MXPA97009013A - Forma de dosis que comprende oxibutinina - Google Patents

Abstract

Se describe una composición que comprende oxibutina y un dispositivo que comprende la misma para terapia con oxibutinina.

Description

FORMA DE DOSIS QUE COMPRENDE OXIBUTININPI F(:? a invenci n perlenece a una (orrna de do i novedosa que comprende ox i but i ni i .a. la invenci n se refiere f. también a una coinfiosi cion terap utica que comprende oxihu inina, y la invención se refiere adiciona Linón, e a un método para admini trar oxibut-jmna un aciontH u necesita de l mi ma., ANTECEDENTES DE Lñ INVENCIÓN Muchas personas son afectadas por la incont nencia urinaria. La incontinencia os particularrnen-t e común en Las personas de edad avan.-ada; la incontinencia urinaria se L5 presenta en aproximadamente el cincuenta por ciento de los pacientes que reciben cuidados de enfermería en casa, y La i continencia urinaria es un problema urológico bien conocido en mujeres. Afectara a casi todas las mujeres en alguna forma durante su vida, y es de ínteres social importan e para todos los humanos que La experimentan. La inconti encia urinaria surge de la anatomía y la fisiología del tracto urinario, que esta compuesto de una vejiga y un e fínter. Anatómicamente, la vejiga consta de la musculatura vesical, conocida también co o detrusor, y el trígono. El esfínter incluye el cueLL? de la vejiga y la uretra proximal. El músculo detrusor* es inervado por el nervio pélvico mediante el sistema nervioso parasimpat ico, y ol cuello de la vejiga y la uretra proxirnal con inervados por* ol sistema ner*v loso s pnpat i co, Las principales funciones de la veji a son el h almacenamiento y la expulsión de orina. La vejiga es responsabl-* de acomodar volúmenes crecientes de orina a bajas presiones. Normalmente, la vejiga peí manees cerrada durante su llenado, y la continencia se mantiene mientras l a presión uretral y del cuello de la vejiga excoda la presión i n-t ravesical ., La micción voLun-tapa ocui re cuando la presión intravesical excede la presión uretral y del cuello de la vejiga, y l a micci n involuntaria ocurre cuando la presión mtravesicaL excede la presión uretral y del cuello de la vej iga. L?. La inconti encia involuntaria, conocida también como incontinencia de impulso, ocurre con una perdida de un gran volumen de orina acompañado por síntomas de urgencia, frecuencia y noctupa causados por una vejiga inestable o inest bilidad del detrusor. El paciente puede perder orina con un cambio de posici n o mediante estimulación auditiva. La perdida de pequeños volúmenes de orina ocurre a menudo debido a la distensi n excesiva de la vejiga por una gran cantidad de orina residual, referida corno incontinencia de derrame. El manejo de la incontinencia consiste en administrar un relajante del músculo liso tal como la oxibutmina, que actúa directamente sobre el músculo liso en el sitio distal al rei^ptor colinergico. La dosis usual on ol manejo farmacológico es ,>s?s repetidas a partir de dos a cuatro voces al día on ol ca: de La oxibutinina,. Esto es difícil «Je lograr, ya que recuero cumplimie to estricto y es iríef ica-: en cos os. nsi-iis.no, la oxibutinina es afectada adversamente poi la lu., y necesita ser* protegida del aire, pues *.,us propiedades no peí aten formular' ol -fármaco en un forma de dosis que pueda adpnist rarse a un régimen controlado y conocido por- unidad de tie.po par'a producir la terapia deseada. LU A la Lu-.: de La present ción anterior, sera apreciado por aquellos versados en las técnicas medicas y en las técnicas de dispensación f macéutica a las que esta invenci n pertenece, que exLste una necesidad apremiante por una forrna de dosis que pueda liberar el fármaco valioso oxibutinina en una L5 dosis de régimen controlado a un paciente que requiere de manejo clínico de La incontinencia. Existe también La necesidad apremiante de una forma de dosis oral y de un método terapéutico que pueda Liberar La oxibutinma a un régimen controlado en una dosis subs ncialmente constante por unidad de tiempo para su efecto terapéu ico benéfico. Existe adornas la necesidad de una forma de dosis que pueda liberar* oxibutinina substancialrnente protegida de la luz para asegurar* que una dosis completa de oxibutimna sea administrada al paciente y se mantenga aun substancialmente independiente del ambiente cambiante del trac:* o gastrointestinal. Existe adicionalmente la necesidad de una forma de dosis que pueda Liberar* una dosis terapéutica de oxibutinina para su efecto deseado y que disminuya también los efectos secundarios que pueden acompañar al fármaco. Sera apreciado ademas por' los expertos en la técnica de la dispensaci n, que si puede utilizarse dicha lorina de dosis novedosa y única y dicho rnetodo para administrar la oxibutimna en una dosis de régimen contrOlado con el tiempo, y se provee simultáneamente l a oxibutmina para disminuir el incidente de incontinencia, La forrna de dosis y su rnetodo acompañan representarían un avance y una contribución va Liosa a las técnicas medicas.

OBJETIVOS DE Lfl INVENCIÓN Por consi uiente, en vista de La presentación anterior, es un objetivo inmediato de esta invención proveer una forma de dosis para liberar La oxibuti ina en una dosis de régimen controlado, y cuya forma de dosis supere subst anciilrnente las deficiencias y omisiones asociadas con la técnica anterior*. Otro objetivo de la presente invención es proveer una forma de dosis para administrar* oralmente la oxibutinina en una dosis de régimen controlado para el tratamiento no quirúrgico de la incontinencia en un humano que sufre de la misma. Otro objetivo de la invención es proveer una composición farmacológica que comprenda oxibutinina indicada para el manejo farmacológico de la incontinencia.

Otro objetivo de la presento invención es proveer una composición fai rnacoloqi ca que comprenda ox i but i runa , su racemato, su enant oinero R y su enant i omero 0 admi nist rabies a un humano para disminuir l a incidencia de incontinencia, b O o objetivo de esta invención es proveer una composici n novedosa que haga disponible la actividad terapéutica controlada y sostenida de ía oxibu i ni na a un paciento que necesita de terapia de la inisrna. Otro objetiv-) de la invenci n os proveer una forma de Lü dosis novedosa fabricada corno un dispositivo osmótico que pueda administrar La oxibutimna a un receptor biol gico para producir- los efectos deseados de la oxi butimna. Otro objetivo de la presente invención es proveer una forrna de dosis fabricada corno una forrna de dosis osmótica que L5 mantenga la oxi uti nina y las sales terapéuticamente aceptables do la misma en la forrna de dosis, y brinde protección contra la luz hasta que La oxibut mina sea liberada de la forrna de dosis, reduciendo substancialrnente y/o eliminando substancialrnente asi los efectos indeseables del ambiente de uso gastrointestinal y provea aun la administración centro Lada de la oxibut mi na con el t lempo. Otro objetivo de la presente invención es proveer una forrna de dosis que administre La oxibutmina a un régimen contrOlado con el tiempo para su beneficio terapéutico 5 acompañado por una disminución de efectos secundarios indeseables posibles.

Otro objetivo de la presente invenci n es proveer una rorina de dosis que contenga i ni c almente sal . pstali a de ex i but i ni na protegida por una pared p?limepca ? erní permeable resistente a la 1 u_"' y que pueda administrarse en una dosis de régimen controlado con ol tiempo» Otro obje ivo de la presente invención es proveer una forma de dosis adaptada para la admini ración oral de la sal de est r 4 - ( diet i lamí no) -?-but i nil ico de acido <y - ci clohcx Ll -tf-hi droxi bencenoaeet i ro en una primera composi ión en disposición estrat i f-icada en contacto con una segunda composición que genera una segunda fuerza que opera en combinaci n para la administración controlado de la sal de ester benéfica. Otro objetivo de la presente invención es proveer un régimen farmacéutico completo de oxibut ínma que comprenda una composición que comprenda oxibu mina que pueda dispensarse a par'tir de una forma de dosi de Liberación de f rmaco, cuyo uso requiere intervenci n solo al inicio y posiblemente al termino del régimen. Otro objetivo de la invención es proveer un método para tratar la incontinencia administrando oralmente La oxibutmma a partir de un dispositivo de liberación en una cantidad de régimen controlado por unidad de tiempo a un animal de sangre caliente que necesita de terapia de incontinencia. Otros objetivos, caracterí ticas y ventajas de esta invención ser n mas evidentes para aquellos versados en las técnicas de liberación a partir de la siguiente especificación detaLLada, tornada en conjunto con las i eiv i ndicaciones acompaña tes.. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA ESPECIFICACIÓN En un aspecto, la presente invención provee una composición terapéutica que comprende L ng a 45U mg ( nano r-amo a mil i gramos ) do ox i bu ni na , o una sal » erapeuti ca ent e aceptable de oxibut mina seleccionada a partir* del grupo que consiste de acetato, bi artrato, eitrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, furnarato, gluceptato, gluconato, glutarnato, bro hidrato, c Jor-hidrato, lactato, malato, maleato, mandelato, esilato, etilnitrato, rnucato, napsilato, nitrato, pa oato, pantotenato, fosfato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato y tartrato. La oxibutmma puede presentarse como ol racernato, corno el enantiomero R o corno el enant íoinero rj. La composición terapéutica contiene ademas 40 rng a 250 ing de un oxido de polialquileno seleccionado a par-tir del grupo que consiste de un oxido de polietiieno de peso molecular 200,000, o un oxido de poliet lleno de peso molecular 300,000, 1 rng a 25 mg de una hidroxipropilalquilcelulosa de 0,000 a 150,000 seleccionada a partir del grupo que consiste de hidroxipropilrnetii celulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutii celulosa e hidroxipropilpent i lcelulosa, 1 rng a 40 rng de un soluto osmótico seleccionado a partir de compuestos osmóticamente efectivos que consisten de cloruro de sodio, c Loruro de potasio, fosfato acido de potasLo, acido •tartárico, acido cítrico, rafinosa, sul fato de magnesio, cloruro de nagnesio, urea, inositol, sacarosa, glucosa y sorbí tol, y 0.01 ing a 5 ing de un lubricante tal corno est carato b de calcio, estearato de magnesio, oleato de magnesio, palmi ato de calcio, suberato de sodio, lauréate de potasio, sales de ácidos grasos, sales de acides alici Lieos, sales de cidos arom ticos, acido este rico, cido oleico, acido palmit ico, y una mezcla «ie sal de acido graso, aliciclico o arom t ico, v un LO acido graso, al i cíclico o arom t ico. La invención provee la composición terapéutica que cornr> rende la o ibut mi na que va admi i trarse como la composición pura para incrementar la capacidad de la vejiga urinaria para disminuir La frecuencia de contracciones no L5 inhibidas de los músculos detrusores, y su retraso acompañante cJel deseo de orinar. La invención provee también la composición terapéutica como una capa terapéutica en disposición estrati icada con una capa de hidrogel que soporta la capa terapéutica para producir una matriz luest rati i cada.. La capa 0 de hidrogel comprende 40 rng a 250 rng de un oxido de pol lalquileno de peso rnoLecular 3,000,000 a 8,000,000 seleccionado a partir* del grupo que consiste de oxido de poliet lleno y oxido de polipropileno, o 40 ing a 250 g de una carboxirnet ilcelulosa alcalina de peso molecular* 10,000 a 6,000,000 tal corno carbox unet lcel ulosa de sodio o carboxirnetilcelulosa de potasio, l rng a 50 rng de un agente osmó ico seLeccionado *. par-t r- del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro do potasio, fosfato acido «le potasio, acido tart rico, acido cítrico, ra inesa, sulfato do magnesio, cloruro de magnesio, urea, inositol, sacarosa, glucosa y sorbitol, 0 mg a 5 ing de oxido f rrico, 0.1 mg a 30 ing de una hi droxiaLqui 1 cel ulosa de peso molecular 7,500 a 175,000, o 0.1 rng a 30 ing de una hi drox propí lal qui 1 cei uLosa de peso molecular 9,000 a 225,000 seleccionada a partir del grupo que consiste de hi droxiet i Lcel Losa, lu di o ipropí Lmeti L celulosa, hi droxipropilcel ulosa e h i drox i ?r*o?? 1 et i Lcelul osa , 0.00 a 1 ,, 5 mg de un ant IOXI danto seleccionado a partir del grupo que consiste de acido ascorbieo, hi droxiam sol but Liado, buti latodihidroxi qu ona, butilhidroxiam sol , hi droxi cumarma, hidroxitolueno butilado, cefalm, galato de etilo, galato de propiLo, galato de octiio, galato de laurilo, hl drox ibenzoato de propilo, tp hidroxibut ílrofenona, dirnet Ll fenol , diterilbut ii fenol , vitamina E, Locitma y etanolarní na , y 0.? ing a 7 rng de un lubricante seleccionado a partir- del grupo que consiste de estearato de cale LO, estearato de magnesio, oleato de magnesio, palmitato de calcio, suberato de sodio, lauréate) de potasio, sales de ácidos grasos, sales de ácidos ali cíclicos, sales de ácidos arom ticos, acido este rico, acido oleico, acido palrnitico, una mezcla de una sal de un acido graso, aliciclico o arom tico, y un acido graso, aliciclico o arom tico. La invención provee además un dispositivo de Liberaci n pai a la ll bei ación de u a composición toi peutioa que comprendo oxibut ina. TI dispositivo de liberación comprende una pared, cuya pared i odea un compar imiento interno,, La pared es semipermeable, pues es permeable al paso b de fluido e irnperrneab Le al paso de l a oxibut mina, la pared es no toxica y comprende un polímero seleccionado <_< par'tir del grupo que consiste de un acilato de celulosa, diadlato de celulosa, t nací lato de celulosa, acetato de celulosa, diacelato de celulosa <• • triacotato de celulosa, la par«d comprendo 75% en poso a 100% en peso del polímero (opnador de la pared celulósica, o La pared puede comprender 0.01% en peso a 10% en peso de pol ?et ílengli col , o 1% en peso a ?5% en peso de una celulosa seleccionada a partir* del grupo que consiste de hi drox iprop lcelulosa e i drox i propí lineti 1 col ulosa. Fl por L5 c Lento total en poso de todos los componentes que comprenden la pared 12 es igual a 100% en peso. E-l comp rtimiento interno comprende la composición terapéutica de oxibutini a en posición es ratificada con la composición de hidrogel expandible. La composici n de hidrogel expandí ble en el compartimiento aumenta en dimensi n y ocupa asi espacio en el compartimiento. La capa terapéutica y la capa expandible actúan juntas durante la operación del dispositivo de liberación para la liberación controlada de oxibut mina a un paciente con eL tiempo. Fl dispositivo de liberación comprende un pasaje en la pared que conecta el exterior del dispositivo de liberación con el compartimiento interno. El dispositivo de liberación provisto por i invención libera la oxibut mina --. par i- 1 r del dispositivo al naciente a un r-egimen de l ?ber*acion de orden subs-mciaLmente cero durante un periodo de 2. horas. La expresión pasaje eompí ende medios y métodos b adecados para la lib raci n medida dol fármaco terapéutico 10 a | -rt?r del compart imiento 15 de La forrna de dosis 10. Los ?ned?:s de salida 13 comprenden por* lo menos un pasaje, op ¡icio, calibre, apertura, poro, eLernento poroso, fibra huecr . ubo capilar, cubierta f>?1<>!<<'' V ele. mentó poi oso quo LO provea la 11 beracion osmótica controLada de la ox i but mina . la expi esion pasaje incluye un material que se desgasta o se l?x?,?a a part ir de la pared en un amb Lente fluido de uso para producir por lo menos un pasaje dirnensionado. Los materiales representat vos adecuados para formar* un pasaje, o una Lb mult plicidad de pasajes, comprenden un polímero lixiviable de acido pol íglicolico o aculo polilactico en La pared, un fi Lamento gelatinoso, alcohol pol ívi nilico, pol i sacan dos lixiviables, sales y óxidos. Puede formarse un pasaje de poro, o mas de un pasaje de poro, lixiviando de la pared un compuesto 0 Jixiviable tal corno sorbí tol. El pasaje posee dimensiones de Liberación controlada tales corno redonda, triangular*, cuadrada, elíptica y similares, para la Liberación medida de la oxib' tin a a partir* del dispositivo de liberación. El dispositivo de liberación puede construirse con uno o mas 5 pasajes en relación separada sobre una superficie individual o sobre rnas de una superficie de La pared. Los pasajes y equipos para formal pasajes se describen en la patente de E.U.A. Nos,. 3,845,770; 3,016,099; 4, 063, Obi; + 038,064 v /. , Hl f> , 253.. Los pasajes que se forman mediante 1 ix-iviacion se describen en la patente de l-.U.fl. No-,, h , 200, 090 y ¿,,285,987.

DESCRIPCIÓN DE PROCEDIMIENTOS PARA FABRICAR LA FORMA DE DOSIS DE LA INVENCIÓN La pared del dispositivo de Liberación puedo formárseen una técnica utilizando el procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y revolver* las capas comprimidas en una corriente de aire y la composición foprtadora de pared hasta que se aplica una pared al compartimiento que forma la oxibutmina. El procedimiento de suspensiones de aire es uy adecuado para forma r i independientemente la pared. El procedimiento de suspensi n de aire se describe en La patente de E.U.A. No. 2,799,241; .. Arn .

Pharm. físsoc. , Vol. 48, paginas 451 a 459, 1959; e íbid. Vol. 49, paginas 82 a 84, 1960. La pared puede formarse también con una composición fopnadora de pared en un revestidor* de suspensión de a?r*e UursterR, utilizando cosolvente de acetona-agua, 90:10, peso-peso, utilizando 2.5 a 7% en peso de solidos de polímero. Puede utilizarse también el rev s» dor de suspensión de aire Aerornat?cR utilizando un cosolvente de rnet anol-dicloruro de met leno, 07:13, v:v, para aplicar la pared. Otras técnicas de formación de pared, tales corno el revestimiento en charola, pueden util zarse* para proveer- el dispositivo de Liberaci n» l-"n ol sistema de revesti ien o on charola, las composiciones forrnadoras de pared se depositan mediante aspersión sucesiva de la composición sobre el compartimiento biestrat i f-i cado, acompañado de agitación en una charola giratoria. Puede utilizarse un gran volumen de cosolvente para reducir la concentración de los solidos de polímero para producir* una pared mas delgada. Por uHirno, los compartimientos revestidos de pared se perforan mecánicamente o con láser*, y se secan después on un horno de humedad o de ai r-e forzado durante 3 días hasta una semana para Liberar el solvente,. En general, las paredes formadas mediante estas técnicas tienen un espesor' de 0.051 a 0.51 rnrn, con un espesoí* actualmente preferido de 0.051 a 0.15 mrn. El dispositivo de liberación de la invención se fabrica mediante técnicas de fabricación patrón. Por ejemplo, en una técnica de fabricación, la oxibut mina benéfica y otros ingredientes que comprenden la primera capa que mira hacia los medios de salida se mezclan y se prensan en una capa solida. La oxibutmma y otros ingredientes pueden mezclarse también con un solvente y en un solido o serisolido formado mediante métodos convencionales tales corno molienda en molino de bolas, caLandrado, agitación o molienda en molino de rodillos, y prensados después en una forma preseleccionada. La capa posee dimensiones que corresponden a Las dimensiones internas del ar*ea que la capa va a ocupar en el dispositivo de liberación, y posee también dimensiones que « orrosponden a la segunda capa para formar una disposición «le contacto con la misma. Después, la capa de hi drogo1 de oxibut ina 'e pone on contacto con La capa de oxibutinina.. l a estratificación de la capa «le oxibutinina y la capa de hidiogel puede fabricarse mediante-técnicas convencionales de estra ificación con prensa. Por ultimo, los dos miembros que forman el co partimien o so rodean y revisten con una pared externa. Un pasaje se perfora con l ser a travos de la pared para poner en contacto La capa de oxi butimna, con ol dispositivo de liberación pticamente orientado y automáticamente mediante el equipo de l ser para for ar el pasaje sobro l a superficie preselecci?nada. En otr-a técnica de fabricación, el dispositivo de liberación se fabrica mediante la técnica de granulación en hurnedo. Fn la écnica de granulación en hurnedo, la oxibut ni na y los ingredientes que comprenden la primera capa se mezclan utilizando ?n solvente orgánico o inorg nico, tal co o alcohol Lsopropí L ico-dicLoruro de metí leño 00/20 v/v corno el fluido de granulación. Otro fluido de granulación, tal corno agua o alcohol a 100% desnaturalizado, puede utilizarse para este proposito. Los ingredientes que forman la primera capa se hacen pasar individualmente a través de un tamiz de malla 40 y se rnezc Lan después completamente en un mezclador. Después, otros ingredientes que comprenden la primera capa se disuelven en una porción del fluido de granulación, tal corno el cosolvente descrito anteriormente. Después, la ultuna mezcla preparada en hurnedo se añade lentamente <-. La mezcla de oxibut mina con mezclado cont nuo en el mezclador. LL fluido de granulación se añade hast que se produce una mezcla húmeda, cuya masa húmeda se forza después a través de un tamiz de malla 20 sobre bandejas de horno. La mezcla se seca durante 18 a 24 horas a 25°0 a 40°C. Los granulos secos se tamizan después con un tamiz de malla 16. Después, se hace pasar un lubricante a travos del tamiz de rnalla 60 y se añade a la rnezcLa seca de granulos tamizados. La granulaci n se pone en recipientes de molienda y se mezcla en un molino de vibración dur-ante 2 a 10 minutos. Las composiciones de primera y segunda capa se prensan en una tableta estratificada, por ejemplo, en una prensa para capa HanestyR . Otro procedimiento de fabricación que puede utilizarse para proveer la composición de oxibutmma e hidrogel comprende mezclar* sus ingredientes pulverizados en un granulador de lecho fluido. Después de que los ingredientes pulverizados se mezclan en seco en el granulador, un fluido de granulación, por ejemplo polivinilpirrolidona en agua, se asperja sobre los polvos respectivos. Los polvos revestidos se secan después en un granulador. Este procedimiento reviste-aglornera todos los ingredientes presentes mientras asperja el fluido de granulación. Después de que los granulos se secan, un lubricante tal como acido esteárico o estearato de magnesio se mezcla corno se hizo anteriormente en la mezcla. Los granulos se prensan después en la manera descrita anteriormente. En una modalidad, cuando cl p ocedimien o de granulación de lecho fluido se uti Liza para fabricar la capa de h i drogo L, el antio i a te que esta i nicialmente presente en oL oxido de polialqui le e utilizado por ei fabricante se remueve durante el procesamiento. Asi, si se desea un ant LOX i danto , se hace necesario añadir* antioxi danto adicional a La formulación de hidrogel, y esta adici n puede lograrse durante la granulación de Lecho luido descrita «ulteriormente. El dispositivo de esta invención se fabrica en otra modalidad mezclando la oxibut mina con los ingredientes que forman la composición, y prensando la composición en una capa solida que posea dimensiones que correspondan a Las dimensiones internas del espacio del compartimiento adyacente a un pasaje» Ln o ra modalidad, La oxibut mina y otros ingredientes que forman la primera composición y un sol veinte se ezclan en un solido o sernisolido, mediante étodos convencionales tales corno molienda en molino de bolas, calandrado, agitación o molienda en molino de rodillos, y se prensan después en una configuración que forrna la capa reseleccionada. En las técnicas de fabricación descritas ante iormente, una capa de una composición que comprende un hidrogel de osrnopol uñero y un agente osm tico opcional se ponen en contacto con la capa que comprende el far-rnaco oxibut mina, y las dos capas que comprenden las capas se rodean con una pared semipermeable. La estrati ficacion de l a primera composición de oxibutinina y la segunda composición que comprende el hidrogel 1 ( de os opo limero y eL agente osm tico opcional puede Lograrse utilizando un técnica convencional de prensa para tableta biestra» i f icada. La pared puede aplicarse mediante moldeo o aspersión, o sumergiendo las configuraciones prensadas en materiales íorrnadoros de pared. Otra técnica actualmente preferida que puede utilizarse para aplicar ia pared es el procedirn Lont o de revestimiento con suspensión de aire*. Fste procedimiento consiste en suspender y revolver l s dos capas en una corriente de aire hasta que l a composición rormadora do pared rodee las capas. Los procedimientos de fabricación se describen en Modern Plastics Fncyclopedia , Vol. 46, pp 62- ¡O (1969); y en Pharrnaceut ical cience, por Rernington, 1-?ava. Ed., pp 1626-1979 (1970), publicado por Mac Publishing Co. , Easton, PA. El dispositivo de Liberación puede fabricarse siguiendo las enseñanzas de la patente de E.U.A. Nos. 4,327, f25; 4,612,008; 4,783,337; 4,063,456 y 4,902,514. Solventes ejemplares adecuados par-a fabricar la pared, los laminados y ias laminas incluyen solventes inertes orgánicos e inorgánicos que no dañan adversamente los materiales y La ared final de la pared laminada final. Los soLventes incluyen ampliamente miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de solventes acuosos, alcoholes, cotonas, esteres, teres, hidrocarburos aiifaticos, solventes halogenados, compuestos ci cloalifati eos, compuestos arom icos, solventes heteroei cl i eos, y mezclas de los mismos. Solventes típicos incluyen acetona, alcohol de diacetona, rnetanol , 10 etanol, alcohoL i sopropilico, alcohol but ilico, acetato de metilo, acetato de oti lo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, rnet il isobut il cetona, rnet i L propil cetona, n~hexan?, n-heptano, éter* inonoet ilico do etilengLicol , monoetil acetato de etiiengli col , dicloruro de rnetileno, dicloruro de etileno, dic oruro de prop lleno, cloroformo de carbono, nit roe año, ni t ropropano, tetraeloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, tolueno, nafta, 1,4-d?oxano, t etrahidro furano, digluna, mezclas acuosas v no acuosas de los mismos, tales corno acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de rnetiieno y metanol, y dicloruro de e ti leño y metano L.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE EJEMPLOS PROVISTOS POR LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos son solo descriptivos de la presente invención y de ninguna manera deben considerarse corno limitantes del alcance de la invención, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán evidentes para los exper-tos en la técnica a la luz de la presente descripción, los dibujos y las reivindicaciones acompañantes.

EJEMPLO 1 La composición terapéutica de oxibut mina provista por* la invención se preparó corno sigue: primero, se disolvieron 1') 103 _ de clorhidrato do oxihutinma en 1200 mi de etanol anhid ->. Por separado, so mezo laron en seco 2200 g do oxi o de pol if-.+ : leño de peso molecular 200,000, 150 g hidro/ ípropí Lmeti 1 celulosa de pese, molecular 9200 y <.b0 g de cloruro de sodio en un mezclador convencional duran-re 10 minut s para producir una mezcla homo énea.. Después, la solución de o i but i m na-e no l so anadio len amente, mezclando cont i > 'jámente con eL mezclador hasta que toda Ja solución se añadí ,t ia mezcLa en seco do tres omponentes, continu ndose ei mezclado durante otros 0 a 10 minutos. La composición húmeda mezcL?da ^e hizo pasar a través de un tamiz de malla 16 y se seco -Jurante Ja noche a una temperatura ambiente de 22.2°C. Después, ios granulos secos se hicieron pasar a través de un t miz le rnalla 20 y se añadieron 10 g de estearato de magnesio, y todos ios ingredientes se mezclaron de nuevo durante 5 minutos. Los granulos frescos están listos para formularse en una lornposLci n terapéutica de oxibut mina. La composición terapéutica comprende 3,4% en peso de clorhidrato (Je oxibutinma, 76% en peso de oxido de poliet lleno de peso molecular 200000, 5% en peso de hi droxipropil met 11 cel u Losa de peso molecular 9200, 15% en peso de cloruro de sodio, y 0,6% en peso de estearato de magnesio. La composición terapéutica puede administrarse como la composición para su terapia deseada.

EJEMPLO 2 l-<? composici n de hidrogel de osmopol uñero provista por la invención se preparo corno sigue: primero, 1274 g de b oxido de pol ?et i lene farmacéu icamente aceptable de peso molecular 7500000, 600 <-j de cloruro de sodio y 20 g de oxido férrico se tamizaron por separado a t avés de un tamiz de malla 0. Después, todos los ingredientes tamizados se mezcLaron con 100 g de hi drox i prop ilmet i Icol u losa «Je peso molo, ? lar 11200 para producir* una mezcla homogénea. Despu s, se añadieron Lentamente a ia mezcla J00 mi de alcohol anhidro desnaturalizado con mezclado continuo durante r. minutos. Después, se añadieron 1.6 g de hi droxi tolueno butiLado seguido por' rnas mezclado con 5 g de estearato de magnesio añadido con 5 Lb minutos de mezclado par'a producir una mezcla homogénea. La granulaci n recién preparada se hace pasar a través de un tamiz de malla 20 y se deja que se seque dur'ante 20 horas a ?2.?°C. La composición final comprendió 63.67% en peso del oxido de poi ?et lleno, 30% en peso de cloruro de sodio, 1% en peso de oxido férrico, 5 mg de hidroxipropil etiicel ulosa, 0.08% en peso de hidroxi tolueno butilado, y 0.25 rng de estearato de magnesio» EJEMPLO 3 > ? Ü La composi ci n de hidrogel de osrnopol i mero provista por' la invención se preparo corno si gue : p rimero , 1 274 g de -i carbox irneti Lcel ulosa de sodio farmacout icamont e aceptable compren iendo un peso molecuLar do ¡-,250000, bOO g de cloruro de sodio y 20 g de oxido férrico se tamizaion por separado a travos de un tamiz de malla 41). Después, todos los ingredientes tamizados se mezclaron con 100 g de hidroxiprop i L et i Lcel ulosa de poso olecuLar L1200 y 100 q de hidroxi propil ce Lu Losa de peso molecular J0000 para producir una mezcla homogénea. Después, se añadieron lentamente a la mezcla 300 mi de alcohol anhidro desnaturali ado «-on moz. Lado .ontinuo durante 5 minutos» Después, se añadí oion l.b g de hi rox 11 olueno but i lado seguido por m s mezclado con b g de estearato de magnesio añadido con 5 minutos de mezclado para producir una mezcla homogénea. La granulación recién preparada se hace pasar a través de un tamiz de rnalla 20 y se deja que se seque durante 20 horas a 22.2sC. La composición final comprendió 58., 67% en peso de carboxirnetilcelulosa (Je sodio, 30% en peso de cloruro de sodio, 1% en peso de oxido férrico, 5 rng (Je hidroxipropilneti lcelulosa, 5 rng de hidroxi propilcel ulosa, 0.08% en peso de hidroxitolueno b?tilado, y 0.25 rng de estearato de magnesio.

EJEMPLO 4 La composi ción terapéu tica de oxi but mi na y la compos i c ión de h i d roge l (Je osrnopol irnero se conformaron en una table ta biest rati fi cada corno si gue : primero , se añadieron 147 y ?g de l a composición de oxibut mina a un juego de punz n y dado se compactaron; después, -.e añadieron 98 ing (Je la composición le hidrogeL, y las dos capas se comprimid on bajo una cabeza de presión de 1.0 ton (JOüü l>-g) en una tableta biest rat 111 cada de contacto in imo de diámetro de 0.073 ein.

EJEMPLO 5 La tableta biestrat i f icada se fabrico en un dispositi o de liberación corno sigue: primero, se preparo una composición semipermeable formadora de pared que comprende 95% en peso de acetato de celulosa teniendo un contenido de 39.8% de acótilo y 5% en peso de polie i lengL icol teniendo un peso molecular de 3350, disolviendo Los ingredi ntes en un cosolvente comprendiendo acetona y agua en una composición de 90:10 peso: peso par'a obtener una solución solida a 4%. La composición formadora (Je pared se asperjo sobre y alrededor* del núcleo luestratificado para proveer una pared semipermeable de 26.4 ing. Después, la tableta biestratif cada de pared semipermeable se perforo con láser* a través de la pared semipermeable para proveer una superficie de 0.51 rnin para poner* en contacto la capa de oxibutinma con el exterior del dispositivo de liberación. El solvente residual se removió mediante secado durante 48 horas a 50°C y 50% de humedad relativa. Después, los dispositivos de liberación se secaron 03 aun mas dur'ante 1 hora a 50°C para remover el exceso de humedad. L- 1 disposit ivo 'le l iberación provisto por- esta técnica de i alineaci n provee 3.4% an peso de clorhidrato (Je oxihutmina, 76% en peso de cxido de pol ?e< i Le o de peso molecular 200000, b% en peso de hidrox i propí linet 11 col ulosa de peso molocuLar 9200, 0.6% en peso de estearato de magnesio, y 15% en peso de cloruro de sodio en la composición terapéutica de oxibut inma. La composición de empuie de hidrogel de osrnopoiiinero comprende 63.67% en peso de oxido de pol íeti Joño de peso molecular 7500000, 30% en peso de cloruro de sodio, 1% en peso de cloruro férrico, 5% en peso de hi dr*ox? propilrneti icol ulosa (Je peso molecular 9200, 0.00% en peso de hidroxi tolueno butilado, y 0.25% en peso de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 95% en peso (Je acetato de celulosa que comprende 39.8% de contenido de acetilo, y 5% en peso de pol Let i leng 1 icol (Je peso molecular 3350.. Kl disposit ivo de liberación comprende un pasaje* de salida de 0.50 rn, y tiene un régimen promedio de l iberación de 0.260 mg/hr durante 23.8 horas. La pared se ipermeable provee protección substancial contra la foto degradación de la oxibutmma en el dispositivo de liberación.

EJEMPLO 6 Una forma (Je dosis preparada de conformidad con lo anterior, que comprende una capa de fármaco que consiste de 6 „ b 7% on peso de c Lo i -hidrato de oxibutmina, 87.03% en peso do oxido de pol let i ieno de peso molecular* 200000, 5.00% en peso do hi droxipropiiinetil cel ulosa, y 0.50% en peso de estearato de magnesio; en contacto es rati ficado con una capa de empuje que cornp ren (Je 58.75% en peso de carbox nnetil cel ulosa de sodio, 30% en peso de cloruro de sodio, 5.00% en peso de hi droxipropilineti l celulosa, 1.00% en peso de oxido férrico, 5.00% en peso de h Ldroxiprop LÍ cel ulosa, y 0.25% en peso de ost earato de magnesio; cuyo núcleo biest rat i fi cado esta rodeado por una pared semipermeable que comprende acetato de celulosa y pol ?ot i lenglicol ; y un orificio (Je salida a través de la pared para liberar la oxib?tmina a un régimen controlado durante 30 horas.

EJEMPLO 7 La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 6, en donde la hidroxipropilrnetilcelulosa es un miembro seleccionado a partir* del grupo que consiste de peso molecular 9200 y 11200; el oxido de polietileno tiene un peso molecular de 300000, la carboxirnetiicelulosa de sodio es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de peso molecular 700000 u 800000 o 900000 o 1000000; la hidroxipropilcelulosa es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de peso molecular 25000 o 30000 o 40,000; y la forma de dosis comprende 5 rng a 250 g de sal farmac uticamente aceptable de oxibutmina.

DESCRIPCIÓN DEL USO DE LA FORMA DE DOSIS PARA LLEVAR A CABO UN MÉTODO PARA PONER EN PRACTICA LA INVENCIÓN La invenci n pertenece adicional mente al uso de un dispositivo de liberaci n para proveer un método para liberar la oxi butini na a un régimen controlado oralmente a un animal de sangre caliente que necesita de lerapip de ox ibut i nina, en donde el uso comprende los pasos de: (A) admitir en ol animal de sangre caliente un dispositivo do liberación que exprese una forma de dosis que comprenda: (1) una pared rodeando un compartimiento, la pared comprendiendo una composición pol unen ca semipermeable permeable ai paso de fluido y substancial ente impermeable ai paso de la oxibu i na; (2) una capa de oxibutmina en el compar imiento que comprende oxibutinina; (3) una capa de empuje de hidrogel en el compartimiento que comprende una formulación osmótica para incluir y absorber fluido para expanderse en tamaño para empujar ia composición de oxLbutmina a partir del dispositivo de liberación; (4) por lo menos un pasaje en la pared para liberar la oxibut ina; (B) absorber fluido a través de la pared semipermeable a un régimen de absorción de fluido determinado por la permeabilidad de la pared semipermeable y la presión osmótica a través de la pared semipermeable, haciendo que la capa de empuje se expanda; y (C) liberar la oxib?tmina t rapéuticamente activa a partir del dispositivo de liberación a t avés dei pasaje de salida un animal de sangro caliente durante un periodo prolongado hasta de 24 horas, l a oxibutmina se administra mediante el método de la invenci n para terapia ant íespasinodica» l a oxibut mina se admi i tra pacientes con vejiga neurogenica no inhibida y vejiga neurogenica ref leja para capacidad vesical incrementada para disminuir la frecuencia de contracciones no inhibidas del músculo detrusor y ret i asar* el desee-) de orinar . l a forma do dosi se indica para el alivio de síntomas asociados con la micci n, tales como urgencia, incont inencia de impulso, frecuencia, noctupa e incontinencia en pacientes con vejiga neurogemea. La forrna de dosis de esta invención, corno se aprecia a partir de la descripción anterior, puede util izarse on un método para administrar un fármaco mediante la vía oral, y en otro método, la forma de dosis puede t limen si o na r se y configurarse para administrar un f rmaco mediante las vías bucal y sublingual. Las vías bucal y sublingual pueden utilizarse para una terapia rnas r pida, y pueden utilizarse cuando se requiera una dosis menor de fármaco para terapia inmediata. Las ultimas vías pueden utilizarse corno una derivación del primer paso del ma abolisrno del fármaco en el hígado. En resumen, se apreciara que la presente invención aporta a la técnica una forma de dosis no obvia que posee utilidad practica, y que permite administrar un fármaco a un régimen (Je liberaci n de dosis medida por unidad de tiempo. Aun cuando la invención se ha descrito y señalado en detalle en relación a modalidades operativas de la misma, Los expertos en la técnica entender n que puecjen hacerse varios cambios, modificaciones, substituciones y o isiones sin apartarse (Jel espíritu de la invención. Por* lo tanto, se pretende que la invención abarque aquellos equivalentes dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (7)

20 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.. - Una composLCLon terapéutica que comprende: 1 ng a 450 mg «Je oxibutmina, 40 mg a 250 mg de un oxido de pol lalqui leño de peso molecular 200000 a 300000, 1 ing a 25 ing de una hidroxi propii l quilcelulosa de peso molecular 9000 a 150000 y 0. 1 mg a b ing de un lubricante.

2.- l composición terapéutica je conformidad con la reivindicación 1, en donde la oxibutinma es una sal terapéuticamente aceptable seleccionada a partir del grupo que consiste de acetato, hitar» rato, citrato, edetato, edisiLato, estoLato, esilato, furnarato, gluceptato, gluconato, glutamato, brornhi (Jrato, clorhidrato, lactato, inalato, maleato, mandelato, mesiiato, rnetllnitrato, inucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, saiicilato, estear*ato, succinato, sul fato, tanate y tartrato.

3.- Una tableta biestrati ficada que comprende una capa terapéutica que comprende l ng a 450 rng de oxibut ina, 40 rng a 250 ing de un OXLCIO de polialquileno de peso molecular 200000 a 300000, 1 rng a 25 rng de una hidroxipropilalquilcel ?losa de peso molecular 9000 a 150000 y 0.01 mg a 5 rng de un lubricante, en contacto con una capa de hidrogel que comprende 40 rng a 250 rng de un oxido de polialqui leño que tiene un peso molecular de 3000000 a 8000000, 10 rnq a bü mg de en soluto osmótico, 0.1 ing a 20 rng de una hLd oxi propí LalquLlcelulosa de poso molecular 9000 a 225000, 0.0 nq a 1.5 ing ne un antiox i dant e y 0.2 mg a 7 rng de un Lubpcant e

4.- Una tableta biest ra i r i cada que comprende una capa terap utica que comprende 1 ng a 450 ing (Je oxibut mma, 40 ing a 250 mg de OXLCJO de pol lal qui leño de poso molecular 200000, 1 ing a 25 mg de una h Ldroxi pr-opí lalquii celulosa de peso molecular 9000 a 150000 y 0.01 ing b mq de un lubricante, dicha capa en contacto con una capa de empuje que comprende 40 mg a 250 mg de una carboxirnet i Lcelulosa alcalina de peso molecular* 10000 a 6000000, 10 rng a 50 ing de un agento osrnotLco, 0.1 rng a 20 ing de una hidrox Lpropilalquilcolulosa de peso molecular 9000 a 225000, 0.1 rng a 30 mg (Je una hi droxialquilcel ulosa de peso molecular* 7500 a 175000, 0.0 ng a 1.5 ing de un antioxidante y 0.2 rng a 7 rng de un lubricante.

5.- Un dispositivo de liberación para administrar oxibutmina a un paciente que necesita de oxibut mina, en donde ei dispositivo de liberación comprende: una capa que comprende 1 ng a 450 rng (Je oxibutmina, 40 rng a 250 ing de un oxido de pol lalqui leño de peso molecular 200000 a 300000, 1 rng a 25 g de una hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular* 9000 a 250000 y 1 rng a 50 rng de un soluto osmótico, y poner en contacto la capa que comprende 40 ing a 250 rng de un hidrogel y 10 rng a 50 rng de un soluto osmótico; una pared se ipermeable que rodea las capas, cuya pared semipermeable es permeable al paso do f Luido o impermea le a l paso do la oxi ut i nina, y una salida t avés do l<t pared semipermeable para administrar la oxibutmina al paciente a un régimen controlado con el t empo.

6.- Un dispositivo de liberaci n para admi ni st rar oxibut mina a un paciento que necesita de oxLbutinina, en donde ei dLsposLtLvo de liberación comprende: una capa de fármaco que comprendo L ng a 450 ing de oxibut mina, 40 mg a 250 mg de un oxido de polialqui leño de peso molecular 200000 a 300000, 1 ing a 25 ing de una hl drox i propilal quL 1 celulosa de poso molecular 9000 a 250000, 1 ing a 50 mg (Je un agente osmótico, y una capa de desplazamiento de contacto que comprende 40 ing a 250 ing de carboximet 1 cel ulosa de peso molecular* L0000 a 6000000 y LO rng a 50 mg de un agente osmótico; una pared semipermeable que rodea ias capas, cuya pared semipermeable es permeable al paso de fluido e impermeable al paso de la oxibutinma, y una salida a través de la pared semipermeable par-a administrar* la oxibutinma al paciente a un régimen controlado con el tiempo.

7.- Un dispositivo de liberación para administrar oxibutmma a un paciente que necesita de oxibutmina, en donde el dispositivo de liberación comprende: una capa de f rmaco que comprende 1 ng a 450 rng de oxibutmina, 40 rng a 250 mg de un oxido de polialq?i leño de peso molecular* 200000 a 300000, 1 mg a 25 ing de una hidroxipropilalquilcelulosa de peso rnoiecular 9000 a 250000, 1 rng a 50 rng (Je un agente osmótico, y una capa de desplazamiento de contacto que comprende 40 rng a 250 ing de un oxLdo de polialquileno que tiene un peso molecular de íl 3000000 a 8000000, y LO rng a 50 'ng de un agente osmótico; una pared semipermeable que rodea la a?a, cuya pared semipermeable es pormeabLe al paso de fluí de •= impermeable al paso de la oxibutinma, y una salida a través de ia pared semipermeable para administrar la oxibutimna al paciento a un régimen controlado con el tiempo. 8„- El uso de una forrea de dosis para tratar a un paciente para el alivio de la mcon+mencia, en donde i a forma de dosis comprende una ca el que comprende oxibut mina y un oxido de polialqui leño; una capa ;ue comprende un hidrogel y un soluto osmótico; una pared semipermeable que rodea las capas; y una salida en la pared para administrar la oxibut i ni na al pacient e.