MXPA98001093A - Inhibidores de la proteinasa c para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la sobreproduccion de colagena - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con el uso novedoso de moléculas orgánicas capaces de inhibir la actividad de la proteinasa C para regular, modular, y/o inhibir la formación de colágena anormal.

Description

INHIBIDORES DE LA PROTEINASA C PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA SOBREPRODUCCIÓN DE COLÁGENA Esta solicitud se relaciona con y es una solicitud continuación en parte de la solicitud Estadounidense No de serie 08/601,203 titulada "Inhibidores de la proteinasa C para el tratamiento de trastornos relacionados con la sobre producción de colágena", presentada el 14 de febrero de 1996, que es una solicitud, continuación en parte, de la solicitud provisional de los Estados Unidos No de serie 60/002,038, presentada el 8 de agosto de- 1995. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La colágena es parte integral, entre otras cosas, de la formación adecuada del tejido conectivo. De esta manera, la sobre o baja producción de colágena o la producción anormal de colágena (incluida la colágena incorrectamente procesada) ha sido vinculada con diversas enfermedades y trastornos del tejido conectivo. La creciente evidencia sugiere que la proteinasa C es una enzima clave esencial para la maduración adecuada de la colágena, y por tanto, parece ser un objetivo ideal para la inhibición, control y/o modulación de la formación de colágena. La presente invención se refiere a las moléculas orgánicas capaces de inhibir la actividad de la proteinasa C para controlar, modular y/o inhibir la formación anormal de colágena. Más específicamente, la invención al uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas de ésta para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la producción inadecuada o no controlada de colágena. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Estructura de la colágena . En la actualidad han sido identificados 19 tipos de colágena. Estas colágenas incluidas, la colágena fibrilar de los tipos I, II, III se sintetizan como moléculas precursoras de procolágena que contienen extensiones peptidicas amino y carboxi terminales. Estas extensiones peptidicas, conocidas como "pro-regiones", son denominadas como propéptidos N y C, respectivamente . Las pro-regiones por lo común se desdoblan con la secreción de la molécula precursora triple helicoidal de procolágena proveniente de la célula para producir una molécula de colágena triple helicoidal madura. Con el desdoblamiento, la molécula de colágena "madura" es capaz de asociarse, por ejemplo, en fibras de colágena altamente estructuradas. Véase, por ejemplo, Fessler y Fessler, 1978, Annu . Rev. Biochem 42:129-162; Bornstein y Traub, 1979, en: The Proteinr (eds. Neurath, H y Hill, R. H.) Academic Press, New York, pp. 4112-632; Kivirikko et al., 1984; en: Extracellular Matrix Biochemistry (eds. Piez, K. A. y Reddi, A. ri.) , Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 83-118; Prockop y Kivirikko, 1984, N. Engl . J. Med. 311:376-383; Kuhn, 1987, en: Structure and Function of Collagen Types (eds. Mayne, R. y Burgeson, R. E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp. 1-42. Enfermedades asociadas con la producción anormal de colágena. Una serie de enfermedades cruciales han sido asociadas la producción inadecuada o no controlada de colágena, incluida la fibrosis o cicatrización patológica, incluida la esclorosis endocardica, la fibrosis intersticial idiopática, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis .perimoscular, fibrosis de Symers, fibrosis pericentral, hepatitis, dermatofibrosis, cirrosis biliar, cirrosis alcohólica, fibrosis pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática, sindrome del dolor respiratorio agudo, fibrosis ren?l/glomerulonefritis, fibrosis renal/nefropatia diabética, escleroderma/sistema, escleroderma/local, queloides, cicatrices hipertróficas, adherencias severas en las articulaciones/artritis, mielofibrosis, cicatrización córnea, fibrosis cistica, distrofia muscular (Duchenne) , fibrosis cardiaca, fibrosis muscular/separación retinal, estrechez esofágica, enfermedad de Pyronles. Además, se pueden introducir o iniciar por cirugía trastornos fibróticos, incluida la revisión de cicatrices/cirugias plásticas, glaucom , fibrosis de catarata, cicatrización córnea, adherencias de articulaciones, enfermedad injerto contra hospedero, cirugía de tendón, atrapamiento de nervio, contracción de Dupuytren, adherencias/fibrosis OB/GYN, adherencias pélvicas, fibrosis peridural, restenosis. Una estrategia para el tratamiento de estas enfermedades es inhibir la sobreproducción patológica de colágena. De esta manera, la identificación y aislamiento de las moléculas que controlan, inhiben y/o modulan la producción de colágena son de interés médico importante. Relación entre la formación de colágena y la proteinasa C. Las evidencias recientes sugieren que la proteinasa C es la enzima clave esencial que cataliza el desdoblamiento del propéptido C de, por ejemplo, colágenas fibrilares, incluidas colágena tipo I, II y tipo III. Véase, la Solicitud Estadounidense Serie No. 60/002,038, presentada el 8 de agosto de 1995 como una solicitud provisional y las referencias que se describen en ésta. La proteinasa C primero fue observada en el medio de cultivo de fibroplastos humanos y de ratón (Goldberg et al. 1975, Cell 4:45-50; Kessler y Goldberg, 1978, Anal .

Biochem. £6:463-469) y fibroblastos de tendones de pollo (Duskin et al., 1978, Arch . Biochem. Biophys. 185: 326-332; Leung et al., 1979, J. Biol . Chem. , 254:224-232). Una proteinasa acida que elimina los propéptidos C-terminales a partir de procolágena tipo I también ha sido identificada. Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem. , 100:551. Una proteina parcialmente purificada que tiene actividad de proteinasa C fue obtenida de calvaria de pollo en 1982. Njieha et al., 1982, Biochemistry, 223:757-764. En 1985, la proteinasa C de pollo se aisló, purificó y caracterizó a partir de medio acondicionado de tendones de embriones de pollo. Hojima et al., 1985, J. Biol . Chem. , 260: 15996-16003. La proteinasa C de murino posteriormente fue purificada a partir de medio de fibroblastos de ratón cultivados. Kessler et al., 1986, Collagen Relat . Res . , 6:249-266; Kesslerand Adar, 1989, Eur. J.Biochem. 186:115-121. Por último, el ADNc que codifica proteinasa C humana ha sido identificado, como se establece en las solicitudes relacionadas antes mencionadas y las referencias que se describen en éstas. Los experimentos realizados con estas formas purificadas de proteinasa C de pollo y ratón han indicado que la enzima es instrumento en la formación de fibras de colágena funcionales. Fertala et al., 1994, J. Biochem. , 269:11584. Inhibidores de proteinasa C. como consecuencia de la importancia evidente de la enzima para la producción de colágena, los científicos han identificado diversos inhibidores de proteinasa C. Véase, por ejemplo, Hojima et al., supra . Por ejemplo, diversos queladores metálicos han mostrado actividad como inhibidores de proteinasa C. De la misma manera, se encontró que quimostatina y peptatina A son inhibidores relativamente fuertes de proteinasa C. Además, a-macroglobulina, ovostatina y suero bovino fetal parecen inhibir, por lo menos parcialmente, la actividad de la proteinasa C. De la misma manera se ha reportado que ditiotreitol, SDS, concanavalina A, Zn'1, Cu y Cd'1 son inhibidores en concentraciones bajas. Igualmente, algunos agentes reductores, diversos aminoácidos, fosfato y sulfato de amonio fueron inhibidores en concentraciones de 1-10 mM. Además, la enzima demostró ser inhibida por los aminoácidos básicos lisina y arginina. Leung et al., supra; Tyánen et al., 1982, Aren. Biochem. Biophys . , 215; 230-236. Por último, se encontró que concentraciones elevadas de NaCl o solución amortiguadora Tris-HCl inhiben la actividad de la proteinasa C. Por ejemplo, se reporta que, con NaCl 0.2, 0.3 y 0.5 M se reduce la actividad de la proteinasa C 66, 38 y 25Ó, respectivamente, de la observada con la concentración estándar del ensayo de 0.15 M. La solución amortiguadora, Tris-HCl en una concentración de 0.2-0.5 M inhibió marcadamente la actividad. Hojima et al., supra . En contraste, se considera que los inhibidores microbianos como leupeptina, fosforamidón, antipaina, bestatina, elastinal y amastatina poseen efecto débil o ningún efecto sobre la actividad de la proteinasa C. La actividad de la proteinasa C y su inhibición han sido determinadas utilizando una amplia gama de ensayos. Véase, Por ejemplo, Kessler y Golberg, 1978, AnaJ . Biochem. 8_6:463; Njieha et al., 1982, Biochemistry, 21 : 757-764. A pesar de la disponibilidad de estos -ensayos, la revisión a gran escala y las pruebas de los inhibidores pontenciales de proteinasa C no han sido realizadas a la fecha debido a la disponibilidad limitada de la proteinasa C humana. Como se menciona en diversas publicaciones, es dificil aislar la enzima por medios bioquímicos convencionales y la identidad de la secuencia de ADNc que codifica esta enzima no ha sido conocida hasta la fecha del reporte en las solicitudes antes mencionadas y las patentes relacionadas. Desarrollo de los compuestos para inhibir la actividad de proteinasa C. En vista de su función esencial en la formación y maduración de colágena, la proteinasa C parece ser un objetivo ideal para el tratamiento de los trastornos asociados con la producción inadecuada o no controlada y la maduración de colágena. No obstante, ninguno de los inhibidores hasta la fecha identificados ha demostrado una terapéutica efectiva para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con colágena o aún un inhibidor para la actividad de proteinasa C. La identificación de los compuestos efectivos que específicamente inhiben la actividad de la proteinasa C para controlar y modular la producción anormal o no adecuada de colágena es por tanto deseable y el objetivo de esta invención. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las moléculas orgánicas capaces de modular, controlar y/o inhibir la producción y/o maduración de colágena afectando la actividad de la proteinasa C. Específicamente, los compuestos de la presente invención tienen las fórmulas: a . Inhibidor A en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo halo sustituido, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoálquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo . inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo sustituido por halo, heteroaralquilo, biarilo, biariloalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo- (tio, suifinilo o sulfonilo) -alquilo; R. se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquiiamino, ariloalquiloamino; X se selecciona del grupo que consiste en SO, C = O; se selecciona del grupo que consiste en OH, HOH (hidroxilamina) , H¿N, alquilamino; es un enlace directo; metileno, oxígeno, azufre, amino; n es O o 1; o; Inhibidor B en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Rt, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; o: c. Inhibidor C en donde : Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialqµilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Ri, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; o : d. Inhibidor D en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquílese selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; Inhibidor E en donde: se selecciona del grupo que consiste en OH, alcoxilo, alquilo inferior, alquilamino, péptido; X se selecciona del grupo que consiste en N, C; R2 se selecciona el grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- or dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Ri, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sufinil o sulfonil) alquilo, alcoialquilacilalquilo.

La presente invención además se dirige a las composiciones farmacéuticas 'due contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos antes descritos y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta composiciór. debe modular la producción y/o maduración de colágena inhibiendo la actividad de la proteinasa C. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos descritos y las composiciones para el tratamiento de los trastornos asociados con la producción inadecuada o no controlada de colágena modulando, inhibiendo y/o controlando la actividad de la proteinasa C. Más específicamente, las composiciones de la presente invención pueden ser incluidas en los métodos de tratamiento de las enfermedades asociadas con la producción inadecuada o no controlada de colágena, incluido pero no limitado a, artritis reumatoide, escleroderma, fibrosis o cicatrización patológica.

. DEFINICIONES La "Proteinasa C" se debe entender como una enzima capaz de procesar moléculas, derivados o fragmentos de colágena o sus precursores desdoblando -Ala-l-Asp-Asp y/o -Gly?sp-Glu-. El término debe incluir la proteinasa C humana y sus derivados, análogos, fragmentos y variantes de ésta que tengan actividad semejante ? la proteinasa C. Las "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen mediante la reacción con bases inorgánicas u orgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, amoniaco, trialquilamina, dialquilamina, monoalquilamina, aminoácidos dibásicos, acetatos de sodio, benzoato de potasio, trietanolamina y similares. "Alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada, y cíclicos. Se prefiere que el grupo alquilo tenga de 1 a 12 carbonos. De mayor preferencia, es un alquilo inferior de 1 a 7 carbonos, de mayor preferencia de 1 a 4 carbonos. Los grupos alquilo comunes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, el (los) grupo (s) sustituido de preferencia es carboxilo, hidroxilo, mecapto, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, alcoxilo, alquilamino. "Arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene por lo menos un anillo con un sistema de electrones pi conjugados e incluye arilo carbocílico [sic], arilo hetorocíclico y grupos biarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido. De preferencia, el rrilo es un fenilo o piridilo sustituido o no sustituido. El sustituyente (s) arilo preferido, de preferencia fenilo o piridilo, son halógeno, trihalometilo, hidrcxilo, SH, N0, amina, tioéter, ciano, alcoxi y grupos [sic] .

. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos capaces de controlar y/o modular la formación de colágena inhibiendo la actividad de la proteinasa C. Más particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos que inhiben la actividad de la proteinasa C como un método terapéutico para curar o manejar los diversos trastornos del tejido conectivo, incluidos los trastornos fibróticos, trastornos artríticos o trastornos inducidos o iniciados por traumatismos quirúrgicos o dramáticos. . 1 Los compuestos La invención, en general, se refiere a los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos que llevan las fórmulas: a. Inhibidor A en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo halo sustituido, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Rj se selecciona del grupo" que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo sustituido por halo, heteroaralquilo, biarilo, biariloalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo- (tio, suifinilo o sulfonilo) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquiiamino, ariloalquiloamino; X se selecciona del grupo que consiste en SO, C = O; se selecciona del grupo que consiste en OH, HOHN (hidroxilamina) , HN, alquilamino; es un enlace directo; metileno, oxígeno, azufre, amino; n es O o 1; o: b. Inhibidor B en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R¡, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) lquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo[sic] ; o : c. Inhibidor C R, en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo[sic] ; Inhi-bi or D en donde: se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Ri, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; o e. Inhibidor E en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en OH, alcoxilo, alquilo inferior, alquilamino, péptido; X se selecciona del grupo que consiste en N, C; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, bi rilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilO heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- or dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Ri, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sufinil o sulfonil) alquilo, alcoialquilacilalquilo.

En las modalidades específicas de la invención, los compuestos de la rmésente invención pueden tener las siguientes fórmulas: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o ; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; O: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; o; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; Las fórmulas químicas referidas en la presente pueden presentar el fenómeno de tautomerismo. Como las fórmulas dibujadas dentro de esta especificación sólo pueden representar una forma tautomérica posible, se debe entender que la invención comprende cualquier forma tautomérica que posea la capacidad de controlar y/o modular la producción y/o maduración de colágena inhibiendo la actividad de la proteinasa C. Además, se entiende que la invención incluye todos los esteroisómeros posibles de cada uno de los compuestos descritos. Asimismo, los compuestos antes mencionados y sus sales farmacéuticamente aceptables, la invención además se refiere, en donde es aplicable, a las formas solvatadas así como las no solvatadas de los compuestos (las formas hidratadas) que tienen la capacidad de inhibir, controlar y/o modular la producción y/o maduración de colágena inhibiendo la actividad de la proteinasa C.

Los compuestos que se describen en lo anterior se pueden preparar por cualquiera de los procesos conocidos que son aplicables a la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Los procesos adecuados se ilustran mediante los ejemplos representativos siguientes. Los materiales iniciales necesarios se pueden obtener por los procedimientos normales de la química orgánica. La actividad relevante y la eficiencia de un compuesto individual como agente para afectar la actividad de la proteinasa C se puede determinar utilizando las técnicas con las que se cuenta. De preferencia, un compuesto se somete a una serie de cernimientos para determinar la capacidad del compuesto para modular, controlar y/o inhibir la producción y maduración de colágena. Estos cernimientos incluyen los ensayos bioquímicos, ensayos de cultivos celulares y modelos en animales. .2 Indicaciones Los trastornos asociados con la producción inadecuada o no controlada y/o la maduración de colágena, incluidos los trastornos artríticos, trastornos fibróticos y otros trastornos del tejido conectivo, se pueden tratar con los compuestos y composiciones de la presente invención.

Estas enfermedades o trastornos incluye fibrosis o cicatrización patológica, incluida la esclorosis endocárdica, la fibrosis intersticial idiopática, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis perimoscular, fibrosis de Symmers, fibrosis pericentral, hepatitis, dermatofibrosis, cirrosis biliar, cirrosis alcohólica, fibrosis pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome del dolor respiratorio agudo, fibrosis renal/glomerulonefritis, fibrosis renal/nefropatía diabética, escleroderma/sistema, escleroderma/local, queloides, cicatrices hipertróficas, adherencias severas en las articulaciones/artritis, mielofibrosis, cicatrización córnea, fibrosis cística, distrofia muscular (Duchenne) , fibrosis cardiaca, fibrosis muscular/separación retinal, estrechez esofágica, enfermedad de Pyronles. Además, se pueden introducir o iniciar por cirugía trastornos fibróticos, incluida la revisión de cicatrices/cirugías plásticas, glaucoma, fibrosis de catarata, cicatrización córnea, adherencias de articulaciones, enfermedad injerto contra hospedero, cirugía de tendón, atrapamiento de nervio, contracción de Dupuytren, adherencias/fibrosis OB/GYN, adherencias pélvicas, fibrosis peridural, restenosis. Todavía pueden ser inducidos otros trastornos fibróticos por medio de quimioterapia, por ejemplo, la fibrosis pulmonar y similares. .3 Formulaciones farmacéuticas y vías de administración Los compuestos identificados se pueden administrar a un paciente en necesidad de éstos, en sí mismos o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con portadores o excipiente (s) adecuados en dosis para tratar o aliviar una variedad de trastornos. Una dosis terapéuticamente efectiva además se refiere a la cantidad suficiente del compuesto para aliviar los síntomas. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, edición más reciente. .3.1 Vías de administración Las vías de administración adecuadas pueden, por ejemplo, incluir la oral, rectal, transmucosa, o administración intestinal; la liberación parenteral que incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, inyecciones intramedulares, así como inyecciones intratraqueales, intraventicular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. De otra manera, se puede administrar el compuesto en una forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, inyectando del compuesto directamente en una articulación artrítica o en un tejido fibrótico, con frecuencia en un depósito o una formulación de liberación prolongada. Para evitar el proceso de cicatrización que frecuentemente se presenta como complicación de la cirugía de glaucoma, los compuestos pueden ser administrados por vía tópica, por ejemplo, como gotas oftálmicas. Más aún, es posible administrar el medicamento en un sistema de liberación dirigida del medicamento, por ejemplo, en un liposoma creado con un anticuerpo específico, dirigiéndolo, por ejemplo, al tejido artrítico o fibrótico. Los liposomas serán dirigidos a y tomados selectivamente por el tejido afectado. .3.2. Composición/formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar en una forma por si misma conocida, por medio de los procesos de mezclado, disolución, granulación, elaboración de cápsulas, levigación, emulsificación, encapsulación, entrampado o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención, pueden ser así formuladas en la forma convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, que comprendan. los excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación adecuada dependerá de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, de preferencia en soluciones amortiguadoras fisiológicamente compatibles como solución de Hank, solución de Ringer o solución amortiguadora salina fisiológica. Para la administración transmucosa, se utiliza en la formulación los penetrantes adecuados para la barrera que se va a penetrar. Estos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos portadores permiten que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener de excipientes sólidos, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de los granulos después de adicionar los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, materiales de carga como azúcares, incluida la lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa como puede ser, por ejemplo, almidón de maíz almidón de trigo, almidón de arroz, de almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y/o polivinil pirrolidona (PVP) . Si se desea, es posible adicionar agentes desintegrantes como polivinil pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de éste, como alginato de sodio. Los núcleos para grageas se proporcionan con los recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilen gücol y/o dióxido de titanio, soluciones de placas y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Las materias colorantes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar por vía oral incluyen cápsulas de gelatina dura, así como cápsulas de gelatina blanda, selladas, elaboradas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener los ingredientes activos en mezclas con materiales de carga como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como tal co o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilen glicoles líquidos. Además, se puede adicionar estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas en la forma convencional. Para la administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convencionalmente en la forma de una presentación de rocío en aerosol en envases presurizados o nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluoro metano, tricloroflurometano, diclorotetrafluroetano, bióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados con un contenido de mezclas de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en envases de dosis múltiples, adicionando conservadores. Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones oleosas adecuadas para inyección. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluye aceites grasos como aceite de sésamo y esteres de ácidos grasos sintéticos, como puede ser oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, como puede ser carboxilmetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementen la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de las soluciones altamente concentradas. En un modo alternativo, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, p-r ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos también pueden ser formulados en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, con las bases para supositorios convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además, para las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden ser formulados como una preparación en depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de cosolventes que comprende alcohol bencílico, un tensoactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. El sistema co-solvente puede ser el sistema VPD co-solvente. El VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, tensoactivo no polar polisorbato 80 al 8% p/v y polietilén glicol 300 al 65% p/v, llevados a volumen en etanol absoluto. El sistema co-solvente VPD (VPD:5 ) consiste en VPD diluido 1:1 con una solución de dextrosa al 5% eh agua. Este sistema co-solvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos y en sí mismo produce toxicidad baja con la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema co-solvente pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del co-solvente puede ser diversa: por ejemplo, es posible utilizar otros tensoactivos no polares de toxicidad baja en lugar de polisorbato 80; el tamaño de la fracción del polietilén puede variar; se puede sustituir polietilén glicol por otros polímeros bioco patibles, por ejemplo, polivinil pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir la dextrosa. De un modo alternativo, se pueden emplear otros sistemas de liberación para los compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de liberación o portadores para medicamentos hidrofóbicos. Ciertos solventes orgánicos como dimetilsulfóxido también se pueden emplear, aunque por lo común a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden ser suministrados utilizando un sistema de liberación prolongada, como puede ser las matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Los diversos materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación prolongada pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de la proteína. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener portadores o excipientes en fase sólida o gel adecuados, los ejemplos de estos portadores o excipientes incluye, pero no se limita a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares,' almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como polietilén glicoles. La mayor parte de los compuestos que inhiben la proteinasa C de la invención pueden ser proporcionados como sales con los contraiones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición básica farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen mediante la reacción con bases inorgánicas u orgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de magensio, amoniaco, trialquilamina, dialquilamina, monoalquilamina, aminoácidos dibásicos, acetato de sodio, benzoato de potasio, trietanolamina y similares. .3.3. Dosis efectiva Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen las composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su fin propuesto. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad efectiva para evitar el desarrollo de, o para aliviar los, síntomas existentes de la persona que se esta tratando. La determinación de las cantidades efectivas es una de las capacidades de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en la presente. Para cualquiera de los compuestos que se utilizan en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede calcular inicialmente a partir de los ensayos de cultivo celular. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en modelos animales para lograr un rango de concentración circulante que incluya las ICMJ como se determina en el cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición de media a máxima de la actividad de la proteinasa C) . Esta información se puede utilizar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad del compuesto que da como resultado el alivio de los síntomas o una prolongación de la supervivencia en un paciente. La toxicidad y la eficacia terapéutica de estos compuestos puede ser determinada mediante los procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LDJU (la dosis letal para el 50'? de la población) y la EO ? (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La proporción de la dosis entre los efectos tóxicos y los terapéuticos es el índice Terapéutico y -se puede expresar como la relación entre la LDÜ0 y EDi,?. Se prefiere a los compuestos que presentan índices terapéuticos elevados. Los datos que se obtienen a partir de estos ensayos de cultivos celulares y de los estudios en animales se pueden utilizar para formular un rango de dosificación para uso en humanos. La dosificación de estos compuestos se encuentra de preferencia dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluye la ED^ con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación que se emplee y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico individual en vista del estado del paciente. Véase, por ejemplo, Fingí et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p.l. La cantidad y el intervalo de la dosis pueden ser ajustados individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que sea suficiente para mantener los efectos inhibidores de la proteinasa C o la concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variará para cada compuesto pero se puede calcular a partir de los datos in vi tro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr inhibición del 50-90 ¿ de la proteinasa C utilizando los ensayos que se describen en la presente. Las dosis necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y la vía de administración. No obstante, es posible utilizar ensayos de CLAR (HPLC) o bioensayos para determinar las concentraciones en plasma. Los intervalos de la dosificación también pueden ser determinados utilizando el valor MEC. Los compuestos deben ser administrados utilizando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos arriba de la MEC durante el 10-90% del tiempo, de preferencia entre 30-90% y de mayor preferencia entre 50-90%.

En los casos de administración local o admisión selectiva, la concentración local efectiva del medicamento puede no estar relacionada con la concentración en plasma. La cantidad de la composición administrada dependerá, desde luego, de la persona que se trate, del peso de la persona, la gravedad de la afección, la forma de administración y el criterio del medico que prescribe. .3.4. Envasado Si se desea, es posible presentar las composiciones en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contengan el ingrediente activo. El envase puede* por ejemplo, consistir en una hoja metálica o plástica, como puede ser un envase blister. El envase o dispositivo dosificador puede ser acompañado por instrucciones para la administración. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención, formuladas en un portador farmacéutico compatible también pueden ser preparadas, colocadas en un recipiente adecuado y etiquetadas para el tratamiento de un estado indicado. Los estados adecuados indicados en la etiqueta pueden incluir el tratamiento de artritis o cualquier otro trastorno fibrótico. 6. EJEMPLOS Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados de acuerdo con las técnicas conocidas. Los siguientes representan los métodos preferidos para sintetizar y probar los compuestos de la invención reclamada: 6.1. Ejemplo 1: Síntesis de un compuesto 6.6.1. Síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensufonil) -N' - (4-clorobencil) ] amino] -acetamida El método preferido para sintetizar N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencelsufonil) -N' - (4-clorobencil) ] amino] -acetamida (5) (los compuestos específicos en esta especificación pueden ser mencionados, para propósitos de nomenclatura como "C#", en donde "#" es un número arábigo) , también conocidos como FG047, (Ejemplo para el Inhibidor A) es como sigue: A -Q tBOOO, ZiClZMeOH (FG 04? Síntesis de etil -2 [ (4 -clorobenCil) amino] -acetato (3) . A una solución fría de clorhidrato de glicina etil éter (1) (1.00 g, 7.16 mmol) y 4-clorobenzaldehído (2) (1.00 g, 7.16 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) se adiciona ZnCl^ sólido anhidro (75 mg, 0.55 mmol) seguido por NaBCNH sólido (0.45 g, 7.16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se extingue con una solución acuosa de HCl ÍN (20 ml) y se agita durante otros 30 minutos. La mezcla se concentra en un evap?rador rotatorio para eliminar la mayor parte del solvente MeOH y luego se extrae con éter (20 ml) . La capa acuosa se basifica cuidadosamente en un baño de hielo con una solución acuosa al 45% (p/p) de KOH hasta pH 10 y se extrae con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas de EtOAc combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El producto impuro se purifica por cromatografía en gel de sílice (4/1 hexanos/EtOAc) para obtener etil -2 [ (4 -clorobencil) amino] -acetato (3) .como un aceite.

Síntesis de etil -2 [ [N- (4 -metoxibencensulf onil) -N- (4 -cl orobencil) ] amino] acetato (4). Trietilamina (2.94 g, 2.90 mmol) ' se adiciona gota a gota a una solución de etil-2 [ (4-clorobencil) amino] acetato (3) (600 mg,' 2.64 mmol) y cloruro de p-metoxibencensulfonilo (545 mg,2.64 mmol) en CH¿C1¿ anhidro (7 ml) la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 h y se trata con una solución de HCl 1? (20 ml) . Las dos fases resultantes se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C1¿. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto impuro se purifica por cromatografía en gel de sílice (3/1 a 2/1 hexanos/EtOAc) para obtener etil -2 [ [ (4 - et oxibencen- sul fonil ) -N- ( 4 -clorobencil ) ] amino] acetato (4) como un aceite.

Síntesis de N-hidroxi -2 [ [Nf (4-metoxibencen-sulf onil) -N' - (4-clorobencil) ] amino] acetamida (5) . Soluciones separadas de clorhidrato de hidroxilamina (171 mg, 2,46 mmol) en MeOH (1.3 ml) y KOH (207 mg, 3.69 mmol) en MeOH (1.3 ml) se preparan en el punto de ebullición, se enfrían a 40°C y luego esta última solución se adiciona a la anterior. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo durante 30 min, se elimina por filtración cloruro de potasio sólido. Al filtrado se adiciona etil éster (4) (487 mg, 1.23 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, la mezcla de reacción se trata con una solución de HCl ÍN (20 ml) y se extrae con CH¿C1,¿. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra para obtener el producto impuro. El residuo se tritura en éter y el sólido blanco se colecta para obtener el hidroxamato, es decir N-hidroxi -2 [ [N' (4 -metoxibencen-sul fonil) -N' - (4-clorobencil) ] amino] acetamida (5), también conocido como FG-0 7.

P- f.: >: 124 - 125°C; MS (ES) (M+Hr: 385; 1H NMR (360 MHz, DMSO-6)010.47 (s, 1 H, OH), 8.81 (s, 1 H, NH).7.81 - 7.08 (m, 8 H, Ph).4.34 (s, 2 H, CH,CO), 3.85 (s, 3 H, OMc), 3.63 (s, 2 H. CHjPh). 6.1.2. Síntesis de N-hidroxi -2-[ [N' - (4-metoxibencen-sul fonil) -N' - (4-fluorobencil) ] amino] acetamida El método preferido para sintetizar N-hidroxi -2 [ [N' - (4 -metoxibencen-sulfonil) -N' - (4 -fluorobencil) ] amino] acetamida (6), .ambién conocido como FG053, (Ejemplo para el Inhibidor A) es esencialmente como se describe para la síntesis de N-hidroxi -2 [ [N' (4 -metoxibencen-sulfonil) -N' - (4 -clorobencil) ]amino] acetamida utilizando como material inicial 4-fluorobenzaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído. Véase, Sección 6.1.1. 6ÍFG053) MS (ES) (M-l):367; l NMR (360 MHz, DMSO-d6) d 10.45 (s, 1 H, OH), 8.83 (s, 1 H, NH).7.8l-7.08 (m, 8 H, Ph), 4.33 (s, 2 H, CH O), 3.85 (s, 3 H, OMe), 3.62 (s, 2 H, CH2Ph). 6.1.3. Síntesis del hidroxamato El método preferido para sintetizar hidroxamato (11) (Ejemplo para el Inhibidor B) es como sigue: La alquilación del éster malónico (7) con bromo acetato de tert-butilo proporciona tetra éster (8) . Con la saponificación y descarboxilación, el auxiliar (9) resultante se acopla con Glu(OBn)NHMe utilizando la reacción de copulación de péptidos para proporcionar (10) . Después de la hidrólisis posterior, la formación de anhídrido y la adición de NH¿OH, (10) se puede convertir en el hidroxamato deseado (11) . 6.1.4. Síntesis del dipéptido N-carboximetilo El método preferido para sintetizar el dipéptido N-carboximetilo (16), también conocido como FG057, (Ejemplo para el Inhibidor D) es como sig??2: 12 13 14 15 Ha/Pd 16 (FG 057) Los bloques constructivos (12 y (13) que ya están disponibles por los procedimientos de la literatura, se copulan por el método DCC/HOBt tradicional dando origen al dipéptido (14) con un rendimiento de 78%. La desprotección de (14) utilizando TFA en CH2C1 y la alquilación posterior con bromoacetato de bencilo en presencia de NMM da como resultado la formación del dipéptido N-carboximetilo (15), que se convierte en el ácido libre (16) por hidrogenación catalítica. El Boc-Glu(OBn)OH y Boc-Asp (OBn) OH han sido sintetizados utilizando los métodos ya conocidos en la técnica.

Síntesis de Boc-Gl u (OBn) NHMe (13) : Trietilamina (2.0 g, 20 mmol) se adiciona a una solución de Boc-Glu (OBn) OH (6.7 g, 20 mmol) en THF seco (100 ml) . La solución se enfría a -78°C con atmósfera de argón, después se adiciona gota a gota cloroformato de etilo (2.2 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a -30°C durante 2 h, después se adiciona una solución acuosa al 40% de metilamina (22 mmol) y la mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente. Después que la reacción se agita durante otra hora, se adiciona dietiléter (50 ml) y agua (70 ml) . La capa orgánica se separa, se lava con NaHCOj 1M, ácido cítrico al 10% y una solución saturada de NaCl y se seca sobre MgS04. El solvente se evapora al vacío para obtener un sólido blanco (5.0 g, 72% de rendimiento). 'H-NMR (200 Mhz, CDC13) : d 1.38(s, 9H, CH3) ; 1.85- e; a t-m ? ts r-ri \ . ~l c; f ^ -J U MGU i • 4 1 7 ím 1 H TH ^ • .08(6, 2H, 0CH2); 5.33 (bd, 1H, NH) ; 6.30 (bs,lH, :^H) ; 7.31 (s, 5H, Ph-H) .

Síntesis de de Boc-Asp (OBn) -Gl u (OBn) NHMe (14): A una solución de terbutoxicarbonil amino éster (13) (700 mg, 2 mmol) en 10 ml de CH2C12 se adicionan 1.5 ml de TFA y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente con atmósfera de argón. El exceso de ácido se evapora al vacío, el residuo se trata varias veces con dietil éter y se concentra a presión reducida para obtener un aceite incoloro, al cual no se le dio otra purificación. La sal de TFA, Boc-Asp (OBn) OH (446 mg, 2 mmol), HOBt (170 mg, 2 mmol) y NMM (202 mg, 2 mmol) en CH2C12 (10 ml) se adicionan y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente con atmósfera de argón. El precipitado de diciclohexilurea se elimina por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc (30 ml) , se filtra otra vez y se lava con NaHC0 [sic] 1M, ácido cítrico al 10% y solución saturada de NaCl. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se concentra al vacío para dar un sólido blanco, rendimiento: 78?, (867 mg) . 'H-NMR (200 MHz, CDC13): 61.41 (s.9H. CH3); 1.85 - 3.05 (m, 9H.3CH2, NCH3); 4.40 (m, 2H, CH); 5.01 (m.4H, OCH2); 5.53 (d, 1H, NH); 6.48 (bs, 1H, NH); 7.15 - 7.38 (m, 10H, Ph-H).

Síntesis de N-carboximetil-dipéptido (15) : A una solución de Boc-Asp (OBn) -Gl u (OBn) NHMe (14) (555 mg, 1 mmol) en 10 ml de CH;¡C12 se adiciona 1 ml de TFA y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente con atmósfera de argón. El exceso de ácido se evapora al vacío, el residuo se trata varias veces con dietil éter y se concentra a presión reducida para dar un aceite incoloro que se disuelve en THF seco (20 ml) . A esta solución se adiciona NMM (101 mg, 1 mmol) y bromoacetao de bencilo (230 mg, 1 mmol) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente con atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc (20 ml) y se lava con NaHCOj 1M, ácido cítrico al 10% y solución saturada de NaCl. La capa orgánica se seca sobre MgSO¿ [sic] y luego se concentra para dar un aceite incoloro que se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/MeOH 10:1) para producir (15) (410 mg) como un sólido blanco con rendimiento de 88%. H-NMR (200 MHz, CDC13): d 1.83 - 2.95 (m, 9H, 3CH2, NCH3); 3.30 - 3.60 (xn. 4H, CH & N CH2); 4.39 (m. 2H, CH); 5.05 (m, 6H, OCH2); 6.64 (bs, 1H, NH); 7.29 - (m, 15H, Ph-H). 8.02 (bs. -1H, NH); "C-NMR (60 MHz, CDC13); d 26.17, 27.24, 30.59, 36.57 (3CH,, NCH3); 49.59 (NOy; 52.54, 59.07 (2CH); 66.46, 66.71, 66.86 (3OCH.); 128.17, 128.26, 128.34, 128.55, 128.80, 135.27. 135.44, 135.79 (Ph-C); 171.25. 171.34, 172.01, 172.61, 173.05 (5C=O).

Síntesis de N-carboximetil -Asp-Glu-NMe (16) : A una solución de dipeptido N-carboximetilo protegido con bencilo (15) (68 mg, 0.113 mmol) en metanol (5 ml). se adiciona porciones de polvo de Pd/C (50 mg) . La mezcla se agita con atmósfera de E¿ (presión de globo) a temperatura ambiente durante 20 h. El catalizador se filtra a través de una almohadilla de celite y se enjuaga con metanol. El filtrado se concentra y se recristaliza el sólido impuro a partir de EtOAc/MeOH a -20°C para producir el producto N-carboximetil-Asp-Glu-NMe (16) (23 mg, 0.065 mmol) como un sólido blanco con un rendimiento de 58%.

P f: y.147-149 °C; NMR (360 MHz, DMSO-Ü6) 68.19 (d, J « 8.5 Hz. 1 H), 7.72 (m, 1 H), 4.20 (m.1 H), 3.45-3.20 (m, 4 H), 2.63-2.44 (m, 5 H), 2.20 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 1.72 (m.1 H). 6.1.5. Síntesis del compuesto mercapto El método preferido para sintetizar el compuesto mercapto (22), también conocido como FG-074 (Ejemplo para el Inhibidor C) es como sigue: 2CO3 CH3O 21 22 (FG-074) La alquilación de fosfato de dietilo (17) con bromoacetato de terbutilo en presencia de NaH proporciona el fosfonato (18) con un rendimiento de 90%. La reacción de Horner-Emmons de (18) con formaldehído utilizando K2Co3, como una base dio como resultado la formación del éster insaturado (19) . La saponificación de (19) con LiOH y la posterior adición de Michael de ácido tiolacético proporciona el ácido (20) . La copulación de (20) con Glu(OBn)NHMe utilizando el método DCC/HOBt produce el dipéptido (21) como una mezcla de diasterómeros por cromatografía instantánea. La desprotección de (21) con TFA en CH2C1¿ proporciona el monoácido (22) .

Síntesis de 4-tertbutil éster del ácido l -etil -2-dietil f os fonosuccínico (18) : A una suspensión de NaH (0.48 g, 20 mmol) en THF seco (80 ml) se adiciona gota a gota una solución de fosfonoacetato de de trietilo (4.48 g, 20 mmol) en THF (20 ml) y después de 3 h a temperatura ambiente bromo acetato de terbutilo en THF (20 ml) . La suspensión resultante se agita durante 30 h a temperatura ambiente, se adiciona agua (50 ml) y la mezcla de reacción se acidifica con HCl 1M a pH 3. Después de la adición de dietil éter (70 ml) la capa orgánica se separa, se lava con solución saturada de NaCl, se seca sobre MgS04 y el solvente se evapora al vacío para dar un aceite incoloro con un 90% de rendimiento.

Síntesis de 4-ter util éster del ácido l -etil -2-metilen-succínico (19) : Una mezcla del compuesto (18) (5.4 g, 16 mmol), K¿COj (6.9 g, 50 mmol) y una solución acuosa al 30% de formaldehído (3.2 g, 100 mmol) se somete a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se extrae con hexano, la capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtración y evaporación al vacío se obtiene un residuo oleoso con un rendimiento de 80% (2.7 g) .

'H-NMR (200 MHz, CDC13): d 1.29 (t, j = 7 Hz, 3H. CH,); 1.43 (s, 9H, CH3); 3.24 (s, 2H, CH2; 4.20 (q, J = Hz, 2H, OCH2); 5.63, 6.28 (s, 2H, =CH2).

Síntesis de 4 -terbutil éster del ácido -2-acetil sulfanilmetilsuccínico (20): El éster (19) insaturado (2.3 g, 11 mmol) se disuelve en THF (50 ml) y una solución acuosa 0.2 M de LiOH (264 mg, 11 mmol) se adicionan a 0°C. Se permite que la mezcla llegue a la temperatura ambiente y se agita 3 h adicionales. El solvente orgánico se evapora y la capa acuosa se extrae con dietil éter (30 ml) . La capa acuosas se acidifica con HCl 1M a pH 3 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtración y evaporación del solvente, el ácido se obtiene como un sólido blanco con un rendimiento de 60%. 'H-NMR (200 MHz,CDCL3); d 1.44 (s, 9H, CH3) ; 3.26(s,2H,CH2) ; 5.78, 6.42 (s, 2H, =CH2) ; 10.01 (bs.1H, COOH) . El ácido (1.0 g, 5.4 mmol) se disuelve en CHC1 y se adiciona ácido tioacético (1.45 g, 19 mmol). La mezcla se agita a 60°C durante 49 h. El solvente se evapora al vacío y el compuesto (20) se obtiene con un rendimiento cuantitativo como un aceite incoloro. 1H-NMR(200 MHz,CDCL3) ; dl .44 (s, 9H, CH3) ; 2.34 (s, 3H, CH3) ; 2.45-2.75 (m, 2H,CH2; 2.96-3.33 (m,CH2CH) 9.74 (bs, 1H, COOH) .

Síntesis de tertbutil éster del ácido 3-acetiltiometil-4-oxo-5-aza-6- (R) -metilcarbamoil -8-benciloxicarbonil -octanóico (21) : A una solución de tertbutoxicarbonil amino éster (13) (700 mg, 2 mmol) en 10 ml de CH2C12 se adiciona 1 ml de TFA y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente con atmósfera de argón. El exceso de ácido se evapora al vacío, el residuo se trata varias veces con dietil éter (15 ml) y se concentra a presión reducida para obtener un aceite incoloro que se utiliza sin purificación. La sal de TFA, el ácido (20) (525 mg, 2 mmol) HOBt (170 mg, 2 mmol) y NMM (202 mg, 2 mmol) se disuelven en CH2C12 (40 ml) . Una solución de DCC (412 mg, 2 mmol) en CH2CH2 (10 ml) [sic] se adicionan y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente con atmósfera de argón. El precipitado de diciclohexilurea se elimina por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc (30 ml), se filtra otra vez y se lava con NaHCO 1 M, ácido cítrico al 10% y solución saturada de NaCl. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para dar (21) como un aceite incoloro que se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc como, eluyente. El rendimiento producido fue de 72% (710 mg) , como una mezcla de diasterómeros.

NMR (200 MHz, CDC13); d 1.36, 1.39 (2s.9H. CH3); 1.87 - 3.2 (m, 14H, 4CH3, CH3, NCH3); 4.40 (m, 2H, CH); 5.08, 5.11 (2s, 2H. OCH2); 6.43, 6.76, 7.07 (bs, -2H, NH); 6.76 (2d, 1H, NH); 7.31 (m.15H, Ph-H).

Síntesis del ácido 3-tiometil -4-oxo-5-aza-6- (R) -ipetiicarjaipoii-ß-carjoxi-octanóico (22) (FG074) : A una solución de tertbutoxicarbonilamino éster 21 (495 mg, 1 mmol) en 15 ml de CHC1¿ se adiciona TFA (1.5 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente con atmósfera de argón. El solvente y el ácido en exceso se evaporan al vacío, el residuo se trata varias veces con dietil éter (10 ml) y se concentra a presión reducida para dar un aceite incoloro que se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/MeOH 10:1, con un contenido de ácido acético al 1%) para producir el intermediario como un sólido blanco con un rendimiento de 84% (370 mg) .

A una solución del intermediario (30 mg, 0. 07 mmol) en 1 ml de metanol/H0 (1.5/1) a temperatura ambiente se adiciona LiOH-H0 (12 mg, 0.27 mmol) . Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extingue con 0.5 ml de solución acuosa de HCl ÍN y se extrae con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se concentran para obtener el compuesto tio 22 como un sólido gomoso (19 mg, 0.06 mmol) con un rendimiento de 86%. MS (ES ) (M + H) + : 307 6.1.6 Síntesis del ácido 2- [ [N- (4-metoxibencensul fonil ) -N- (4-clorobencil) ] amino] acético El método preferido para sintetizar eJ ácido 2 [ [N- (4-metoxibencensulfonil) -N- (4-clorobencil) ] amino] acético (23) , también conocido como FG046, (Ejemplo para el Inhibidor A) es como sigue: 23 (FG 046 Síntesis del ácido 2-[ [N- (4-metoxibencensulfonil) -N- (4 -clorobencil) ] amino] acético (23): A una mezcla en suspensión de etil éster (4) (300 mg, 0.75 mmol) en 1.5:1 MeOH/H0 (4 ml) se adiciona LiOH/H¿0. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla se extingue con una solución de HCl ÍN (20 ml) y se extrae con CH¿C1¿ (2 x 20 ml) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. El sólido impuro se recristaliza a partir de éter caliente para producir (23) como un sólido blanco. P. f . :139.5-140°C; 'H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) ; 67.79-7.08 (m,4H,Ph); 4.37 (s,2 H,CH2); 3.83 (s,2H, CH2) . 6.1.7 Síntesis de N-hidroxi -2 [ [N' - ( 4-met oxibencen-sul fonil) -N' - (carboximetil) ] amino] acetamida El método preferido para sintetizar N-hidroxi -2 [ [N' - (4 -met oxibencen- sul fonil) -N' - (carboximetil) ] amino] acetamida (30), también conocido como FG055, (Ejemplo para el Inhibidor A) es como sigue: Síntesis del ácido 2- [ [N- (4-metoxibencen-sulfonil) ] amino] acetato de etilo (26) : A una mezcla de clorhidrato de glicinetil éster (24) (3.0 g, 21.5 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (25) (4.4 g, 21.3 ml) en CH2C12 anhidro (60 ml) se adiciona trietilamina (4.79 g, 47.3 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se extingue con una solución de HCl ÍN (120 ml) y se extrae con CH2C1¿ (2 x 100 ml) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. El sólido impuro se recristaliza a partir de EtOAc/hexanos para obtener sulfonamida (26) como un sólido blanco.

Síntesis de 2-[ [N- (4-metoxibencensulfonil) -N-tertbutiloxicarbonilmetil) ] amino] acetato de etilo (27) : A una lechada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (162 mg, 4.03 mmol) en THF anhidro (10 ml) en un baño de hielo se adiciona sulfonamida (26) (1.0 g, 3.66 mmol) seguido por bromoacetato de terbutilo (785 mg, 4.03 mmol). La mezcla se agita vigorosamente a 0°C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 15 h. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo, ésta se extingue con agua (25 ml) y se extrae con éter (2 x 50 ml) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:EtOAc1 para dar (27) como un jarabe incoloro.

Síntesis de N-hidroxi -2[ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (terbutiloxicarbonilmetil) ] amino] acetamida (28) : Soluciones separadas de clorhidrato de hidroxilamina (377 mg, 5.43 mmol) en MeOH (2.7 ml) y de KOH (456 mg, 8.13 mmol) en MeOH (2.7 ml) se preparan en el punto de ebullición, se enfriar, a 40°C y luego esta última solución se adiciona a la primera. Después de enfriar en baño de hielo durante 30 min, el cloruro de potasio se separa por filtración. Al filtrado se adiciona etil éster (27) (1.05 g, 2.71 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, la mezcla de reacción se neutraliza con una solución de HCl ÍN a pH 4 y se separa entre CH¿C1 (60 ml) y agua (20 ml) . Las dos fases resultantes se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C1¿ (60 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (11:1 CHzCl¿:MeOH) para dar el éster hidroxamato (28) también conocido como FG-058, como un sólido blanco.

Síntesis de N-hidroxi -2 [ [N - (4-metoxibencensulfonil) -Nf (carboximetil) ] -amino] acetamida (29): Una solución de terbutil éster hidroxamato (28) (520 mg, mmol) [sic] en al 35% (9 ml) se agita a 0°C durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 1.5 h. la mezcla se concentra y se seca al vacío. El residuo se tritura en EtOAc y se colecta el sólido, el cual fue recristalizado a partir de EtOAc/MeOH/hexanos para dar el hidroxamato ácido (29) como un sólido blanco.

P f : : 160-161 °C: MS (ES) (M + H)*: 319; »H NMR (360 MHz, DMSO-d6) d 12.08 (brs, 1 H, CO2H), 10.69 (s, 1 H, OH). 8.96 (s, 1 H, NH). 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2 H. Ph), 7.09 (d, J - 8.7 Hz, 2 H, Ph), 4.01 (s, 2 H, CHj). 3.84 (s, 3 H. OMe), 3.83 (s, 2 H. CH2). 6.1. 8 Síntesis de hidroxamato N- (4-metoxibencensulfonil) L-prolina El método preferido para sintetizar el hidroxamato N- (4-metoxibencensulfonil)L-prolina, también conocido como FG054, (Ejemplo para el Inhibidor A ) es como sigue: 31 32 33 (70054) Síntesis de N- (4-metoxibencensulfonil) ] -L-prolina metil éster A una solución de (32) : de clorhidrato de L-prolina metil éster (30) (1.00 mg, 6.03 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (31) (1.19 g, 5.75 mmol) en CH¿C1 anhidro (17 ml) se adiciona trietilamina (1.22 g, 12.06 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h la mezcla de reacción se extingue ron HCl ÍN (30 ml) en solución acuosa y se extrae con EtOAc (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas de EtOAc combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 [sic] y se concentran para producir (32) . Este producto se utiliza directamente para la siguiente reacción sin mayor purificación.

Síntesis de hidroxamato N- (4-metoxibencensulfonil) ] -L-prolina (33) : Soluciones separadas de clorhidrato de hidroxilamina (465 mg, 6.68 mmol) en MeOH (3.4 ml) y de KOH (561 mg, 10.0 mmol) en MeOH (3.4 ml) se preparan en el punto de ebullición, se enfrían a 40°C y luego esta última solución se adiciona a la primera. Después de enfriar en un baño de hielo durante 30 min, el cloruro de potasio sólido se separa por filtración. Al filtrado se adiciona etil éster (32) (1.0 g, 3.34 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se trata con una solución de HCl ÍN (40 ml) y se extrae con CHCl/MeOH (10:1). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra para obtener el producto impuro. El sólido impuro se recristaliza a partir de MeOH/EtOAc caliente para producir el hidroxamato (33) como un sólido. 6.1.9. Síntesis de N-hidroxi-2- [ [N'~ (4-metoxibencen sulfonil) -N' - (4-trifluorometilbencil) ] amino] -a etamida El método preferido para sintetizar N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (4-trifluorometilbencil) ] amino] -acetamida (34), también conocido como FG-066 (Ejemplo para el Inhibidor A) es esencialmente como se describe para la síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - ( -metoxibencensulfonil) -N' - ( 4-clorobencil) ] amino] -acetamida, utilizando como material inicial 4-trifluorometilbenzaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehída. Véase, la Sección 6.1.1., supra . 'H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 10.50 (s, 1H, OH), 8.83 (s, 1H, NH) , 7.81-7.08 (m, 8H, Ph) , 4.45 (s, 2H, CH2CO) , 3.86 (s, 3H, OMe), 3.67 (s, 2H, CH2Ph) . 34 ÍFG-066) 6.1.10. Síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (4-metoxibencil) ] amino] -acetami a El método preferido para sintetizar N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N'- (4-metoxibencil) ] amino] -acetamida (35), también conocido como FG-067 (Ejemplo para el Inhibidor A) es esencialmente como se describe para la síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (4-clorobencil) ] amino] -acetamida, utilizando como material inicial 4-metoxibenzaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído. Véase, Sección 6.1.1., supra.

? NMR (360 MHz. DMSO-d6) d 10.42 (s, 1 H, OH).8.79 (s, 1 H, NH).7.81 - 6.86 (m, 8 H, Ph), 4.29 (s, 2 H, CH O), 3.85 (s, 3 H, OMe), 3.73 (s, 3 H, OMe), 3.28 (s, 2 H, CH,Ph).

(FG-067) 6.1.11. Síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-bencensulfonil) N' - (4-clorobencil) ] amino] -acetamida El método preferido para sintetizar N-hidroxi-2- [ [N' (4-bencensulfonil) -N' - (4-clorobencil) ] amino] -acetamida (36), también conocido como FG-080 (Ejemplo para el Inhibidor A) es esencialmente como se describe para la síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (4-clorobencil) ] amino] -acetamida, utilizando como material inicial cloruro de bencensulfonilo en lugar de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo. Véase, la Sección 6.1.1., supra . MS (ES) (M + H)+ : 355. 36 (FG-WO) 6.1.12. Síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (bencil) ] amino] -acetamida El método preferido para sintetizar de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (bencil) ] amino] -acetamida (37), también conocido como FG-061 (Ejemplo para el Inhibidor A) es esencialmente como se describe para la síntesis de N-hidroxi-2- [ [N' - (4-metoxibencensulfonil) -N' - (carboximetil) ] amino] -acetamida, utilizando como material inicial bromuro de bencilo en lugar de bromoacetato de tertbutilo. Véase, la Sección 6.1.7., supra . MS (ES) (M - H)~: 349 37 (FG-061) 6.1.13. Síntesis del ácido N- (4-metoxibencensulfonil) -ß-bencil- (L) -aspártico El método preferido para sintetizar N- (4-metoxibencen sulfonil) -ß-bencil- (L) -aspártico (42), también conocido como FG-084, (Ejemplo para el Inhibidor A) es como sigue: Síntesis de FG 084 (Inhibidor A) 38 39 40 NHzOBn 41 42 FG 084 Inhfbtor A Ácido N- (4-metoxibencensul fonil) -ß-bencil - (L) -aspártico (40) . A una mezcla en suspensión de la sal HCl del ácido b-bencil- (L) -aspártico (38) (2.00 g, 8.96 mmol) y cloruro de p-metoxibencensulfonilo (39) (1.76 g, 8.53 mmol) en CH2C12 anhidro se adiciona trietilamina (1.81 g, 17.91 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas la mezcla de reacción se extingue con HCl ÍN (60 ml) y se extrae con CHC12 (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se concentran para dar el ácido N- (4-metoxibencensulfonil) -b-bencil- (L) -aspártico (3.14 g, 7.99 mmol, rendimiento de 94%) como un producto gomoso.

N-benciloxi -N' - (4-metoxibencensulfonil) -ß-bencil- (L) -aspártico amida (41). A una mezcla de ácido -N-{4-metoxibencensulfonil) -b-bencil- (L) -aspártico (300 mg, 0.76 mmol) y o-bencilhidroxilamina/HCl en una solución anhidra de (7/3) THF/DMF (10 ml) se adiciona N-hidroxibenzotriazol (HOBT) (103 mg, 0.76 mmol), N-etilmorfolina (204 mg, 1.68 mmol) y luego diisopropilcarbodiimida (106 mg, 0.84 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante el fin de semana (2.5 días), la mezcla de reacción se diluye con (1/1) hexanos/EtOAc (40 ml) , se lava en forma sucesiva con HCl ÍN (2 x 20 ml), con solución acuosa saturada de NaHCOj (2 x 20 ml) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( (l/l)EtOAc/hexanos) para obtener N-benciloxi-NO- (4-metoxibencensulfonil) -b-bencil- (L) -aspártico amida (114 mg, 0.22 mmol, rendimiento del 30%) como un sólido blanco. p. f.: 128-129 °C; MS (ES) (M + H)+: 499 N-hidroxi -N' - (4-metoxibencensul fonil) - (L) -aspártico amida (42) Una mezcla de N-benciloxi-NO- (4-metoxibencensulfonil) -b-bencil- (L) -aspártico amida (102 mg, 0.20 mmol) y Pd/C al 10% (43 mg) en metanol (7 ml) se agita vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 20 horas. El catalizador se separa por filtración a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentra. El residió se liofiliza a partir de agua para obtener N-hidroxi-NÓ- (4-metoxibencensulfonil) - (L) -aspártico amida (50 mg, 0.16 mmol, rendimiento de 77%) como un polvo higroscópico esponjoso. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) d 10.60 (s, 1 H), 8.78 (s.1 H).7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.21 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1 H). 6.2. Ejemplo 2. Ensayos de la proteinasa C 6.2.1. Ensayo in vi tro para la determinación de la actividad de la proteinasa C y la IC^u de los inhibidores El siguiente ensayo se puede utilizar para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre la actividad de la proteinasa C. Aproximadamente 125 µg de procolágena radiomarcada (11C) se adiciona a 10 unidades/ml de proteinasa C de pollo en una solución de Tris-HCl 0.1 M, NaCl 0.1 M, Brij-35 al 0.02% y CaCl 5mM en un volumen total de 10 µl. Se deja que la reacción continúe durante 15 minutos a 3'5°C y se interrumpe con medio volumen de solución amortiguadora para interrumpir/cargar 3x (EDTA 30 mM, glicerol al 30%, SDS 6%, azul de bromofenol 0.006%). Posteriormente, las muestras se calientan a 100°C durante 4 minutos y se lleva a cabo la resolución por medio de SDS-PAGE (Novex) utilizando geles de poliacrilamida al 6%. Las bandas de proteína se detectan por autorradiografía. La cantidad de actividad enzimática se basa en la desaparición de la banda que corresponde a procolágena no desdoblada. La ICi,o de los inhibidores puede ser determinada graficando el por ciento de actividad contra la concentración del inhibidor y calculando la concentración del inhibidor que resulte con 50% de actividad. El valor de IC^o de los inhibidores que se probaron se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 ICi,? de diversos inhibidores de proteinasa C identificados disponible de Peptides International (IHN-3850-PI) 2 disponible en el comercio de Sigma (C-8537) . 3 disponible en el comercio de ?igma (A-6671) . compuesto intermedio (28), véase Sección 6.1.7 5 disponible de Peptides International (ISN-3835-PI) 6.2.2. Ensayo ELISA in vitro para la determinación de la actividad ^3 la proteinasa C y la ICb? de los inhibidores El valor de IC¡,? de los inhibidores también se puede determinar por un ensayo de filtración ELISA. En este ensayo cerca de 25 mg de procolágena I humana no marcada se incuba con proteinasa C como, véase Sección 6.2.1-, pero durante 1 hora. La reacción se interrumpe con la adición de 40 µl de solución amortiguadora para la precipitación (0.5 x buffer para la reacción, colágena II de pollo 0.1 mg/ml, BSA 10 µg/ml, EDTA 7.5 mM) . 25µl de etanol al 75% se adicionan y las reacciones se mezclan e incuban en hielo durante 1 hora para precipitar la procolágena. El propéptido C soluble se separa de la colágena precipitada por filtración a través de una placa hidrofílica Multiscreen-HV 0.45µm de Millipore utilizando un múltiple de vacío multitamizador de Millipore. 20 µl del filtrado se retiran y la cantidad de péptido C desdoblado se determina utilizando el equipo C-peptide (PIP) EIA para procolágena tipo I de Takara Biomedicals. Para la inhibición de hBMP-1 aproximadamente 20 ng de procolágena I humana radiomarcada (12f,I) se adiciona a de 1 a 2 µl de medio concentrado de células recombinantes hBMP-1 (Kessler et al., (1996), Science, 271:360) en buffer de reacción en un volumen total de 10 µl. Se deja que la reacción continúe durante 1 hora a 35°C y luego se interrumpe con medio volumen de buffer 3x para interrumpir/cargar y se analiza sobre SDS-PAGE como en el caso anterior. La ICÜÜ de los inhibidores se determina graficando el % de actividad contra la concentración del inhibidor y calculando la concentración del inhibidor que proporciona 50% de actividad. Los valores de IC^U se muestran en la Tabla II. Tabla II ICÍ?J, determinada por ELISA, de los diversos inhibidores de la proteinasa C, identificados 6.2.3. Ensayo de cultivo tisular para la determinación de la actividad de la proteinasa C y la IC?0 de los inhibidores La actividad de la proteinasa C y la IC50 de los inhibidores in vivo puede ser determinada en ensayos de cultivo tisular mediante las mediciones de la producción de procolágena y colágena madura en medio acondicionado, antes y después del tratamiento con un compuesto. La relación de colágena y procolágena correlacionará directamente la conversión celular del precursor para el producto colágena maduro y, como tal indica la actividad de la proteinasa C. En un modo alternativo, el contenido del medio del peptido C/célula puede ser determinado y comparado para células no tratadas, y células tratadas con el inhibidor. 6.3. Modelos animales para la determinación de la actividad de proteinasa C y la eficacia de los inhibidores Diversos modelos animales que imitan los trastornos clínicos relacionados con la producción no controlada o inadecuada de colágena son conocidos en la técnica y se pueden emplear para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención. Estos modelos animales incluyen un modelo de cámara enrollada en ratas (Schilling et al., 1959, Surgery, 46:702-710), un modelo de expansión de útero estimulado por estradiol (Mandell et al., 1982, The Jburnal of Biological Chemistry, 257:5268-5273) y un modelo de angiogénesis inducida (Matrigel) (Passaniti et al., 1992, Labo.vatory Investigation 67: 519-528) . Otros modelos animales incluyen modelos de trastornos clínicos como modelos de fibrosis hepática (Tsukamoto et al., 1990, Seminar in Liver Disease, 10:56-65; Kock-Weser, 1952, Laboratory Investigation, 1: 324-331; Marrione, 1949, American Journal of Pathology, 25: 273-285; Tams, 1957, American Journal of Pathology, 33: 13-27; ahl et al., 1986, Journal of Experimental Medicine, 163:884-902), un modelo de fibrosis pulmonar (Kelly et al., 1980, Journal of Laboratory Clinical Medicine 108: 103-108), modelos de restenosis arterial (Jackson, 1994, Trends of Cardiovascular Medicine 4: 122-130); Clowes et al., 1983, Laboratory Investiga tion 49: 327-333), un modelo de fibrosis renal (Yamamoto et al., 1987, Kidney International , 32: 514-525), un modelo de reparación de tendón (Franklin et al., 1986, The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 108: 103-108), un modelo de crecimiento de tumor (Kiohs, et al., 1985, JNCL, 75: 353-359), y un modelo de trabeculectomía (Lahery et al., 1989, Journal of Ocular Pharmacology, 5; 155-179) y un modelo de adherencias abdominales (Williams et al., 1992, Journal of Surgical Research , 52: 65-70)'. 6.4. Ejemplo 4: Medición de citotoxicidad Inhibidores potenciales son estudiados en ensayos de citotoxicidad para determinar si existe un efecto sobre la superivivencia o proliferación celular. Estos ensayos pueden incluir el uso de células de proliferación rápida o inactivas. Un número conocido de células se siembra y se expone durante periodos crecientes de tiempo a un rango de concentración de los inhibidores potenciales. Los números de células se determinan mediante el conteo o tinción celular (por ejemplo, con cristal violeta) . La citotoxicidad se evalúa como una función de la supervivencia celular y la proliferación de las células. La supervivencia celular implica el uso de células inactivas y se determina por el número de células (conteo o tinción) . Una disminución en el número de células indica pérdida celular y, de esta manera, un efecto sobre la supervivencia celular. La proliferación de las células incluye el uso de células que proliferan rápidamente y también se determina por el número de células. En este caso una disminución en el número de células en relación con los controles no tratados indica un efecto sobre la proliferación de las células. La presente invención no se limita en su alcance por las modalidades ejemplificadas, las cuales se proponen como ilustraciones de aspectos individuales de la invención, y cualquier compuesto y método para el uso de ésta que sea funcionalmente equivalente estará dentro del alcance de la invención. En realidad, diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción antes mencionada y los dibujos que le acompañan. Estas modificaciones se proponen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan mediante esta como referencia en su entereza.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la proteinasa C, el compuesto tiene la fórmula que se selecciona del grupo que consiste en: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; en donde: se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo halo sustituido, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo sustituido por halo, heteroaralquilo, biarilo, biariloalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo- (tio, suifinilo o sulfonilo) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquiiamino, ariloalquiloamino; X se selecciona del grupo que consiste en SO, C = O; Y se selecciona del grupo que consiste en OH, HOH (hidroxilamina) , H¿N, alquilamino; Z es un enlaxce directo; metileno, oxígeno, azufre, amino; n es O o 1;
2. 2. Un compuesto que tiene - un efecto inhibidor sobre la proteinasa C, el compuesto tiene la fórmula que se selecciona del grupo que consiste en: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; 3.
3. Un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la proteinasa C, el compuesto tiene la fórmula que se selecciona del grupo que consiste en: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R^ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; .
4. Un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la proteinasa C, el compuesto tiene la fórmula que se selecciona del grupo que consiste en: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; en donde: i se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R„ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilaci lalquilo [sic] ;
5. 5. Un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la proteinasa C, el compuesto tiene la fórmula que se selecciona del grupo que consiste en: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste; en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en OH, alcoxilo, alquilo inferior, alquilamino, péptido; X se selecciona del grupo que consiste en N, C; Rz se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquílo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- or diaiquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sufinil o sulfonil) alquilo, alcoialquilacilalquilo.
6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste .
8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula : y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
17. 17. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
18. 18. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
19. 19. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: or: en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo halo sustituido, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilo sustituido por halo, heteroaralquilo, biarilo, biariloalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo- (tio, suifinilo o sulfonilo) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquiiamino, ariloalquiloamino; X se selecciona del grupo que consiste en SO, C = O; Y se selecciona del grupo que consiste en OH, HOHN (hidroxilamina) , H¿N, alquilamino; Z es un enlaxce directo; metileno, oxígeno, azufre, amino; n es O o 1; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable o: en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R¿, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o: en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; R:, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o: en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R¿ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo/ arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Ru se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamin^) alquilo, alquil (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo, alcoialquilacilalquilo [sic] ; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en OH, alcoxilo, alquilo inferior, alquilamino, péptido; X se selecciona del grupo que consiste en N, C; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- o dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, ci-_loalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, mono- o poli-haloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, biarilo, biarilalquilo, hidroxialquilo, alquioxialquilo, aciloxialquilo, mercaptoalquilo, (amino, mono- or dialquilamino) alquilo, acilaminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquil- (tio, sulfinil o sulfonil) -alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior; Rü se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior, carboxialquilo, (mono- o dialquilamino) alquilo, alquil (tio, sufinil o sulfonil) alquilo, alcoialquilacilalquilo. y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable;
20. 20. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o: y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o: y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o: y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o: y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o ; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o : o : y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o: y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o : y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; o; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable;
21. 21. Un método para tratar enfermedades relacionadas con la producción inadecuada o no controlada de colágena, que comprende la administración de una cantidad efectiva de la composición de acuerdo con la reivindicación 20. Un método para tratar enfermedades relacionadas con la producción inadecuada o no controlada de colágena, que comprende la administración de una cantidad efectiva de la composición de acuerdo con la reivindicación 21. El método de la reivindicación 22, en donde el trastorno fibrótico se selecciona del grupo que consiste en cirrosis hepática y artritis. El método de la reivindicación 23, en donde el trastorno fibrótico se selecciona del grupo que consiste en cirrosis hepática y artritis.