MXPA98000308A - Nuevos inhibidores de agregacion de plaquetas - Google Patents
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Abstract
Se describen compuestos de la fórmula (I), en donde B es 0óCH2;X se selecciona de NR1R2, SR1, y alquilo C1-C7;Y se selecciona de SR1NR1R2, y alquilo C1-C7;R1 y R2 son cada uno seleccionados independientemente de H,óalquilo C1-C7 opcionalmente sustituido sobre o dentro de la cadena del alquilo por uno más de O, S, Nóhalógeno, R3 y R4 son ambos h,áR3 y R4 juntos forman un enlace;A es COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2;C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH,ó5-tetrazolilo, en donde p, q y r son cada uno e independientemente 1, 2ó3;asícomo las sales farmacéuticamente aceptables y promedicamentos de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos y el uso de los compuestos en terapia. También dentro del alcance de la invención están intermediarios novedosos para los compuestos novedosos. Los compuestos novedosos son en particularútiles en la prevención de agregación de plaquetas.
Description
NUEVOS INHIBIDORES DE AGREGACIÓN DE PLAQUETAS
Campo de la Invención
La presente invención se dirige a compuestos novedosos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos. Los compuestos novedosos son útiles en terapia, y en particular en la prevención de agregación de plaquetas.
Antecedentes y arte previo
Diversas trayectorias convergentes conducen a la agregación de plaquetas. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el evento común final es un entrelazamiento de plaquetas mediante el enlace de un fibrinógeno a un sitio enlazante de membrana, glicoproteína Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) . La elevada eficacia antiplaquetaria de los anticuerpos o antagonistas para la GPIIb/IIIa se explica por su interferencia con este evento común final. Sin embargo, esta eficacia puede también explicar los problemas de sangrado que se han observado con esta clase de agente.
La trombina puede producir ampliamente agregación de plaquetas independientemente de otras trayectorias , pero
REF: 26582 es improbable que cantidades sustanciales de trombina estén presentes en la activación previa de las plaquetas mediante otros mecanismos. Los inhibidores de trombina tales como la hirudina son agentes antitrombóticos altamente efectivos, pero nuevamente pueden producir sangrado excesivo porque funcionan como agentes antiplaquetas y anti-coagulantes (Investigadores TIMI 9a (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; El Uso Global de Estrategias para Arterias Coronarias Abiertas Ocluidas (GUSTO por sus siglas en inglés) Investigadores lía (1994) Circula tion 90, pp. 1631-1637; Neuhaus K.L. e . al. (1994) Circulation 90, pp. 1638-1642).
La aspirina, que se sabe tiene un efecto benéfico en la agregación plaquetaria, (ver, p.ej., Colaboración de
Trialistas Antiplaquetarios (1994), Br. Med. J. 308, pp.
81-106; Colaboración de Trialistas Antiplaquetarios
(1994), Br. Med. J. 308, pp.159-168) no tiene efecto en la agregación producida por otras fuentes de ADP, tal como células dañadas o ADP liberado bajo condiciones de flujo sanguíneo turbulento. Un papel pivotal del ADP se apoya por el hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) solamente producirán agregación en presencia de ADP.
Los inventores de la presente invención partieron del punto en que un antagonista del efecto del ADP sobre su receptor de membrana plaquetaria, el purinoreceptor P2T, proporcionaría un agente antitrombótico más eficaz que la aspirina pero con efectos menos profundos en el sangrado que los antagonistas del receptor de fibrinógeno.
La patente americana US 4,543,255 describe análogos carbocíclicos de los 2-amino-6-sustituido purin 2'-desoxiribofuranósidos y de 2-amino-6-sustituido-8-azapurin 2 ' -desoxiribofuranósidos. Los compuestos de esta patente del arte previo se describen que tienen efectos inhibitorios contra el virus del herpes.
La patente WO 90/06671 describe el uso de análogos carboxílicos de varios nucleósidos para el tratamiento del virus de la Hepatitis B.
El problema detrás de la presente invención, era encontrar compuestos novedosos que tuvieran actividad antagonista mejorada para el receptor P2T y con ventajas significativas con respecto a los agentes antiplaquetas conocidos, tal como eficacia mejorada, efectos laterales reducidos, no-toxicidad, y mejor selectividad para el receptor P2T.
El problema arriba mencionado, se ha resuelto ahora al suministrar compuestos novedosos que son derivados de 5, 7-disustituido 1,2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3 -ilo, como se describirá abajo.
Breve Descripción de la Invención
Los compuestos novedosos de conformidad con la presente invención, están definidos por la fórmula general (I)
en donde B es O ó CH2; X se selecciona de NRXR2, SR1, y alquilo C^C?; Y se selecciona de SR1NR1R2, y alquilo Ci-C,; R1 y R son cada-* uno y seleccionados independientemente de
H, ó alquilo Cx-C7 opcionalmente sustituido sobre o dentro de la cadena del alquilo por uno o más de O, S, N ó halógeno; R3 y R4 son ambos H, o. R3 y R4 juntos forman un enlace;
A es COOH, C(0)NH(CH2)pCOOH, C (O) N [ (CH2) qCOOH] 2; C (O) NHCH (COOH) (CH2)rCOOH, ó 5-tetrazolilo, en donde p, q y r son cada uno e independientemente 1, 2 ó 3;
La definición de alquilo pretende incluir cadenas de alquilo lineales, ramificadas y cíclicas, así como cadenas saturadas y no saturadas de alquilo.
Los sustituyentes 0, S y N, pueden ser sustituyentes sobre o dentro de la cadena de alquilo. Mediante esta definición, quiere decir alquilo Cx-C7 en donde un metileno dentro de la cadena puede ser opcionalmente sustituido por 0, S ó NH y en el cual la cadena alquilo peude estar opcionalmente sustituida por uno o más de OH, SH, NH2 ó halógeno.
El halógeno incluye cloro y fluoro.
Dentro del alcance de la invención, están también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , así como promedicamentos tales como esteres y amidas de los mismos.
También dentro del alcance de la invención, están compuestos de fórmula (I) en formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas.
Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde X es NRXR2, Y es SR A es C(0) NHCH (COOH) (CH2)rCOOH; y en donde R1, R y r son como se definió arriba.
Los compuestos específicamente preferidos de la invención, son compuestos de la fórmula (I) en donde:
X es NRXR2 en donde R1 es hidrógeno y R2 son como se definió arriba; Y es SR1 en donde R1 es alquilo Cx-C5 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y A es C (O) NHCH (COOH) (CH2)COOH.
Los compuestos más preferidos de la invención son:
ácido(E) -N- [1- [7- (butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d].pirimidin-3-il] -1, 5, 6-trideoxi-b-D-ribo-hept-5-enofuranuronoilo] -L-aspártico;
ácido [IR- (la,2ß,3ß,4a) ] -N- [3- [4- [7- (butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirimidin-3- il] -2,3-dihidroxiciclopentil] propanoil] -L-aspártico;
ácido [IR- (la(fi), 2ß, 3ß,4a) ] -N- [3- [4- [7- (hexila ino) -5-(propiltio) -3H-1,2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3 -il] -2,3-dihidroxiciclopentil] -2-propenoil] -L-aspártico; y
la sal de monoamonio del ácido [IR- (la(E), 2ß, 3ß,4a) ] -N- [3-[4- [5- [(3, 3, 3 -trifluoropropil) tio] -7- [3- (metiltio) etilamino] -3H- L , 2 , 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3-il] -2, 3-dihidroxiciclopentil] -2-propenoil] -L-ácido aspártico;
Los compuestos novedosos de la presente invención son útiles en terapia, en particular en la prevención de la agregación plaquetaria. Los compuestosde la presente invención son así útiles como agentes anti-trombóticos, y son entonces útiles en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplastia coronaria (PTCA) e infarto al miocardio.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o profilaxis de complicaciones primarias trombótico arteriales de la arteroesclerosis tal como atque trombótico, trastorno vascular periférico, infarto al miocardio (esto es, sin trombolisis) .
Indicaciones todavía adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles, son para el tratamiento o profilaxis de complicaciones trombótico arteriales debido a intervenciones en trastorno arteroesclerótico, tal como angioplastia, endarterectomía, colocación de injertos quirúrgicos, cirugía de injerto de coronarias y otras vasculares .
Indicaciones todavía adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles, son para el tratamiento o profilaxis de complicaciones trombóticas de daño mecánico o quirúrgico tal como salvamento de tejidos que sigue al trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructiva incluyendo colgajos de piel, y cirugía "reductiva" tal como la reducción de senos.
Los compuestos de la invención también son útiles para la prevención de la activación de plaquetas mecánicamente inducidas in vivo, tal como la desviación cardio-pulmonar (prevención de microtromboembolismo) , prevención de la activación de plaquetas mecánicamente inducida in vi tro, tal como el uso de compuestos en la preservación de productos sanguíneos, por ejemplo, concentrados de plaquetas, prevención de oclusión derivada tal como diálisis renal y plasmaféresis, trombosis posterior a daño/inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, y rechazo de injerto de órganos.
Indicaciones todavía adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles , son las indicaciones con un componente difuso de consumo trombótico/plaquetas tal como la coagulación intravascular diseminada, purpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de angustia respiratoria en adultos, síndrome anti-fosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y pre-eclampsia/eclampsia .
Indicaciones todavía adicionales en donde los compuestos de la presente invención se pueden usar, son para el tratamiento o profilaxis de trombosis venosa tal como trombosis profunda de venas, trastornos veno-oclusivos, condiciones hematológicas tales como trombocitemia y policitemia, y migraña.
En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, los compuestos se usan en el tratamiento de angina inestable, angioplastia coronaria e infarto al miocardio .
En otra modalidad particularmente preferida de la invención, los compuestos de la presente invención son útiles como terapia asociada en la prevención de trombosis arterial coronaria durante el manejo de angina inestable, angioplastia coronaria e infarto agudo al miocardio, por ejemplo, peritrombolisis . Se pueden utilizar los agentes comúnmente usados para terapia asociada en el tratamiento de desórdenes trombóticos, por ejemplo, heparina y/o aspirina sólo por mencionar algunos.
Mé odos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como sigue.
A) (i) El material de partida 4, 5-diamino-2, 6-dimercaptopirimidina se somete a una reacción de alquilación seguida de una diazotización, dando un compuesto de fórmula (II)
en donde R1 es como se definió en la fórmula (I) . (ii) El producto de la fórmula (II) de la etapa (i) reacciona con un compuesto de la fórmula (III)
en donde P2 es un grupo protector; y L es un grupo saliente;
en un solvente inerte y en presencia de una base. Los solventes que se pueden usar incluyen DMF, y bases que se pueden usar incluyen la sodamida. La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde -20° hasta 50°C. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, el solvente es acetonitrilo y la base hidruro de sodio. Un grupo protector apropiado incluye un grupo acilo tal como 'el benzoílo, y un grupo saliente apropiado incluye un halógeno tal como el bromo.
El reactivo de fórmula (III) usado en esta etapa, se prepara mediante la halogenación de una ribosa adecuadamente protegida .
De allí en adelante, el grupo X=NRXR2 en donde R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) anterior, se pueden introducir mediante la reacción con un compuesto de fórmula HNR^R2, en donde R1 y R son como se definió en la fórmula (I) anterior, en un solvente inerte a temperaturas desde 0o hasta 150°. Preferiblemente, el solvente es 1,4 -dioxano y la temperatura 100° C.
Los grupos protectores P2 se pueden separar por tratamiento con un nucleófilo, por ejemplo un alcóxido en un solvente de alcohol, preferiblemente metóxido de sodio en metanol a 60°C.
El producto alcanzado en esta etapa, es un compuesto de la fórmula (IV)
en donde X es NRV, Y es SR1; y en donde R1 y R son como se definió arriba en la fórmula (I) .
(iii) El producto de fórmula (IV) de la etapa (ii) reacciona con un compuesto carbonilo apropiado o con un orto éster en un solvente inerte y en presencia de un catalizador de ácido orgánico o mineral a una temperatura entre -15° y 100°, dando un compuesto de fórmula (V)
en donde
X es NRXR2; Y es SR1; B es O; y Pj. es un grupo protector, preferiblemente P1lP1 que juntos forman un anillo.
Preferiblemente P1/P1 es etoximetilideno, introducido utilizando trietil ortoformiato en 1,4-dioxano a 50°C y en presencia de ácido tricloroacético.
B) (i) La 4, 6-dihidroxi-2 -mercaptopirimidina se alquila seguida de nitración, después de lo cual los dos alcoholes se convierten a grupos salientes, dando un compuesto de fórmula (VI)
en donde
R1 es como se definió en la fórmula (I) ; y M es un grupo saliente;
Ejemplos de los grupos salientes que pueden ser usados son los halógenos.
El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con una 5, 6-dihidroxi-2-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona apropiadamente protegida, preferiblemente [3aS-(3aa, 4ß, 7ß, 7aa] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4, 7-metano-l, 3-dioxolo [4, 5-c] piridin-6 (3aH) -ona, en presencia de una base tal como butil-litio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperaturas de 10°C hasta 100°C, dando un compuesto de fórmula (VII)
en donde Y es SR R1 es como se definió en la fórmula (I) ; M es un grupo saliente; y Vx es un grupo protector.
Preferiblemente, PÍ/PJ. juntos, forman un anillo tal como isopropilideno, y preferiblemente el grupo saliente es cloro.
Preferiblemente, la base es hidruro de sodio, el solvente DMF y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
(ii) La función nitro y la lactama en el producto de la fórmula (VII) de la etapa (i) se reducen, seguida de la ciclización hasta un triazol.
Los métodos de reducción del grupo nitro que se pueden mencionar incluyen hidrogenación usando catalizadores de metales de transición tales como paladio sobre carbón mineral bajo una atmósfera de hidrógeno, a una presión de 1-5 barios, en un solvente apropiado por ejemplo, etanol. Preferiblemente se usa fierro en un solvente ácido, tal como ácido acético a temperaturas entre 20° y 150°C, más preferida es una temperatura de 100°C.
Los métodos de reducción de la lactama que se pueden mencionar incluyen el uso de hidruros de metales complejos tales como el hidruro de litio aluminio en un solvente inerte tal como tertahidrofurano, a temperaturas de 0° hasta 100°C. Preferiblemente se usa borohidruro de sodio en metanol a temperaturas de 0° hasta 30°.
El alcohol diamino de aquí formado, se cicliza mediante una reacción de diazotización usando nitritos de metal o nitritos de alquilo en un solvente apropiado, por ejemplo, el uso de nitrito de sodio en HCl acuoso diluido a temperaturas de -20° hasta 100°C. Preferiblemente se usa nitrito de isoamilo en acetonitrilo a 80°C.
El grupo X=NR1R , se introduce mediante la reacción con un compuesto de fórmula HNR R en un solvente inerte a temperaturas desde 0° hasta 150°C, dando un compuesto de fórmula (V) en donde
X es NRV; Y es SR R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) ; B es CH2; y Px es un grupo protector.
Preferiblemente se usa el 1,4-dioxano como solvente, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 100°C. Preferiblemente Px/Pi juntos forman un anillo, en donde el PL/PX más preferido es el isopropilideno.
O (i) El producto de la etapa A) y B) , esto es, un compuesto de fórmula (V) alcanzado en la etapa A) y B) respectivamente", se oxida y somete a una reacción de olefinación, dando un compuesto de la fórmula (VIII)
en donde B es 0 ó CH2; X, Y y Px son como se definió en la fórmula (V) de la etapa A) y B) respectivamente; A es COOR11 en donde R11 es un (ar) alquilo inferior; y R3 y R4 juntos forman un enlace.
Los métodos de oxidación que se pueden mencionar incluyen la reacción de Swern y el uso del reactivo de Dess Martin, en solventes apropiados a temperaturas entre -78° y 120°C. Preferiblemente se usa la oxidación de Pfitzner-Moffatt en DMSO como solvente, a temperatura ambiente, y los grupos protectores Px/Pj. juntos forman un anillo, más preferido es el caso en donde PÍ/PJ. es isopropilideno. Los métodos de olefinación que se pueden mencionar incluyen la reacción de Peterson y la reacción de Horner Emmons. Preferiblemente se usa una reacción de Wittig con un iluro de fósforo tal como un (carboalcoximetilen) rifenilfosforano, se prefiere particularmente el (t-butoxicarbonilmetilen) trifenil fosforano.
(ii) R11 se separa por des-esterificación usando condiciones acidas o básicas o hidrogenolíticas, y la desprotección se lleva a cabo finalmente, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde
X es NRV; Y es SR1; B es 0 ó CH2; R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) R3 y R4 juntos forman un enlace; y A es COOH.
Los grupos R1 que se pueden mencionar incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y bencilo. Los grupos R11 se pueden eliminar por hidrólisis usando condiciones acidas o básicas. La hidrólisis básica se puede ejecutar usando hidróxidos metálicos o hidróxidos cuaternarios de amonio tal como el hidróxido de sodio en un solvente tal como etanol acuoso a una temperatura entre 10° y 100°. Se prefiere el hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso a temperatura ambiente. La hidrólisis acida se puede ejecutar usando un ácido mineral tal como el HCl o un ácido orgánico fuerte tal como el ácido trifluoroacético en un solvente apropiado, p.ej., 1,4-dioxano acuoso. Los grupos bencilo se pueden separar mediante hidrogenólisis usando catalizadores de metales de transición p.ej., paladio sobre carbón mineral bajo una atmósfera de hidrógeno, a una presión entre 1 y 5 barios, en un solvente apropiado tal como el ácido acético. Se prefiere R1L=t-butilo y la hidrólisis usando ácido trifluoroacético en diclorometano.
Los grupos protectores en el caso del acilo y bencilo, se pueden separar como se decribió para R arriba, los grupos protectores sililo se pueden separar mediante el uso de p.ej., el ion fluoruro. Los grupos alquilo inferiores se pueden eliminar con el uso de por ejemplo tribromuro de boro. El metilideno y etoximetilideno se pueden eliminar mediante el uso de por ejemplo un ácido orgánico o mineral . Todos estos métodos se pueden ejecutar a una temperatura de entre -80°C y 150°C. Preferiblemente R11 es t-butilo y Px/Px es isopropilideno, ambos de los cuales se eliminan simultáneamente usando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente .
D) (i) Un compuesto de la fórmula (I) en donde
X es SR1, NRXR2, ó alquilo C?-C7; Y es SR1, NRXR2, alquilo C?-C7; R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) ; B es 0 ó CH2; R3 y R4 son hidrógeno o juntos forman un enlace; y A es COOH;
reacciona con un compuesto que tiene la estructura NH[(CH2)qCOOR11]2, Ó
NHjCHÍCOOR11) (CH2)rCOORxl, en donde p, q y r son 1,2 ó 3, y R11 es un (ar) alquilo inferior; utilizando métodos como los que se utilizan en la síntesis de péptidos, por ejemplo, con el uso de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento que se pueden usar incluyen 1,1'-carbonildiimidazol, N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina .
Un compuesto dé fórmula (I) en donde
X es SR1, NRXR2, ó alquilo C?-C7; Y es SR1, NRXR2, alquilo C?-C7; B es O ó CH2; R3 y R4 son hidrógeno o juntos forman un enlace; y A es C (0) N [ (CH2) qCOOR ] 2, C (0) NHCH (COOR11) (CH2)rC00Rxl, en donde p, q y r son 1,2 3, y R 1 es un (ar) alquilo inferior,
se alcanza en esta etapa.
Los grupos R11 que se pueden mencionar incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y bencilo. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en un solvente apropiado a una temperatura entre -15°C y 120°C. Preferiblemente se usa diciclohexilcarbodimida o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio en N,N-Dimetilformamida (DMF) a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente.
(ii) El producto de fórmula (I) de la etapa (i) se desesterifica, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde
B es 0 ó CH2; X es SR1, NRXR2, Ó alquilo C?-C7; Y es SR1, NR^2, ó alquilo C?-C7; R1 y R2 son cada uno e independientemente H, ó alquilo CL-C7 opcionalmente sustituido sobre o dentro de la cadena alquilo por uno o más de 0, S, N ó halógeno; R3 y R4 son ambos H, á R y R4 juntos forman un enlace; y A es C(0)NH(CH2)pC00H, C (O) N [ (CH2) qCOOH] 2, ó C (O) NHCH (COOH) (CH2)rCOOH, en donde p, q y r son cada uno e independientemente 1,2 ó 3.
Los grupos R11 que se pueden mencionar incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y bencilo. Los grupos R11 se pueden eliminar por hidrólisis usando condiciones acidas o básicas. La hidrólisis básica se puede ejecutar usando hidróxidos metálicos o hidróxidos cuaternarios de amonio tal como el hidróxido de sodio en un solvente tal como etanol acuoso a una temperatura entre 10° y 100°. Se prefiere el hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso a temperatura ambiente. La hidrólisis acida se puede ejecutar usando un ácido mineral tal como el HCl o un ácido orgánico fuerte tal como el ácido trifluoroacético en un solvente apropiado, p.ej., 1,4-dioxano acuoso. Los grupos bencilo se pueden separar mediante hidrogenólisis usando catalizadores de metales de transición p.ej., paladio sobre carbón mineral bajo una atmósfera de hidrógeno, a una presión entre 1 y 5 barios, en un solvente apropiado tal como el ácido acético. Se prefiere R11=t-butilo y la hidrólisis usando ácido trifluoroacético en diclorometano.
E) (i) El producto alcanzado en la etapa C (ii) se reduce, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde B, X, Y, R1 y R son como se definieron en la etapa C(ii) arriba; A es COOH; y R3 y R4 son ambos hidrógeno.
Los métodos de reducción que se pueden usar incluyen hidrogenación usando catalizadores de metales de transición, por ejemplo, paladio sobre carbón mineral bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente apropiado tal como el ácido acético a una presión de 1 hasta 5 barios. Preferiblemente se usa la diimida generada a partir de un precursor apropiado tal como 2,4,6-triisopropilbencen sulfonilhidrazina, a una temperatura entre 60 y 100°C, en un solvente de tetrahidrofurano (THF) .
F) (i) Una 5-amino-1- (ß-D- ribo-furanosil) -1,2, 3 -triazol-4-carboxamida, preferiblemente la 5-amino-l- [2, 3-0- (1-metiletiliden) -ß-D-ribo-furanosil] -1,2, 3-triazol-4-carboxamida, se trata con una base, seguida por tratamiento con un éster que tiene la fórmula R1C00R5 en donde R1 es como se definió en la estructura (I) y R5 es un alquilo inferior. Después de esto, la protección se lleva a cabo, dando un compuesto de fórmula (IX)
en donde Y es alquilo C?-C7 Px es un grupo protector, y preferiblemente P?/Px juntos forman un anillo; P2 es un grupo protector; y M es OH.
Los grupos protectores P2 que se pueden mencionar incluyen grupos acilo o alquilo inferior. Preferiblemente P2 es acetilo, introducido mediante el tratamiento con cloruro de acetilo y trietilamina en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano a temperatura ambiente. Más preferiblemente P?/P? es isopropilideno y P2 es acetilo.
(ii) El compuesto de fórmula (IX) en donde M es OH, se halógena y el grupo X=NR1R2 se introduce mediante tratamiento con un compuesto de fórmula HNRXR2 en un solvente inerte a temperaturas desde 0° hasta 150°. Después de esto, el grupo protector P2 se elimina, dando un compuesto de la fórmula (V) en donde
X es NRXR2; R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) ; Y es alquilo C?-C7; B es 0; y Pl es un grupo protector, y preferiblemente Pl/Pl juntos forman un anillo. Más preferido es el caso en donde íl/Pl es isopropilideno.
Los agentes halogenantes que se pueden mencionar incluyen haluros P(III) ó P (V) , ó S(II) ó S(IV) tal como el tricloruro de fósforo a temperaturas de 0° hasta 150°.
Las reacciones pueden ser ejecutadas en el agente halogenante como solvente u otros solventes inertes tal como el cloruro de metileno. Se prefiere el cloruro de tionilo en DMF/cloroformo a reflujo.
Un solvente preferido, utilizado para la introducción del grupo X=NRXR2 es el 1,4-dioxano a una temperatura de 100°.
El grupo protector P2 se puede eliminar bajo estas condiciones. Alternativamente, se puede separar usando métodos hidrolíticos ácidos o básicos.
Preferiblemente se utiliza amoniaco en metanol a temperatura ambiente.
(iii) El producto de fórmula (V) de la etapa (ii) se somete a las mismas reacciones como se describió en las etapas C (i) y (ii) , dando un compuesto de la fórmula (I) en donde
X es NRXR2; R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) ; B es O; Y es alquilo Cx-C7 ; A es COOH; y R3 y R4 juntos forman un enlace.
G) (i) Un grupo protector apropiado P3, se introdujo dentro de una 5-amino-l- (ß-D-ribo-furanosil) -1, 2, 3-triazol-4-carboxamida protegida, preferiblemente la 5-amino-l- [2, 3-0- (1-metiletiliden) -ß-D-ribo-furanosil] -1, 2, 3-triazol-4-carboxamida. El intermediario resultante se trató con una base, preferiblemente hidruro de sodio, seguido de un tratamiento con un reactivo de fórmula
en donde L es un grupo saliente, preferiblemente imidazolilo, dando un compuesto de la fórmula (X)
en donde Px es un grupo protector, preferiblemente en donde P?/P? juntos forman un anillo; y P3 es un grupo protector, preferiblemente un grupo sililo.
Más preferido es el caso en donde Pl/Pl es isopropilideno y P3 es t-butildimetilsililo.
(ii) El producto de fórmula (X) de la etapa (i) se trató con una base tal como butil litio en un solvente inerte tal como el THF a una temperatura entre -20°C y 50°C, seguido por un tratamiento con un agente alquilante R^ en donde G es un grupo saliente, tal como un halógeno, y en donde R1 es como se definió en la fórmula (I)
Preferiblemente el hidruro de sodio se utiliza como una base, en DMF a temperatura ambiente, y G es yodo.
Después de esto, P3 se elimina del compuesto anterior y se sustituye por un nuevo grupo protector P2. Preferiblemente P2 es un grupo acilo.
Preferiblemente P3 es un grupo sililo, eliminado por tratamiento con el ion fluoruro, y sustituido con un grupo acilo. Más preferido es P3 siendo un grupo t-butildimetilsililo, separado por la reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF seguido por la introducción de un grupo protector P2 mediante la reacción con cloruro de acetilo en diclorometano a temperatura ambiente.
La halogenación se lleva finalmente a cabo, dando un compuesto de la fórmula (IX)
en donde M es un grupo saliente, por ejemplo un halógeno y preferiblemente cloro;
Pl es un grupo protector, preferiblemente Pl/Pl que juntos forman un anillo; y P2 es un grupo protector, preferiblemente acetilo; y
Y es SR1.
Los agentes halogenantes que se pueden mencionar incluyen haluros P(III) ó P (V) , ó S(II) ó S(IV) tales como el tricloruro de fósforo a temperaturas de 0°C hasta 150°C. Las reacciones se pueden llevar a cabo en el agente halogenante como solvente u otros solventes inertes tal como el cloruro de metileno. Preferiblemente el cloruro de tionilo en DMF/coloroformo se usa a reflujo.
(iii) El producto de la etapa (ii) se hizo reaccionar con un nucleófilo de alquilo, p.ej., un reactivo de Grignard en un solvente inerte tal como el THF a una temperatura entre -20°C y 150°C. Preferiblemente, el nucleófilo de alquilo es una especie de alquilestaño en presencia de un catalizador de paladio (II) . Después de esto, el grupo protector P2 se eliminó, dando un compuesto de la fórmula
(V) en donde
X es alquilo C?-C7; Y es SR1; R1 es como se definió en la fórmula (I) ; B es O; y Px es un grupo protector, preferiblemente en donde Pl/Pl juntos forman un anillo, que más preferiblemente es isopropilideno.
El grupo protector P2 se puede eliminar por métodos hidrolíticos ácidos o básicos. Preferiblemente P2 es acetilo, eliminado por tratamiento con amoniaco en metanol a temperatura ambiente.
H) (i) Un compuesto de fórmula (I) en donde X es NRXR2, Y es SR R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) ; B es O; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es C(0) NHCH (COOR11) (CH2) rCOOR11, en donde r es 1, 2 ó 3, y R11 es como se definió arriba;
se trató con un oxidante tal como el monoperoxiftalato de magnesio en un solvente inerte tal como el THF a una temperatura entre -20°C y 100°C, seguida por el tratamiento con un compuesto de la fórmula HNRLR2 en un solvente inerte a temperaturas desde 0°C hasta 150°C, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde X es NRXR2; Y es NRxRa; B es O; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es C(0) NHCH (COOR11) (CH2) rCOOR11, en donde r es 1, 2 ó 3, y R11 es como se definió arriba en la etapa D) ;
Preferiblemente se usa el ácido m-cloroperoxibenzoico como un oxidante en un solvente de etanol a temperatura ambiente, y el desplazamiento se lleva a cabo en 1,4-dioxano a 100°C.
I) Un compuesto de fórmula (I) en donde X es SR1 Y es SR1; B es O; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es COOH; se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es como se definió en la fórmula
(I) , con un compuesto de la fórmula (XI)
en donde
R es un (ar) alquilo inferior y P4 es un grupo protector tal como un grupo acetilo.
La reacción se puede llevar a cabo al calentar los compuestos juntos en presencia de un ácido tal como el ácido tricloroacético a presión reducida y a una temperatura entre 50° y 175°C. Preferiblemente R12 es etilo, P4 es acetilo y la reacción se lleva a cabo a 140°C en presencia de ácido p-toluensulfónico bajo vacío de bomba de agua.
Los grupos protectores y el grupo R12 pueden ser entonces eliminados por hidrólisis bajo condiciones acidas o básicas, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde
X es SR1 Y es SR1; R1 es como se define por la fórmula (I) ; B es 0; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es COOH;
Ejemplos de los agentes hidrolizantes y de las condiciones a que se pueden usar, son los alcóxidos de metal en alcohol a temperaturas entre 0° y 100°C, o alternativamente se puede usar ácido trifluoroacético en diclorometano. Preferiblemente R1 es etilo y P4 es acetilo, y se usa hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (XI) que es uno de los materiales de partida en esta etapa de reacción, se prepara inicialmente a partir del éster etílico del ácido ( E) - Metil 5, 6-dideoxi-2, 3-0- (1-metiletilideno) -ß-D-ribo-hept- 5-enofuranosidurónico mediante hidrólisis con un ácido acuoso, por ejemplo ácido acético acuoso y reacción con un agente acilante tal como el cloruro de acetilo en presencia de una base, por ejemplo, piridina y un solvente adecuado, p.ej., cloruro de metileno, seguido por reducción, p.ej., hidrogenación usando catalizadores de metales de transición tales como paladio sobre carbón bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente apropiado, p.ej., etanol, a una presión entre 1 y 3 barios.
J) Un compuesto de la fórmula (I) en donde
X es NRXR2; Y es SR R1 y R son como se definió en la fórmula (I) B es O ó CH2; R y R4 son ambos hidrógeno; y A es 5-tetrazolilo;
se preparó como sigue.
El producto en la etapa A (iii) o el producto de la etapa B (íi) , esto es, un compuesto de la fórmula (V) en donde B es O ó CH2 y X e Y son como se define en la fórmula (V) anterior, y Pl es un grupo protector, preferiblemente en donde Pl/Pl juntos forman un anillo, se oxidó seguido de una reacción de olefinación y una reducción subsecuente.
Los métodos de oxidación que se pueden mencionar incluyen la reacción de Swern y el uso del reactivo de Dess Martin en solventes apropiados a temperaturas entre 78° y 120°C. Preferiblemente, la oxidación de Pfitzner-Moffatt, se llevó a cabo en un solvente de DMSO a temperatura ambiente usando un compuesto de la fórmula (V) en donde Pl/Pl es isopropilideno. Los métodos de olefinación que se pueden mencionar incluyen la reacción de Peterson y la reacción de Horner Emmons. Preferimos una reacción de Wittig con el ilid (trifenilfosforaniliden) acetonitrilo de fósforo. Los métodos de reducción que se pueden mencionar incluyen la hidrogenación usando catalizadores de metales de transición tales como platino bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente apropiado, p.ej., ácido acético a temperaturas entre 0° y 100°. Se prefiere paladio sobre carbón mineral bajo una presión de 4 barios en un solvente de etanol a temperatura ambiente.
El producto así logrado, fue un compuesto de la fórmula (XII)
en donde
B es 0 ó CH 2 '
Px es un grupo protector, preferiblemente en donde P?/P? juntos forman un anillo y más preferiblemente en donde P?/P? es isopropilideno; y
R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) Este compuesto de la fórmula (XII) reaccionó con una azida tal como la azida de sodio en un solvente inerte, por ejemplo, DMF, a una temperatura entre 0°C y 175°C. El isopropilideno es un grupo protector preferido. Preferiblemente la azida de tributilestaño en tolueno se usa a una temperatura de 110°C.
Los grupos protectores son después de esto eliminados por tratamiento con un ácido orgánico o mineral en un solvente inerte a una temperatura entre 0°C y 100°C. Preferiblemente se usa el ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente.
Un producto de la fórmula (I) en donde X es NRxRa; Y es SR1; R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) ; B es O ó CH2; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es 5-tetrazolilo
fue así logrado.
K) Un compuesto de fórmula (I) en donde: X es SR1, NRXR2 ó alquilo C?-C7;
Y es SR1, NRV Ó alquilo C?-C7; R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) ; B es CH2 ó O; R y R4 juntos forman un enlace; y A es COOR11 en donde R11 es como se definió en la fórmula (I) anterior;
se reduce, dando un compuesto de la fórmula (VIII) en donde
R3 y R4 son hidrógeno; y X, Y, B, A, R1X y Px son como se definieron arriba.
Los métodos de reducción que se pueden mencionar incluyen hidrogenación usando catalizadores de metales de transición, p.ej., paladio sobre carbón mineral bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente apropiado tal como ácido acético a una presión de 1 a 5 barios.
Preferiblemente, la diimida generada a partir de un precursor apropiado tal como 2,4, 6-triisopropilbencan sulfonilhidrazida a una temperatura entre 60°C y 100°C se usa en un solvente de tetrahidrofurano.
(ii) El producto de la etapa (i) se somete a las mismas condiciones de reacción como se describieron en la etapa D(ii) dando un compuesto de la fórmula (I) en donde:
X es SR1, NRXR2 ó alquilo C?-C7; Y es SR1, NRXR2 ó alquilo C?-C7; R1 y R son como se definieron en la fórmula (I) ; B es CH2 ó 0; A es COOH.
Los compuestos de la fórmula (I) , así como sales y promedicamentos tales como esteres o amidas de los mismos, se pueden aislar de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar mediante la reacción con ácido libre, o una sal del mismo, o la base libre, o una sal o derivado del mismo, con uno o más equivalentes de la base o ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, p.ej., agua, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, que se puede eliminar in vacuo, o por secado por congelación. La reacción también puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo sobre una resina de intercambio iónico. Las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables se prefieren, aunque otras sales pueden ser útiles, p.ej., al aislar o purificar el producto.
Los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden hacerse mediante técnicas convencionales, p.ej., esterificación o transesterificación.
Las amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, se pueden hacer por técnicas convencionales, p.ej., la reacción de un éster del ácido correspondiente con amoniaco o una amina apropiada.
Descripción detallada de la invención
La invención será ahora descrita en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos, que no se interpretan como limitantes de la invención.
Las temperaturas se dan en grados Celsius en los Ejemplos si no se indica de otra manera.
EJEMPLOS
Ejemplol
Sal de sodio del ácido f IR- (Itt (fi) , 2|L 3ß. 4a)1-3-r4- r 7 (Rut i lamino) -5- (propiltio) -3W-1.2.3 -triazolo .5-rflpirimidin-3-ill -2.3 -dihidroxiciclopentill -2 -propenoicol a) 2- (Propiltio) -4 , 6 (lfl, fí) -pirimidindiona
Se agregó yoduro de propilo (136 ml) a una suspensión de 4, 6-dihidroxi-2-mercaptopirimidina (200 g) en agua (800 ml) , conteniendo hidróxido de sodio (55.6 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 semanas y se concentró entonces a medio volumen, se agregó ácido clorhídrico 2N y el producto se aisló por filtración (167 g) .
MS (El) : 186 (M+, 100%)
b) 6-Hidroxi-5-nitro-2- (propiltio) -4 ( 1H) -pirimidi nnna
El producto de la etapa a) (70g) se agregó lentamente a ácido nítrico fumante enfriado con hielo (323 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se vació entonces sobre hielo, y el producto se aisló por filtración (65 g)
MS (El) : 231 (M.+) , 41 (100%)
<r?)4.fi-Dicloro-5-nitro-2- (propiltio) pirimidina
Se agregó gota a gota N,N-Dietilanilina (150 ml) a una suspensión agitada del producto de la etapa b) (134 g) en cloruro de fosforilo (500 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante l hora. La mezcla de reacción enfriada se vació sobre hielo y se extrajo entonces con éter dietílico ( 3 x 500 ml) . Los extractos combinados se secaron y concentraron. La cromatografía (Si02, isohexano:éter dietílico, 19:1 como eluyente) resultó en el compuesto del subtítulo (128 g) .
MS (El): 271, 269, 267 (M+) , 41 (100%).
A) f3a5- (3aa.4ß.7ß.7aa) 15-6-Cloro-5-nitro-2- (propiltio) -pirimidin-4-in - etrahidro-2.2-dimetil-4.7-metano-l .3-dioxolo f4.5-cl piridin-6 ( 3aH) -ona
Se agregó hidruro de sodio (60%, 4.00 g) en porciones a
[3aS- (3aa,4ß, 7ß, 7aa] tetrahidro-2, 2-dimetil-4, 7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH) -ona (18.3g) en THF (500 ml) . Al agitar durante 1 hr, la solución se agregó gota a gota al producto de la etapa c) (54. Og) en THF (500 ml) . La mezcla de reacción se agitó a r.t durante 45 minutos y entonces se concentró y purificó por cromatografía (Si02, diclorometano : isohexano, 3:2 como eluyente) para resultar en el compuesto del subtítulo (79.2g).
MS (APCI) 417, 415 (M+H+) , 415(100%).
ß) r3Ag-(3att, ß, Zj 7aa) 1 5- rS-Amina-fi-rl nr-o-?- (propiltio) -DÍrimidin-4-ill -tetrahídro-2.2-dimetil -4.7-mfttano-1.3-dioxQlor4.5-c1piridin-6 (3aH) -ona
Se agregó polvo de hierro reducido (50 g) a una solución del producto de la etapa d) (50. Og) en ácido acético glacial (1.8 L) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se llevó dentro de éter (2L) y se lavó después con una solución de bicarbonato de sodio (2xlL) . La fase orgánica se secó y concentró para resultar el compuesto del subtítulo (42.6 g).
MS (APCI) 387, 385 (M+H+) , 385 (100%) .
f) f3aK-(3aa. 4a. $Sía 6aa) 1 -6- r5-Amino-6-cloro-2- fpropil io) -4-pirimidinilaminol -tetrahidro-2.2-dimetil - W- iclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
Se agregó borohidruro de sodio (8.37 g) a una solución enfriada por aire del producto de la etapa e) (42.6 g) en metanol (1.3L). Después de agitar durante 1 hora la solución se vació dentro de agua (2L) y se extrajo con éter dietílico (2 x ÍL) . Los extractos combinados se secaron y concentraron. La purificación (Si02, diclorometano ¡acetato de etilo, 1:1 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (36. lg).
MS (APCI) 419, 417 (M+H+) , 417 (100%).
g) Í3afl-(3aq, i£ ££L 6aa)1 -6- r7-Cloro-5- (propiltio) -3ff- 1.2.3 -triazolo f4.5-di pirimidin-3 -ill -tetrahidm-2. ?-dimetil-4tf-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
Se agregó nitrito de isoamilo (24.9 ml) a una solución del producto de la etapa f) (36.0 g) en acetonitrilo (80 ml) y la solución se calentó a 70° durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró y purificó (Si02, diclorometano ¡acetato de etilo, 4:1 como eluyente) para resultar en el compuesto del subtítulo (33.6 g) .
MS (El) 401,399 (M+H*), 43 (100%).
h) T3aR- (3aa. 4«,6«, 6aa) 1 -6- f7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3ff-1.2.3-triazolo [4 , 5-dl P rÍm Ín-3 -Jll - »trahidro-2.2-dimetil-4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
El producto de la etapa g) (16.75 g) y n-butilamina (30 ml) en 1,4-dioxano (500 ml) se calentaron bajo reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó (Si02, diclorometano:acetato de etilo, 4:1 como eluyente) para resulatr en el compuesto del subtítulo (17,8 g) .
MS (APCI) 437 (M+H+,100%).
i) Ester 1.1-dimetiletilo del ácido r3aR-(3ant. 4nt(g). 6 . fiara) 1 -3- F6- T7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo .5 -di pirimidin-3 -ill -tetrahidro-2.2-dímetil-4H-ciclopenta-l.3-diQxol-4-il1 -2-propenoico
Una solución agitada del producto de la etapa h) (0.5 g), piridina (0.093 ml) y ácido trifluoroacético (0.048 ml) en DMSO (25 ml) , se trataron con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0.72g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Se agregó (t-butoxicarbonilmetilen) trifenilfosforano (0.69 g) y la reacción se agitó por 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0o, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se agregó ácido oxálico (0.51 g) . Después de '30 min la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio
(100 ml) , se secó y concentró. La cromatografía (Si02, hexano: acetato de etilo, 5:1 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (0.55 g) .
MS (FAB): 533 (M+H+, 100%) .
j)Sal de sodio del ácido \IR- (la(fi) , 2B.3fi.4«n -3- r4-f7- fRutilamino) -5- (propiltio) - tf-1.2. -triazolo . ?-di pirimidin-3-ill -2.3-dihidroxiciclopentil ) 1 -?-propenoico
Una solución del producto de la etapa i) (0.8 g) en ácido trifluoroacético acuoso al 50% (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto se recristalizó a partir de acetato de etilo (30 ml) . El ácido libre se llevó dentro de metanol: agua (2:3, 30 ml) y se aplicó a una resina de intercambio iónico Dowex 50x100 (en forma de sodio) , eluyendo con agua. La liofilización dió la sal del título como un sólido incoloro (0.43 g) .
NRM dH(d6-DMSO) : 6.59 (1H,DD), 5.89 (lH,d), 4.94 (1H, m) ,
4.45 (1H, t) , 4.12 (lH,t), 3.45(2H, m) , 2.83(3H, m) ,
2.47(1H, m) , 2.00 (1H, m) , 1.5(4H, m) , 1.20(2H, m) , 0.82 (3H,t) , 0.71 (3H,t) .
Ejemplo 2 .q*1 disÓriioa del ácido \ LR- ( la IB) .2ß .3ß.4a) 1 -N- 3 - Í4 - Í7- (Rn ilamino)-5- (propíltio) -3H-1.2.3 -triazolo Í4-5. lpirimidin-3-ill -2.3-dihidroxiciclopentip -2-prnpgnoill -T,-aspártico a) Ester bis (1.1-dimetiletil) del ácido M P-(l (g) ,2ß.3B.4a) 1 -M-3- \ - Í7- (Butilamino) -5- fpropíltin) -3ff-l .2.3 -triazolo T4-5. i irimidin-3-ill -2.3-dihidroxiciclopentill -2-propenoill -L-aspár icn
Se agregaron el clorhidrato del éster diterciario butílico del ácido L-aspártico (0.46 g) y trietilamina (0.23 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 1 (0.6g) en DMF (25 ml) . Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0.22 g) y la solución se enfrió en un baño de hielo antes de agregar 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (0.34 g) . La mezcla de reacción se agitó a 0o durante 30 min después a temperatura ambiente durante 3 días. Después de separar el solvente, la cromatografía (Si02, cloroformo:metanol, 40:1 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (0.63 g) .
MS (FAB): 664 (M+H*), 57 (100%)
hlSal disódica del ácido IR- (la I E) .2ß. ß.4a) 1 -N- T3- f4- Í7- (Rn ilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2. -triazolo f4.5- l irimidin-3-ill -2-3-dihidroxiciclopentill -2-propenoill -L-aspártico Una solución del producto de la etapa a) (0.60 g) en diclorometano (30 ml) conteniendo ácido trifluoroacético (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó (HPLC Nova-Pak columna C18, acetato de amonio acuoso al 0.1% ¡metanol 50:50 hasta 0:100 durante 15 minutos como eluyente) , para dar la sal del título como un sólido incoloro (0.19 g) .
NMR dH (d6-DMSO) : 6.74 (lH,dd), 6.12 (lH,d), 5.07 (lH,m),
4.38 (1H, m) , 4.05(1H, t) , 3.95(2H,m), 3.12(2H, t) , 2.85
(1H, ) , 2.49 (1H, m) , 2.30-2.45 (2H,m) , 2.0(lH,m),
1.75(2H,m), 1.52(2H,M), 1.47(2H,m), 1.0 (3H,t), 0.98 (3H,t).
Ejemplo 3 Sa de sodio dal ácido fis- (ia.2ß.3ß.4a)i -4-T7- (Butilaminio) -5- (propiltio) -3H-1.2. -triazolo- .5-dl irimidin-3-ill -2. -dihidroxi -ciclopentanpropanoi rro
a)Ester etílico del ácido [13- (la (E) .2ß.3ß.4a) 1 -3- - f7- (Bntilaminio) -5- (propiltio) -3H-1.2. -triazolo T4.5- l irimidin-3-ip -2. -dihidroxiciclopentill -2-propenoico Una solución agitada del producto del Ejemplo lh) (0.6 g) , piridina (0.112 ml) y ácido trifluoroacético (0.058 ml) en DMSO (25 ml) se trató con 1, 3-diciclohexil carbodiimida (0.87 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó (carbetoximetilen) trifenilfosforano (0.90 g) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 0°, diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se agregó ácido oxálico (0.51 g) . Después de 30 min la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) se secó y concentró. El residuo se tomó dentro de diclorometano (50 ml) /ácido trifluoroacético (50 ml) y se agitó durante la noche. El solvente se separó y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, diclorometano ¡acetato de etilo, 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0.36 g). MS (FAB): 465 (M+H+,100%).
b) Ester etílico deJ ácido ris- (ia.2ß.3ß.4a) i -4- \?- (Butilamino) -5- (propiltio) -3fl-l,2.3-triazolo- f4,5- l irimidin-3-ill -2.3 -dihidroxi -ciclopentanpropanoi r.n
Se agregó 2, 4, 6-triisopropilbencensulfonohidrazida (0.50 g) a una solución del producto de la etapa a) (0.35 g) en
THF seco (175 ml) y la solución resultante se calentó a 70° durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía (Si02, diclorometano:acetato de etilo, 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0.16 g) .
MS(EI) : 466 (M+) , 43 (100%) .
O =al d S? iQ dal ácido. riS- (l«.2ß.3ß.4tt)l -4- T7- (Butilaminio) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo T4.5-rflpirimidin-3-ill -2.3 -dihidroxi-ciclopentanpropanoico
Se agregó monohidrato del hidróxido de litio (14 mg) a una solución del producto de la etapa b) (0.16 g) en THF (10 ml)/agua (10 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, antes de eliminar el solvente in vacuo. La purificación (HPLC Nova-Pak columna C18, acetato de amonio acuoso al 0.1% ¡metanol 50:50 hasta 0:100 durante 15 mins como eluyente) dió el ácido del título que se tomó dentro del metanol (2 ml) y se agregó solución de hidróxido de sodio ÍN (0.28 ml) . La solución se concentró para dar la sal del título (0.13 g) .
MS (ESI): 439 (M-N,+H+, 100%) .
NMR dH (D20) 5.07(lH,m), 4.65 (lH,t), 4.08(lH,t), 3.49(2H,t), 3.05(2H,m), 2.62(lH,m), 2.36(2H,m), 2.17(lH,m) ,2.00(lH,m) , 1.70(2H,m), 1.65(2H,m), 1.61(2H,m), 1.40(2H,m), 1.00(3H,t), 0.97(3H,t).
Ejemplo 4 Sal de sodio del ácido tlR- ( la lE) . 2ß.3ß.4a) 1 -3- - l- (Butilamino) -5- (pentiltio) -3tf-l,2,3-triazolor4,5-di pirimidin-3-ill -2.3-dihidroxiciclopentip -2-propenoico
a) 2- (Pentiltio) -4.6(1H.5H) -pirimidindiona
A una solución de 4, 6-dihidroxi-2-mercaptopirimidina (14.4 g) en solución de hidróxido de sodio 2N (100 ml) se le agregó yoduro de pentilo (15.6 ml) en etanol (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro días. El etanol se eliminó a presión reducida y se agregaron N, N-dimetilformamida (80 ml) y yoduro de pentilo (1.56 ml) , se agitó entonces la mezcla de reacción durante 16 horas adicionales. La solución se volvió acida mediante la adición de una solución 2? de HCl y se decantó la capa acuosa. La goma remanente se disolvió en metanol y se evaporó hasta sequedad y se hizo azeótropa con tolueno (x 2) . El sólido se tituló con éter, se filtró y secó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (11.9 g) .
MS (El) 214 (M+) , 144(100%) .
b) 6-Hidroxi-5-nitro-2- (pentiltio) -4- ( 1H) -pirimidinona
Preparado según el método del Ejemplo Ib) usando el producto de la etapa a) .
MS (El): 259 (M+) , 43 (100%) .
c) 4.6-Dicloro-5-nitro-2- (pentiltio) -pirimidina
Preparado según el método del Ejemplo le) usando el producto de la etapa b) .
MS (FAB) ¡295,297,299 (M+H+) , 41(100%).
d) f3aS- (3aa.4ß.7ß.7aa)l 5- r6-Cloro-5-nitro-2- (pentiltio) -pirimidin-4-ip -tetrahidro-2.2 -dimetil -4.7-metano-1. -dioxolo T4.5-cl piridin-6 (3aH) -ona
Preparado según el método del Ejemplo ld) usando el producto de la etapa c) .
MS (FAB) : 445 , 443 (M+H+) , 443 (100%) .
e) í3aS- (3aa.4ß.7ß.7aa) 15- rS-Amino-fí-cl oro-2- (ppntiltio) -pirimidin-4-ill -tetrahidro-2.2-dimetil-4.7-metano-l . -dioxolo r4.5-clpiridin-6 (3aH) -ona
Preparado según el método del Ejemplo le) usando el producto de la etapa d) .
MS(EI): 414, 412 (M+) , 412(100%).
) T3aR- (3aa.4a.6a.6aa) 1 -6- r5-Amino-6-cloro-2- (pentil io) -4-pirimidinilaminol -tetrahidro-2.2-dimetil -4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
Preparado según el método del Ejemplo lf) usando el producto de la etapa e) .
MS (El) ¡418, 416 (M*), 327 (100%).
g) r3aR-(3aa.4a-:6a.6aa)1 -6- r7-Cloro-5- (pentiltio) -3H- 1.2.3-triazolo- .5-dl pirimidin-3-ill -tetrahidro-2.2-dime il-4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
Preparado según el método del Ejemplo lg) usando el producto de la etapa f ) .
MS (APCI) : 430,428 (M+H+) ,338 (100%).
h) í3aR- (3aa.4a.6a.6aaH -6- f7- (Butilamino) -5- (pentiltio) -3H- 1.2.3 -triazolo- .5-dl pirimidin- 3 - i 11 -tetrahidro- .3- ime il-4tf-ciclopenta-l.3 -dioxol -4 -metanol
Preparado según el método del Ejemplo lh) usando el producto de la etapa g) .
MS(FAB): 465 (M+H+) , 100%) .
i)E=£ax 1, 1-dimetiletil dal ácido f3aa- (3a .4al ( E) .6a.6aa) 1 -3- T6- f7- (Butilamino) -5- (pentiltio) -3ff-l .2.3-triazolo T4.5-dl pirimidin-3-ill -tetrahidro- . -dimetil-4tf-ciclopenta-1.3-dioxol-4-il1 -2-propenoico
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa h) .
MS(FAB): 561 (M+H+) , 505 (100%).
j) Sal de sodio del ácido riR- (la ( E) .2ß.3ß.4a) 1 -3- f4- \1- (Bu ilamino) -5- (pentiltio) -3H-1.2.3 -triazolo T4.5- lpirimidin-3-ill -2.3 -dihidroxiciclopen ill -2-propenoico Preparado según el método del Ejemplo 1j ) usando el producto de la etapa i) .
MS(FAB): 487 (M+Na+H+) , 465 (100%) .
NMR dH(d6-DMSO) 9.00 (1H,T) , 6.43(lH,dd), 5.70(lH,d), 4.97(lH,q), 4.32(lH,t), 3.87(lH,t), 3.50 -3.47 ( 2H, m) , 3.12-3.04(2H,m), 2.68(lH,m), 2.38-2.34 ( 1H, m) , 1.93 -1.89 (1H, m) , 1.64 (2H,m) 1.62(2H,m) , 1.37-1.30 (6H, m) , 0.91(3H,t), 0.87(3H,t) .
Ejemplo 5 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 4¡
S l de sodio del ácido riR-da(g) .2ß.3ß.4a)i -3- -Í7- (E i lamino) -5- (pentiltio) -3H-1.2.3 -triazolo .5-dl irimidin-3-ill -2-3 -dihidroxiciclopentill -2-propenoico
a) T3aR- (3a .4a. a.6aa) 1 -6- \1 - (Etilamino) -5- (pentiltin) -3K-1.2. -triazolo- f4.5-dl pirimidin-3-ill -tetrahidro-2.2-dimetil-4tf-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
MS(FAB):437 (M+H+,100%) b)E=£=£ l,l-dimetiler,il del ácí ? í aR- (3aa.4a(g) .6a.6aa)l -3- Í6- \1- (F.tilamino) -5- (pent l f n) -3tf-1.2.3 -triazolo .5-dl pirimidin-3 -ill -tetrahi dm-3 o -dimetil-4tf-ciclopenta-l. -dioxol-4-ill -2-propenni r.n
MS(FAB): 533 (M+H) +, 477 (100%) .
c)Sal de sodio del ácido Í1R- (la (g) .2ß.3ß.4a.1 -3- - 1- (etilamino) -5- (pentiltio) -3H-1.2.3-triazolo Í4.5d1 pirimidin-3-in -2.3-dihidroxiciclopenti 11 -7 -propenoico
MS (FAB): 459 (M+Na+H+) , 437 (100%).
NMR dH(d6-DMSO) 8.99 (lH,t), 6.55(lH,dd), 5.76(lH,d), 4.98(lH,q), 4.32(lH,t), 3.90(lH,t), 3.81 -3.50(2H,m), 3.16-3.08(2H,m) , 2.74-2.70 (1H, m) , 2.46-2.37(lH,m), 1.98-1.89 (1H, m) , 1.71-1.67 (2H,m) , 1.37-1.24(4H,m), 1.19(3H,t), 0.86(3H,t).
Ejemplo 6 Sal de sodio d l ácido \IS~ (1«, 2ß, 3ß, 4«, 1 -4- \1- ÍRntilamino) -5- (pentiltio) -3H-1.2 , 3-triazolo Í4 , 5-rJlpirimidin-3-ill -2.3 -dihidroxi-ciclopentanpropanoico Preparado según el método del Ejemplo 3b) usando el producto del Ejemplo 4.
MS(APCI): 467 (M+H+) , 295 (100%).
NMR dH(ds-DMSO) 8.97 (lH,t), 4.93-4.86 (lH,m), 4.32 (lH,t), 3.88 (lH,t), 3.49-3.45 (2H,m), 3.07-3.05 (2H,m), 2.28-2.08 (lH,m), 2.01-1.92 (3H,m), 1.74-1.55 (7H,m), 1.37-1.33 (6H,m), 0.90 (3H,t), 0.86(3H,t).
Eiemplo 7 sai de scdic dal ácido ris- da.2B.3p.4nt.1 -4- \?- (Et lamino) -5- (pentiltio) -3H-1.2.3-triazolo-Í4.5dl pirimidin-3 - ill -2.3 -dihidroxi-ciclopentanpropanoi r.n
Preparado según el método del Ejemplo 3b) usando el producto del Ejemplo 5.
MS (FAB): 461 (M+Na+H+) , 154 (100%).
NMR dH(d6-DMSO)8.96 (lH,t), 4.91 (lH,q), 4.33 (lH,t), 3.75 (lH,t), 3.51 (2H,m), 3.08-3.06 (2H,m), 2.30-2.24
(lH,m), 2.06-1.93 (3H,m), 1.75-1.55 (5H,m), 1.37-1.09
(4H,m), 1.15 (3H,t), 0.87(3H,t).
Ejemplo 8 riR- (la.2a.3ß.5ß.1 -3- Í7- (Butilamino) -5- (prnpj ltio) -3H-1. .3-triazolo- Í4.5-dl pirimidin-3 - il 1 -R- f2- ( 1H- etrazol - 5-il) etill -1,2-ciclopentanodiol
a) f3aR- (3aa.4a(g) .6a.6aa1 -3- F6- ¡1- (Butilamino) -q-(propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo T4.5-dl pirimidin-3-i 11 -2.2-dimetil-tetrahidro-4fí-ciclopenta-1.3-dioxol-4-in -2-prnpenonitrilo
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto del Ejemplo lh y (trifenilfosforaniliden) acetonitrilo .
MS (El): 457 (M+) , 414 (100%).
b) T3aR- (3aa.4a.6a.6aa1 -3- T6- \1 - (Butilamino) -5-(prnpiltio) -3W-1.2.3 -triazolo \-\ .5-dl pirimidin-3 -ill -2.2-dimptil-tetrahidro-4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-ill -p npanonitrilo
El producto de la etapa a) (0.75 g) en etanol (300 ml) conteniendo 10% de paladio sobre carbón (0.37 g) se agitó bajo 4 atmósferas de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró para resultar en el compuesto del subtítulo (0.34 g) .
MS (FAB): 460 (M+H+,100%).
c) T3aS- (3aa.4a.6a.6aal -N-But il - 5 - (propiltio) -3- ?t. - . 2 - ( 1 H-tetrazol-5-iDetill -tetrahidro-2.2 -dimet l-4H-ciclopenta-1. -dioxol-4-il1 -3H-1.2.3-triazolor4.5-d1 -piri idi n-7-amina
El producto de la etapa b) (0.40 g) y azida de tributilestaño (0.70 g) en tolueno, se calentaron a reflujo durante 48 horas y después se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, diclorometano:metanol, 95:5 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (0.19 g) .
MS (FAB): 503 (M+H+, 100%) .
d) [IR- (la.2a.3ß.5ßl -3- r7-Butilamino) -5- (propiltio) -3H- 1.7.3-triazolo- T4.5-dl -pirimidin-3-ill -5- 12 - (lH-tetrazol-?-il)etil1 -1.2-ciclopentanodiol
Preparado según el método del Ejemplo lj) usando el producto de la etapa c) .
MS (FAB): 463 (M+H+,100%).
NMR dH(ds-DMSO) 8.64 (lH,t), 5.11 (lH,m), 4.96 (lH,m),
4.85 (lH,m), 4.38 (lH,m), 3.83 (lH,m), 3.50 (2H,m), 3.07 (2H,m), 2.97 (2H,m), 2.41 (lH,m), 2.00 (2H,m),
1.80(2H,m), 1.69 (2H,m), 1.61(2H/m), 1.35 (2H,m), 0.97
(3H,M) , 0.91 (3H,t) .
Ejemplos ? i C fia- (la.2ß.3ß.4a1 -N- T3-4 [7- (Butilaminn) -S- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo T4.5-dl -pirimidin-2. -Hihidroxiciclopentillpropanoill -L-aspártico
a) Ester bis (1 , 1-dimetiletil) del ácido n R-(la.2ß.3ß.4a1 -?T- f3- Í4- Í7- (Butilamino) -5- (propiltin) -3W-1.2.3-triazolor4.5-d1 -pirimidin-3-ill -2.3-dihidroxiciclopentillpropanoill -L-aspártico
Se agregó ?,?-Diisopropiletilamina (0.35 ml) a una solución de clorhidrato del éster de butilo di-terciario del ácido L-aspártico, (0.28 g) , hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (0.44 g) y el producto del Ejemplo 3 (0.44 g) en DMF (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y entonces se concentró. La cromatografía (Si02, acetato de etilo como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (0.49
MS (APCI) : 666 (M+H+,100%).
b) & Í O riR- (la.2B.3ß.4a1 - N- Í3- T4- [1 - (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolof4.5-dl -pi i i din-? . -dihidroxiciclopentill ropanoill -L-aspárticn
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa a) .
NMR dH(d6-DMSO) 9.03 (lH,brs), 7.79 (lH,d), 4.92 (lH,m), 4.35 (lH,m), 4.19 (lH,t), 3.75 (2H,m), 3.49 (2H, t) , 3.08 (2H,m), 2.43 (lH,m), 2.32 (lH,m), 2.18 (3H,m), 1.91 (lH,m) , 1.73(3H,m), 1.58 (2H,m), 1.34(2H,m), 1.00 (3H,t), 0.98 (3H,t) .
Ejemplo 1Q Acido riR- (la(g) .2ß.3ß.4al -N- f3- f4- T7- (Hexilamino) -5- (propiltio) -4.5r-d1pirimidin-3-il1 -2.3-dihidroxiciclopentill -2-propenoill -L-aspártico
a) T3aR- (3aa .4a .6a.6aal -6- Í7- (Hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2. -triazolo- T4.5-dl pirimidin-3 -ill -tetrahidro-2.2-dime il-4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol Se agregó borohidruro de sodio (1.16 g) a una solución enfriada con hielo del producto de la etapa le) (5.90 g) en metanol (200 ml) . Después de agitar durante 1 hora la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, éter dietílico como eluyente) . El intermediario resultante se tomó en acetonitrilo (300 ml) y se agregó nitrito de isoamilo (2.8 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 60° durante 30 minutos y se concentró entonces y el residuo se tomó en 1,4-dioxano (300 ml) . Se agregó hexilamina (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó (Si02, éter dietílico como eluyente) para resultar en el compuesto del subtítulo (4.69 g) .
MS (APCI) : 465 (M+H+, 100%) .
b)?CÍd? na- (la(g) ,2ß.3ß.4a1 -3- - f7- (Hexilaminn) -5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo- T4.5-dl pirimidin-3- ill -2.3-dihidroxiciclopentill -2-propenoico
Preparado según el método del Ejemplo li) , seguido por el método del ejemplo 1j ) usando el producto de la etapa a).
NMR dH(D2O)9.03 (lH,t) , 6.96 (lH,dd) , 5.89 (lH,d) , 5.31 (1H,S) , 5.10 (1H,S) , 5.00 (lH,m) , 4.29 (lH,t) , 4.02 (lH,t) , 3.49 (2H,m) , 3.01 (2H,m) , 2.83 (2H,m) ,
2.49(lH,m) , 2.01 (lH,m) , 1.72(2H,m) , 1.65 (2H,m) , 1.29(6H,m) , 0.98 (3H,t) , 0.86 (3H,t) .
c) Estar: lais (1, 1-dimetiletil) del ácido n g-fla(g) .2ß.3ß.4al -N- [3 Í4- [7- (Hexilamino) -5- (propiltin) -3M-1.2.3 -triazolo- F4.5-dl pirimidin- 3 -ill -2.3-dihidroxiciclopentill -2-propenoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 9a) usando el producto de la etapa b) .
MS (APCI) : 692 (M+H+,100%).
d) Acido [IR- (la(g) .2ß. ß.4al -N- [3- Í4- [7- (Hexilamino) -5- (prnp 1 tio) -3H-1.2.3-triazolo .5-dl pirimidin-3 -ill -2.3-dihidroxiciclopentill -2-propenoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa c) .
?MR dH(de-DMS0)7.94 (lH,d), 7.23-7.11 (lH,s), 6.75 (lH,dd), 5.19 (lH,s), 5.08 (lH,s), 5.00 (lH,m), 4.31
(2H,m), 3.96 (lH,m), 3.62 (2H,m), 3.07 (2H,m), 2.81 (lH,m), 2.49-2.31(3H,m) , 2.01 (lH,m), 1.67(2H,m), 1.61 (2H,m), 1.31(6H,m), 0.96 (3H,t),0.85 (3H,t).
Eiemplo 11 Los siguientes ejemplos se prepararon según el método del ejemplo 1.
a) ?CidO riR- (la(g) .2ß.3ß.4al -3- - [7- ( .3-nimeti 1 butilamino) -5- (propiltio) - 3H- 1.2.3-tria oln .5-dl irimidin-3-ill -2-3- dihidroxiciclopentill -2-propenoico
i) r R- (3aa.4a.6a.6aa1 -6- [7 - (3.3-Dimetilbutilaminn) -5-(propiltio) -3H-1.2.3-triazolo T4.5-dl pirimidin-3-ill -tetrahidro-2.2-dimetill -4-tf-ciclopenta-l .3-dioxol -4-metanol
MS (APCI) : 465 (M+H+,100%).
ii) Ester 1-1-dimetiletil del ácido aa-(3aa.4a(g) .6a.6aal -3- f6- [7- (3.3-Dimetilbutilamino) -5- (propiltio) 3H-1.2.3-triazolo Í4.5-dl pirimidin-3 -ill - etrahidro-2.2-dimetill -4ff-ciclopenta-l .3 -dioxol-4-ill -2-prnpenoico
MS (APCI) : 561 (M+H+,100%).
ii i) Acido fifi- (lflt(g) .2ß.3ß.4a1-3-r4-r7-(3.3-Dimetilbutilamino) .1 -5- (propiltio) H-1. .3-friaznl n ?? , -dl irimidin-3-ill -2. -dihidroxiciclopenti 11 -2-prnppnnj rg
NMR dH(d6-DMSO) 8.59 (lH,t), 6.84 (lH,dd), 5.84 (lH,d),
.03-4.96 (lH,m), 3.98 (lH,m), 3.52 (2H,m), 3.07 (2H,m),
2.81 (lH,m), 2.43 (lH,m), 1.97 (lH,m), 1.75 (2H,m), 1.55(2H,m), 0.99 (3H,t),0.95 (9H,s).
b) Acido riR- (la (g) .2ß.3B.4al -3 - f4- [7- (2-Metoxi) ti 1 aminn-5- (propiltio) -3tf-1.2.3-triazolof4.5-d1pirimidin-3-i.11 - 2, 3 -dihidroxiciclopentill -2-propenoico
i.) T3aR- (3aa.4a.6a.6aal -6- [7- (2-Metoxi) etilamino) -5-(propiltio) 3H-1.2.3 -triazolo .5-dl pirimidin-3-il 1 - etrahidro-2.2-dimetil-4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metano1
MS (FAB): 439 (M+H+,100%).
i i) Ester 1. -dimetiletil del ácido r afl- (3aa.4a(g) .6a.6-aa1 -3- f6- ¡7- (2-Metoxi) etilamino-5- fpropiltio)3f-1.2.3-triazolor4.5-dlpirimidin-3-ip -tetrahidro-2.2-dimetil-4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-il1 -2-propenoico
MS (FAB): 535 (M+H+, 100%) .
iii)Acid?flR-(la(g) .2ß.3ß.4a1 -3- f4- Í7- (2-M»1-nvi ) etilamino- 5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo T4. R-r?1 pirimidin-3-ill 2.3 -dihidroxiciclopentill -2-propenoi rn
MS (FAB): 439 (M+H+,100%).
Ejemplo 12
?cidQ Í1R- (la.2ß.3ß.4a1 -N- f3- [A - [7- (Hexila ino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo T4.5-dl irimidin-3-ill 2. -dihidroxiciclopentill -L-aspártico
a) ácido fia- ria.2ß.3ß.4al 1 -4- [7- (Hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo T4.5-dl pirimidin-3- ill -2.3-di hi droxiciclopentanpropanoico
Preparado según el método del Ejemplo 3b) usando el producto de la etapa 10b) .
MS (APCI) : 467 (M+H*, 100%) .
h) Ester bis (1. -dimetiletil) d l ácido [122=. (la. ß.3ß.4a1 -N- [2 - - \l- (Hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolof4.5-d1pirimidin-3-in -3-3-dihidroxiciclopentilpropanoill -L-aspárti m
Preparado según el método del Ejemplo 9a) usando el producto de la etapa a) .
MS (APCI) : 694 (M+H+, 100%) .
c?AcidoflR- (la.2ß.3B.4a1 -N- Í3- f4- [7- (Hexi lami nn) -5-(propiltio) -3H-1.2.3-triazolor4.5-dlpiritnidin-3-in -2-3-dihidroxiciclopentilpropanoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa b) .
?MR dH(d6-DMSO)8.90 (lH,br s) , 7.61 (lH,d), 4.97 (lH,m), 4.36 (lH,t), 4.21 (lH,m), 3.47 (2H,m) , 3.77 (lH,m), 3.07 (2H,t), 2.51 (2H,m), 2.28 (lH,m), 2.20 (2H,m), 1.93(lH,m), 1.77 (lH,m), 1.62 (3H,m), 1.59 (3H,m), 1.33 (6H,m), 1.00 (3H,t), 0.88 (3H,t).
Ejemplo 13 Sal de monoamonio del ácido fIR- (l (E) .2ß.3ß.4al -N- [3 - T4- rq- r (3.3.3. -Trifluoropropil) tiol -7- [2 - (metiltio) etilaminol -3H-1.2.3 -triazolo Í4.5-dl pirimidin-3-ip -2-3-dihidroxiciclopentill -2-propenoill -L-aspártico a) 2- r (3.3.3 -Trifluoropropil ) -4.611H. SH) . -ri r-j midindiona
Preparado según el método del Ejemplo la) .
MS (APCI, ionización negativa) 239 (M+H*), 143 (100%).
b)2- f (3.3.3-Trifluoropropil) -6-hidroxi-5-nitro-4 ( 1 H) -piri idinona
Preparado según el método del Ejemplo Ib) usando el producto de la etapa a) .
MS (APCI, ionización negativa) 284 (M+H+, 100%).
c)4-6-Dicloro-2- \ (3.3.3 -trifluoropropil) tiol -5-nitro-pirimidina
Preparado según el método del Ejemplo le) usando el producto de la etapa b) .
NMR dH(CDCL3)3.30 (2H,m), 2.60(2H,m)
?) r3a.q-(3aa.4ß.7ß.7aa)1-5-r6-Cloro-2-r(3.3.3-trifluornpropil) tiol -5-nitro-pirimidin-4 - ill -tetrahidro-2.2-dimetil-4.7-metano-1.3 -di ?YDI n f4.5- cl pi r-j din -6 Ramon
Preparado según el método del Ejemplo ld) usando el producto de la etapa c) .
NMR dH (CDCL3)4.77 (lH,s), 4.73(lH,d), 4.56 (lH,d), 3.33 (2H,m), 3.05 (lH,s), 2.58(2H,m), 2.33 (lH,d), 2.20 (lH,t), 1.53 (3H,s), 1.36 (3H,s)
e) r3a.g-(3aa.4ß.7ß.7aa)l -5- r5-Amino-6-cloro-2- [ (3.3.3-tricluoropropil) tiol pirimidin-4 -ill -tetrahidro-2 . 2-dimetil-4.7 -metano-1.3 -dioxolo T4.5-cl iridin-6 (3aH) -ona
Preparado según el método del Ejemplo le) usando el producto de la etapa d) .
MS (APCD439 (M+H+,100%).
f) T3aR- (3aa.4a.6a.6aa)l -6- \ r5-Amino-6-cloro-2- f (3.3.3-trifluoropropiPtiol -4-pirimidinill aminol -tetrahidro-2.2-ditnetil-4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
Preparado según el método del Ejemplo lf) usando el producto de la etapa e) .
MS (APCD443 (M+H+,100%).
s) r3aR-(3aa.4a.6a.6aa)l -6- [5- f ( . .3 - Trifluoropropil) iol -7- ?2- (metiltio) ilaminnl -3H-1.2.3-triazolo T4.5-di irimidin-3-ill -tetrahidrn-2.2-dimetil -4H-ciclopenta-1.3-dioxol-4-metanol
Preparado según el método del Ejemplo lg) , seguido del método del ejemplo lh) usando el producto de la etapa f) .
MS (APCD509 (M+H , 100%)
h) Ester l , 1-dimetiletil dal ácido í3aa- (3aa.4a(g) .6a.6aa)l -3- Í6- T5- [ (3.3.3 -Trifluoropropil ) tiol -7- Í2- (metiltio) etilaminol -3H-1.2.3 -triazolo [4.5-dlp imidin-3-ill -tetrahidro-2.2-dimetil-4tf-ciclopenta-1.3-dioxol-4-il1 -2-propenoico
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa g) .
MS (APCD605 (M+H+,100%).
i ) Ari do fia- (la (El .2ß.3ß.4a)1-3-r4-r5-r(3.3.3-Tri flunrnpropil) tiol -7- [2- (metiltio) etilaminol -3H-1.2.3- triazolo f4.5-dl pirimidin-3 - i 11 -2.3-dihidrn?i mV) fontill - 2-propenoico
Preparado según el método del Ejemplo lj) usando el producto de la etapa h) .
MS (APCD509 (M+H+,100%).
j) Est r hia (1, 1-dimetiletil) del ácido na-(la IE) .2.3ß.4a) 1 -N- Í3- T4- T5- r (3.3.3 -Trifluorop opi 1 ) tinl -7- [2- (metiltio) etilaminol -3H-1.2.3 -triazolo f4.5-dl irimidin-3 -ill -2.3-dihidroxiciclopentil-2 -prnpenni 11 -T,-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 9a) usando el producto de la etapa i) .
MS (APCD736 (M+H+)624(100%) .
)Sal de monoamonio del ácido [IR- (la (E) .2ß.3ß.4a) 1 -N- [2- r4-r5-f (3.3. -Trifluoropropil) tiol -7- [2- ( e ltio) etilaminol -3H-1.2.3 -triazolo Í4.5-dl PÍrimidin-3-ill -2.3-dihidroxiciclopentil-2-propenoill -L-asoártico
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa j ) .
NMR dH (d6-DMSO) 7.90 (lH,d) , 6.76-6.68 (1H, dd) , 6.15 (lH,d) , 4.99 (lH,m) , 4.30 (2H,m) , 3.71(2H,t) , 3.30 (2H,m) , 2.74 (5H,m) , 2.50 (lH,m) , 2.42 (2H,m) ,
2.11 (3H,s) , 1.98 (lH,m) .
Ejemplo 14
Acido (g) 1- [7- (Butilamino) -5- (propiltin) -3H-?.7.3-triazolor4.5-d1 irimidin-3-ill -1.5.6-tridenxi-ß-D- ri n-hep -5-eno uranurónico
a) 2 , 6-Bis (propiltio) -4 , 5-pirimidindiamina Se agregó yoduro de n-propilo (2.52 ml) a una solución agitada de 4, 5-diamino-2, 6-dimercaptopirimidina (2.0 g) en solución ÍN de hidróxido de potasio (26.4 ml) . Al agitar durante 24 horas, se recolectó el sólido por filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido rosado (2.2 g) .
MS (El) : 258 (M+,100%) .
h) .7-Bis (propiltio) -ltf-1.2. -triazolo f4.5-dl pirimidina
Una solución de nitrito de sodio (0.6 g) en agua (7 ml) se agregó a una suspensión agitada del producto de la etapa a) (2.0 g) en ácido acético:agua (1:1, 90 ml) a 50°. La mezcla de reacción se agitó a 50° durante 1 hora y el sólido se recolectó por filtración para dar el compuesto del subtítulo (1.71 g) .
MS (El) : 269 (M+) ,43 (100%) .
c. ) 5.7-Bis (propiltio) -3- (2.3.5-tri-O-benzoil-ß-D-ribn-fnranosil) -3H-1.2. -triazolo f4.5-dl irimidina
Se burbujeó gas de bromuro de hidrógeno dentro de una solución enfriada con hielo de l-O-acetil-2 , 3 , 5-tri-O-benzoíl-ß-D-ribofuranosa (2.02 g) en diclorometano (15 ml) durante 15 min. La reacción se agitó a 0° durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 15 min. La solución se concentró y el residuo se hizo azeótropo con diclorometano (3 x 50 ml) . Se agregó hidruro de sodio (60%, 0.19 g) a una suspensión agitada del producto de la etapa b) (1.08 g) en acetonitrilo (29 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, el bromo azúcar descrito arriba, se agregó en acetonitrilo (10 ml) y se agitó de manera continua durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó y concentró. La cromatografía
(Si02, diclorometano:éter dietílico, 39:1, como eluyente) dió una mezcla de 5, 7-bis (propiltio) -3- (2, 3 , 5-tri-O-benzoíl-ß-D-ribo-furanosil) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4 , 5-dlpirimidina [MS (FAB): 714 (M+H+) , 105 (100%) y 5,7-bis (propiltio) -2- (2,3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribo-furanosil) -2H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirimidina [MS (FAB): 714 (M+H+) , 105 (100%)] (1.9 g) . Una elución adicional dió 5, 7-bis (propilltio) -1- (2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribo-furanosil) -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirimidina como una espuma incolora (0.46 g) .
MS (FAB): 714 (M+H+),105 (100%).
d)N-Ruti1-5- (propiltio) -3- (ß-D-ribo-furannail ) - 2 H- 1 . 7 . 3 -triazolor4.5-dlpirimidin-7-amina
Se agregó n-butilamina (7.37 g) a una solución de la mezcla de isómeros de la etapa c) (9.0 g) en 1,4-dioxano
(100 ml) , agua (30 ml) . La solución se calentó a 100° durante 40 horas y después se concentró. Se vació el residuo dentro de una solución 0.1 M de metóxido de sodio en metanol (250 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Al enfriar a temperatura ambiente, se agregó ácido acético hasta un pH de 7 y se concentró la solución. La cromatografía (Si02, cloroformo: alcohol isopropílico, 85:15, como eluyente) dió el compuesto del subtítulo como un cristal incoloro (2.0 g) .
MS (Electroatomizado) : 399 (M+H 100%) .
e)N-Butil-5- (propiltio) -3- [2 . -0- (etoximeti 1 n ) -ß-n-ribo-furanosil) - 3 H- 1 . 2 . 3 -triazolo Í4.5-dl pirimidin - 7 -ar?j pa Una solución del producto de la etapa d) (0.40 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con ácido tricloroacético (0.44 g) y ortoformiato de trietilo (0.44 g) . La solución resultante se calentó a 50° durante 90 min. La solución enfriada se diluyó con diclorometano (100 ml) , se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y agua (50 ml) , se secó y concentró. La cromatografía
(Si02, hexano: acetato de etilo, 2:1, como eluyente) dió el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0.32 g) .
MS(FAB) :455 (M+H+) , 267 (100%)
f) Ester etílico del ácido(g) -1- [7 - (Butilamino) -5- (prnpiltio) - 3H- 1 . 2 .3 -triazolo f4.5-dl pirimidin- 3 -ill -1.5.6-trideoxi-ß-n-ribo-hept-5-enofuranurónico
Una solución agitada del producto de la etapa e) (3.25 g) , piridina (0.57 g) y ácido trifluoroacético (0.41 g) en DMSO (30 ml) se trató con 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (4.42 g) y la mezcla se trató a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó carboetoximetilentrifenil fosforano (3.98 g) y la reacción se agitó por 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 0o, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se agregó ácido oxálico (3.51 g) . Después de 30 min, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (200 ml) , se secó y concentró. La cromatografía (Si02, hexano : cetato de etilo, 5:1, como eluyente) dió un intermediario que se vació dentro de ácido acético al 80% (aq) (25 ml) y se calentó a 36° durante 2 días. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, hexano: acetato de etilo, 2:1, como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1.84 g) .
MS (FAB): 467 (M+H*), 267 (100%).
g) Acido(g) -1- Í7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo .5-dl pirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hep -5-enofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo 3c) usando el producto de la etapa f) .
r NMR dH (d6-DMSO) 9.10 (lH,t), 6.82(lH,dd), 6.15 (lH,d), 5.89 (lH,d), 4.76 (lH,t), 4.60(lH,t), 4.39 (lH,t), 3.50 (2H,m), 3.08 (2H,m), 1.69 (2H,m), 1.61(2H,m), 1.34 (2H,m). 0.98 (3H,t), 0.91 (3H,t).
MS (FAB): 439 (M+H+),267 (100%).
Ejemplo 15 Acido (g) -N- Ti- [7 - (Butilamino) -5- (propiltio) - 3H- ? .2.3-triazolo .5-dl pirimidin-3- ill -1.5.6- trideoxi-ß-n- ri n-hept-5-enofuranuronoip -L-aspártico
a)Eat ls (I .1-dimetiletil) íial ácido (g) -N- n- (7 - (Butilamino) -5- (propiltio) -3H- 1 . 2 . 2 -triazolo Í4.5-dl pirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2a) usando el producto del ejemplo 14.
MS (Electroatomización) : 666 (M+H+,100%).
b)?CÍd? (g) -N- TI- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo T4.5-dl pirimidin-3 - ill -1.5.6-trideoxi-ß-D- ribo-hept-5-enofuranuronoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa a) .
NMR dH (d6-DMSO) : 12.57 (2H,brs), 9.09(lH,t), 8.42
(lH,d), 6.70 (lH,dd), 6.13 (2H,m), 5.78(lH,d), 5.60
(lH,d), 4.71 (lH,m), 4.56 (2H,m), 4.40 (lH,q), 3.50(2H,q), 3.07 (2H,m), 2.63 (2H,m), 1.68 (2H,m),
1.60(2H,m), 1.35(2H,m), 0.98 (3H,t). 0.91(3H,t).
Ejemplo 16 El siguiente compuesto se preparó de conformidad con el método de los Ejemplos 14 y 15:
Sal de monoamonio al ácido (E) -N- Ti- r7-Amino- - (propiltio) -3tf-1.2.3-triazolof4.5-dlpirímidin-3-in -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoill -L-aspártico
a) 5- (Propiltio) -3- (ß-D-ri o-furanosil) -3H-1.2.3-triazolof4.5-dlpirimidin-7-amina
Una solución de una mezcla de isómeros del Ejemplo 14c) (12.0 g) en metanol (1 L) se enfrió a 0° y se saturó con gas amoniaco'. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se concentró. La cromatografía (Si02, diclorometano:metanol, 14:1, como eluyente) dió el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (4.94 g) .
MS (Electroatomización) : 343 (M+H*, 100%).
b) 5- (Propiltio) -3- f2.3-0- (etoximetilen) -ß-n-r?bo-furanosill -3H-1.2.3 -triazolo l~4.5-dl pirimidin-7-amina
MS (Electroatomización): 399 (M+H*, 100%).
c. ) Ester etílico del ácido ( E) -1- f7-Amino-5- fpropiltio) - H-1.2.3- T4.5-dl pirimidin-3 -ill -1.5.6-trideoxi -ß-D-ribo-hept- 5-ennfuranurónico MS (Electroatomización): 411 (M+H*, 100%).
d)Acidn(E) -1- r7-Amino-5- (propiltio) - 3N- 1.2.3 - .5- l pirimidin-3 -ill -l , 5 , 6-trideoxi-ß-D-ri?>o-hept-5-enofuranurónico MS (Electroatomización): 383 (M+H*, 100%).
e) Ester bis (1.1-dimetietil) del ácido (g) -N-l- r7-Aminn-5- (propiltin) -3K-1.2.3 -triazolo Í4. -dl pirimidin- - ill -1.5.6-tridenxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoill -L-aspártico MS (Electroatomización): 610 (M+H*, 100%).
f)sai da monoamonio dal ácido (E) -N- ri-7-Amino-5- (propilti n) - 2H- 1 . 7 . 3 - tri azolo T4 . -dl pirimidin-3 - ill - 1.5.6-trideoxi-ß-n-r7bo-hept-5-enofurannr r|ni ]] -j aspártico
NMR dH (d6-DMSO) : 8.53 (lH,brs) , 8.18 (1H, brs) , 6.66 (lH,dd) , 6.62 (lH,d) , 6.15 (lH,d) , 4.78(lH,t) , 4.54
(lH,t) , 4.39 (lH,t) , 4.25 (lH,m) , 3.05 (2H,m) , 2.53-2.25(2H,m) , 1.68 (2H,m) , 0.97 (3H,t) .
Ejemplo 17 Sal de onoamonio del ácido (g) -N- ri- [7- (Butilamino) -5- (prnpil io) -3H-1.2.3 -triazolo Í4.5-dl pirimidin-3 - i 11 -1.5.6-trideoxi-ß-D-ri o-heptofuranuronoill -L-aspártiro
a)E=taX etílico dal ácido (g) -1- Í7- (Butilamino) -5-(propiltio) -3H-1.2.3-triazolo T4.5-dl pirimidin-3- il 1 -1.5. fi-trideoxi-ß-D-ribo-heptofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo 3b) usando el producto de la etapa 14f) .
MS (Electroatomización) : 469 (M+H*, 100%) .
b) AcidO (g) -1- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-i-riasoto .5-dl pirimidin- 3- ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hgptofuranurónico Preparado según el método del Ejemplo 3c) usando el producto de la etapa a) .
MS (Electroatomización, ionización negativa) : 439 (M+H*, 100%) .
0 Estje bis (l.l-dimetietil) del árido ÍR)-I-G7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazol .5-dlpirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-heptnfuranuronoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2a) usando el producto de la etapa b) .
MS (Electroatomización): 668 (M+H*, 100%).
d)Sal de ono o JO del ácido (g) -1- [7 - (Butilamino) -5- (propiltio) -3tf-1.2.3-triazolor4.5-dlpirimidin-3-ill - 1.5. fi-trideoxi-ß-D-ribo-heptofuranuronoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa c) .
NMR dH (d6-DMSO) : 9.07 (lH,t), 7.69(lH,d), 6.04 (lH,d), 5.50 (2H,brs), 4.76 (lH,t), 4.18(2H,m), 3.91 (lH,m), 3.49
(2H,q), 3.08 (2H,t), 2.46-2.23 (2H,m), 2.18(2H,t), 1.93(lH,m) , 1.70 (3H,m) , 1.60 (2H,m) , 1.34(2H,m) , 0.99(3H,t) , 0.91 (3H,t) . Eiemplo 18 Sl da onoamonio del ácido (g) -N- n.5.6-tri eox?- - f7- ( hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1. . -triazolo f4.5-dl i imidin-3-ill -ß-D-ribo-hept-5-enofurannronnil 1 -T-aspártico
a) - (5-O-Benzoil-ß-D-ribo-furanosil) -N-hexil-5- (propiltio) - 3H-1.2.3-triazolo Í4.5-dl pirimidin-7-amina
Preparado según el método del Ejemplo 14d) usando n-hexilamina.
MS (FAB): 531 (M+H*), 295 (100%)
h) 3- r5-s-Benzoil-2.3-0- (1-metiletilidene) -ß-D-ribo-furanosill -N-hexil-5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo Í4.5-di pirimidin-7-amina
El producto de la etapa a) (4.93 g) en acetona (120 ml) , conteniendo 2 , 2-dimetoxipropano (11.4 ml) se trató con ácido p-toluensulfónico (4.4 g) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, basificada con trietilamina (3.25 ml) y concentrada. La cromatografía (Si02, ciclohexano:etanol, 95:5 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (5.03 g) .
MS (Electroatomizacíón) : 571 (M+H*, 100%) .
c)N-Hexil-3- Í2.3-Q- ( 1-metiletiliden) -ß-D- ribo-furannsi 11 -5- fpropiltio) -3W-1.2.3-triazolo T4.5 -di irimi in-7-ami na
Una solución del producto de la etapa b) (5.02 g) en una solución 0.1 M de metóxido de sodio en metanol (88 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. Se agregó ácido acético (1 ml) y se concentró la reacción. La cromatografía (Si02, diclorometano: acetonitrilo, 95:5 como eluyante) dió el compuesto del subtítulo (3.63 g) .
MS (Electroatomización) : 467 (M+H*, 100%)
d) Ester 1.1-dimetiletil del ácido (E) - 1.5.6-Trideoxi-l- [7 -(hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo- T4.5-dlpi.rimidin-3-ill -2 . 3 -Q- (1-metiletiliden) -ß-D-ribo-hept-5-snofnranurónicQ
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa c) .
MS (FAB) : 563 (M+H*, 100%) .
e) ?ddO (g) -1.5.6-Trideoxi -1- f7- (hpxilaminn) -5- (propiltio) -3ff-l.2, 3 -triazolo- f4 , 5-dl pirimidin- 3 -ill -ß-n-ribo-hept- 5 -enofuranurónirn.
Preparado según el método del Ejemplo 1j ) usando el producto de la etapa d) .
MS (FAB) : 467 (M+H*) , 295 (100%) .
f) Ester fcis ( 1 , 1-dimetiletil) dal ácido (g)-N-n.s.fi- Tri.deoxi-1- [7- (hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo- f4.5-dl pirimidin-3-ip -ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 9a) usando el producto de la etapa e) .
MS (FAB) : 694 (M+H*) , 295 (100%) .
g)Sal de monoamonio del ácido (E) -N- fl .5.6-Trideoxi-l- [7 - (hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo- Í4.5-dl pirimidin-3-ill -ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoip -L-aspártico Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa f) .
MS (FAB): 582 (M+H*), 295 (100%).
NMR dH (d6-DMSO) 8.74 (lH,t), 8.00(lH,m), 6.66 (lH,dd),
6.23 (lH,d), 6.15 (lH,m), 4.76(lH,m), 4.55 (lH,t), 4.40
(lH,t), 4.27 (lH,t), 3.50 (2H,m), 3.07(2H,m), 2.51(2H,m),
1.68 (4H,m), 1.68 (4H,m), 1.30(6H,m), 0.98(3H,m), 0.87 (3H,m) .
Ejemplo 19 Árido (g) -1- [7 - (N-Butil -N-metil -amino) -5- (propiltio) - 3H-1 . 2 . -triazolo T4.5-dl PÍrimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hept-5-ácido enofuranurónico
a) N-Butil -N-metil - 5 - (propiltio) -3- (ß-D-ribo-furanosil) - 3ff-l .2.3-triazolo- f , 5-dl pirimidin-7-amina
Preparado según el método del Ejemplo 14d) usando ?-metilbutilaminá".
MS (FAB): 413 (M+H*), 281 (100%).
b)N-Butil-W-metil-5- (propiltio) -3- r2.3-Q-(l - etiletiliden) -B-D-ribo-furanoaill -2H-1.2.3-triazolo T .5-dl pirimidin-7-amina
Preparado según el método del Ejemplo 18b) usando el producto de la etapa a) .
MS (FAB): 453 (M+H*), 281 (100%).
c)E=£a£ 1, -dimetiletil dal ácido (E) I- p- (N-Butii -N-metil -amino) -5- (propiltio) -3N-1.2.3 -triazolo T4.5-dl irimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-2.3 -0(1-metiletiliden) -ß-D- ibo-hept-5 -enofuranur?nico
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa b) .
MS (FAB) : 549 (M+H*, 100%) .
d) Árido (g) 1- [7- (N-Butil-N-metil-amino) -5- (propiltio) -3H-1. . -triazolo 4.5-dl pirimidin-3 -ill -1.5.6-trideoxi-ß-D- 7bo-hept-5-enofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo lj) usando el producto de la etapa c) .
MS (FAB) : 453 (M+H*, 100%) .
NMR dH (d6-DMSO) 6.51 (lH,dd), 6.12 (lH,d), 5.83 (lH,d), 4.71 (lH,t), 4.51 (lH,t), 4.31(lH,m), 3.76 (2H,m), 3.71 (3h,s), 3.08 (2H,m), 1.69 (4H,m), 1.61(2H,m), 1.34(2H,m), 0.94 (6H,m) .
Ejemplo 20 Acidoíg) -N- TI- [7 - (Butilamino) -5- (metiltio) -3H-1.2.3-triazolo T4.5-dl pirimidin- 3 -ill -1.5.6-trideoxi-ß-D- ri hn-hept-5-enofuranuronill -L-aspártico
a) 3- (2 , 3 , 5-tri-C-benzoil-ß-D-rJfro-furanosil) -5 , 7-bis(metiltin) -3H- 1 . 2 .3 -triazolo 1*4. -dl pirimidina. y 2- (2.3.5- Tri-O-benzoil-ß-D-ribo-furanosil) -5.7-bis fme iltio) - 2H- 1 . 2 . 3 . -triazolo .5-dl pirimidina
Preparado según el método del Ejemplo 14c) usando 5, 7-bis (metiltio) -lH-triazolo [4, 5-d] pirimidina (preparado por el método descrito por J.A. Montgomery, A.T. Shortnacy, G. Arnett, W.H. Shannon, J". Med. Chem. , 1977, 20, 401). La cromatografía (Si02, diclorometano: acetato de etilo, 99:1 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (13.3 g) MS (Electroatomización) : 658 (M+H+, 100%) .
hiN-Butil-3- Í2.3-0- ( 1-met 1 etiliden) -B-D-ribn-furanngJ 11 -5- (metiltio) -3tf-1.2.3-triazolor4.5-d1pirimidin-7-atnina Se agregó n-butilamina (13.5 ml) a una solución de una mezcla de isómeros de la etapa a) (22.5 g) en dioxano (175 ml)/agua (25 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró. El residuo se tomó dentro de una solución 0.1 M de metóxido de sodio en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 30 min. Al enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró y se vació el residuo en DMF (80 ml) . Se agregaron ácido p-toluensulfónico (5.91 g) y 2,2-dimetoxipropano (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo (500 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (500 ml) , la fase orgánica se secó y concentró. La cromatografía (Si02, hexano: acetato de etilo, 7:3 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (3.67 g) .
MS (Electroatomización) : 411 (M+H+, 100%)
r) Ester etílico del ácido (g) 1- [7- (¿/-BUtilamino) -5- (metiltio) -3W-1.2.3- triazolo .5-dl pirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-2.3-Q(l-metiletiliden) -B-D-ribo-hept-5-enofuranuronicQ Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa b) y (carbetoximetilen) trifenil fosforano .
MS (FAB) : 479 (M+H*, 100%) .
d)E=la etíÜCO dal cido (E) l- [7 - (Butilaminn) -5- (metiltio) -3f-1.2.3-triazolof4.5-d1pirimidin-3-in -1. .fi-trideoxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranurónico
El producto de la etapa c) (1.4 g) se tomó dentro de una solución 2M de HCl en metanol (75 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después concentrada. El residuo se tomó dentro de acetato de etilo (300 ml) , se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 ml) , se secó y concentró. La cromatografía (Si02, diclorometano:metanol, 97:3 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1.10 g) .
MS (FAB) : 439 (M+H*) , 239 (100%) .
e) Acido ( E) - [7- (Rntilamino) -5- (metiltio) -3H-1.2.3-triazolo [? .5-di pirimidin-3- ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-rib?-hept-5-enofnranurónico Preparado según el método del Ejemplo 3c) usando el producto de la etapa d) .
MS (FAB): 411 (M+H*), 154 (100%).
f)E=£ax bis (1, 1-dimetiletil) del árido ( F) -?G- ÍI- Í7- (Butilamino) -5- (metiltio) - 3H- . 2 . 3 -triazol n I"4.5-d? pirimidin-3 -ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2a) usando el producto de la etapa e) .
MS (FAB) : 638 (M+H*) , 239 (100%) .
g) Acido ( E) -N- íl - [7 - (Butilamino) -5- (metiltio) -2H- 1 .2.3-triazolo T4.5-dl pirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hept- -enofuranuronoill -L-aspártico
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa f) .
MS (FAB): 526 (M+H*), 239 (100%).
Ejpmplo 21 Arido(E) -1- rS-Butil-7- (butilamino) - H-l .2.2 -triazol n f4. g-dlpirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hppt-5-enofuranurónico
a) 5-Butil-3.4-dihidro-3- f2.3.0- (1-metile i 1 iden) -ß-D- bo-fnranosill -7H-1.2.3-triazolo Í4.5-dl irimidin-7-nna
Se disolvió sodio (4.6 g) en etanol (200 ml) y se agregó entonces 5-amino-l- [2, 3 , O- (1-metiletiliden) -ß-D-ribs-furanurosil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida (preparada como se describe por G. Biagi et al, Fármaco, 1992, 47,
525) (6.0 g) y la mezcla se calentó a reflujo. Se agregó valerato de metilo (10.5 ml) y se mantuvo a reflujo durante 17 horas. La mezcla se neutralizó usando Dowex
50x8-200 (forma H*) , se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se vació en etanol, se agregó ácido acético y se concentró la solución. La cromatografía
(Si02, hexano: acetato de etilo, 7:3 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (3.08 g) .
MS (FAB) : 366 (M+H*) .
h) q-B??til-3.4-dihidro-3- [5-0- (1-metiletiliden) -ß-D-ribo-fnranosil 1 -7H-1.2.3-triazolo I" 4.5-dl irimidin-7-ona Se agregaron trietilamina (0.42 g) y cloruro de acetilo (0.3 g) secuencialmente a una solución enfriada con hielo del producto de la etapa a) (1.41 g) en diclorometano (50 ml) . La mezcla se agitó a 5o durante 30 min y se lavó entonces con salmuera, se secó y concentró. La cromatografía (Si02, diclorometano:metanol, 95:5 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (1.2 g) . MS (El) : 408 (M+H*) .
c)5-Butil-7-cloro-3- r5-Q-acetil-2.3. -O- (1-metiletil i ñan) -ß-D-ribo-furanosill -3H- 1. 2 .3-triazolo Í4.5-dl pirimidina
El producto de la etapa b) (1.19 g) y DMF (299 mg) en cloroformo (30 ml) se calentaron a reflujo, se agregó cloruro de tionilo (3.47 g) y se mantuvo el reflujo durante 45 min. Después de enfriar en un baño de hielo, la mezcla se agregó lentamente a una solución agitada, saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) y los compuestos orgánicos combinados se secaron filtraron y concentraron. La cromatografía (Si02, hexano: acetato de etilo, 5:1 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (1.14 g) .
MS (El) : 427, 425 (M+H*) d)N.5-Di(butil)-3-r2.3-0-(l-metiletiliden)-ß-p-ri o-furanosill -3H-1.2.3 -triazolo T4.5-dl pirimi n-7-amina
Preparado según el método del Ejemplo lh) usando el producto de la etapa c) .
MS (El) : 420 (M*) .
e)E=£ar 1.1-dimetiletil dal ácido (g) -i- rs-Butii -7-(butilamino) -3H-1.2.3 -triazolo f4.5-dl irimidin- 3 -ill - 1.5.6-trideoxi-2.3-Q- (1-metiletiliden) -ß-D-ribo-hept-5-enofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa d) .
MS (FAB): 517 (M+H* 100%) .
f) Aridn(g) -1- r5-Butil-7- (butilamino) -3H-1.2.3-triazolo T4.5-di pirimidin-3 -ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hppt-5-enofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo lj) usando el producto de la etapa e) .
NMR dH (d6-DMS0) : 8.87 (lH,t), 6.71(lH,dd), 6.20 (lH,m), 5.89 (lH,d), 4.75 (lH,m), 4.37(lH,t), 3.54 (2H,q), 2.73 (2H,t), 1.74 (2H,m), 1.62 (2H,m), 1.35 (4H,m), 0.9K6H, t) .
Ejemplo 22 Acido(E) -1- r7-Butil-5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triaznl n f .5-dl irimidin-3-iJ.l -1.5.6-trideoxi-ß-D- ribo-hept-5-enofuranurónico
a) 5-Amino-l- Í5-0- \ (1.1-dimetiletil) dimetilsilill -2.3-Q-(1-metiletiliden) -ß-D-ribofuranurosill -1H-1.2. -triaznl -4-carboxamida Una solución de 5-Amino-l- [2, 3-0- (1-metiletiliden) -ß-D-ribofuranurosil] -lfí-1, 2, 3 -triazol-4-carboxamida (preparada como se describe por G. Biagi et al . , Fármaco, 1992, 47, 525) (10.0 g) , imidazol (2.20 g) y cloruro de ter-butildimetilsililo (4.98 g) en DMF (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó (Si02, diclorometano: acetato de etilo, 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (12.0 g) .
MS (El): 398(M-CH3*), 73 (100%).
b)3.6-Dihidro-3- rS-O- f (1. -di me ile i 1 ) dimpf i 1 sili 1 -2.3-Q-(1-metiletiliden) -ß-D-ribnfuranosill -5-mPrcapto-7tf-l .2.3-triazolor4.5-dl pirimidin-7-nna
El producto de la etapa a) (26.0 g) en DMF (100 ml) se agregó, durante 1 hora, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 2.52 g) en DMF (200 ml) . Se agregó 1, 1-tiocarbonildiimidazol (11.2 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y entonces se concentró. El residuo se vació en agua (ÍL) , se acidificó con ácido acético glacial y el compuesto del subtítulo se aisló por filtración (14.1 g) .
MS (FAB): 456 (M-H*) , 69 (100%).
r)3- Í5-0- ri.l-Dimetiletil)dimetilsilil-2.3-0- (1-metiletiliden) -ß-D-ribo-furanosill -3.4-dihidro-5-(propiltio) -7H-1.2.3-triazolo .5-di pirimidin-7-ona
El producto dé la etapa b) (19.3 g) se agregó a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 1.41 g) en DMF (200 ml) . Después de 15 min, se agregó yodopropano (3.55 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora y entonces se concentró. El residuo se dividió entre agua (ÍL) y diclorometano (ÍL) . La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (18 g) .
MS (FAB): 498 (M+H*) , 73 (100%).
d)3- Í2.3-0- (1-Metiletiliden) -B-D-ribo-furanoai 11 -3.4-dihidro-5- (propiltio) - H- 1 . 2.3 -triazolo Í4.5-dl pi i idin- 7-ona Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 40.6 ml) a una solución agitada del producto de la etapa c) (20.2 g) en THF (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se concentró y el residuo se dividió entre agua (1 L) y acetato de etilo (1 L) . La fase orgánica se secó y concentró para dar el compuesto del subtítulo (14.1 g)
MS (Electroatomización): 382 (M-H*, 100%).
e) 3- r5-Q-Acetil-2.3-Q-(l-metiletiliden) -ß-D-ribo-furanosill - .4-dihidro-5- (propiltio) -7H-1.2.3-triazolo .5-dl pirimidin-7-ona
Preparado según el método del Ejemplo 21b) usando el producto de la etapa d) .
MS (Electroatomización): 443 (M+H*, 100%) f )3- r5-0-Acetil-2.3-0- (1-metiletiliden) -ß-n-r ^-furanosill -7-cloro-5- (propiltio) -3H- 1 . 2 .3-tria ol n .5-dl irimidina
Preparado según el método del Ejemplo 21c) usando el producto de la etapa e) .
MS (FAB): 444 , 446 (M+H*) .
a) 3- r5-O-Acetil-2.3-0-(l-metiletiliden) -B-D-ribo-furanosill -7-butil-5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo 14.5-dl pirimidina
Se agregaron cloruro de bis (trifenilfosin) paladio (II) (40 mg) y tetrabutilestaño (0.81 ml) a una solución del producto de la etapa f) (500 mg) en l-metil-2-pirrolidinona (5 ml) y la mezcla se agitó a 100° durante 2 horas, entonces a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml) , la capa orgánica se lavó con salmuera
(50 ml) , se secó y se concentró. La cromatografía (Si02, hexano: acetato de etilo 85:15 como eluyente) dió el compuesto del subtítulo (230 mg) .
MS (FAB) : 446 (M+H*) .
h)7-Butil-3- T2.3.0- (1-met.iletiliden) -ß-D-Hbo-furannsi 11 -5- (propiltio) -3tf-1.2.3-triazolor4.5-dlpirimidina
Preparado según el método del Ejemplo 16a) usando el producto de la etapa g) .
MS (FAB) : 424 (M+H*) .
i) Ester 1.1-dimetiletil dal ácido (E) -1- f7-Butil-5- (propiltio) -3H-1.2.3 -triazolo T4.5-dl irimidin-3 -ill -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa h) .
MS (FAB) : 520 (M+H*) .
j ) Acido (g) -1 - r7-Butil-5- (propiltio) -3H- 1 .2.3- riazolo .5-dl pirimidin-3 -ill -1.5.6-trideoxi-B-D-ribo-hp -5-eno uranurónico
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa i) .
NMR dH (CDC13) : 7.00 (lH,d), 6.52(lH,s), 6.01 (lH,d), 5.30 (2H,br s) , 4.94 (lH,s), 4.56(lH,t), 4.76-4.81
(2H,d), 3.12 (4H,brs), 1.80 (2H,q), 1.70 (2H,q), 1.37
(2H,q), 0.99(3H,t), 0.89(3H,t).
Ejemplo 23 Sal de nnoamonio del ácido (g) -N- Ti- Í5.7-Di (butilamino) -3H-1.2.3 -triazolo Í4.5-dl pirimidin-3 - i 11-1.5.6-trideoxi -ß-D-ribo-heptofuranuronoill -L-aspártico
a)E=£ r ki= (1, 1-dimetiletil) del ácido (g) -N- n- r7- (Bntilamino) -5- (metilsulfonil ) - 3H- 1 . 2 .3-triazolo .5-dlpirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi-B-D-ribo-heptofuranuronoill -L-aspártico
Se agregaron ácido 3-cloroperoxibenzoico (50%, 0.12 g) en etanol (1 ml) durante 1 hora, a una solución agitada del producto del Ejemplo 17 c) (0.1 g) en etanol (2 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la solución se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó entonces con una solución acuosa de metabisulfito de sodio (30 ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio (2 x 20 ml) . La capa orgánica se secó y concentró para dar el compuesto del subtítulo (90 mg) .
MS (FAB): 700 (M+H*) , 299 (100%) b) Ester bis (l .1 -dimet i IPI-.Í 1 ) del áridn ( E) - M- [ 1 - T5.7- Di (butilamino) - H-1.2 .3 -triazolo Í4.5-dl pi rimi di n -3 - i 11 -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-heptofuranuronni 11 -T,-aspárti rn
Preparado según el método del Ejemplo lh) usando el producto de la etapa a) .
MS (FAB) : 665 (M+H*, 100%) .
o) Sal de monoamonio del ácido ( F.) -N- n - f5.7- Di (butilamino) -3H-1.2.3 -triazolo Í4.5-dl pirimidin- 3 - i 11 -1.5.6-trideoxi-ß-D-ribo-heptofuranuronoill -L-aspártirn
Preparado según el método del Ejemplo 2b) usando el producto de la etapa b) .
MS (Electroatomización) : 553 (M+H*, 100%) .
Ejemplo 24 Aridn(Z) -1- [7 - (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolor4.5-dl'pirimidin-3-ill -1.5.6-trideoxi -B-D- ribo-hept-5-enofuranuronico
a)?T-Butil-5- (propiltio) -3- r2.3-Q- ( 1-metiletiliden) -ß-D-ríbo- furanosi11 - 2H- 1 . 2 . -triazolo f4.5-dl pirimidin-7-amina Preparado según el método del Ejemplo 18b) usando el producto del Ejemplo 14e) .
MS (FAB): 439 (M+H*), 267 (100%).
b)Ester 1.1-dimetiletil del ácido ( Z) -1 - [7 - (Butilamí no) -5-(prnpiltio) -3H-1.2. -triazolo [A .5-dl pirimi di n-3- il 1 -1.cj.6-trideoxi-2.3-0- ( 1 -metiletiliden) -ß-D- ribo-hept -S-enofuranuronico
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa a) , el compuesto del subtítulo se aisló como un producto menor.
MS (FAB) : 535 (M+H*, 100%) .
r) Árido I Z) -1 - [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolor4.5-d1?irimidin-3-il1 -1.5.6 -trideoxi-ß-D- ribo-hept-5 -enofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo lj) usando el producto de la etapa b) .
MS (FAB): 439 (M+H*), 267 (100%).
NMR dH (d6-DMSO) 8.76 (lH,t), 6.22(lH,m), 6.14 (lH,m), 5.85 (lH,d), 5.48 (lH,m), 4.84(lH,t), 4.25 (lH,m), 3.50
(2H,m), 3.09 (2H,m), 1.71 (2H,m), 1.63 (2H,m), 1.35
(3H,m), 0.99(3H,t), 0.91 (3H,t). Eiemplo 25 N-Butil - 5 - (propiltio) -3- [5 .6-dideoxi-6- (IH-tPtrazol -5-il 1 -ß-D-ribo-hexofuranosill -3H-1.2. -triaznlo [ . -dl irimidin-7-amina
a) (g) -1- [7 - (butilamino) -5- (propiltio) -3W-1.2.3-triazolo [A .5-dl irimidin- -ill -1.5.6 -trideoxi - .3 -O- (1 -metiletiliden) -ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronitri 1 n
Preparado según el método del Ejemplo li) usando el producto de la etapa 24a) y (trifenilfosforaniliden) acetonitrilo.
MS (FAB): 460 (M+H*, 100%).
h) (E) -1- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1.2.3-triazolo I"4.5-dl pirimidin-3 - ill -1.5.6-trideoxi-2.3 -O- (1-mP il etiliden) -ß-D-ribo-heptofuranurononitrilo
Preparado según el método del Ejemplo 8b) usando el producto de la etapa a) .
MS (APCI) : 462 (M+H*, 100%).
r) N-But i l - 5 - (prnpiltio) -3- r5.fí-dideoxi - 7 . 2 - Cs- (1 -metiletiliden) -6- (lH-tetrazol -5-ill -ß-D-r?bo-hexofuranosill -3H-1.2.3 -triazolo [A .5-dl pirimidin-7-amina
Se agregaron azidotrimetilsilano (0.30 g) y óxido de dibutilestaño (32 mg) a una solución del producto de la etapa b) (0.60 g) en tolueno (6 ml) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 72 horas. Al enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, acetato de etilo: isohexano:ácido acético, 100:100:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0.26 g) .
MS (FAB): 505 (M+H*), 267 (100%)
d) w-But -5- (propiltio) -3- T5.6-dideoxi-6- (lH-tetrazol-5--M i -ß-n-r7bo-hexofuranosip - 3H- 1 . 2.3 -triazolo [A .5-di irimidin-7-amina
Preparado según el método del Ejemplo 1j ) usando el producto de la etapa c) . El producto crudo se tituló con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.13 g) .
MS (FAB): 465 (M+H*), 267 (100%).
NMR dH (d6-DMS0) 9.08 (lH,t), 6.08(lH,d), 5.65 (lH,d), 5.35 (lH,m), 4.76 (lH,t), 4.30 (lH,t), 3.98 (lH,m), 3.50 (2H,m), 3.06 (2H,m), 2.92 (2H,m), 2.05 (2H,m), 1.63 (4H,m), 1.34 (2H,m), 0.97 (3H,t), 0.91(3H,t).
Eiemplo 26 Sal de sodio del ácido 1.5.6. -trideoxi-? - rs.7-his fpropiltio) - 3H- 1 . 2 .3 -triazolo Í4.5-dl pirimidin- 3 - i 11 -ß-D- r bo-heptofuranurónico
a) Ester etílico dal ácido (g) -1.2.3 -Tri -O-aceti 1 -5.6-dideoxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranurónico
Se calentó el éster etílico del ácido (g) -Metil-5, 6-dideoxi-2, 3-0- (1-metiletiliden) -ß-D- ibo-hept -5-enofuranosidurónico (preparado como se describe por A.J. Cooper, R. O. Salomón, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3813) (8.0g) en una mezcla de ácido acético glacial (256 ml) y agua (64 ml) durante 16 horas y después- se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas. La evaporación resultó en un residuo que se tomó dentro de piridina (160 ml) y se trató con anhidrido acético (19.8 ml) . Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con HCl diluido. El secado y evaporación resultó en un aceite que se purificó por cromatografía (Si02, isohexano : acetato de etilo, 5:1 como eluyente) para resultar el compuesto del subtítulo (5.34 g) • MS <FAB + Rbl) : 431, 429 (M+Rb*), 285 (100%).
b) Ester etílico del ácido 1.2.3 -Tri-O-acetil - 5. fi -di pnxi -ß-D-ribo-heptofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo 8b) usando el producto de la etapa a) .
MS (FAB + Rbl): 433, 431 (M+Rb*) , 185 (100%).
OEster etílico del ácido 2 , 3 -Di-O-acetil-l .5.6 -trideoxi-1 - rs.7-bis (propiltio) - 3H- 1 . 2 . 3 . -triazolo Í4.5-dl pirimidin- 3-i 11 -ß-D-ribo-heptofuranurónico. = . etílico del árido2.3-di-O-acetil-l.5.6 - trideoxi-1- I"5.7-bis fpropiltio) -2H-1.2.3. -triazolo- Í4.5-dl pirimidin-2- ill -ß-D-ribo-heptofuranurónico
El producto de la etapa b) (1.00 g) y el producto de la etapa 14 b) (0.78 g) se mezclaron con ácido p-toluensulfónico (12 mg) y se agitaron completamente bajo vacío con bomba de agua. La mezcla se insertó en un baño de aceite a 140°. El calentamiento se continuó durante 10 minutos, entonces el matraz se enfrió y la mezcla de reacción se llevó dentro de cloroformo. El lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio, secado, evaporación y cromatografía (Si02, diclorometano : acetato de etilo, 15:1 como eluyente) dió los compuestos del subtítulo (5.34 g) como una mezcla inseparable.
d)=al da sodio dal ácido i.5.6-trídeoxi -i - rs. i -bis (propiltio) -3H-1.2.3. - triazolo Í4.5 -di pinmi din- 3 - i 11 -ß-D-ribo-heptofuranurónico
Preparado según el método del Ejemplo 3c) usando el producto de la etapa c) .
MS (FAB + Rbl): 433, 431 (M+Rb*).
Composiciones f rmacéuticas
Los compuestos novedosos de la presente invención se pueden administrar parenteralmente, intravenosamente, por inhalación, u oralmente. Una ruta preferida de administración' es la infusión intravenosa.
La dosis dependerá de la ruta de administración, la severidad del trastorno, edad y peso del paciente, así como otros factores que se consideran normalmente por el médico responsable, al determinar el régimen individual y nivel de dosis como los más apropiados para un paciente.
Ejemplos de las composiciones farmacéuticas que se pueden usar, y ayudas apropiadas, diluyentes o portadores, son como siguen:
para inyección o infusión intravenosa - agua purificada o solución salina; para composiciones de inhalación - lactosa cruda,-para tabletas, cápsulas y grageas - celulosa microcristalina, fosfato de calcio, tierra diatomácea, un azúcar tal como lactosa, dextrosa o manitol, talco, ácido esteárico, almidón, bicarbonato de sodio, y/o gelatina; para supositorios - aceites o ceras naturales o endurecidas .
Cuando un compuesto de conformidad con la presente invención se usa en solución acuosa, p.ej., por infusión, puede ser necesario incorporar otros excipientes. En particular, pueden mencionarse agentes quelantes o secuestrantes, antioxidantes, agentes ajustadores de la tonicidad, agentes modificadores del pH y agentes amortiguadores. Las soluciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) pueden ser evaporadas si se desea, p.ej., por congelación-secado o atomización-secado, para dar una composición sólida que se pueda reconstituir antes de su uso. Las composiciones también pueden comprender agentes apropiados de conservación, estabilización y humectantes, solubilizantes, p.ej., polímero de celulosa soluble en agua, tal como la hidroxipropil metilcelulosa, o un glicol soluble en agua tal como el propilenglicol, agentes edulcorantes y colorantes y saborizantes. En donde sea apropiado, los compuestos pueden formularse en forma de liberación prolongada.
De conformidad con otro aspecto de la invención, se suministra el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de agregación de plaquetas.
De conformidad con todavía otro aspecto de la invención, se suministra un método para el tratamiento de cualquier trastorno en donde se involucre la agregación plaquetaria, por lo cual se administra una cantidad efectiva de un* compuesto de conformidad con la fórmula (I) a un paciente que padece de tal trastorno.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de metales alcalinos, p.ej., sales de sodio y potasio; sales de metales alcalino-térreos, p.ej., sales de calcio y magnesio; sales de los elementos del grupo III, p.ej., sales de aluminio y sales de amonio. Las sales con bases orgánicas apropiadas, p.ej., sales con hidroxilamina, alquilaminas inferiores, p.ej., metilamina o etilamina, con alquilaminas inferiores sustituidas, p.ej., alquilaminas hidroxisustituidas o con compuestos heterocíclicos monocíclicos de nitrógeno, p.ej., piperidina o morfolina; y sales con amino ácidos, p.ej., con arginina, lisina, etc., o derivados de N-alquilo de los mismos; o con una aminoazúcar, p.ej., N-metil-D-glucamina ó glucosamina. Las sales justo mencionadas son solamente ejemplos de sales que se pueden usar de conformidad con la presente invención, y la lista no es de ninguna manera interpretada como exhaustiva.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son sales de metales alcalinos y sales de amonio, más preferiblemente sales de sodio y sales de monoamonio .
Evaluación Biológica
La potencia de los compuestos de la presente invención para actuar como inhibidores de la agregación de plaquetas, se determinó por su capacidad para actuar como antagonistas del receptor P2T como se ilustra en el siguiente tamiz:
Cuantificación de la actividad antagonista/agonista del receptor P-^ en plaquetas humanas lavadas Preparación
Se dividió sangre venosa humana (100 ml) igualmente entre 3 tubos, cada uno conteniendo 3.2% de citrato trisódico (4 ml) como anticoagulante. Los tubos se centrifugaron durante 15 minutos a 240 G para obtener un plasma rico en plaquetas (PRP) al cual se le agregaron 300 ng/ml de prostaciclina para estabilizar las plaquetas durante el procedimiento de lavado. El PRP libre de células rojas se obtuvo por centrifugación durante 10 min a 125 G seguido de centrifugación adicional durante 15 min a 640 G. El sobrenadante se descargó y el peletizado de plaquetas se volvió a suspender en una solución de Tyrode libre de calcio, modificada (10 mDCFT, composición: NaCL 137mM, NaHC03 11.9mM, NaH2P04 0.4mM, KCL 2.7 mM, MgCL2 1.1 mM, dextrosa 5.6mM,* gaseada con 95% 02/5% de C02 y excluida. Para permitir la recuperación de PGI2- inhibición de la función normal, las plaquetas se usaron en estudios de agregación no más de 2 horas después de la resuspensión final .
En todos los estudios, se agregaron alícuotas de 3 ml de suspensión de plaquetas a tubos que contenían una solución de CaCl2 (60 µl de una solucipon 50 mM, concentración final lmM) . Se agregaron fibrinógeno humano (Sigma F 4883) y 8 -sulfofenilteofilina (8-SPT, para bloquear cualquier actividad agonista de los compuestos) , para dar concentraciones finales de 0.2 mg/ml (60 ul de una solución 10 mg/ml de proteína coagulable en solución salina) y 300 nM (10 µl de solución 15 mM en glucosa a 6%), respectivamente. Se agregaron plaquetas o amortiguadores como fuera apropiado en un volumen de 150 µl a los pozos individuales de una placa de 96 pozos. Todas las mediciones se hicieron por triplicado en plaquetas de cada donador.
Protocolo a) Evaluación de la potencia agonista/antagonista Las respuestas de agregación en 96 placas de pozo se midieron usando el cambio en abosrbancia dado por el lector de placa a 660 nm.
La absorbancia de cada pozo en la placa se leyó a 660 nm para establecer una cifra de línea base. Se agregó solución salina o la apropiada al compuesto de prueba a cada pozo en un volumen de 10 µl para dar una concentración final de 0, 0.01, 0.1, 1, 10 ó 100 mM. La placa se agitó entonces durante 5 min sobre un agitador orbital con una lectura de 10 y la lectura de absorbancia dió 660 nm. La agregación en este punto fue indicativa de la actividad agonista del compuesto de prueba. La solución salina ó ADP (30 mM, 10 µl de 450 mM) se agregó entonces a cada pozo y la placa se agitó durante 5 minutos más antes de que la lectura de absorbancia fuera nuevamente de 660 nm.
La potencia del antagonista se estimó como % de inhibición de la respuesta de control de ADP. Los compuestos de la presente invención mostraron actividad anti-agregante cuando se probaron como se describió arriba.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
Claims (32)
1. Un compuesto de fórmula ( I ] caracterizado porque B es O ó CH2; X se selecciona de NR^H2, SR1, y alquilo Cj_-C7; Y se selecciona de SR1, NR1R2, y alquilo C1-C7; R1 y R2 son cada uno y seleccionados independientemente de H, ó alquilo Cx-C7 opcionalmente sustituido sobre o dentro de la cadena del alquilo por uno o más de O, S, N ó halógeno; R3 y R4 son ambos H, ? R3 y R4 juntos forman un enlace; A es COOH'! C(0)NH(CH2)pC00H, C (O) N [ (CH2 ) qC00H] 2 ; C (O) NHCH (COOH) (CH2)rCOOH, ó 5-tetrazolilo, en donde p, q y r son cada uno e independientemente 1, 2 ó 3 ; así como las sales y promedicamentos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es NR'R2 ; Y es SR1; A es C(0) NHCH (COOH) (CH2)rCOOH; y en donde R1 y R , y r son como se definieron en la reivindicación i .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es NRXR en donde R es hidrógeno y R2 es como se definió en la reivindicación 1; Y es SR1 en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y A es C (O) HCH (COOH) (CH2)C00H.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación i, caracterizado porque es Sal de sodio del ácido [lR-(ia(E)# 2ß, 3ß, 4a)]-3-[4- [7 (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-3-il] -2 , 3 -dihidroxiciclopentil] -2-propenoico] Sal disódica del ácido [IR- (la ( E) , 2ß, 3ß, 4a) ] - N- 3 - [4- [7- (Butilamino) -5- (propíltio) -3H-l,2,3-triazolo[4-5, ] pirimidin- 3 -il] -2, 3 -dihidroxiciclopentil] -2-propenoil] -L-aspártico Sal de sodio del ácido [ÍS- ( la, 2ß, 3ß, 4a) ] -4 - [7-(Butilaminio)-5- (propil io) - 3H- 1 , 2, 3 -triazolo- [4,5-d] pirimidin- 3 -il] -2, 3 -dihidroxi -ciclopen anpropanoico Sal de sodio del ácido [lR-(la(g), 2ß, 3ß,4a) ] -3- [4- [7-(Butilamino) -5- (pentiltio) -3H-l,2,3-triazolo[4, 5-d] pirimidin-3 -il] -2,3 -dihidroxiciclopentil] -2 -propenoico Sal de sodio del ácido [IR- ( la ( E) , 2ß, 3ß, 4a) ] -3 - [4- [7-(Etilamino) -5- (pentiltio) - 3H- 1 , 2, 3 -triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -2-3-dihidroxiciclopentil] -2-propenoico Sal de sodio del ácido [ 1S- (la, 2ß, 3ß, 4a, ] -4 - [7- (Butilamino) -5- (pentiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -2, 3 -dihidroxi-ciclopentanpropanoico Sal de sodio del ácido [ÍS- (la, 2ß, 3ß, 4a, ] -4- [7-(?tilamino) -5- (pentiltio) - 3H- 1 , 2, 3 -triazolo- - [4 , 5d] pirimidin-3-il] -2,3 -dihidroxi-ciclopentanpropanoico [IR- (la,2a,3ß,5ß,]-3-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) - 3H-1,2, 3 -triazolo- [4, 5-d] pirimidin- 3 - il] -5- [2- (1H-tetrazol-5-il)etil] -1, 2-ciclopentanodiol Acido [IR- (la,2ß, 3ß,4a] - N- [3-4 [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] -pirimidin-2 , 3-dihidroxiciclopentil] propanoil] -L-aspártico Acido [IR- (la(g) ,2ß,3ß,4a] - N- [3- [4- [7- (Hexilamino) -5-(propiltio) -4 , 5-d] pirimidin-3 -il] -2,3-dihidroxiciclopentil] -2-propenoil] -L-aspártico Acido [IR- (la(E) ,2ß,3ß,4a] -3- [4- [7- (3,3-Dimetil butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2 , 3 -triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -2-3- dihidroxiciclopentil] -2 -propenoico Acido [IR- (la(g) ,2ß,3ß,4a] -3- [4- [7- ( 2 -Metoxi) etilamino- 5-(propiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3 - il] -2,3-dihidroxiciclopentil] -2 -propenoico Ácido [IR- (la,2ß,3ß,4a] -N- [3- [4- [7- (Hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3 - il] 2,3-dihidroxiciclopentil] -L-aspártico Sal de monoamonio del ácido [IR- (la (E) , 2ß, 3ß, 4a] -N- [3- [4- [5- [ (3, 3, 3, -Trifluoropropil) tio] -7- [2- (metiltio) etilamino] -3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3- il] -2-3-dihidroxiciclopentil] -2-propenoil] -L-aspártico Acido (E) 1- [7- (Butilamino) -5- (propil io) - H- 1 , 2 , 3-triazolo[4,5-d] pirimidin- 3 - il] -1,5, 6 -trideoxi -ß-D- ribo-hept - 5 -enofuranurónico Acido (g) - N- [1- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo[4,5-d] pirimidin- 3 - il] -1,5, 6-trideoxi-ß-D- ribo-hept -5-enofuranuronoil] -L-aspártico Sal de monoamonio del ácido (g) - N- [1- [7-Amino-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin- 3 -il] -1,5, 6-trideoxi-ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoil] -L-aspártico Sal de monoamonio del ácido ( E) -N- [1- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3 -il] -1,5, 6 -trideoxi-ß-D-ribo-heptofuranuronoil] -L-aspártico Sal de monoamonio del ácido ( E) -N- [1 , 5, 6 -Trideoxi- 1- [7-(hexilamino) -5- (propiltio) -3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin-3-il] -ß-D-ribo-hept-5-enofuranuronoil] -L-aspártico Acido (g) -1- [7- (N-But il -N-met il - amino) -5- (propiltio) - 3H-1,2 , 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3 -il] -1,5, 6 -trideoxi -ß-D-ribo-hept-5-ácido enofuranurónico Acido (E) - N- [1- [7- (Butilamino) -5- (metiltio) - 2H- 1,2, 3-triazolo [4, 5 -d] pirimidin- 3 - il] -1,5, 6 -trideoxi -ß-D- íbo-hept-5-enofuranuronil] -L-aspártico Acido (E) -1- [5-Butil-7- (butilamino) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4,5-d] pirimidin- 3 -il] -1,5, 6-trideoxi-ß-D-ribo-hept - 5-enofuranurónico Acido (E) -1- [7-Butil-5- (propiltio) - 3 H- L , 2, 3 -triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -1,5, 6 -trideoxi-ß-D- ribo-hept- 5-enofuranurónico Sal de monoamonio del ácido ( E) -N- [1- [5 , 7-Di (butilamino) 3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-3 -il] -1,5, 6 -trideoxi-ß-D-ribo-heptofuranuronoil] -L-aspártico Acido ( Z) -1- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo[4, 5-d] pirimidin-3 -il] -1,5, 6 -trideoxi -ß-D- ribo-hept-5 -enofuranurónico N-Butil - 5 - (propiltio) -3- [5, 6-dideoxi-6- ( lH-tetrazol-5-il] -ß-D- ribo-hexofuranosil] -3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin-7-amina; ó Sal de sodio del ácido 1 , 5, 6 , -Trideoxi-1- [5, 7-bis (propiltio) -3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin- 3 -il] -ß-D-ribo-heptofuranurónico .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es el Acido (g) - N- [1- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin- 3 -il] -1,5, 6 -trideoxi-ß-D- ibo-hept- 5 -enofuranuronoil] -L-aspártico.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es el Acido [IR- (la, 2ß, 3ß, 4a] -N- [3-4 [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3 -triazolo [4, 5-d] -pirimidin-2 , 3 -dihidroxiciclopentil] propanoil] -L-aspártico.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es el Acido [IR- (la ( E) , 2ß, 3ß, 4a] -N- [3- [4- [7- (Hexilamino) -5- (propiltio) -4, 5-d] pirimidin-3-il] -2, 3 -dihidroxiciclopentil] -2-propenoil] -L-aspártico.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es el Sal de monoamonio del ácido [IR- (la(E) ,2ß,3ß,4a] -N- [3- [4- [5- [(3,3,3, -Trifluoropropil) tio] -7- [2- (metiltio) etilamino] -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirimidin- 3- il] -2-3 -dihidroxiciclopentil] -2-propenoil] -L-aspártico.
9. El compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la reivindicación 1, caracterizado porque está en forma de sal .
10. El compuesto de conformidad con la revindicación 9, caracterizado porque es una sal de metal alcalino o una sal de amonio de un compuesto de la fórmula (I) de la revindicación 1.
11. El compuesto de conformidad con la revindicación 10, caracterizado porque es una sal de sodio de un compuesto de la fórmula (I) de la revindicación 1.
12. El compuesto de conformidad con la revindicación 10, caracterizado porque es una sal de monoamonio de un compuesto de la fórmula (I) de la revindicación 1.
13. El compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la revindicación 1", caracterizado porque el compuesto está presente en alguna de sus formas tautoméricas, enantioméricas o diastereoméricas.
14. El compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la revindicación 1, caracterizado porque tiene su uso en terapia.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la indicación terapéutica es la prevención de la agregación de plaquetas.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la indicación terapéutica es para angina inestable.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la indicación terapéutica es para angioplastia coronaria.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la indicación terapúetica es para infarto al miocardio.
19. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16-18, caracterizado porque la terapia es terapia asociada.
20. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastornos de agregación de plaquetas.
21. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de angina inestable.
22. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de angioplastia coronaria.
23. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infarto al miocardio.
24. El uso de conformidad con las reivindicaciones 21-23, caracterizado porque el uso es para terapia asociada.
25. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo, junto con un portador faramcéuticamente aceptable.
26. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: A) (i) El material de partida 4 , 5-diamino-2 , 6 -dimercaptopirimidina se somete a una reacción de alquilación seguida por diazotización, dando un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es como se definió en la fórmula (I); (ii) el producto de la fórmula (II) de la etapa (i), reacciona con un compuesto de la fórmula (III) (lll) PO OP2 en donde P2 es un grupo protector; y L es un grupo saliente; en un solvente inerte y en presencia de una base a temperaturas desde -20° hasta 50 °C, después de donde el grupo X=NR R se introduce mediante la reacción con un compuesto de la fórmula HNRLR2, en un solvente inerte a temperaturas desde 0o hasta 150°C, en donde R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) anterior, y los grupos protectores P2 después de esto se eliminan mediante tratamiento con un nucleófilo, dando un compuesto de la fórmula (IV) en dónde X es NRLR2, Y es SR1; y en donde R1 y R2 son como se definieron en la formulad) anterior; (iii) el producto de fórmula (IV) de la etapa (ii) reacciona con ñn compuesto apropiado de carbonilo o con un orto éster en un solvente inerte y en presencia de un catalizador ácido orgánico o mineral a una temperatura entre -15° y 100°C, dando un compuesto de la fórmula (V) en donde X es NRLR2, Y es SR1; B es O; y P: es un grupo protector; B) (i) Se alquila la 4, 6 -dihidroxi-2 -mercaptopirimidina seguida de nitración y conversión de alcoholes hacia grupos salientes, dando un compuesto de la fórmula (VI) en donde R1 es como se definió en la fórmula (I) ; y M es un grupo saliente; cuyo compuesto después de esto reacciona con una 5,6-dihidroxi-2-azabiciclo [2.2.1] heptan-3 -ona apropiadamente protegida, en presencia de una base en un solvente inerte a temperaturas de 10°C hasta 100°C, dando un compuesto de la fórmula (VII) en donde Y es SR1, R1 es como se definió para la fórmula (I) M es un grupo saliente; y P1 es un grupo protector; (ii) la función nitro y la lactama en el producto de la etapa (i) se reducen, seguida por ciclización hacia un triazol; el alcohol diamino formado por la reducción se cicliza mediante una reacción de diazotización usando nitritos metálicos o nitritos de alquilo en un solvente apropiado a temperaturas de -20° hasta 100°C, después de donde el grupo X=NRXR2 se introduce mediante reacción con un compuesto de fórmula HNRLR en un solvente inerte a temperaturas desde 0o hasta 150°C, dando un compuesto de la fórmula (V) en donde X es NRXR2; Y es SR1; B es CH2; y PL es un grupo protector; O (i) el producto de la etapa A) y B) , esto es, un compuesto de la fórmula (V) , alcanzado en la etapa A) y B) respectivamente, se oxida y somete a una reacción de olefinación, dando un compuesto de la fórmula (VIII) en donde B es O ó CH2; X, Y y Pl son como se definieron en la fórmula (V) de la etapa A) y B) respectivamente; A es COOR en donde R >n es un (ar) alquilo inferior; y R y R juntos forman un enlace. (ii) R se elimina por des-esterificación usando condiciones acidas o básicas o hidrogenolíticas, y se ejecuta finalmente la desprotección, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde X es NRV; Y es SR1; B es 0 ó CH2; R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) R y R4 juntos forman un enlace; y A es COOH. D) (i) un compuesto de la fórmula (I) en donde X es SR1, NRXR2, ó alquilo C^C,; Y es SR1, NR^, alquilo Cx-C7; R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) ; B es O ó CH2; R3 y R4 son hidrógeno o juntos forman un enlace; y A es COOH; reacciona con" un compuesto que tiene la estructura NH2(CH2)pCOOR11, NH?CHJ^COOR11]^ Ó NH2CH(COOR11) (CH^COOR11, en donde p, q y r son 1,2 ó 3, y Rll es un (ar) alquilo inferior; utilizando métodos como los que se utilizan en la síntesis de péptidos, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde X es SR1, NR^2, ó alquilo C1-C7; Y es SR1, NRV, alquilo C^C,; B es 0 ó CH2; R3 y R4 son hidrógeno o juntos forman un enlace; y A es CÍOÍNHÍCH^pCOOR11, C (0) N [ (CH2) qCOOR1X] 2, ó C(0) NHCH (COOR11) (CH2) rCOOR11, en donde p, q y r son 1,2 ó 3, y R11 es un (ar) alquilo inferior, (ii) el producto de fórmula (I) de la etapa (i) se des-esterifica, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde B es 0 ó CH2; X es SR1, NRXR2, ó alquilo Cx-C7; Y es SR1, NRV, Ó alquilo Cy.-Cy , R1 y R2 son cada uno e independientemente H, ó alquilo C?- C7 opcionalmente sustituido sobre o dentro de la cadena alquilo por uno o más de 0, S, N ó halógeno; R3 y R4 son ambos H, ó R3 y R4 juntos forman un enlace; y A es C(0)NH(CH2)pC00H, C (0) N [ (CH2) qC00H] 2, ó C(0) NHCH (COOH) (CH2)rC00H, en donde p, q y r son cada uno e independientemente 1,2 ó 3. E) (i) el producto alcanzado en la etapa C) (ii) se reduce, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde B, X, Y, R y R son como se definieron en la etapa C(ii) anterior; A es COOH; y R3 y R4 son ambos hidrógeno F) (i) Una 5-amino-l- (ß-D-ribo-furanosil) -1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, se trata con una base, seguida por tratamiento con un éster que tiene la fórmula R1COORs en donde R1 es como se definió en la estructura (I) y R5 es un alquilo inferior. Después de esto, la protección se lleva a cabo, dando un compuesto de fórmula (IX) (IX) '"tí P1° OP, en donde Y es alquilo Cx-C7 PL es un grupo protector, P2 es un grupo protector ; y M es OH. (ii) El compuesto de fórmula (IX) alcanzado en la etapa previa, se halógena y el grupo X=NRXR2 se introduce mediante tratamiento con un compuesto de fórmula HNR1R2 en un solvente inerte a temperaturas desde 0o hasta 150°, después de esto, el grupo protector P2 se elimina, dando un compuesto de la fórmula (V) en donde X es NR'R2; Y es alquilo Cx-C7; B es O; y Pl es un grupo protector, (iii) El producto de fórmula (V) de la etapa (ii) se somete a las mismas reacciones como se describió en las etapas C (i) y (ii) , dando un compuesto de la fórmula (I) en donde X es NRV; B es O; Y es alquilo Ci'-C,; A es COOH; y R3 y R4 juntos forman un enlace, (i) un grupo protector apropiado P3, se introduce dentro de una 5-amino-l-ß-D-ribo-furanosil-l, 2, 3-triazol-4-carboxamida, el intermediario resultante se trata con una base, seguido de un tratamiento con un reactivo de fórmula en donde L es un grupo saliente, dando un compuesto de la fórmula (X) en donde p? Y p3 aon cada uno e independientemente grupos protectores; (ii) El producto de fórmula (X) de la etapa (i) se trata con una base en un solvente inerte a una temperatura entre -20°C y 50°C, seguido por un tratamiento con un agente alquilante R G en donde G es un grupo saliente, y en donde R1 es como se definió en la fórmula (I) , después de esto P3 se elimina y se sustituye con un nuevo grupo protector P2, y se lleva a cabo finalmente la halogenación, dando un compuesto de la fórmula (IX) en donde M es un grupo saliente; Px es un grupo protector; P2 es un grupo protector; Y es SR1; y R1 es como se definió en la fórmula (I) ; (iii) el producto de la fórmula (IX) de la etapa (ii) reacciona con un nucleófilo de alquilo a una temperatura entre -20°C y 150°C, después de esto el grupo protector P2 se elimina, dando un compuesto de la fórmula (V) en donde X es alquilo Cj.-C7; Y es SR1; R1 es como se definió en la fórmula (I) ; B es O; y Px es un grupo protector. H) (i) Un compuesto de fórmula (I) en donde X es NRXR2; Y es SR1; R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) ; B es O; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es C (O) NHCH (COOR11) (CH2) rCOOR11, en donde r es 1, 2 ó 3, y R11 es como se definió arriba; se trata con un oxidante en un solvente inerte a una temperatura entre -20°C y 100°C, seguida por el tratamiento con un compuesto de la fórmula HNRXR2 en un solvente inerte a temperaturas desde 0°C hasta 150°C, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde X es NR1!*2; B es 0; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es C(0) NHCH (COOR11) (CH2) rCOOR11, en donde r es 1, 2 ó 3, y R11 es como se definió arriba; I) Un compuesto de fórmula (II) en donde R1 es como se definió en la fórmula (I) , reacciona con un compuesto de la fórmula (XI) en donde R12 es un (ar) alquilo inferior y P4 es un grupo protector al calentar los compuestos juntos en presencia de un ácido a presión reducida y a una temperatura entre 50° y 175°C, después de lo cual los grupos protectores y el grupo R12 se eliminan por hidrólisis bajo condiciones acidas o básicas, dando un compuesto de la fórmula (I) en donde X es SR1 Y es SR1; R1 es como se define por la fórmula (I) ; B es 0; R3 y R4 son ambos hidrógeno; y A es COOH; el compuesto de fórmula (XI) , se prepara inicialmente a partir del éster etílico del ácido (E) -Metil 5,6-dideoxi-2,3-0- (1-metiletiliden) -ß-D-ribo-hept-5-enofuranosidurónico, mediante hidrólisis con un ácido acuoso, y reacción con un agente acilante en presencia de una base y un solvente adecuado, seguido por reducción; J)el producto en la etapa A (iii) o el producto de la etapa B(ii) se oxidan seguidos de una reacción de olefinación y una posterior reducción, dando un compuesto de la fórmula (XII) en donde B es 0 ó CH2; Px es un grupo protector, ; y R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) compuesto que después de esto reacciona con una azida en un solvente inerte, a una temperatura entre 0°C y 175°C, los grupos protectores son después de esto eliminados por tratamiento con un ácido orgánico o mineral en un solvente inerte a una temperatura entre 0°C y 100°C, dando un producto de la fórmula (I) en donde X es NRXR2; Y es SR' R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I); B es O ó CH2; R y R4 son ambos hidrógeno; y A es 5-tetrazolilo K) (i) un compuesto de fórmula (I) en donde: X es SR1, NRXR2 ó alquilo Y es SR1, NRXR2 ó alquilo C^C,; R1 y R son como se definieron en la fórmula (I) ; B es CH2; R y R4 juntos forman un enlace; y A es COOR11 en donde R11 es como se definió en la etapa C(ii) anterior; se reduce, dando un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R3 y R4 son hidrógeno; y X, Y, B, A, y Px son como se definieron arriba. (ii) El producto de la etapa (i) se somete a las mismas condiciones de reacción como se describieron en la etapa D(ii) dando un compuesto de la fórmula (I) en donde: X es SR1, NRXR2 ó alquilo C1-C7; Y es SR1, NRXR2 ó alquilo Ci-C,; B es CH2 ó O; A es COOH.
27. Un compuesto de la fórmula (I) de la revindicación 1, caracterizado porque B, X, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1, y A se selecciona de COOR11, C(0)NH(CH2)pC00R11, C(0) N[ (CH2) gCOOR11] 2, y C(0) NHCH (COOR11) (CH2) ,-COOR11, en donde p, q y r son 1, 2 ó 3 y R11 es un (ar) alquilo inferior.
28. El compuesto de fórmula (VII) de la reivindicación 26, caracterizado porque M, Y y Px son como se definieron en la revindicación 26.
29. Un método para el tratamiento de trastornos de agregación de plaquetas, caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la revindicación 1, se administra a un sujeto que padece del trastorno de agregación de plaquetas .
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el trastorno de agregación de plaquetas es una angina inestable.
31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el trastorno de agregación de plaquetas es angioplastia coronaria.
32. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el trastorno de agregación de plaquetas es infarto al miocardio.
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