MXPA97007479A - Composicion y proceso para la prevencion y tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad cutanea de manifestacion retardada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso y composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad cutánea (Tipo IV A) de manifestación retardada, en humanos. La composición farmacéutica consta de un compuesto de cromona de la fórmula (I) oéste, disuelto o disperso en un portador farmacológicamente aceptable. De acuerdo con el proceso, una cantidad preventiva o terapéuticamente efectiva de la composición se administra por vía tópica en el sitio de un paciente humano que requiera este tratamiento, es decir elárea susceptible a exposición al antígeno o el sitio de una reacción cutánea del tipo IV A.

Description

COMPOSICIÓN Y PROCESO PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD CUTÁNEA DE MANIFESTACIÓN RETARDADA Descripción Campo de la técnica Esta invención se refiere a la prevención y tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad cutánea de manisfestación retardada como pueden ser aquellas causadas por exposición a la hiedra venenosa y al roble venenoso, y más particularmente, a una composición, y un proceso para evitar y tratar las reacciones de hipersensibilidad cutánea de manifestación retardada, que utiliza un compuesto de cromo de la fórmula general que se muestra en la fórmula I, como se mencionará posteriormente, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es decir, R^R6 y X son como se define a continuación.

Antecedentes de la invención Un compuesto de la fórmula I, como se mencionará de aqui en adelante, y sus sales, esteres y amidas farmacológicamente aceptables se han utilizado durante muchos años, de manera satisfactoria, en el tratamiento profiláctico del asma. Un compuesto particular, comúnmente conocido como cromolina, (fórmula II, de aqui en adelante) se utiliza de manera rutinaria como un tratamiento profiláctico para el asma, rinitis, conjuntivitis y mastocitosis intestinal. Estos compuesto no alivian los síntomas del asma una vez que se ha iniciado el ataque.

La cromolina no es un broncodilatador o vasodilatador como los que se utilizan para los tratamientos del asma. En cambio, la cromolina actúa para inhibir la liberación de los mediadores inflamatorios, como la histamina, de varios tipos de células en los pulmones. La inhalación de una solución que contiene la sal disódica de cromolina, (cromolina de sodio) , durante un periodo regular por un individuo que sufre de asma proporciona un tratamiento profiláctico para el asma bronquial. La respuesta profiláctica se incrementa con la duración del uso de medicamento. También se ha reportado un compuesto de cromo que corresponde a la fórmula I y sus sales, esteres y amidas farmacológicamente aceptables, como efectivo contra ciertos trastornos atópico de piel como puede ser el eczema atópico y otros diversos estados crónicos de la piel que incluye las células cebadas y/una reacción antigeno-anticuerpo de la pie. (Patentes Estadounidenses N. 4,362,742 y 4,271,182 de Sullivan) .

Las condiciones de la piel de los tipos descritos en Sullivan et al. (dermatosis atópica) son enfermedades sistémicas de la piel que no se originan por la exposición a un alérgeno externo, sino más bien se considera que tienen factores causales internos. Los trastornos de lesiones atópicas de piel por lo general ocurren de manera periódica a lo largo de la vida, suelen comenzar en la primera infancia. Estos estados también se conocen o se sospecha que tiene causa o predisposición hereditaria. Un tratamiento común y efectivo de las lesiones asociadas con dermatitis atópica es la aplicación tópica de corticosteroides. Los corticosteroides orales también se administran en casos severos. No obstante, los esteroides orales, asi como los tópicos, deben administrarse con cuidado dado que con frecuencia existe una reacción de rechazo cuando el tratamiento se interrumpe. Las antihistaminas tópicas no son efectivas. Sin embargo, el prurito causado por lesiones se puede aliviar con grandes dosis de antihistaminas (por ejemplo, difenilhidramina 50 mg por via oral b.i.d. o q.i.d. para adultos) . El tratamiento de las lesiones asociadas con la dermatitis atópica con un compuesto de cromo correspondiente a la fórmula I o sus sales, esteres o amidas farmacológicamente aceptables han demostrado facilitar la curación de las lesiones tratadas. Sin embargo, el tratamiento realmente no cura la propia enfermedad. Los compuestos de cromo también han demostrado ser efectivos contra ciertos estados alérgicos del ojo. Sin embargo, los compuesto de cromo no se absorben de manera predecible o uniforme en todos los tipos de tejidos y la efectividad de estos compuestos contra otros estados de la piel o epidermis no es predecible. Se desconoce el mecanismo de acción exacto de un compuesto de cromo. Se considera que un compuesto de cromo no posee actividad vasodilatadora, antihistaminica ni antiinflamatoria. Se sabe que un compuesto de cromo, y en particular cromolina, se absorbe mal en los pulmones y en el tracto gastrointestinal. Sólo se absorbe cerca de 7-8% de una dosis total normal en el pulmón y se excreta rápidamente sin cambio en la bilis o en la orina. El resto se expulsa por la nariz o, si se traga, se excreta por el tracto alimenticio. Las reacciones de hipersensibilidad de manifestación retrasada, también llamadas reacciones de Tipo IV A, ocurren entre las veinticuatro (24) a las setenta y dos (72) horas después de la exposición a un antigeno soluble. Un ejemplo de una reacción cutánea del Tipo IV A es la hipersensibilidad de contacto como puede ocurrir después de la exposición a la hiedra venenosa, zumaque venenoso, zumaque y otras plantas "venenosas" de esta familia. Estas plantas contienen aceites irritantes que actúan como antigenos cuando se aplican a la piel. El principal constituyente del aceite irritante de la hiedra venenosa es urushiol . La patología de las reacciones Tipo IV A, en general, implica la interacción del antigeno con linfocitos T secretores de linfocina, sensibilizados. Se genera un infiltrado de células mononucleares que contienen linfocitos, monocitos macrofagos y una cantidad variable de basófilos. La reacción Tipo IV A es mediada por linfocinas, como puede ser el interferón-? (IFN-?), que activa los monocitos y los macrofagos haciéndolos secretar encimas y otros mediadores. Estas sustancias secretadas pueden causarles lesión en el tejido. La demora observada antes de una reacción es necesaria para que el cuerpo acumule monocitos en el sitio de la reacción. Las características físicas de la hipersensibilidad de contacto o una reacción cutánea del Tipo IV A son erupción e inflamación en el punto de contacto, enrojecimiento de la piel (eritema) , prurito de moderado a severo y vesiculación. En los casos más severos, la inflamación puede ser considerada y acompañada por formación de ampollas. Conforme la reacción avanza las vesículas y ampollas se rompen con exudación y formación de costra. Conforme la inflamación disminuye se puede ver exfoliación y algún engrosamiento efe la piel. Si se deja sin tratamiento, la mayoria de los síntomas causados por las reacciones de hipersensibilidad cutánea Tipo IV A gradualmente menguan y desaparecen por completo. El tiempo necesario varia considerablemente de un individuo a otro. El eritema simple puede desaparecer en algunos dias; sin embargo, en casos severos una reacción no tratada puede persistir de dos a tres semanas o más si el rascado ha causado infección secundaria. Durante el tiempo, la reacción y los síntomas persisten, el individuo se siente incomodo, con frecuencia intensamente incomodo. Si no se trata, el área afectada con frecuencia se pela por rascadura o frotación. Esta acción puede dar como resultado infección secundaria en el sitio y en algunos casos cicatrización. El tratamiento tópico para una reacción cutánea del Tipo IV A incluye la aplicación de lociones corticosteroides y compresas suaves. Conforme aparecen las costras y exfoliación son útiles las grasas blandas como petrolato, cold cream y ungüentos hidrofilicos. Las antihistaminas no son efectivas por via tópica u oral cuando por lo general no están presentes las histaminas. En casos severos pueden administrarse los esteroides orales (prednisona de 20 a 40 mg por via oral durante 4-5 dias) . Estos remedios han demostrado diversos grados de efectividad. En la actualidad, la prevención de una reacción del Tipo IV A requiere la inactivación del antigeno. Aunque las reacciones cutáneas del Tipo IV A por lo general no son incapacitantes ni amenazan la vida, causan incomodidad y en ciertas temporadas del año pueden ocurrir con mucha frecuencia. Por tanto, seria ventajoso poder evitar y efectivamente tratar estos tipos de reacciones con un remedio sencillo aplicado por via tópica. La descripción de uno de estos remedios es como sigue.

Breve resumen de la invención En la presente se describe un proceso para prevenir y/o tratar una reacción de hipersensibilidad cutánea del Tipo IV A (en adelante se menciona como reacción Tipo IV A o una reacción cutánea Tipo IV A) . Los compuestos que se utilizan para la prevención y tratamiento son los mismos. El proceso para la aplicación de los compuestos es muy semejante. Tanto para la prevención como para el tratamiento una composición que contiene un compuesto de la fórmula I, como se mencionara de aqui en adelante, se administra por via tópica. El área en la cual se aplica el compuesto y la cantidad de compuesto aplicado pueden variar para una aplicación preventiva y una aplicación terapéutica de la composición, como se explica a continuación. Un proceso para la prevención de una reacción cutánea Tipo IV A utiliza una aplicación tópica en el área de la piel susceptible a exponerse a un antigeno capaz de causar una reacción Tipo IV A (el área que se va a proteger) de una formulación que contenga una cantidad preventiva de la reacción Tipo IV A de un compuesto de cromo de la fórmula I, o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste. El compuesto particularmente preferido comúnmente se conoce como cromolina [1, 3-bis (2-carboxicromon-5-iloxi) -2-hidroxipropano] y se representa en la fórmula II, como se menciona de aqui en adelante. Se sabe que una aplicación tópica de un compuesto de cromo de la fórmula I puede evitar el inicio o disminuir la severidad de una reacción de hipersensibilidad cutánea del Tipo IV A. Un proceso para el tratamiento de una reacción cutánea Tipo IV A utiliza la administración tópica de una formulación que contiene una cantidad reductora del síntoma de un compuesto de cromo de la fórmula I o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste. El compuesto particularmente preferido comúnmente se conoce como cromolinfl, 3-bis (2-carboxicromon-5-iloxi) -2-hidroxipropano] y se representa en la fórmula II, que se ve a continuación. Se sabe que el tratamiento tópico con un compuesto de cromo de la fórmula I reduce la inflamación en el sitio de reacción y aminora o elimina el prurito asociado con la reacción. Este proceso de tratamiento da como resultado la resolución temprana de una reacción Tipo IV A y los síntomas que le acompañan, sin efectos colaterales conocidos. Un compuesto de cromo, como el que se utiliza en los procesos de la presente, como el agente activo tanto para la prevención como el tratamiento y en adelante se conoce como el "agente activo" o "ingrediente activo", conforme con la estructura de la formula I, como se ve a continuación, e incluye las sales, esteres y amidas farmacológicamente aceptables de éste, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6; es decir R^R6 y X además se definen a continuación.

La molécula de la formula I, por lo general, puede ser descrita como dos moléculas de cromo unidas por una cadena 0-X-O. En la formula anterior, y en todas las otras fórmulas que se muestran en la presente, los átomos de hidrogeno que no son necesarios para mostrar la conformación en relación con una unión especifica, no se muestran. Aunque R^R6 pueden variar como se describe completamente a continuación, en general, se prefiere que no más de uno R1, R2, R3 y no más de uno de ,R4, R5 y R6 sean diferentes del hidrogeno, y cada uno se seleccione de un hidrogeno, un átomo de halógeno, alquilo de C?~C6, hidroxi, ulco de C?-C6, o grupo ulco sustituido y X es como se define a continuación. Los compuestos más preferidos de la fórmula Y son aquellos en los cuales cada uno de R^R6 es hidrógeno y los grupos carboxilo están presentes como sales del carboxilato de metal alcalino. El grupo X de preferencia es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. La cadena puede ser interrumpida por uno o más átomos de oxigeno. La cadena aún más preferida es una cadena de polietileno sustituida por uno o más grupos hidroxilo, con una cadena de 2-hidroxi-trimetileno (-CH2CHOHCH2-) siendo una cadena particularmente preferida. Aunque lo anterior describe los grupos X más preferidos, X puede ser uno de una amplia variedad de grupos como se establece completamente a continuación. La estructura de un compuesto particularmente preferido de la formula I se muestra a continuación como formula II y se conoce comúnmente como cromolina: El derivado más preferido de la formula II para uso en el proceso descrito es la sal disódica de éste, en adelante mencionada como cromolina sódica. Un proceso contemplado para la prevención de una reacción cutánea del Tipo IV A comprende la administración, en el área de la piel que se va a proteger, de una composición que contiene un portador farmacológicamente aceptable que tiene disuelta o dispersa en éste una cantidad preventivamente efectiva (evita la reacción) de un compuesto de la formula I o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, como un ingrediente o agente activo. Esta composición se aplica por via tópica en el área que se va a proteger. La composición puede aplicarse cuatro veces al dia, como sea necesario, y después se puede cubrir o de preferencia dejar abierta al aire. Los ejemplos de las cantidades preventivamente efectivas, por peso, del ingrediente activo pueden estar en el rango desde cerca de 0.5 a cerca de 5.0% de la composición total. Un proceso contemplado para el tratamiento de la reacción cutánea Tipo IV A comprende la administración, a un humano con reacción de hipersensibilidad cutánea Tipo IV A, de una composición que contiene un portador farmacológicamente aceptable, que tiene disuelto, o disperso en éste, una cantidad terapéuticamente efectiva (reductora del síntoma) de un compuesto de la formula I o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, como un ingrediente o agente activo. Esta composición se aplica por via tópica en el área de la piel en la que se presenta la reacción. La composición puede ser aplicada en el sitio varias veces al dia y luego puede cubrirse o de preferencia dejarse abierta al aire. Los ejemplos de las cantidades terapéuticamente efectivas, por peso, del ingrediente activo pueden estar en el rango de cerca de 0.5 a cerca de 10% de la composición total. La presente invención tiene diversos beneficios y ventajas. Un beneficio es el uso del proceso y composición descritos que puede actuar para prevenir el inicio de una reacción de hipersensibilidad cutánea Tipo IV A sin efecto colaterales adversos. Otro beneficio es el uso del proceso y composición descritos que también puede utilizarse para reducir o eliminar la inflación y prurito causado por una reacción cutánea del Tipo IV A sin efectos colaterales adversos. Otro beneficio es la reducción de los sintamos físicos de una reacción cutánea Tipo IV A que reducirá o eliminara el rascado o frotación del sitio y por lo tanto reducirá o eliminara la posibilidad de infecciones secundarias y formación de cicatriz. Una ventaja del proceso descrito es que muchas reacciones de hipersensibilidad cutánea Tipo IV A pueden evitarse con facilidad mediante la aplicación de la composición antes de la exposición al antigeno. Otra ventaja del proceso descrito es que también se puede utilizar para aminorar o eliminar los síntomas de la mayoria de las reacciones cutáneas del Tipo IV A causada por una variedad de antigenos. Otros beneficios y ventajas de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción siguiente.

Descripción detallada de la invención La presente invención contempla un proceso para la prevención y/o tratamiento de reacciones de hipersensibilidad cutánea Tipo IV A. Un proceso contemplado utiliza un compuesto de cromo que corresponde a la formula I, de preferencia el compuesto se conoce comúnmente como cromolina (formula II) y de mayor preferencia, la sal disódica de cromolina, como un agente activo en una composición que se administra por via tópica. Para la prevención de una reacción cutánea Tipo IV A, la composición se administra por via tópica en el área de la piel que se considera que susceptible a exposición a los antigenos (es decir, el área que se va a proteger) . Una vez que ha ocurrido la reacción cutánea Tipo IV A, es posible administrar, por via tópica, una composición en el sitio de reacción del humano que necesite este tratamiento; es decir, que tenga una reacción de hipersensibilidad cutánea del Tipo IV A.

A. Compuestos Un compuesto de cromo que se utiliza en la presente invención se representa por la formula I.

Cada uno de R1-R6 puede ser igual o diferente. Cada uno de Ra-R6 pueden ser un hidrogeno; un grupo o porción halógeno (halo) (es decir, cloro, bromo, yodo o flúor) ; un grupo alquilo inferior de C?-C6 (es decir, un metilo, ^tilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo terciario o grupo hexilo); hidroxi; alcoxi inferior de C?-C6 (es decir, un metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, butoxi terciario o hexiloxi) ; un grupo alcoxi inferior de C?-C6 sustituido; o un alquilo inferior de C?-C6 sustituido, como se describe a continuación. El grupo alquilo o alcoxi inferior sustituido puede ser sustituido con los siguientes grupos: hidroxilo; alcoxi inferior de C?-C6; carboxi o halo, como puede ser cloro-, bromo-, yodo- o flúor-) ; alquenilo inferior de C?-C6, por ejemplo, alilo o metil-alilo; bencilo; y nitro. Un grupo sustituyente no se sustituye en si mismo. Se prefiere que cada uno de Rx-R6 sea no sustituido. En general, se prefiere que no más de uno de R1, R2 y R3 y no más de R4, R5 y R6 sean diferentes de hidrogeno, y cada uno se seleccione de un hidrogeno, átomo de halógeno, un alquilo de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C?-C6 o grupo alcoxi sustituido, y X es como se define a continuación. Un compuesto preferido es simétrico con R1 siendo el mismo que R4, R3 siendo el mismo que R5 y R2 siendo el mismo que R6. Los compuestos más preferidos de la formula I son aquellos en los cuales cada uno de R^R6 es hidrógeno. El grupo X formador de puente es una cadena de polietileno saturada o no saturada, sustituida o no sustituida, lineal o ramificada que tiene entre 3 y 10 átomos de carbono y puede estar interrumpida por uno o más anillos carbociclicos o anillos heterociclicos que contengan oxigeno, (por ejemplo, anillos de benceno, dioxano, tetrahidrofurano o dihidropirano) , átomos de oxigeno o grupos carbonilo. El grupo X de preferencia es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. La cadena puede estar interrumpida por uno o más anillos átomos de carbono. Aún de mayor preferencia, la cadena es una cadena de polimetileno sustituida por uno o más grupos hidroxilo, con una cadena de 2-hidroxi-trimetileno (-CH2CHOHCH2-) siendo particularmente la cadena preferida. La estructura de un compuesto particularmente preferido de la formula I se muestra a continuación como formula II, y se conoce comúnmente como cromolina: Aunque lo anterior describe los grupos X más preferidos, X puede ser uno de una amplia variedad de grupos como se establece a continuación. El grupo X puede ser una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o no saturada. Adicionalmente, X puede ser una cadena interrumpida por uno o más átomos de oxigeno, grupos carbonilo o anillos carbociclicos o heterociclicos y puede ser sustituida por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, átomos de cloro, bromo, yodo o flúor) , o grupos hidroxi o alcoxi inferior de d-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, butoxi terciario, etc.). Algunos ejemplos específicos del grupo X son los grupos de las siguientes fórmulas: - ÍCH2) s- -CHjCHsCK- ÍCH,) -CHJCHJ- -CHaCHjOCHaCHs- -CHaCOCH,- -CHaCH tOCaHsJ -CHj- CHjOH — CHI^HJC— -CHaCHOHCH,- -CH,CH »ICBiOCHtCHCHíCHa - Posiciones diferentes o correspondientes en las moléculas de cromo pueden estar unidas por la cadena 0-X-O, aunque se prefieren enlaces simétricos. Las sales farmacológicamente aceptables de un compuesto de la fórmula I o fórmula II adecuadas para uso en el proceso descrito incluye, por ejemplo, sales de amonio, sales de metal alcalino, (por ejemplo, de sodio, de potasio y de litio) , sales de metales alcalino térreos (por ejemplo, de magnesio y calcio) y las sales con aminas orgánicas (por ejemplo, sales mono-, di-, tri-alquil de Ci-Cd aminas, piperidina, morfolina, y trialcanol alquil de C?~ Cß aminas) . Los esteres farmacológicamente aceptables incluyen los esteres de alquilo de Ci-Cß sencillos (por ejemplo, esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo terciario y hexilo) . Las amidas farmacológicamente aceptables incluyen las amidas simples (por ejemplo, amidas con amoniaco y alquilaminas inferiores de C?-C6 como puede ser metilamina, etilamina y similares cuyas porciones alquilo se describen en lo anterior) y amidas más complejas con aminoácidos, por ejemplo, glicina. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmulas I y los derivados de estos se proporcionan en la Patente Estadounidense No. 4,362,742, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. El derivado más preferido de la formula II para uso en el proceso descrito es la sal disódica de éste, en adelante conocida como cromolina sódica. La frase sales, esteres y amidas "farmacológicamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a las sales, esteres y amidas no tóxicas de la formula I, como se describe en lo anterior.

B. composiciones Un compuesto de la formula I o una de sus sales, esteres o amidas farmacológicamente aceptables disuelto o disperso en una cantidad preventiva o terapéuticamente efectiva en un portador farmacológicamente aceptable constituye una composición (preparación) útil en un proceso de esta invención. La sal disódica de un compuesto de la formula II, en donde RX=R2=R3=R4=R5 = R6=H, y X = CH2CHOHCH2-, se prefiere para uso en el tratamiento. Aunque un compuesto de la formula I y sus sales, esteres y amidas farmacológicamente aceptables puedan ser administradas como una sustancia quimica pura, se prefiere la administración como una composición farmacéutica. En cualquier caso, un compuesto contemplado se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva para la prevención o tratamiento, como se describe a continuación. Por consiguiente, la presente invención utiliza una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la formula I o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, en adelante mencionado como el "ingrediente activo" o "agente", disuelto o disperso en un portador o diluyente farmacológicamente aceptable. Una cantidad efectiva para la prevención, de un compuesto de cromo contemplado de la formula I para uso en la prevención de una reacción cutánea Tipo IV A, por lo común constituye cerca de 0.5 a cerca de 10.0% por peso de una composición contemplada. De mayor preferencia, esta cantidad es desde cerca de 2.0 a cerca de 6.0% por peso. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cromo contemplado, de la formula I, para uso en el tratamiento de una reacción cutánea del Tipo IV A por lo común constituye alrededor de 0.5 a cerca de 10.0% por peso de una composición contemplada. De mayor preferencia, esta cantidad es desde cerca de 2.0 a cerca de 6.0% por peso. Una composición farmacéutica se prepara mediante cualquiera de los procesos bien conocidos en la técnica de la farmacia, todos los cuales incluye la asociación del ingrediente activo y el portador de éste. Para el uso preventivo y terapéutico, un compuesto utilizado en la presente invención puede administrarse en la forma de composiciones farmacéuticas convencionales. Estas composiciones pueden ser formuladas de manera que sean adecuadas para administración tópica del ingrediente activo. En estas composiciones, el agente por lo común se disuelve o dispersa en un portador o diluyente fisiológicamente tolerable. Un portador o diluyente es un material útil para la administración del compuesto activo y deber ser "farmacológicamente aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la composición y no dañino para el receptor de éste. De esta manera, como se utiliza en la presente, las clases "fisiológicamente tolerable" y "farmacológicamente aceptable" se utilizan de manera indistinta y se refieren a las entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción alérgica o semejante cuando se administra a un humano. El portador farmacológicamente tolerable puede tomar una amplia variedad de formas adecuadas para la administración tópica, como puede ser un ungüento, ungüento miscible en agua, crema, loción, pasta, gel o linimento. Estos portadores pueden ser acuosos, oleosos (oleaginosos) o miscibles en agua o dispersables en agua. Estos pueden ser emulsiones con base aceite en agua o agua en aceite. Una descripción de estos tipos de portadores adecuados está presente en la Patente Estadounidense No. 4, 362,742 cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia. La composición del portador preferido para el proceso descrito es una emulsión aceite en agua en la cual el ingrediente activo esta presente en la fase acuosa. La emulsión aceite en agua preferida se compone de una fase acuosa que contiene el ingrediente activo. El agua por lo común se presenta desde cerca de 40 a cerca de 80% por peso y de mayor preferencia cerca de 66 a cerca de 72% por peso de la composición. En la fase acuosa también pueden éster presentes uno o más de los solventes orgánicos miscibles en agua como puede ser glicerina, propilenglicol. También puede estar presente un agente secuestrante como edetato de sodio dihidratado (EDTA), como puede un ácido ajustador del valor de pH. También de preferencia se utiliza el ácido fosfórico, en la fase acuosa, en una cantidad requerida para obtener el valor de pH necesario requerido. El valor de pH puede estar en el rango entre cerca de 3.0 y cerca de 8.0. El rango del valor de pH más preferido es cerca de 4.0 a cerca de 7.0. El valor de pH más preferido es 5.5. Los nombres de los compuestos que se utilizan en la presente, por lo general, utilizan nombres comunes, asi como aquellos que se utilizan en el International Cosmetic Ingredient Dictonary, The Cosmetic, Toiletry, and Fragance Association, Washington, D. C, (1993), y la U.S. Pharmacopeia, The National Formulary, [USP XXII; NF XVII] United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD, 1990.

La fase oleosa se compone de materiales que, en forma individual, pueden ser sólidos líquidos a temperatura ambiente, por ejemplo, cerca de 20°C. Estos materiales incluyen ceras como la cera blanca y cera emulsificante, escualeno y un aceite de silicona, como dimeticona. La fase oleosa también contiene un componente de la cera emulsificante, un acil de C2-C propilenglicol (PPG) alquil de C?2-C?ß éter que contiene un promedio de cerca de 2-4 grupos PPG por molécula. Estos materiales imparten a la composición un aspecto cremoso, adecuado, en la piel y tienden a formar una capa oleaginosa sobre el área tratada. También de preferencia está presente un alcohol de Ci2-Cis o mezclas de éste. Los alcoholes de C?2-C?8 ilustrativos incluyen alcoholes laurilico, miristilico, cetilico, estearilico y oleilico. El emulsificador incluye la cera e ulsficante y de preferencia una mezcla de dos ingredientes. El primero es un acil C2-C4 polipropilenglicol (PPG) alquil de C?2-C?8 éter que contiene un promedio de cerca de 2-4 grupos PPG por molécula. El segundo es un polioxietilenglicol (PEG) éter de C?-C26 que tiene un promedio de cerca de 8-12 grupos PEG por molécula. La cera emulsficante y los compuestos PEG de preferencia están presentes juntos en cerca de 8-17% por peso de la preparación total y en una relación de peso desde cerca de 15:1 acerca de 1:1, de más preferencia, cerca de 10:1 a cerca de 8:1 y de mayor preferencia cerca de 9:1 en el orden mencionado. La relación de la cera emulsificante y el emulsificador PEG utilizado esta diseñado para proporcionar un número de HLB calculado de cerca de 8 a cerca de 14 y de mayor preferencia cerca de 10 a cerca de 12. La cantidad total del emulsficante utilizado por lo común está en función de la cantidad total de los ingredientes en la fase oleosa, en donde, cuanto más emulsificador total se utiliza con una mayor cantidad de ingredientes de la fase oleosa y menos emulsificador total con la menor cantidad de ingredientes de la fase oleosa, como es bien sabido. La cera emulsificante tiene un valor HLB promedio de cerca de 11. Un emulsificador que contiene PPG particularmente preferido es propionato de PPG-2 miristil éter que tiene un valor HLB de 11. Un emulsificador que contiene PEG particularmente preferido es polioxietilen-10-oleil éter que tiene un valor HLB de 12.4. Los rangos del valor HLB anteriores se calculan con base en estos dos emulsificantes . El propionato de PPG-2 miristil éter puede ser sustituido con uno de los compuestos comprendidos por la designación acil de C2-C4 PPG (2-4) éter C12-C?8. Los materiales ejemplares incluyen butirato de PPG-3-lauril éter y acetato de PPG-4 estearil éter y similares. De la misma manera, el PEG-10-oleil éter (oleth-10; compuesto PEG) puede ser sustituido con otro PEG (7-12) alquil de C?4-C20 éter como puede ser PEG-12-cetil éter (ceteth-12), PEG-7-esteraril éter (steareth-7), PEG-11-cetil/estearil éter (ceteareth-11) y similares. Se debe señalar que la sustitución en el compuesto PPG y el compuesto PEG se consideran juntos conforme estos dos compuestos estén presentes en el portador en un combinado total de 8-12% peso por peso con una relación peso por peso del emulsificante que contienen PPG al emulsificante que contiene PEG en el rango de cerca de 4:1-1:1, de preferencia cerca de 10:1-8:1, de mayor preferencia de 9:1. Esta relación da como resultado el número deseado de HLB. Por lo común, una preparación contemplada tiene una viscosidad de una crema o un ungüento. Las viscosidades ejemplares son desde cerca de 20,000 acerca de 100,000 cps a 25°C y de mayor preferencia cerca de 50,000 a cerca de 70,000 cps. En una preparación comercial también de preferencia esta presente uno y de mayor preferencia más de un conservador. Los conservadores ejemplares incluyen metilparabeno, propilparabeno e imidurea. La siguiente tabla proporciona un rango preferido de porcentaje peso por peso para cada ingrediente, particularmente preferido, presente en una preparación de emulsión aceite en agua, particularmente preferida, para uso comercial .

Ingrediente Rangos % p/p Cromolina sódica 0.5-10 Cera emulsificante, N. F. 8-17 total en una relación de Polioxi-100 oleil éter, N. F. 8:1-10:1 para la cera: PEG y una Propionato de PPG-2 miristil éter relación 4:1-1.1 para PPG: PEG Escualeno U. S . P . 2-10 Cera blanca N. F. 0.5-5 Dimeticona N . F. 0.5-5 Alcohol cetilico N. F. 1-10 Propilparabeno N . F. 0.05-0.2 Agua purificada U . S . P . c. s . Glicerina U. S . p . 1-5 Edetato disódico dihidratado U.S.P. 0.01-1.0 Propilenglicol U. S. P. 1-5 Metilparabeno N. F. 0.1-0.4 Imidurea N. F. 0.1-0.3 Ácido fosfórico N. F. c. s .

Se contemplan los cambios en los ingredientes específicos, particularmente preferidos, listados. De esta manera, quien tenga las habilidades ordinarias en la técnica puede sustituir los ingredientes similares por aquellos descritos en lo anterior, sin modificar substancialmente la efectividad del portador y la composición final. La viscosidad del portador puede cambiar siempre y cuando siga siendo adecuada para aplicación tópica. Además, si se cambia un cierto ingrediente dando como resultado una diferencia en el equilibrio hidrofilico/lipofílico (HLB) , esto se puede compensar utilizando las técnicas conocidas, cambiando otro ingrediente. Los ejemplos específicos de las modificaciones aceptables en los ingredientes particularmente preferidos se establecen a continuación. Las combinaciones especificas de los cambios que dan como resultado composiciones aceptables fácilmente se determinan mediante los procedimientos conocidos debido a que la "aceptabilidad" surge principalmente de las características de la emulsión, más que de un cambio importante en la disponibilidad del medicamento. La dimeticona es una mezcla de polímeros de siloxano lineal, completamente metilados, bloqueados en sus extremos con unidades trimetilsiloxi. Estos materiales están disponibles en el comercio de varios proveedores en diferentes viscosidades que están en el rango desde cerca de 0.65 a cerca de 2,500,000 centistokes (cSt), con polímeros de bajo peso molecular que presentan las viscosidades más bajas hasta de cerca de un peso de cerca de 30,000 y viscosidades de cerca de 1000 cSt, en cuya cadena polimérica se presenta enmarañamiento dando como resultado igualación en sus propiedades. Una dimeticona preferida que se utiliza en la presente tiene una viscosidad de cerca de 100 a cerca de 300 cSt y de mayor preferencia cerca de 150 acerca de 250 cSt. [1 cSt = 1 cps]. El alcohol cetilico puede ser sustituido por alquilo de C?2-Ci8 como pueden ser los alcoholes laurilico, miristilico y estearilico. El metilparabeno y propilparabeno pueden ser sustituidos por alquilparabeno de C1-C5 u otros conservadores adecuados. Para ajustar el pH de la composición se puede utilizar cualquiera de los ácidos farmacológicamente adecuados en lugar del ácido fosfórico. Otros compuestos que se pueden utilizar en lugar de escualeno incluyen lanolina acetilada. Las sustituciones para imidurea incluyen la DMDM Hidantoina. La cera emulsificante puede ser sustituida con alcohol cetilico: steareth-20 siempre y cuando se pueda utilizar la estereamidopropildimetil amina en lugar de la cera blanca. También se debe entender que además de los ingredientes portadores antes mencionados y las sustituciones, una formulación farmacéutica descrita en la presente puede incluir, cuando sea adecuado, uno o más ingredientes portadores adicionales como pueden ser soluciones amortiguadoras, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes adicionales y conservadores (incluidos los antioxidantes), lubricantes y similares. También se contempla que el mejorador de la penetración puede estar incluido para permitir que el ingrediente activo penetre la piel con mayor eficiencia. Un mejorador de penetración contemplado es 2-n-nonil-l, 3-dioxolano, conocido como SEPA (Soft Enhancer for Percutaneous Absorption) . El SEPA puede utilizarse desde cerca de 2% por peso (2% p) a cerca de 20% por peso (20 % p) las fragancias y/o compuestos enmascaradores del olor también puede añadirse.

C. Proceso Como se señaló al principio, en la presente se contempla un proceso para la prevención y/o tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad cutánea del Tipo IV A. De una manera general, un compuesto de cromona cuya estructura corresponde la formula I o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, como ingrediente activo disuelto o disperso en un portador farmacológicamente aceptable se administra por via tópica (se aplica) a un humano. Si el propósito de la aplicación es la prevención de la reacción Tipo IV A, la composición se aplica en aquellas áreas de la piel que muy probablemente se expongan a un antigeno. El compuesto esta presente en la composición en una cantidad suficiente para proporcionar una cantidad preventivamente efectiva (una cantidad preventiva de la reacción) del compuesto del ingrediente activo durante el periodo de administración. Esta cantidad esta en el rango de cerca de 0.02 g y cerca de 0.04 g a cerca de 0.2 g por tratamiento. Una composición se administra por via tópica aplicando la composición en un área que se va a proteger. El área entonces se puede cubrir, pero de preferencia se deja abierta al aire. Este tratamiento se puede repetir cuando sea necesario para mantener una cantidad efectiva del compuesto en el área que se va a proteger. La aplicación por lo común se repite cada 6-8 horas hasta que el peligro de la exposición se haya eliminado. La eficacia de un proceso contemplado para la prevención se puede evaluar por inspección visual en cualquiera de los sitios de reacción después de una exposición conocida a un antigeno. Cuando el propósito de la aplicación es el tratamiento de un sitio de reacción del Tipo IV A, un compuesto cuya estructura corresponde a la formula I o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, como ingrediente activo, disuelto o disperso en un portador farmacológicamente aceptable, se administra por via tópica (se aplica) a un sitio de reacción cutánea del Tipo IV A de un paciente humano. El compuesto está presente en la composición en una cantidad suficiente para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva (una cantidad reductora del síntoma) del compuesto del ingrediente activo durante el periodo de administración. Esta cantidad es en el rango entre cerca de 0.02 g y cerca de 0.4 g por tratamiento y de mayor preferencia cerca de 0.05 g a cerca de 0.1 g por tratamiento. La composición se administra por via tópica aplicando la composición en un área afectada por la reacción. El sitio entonces se puede cubrir, pero, nuevamente, de preferencia se deja abierto al aire. Este tratamiento se puede repetir una pluralidad de veces como puede ser varias veces por dia durante siete dias, o hasta que la reacción y los síntomas asociados desaparezcan. La duración de un tratamiento particular puede variar dependiendo del tamaño, tipo y severidad de la reacción. La administración común dura cerca de tres dias. La administración se realiza con mucha facilidad por via tópica. La eficacia de un proceso contemplado para el tratamiento en un sitio de reacción puede ser evaluado por inspección visual del sitio de reacción y por evaluación de la severidad del prurito en el paciente. La inflamación e irritación causados por la reacción por lo común comienza a disminuir notablemente después de 15-30 minutos. Después, el tratamiento se continúa cuando sea necesario hasta que la reacción haya disminuido.

Ejemplo 1: Ejemplo de preparación tópica Una preparación tópica para la prevención y tratamiento de una reacción de hipersensibilidad cutánea Tipo IV A se preparó utilizando los ingredientes que se muestran a continuación para la preparación de 60 kilogramos de una crema de cromolina sódica al 4%: Ingrediente % p/p Cromolina sódica 4.00 Cera emulsificante N. F 9.00 Propionato de PPG-2 miristil éter 2.50 Polioxi-10-oleil éter N. F 1.00 Escualeno U.S.P. 4.00 Cera blanca N. F 2.00 Dimeticona N. F 1.00 Alcohol cetilico N. F 3.00 Propilparabeno N. F 0.10 Agua purificada U.S.P. 68.80 Glicerina U. S. P. 2.50 Edetato disódico dihidratado U.S.P. 0.10 Propilenglicol U.S.P. 1.50 Metilparabeno N. F 0.20 I idurea N. F 0.30 Ácido fosfórico N. F c. s. valor de pH 5.5 Viscosidad (25°C) 60,000 cps La crema se preparó mediante el siguiente procedimiento. El porcentaje del peso total se da entre paréntesis Paso 1. Cargar la marmita de mezclado con 25.68 k de agua purificada (42.80 %) y calentar de 75-80°C. Añadir 1.50 k de glicerina (2.50 %), 60 g de EDTA disódica USP (0.10 %) y 900 g de propilenglicol (1.50 %), de manera individual, mientras se mezcla a 30 r.p.m. Añadir 120 g de metilparabeno N. F (0.20 %) y mezclar durante 5 minutos a 30 r.p.m. para dispersar. Reducir la velocidad a 20 r.p.m. y mezclar durante media hora. Paso 2. En un recipiente separado calentar 5.40 k de cera emulsificante N. F (9.00 %), 1.50 k de propionato de PPG-2-miristil éter (2.50 %) , 600 g de polioxi-10 oleil éter N. F (1.00 %), 2.40 k de escualeno U.S.P. (4.00 %), 1.20 k de cera blanca (2.00 %) , 600 g de dimeticona N. F (1.00 %), 1.80 k de alcohol cetílico (3.00%) y 60 g de propilparabeno N. F (0.10 %) a 75-80°C. Mezclar a 1700 r.p.m. durante 5 minutos. Paso 3. A 75-80°C añadir el Paso 2 al Paso 1 con mezclado a 40 r.p.m. Mezclar a 40 r.p.m. durante media hora. Paso 4. Enfriar de manera uniforme a 35-40°C durante un periodo de 60 minutos con el mezclador a 20 r.p.m. Paso 5. Premezclar 600 g de agua purificada U.S.P. (1.00 %) y 180 g de imidurea N. F (0.30 %) en un recipiente separado a 250 r.p.m. en el Dayton Gearmixer. Mezclar en forma manual durante 15 minutos. Esta fase de premezclado debe ser totalmente transparente antes de la adición al lote. Paso 6. Añadir la mezcla del Paso 5 a la mezcla del Paso 4 y mezcla bien durante 10 minutos a 10 r.p.m. Paso 7. En un recipiente separado premezclar 15.00 k de agua purificada (25.00 %) y 2.40 k de cromolina sódica U.S.P. (4.00%) utilizando el mezclador Lightnin a 1750 r.p.m. durante 20 minutos y verificar la uniformidad. Paso 8. Añadir el contenido del Paso 7 al lote y mezclar durante media hora a 20 r.p.m. Paso 9. Ajustar el pH a 5.5 con ácido fosfórico NF si es necesario. Dos series de muestras de la parte superior, media e inferior de la marmita se retiran y se someten al análisis del cromolina sódica, metilparabeno y propilparabeno y otras pruebas físicas. La descripción antes mencionada se propone como ilustrativa y no se debe considerar como limitante. Todavia otras variaciones dentro del espíritu y alcance de esta invención son posibles y serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.

Claims (38)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para tratamiento de reacciones de hipersensibilidad cutánea con manifestación retardada en humanos, el proceso comprende la administración tópica en el sitio de reacción, del humano, de una composición de un portador farmacológicamente aceptable que tiene disuelta o dispersa en éste una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cromona sustituido o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, el compuesto de cromona tiene una estructura representada por la formula:

en donde (a) R1, R2, R

3, R4, R5 y R6 pueden cada uno ser iguales o diferentes y cada grupo R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupo halo, un grupo alquilo inferior de C?~C6, alcoxi inferior de C?-C6, grupo alcoxi inferior de C?-C6 sustituido y un alquilo inferior de C?-C6 sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en un hidroxilo, un grupo alcoxi inferior (Ci-C6) , un grupo carboxi, un grupo halo, un grupo alquenilo inferior, un grupo bencilo y un grupo nitro; (b) El grupo X puede ser una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o no saturada que tenga entre 3 y 10 átomos de carbono, cuya cadena hidrocarburo puede ser interrumpida por un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en oxigeno, grupo carbonilo, un anillo carbociclico o heterociclico y puede contener un sustituyente que se seleccione del grupo que consiste en un grupo halo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi inferior de Ci-Cß. . El proceso de la reivindicación 1, en donde no más de uno de R1, R2 y R3 y no mas de R4, R5 y R6 son diferentes de hidrogeno, en donde cada uno de Rx-R6 es no sustituido; y en donde X es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 3 a 7 átomos de carbono . . El proceso de la reivindicación 1, en donde cada uno de R1, R2, R3, R

4, R5 y R6 es hidrógeno y los grupos carboxilo están presentes como sales carboxilato de metal alcalino. . El proceso de la reivindicación 3, en donde X es una cadena de polimetileno sustituida por uno o más grupos hidroxilo.

5. El proceso de la reivindicación 1, en donde el portador contiene un mejorador de la penetración para ayudar en la piel a la absorción del compuesto cromona sustituido.

6. El proceso de la reivindicación 1, en donde la administración se repite una pluralidad de veces.

7. Un proceso para tratamiento de reacciones de hipersensibilidad cutánea de manifestación retardada en humanos, el proceso comprende la administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto 1, 3-bis (2-carboxicromon-5-iloxi) -2- hidroxipropano o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, disuelto o disperso en un portador farmacológicamente aceptable, en el sitio de reacción del humano.

8. El proceso de la reivindicación 7, en donde el compuesto se administra en una cantidad de cerca de 40 acerca de 1200 miligramos por dia.

9. El proceso de la reivindicación 7, en donde la administración se repite una pluralidad de veces.

10. El proceso de la reivindicación 7, en donde el compuesto se administra en una cantidad de cerca de 100 acerca de 500 miligramos por dia. 1.

El proceso de la reivindicación 7, en donde el portador contiene un mejorador de la penetración para ayudar a la piel en la absorción del compuesto.

12. Una composición farmacéutica que se utiliza para tratamiento de reacciones de hipersensibilidad cutánea, de manifestación retardada, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto 1,3- bis (2-carboxicromon-5-iloxi) -2-hidroxipropano o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, como el ingrediente activo, disuelto o disperso en un portador farmacológicamente aceptable.

13. La composición de la reivindicación 12, en donde el portador farmacológicamente aceptable es una emulsión aceite en agua que comprende: (a) una fase acuosa; (b) una fase oleosa; y (c) emulsificante

14. La composición de la reivindicación 13, en donde el valor de pH de la emulsión aceite en agua es entre cerca de 3 y cerca de 8.

15. La composición de la reivindicación 13, en donde la fase oleosa consta de una cera, escualeno, acil de C2- C4 polipropilenglicol alquil de C?2-C?8 éter con 2-4 grupos PPG por molécula y aceite de silicona.

16. La composición de la reivindicación 15, en donde la cera es una mezcla de cera blanca y cera emulsificante.

17. La composición de la reivindicación 13, en donde el emulsificante es cera emulsificante y una mezcla de un acil de C2-C4 polipropilenglicol alquil de C?2-C?9 éter con 2-4 grupos PPG por molécula y un polioxietilen glicol éter de C?4-C26 que tiene un promedio de 8-12 grupos por molécula.

18. La composición de la reivindicación 17, en donde la molécula PPG es propionato de PPG-2-miristil éter y la molécula de PEG es polioxietilen-10-oleil éter.

19. El composición de la reivindicación 12, en donde el portador farmacológicamente aceptable también incluye un mejorador de la penetración para ayudar a la piel en la absorción de compuesto.

20. Un proceso para la prevención de las reacciones de hipersensibilidad cutánea con manifestación retardada en humanos, el proceso comprende la administración tópica en el área susceptible a exposición al alérgeno, del humano, de una composición de un portador farmacológicamente aceptable que tiene disuelta o dispersa en éste una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto cromona sustituido o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, el compuesto de cromona tiene una estructura representada por la formula: en donde (a) R1, R2, R3, R4, R5 y R6 cada uno pueden ser iguales o diferentes, y cada grupo R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupo halo, un grupo alquilo inferior de Cx-C6, alcoxi inferior de C?-C6, grupo alcoxi inferior de C?-C6 sustituido y un alquilo inferior de C?-C6 sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en un hidroxilo, un grupo alcoxi inferior (Ci-Cß) , un grupo carboxi, un grupo halo, un grupo alquenilo inferior, un grupo bencilo y grupo nitro; (b) El grupo X puede ser una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o no saturada que tenga entre 3 y 10 átomos de carbono, cuya cadena hidrocarburo puede ser interrumpida por un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en oxigeno, grupo carbonilo, un anillo carbociclico o heterociclico y puede contener un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en un grupo halo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi inferior de C?-C6.

21. El proceso de la reivindicación 20, en donde no más de uno de R1, R2, R3 y no más de uno de R , R y R son diferentes de hidrógeno, en donde cada uno de R^R6 es no sustituido y en donde X es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 3 a 7 átomos de carbono .

22. El proceso de la reivindicación 20, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es hidrógeno y los grupos carboxilo están presentes como sales carboxilato de metal alcalino.

23. El proceso de la reivindicación 22, en donde X es una cadena polimetileno sustituida por uno o más grupos hidroxilo.

24. El proceso de la reivindicación 22, en donde la administración se repite una pluralidad de veces.

25. El proceso de la reivindicación 20, en donde el portador farmacológicamente aceptable incluye un mejorador de la penetración para ayudar a la piel en la absorción del compuesto cromona sustituido.

26. Un proceso para la prevención de las reacciones de hipersensibilidad cutánea de manifestación retardada, en humanos, que comprende la administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto 1, 3-bis (2-carboxicromon-5-iloxi) -2-hidroxipropano o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste, disuelta o dispersa en un portador farmacológicamente aceptable en el área de la piel, del humano, susceptible a exposición al antigeno.

27. El proceso de la reivindicación 26, en donde el compuesto se administra en una cantidad de cerca de 40 a cerca de 1200 miligramos por dia.

28. El proceso de la reivindicación 26, en donde la administración se repite una pluralidad de veces.

29. El proceso de la reivindicación 26, en donde el compuesto se administra en una cantidad de cerca de 100 a cerca de 500 miligramos por dia.

30. El proceso de la reivindicación 26, en donde el portador farmacológicamente aceptable incluye un mejorador de la penetración para ayudar, a la piel, en la absorción de compuesto.

31. Una composición farmacéutica, que se utiliza para la prevención de las reacciones de hipersensibilidad de manifestación retardada, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 1 , 3-bis (2-carboxicromon- 5-iloxi) -2-hidroxipropano o una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable de éste como el ingrediente activo disuelto o disperso en un portador farmacológicamente aceptable.

32. La composición de la reivindicación 31, en donde el portador farmacológicamente aceptable es un emulsión aceite en agua que comprende: (a) una fase acuosa; (b) una fase oleosa; y (c) emulsificante

33. La composición de la reivindicación 32, en donde el valor de pH de la emulsión aceite en agua es entre cerca de 3 y cerca de 8.

34. La composición de la reivindicación 32, en donde la fase oleosa consta de una cera, escualeno y aceite de silicona.

35. La composición de la reivindicación 34, en donde la ©era es una mezcla de ..cera, .blanca., y .cera emulsificante.

36. La composición de la reivindicación 32, en donde el emulsificante es una mezcla de acil de C2-C4 polipropilenglicol alquil de C?2-C?8 éter con 2-4 grupos PPG por molécula y un polioxietilenglicol éter de C?4-C26 que tiene un promedio de 8-12 grupos por molécula.

37. La composición de la reivindicación 36, en donde la molécula de PPG es propionato de PPG-2-miristil éter y la molécula de PEG es polioxietilen-10-oleil éter.

38. La composición de la reivindicación 31, en donde el portador farmacológicamente aceptable incluye un mejorador de la penetración para ayudar, a la piel, en la absorción de compuesto.