuesto como fuera posible, y construyendo subsecuentemente las curvas de fenilefrina E/[AJ. El grado de desplazamiento hacia la derecha de estas curvas de fenilefrina, en comparación a la curva de fenilefrina control, permitió que fuera realizada una estimación de la afinidad de un compuesto de prueba. Tales estimados de la afinidad se muestran como valores pA_ (logaritmo negativo de la concentración de antagonista que produce un desplazamiento de 2 veces hacia la derecha de la curva control E/[AJ) .

Confirmación del agonismo mediado por a; Se ha adoptado a la prazosina como el antagonista : estándar. Si un compuesto de prueba mostraba agonismo entonces, después de alcanzar la asíntota de la curva del compuesto de prueba E/[Aj, fue agregada la prazosina (1 µM) para observar si la respuesta era revertida. Si un antagonista de o_? revierte la respuesta del compuesto de prueba, esto sugiere que el agonismo es mediado por a; .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las s iguientes :

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I, incluyendo los isómeros ópticos del mismo, R (CH2)q-Y— (CH )r-Z caracterizado porque X representa -SO:NH- o -NHS02-, p, q y r independientemente representan 2 ó 3, Y representa tienilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno, o feniltio o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno, y cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo, y las sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 2.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque r es 2.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es fenilo sustituido con metilo.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es fenilo sustituido con un halógeno seleccionado de un sustituyente cloro o fluoro.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es S0;NH, p es 3 y q y r son cada uno 2.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NHSO_, y p, q y r son todos 2.
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionada de clorhidrato, citrato, D,L-lactato, hemisulfato, hemitartrato, D-gluconato, metansulfonato, p-toluensul fonato , hemi umarato, benzoato, xinafoato, hemisuccinato, 3-hidroxi-2-naf sato, hemiembonato, hemimaleato, D-canforsul fonato , 1 O-undecanoato , andelato, naftalen- 1-sul fonato, naftalen-2-sulfonato, 4-metoxibenzoato, -clorobenzoato , 5-met i lsal ici lato, sacarinato, monomet i 1-suberato , hemisuberato y las sales de di fenil-acetato .
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 3-[2 -[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3 -benzotiazol- 7 -il) etilaminoJ-N-[2- ( 2-feni letoxi ) etilj-propansul fonamida ; N-[2-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilaminoJetilJ-2- (2-feniletoxi) etansul fonamida; 3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-(2-{2- (5-metil-2-tienil) etoxi]etil]p rop an sulfonamida ; N-[2-J2-(4-fluorofenil)etoxi]etilj-3-[2- ( 4 -hidroxi- 2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]propansulf onamida; N-[2-[2- (4-clo rof enil) etoxi]etil]-3-[2- ( 4 -hidroxi- 2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etil amino Jpropansul fonamida; 3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilaminoJ-N-[2-[2- (4-meti lfenil )etoxi]etilJpropansul fona ida ; (R, S) -3-J2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2- (2-fenil-l-propoxi) etilJpropansul fonamida; 3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]-N-[2-[2- (2-metilfenil) e toxijetiljpropansulfonamida ; y 3-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilaminoJ-N-[2- (2-feniltioetoxi) etilJpropansulfonamida.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque está en la forma de la sal de clorhidrato.
11. 11. Un método para la producción de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, caracterizado porque comprende la alquilación reductiva selectiva de un compuesto de la fórmula II, II con un compuesto de la fórmula III, R 0=CH- (CH; -i-X- (CH;) -0- (CH) r-Y III en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor.
12. 12. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, caracterizado porque comprende la reducción selectiva de un compuesto de la fórmula IV, IV en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen anteriormente de conformidad con la reivindicación 1.
13. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, caracterizado porque comprende la alquilación del compuesto de la fórmula II, o una sal, éster o amida del mismo, con un agente alquilante de la fórmula VI R L- (CHJ P-X- (CH ) -0- (CH) r-Y VI en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y L representa un buen grupo saliente seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro y metansulfoniloxi.
14. 14. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, caracterizado porque comprende la reducción selectiva de un compuesto de la fórmula VII, R - (CH2)q-0— (CH)r-Y VII en la cual p, r, R, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
15. 15 Los compuestos de la fórmula IV, IV en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
16. 16 Los compuestos de la fórmula VII VII en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
17. 17. Los compuestos de la fórmula III R 0=CH- (CH: P-1 -X- (CH;) q-0- (CH) r-Y III o . ~ s cu l o cr r R X e Y so como se definen de co ormidad con la rei indicación i. i « Lo s co¡t?Lnu? s to s de 1 ¡ f ?rtn'1 . V HOOC- (CH;K- -X- (CH; ') .-0- (CH) .-Y V en la cual p, q, r, R, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1. 19. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables dei mismo, en terapia. 20. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, en particular para el tratamiento dei asma o la bronquitis crónica. ""' Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal, éter o amida farmacéuticamente aceptables del mismo, disperso en un propelente que ircluye opcio^a A ^te excipientes, lubricantes o ahí 1 . 7aHniO 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables del mismo, en la forma de una suspensión o solución acuosa nebulizada, opcionalmente con un ajuste del pH y/o de la tonicidad. 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables del mismo, en la forma de un polvo anhidro para inhalación, que incluye opcionalmente un P rN a r> 1- a H l o